NL8701728A

NL8701728A - Heterocyclische verbindingen.

Info

Publication number: NL8701728A
Application number: NL8701728A
Authority: NL
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1986-07-23
Filing date: 1987-07-22
Publication date: 1988-02-16
Also published as: FR2601951B1; GB2192885B; IT8748207A0; GB8617994D0; CH674008A5; DE3724322A1; JPS6335570A; GB8717353D0; IT1211667B; BE1000730A5; FR2601951A1; GB2192885A

Description

»

A

VO 9236

Heterocyclische verbindingen.

De uitvinding heeft betrekking op heterocyclische verbindingen, op werkwijzen voor het bereiden daarvan, op farmaceutische samenstellingen die ze bevatten en op hun.medische toepassing. In het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op verbindingen die op 5-hydroxytrypt-5 amine (5-HT) receptoren werken van het type dat zich bevindt op eindpunten van primaire afferente zenuwen.

Verbindingen met antagonistische werking op "neuronale" 5-HT receptoren van het type dat zich bevindt op primaire afferente zenuwen, zijn eerder beschreven.

10 Zo worden bijvoorbeeld in de gepubliceerde Britse octrooi- publikatie 2.153.821A tetrahydrocarbazolonen met de algemene formule 2 beschreven, waarin R"*- een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-10 kool- stofatomen, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een alkenylgroep met 3-6 koolstofatomen, een fenylgroep of een fenylalkylgroep waarin de „ 2 15 alkylgroep 1-3 koolstofatomen heeft, voorstelt, en een van de door R , 3 4 R en R voorgestelde groepen een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep 3-7 koolstofatomen, een alkenylgroep met 2-6 koolstofatomen of een fenylalkylgroep waarin de alkylgroep 1-3 koolstofatomen heeft, voorstelt en elk van de twee andere groepen, 20 die gelijk of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt.

Thans is een nieuwe groep verbindingen gevonden die in structuur van de eerste beschreven verbindingen verschillen, .en die sterke antagonisten van het effect van 5-HT op 5-HT "neuronale" receptoren zijn.

25 De onderhavige uitvinding verschaft een tetrahydrocarbazolon met de algemene formule 1, waarin R^ een waterstofatoom of een groep gekozen uit CL ..alkyl, CL _cycloalkyl, C_ _cycloalkylCL alkyl, CL -1—1U / -3— /

alkenyl, C, alkynyl, fenyl of fenylC alkyl, CO R , -COR , -CQNR R

6 ^ 6 T ^ of ”s°2R voorstelt (waarin R en R , die gelijk of verschillend kunnen 30 zijn, staan voor een waterstofatoom, een C^_^alkyl of C^_^cycloalkyl-groep, of een fenyl-of fenylC^ ^alkylgroep, waarin de fenylgroep desgewenst gesubstitueerd is door één of meerdere C^_^alkyl, ^alkoxy of -hydroxygroepen of halogeenatomen, met dien verstande dat R niet een 1 6 6 waterstofatoom voorstelt wanneer R een groep -CO R of -SO R voor-35 stelt); 8701728 -2- ft Λ 2 3 4

één van de door R , R en R voorgestelde groepen een waterstofatoom of een C. .alkyl·, C, _cycloalkyl·-, C alkenyl·· of fenylC. .alkyl-l—o o—/ ζ—Ό 1—J

groep voorstelt en elk van de twee andere groepen, die gelijk of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom of een C alkylgroep voorstelt; en 5 1-6 5 R een C^galkylgroep voorstelt; alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

Het zal duidelijk zijn dat het koolstofatoom op de 3-positie van de tetrahydrocarbazolonring asymmetrisch is en in de R- of S-configura-tie kan voorkomen. Alle optische isomeren van verbindingen met de alge-10 mene formule 1 en hun mengsels waaronder de racemische mengsels, en alle geometrische isomeren van verbindingen met formule 1 worden door de uitvinding omvat.

Onder verwijzing naar de algemene formule 1, kunnen de alkyl- ... . , . 1 2 3 4 5 6 7 groepen die door de symbolen R , R , R , R , R , R en R worden voor- 15 gesteld, alkylgroepen met rechte of vertakte ketens zijn, zoals bijvoorbeeld methyl, ethyl, propyl, prop-2-yl, butyl, but-2-yl, 2-methylprop-2-yl, pentyl, pent-3-yl of hexylgroepen.

Een C^_galkenylgroep kan bijvoorbeeld een propenyl- of butenyl-groep zijn. Een C3_3Qalkynylgroep kan bijvoorbeeld een prop-2-ynyl- of 20 oct-2-ynylgroep zijn. Het zal duidelijk zijn dat wanneer R1 een C, ,-alkenyl- of C3 1Qalkynylgroep voorstelt, de dubbele respectievelijk drie-dubbele band niet. naast het stikstofatoom kan liggen. Een fenylC^ -alkylgroep kan bijvoorbeeld een benzyl-, fenethyl- of 3-fenylpropylgroep zijn. Een C3 7cycloalkylgroep, alleen of als deel van een C3_7cyclo-25 alkylC^ ^alkylgroep kan bijvoorbeeld een cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl- of cycloheptylgroep zijn.

Volgens één aspect verschaft de uitvinding verbindingen met formule 1, waarin R een waterstofatoom of een C alkyl-, C cycloalkyl-, C_ - 1-10 3-7 234

alkenyl-, fenyl- of fenylC^ 3alkylgroep voorstelt, en R , R , R en R

30 de voor formule 1 gedefinieerde betekenissen hebben.

Een geprefereerde klasse van verbindingen die door de algemene formule 1 worden weergegeven, is die waarin R1 een waterstofatoom of een C. .alkyl- (b.v. methyl), C_ .cycloalkyl- of C_ .alkenylgroep voor-1—3 3—0 3—0 stelt.

35 Een andere geprefereerde klasse van verbindingen die door de 2 algemene formule 1 wordt weergegeven, is die waarin één van de door R , 8701728 % % -3- 3 4 R , R voorgestelde groepen staat voor een C alkyl-, C_ ccycloalkyl-, 3—6 of C_ .alkenylgroep en elk van de twee andere groepen, die gelijk of 3-6 verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom of een C alkylgroep voor- 2 1-3 3 4 stelt. Wanneer R een waterstofatoom voorstelt, stellen R en/of R bij 2 5 voorkeur een C, ,alkyl- (b.v. methyl) groep voor. Wanneer R een CL - 3 4 1-3 alkyl- (b.v. methyl) groep voorstelt, stellen R en R bij voorkeur allebij waterstofatomen voor.

Weer een andere geprefereerde klasse van verbindingen met formule 1 zijn die waarin R~* een C^^alkyl- (b.v. methyl) groep voorstelt.

10 Een bijzonder geprefereerde groep van verbindingen met formule 1 2 1 zijn die waarin R een methylgroep voorstelt, R een methylgroep voor-3 4 stelt, R een waterstofatoom voorstelt, R een waterstofatoom voorstelt en R5 een C^galkylgroep voorstelt.

Een bijzonder geprefereerde verbinding volgens de uitvinding 15 is de verbinding l,2,3,9-tetrahydro-3,9-dimethyl-3-[(2-methyl-lH-imida-zol-l-yl)methyl]-4H-carbazoi-4-on alsmede de fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

Geschikte fysiologisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met de algemene formule 1 omvatten zuuradditiezouten gevormd met orga-20 nische of anorganische zuren, bijvoorbeeld hydrochloriden, hydrobromiden, sulfaten, fosfaten, citraten, suceinaten, tartraten, fumaraten, maleaten en p-tolueensulfonaten. De solvaten kunnen bijvoorbeeld hydraten zijn.

Het zal duidelijk zijn dat de uitvinding zich uitstrekt tot andere fysiologisch aanvaardbare equivalenten van de verbindingen vol-25 gens de uitvinding, dat wil zeggen fysiologisch aanvaardbare verbindingen die in vivo in de moederverbinding met formule 1 worden omgezet.

Verbindingen volgens de uitvinding zijn sterke en selectieve antagonisten van 5-HT-geïnduceerde depolarisatie van het rat-geisoleerde zwervende zenuwpreparaat en werken derhalve als sterke en selectieve 30 antagonisten van het "neuronale" 5-HT receptortype dat op primaire affe-rente zenuwen is gelokaliseerd. Receptoren van dit type worden thans aangeduid als 5-HT^ receptoren. Gemeend wordt dat dergelijke receptoren ook aanwezig zijn in het centrale zenuwstelsel. 5-HT komt veel voor in de neuronale paden in het centrale zenuwstelsel en het is bekend dat 35 verstoring van deze 5-HT bevattende paden gedragsaspecten zoals stemming, psychomotorische activiteit, eetlust en geheugen verandert.

8701728 » -4- •ί

Verbindingen met formule 1, die het effect van 5-HT aan 5-HT^ receptoren antagoniseren, zijn bruikbaar in de behandeling van toestanden zoals psychotische afwijkingen (b.v. schizofrenie en manie); angsten; en misselijkheid en braken. Verbindingen met formule 1 zijn ook bruik-5 baar in de behandeling van maagstasis; symptomen van maagdarmdysfuncties zoals optreden bij dispepsie, maagzweren, refluxoesofagitis, flatulentie en geprikkelde darmsyndroom; migraine; en pijn.

Anders dan bestaande geneesmiddelbehandelingen voor deze toestanden, zullen de verbindingen volgens de uitvinding naar verwachting 10 vanwege hun hoge selectiviteit voor 5-HT^ receptoren geen ongewenste neveneffecten veroorzaken. Zo kunnen bijvoorbeeld neuroleptische geneesmiddelen extrapyramidale effecten zoals tardieve diskinesie vertonen en kunnen benzodiazepinen afhankelijkheid veroorzaken.

Volgens een ander aspect verschaft de uitvinding een werkwijze 15 voor het behandelen van een menselijk of dierlijk individu dat lijdt aan psychotische afwijking zoals schizofrenie of manie; of aan angsten; misselijkheid of braken; maagstasis; symptomen van maagdarmdysfuncties zoals dispepsie, refluxoesofagitis, maagzweren, flatulentie en geïrriteerde darmsyndroom; migraine; of pijn, omvattende het toedienen van een effec-20 tieve hoeveelheid van een verbinding met formule 1 of een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan.

De uitvinding verschaft derhalve ook een farmaceutische samenstelling die ten minste één verbinding omvat gekozen uit verbindingen met de algemene formule 1, alsmede hun fysiologisch aanvaardbare zouten 25 en solvaten bijvoorbeeld hydraten, aangepast voor gebruik in de humane of diergeneeskunde en in een vorm gebracht voor toedieing langs elke geschikte route.

Dergelijke samenstellingen kunnen op conventionele wijze in een toedieningsvorm worden gebracht, onder toepassing van één of meerdere 30 fysiologisch aanvaardbare dragers of excipiëntia.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen derhalve worden gebracht in een vorm voor orale, buccale, parenterale of rectale toediening of in een vorm die geschikt is voor toediening door inhaleren of insuffleren (door de mond of door de neus).

35 Voor orale toediening kunnen de farmaceutische samenstellingen de vorm hebben van bijvoorbeeld tabletten of capsules die volgens be- 8 7 0 1 7 2 δ c -5- kende middelen worden bereid met behulp van farmaceutisch aanvaardbare excipiëntia zoals bindmiddelen (b.v. voorgegelatiniseerde maïszetmeel, polyvinylpyrrolidon of hydroxypropylmethylcellulose); vulstoffen (b.v. lactose, microkristallijne cellulose of calciumwaterstoffosfaat); 5 smeermiddelen (b.v. magnesiumstearaat, talk of siliciumoxyde); desinte-gratiemiddelen (b.v. aardappelzetmeel of natriumzetmeelglycollaat); of bevochtigingsmiddelen (b.v. natriumlaurylsulfaat). De tabletten kunnen volgens op zichzelf bekende methoden worden bekleed. Vloeibare preparaten voor orale toediening kunnen de vorm hebben van bijvoorbeeld 10 oplossingen, siropen of suspensies, of kunnen worden gepresenteerd als droogprodukt dat voor het gebruik met water of een ander geschikt vehiculum moet worden aangemaakt. Dergelijke vloeibare preparaten kunnen volgens gebruikelijke middelen worden bereid met behulp van farmaceutisch aanvaardbare additieven zoals suspendeermiddelen (b.v. sorbitol-15 siroop, cellulosederivaten of gehydrogeneerde eetbare vetten); emulgeer-middelen (b.v. lecithine of acacia); niet-waterige vehicula (b.v. amandelolie, olieachtige esters, ethylalkohol of gefractioneerde plantaardige oliën); en conserveringsmiddelen (b.v. methyl of propyl-£-hydroxybenzoa-ten of sorbinezuur). De preparaten kunnen ook bufferzouten, smaakstoffen, 20 kleurstoffen en zoetstoffen naar behoefte bevatten.

Preparaten voor orale toediening kunnen op geschikte wijze in een toedieningsvorm worden gebracht welke een geregelde afgifte van de actieve verbinding geeft.

Voor buccale toediening kunnen de samenstellingen de vorm hebben 25 van tabletten of lozenges die op conventionele wijze worden gevormd.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen in een vorm voor parenterale toediening door injectie worden gebracht. Injectiepreparaten kunnen worden gepresenteerd in de vorm van doseringseenheden, bijvoorbeeld in ampullen of in houders met meerdere doses, met een toegevoegd 30 conserveringsmiddel. De samenstellingen kunnen vormen hebben zoals suspensies, oplossingen of emulsie in olieachtige of waterige vehicula, en kunnen formuleringsmiddelen zoals suspendeermiddelen, stabiliserings-middelen en/of dispergeermiddelen bevatten. Ook kan de actieve ingrediënt in poedervorm zijn die vóór gebruik met een geschikt vihiculum, 35 bijvoorbeeld steriel pyrogeen-vrij water moet worden aangemaakt.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook in een toedieningsvorm voor rectale preparaten worden gebracht, zoals suppositoria of 87 0 1 ’/ 2 & »

J

-6- retentieenema's, die bijvoorbeeld conventionele zetpilbasis zoals cacaoboter of andere glyceriden bevatten.

Behalve de bovenstaand beschreven preparaatvormen, kunnen de verbindingen volgens de uitvinding ook als depotpreparaten worden uit-5 gevoerd. Dergelijke langwerkende preparaten kunnen worden toegediend door implantering (b.v. subcutaan of intramusculair) of door intramuscu-laire injectie. De verbindingen volgens de uitvinding kunnen aldus bijvoorbeeld worden verwerkt met geschikte polymeren of hydrofobe materialen (b.v. als een emulsie in een aanvaardbare olie) of ionenuitwisse-10 lingsharsen, of als slecht oplosbare derivaten, bijvoorbeeld als een slecht oplosbaar zout.

Voor toediening door inhalering worden de verbindingen volgens de uitvinding bij voorkeur afgeleverd in de vorm van een erosolspray-presentatie uit drukverpakkingen of een vernevelaar, onder toepassing 15 van een geschikt drijfmiddel, bijvoorbeeld dichlorodifluoromethaan, trichlorofluoromethaan, dichlorotetrafluoroethaan, koolstofdioxyde of een ander geschikt gas. In het geval van een onder druk gebrachte erosol kan de doseringseenheid worden bepaald door een klep die een afgemeten hoeveelheid aflevert. Capsules en patronen van bijvoorbeeld gelatine 20 voor gebruik in een inhalator of insufflator kunnen zo worden samengesteld dat ze een poedervormig mengsel bevatten van een verbinding volgens de uitvinding en een geschikte poederbasis zoals lactose of zetmeel.

Een voorgestelde dosis van de verbindingen volgens de uitvinding voor toediening aan de mens (met een lichaamsgewicht van ongeveer 70 kg) 25 bedraagt 0,05 - 100 mg, bij voorkeur 0,1 - 50 mg van de actieve ingrediënt per eenheidsdosis die bijvoorbeeld 1-4 keer per dag zou kunnen worden toegediend. Het zal duidelijk zijn dat routinematige variaties in de dosering nodig kunnen zijn afhankelijk van de leeftijd en conditie van de patiënt. De dosering zal ook afhangen van de toedienings-30 route.

Volgens een ander aspect van de uitvinding kunnen verbindingen met de algemene formule 1 en fysiologisch aanvaardbare zouten of solva-ten daarvan met de hierna beschreven algemene methoden worden bereid.

In de hiernavolgende beschrijving hebben de groepen tot de eerder 35 voor de verbindingen met de algemene formule 1 vermelde betekenissen, tenzij anders is aangegeven.

8701726 -7- *

Volgens een eerste algemene werkwijze (A),. kan'een verbinding met formule 1 worden bereid door een verbinding met formule 2 of een zout of een beschermd derivaat daarvan onder toepassing van een alkyle-ringszniddel te alkyleren, indien nodig gevolgd door een verwijdering 5 van eventuele beschermende groepen.

Alkyleringsmiddelen die in de bovenstaande werkwijze volgens de uitvinding kunnen worden toegepast, omvatten verbindingen met de formule 5 R Z, waarin Z een vertrekkend atoom of vertrekkende groep voorstelt zoals een halogeenatoom (b.v, chloor, broom of jood), een acyloxygroep 10 (b.v. trifluoroacetyloxy of acetoxy), of een sulfonyloxygroep (b.v. tri- fluoromethaansulfonyloxy, p-tolueensulfonyloxy of methaansulfonyloxy); 5 of een sulfaat met de formule (R J^SO^.

De alkyleringsreactie wordt geschikt uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel zoals een gesubstitueerd amide (b.v. dimethylforma-15 mide), een ether (b.v. tetrahydrofuran) of een aromatische koolwaterstof (b.v. tolueen), en in tegenwoordigheid van een base. Geschikte basen omvatten bijvoorbeeld alkalimetaalhydriden (b.v. natriumhydride), alkali-metaalamiden (b.v. natriumamide of lithiumdilsopropylamide), en alkali-metaalalkoxyden (b.v. natrium of kaliummethoxyde, ethoxyde of t-butoxyde).

20 De reactie geschikt worden uitgevoerd bij een temperatuur in het bereik van -80 tot +100°C, bij voorkeur -80 tot +25°C.

Het zal duidelijk zijn dat wanneer men met de bovenstaande werkwijze (A) een verbinding met de formule 1 wil bereiden waarin een waterstofatoom voorstelt, het carbazolonstikstofatoom beschermd zal moe-25 ten worden om te verhinderen dat het door het alkyleringsmiddel wordt gealkyleerd. De beschermende groep kan een conventionele beschermende groep zijn zoals beschreven in "Protective Groups in Organic Synthesis" door Theodora W. Greene (John Wiley and Sons 1981).

De verbindingen met formule 2 kunnen worden bereid met methoden 30 die beschreven zijn in de Britse octrooipublikatie 2.153.821A en met methoden die analoog zijn aan de daarin beschreven methoden.

Volgens een andere algemene werkwijze (B), kan een verbinding met de algemene formule 1 of een zout of beschermd derivaat daarvan worden omgezet in een andere verbinding met foimule 1 onder toepassing van 35 conventionele technieken. Dergelijke conventionele technieken omvatten hydrogenering, alkylering en acylering.

8701728

A

-8-

Zo kan bijvoorbeeld hydrogenering worden toegepast om een alkenyl-of een alkynylsubstituent om te zetten in een alkylsubstituent, of een alkynyl- om te zetten in een alkenylsubstituent.

Hydrogenering volgens de algemene werkwijze (B) kan volgens con-5 ventionele procedures worden uitgevoerd, bijvoorbeeld met waterstof in tegenwoordigheid van een edelmetaalkatalysator (b.v. palladium, Raney nikkel, platina of rhodium)· De katalysator kan een katalysator op drager zijn, bijvoorbeeld op houtskool, of kan men ook wel een homogene katalysator zoals tris(trifenylfosfine)rhodiumchloride gebruiken. De 10 hydrogenering zal in het algemeen worden uitgevoerd in een oplosmiddel zoals een alkohol (b.v. ethanol), een ether (b.v. dioxan), of een ester (b.v. ethylacetaat), en bij een temperatuur in het bereik van -20 tot +100°C, bij voorkeur 0 tot 50°C.

Alkylering volgens de algemene werkwijze (B) kan bijvoorbeeld 15 worden uitgevoerd aan een verbinding met formule 1 waarin één of beide 1 2 van de groepen R en R waterstof voorstellen.

De term "alkylering" omvat ook het inbrengen van andere groepen zoals cycloalkyl- of alkenylgroepen. Zo kan bijvoorbeeld een verbinding met formule 1 waarin R een waterstofatoom voorstelt, worden omgezet in 20 de overeenkomstige verbinding waarin R^ een ^alkyl-, ^cycloalkyl-, C_ alkenyl-, C alkynyl-, C cycloalkylC alkyl- of fenylC alkyl-j“6 o-lU .3“ / I“4 J.“ j groep voorstelt.

De bovenstaande alkyleringsreacties kunnen uitgevoerd worden met behulp van een geschikt alkyleringsmiddel gekozen uit verbindingen 8 8 25 met de formule R Z waarin R staat voor een C^ ^alkyl- ^cycloalkyl-, C, .alkenyl-, C. .-alkynyl-, C_ -cycloalkylC. .alkyl- of fenylC. .alkyl-groep, en Z staat voor een vertrekkend atoom of vertrekkende groep zoals een halogeenatoom of een acyloxy- of sulfonyloxygroep als eerder gedefi- g nieerd voor Z; of een sulfaat met de formule (R 30 De alkyleringsreactie wordt geschikt uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel zoals een gesubstitueerd amide (b.v. dimethyl-formamide), een ether (b.v. tetrahydrofuran) of een aromatische koolwaterstof (b.v. tolueen), bij voorkeur in tegenwoordigheid van een base. Geschikte basen omvatten bijvoorbeeld alkalimetaalhydriden (b.v. natrium-35 hydride), alkalimetaalamiden (b.v. natriumamide of lithiumdiïsopropyl-amide), alkalimetaalcarbonaten (b.v. natriumcarbonaat) of een alkali-

870 1 7 2P

-9— metaalalkoxyde (b.v. natrium of kaliummethoxyde, ethoxyde of t-butoxyde). De reactie kan geschikt worden uitgevóerd bij een temperatuur in het bereik van -20 tot +100°C, bij voorkeur 0 tot 50°C.

Acylering volgens de algemene werkwijze (B) kan worden gebruikt 5 voor het bereiden van verbindingen met formule 1 waarin R^ staat voor 6 6 6 7 6 -CO R , -COR , -CONR R of -SO.R , uit een verbinding met formule 1 2 1 2 . waarin R een waterstofatoom voorstelt. De acylermgsreactxes kunnen worden uitgevoerd volgens conventionele procedures onder toepassing van een geschikt acyleringsmiddel.

10 Opgemerkt wordt dat in de bovenstaand vermelde transformaties een bescherming van eventuele gevoelige groepen in het molecuul van de verbinding in kwestie nodig of gewenst kan zijn om ongewenste nevenreacties te vermijden. Het kan bijvoorbeeld nodig zijn om de ketogroep te beschermen, bijvoorbeeld als een ketaal of een thioketaal. Het kan ook 15 nodig zijn dat het carbazolonstikstofatoom wordt beschermd, bijvoorbeeld met een arylmethyl (b.v. benzyl of trityl) -groep.

Volgens een andere algemene werkwijze (C) kan een verbinding met formule 1 worden bereid door de verwijdering van eventuele beschermende groepen van een beschermende vorm van een verbinding met formule 1. 20 Ontscherming kan worden uitgevoerd met conventionele technieken zoals beschreven in "Protective Groups in Organic Synthesis" door Theodora W. Greene (John Wiley and Sons, 1981).

Bijvoorbeeld kan een ketaal zoals een alkyleenketaalgroep worden verwijderd door behandeling met een anorganisch zuur zoals waterstof-25 chloride. Een thioketaalgroep kan worden afgesplitst door behandeling met een kwikzout, (b.v. mercuriechloride), in een geschikt oplosmiddel, zoals ethanol. Een arylmethyl N-beschermende groep kan worden afgesplitst door hydrogenolyse in tegenwoordigheid van een katalysator (b.v. palladium op houtskool) en een tritylgroep kan eveneens worden afgesplitst 30 door zuurhydrolyse (b.v. onder toepassingen van verdund zout- of azijnzuur) .

Wanneer men een verbinding volgens de uitvinding wil isoleren als een zout, bijvoorbeeld een fysiologisch aanvaardbaar zout, kan dit worden uitgevoerd door de vrije base met de algemene formule 1 te behan-35 delen met een geschikt zuur, bij voorkeur met een equivalente hoeveelheid daarvan, in een geschikt oplosmiddel zoals een alkohol (b.v. ethanol 8701728

V

•4 -10- of methanol), een ester (b.v. ethylacetaat) of een ether (b.v. tetra-hydrofuran).

Fysiologisch aanvaardbare equivalenten van een verbinding met formule 1 kunnen volgens conventionele methoden worden bereid.

5 Individuele enantiomeren van de verbindingen volgens de uit vinding kunnen worden verkregen door een mengsel van enantiomeren (b.v. een racemisch mengsel) met conventionele middelen te scheiden, bijvoorbeeld met behulp van een optisch actief scheidingszuur; zie bijvoorbeeld "Stereochemistry of Carbon Compounds" door E.L. Eliel 10 (MCGraw Hill 1962) en "Tables of Resolving Agents" door S.H. Wilen.

De bovenstaand vermelde methoden voor het bereiden van de verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden gebruikt als de laatste hoofdstap in de syntheseprocedure. Dezelfde algemene methoden kunnen worden gebruikt voor het introduceren van de gewenste groepen in een 15 tussenstap van de trapsgewijze vorming van de vereiste verbinding, en het zal duidelijk zijn dat deze algemene methoden op verschillende wijzen in dergelijke meertrapsprocedures kunnen worden gecombineerd.

De volgorde van de reacties in meertrapsprocedures dient natuurlijk zo te worden gekozen dat de gebruikte reactiecondities geen groepen in het 20 molecuul aantasten die in het eindprodukt gewenst zijn.

De uitvinding wordt aan de hand van het hiernavolgende voorbeeld toegelicht. Alle temperaturen zijn in °C uitgedrukt.

VOORBEELD I

1,2,3,9-Tetrahydro-3,9-dimethyl-3-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-25 4H-carbazol-4-on 4-methylbenzeensulfonaat

Men voegde druppelsgewijze bij -78°C onder stikstof en onder roeren n-butyllithium (1,37 ml van een 1,53 M oplossing in hexaan) toe aan een oplossing van 0,30 ml diïsopropylamine in 5 ml droog tetrahydro-furan en roerde de oplossing bij -5 tot 0°C gedurende 30 minuten. De 30 oplossing werd tot -78°C afgekoeld en via een canule bij -78°C onder stikstof en onder roeren toegevoegd aan 500 mg l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-C(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on. Na 5,5 uur bij -78°C werd 0,13 ml joodmethaan toegevoegd en werd het roeren gedurende 2 uur bij -78°C en daarna gedurende 13 uur bij kamertempera-35 tuur voortgezet. Het mengsel werd behandeld met verzadigd waterig ammo-niumchloride (30 ml), geëxtraheerd met chloroform (5x30 ml), en de ge- 87 0 1,7 2 8 & -n- combineerde, boven Na^O^ gedroogde organische extracten werden verdampt. Het residu werd gecombineerd met de residu's die verkregen werden uit drie andere identiekreacties en gekristalliseerd uit ethylace-taat. Het precipitaat werd afgefiltreerd en weggeworpen, en de moeder-5 vloeistoffen werden ingedampt. Het resterende schuim werd gezuiverd met HPLC (gebruikmakend van een 170x8 mm-kolom van 5 ^rni Spherisorb silicagel en een Gilson Autoprep machine), waarbij geëlueerd werd met hexaan-chloroform-ethanol-O,880 ammoniak (476:476:481:1) waarbij de vrije base van de titelverbinding werd verkregen (172 mg). Een hete oplossing 10 van 4-methylbenzeensulfonzuurmonohydraat (104 mg, 0,55 mmol) in 2 ml ethanol werd toegevoegd en bij afkoelen kristalliseerde de titelverbin-ding uit als fijne witte naalden (180 mg), smeltpunt 115-120PC.

Analyse gevonden: C: 63,8, H: 6,7, N:8,0.

CHN 0.0^0,5.0,84 Ο,Η,Ο.Ο,ΙδΗ,,Ο berekend: C: 63,75, H:6,65, N:8,l% I? 21 3 / 8 3 2 o 2 15 Water analyse, gevonden: 0,62% w/w = 0,18 mol H^O.

De volgende voorbeelden illustreren farmaceutische preparaten volgens de uitvinding. De hierin gebruikte term "actieve ingredient" vertegenwoordigt een verbinding met de formule 1.

TABLETTEN VOOR ORALE TOEDIENING

20 Tabletten kunnen volgens de normale methoden zoals direkte com pressie of natte granulering worden vervaardigd.

De tabletten kunnen van een filmcoating worden voorzien met behulp van geschikte filmvormende materialen zoals hydroxypropylmethyl-cellulose, onder toepassing van standaardtechnieken. De tabletten kunnen 25 anderzijds ook met suiker worden gekleed.

Direkte compressie

Tablet mg/tablet actieve ingrediënt 5,00 calciumwaterstoffosfaat BP* 82,75 30 croscarmellosenatrium NF 1,8 magnesiumstearaat BP 0,45 compressiegewicht 90,0 * van een voor direkte compressie geschikte kwaliteit 8701720 -12- ¥ *

De actieve ingrediënt werd door een zeef met mazen van 0,25 mm gevoerd, gemengd met calciumwaterstoffosfaat, croscarmellosenatrium en magnesiumstearaat. Het verkregen mengsel werd tot tabletten gecomprimeerd met behulp van een Manesty F3 tablettenmachine, voorzien van 5 5,5 mm vlakke stempels met afgeschuinde randen.

Tabletten van andere sterkten kunnen worden verkregen door de verhouding van de actieve ingrediënt tot excipiëntia of het compressie-gewicht te veranderen en geschikte stempels te gebruiken.

INJECTIE VOOR INTRAVENEUZE TOEDIENING 10 mg/ml actieve ingrediënt 0,5 natriumchloride BP naar behoefte water voor injectie BP tot 1,0 ml

Natriumchloride kon worden toegevoegd om de toniciteit van de 15 oplossing in te stellen en de pH kon met zuur of alkali worden ingesteld op die van optimale stabiliteit en/of om het oplossen van de actieve ingrediënt te vergemakkelijken. Anderzijds kunnen geschikte bufferzouten worden toegepast.

De oplossing werd bereid, geklaard en gevuld in ampullen met 20 geschikte afmetingen die door smelten van het glas werden afgedicht.

Het injectiepreparaat werd gesteriliseerd door verwarming in een autoclaaf volgens ëën van de aanvaarde methoden. Ook kon de oplossing worden gesteriliseerd door filtratie en in steriele ampullen worden verpakt onder aseptische condities. De oplossing kan onder een inerte atmos-25 feer van stikstof of een ander geschikt gas worden verpakt.

8701728

Claims

1. Verbindingen met de algemene formule 1 waarin: R1 staat voor een waterstofatoom of een groep gekozen uit: C, ..alkyl, C, _cycloalkyl, C cycloalkylC. .alkyl, C, .-alkenyl, C3-10alïcynyl' fenylC1_3alkyl, -C02Rb, -COR, -CONRk of -S02Rb 5 (waarin Rb en R^ die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk staan voor een waterstofatoom, een C^^alkyl-, of C3_7cycloalkylgroep, of een fenyΙοί fenylC1_^alkylgroep, waarin de fenylgroep desgewenst gesubstitueerd is door êén of meerdere C^_^alkyl-, C^_^alkoxy- of hydroxygroepen of halogeenatomen, met dien verstande dat Rb geen waterstofatoom voorstelt 1 6 6 10 wanneer R een groep -CO R of -SO R voorstelt); ^ 2 2 3 4 één van de groepen die door de symbolen R , R en R wordt voorgesteld, een waterstofatoom of een C. ^alkyl-, C_ „cycloalkyl-, l-o o—/ C. .-alkenyl- of fenylc alkylgroep voorstelt en elk van de twee andere 2—6 1—o groepen, die gelijk of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom of 15 een C. .alkylgroep voorstelt? en 1-6 5 R een C, alkylgroep voorstelt; 1—6 alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan. 2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R^ in de algemene formule 1 een waterstofatoom of een C. alkyl-, C_ ^cycloalkyl- of C, ,- 1—.5 0—6 3—6 20 alkenylgroep voorstelt. 3. Verbindingen volgens conlcusie 1, waarin in de algemene formule 2 3 4 1, êén van de door R , R en R voorgestelde groepen staat voor een C, .alkyl-, C_ .cycloalkyl, of C, .alkenylgroep en elk van de twee l—o 0—6 0—6 andere groepen, die gelijk of verschillend kunnen zijn, staat voor een 25 waterstofatoom of een C^_3alkylgroep. 4. Verbindingen volgens conclusie lof 3, waarin in de algemene för- 2 3 4 mule 1, R staat voor een 3alkylgroep en R en R allebij waterstof atomen voorstellen. 5. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin in de algemene formule 30 1, R5 staat voor een C, .alkylgroep. 1—3 6. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin in de algemene formule 1 2 3 1, R staat voor een methylgroep, R staat voor een methylgroep, R staat 4 5 voor een waterstofatoom, R staat voor een waterstofatoom en R staat voor een c -alkylgroep. 1-6 870172» -14- to if 7. 1,2,3,9-Tetrahydro-3,9-dimethyl-3[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan. 8. Farmaceutische samenstelling, welke ten minste één verbinding 5 omvat, gekozen uit verbindingen met de algemene formule 1 zoals gedefinieerd in conclusie 1, alsmede hun fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten, samen met één of meer fysiologisch aanvaardbare dragers of excipiëntia. 9. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de algemene ' 10 formule 1 zoals gedefinieerd in conclusie 1 of een zout daarvan, omvat tende : (A) het alkyleren van een verbinding met de algemene formule 2 12 3 4 (waarin R , R , R en R de in conclusie 1 vermelde betekenissen hebben), of een zout of een beschermd derivaat daarvan; of 15 (B) het onderwerpen van een verbinding met de algemene formule 1 zoals gedefinieerd in conclusie 1 of een zout of een beschermd derivaat daarvan, aan een conventionele omzettingsreactie waarbij een andere verbinding met de algemene formule 1 wordt gevormd zoals gedefinieerd in conclusie 1, of een zout of beschermd derivaat daarvan; of 20 (C) het onderwerpen van een beschermd derivaat van een verbin ding met de algemene formule 1 of een zout daarvan aan een reactie waarbij de beschermende groep of groepen worden verwijderd; en zonodig en/of desgewenst de verbinding die met stap A, B of C is verkregen, te onderwerpen aan één of meerdere verdere reacties waaronder: 25 (1) het verwijderen van eventuele beschermende groep of groepen; (2) het omzetten van de verkregen verbinding met de algemene formule 1 of een zout daarvan in een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan; en (3) indien de verbinding met de algemene formule 1 als een meng-30 sel van enantiomeren wordt verkregen, het desgewenst scheiden van het mengsel om het gewenste enantiomeer te verkrijgen. 10. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin in de algemene formule

1, R1 staat voor een waterstofatoom of een C^^alkyl-, C3_7-cycloalkyl-, C alkenyl-, fenyl- of fenylC alkylgroep, en R2, R3, R^ en R3 de in 3-6 1—3 35 conclusie 1 vermelde betekenissen hebben. 870 1 728 I* * I O R‘ r3 ΠηΛ^ν II R2 R1 " „ I4 R3 'η ' i R2 R1 ^ 7 Ö 1 7

2 Θ Glaxo Group Limited