JP2001524455A - イミダゾール誘導体およびファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターとしてのそれらの使用 - Google Patents

イミダゾール誘導体およびファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターとしてのそれらの使用

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JP2001524455A
JP2001524455A JP2000516953A JP2000516953A JP2001524455A JP 2001524455 A JP2001524455 A JP 2001524455A JP 2000516953 A JP2000516953 A JP 2000516953A JP 2000516953 A JP2000516953 A JP 2000516953A JP 2001524455 A JP2001524455 A JP 2001524455A
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アストラゼネカ ユーケイ リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（１）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、あるいは溶媒和物に関し、ここで、Ａｒ1は、（Ａ）または（Ｂ）または（Ｃ）を表し；Ｒ12およびＲ13は、独立して水素またはＣ1-4アルキルであり；Ａｒ2は、フェニルまたはヘテロアリールであり；ｐは、０または１であり；Ａｒ3は、その環がＲ2および−（ＣＨ2）nＲ3により環の炭素原子上で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルであり、そしてここでＡｒ3は、Ａｒ1Ｃ（Ｒ12）Ｒ13ＣＨ（Ａｒ2）Ｏ−に環の炭素原子が結合する；Ｒ2は式（２）の基であるか、またはＲ2は式（３）のラクトンを表す（式（２）または（３）の基は、対応する遊離アミノ酸におけるキラルなα炭素でＬまたはＤ配置を有する）；ｎは、０、１または２であり；Ｒ3は、フェニルまたはヘテロアリールである；そしてＲ5〜Ｒ9、ｍおよびｎは明細書中の定義の通りである。それらを調製するためのプロセス、それらを含有する治療剤および薬学的組成物としての使用。特定の用途は癌治療である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、フェルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）酵素
を阻害することにより、変異ｒａｓ遺伝子産物のファルネシル化を阻害する化合
物に関する。また本発明は、化合物の製造方法、薬学的組成物、およびｒａｓの
ファルネシル化により媒介される疾患、特に癌、の処置方法に関する。
【０００２】 癌は、細胞増殖および分化を制御する遺伝子の発現または機能における変化が
関与していると考えられている。理論的な考慮によって結びつけることを望むも
のではないが、以下のテキストは、癌におけるｒａｓの科学的な背景を表示する
。ｒａｓ遺伝子は、しばしば腫瘍において変異を受ける。ｒａｓ遺伝子は、シグ
ナル伝達、増殖および悪性の形質変換に関与していると考えられているグアノシ
ントリホスフェート（ＧＴＰ）結合タンパク質をコードする。Ｈ−、Ｋ−および
Ｎ−ｒａｓ遺伝子がｒａｓの変異体として同定された（Ｂａｒｂａｃｉｄ Ｍ，
Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８７，５６：７７９−８２７）。ｒａｓ
タンパク質の翻訳後修飾が生物活性のため必要である。ＦＰＴａｓｅによって触
媒されるｒａｓのファルネシル化がｒａｓのプロセッシングにおける重要なステ
ップであると考えられている。それは、ファルネシルピロホスフェート（ＦＰＰ
）のファルネシル基が、ＣＡＡＸボックスと呼ばれる構造モチーフにおいてｒａ
ｓのＣ末端テトラペプチドのシステインに移動することで起こる。ＣＡＡＸボッ
クスのシステイン残基でのタンパク質分解切断およびシステインのカルボキシル
のメチル化を含む、さらなる転写後修飾の後、ｒａｓは、細胞内部へ増殖シグナ
ルを伝えるため細胞膜へ付着可能となる。正常細胞では、活性化されたｒａｓは
、細胞増殖を刺激する増殖因子と関連して作用すると考えられている。腫瘍細胞
では、ｒａｓにおける変異は、増殖因子が無い場合でさえ、細胞分裂の刺激を引
き起こすと考えられており（Ｔｒａｖｉｓ Ｊ，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９３，２
６０：１８７７−１８７８）、これは、恐らく不活性化体のＧＤＰに戻るよりも
むしろ不変的に活性化体のＧＴＰにあるためである。変異ｒａｓ遺伝子産物のフ
ァルネシル化の阻害は、活性化を停止または減弱させる。
【０００３】 ひとつの種類のファルネシルトランスフェラーゼの公知インヒビターは、ファ
ルネシルピロホスフェートアナログに基づいている；例えば、Ｍｅｒｃｋからの
ヨーロッパ特許出願ＥＰ ５３４５４６を参照のこと。ＣＡＡＸボックスの模倣
に基づいたファルネシルトランスフェラーゼのインヒビターが報告されている。
Ｒｅｉｓｓ（１９９０）は、ＣＶＩＭ（Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｍｅｔ）のよ
うなテトラペプチドを開示した（Ｃｅｌｌ ６２，８１−８）。Ｊａｍｅｓ（１
９９３）は、ペプチド模倣化合物に基づいたベンゾジアゼピンを開示した（Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ ２６０，１９３７−１９４２）。Ｌｅｒｎｅｒ（１９９５）および
Ｅｉｓａｉは、第一残基としてＣｙｓに基づいたさらなるペプチド模倣化合物を
開示した（それぞれ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，２６８０２、国際特許
出願ＷＯ９５／２５０８６）。Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂは、
１位に４−スルファニルピロリジン残基を有するファルネシルトランスフェラー
ゼインヒビターを開示した（ヨーロッパ特許出願ＥＰ ６９６５９３）。
【０００４】 本発明のひとつの局面に従って、式（１）の化合物、またはその薬学的に受容
可能な塩、プロドラッグ、あるいは溶媒和物が提供される：
【０００５】
【化１０】 ここで、Ａｒ1は：
【０００６】
【化１１】 を表し、 Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキル、フェニルＣ1-4アルキルであり； Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル
、ジハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、ス
ルファニルＣ1-4アルキル、アミノＣ1-4アルキル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミ ノＣ1-4アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキルまたはフ ェニルＣ1-4アルキルであり；ｍは、０、１または２であり； Ｒ12およびＲ13は、独立して水素またはＣ1-4アルキルであり、； Ａｒ2は、フェニルまたはヘテロアリールであり； ｐは、０または１であり； Ａｒ3は、その環がＲ2および−（ＣＨ2）nＲ3により環の炭素原子上で置換さ れたフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルであり
、そしてここでＡｒ3は、Ａｒ1Ｃ（Ｒ12）Ｒ13ＣＨ（Ａｒ2）Ｏ−に環の炭素原 子が結合する； Ｒ2は、式（２）の基であり：
【０００７】
【化１２】 ここで、Ｒ7は、水素またはＣ1-4アルキルであり、Ｒ8は、−（ＣＨ2）q−Ｒ10 （ここでｑは０〜４であり、そしてＲ10は、Ｃ1-4アルキルスルファニル、Ｃ1-4 アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキ
シ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−（ジＣ1-4アルキ
ル）カルバモイル、Ｃ1-4アルキル、フェニル、チエニルまたはＣ1-4アルカノイ
ルアミノである）であり、Ｒ9は、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-9シクロ アルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ1-4アルコキシまた は−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ11（ここでＲ11は、トリフルオロメチル、Ｃ1-4アルキル、
フェニル、ヘテロアリール、アリールＣ1-4アルキルまたはヘテロアリールＣ1-4 アルキルを表す）であるか； またはＲ2は、式（３）
【０００８】
【化１３】 のラクトンを表し、式（２）または（３）の基は、対応する遊離アミノ酸におけ
るキラルなα炭素でＬまたはＤ配置を有し； ｎは、０、１または２であり； Ｒ3は、フェニルまたはヘテロアリールであり； Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ11およびＡｒ2におけるフェニルおよびヘテロアリー ル環は、独立して、環の炭素原子が、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、 Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アル
カノイルオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、
Ｃ1-4アルカノイルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ1-4アル
キルスルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ 1-4 アルカンスルホンアミド、Ｎ−（Ｃ1-4アルキルスルホニル）−Ｎ−Ｃ1-4ア ルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、 Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-4ア
ルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（ジＣ1-4アルキル）カルバモイル、カルバモ イルＣ1-4アルキル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイルＣ1-4アルキル、Ｎ， Ｎ−（ジＣ1-4アルキル）カルバモイルＣ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキ ルおよびＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキルから選択される３個までの置換基で必要
に応じて置換され、そして環のＮＨ基（水素が置換される）が、Ｃ1-4アルキル 、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、ハロＣ1-4アルキル、ジフル オロメチルまたはトリフルオロメチルで必要に応じて置換される。
【０００９】 本明細書において、「アルキル」という総称は、直鎖状および分岐鎖状のアル
キル基の両方を含む。しかしながら、「プロピル」のような個々のアルキル基は
、直鎖状のバージョンのみに特定して参照され、「イソプロピル」のような個々
の分岐鎖状のアルキル基は、分岐鎖状のバージョンのみに特定して参照される。
同様の慣例が、他の総称にも適用される。
【００１０】 前記式（１）の特定の化合物は、一つまたはそれ以上の不斉炭素原子のため光
学活性またはラセミ体として存在し得る限り、本発明は、その定義において、Ｆ
ＴＰａｓｅを阻害する特性を持つ任意のそのような光学活性またはラセミ体を包
含すると理解されるべきである。光学活性体の合成は、当該分野で周知の有機化
学の標準的な手法、例えば、光学活性出発物質からの合成またはラセミ体の分割
によって実施し得る。同様に、ＦＴＰａｓｅに対する阻害特性は、以下に参照さ
れる標準的な実験手法を用いて評価され得る。
【００１１】 「ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜
３個のヘテロ原子を含有する５または６員の単環を意味する。
【００１２】 「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される３個
までのヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式ヘテロアリール環を意味する。
【００１３】 「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。「
カルバモイル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2を意味する。「ＢＯＣ」という 用語は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味する。
【００１４】 Ｃ1-4アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ− ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む；Ｃ1-4アルコキシの例は、メトキシ、エ トキシおよびプロポキシを含む；Ｃ1-4アルカノイルの例は、ホルミル、アセチ ルおよびプロピオニルを含む；Ｃ1-4アルカノイルオキシの例は、アセチルオキ シおよびプロピオニルオキシを含む；Ｃ1-4アルキルアミノの例は、メチルアミ ノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミ
ノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノを含む；ジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノの例は 、ジ−メチルアミノ、ジ−エチルアミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノを
含む；Ｃ1-4アルカノイルアミノの例は、アセトアミドおよびプロピオニルアミ ノを含む；Ｃ1-4アルコキシカルボニルの例は、メトキシカルボニル、エトキシ カルボニルおよびプロポキシカルボニルを含む；Ｃ1-4アルキルスルファニルの 例は、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソ
プロピルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニルおよびｔｅｒｔ−ブチルス
ルファニルを含む；Ｃ1-4アルキルスルフィニルの例は、メチルスルフィニル、 エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｓｅ
ｃ−ブチルスルフィニルおよびｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルを含む；Ｃ1-4ア ルキルスルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスル
ホニル、イソプロピルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニルおよびｔｅｒｔ−
ブチルスルホニルを含む；Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイルの例は、Ｎ−メ チルカルバモイルおよびＮ−エチルカルバモイルを含む；Ｎ，Ｎ−（ジＣ1-4ア ルキル）カルバモイルの例は、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ−メチル
−Ｎ−エチルカルバモイルを含む；Ｃ1-4アルカンスルホンアミドの例は、メタ ンスルホンアミド、エタンスルホンアミドおよびプロパンスルホンアミドを含む
；Ｃ1-4アルキルスルホニル−Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノの例は、メチルスルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ、エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノおよびプロピルス
ルホニル−Ｎ−メチルアミノを含む；フルオロＣ1-4アルキルの例は、フルオロ メチル、２−フルオロエチルおよび３−フルオロプロピルを含む；ジフルオロＣ 1-4 アルキルの例は、ジフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチルおよび３， ３−ジフルオロプロピルを含む；カルバモイルＣ1-4アルキルの例は、カルバモ イルメチル、カルバモイルエチルおよびカルバモイルプロピルを含む；Ｎ−（Ｃ 1-4 アルキル）カルバモイル−Ｃ1-4アルキルの例は、Ｎ−メチル−カルバモイル
メチルおよびＮ−エチル−カルバモイルエチルを含む；Ｎ，Ｎ−（ジＣ1-4アル キル）カルバモイルＣ1-4アルキルの例は、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルエチ ルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルエチルを含む；ヒドロキシＣ1-4 アルキルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、
２−ヒドロキシプロピル、２−（ヒドロキシメチル）プロピルおよびヒドロキシ
ブチルを含む；Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキルの例は、メトキシエチル、エトキ
シエチルおよびメトキシブチルを含む；スルファニルＣ1-4アルキルの例は、ス ルファニルメチル、スルファニルエチル、スルファニルプロピルを含む；Ｎ−（
Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキルの例は、Ｎ−メチル−アミノメチルおよび
Ｎ−エチル−アミノエチルを含む。
【００１５】 ５または６員のヘテロアリール環系の例は、イミダゾール、トリアゾール、ピ
ラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソキサゾール、オキサゾール、
イソチアゾール、チアゾールおよびチオフェンを含む。
【００１６】 イミダゾールにおけるＮＨ基は、好ましくは非置換であるかまたはＣ1-4アル キルにより置換される。
【００１７】 ヘテロシクリル環の例は、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ジヒ
ドロピリジニルおよびジヒドロピリミジニルを含む。
【００１８】 好ましいヘテロ原子は、ＮおよびＳ、特にＮである。一般に、他の基への複素
環式環の結合は、炭素原子を介する。
【００１９】 式（２）におけるＲ8の値の例は、脂溶性のアミノ酸（例えばメチオニン、フ ェニルグリシン、フェニルアラニン、セリン、ロイシン、イソロイシンまたはバ
リンを含む）の側鎖である。対応する遊離アミノ酸では、Ｌ配置が好ましい。ア
ミノ酸の側鎖の例を下記に表示する。 アミノ酸 側鎖 メチオニン −ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ3 フェニルグリシン Ｐｈ フェニルアラニン −ＣＨ2−Ｐｈ チエニルアラニン −ＣＨ2−チエン−２−イル セリン −ＣＨ2ＯＨまたはそのＣ1-4アルキル（好適にはメチ ル）エーテル ロイシン −ＣＨ2−ＣＨＭｅ2 ホモセリン −ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨまたはそのＣ1-4アルキル（好適 にはメチル）エーテル Ｎ−アセチル−リジン −ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3。
【００２０】 式（３）のラクトンは、式（２）の基から形成することができ、Ｒ9がカルボ キシとなるＯＨであり、そしてＲ8が−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨである場合に、Ｒ8お
よびＲ9が一緒になって水分子を失い、ジヒドロフラン−２−オンの複素環式環 部分を形成する。
【００２１】 好ましくは、Ｒ12およびＲ13は、独立して水素またはメチルである。
【００２２】 最も好ましくは、Ｒ12およびＲ13は、水素である。
【００２３】 好ましくは、Ａｒ1は、式（Ａ）または（Ｂ）である。
【００２４】 好ましくは、Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、アミ ノＣ1-4アルキル、フルオロＣ1-4アルキル、ジフルオロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ア
ルコキシまたはＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキルである。
【００２５】 さらに好ましくは、Ｒ6は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチ ル、メトキシまたはメトキシメチルである。
【００２６】 最も好ましくは、Ｒ6は、水素またはメチルである。
【００２７】 好ましくは、ｍは、０または１である。
【００２８】 好ましくは、Ｒ5は、水素またはメチルである。
【００２９】 さらに好ましくは、Ｒ5は、水素である。
【００３０】 特定の局面において、Ａｒ1は、１−メチルイミダゾール−５−イルである。
【００３１】 Ａｒ2のための、好ましいヘテロアリールの値は、チアゾリル、ピリジル、ト リアゾリル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニル、特にチアゾール−２
−イルである。 Ａｒ2がフェニルの場合、非置換または一置換が好ましい。 一つの局面では、Ａｒ2がフェニルの場合、それは非置換である。 別の局面では、Ａｒ2がフェニルの場合、パラ位が一置換される。
【００３２】 Ａｒ2における環の炭素原子の好ましい置換基は、Ｃ1-4アルキル、ハロ、ニト
ロ、シアノおよびＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキルである。
【００３３】 Ａｒ2における環の炭素原子のさらに好ましい置換基は、メチル、エチル、フ ルオロ、クロロ、シアノ、メトキシメチルおよびエトキシエチルである。
【００３４】 Ａｒ2がフェニルの場合、フッ素置換が好ましい。
【００３５】 Ａｒ2がチアゾリルの場合、非置換が好ましい。
【００３６】 好ましくは、Ａｒ2は、４−フルオロフェニルまたはチアゾリルである。
【００３７】 最も好ましくは、Ａｒ2は、４−フルオロフェニルまたはチアゾール−２−イ ルである。
【００３８】 好ましくは、Ａｒ3は、フェニルまたはピリジルである。
【００３９】 最も好ましくは、Ａｒ3は、フェニルである。
【００４０】 好ましくは、ｎが０の場合、Ａｒ3は、４位がＲ2により、そして３または５位
が−（ＣＨ2）nＲ3により置換され、そしてｎが１または２の場合、Ａｒ3は、３
または５位がＲ2により、そして４位が−（ＣＨ2）nＲ3により置換される。それ
らの表示位置はＡｒ3の−（ＣＨ2）p−への結合位置に対応する。
【００４１】 好ましくは、ｎは、０または２である。
【００４２】 特定の局面において、ｎは０である。
【００４３】 ひとつの局面では、ｐは０である。
【００４４】 別の局面では、ｐは１である。 Ｒ2は、好ましくは式
【００４５】
【化１４】 の基である。 Ｒ7は、好ましくは、水素またはメチル、特に水素である。Ｒ8において、ｑは、
好ましくは１〜４、さらに好ましくは１または２、特に２である。
【００４６】 Ｒ8内、Ｒ10は、好ましくはＣ1-4アルキルスルファニル、Ｃ1-4アルキルスル フィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、ヒドロキシまたはＣ1-4アルコキシである
。さらに好ましくは、Ｒ10は、メチルスルファニルまたはメチルスルホニルであ
る。
【００４７】 Ｒ9は、好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-9シクロアルキルオ キシ、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリルＣ1-4アルコキシである。さ らに好ましくは、Ｒ9は、ヒドロキシ、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔｅ ｒｔ−ブトキシ、シクロペンチルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシまたはモ
ルホリノＣ1-4アルキルである。最も好ましくは、Ｒ9は、メトキシ、プロポキシ
、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシまたはシクロペンチルオキシである。
【００４８】 好ましくは、Ｒ9におけるＲ11は、フェニルである。
【００４９】 Ｒ9における複素環式基中のＮＨ基の好ましい置換基は、メチル、エチル、ア セチル、プロピオニル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロ
メチルである。
【００５０】 Ｒ9における複素環式基中のＮＨ基のさらに好ましい置換基は、メチルおよび アセチルである。
【００５１】 Ｒ11における、フェニルまたはヘテロアリール基の、環の炭素原子の好ましい
置換基は、メチル、ハロ、Ｃ1-4アルカノイル、ニトロ、シアノ、Ｃ1-4アルキル
スルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｃ1-4アルキルカルバ
モイルおよびジＣ1-4アルキルカルバモイルである。
【００５２】 好ましくは、Ｒ3は、フェニル、ピリジルまたはチアゾリルである。
【００５３】 最も好ましくは、Ｒ3は、フェニルである。
【００５４】 Ｒ3における環の炭素原子の好ましい置換基は、Ｃ1-4アルキル、ハロ、Ｃ1-4 アルコキシ、ニトロ、シアノおよびＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキルである。
【００５５】 Ｒ3における環の炭素原子のさらに好ましい置換基は、メチル、フルオロ、ク ロロ、メトキシ、ニトロ、シアノおよびメトキシメチルである。
【００５６】 Ｒ3におけるヘテロアリール基中の環のＮＨ基の好ましい置換基は、Ｃ1-4アル
キル、特にメチルである。
【００５７】 Ｒ3がフェニルの場合、それは４位で置換されることが好ましい。
【００５８】 好ましくは、ｎは、０または２である。
【００５９】 本発明の好ましい化合物は、式（１）の化合物、またはその薬学的に受容可能
な塩、プロドラッグ、あるいは溶媒和物である： ここでＡｒ1は、式（Ａ）または（Ｂ）であり； Ｒ5は、水素またはメチルであり； Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキル、フルオロＣ1-4アルキル、ジフルオロＣ1-4アル
キル、Ｃ1-4アルコキシまたはＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキルであり； ｍは、０または１であり； Ｒ12およびＲ13は、独立して水素またはメチルであり； Ａｒ2は、フェニルまたはチアゾリルであり； Ａｒ3は、その環がＲ2および−（ＣＨ2）nＲ3により環の炭素原子上で置換さ れたフェニルまたはピリジルであり、そしてここでＡｒ3は、Ａｒ1Ｃ（Ｒ12）Ｒ 13 ＣＨ（Ａｒ2）Ｏ−に環の炭素原子が結合し；そして ｎは、０、１または２であり； Ｒ2は、式（２）であり（ここで、Ｒ7は、水素またはメチルである）； Ｒ8は、−（ＣＨ2）q−Ｒ10であり（ここで、ｑは０〜４であり、Ｒ10は、Ｃ1 -4 アルキルスルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニ
ル、ヒドロキシまたはＣ1-4アルコキシである）； Ｒ9は、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-9シクロアルキルオキシ、ヘテロ シクロキシまたはヘテロシクリルＣ1-4アルコキシであり； またはＲ2は、式（３）であり； Ｒ3は、フェニル、ピリジルまたはチアゾリルである；そしてＲ3、Ｒ9および Ａｒ2におけるフェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環は、独立して 、環の炭素原子が必要に応じて、Ｃ1-4アルキル、ハロ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1- 4 アルカノイル、ニトロ、シアノ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキル スルホニル、カルバモイル、Ｃ1-4アルキルカルバモイルおよびジＣ1-4アルキル
カルバモイルから選択される１個または２個の置換基で置換され；そして必要に
応じて環のＮＨ基がＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカノイル、フルオロメチル、ジフ
ルオロメチルまたはトリフルオロメチルで置換される。
【００６０】 本発明のさらに好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受
容可能な塩、プロドラッグ、あるいは溶媒和物である： ここでＡｒ1は、式（Ａ）または（Ｂ）であり； Ｒ5は、水素またはメチルであり； Ｒ6は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシまたは メトキシメチルであり； ｍは、０または１であり； Ｒ12およびＲ13は、独立して水素またはメチルであり； Ａｒ2は、フェニルまたはチアゾリルであり、必要に応じて環の炭素原子が、 Ｃ1-4アルキル、ハロ、ニトロ、シアノおよびＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキルか ら選択される１個または２個の置換基で置換され； Ａｒ3は、フェニルまたはピリジルであり；その環がＲ2および−（ＣＨ2）nＲ 3 により環の炭素原子上で置換され、そしてここでＡｒ3は、Ａｒ1Ｃ（Ｒ12）Ｒ1 3 ＣＨ（Ａｒ2）Ｏ−に環の炭素原子が結合し；そしてｎは、０、１または２であ
り； Ｒ2は、式（２）であり（ここで、Ｒ7は、水素またはメチルである）； Ｒ8は、−（ＣＨ2）q−Ｒ10であり（ここで、ｑは１または２であり、そして Ｒ10はメチルスルファニルまたはメチルスルホニルである）； Ｒ9は、ヒドロキシ、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ 、シクロペンチルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、またはモルホリノＣ1- 4 アルキルであり；またはＲ2は、式（３）であり； Ｒ3は、必要に応じて、Ｃ1-4アルキル、ハロ、Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、シ アノおよびＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキルから選択された１個または２個の置換
基で置換されたフェニルである。
【００６１】 本発明のなおより好ましい化合物は、式（１）の化合物、またはその薬学的に
受容可能な塩、プロドラッグ、あるいは溶媒和物である： ここでＡｒ1は、式（Ａ）または（Ｂ）であり； Ｒ5は、水素またはメチルであり； Ｒ6は、水素またはメチルであり； ｍは、０または１であり； Ｒ11およびＲ12は、水素であり； Ａｒ2は、フェニルまたはチアゾール−２−イルであり（ここで、フェニル環 は、必要に応じてフルオロで置換される）； Ａｒ3は、フェニルであり；その環がＲ2および−（ＣＨ2）nＲ3により環の炭 素原子上で置換され、そしてここでＡｒ3は、Ａｒ1Ｃ（Ｒ12）Ｒ13ＣＨ（Ａｒ2 ）Ｏ−に環の炭素原子が結合し；そしてｎは、０、１または２であり； Ｒ2は、式（２）であり（ここで、Ｒ7は、水素である）； Ｒ8は、−（ＣＨ2）q−Ｒ10であり（ここで、ｑは２であり、そして Ｒ10はメチルスルファニルまたはメチルスルホニルである）； Ｒ9は、ヒドロキシ、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ 、シクロペンチルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、または２−モルホリノ
プロプ−２−イルである； Ｒ3は、必要に応じてフルオロで置換されるフェニルである。
【００６２】 本発明の特定の化合物は、以下の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を
包含する： メチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（イミダ
ゾール−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エトキシメチル］ベンゾイ
ルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート； （２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（イミダゾール
−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エトキシメチル］ベンジルアミノ
｝−４−メチルスルファニル酪酸； ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［２
−（イミダゾール−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エトキシメチル
ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート； メチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（イミダ
ゾール−１−イル）−１−（チアゾール−２−イル）エトキシメチル］ベンゾイ
ルアミノ｝−４−メチルスルファニル酪酸； （２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（イミダゾール
−１−イル）−１−（チアゾール−２−イル）エトキシメチル］ベンゾイルアミ
ノ｝−４−メチルスルファニル酪酸； メチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェネチル）−５−［２−（イミ
ダゾール−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エトキシメチル］ベンゾ
イルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート； （２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェネチル）−５−｛２−（イミダゾー
ル−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エトキシメチル］ベンゾイルア
ミノ｝−４−メチルスルファニル酪酸； メチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−（フルオロベンジル）−５−［１−（４−
フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシメチル］ベンゾ
イルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート； （２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロベンジル）−５−［１−（４−フルオロ
フェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシメチル］ベンゾイルアミ
ノ｝−４−メチルスルファニル酪酸； メチル（２Ｓ）−２−｛２−フェニル−４−［１−（４−フルオロフェニル）
−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−
メチルスルファニルブチレート；または （２Ｓ）−２−｛２−フェニル−４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−
（イミダゾール−１−イル）エトキシメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチル
スルファニル酪酸； メチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシメチル］ベンゾイ
ルアミノ｝−２−メチル−４−メチルスルファニルブチレート； （２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（４−フルオロ
フェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシメチル］ベンゾイルアミ
ノ｝−２−メチル−４−メチルスルファニル酪酸； Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオ
ロフェニル）−４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１
−イル）エトキシメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチル
アミド； ２−（モルホリノメチル）プロプ−２−イル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フル
オロフェネチル）−５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール
−１−イル）エトキシメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブ
チレート； メチル（２Ｓ）−２−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダ
ゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾイルア
ミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート； （２Ｓ）−２−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール
−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾイルアミノ｝
−４−メチルスルファニル酪酸； ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−２
−（イミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベ
ンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート； シクロペンチル（２Ｓ）−２−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−
（イミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベン
ゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート； ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−２
−（イミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベ
ンゾイルアミノ｝−４−メチルスルホニルブチレート； ２−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル
）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾイルアミノ｝−４−メチ
ルスルホニル酪酸； メチル（２Ｓ）−２−｛５−［１−（チアゾール−２−イル）−２−（イミダ
ゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾイルア
ミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート； （２Ｓ）−２−｛５−［１−（チアゾール−２−イル）−２−（イミダゾール
−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾイルアミノ｝
−４−メチルスルファニル酪酸； ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛５−［１−（チアゾール−２−イル）−２
−（イミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベ
ンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート； ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛５−［１−（チアゾール−２−イル）−２
−（イミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベ
ンゾイルアミノ｝−４−メチルスルホニルブチレート； （２Ｓ）−２−｛５−［１−（チアゾール−２−イル）−２−（イミダゾール
−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾイルアミノ｝
−４−メチルスルホニル酪酸； メチル（２Ｓ）−２−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メ
チルイミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベ
ンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート； （２Ｓ）−２−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルイ
ミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾイ
ルアミノ｝−４−メチルスルファニル酪酸； ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛４−［１−（４−フルオロフェニル）−２
−（イミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェニル）ベン
ゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート； ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛４−［１−（４−フルオロフェニル）−２
−（イミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェニル）ベン
ゾイルアミノ｝−４−メチルスルホニルブチレート； ２−｛４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル
）エトキシ］−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾイルアミノ｝−４−メチル
スルホニル酪酸； メチル（２Ｓ）−２−｛５−［２−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−
１−（チアゾール−２−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベ
ンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート； ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛５−［２−（４−メチルイミダゾール−１
−イル）−１−（チアゾール−２−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェ
ネチル）ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルホニルブチレート； （２Ｓ）−２−｛５−［２−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−（
チアゾール−２−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾイ
ルアミノ｝−４−メチルスルファニル酪酸； ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェネチル）−５−［
１−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エ
トキシ］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート； ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェネチル）−５−［
１−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エ
トキシ］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルホニルブチレート； ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［１
−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エト
キシメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート； ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［１
−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エト
キシメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルホニルブチレート； （２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−６−［１−（４−フルオロ
フェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ］ピリド−３−オイルア
ミノ｝−４−メチルスルファニル酪酸； ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−６−［１
−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エト
キシメチル］ピリド−３−オイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート
； ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛３−（４−フルオロフェネチル）−６−［
１−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エ
トキシ］ピリド−２−オイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート； シクロペンチル（２Ｓ）−２−｛３−（４−フルオロフェネチル）−６−［１
−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エト
キシ］ピリド−２−オイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート； （２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェネチル）−５−［１−（チアゾール
−２−イル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキシ］ベンゾイ
ルアミノ｝−４−メチルスルファニル酪酸； （２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェネチル）−５−［１−（チアゾール
−２−イル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキシ］ベンゾイ
ルアミノ｝−４−メチルスルホニル酪酸； ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェネチル）−５−［
１−（チアゾール−２−イル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エ
トキシメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート； ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェネチル）−５−［
１−（チアゾール−２−イル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エ
トキシメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルホニルブチレート； ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［１
−（チアゾール−２−イル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エト
キシメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート；または ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［１
−（チアゾール−２−イル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エト
キシメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルホニルブチレート。
【００６３】 別の局面では、本発明は、式（１）のｒａｓのファルネシル化のインヒビター
、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、あるいは溶媒和物を提供す
る：
【００６４】
【化１５】 ここで、Ａｒ1は
【００６５】
【化１６】 を表し、 Ａｒ2は、フェニルまたはヘテロアリールであり； ｐは、０または１であり； Ａｒ3は、その環がＲ2および−（ＣＨ2）nＲ3により環の炭素原子上で置換さ れたフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルであり
、そしてここでＡｒ3は、Ａｒ1ＣＨ2ＣＨ（Ａｒ2）Ｏ−に環の炭素原子が結合す
る； Ｒ2は、式（２）の基であり：
【００６６】
【化１７】 ここで、Ｒ7は、水素またはＣ1-4アルキルであり、Ｒ8は、−（ＣＨ2）q−Ｒ10 （ここでｑは０〜４であり、Ｒ10は、Ｃ1-4アルキルスルファニル、Ｃ1-4アルキ
ルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、カ
ルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−（ジＣ1-4アルキル）カ
ルバモイル、Ｃ1-4アルキル、フェニル、チエニルまたはＣ1-4アルカノイルアミ
ノである）であり、Ｒ9は、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-9シクロアルキ ルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ1-4アルコキシまたは−Ｎ Ｈ−ＳＯ2−Ｒ11（ここでＲ11は、トリフルオロメチル、Ｃ1-4アルキル、フェニ
ル、ヘテロアリール、アリールＣ1-4アルキルまたはヘテロアリールＣ1-4アルキ
ルを表す）であるか、 またはＲ2は、式（３）のラクトンを表し、
【００６７】
【化１８】 式（２）または（３）の基は、対応する遊離アミノ酸におけるキラルなα炭素で
ＬまたはＤ配置を有し； ｎは、０、１または２であり、； Ｒ3は、フェニルまたはヘテロアリールであり、； Ｒ3およびＡｒ2は、独立して、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4 アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノ イルオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1- 4 アルカノイルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニ
ル、チオール、Ｃ1-4アルキルスルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1- 4 アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルカンスルホンアミド、Ｎ−（Ｃ1-4アルキルス ルホニル）−Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキ
ル）アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4）アミノスルホニル、カルバモイル 、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（ジＣ1-4アルキル）カルバモ
イル、カルバモイルＣ1-4アルキル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイルＣ1-4 アルキル、Ｎ，Ｎ−（ジＣ1-4アルキル）カルバモイルＣ1-4アルキル、ヒドロキ
シＣ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキルから選択される３個まで の置換基で必要に応じて置換され； Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキル、アリールＣ1-4アルキルであり； Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、スルファニルＣ1-4ア
ルキル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキルまたはアリールＣ1-4アル キルであり；ｍは、０、１または２である。
【００６８】 一つの局面では、ｐは０である。
【００６９】 別の局面では、ｐは１である。
【００７０】 式（１）の化合物は、本発明の範囲内にある塩を形成し得る。薬学的に受容可
能な塩が好ましいが、その他の塩は、例えば化合物の単離または精製のため有用
であり得る。
【００７１】 本化合物が、塩基性の部分を含む場合、様々な無機または有機酸（例えば、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸
）を用いて薬学的に受容可能な塩を形成し得る。本化合物が、酸性の部分を含む
場合、本発明に適した薬学的に受容可能な塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナト
リウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマ
グネシウム塩）、アンモニウム塩、または薬学的に受容可能なカチオンを与える
有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、
ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン）であ
る。
【００７２】 溶媒和物（例えば、水和物）はまた本発明の範囲内にあり、一般的な公知の方
法によって調製し得る。
【００７３】 プロドラッグの様々な形態が当該分野で周知である。そのようなプロドラッグ
誘導体の例は、以下を参照せよ： ａ） Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編（Ｅ
ｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）およびＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇ
ｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ３０９−３９６，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編（Ａｃａｄｅｍｉ
ｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）； ｂ） Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖ
ｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇ
ａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ５“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ
ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ１１３−１９１（１
９９１）； ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ
Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）； ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；および ｅ） Ｎ．Ｋａｋｅｙａら，Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ，３２，６９２（
１９８４）。
【００７４】 プロドラッグの例は、式Ｉの化合物の、インビボで加水分解可能な、エステル
を含む。カルボキシの適切な薬学的に受容可能なエステルは、Ｃ1-8アルキルエ ステル、Ｃ5-8シクロアルキルエステル、環状アミンエステル、Ｃ1-6アルコキシ
メチルエステル（例えば、メトキシメチル）、Ｃ1-6アルカノイルオキシメチル エステル（例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル）、Ｃ3-8シ クロアルコキシカルボニルオキシＣ1-6アルキルエステル（例えば、１−シクロ ヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル（
ｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）エステル（例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン
−２−オニルメチル）；およびＣ1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステ ル（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル）、（ここで、アルキル、シ
クロアルキルおよび環状アミノ基は、必要に応じて、例えばフェニル、ヘテロシ
クルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、アルキル、アミノ、アルキルアミノ
、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはベンジル
オキシで置換される）を含み、そして本発明の化合物の任意のカルボキシ基で形
成し得る。
【００７５】 本発明の別の局面に従って、式（１）で定義された化合物または上記に列記さ
れた個々の化合物を、薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと共に包含する
、薬学的組成物を提供する。好ましい薬学的組成物は、錠剤の形態である。
【００７６】 本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、トローチ剤、硬質または軟質カ
プセル、水性または油性懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップまた
はエリキシル剤として）、局所使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または水
性または油性の溶液または懸濁物として）、吸入による投与（例えば、微粉砕し
た散剤または液状エアロゾルとして）、ガス注入による投与（例えば、微粉砕し
た散剤として）または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内
への投薬用の、滅菌した水溶性または油性溶液として、あるいは直腸投薬用の座
剤として）のための適切な形態であり得る。
【００７７】 本発明の組成物は、当該分野で周知の通常の薬学的な賦形剤を用いて、通常の
手順により、得られ得る。それ故、経口使用を意図した組成物は、例えば１種ま
たはそれ以上の着色剤、甘味剤、芳香剤および／または保存剤を含有し得る。
【００７８】 錠剤処方のための適切な薬学的受容可能な賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（
例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム）、造
粒剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）、結合剤（例え
ば、澱粉）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または
タルク）、保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル）、
および抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）を含む。錠剤処方は、被覆化しなく
てもよいし、またそれらの崩壊性およびそれに続く消化管内での活性成分の吸収
を改変するため、またはそれらの安定性および／または外観を改善するため、被
覆化してもよい。いずれの場合にも、通常の被覆化剤および当該分野で周知の方
法が使用される。
【００７９】 経口使用のための組成物は、硬質ゼラチンカプセル（ここで、活性成分は、例
えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンのような不活性固体希
釈剤と混合される）、または軟質ゼラチンカプセル（ここで、活性成分は、水ま
たはピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油のようなオイルと混合され
る）の形態であり得る。
【００８０】 水性懸濁物は、一般に微粉末形態とした活性成分を、１種またはそれ以上の、
懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロ
リドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム）、分散剤または湿潤化剤、例え
ば、レシチンまたはアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ポリ
オキシエチレンステアレート（ｐｏｌｙｏｘｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｔｅａｒａｔ
ｅ））、またはエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例え
ば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキサイドと、脂
肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルの縮合生成物（例えば、ポリオ
キシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキサイドと長鎖
脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール
）、またはエチレンオキサイドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エ
ステルの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート
）、またはエチレンオキサイドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される
部分エステルの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）
と共に含有する。水性懸濁物は、また１種またはそれ以上の保存剤（例えば、ｐ
−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル）、抗酸化剤（例えば、アスコルビ
ン酸）、着色剤、芳香剤および／または甘味剤（例えば、ショ糖、サッカリンま
たはアスパルテーム）と共に含有する。
【００８１】 油性の懸濁物は、活性成分を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油
またはココナッツ油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）に懸濁することに
より、処方し得る。油性懸濁物は、また濃化剤（例えば、蜜ロウ、硬質パラフィ
ンまたはセチルアルコール）を含有し得る。甘味剤（例えば、上記に列記したも
の）および芳香剤は、口当たりのよい経口調製物を提供するために添加し得る。
これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を添加することによって保
存し得る。
【００８２】 水を加えて水性懸濁物を調製するのに適した、分散性散剤および顆粒剤は、一
般に活性成分と共に分散剤または湿潤化剤、懸濁化剤および１つまたはそれ以上
の保存剤を含有する。適した分散剤または湿潤化剤および懸濁化剤は、既に上述
したもので例示される。さらなる賦形剤（例えば、甘味剤、芳香剤および着色剤
）もまた存在し得る。
【００８３】 本発明の薬学的組成物は、また水中油型乳濁物の形態であり得る。その油相は
、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）、または鉱油（例えば、流動パ
ラフィン）またはそれらの任意の混合物であり得る。適切な乳化剤は、例えば、
天然に存在するゴム（例えば、アカシアゴム、トラガカントゴム）または天然に
存在するホスファチド（例えば、大豆、レシチン、脂肪酸とヘキシトール無水物
から誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエー
ト）、および前記の部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物（例えば、
ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。乳濁物はまた甘味剤、芳
香剤および保存剤を含有し得る。
【００８４】 シロップおよびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソル
ビトール、アスパルテームまたはショ糖のような甘味剤を用いて処方され得、そ
して、また粘滑剤、保存剤、芳香剤および／または着色剤を含有し得る。
【００８５】 薬学的組成物は、また滅菌注射可能な水性または油性懸濁剤の形態であり得、
これらは、１種またはそれ以上の適切な分散剤または湿潤化剤および懸濁化剤（
上述した）を用いて、公知手順に従って処方し得る。滅菌注射可能製剤は、また
、無毒の非経口で受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌注射可能な溶液または
懸濁液であり得る（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）。
【００８６】 座剤処方物は、活性成分を、適切な非刺激性の賦形剤と混合して調製し得る。
この賦形剤は、通常の温度では固体であるが直腸温度で液体となり、その結果、
直腸中で溶解して薬物を放出する。適した賦形剤は、例えば、ココアバターおよ
びポリエチレングリコールを含む。
【００８７】 局所処方物（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、および水性または油性の、溶液
または懸濁物）は、一般に活性成分を、通常の局所的に受容可能なビヒクルまた
は希釈剤と共に当該分野で周知の通常の手順を用いて、処方して得られ得る。
【００８８】 ガス注入による投与のための組成物は、例えば、３０μまたはさらに小さい平
均粒径の粒子を含有する、微粉砕した粉末の形態であり得る。この粉末は、それ
自体、活性成分を単独で含有するか、または１種またはそれ以上の生理学的に受
容可能な乳糖のようなキャリアで希釈される。ガス注入用のこの粉末は、次いで
、ターボ吸入装置（例えば、公知薬剤であるクロモグリク酸ナトリウムのガス吸
入のため使用される）を用いた使用のため、便宜上、例えば、１〜５０ｍｇの活
性成分を含むカプセル内に保持される。
【００８９】 吸入による投与のための組成物は、活性成分をエアロゾルとして、微粉砕した
固体または液滴のいずれかを含んで投与するよう準備された、通常の加圧エアロ
ゾルの形態であり得る。通常のエアロゾル噴霧剤、例えば、揮発性フッ素化炭化
水素または炭化水素が使用され得、このエアロゾル装置は、計量した量の活性成
分を投与するのに都合よく準備されている。
【００９０】 処方物に関するさらなる情報については、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅ
ｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａ
ｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐ
ｒｅｓｓ １９９０の第５巻、２５．２章を参照されたい。
【００９１】 １回の投薬形態を造るための、１種またはそれ以上の賦形剤と合わせた、活性
成分の量は、治療されるホストおよび特定の投与経路に依存して、必然的に変化
する。例えば、ヒトへの経口投与のために意図された処方物は、一般に、例えば
、０．５ｍｇ〜２ｇの活性な薬剤を、全組成物の約５〜約９８重量％で変化し得
るように、適切かつ都合のよい量の賦形剤と共に配合されて、含有する。投薬単
位の形態は、一般に約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。投与経路お
よび投薬レジメンに関するさらなる情報については、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖ
ｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ
；Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍ
ｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０の第５巻、２５．３章を参照されたい。
【００９２】 式（１）の化合物の、治療または予防の目的のための投与量の大きさは、医学
の周知の原則に従い、病状の性質および重篤度、動物または患者の年齢および性
別および投与経路に従って、当然変化する。前記のように、式（１）の化合物は
、ｒａｓのファルネシル化の効果に単独または部分的に起因する、疾患または医
学状態の治療に有用である。
【００９３】 式（１）の化合物を治療または予防目的のため使用する場合、分割した投薬が
必要とされるならば、例えば、体重１ｋｇあたり０．５ｍｇ〜７５ｍｇの範囲の
１日の投薬量が受容されるように、一般に投与される。一般に、非経口経路が使
用される場合には、より低い用量が投与される。それ故、例えば、静脈内投与に
は、例えば、体重１ｋｇあたり０．５ｍｇ〜３０ｍｇの範囲の用量が一般に使用
される。同様に、吸入による投与では、例えば、体重１ｋｇあたり０．５ｍｇ〜
２５ｍｇの範囲内の用量が使用される。しかしながら、経口投与が好ましい。
【００９４】 本発明の化合物は、公知の抗癌剤および細胞毒性の薬剤との組み合わせで有用
であり得る。一定用量として処方する場合、そのような組み合わせ製品は、本明
細書に記載された投薬量の範囲内の本発明の化合物、および認可された投薬量の
範囲内の他の薬学的に活性な薬剤を使用する。組み合わせ処方が適切でない場合
には、連続使用が考慮される。 本発明の別の局面に従って、医薬として使用するため、式（１）の化合物、また
はその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００９５】 本発明の別の局面に従って、ｒａｓのファルネシル化により媒介される疾患の
治療のための医薬の調製に使用される、式（１）の化合物、またはその薬学的に
受容可能な塩を提供する。
【００９６】 本発明の別の局面に従って、式（１）の化合物、またはその薬学的に受容可能
な塩の有効量を、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与することによる、
ｒａｓが媒介する疾患（特に癌）の処置方法を提供する。
【００９７】 疾患または医学状態が、ｒａｓのファルネシル化によって単独または部分的に
媒介され得る。特に目的の疾患は、癌である。目的の具体的な癌は以下を含む： 膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頚部
癌、甲状腺癌および皮膚癌を含む癌腫； 急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫およびＢｕｒｋｅｔｔｓリンパ腫を含む
リンパ系造血腫瘍； 急性および慢性骨髄性白血病および前骨髄球性白血病を含む骨髄系造血腫瘍； 線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉由来の腫瘍；および 黒色腫、精上皮腫、奇形腫（ｔｅｔｒａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、神経芽細
胞腫および神経膠腫を含むその他の腫瘍。
【００９８】 式（１）の化合物は、ｒａｓの変異が高頻度に起こる腫瘍（例えば、結腸、肺
および膵臓の腫瘍）の処置に特に有用である。本発明の化合物の一つ（または組
み合わせ）を有する組成物を投与することにより、哺乳動物宿主における腫瘍の
発達が低減される。
【００９９】 式（１）の化合物はまた、Ｒａｓを介するシグナル伝達経路の作用と関与し得
る癌以外の疾患（例えば、神経線維腫症）の処置にも有用であり得る。
【０１００】 式（１）の化合物は、また、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ
により翻訳後にまた改変される、Ｒａｓ以外のＣＡＡＸ含有タンパク質（例えば
、核ラミニン（ｌａｍｉｎ）およびトランスデューシン）と関連する疾患の処置
に有用であり得る。
【０１０１】 式（１）の化合物は、温血動物（ヒトを含む）での使用に治療剤として主に評
価されるが、それらは、またｒａｓのファルネシル化による活性化の効果を阻害
する必要がある場合にはいつでも有用である。それ故、それらは、新しい生物学
的試験の開発および新しい薬理学的薬剤の研究に使用するための、薬理学的な標
準として有用である。
【０１０２】 別の局面において、本発明は、式（１）の化合物、またはその薬学的に受容可
能な塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を調製するための方法を提供する。こ
の方法は以下： 式（４）の化合物を脱保護する工程；
【０１０３】
【化１９】 ここで、Ａｒ1’がＡｒ1または保護されたＡｒ1であり、Ａｒ2’がＡｒ2または 保護されたＡｒ2であり、Ａｒ3’がＡｒ3または保護されたＡｒ3であり；ここで
、少なくとも一つの保護基が存在し；そして、その後、必要であれば； （ｉ）薬学的に受容可能な塩を形成する工程、 （ｉｉ）プロドラッグを形成する工程、 （ｉｉｉ）溶媒和物を形成する工程 を包含する。
【０１０４】 保護基は、一般に、問題となっている基の保護のために適切な、文献に記載の
、または専門の化学者には公知の任意の基から選択され得、そして通常の方法に
よって導入され得る。
【０１０５】 保護基は、問題となっている保護基の除去のために適切な、文献に記載の、ま
たは専門の化学者には公知の任意の従来の方法によって除去され得る。そのよう
な方法は、分子内の別のところのでの基の障害が最小である、保護基の除去を果
たすように選択される。
【０１０６】 特定の保護基の例を、便宜のため以下に記載する。ここで、「低級」とは、１
〜４の炭素原子を有する基（好適に使用される）を意味する。これらの例は、徹
底的なものではないことが理解される。保護基を除去するための特定の方法例を
以下に記載するが、それらは、同様に徹底的なものではない。保護基の使用およ
び脱保護の方法は、特に言及しないが、当然、本発明の範囲内にある。
【０１０７】 カルボキシの保護基は、エステルを形成する脂肪族またはアラリファティック
（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）アルコール、またはエステルを形成するシラノール
（このアルコールまたはシラノールは、好ましくは１〜２０の炭素原子を含有す
る）の残基であり得る。
【０１０８】 カルボキシの保護基の例は、直鎖または分岐鎖状のＣ1-12アルキル基（例えば
、イソプロピル、ｔ−ブチル）；低級アルコキシ低級アルキル基（例えば、メト
キシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル）；低級脂肪族アシルオキシ
低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチ
リルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキ
シ低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキ
シカルボニルオキシエチル）；フェニル低級アルキル基（例えば、ベンジル、ｐ
−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリ
ルおよびフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシ
リルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル低級アル
キル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；およびＣ2-6アルケニル基（例え ば、アリルおよびビニルエチル）を含有する。
【０１０９】 カルボキシの保護基の除去の特に適切な方法としては、例えば、酸、塩基、金
属または酵素触媒による加水分解が含まれる。
【０１１０】 ヒドロキシの保護基の例は、低級アルキル基（例えば、ｔ−ブチル）；低級ア
ルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低
級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニ
ルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；フェニル低級アル
コキシカルボニル基（例えば、ベンゾイルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）；トリ低級アルキルシリル（例えば、トリメチルシリル
、ｔ−ブチルジメチルシリル）およびフェニル低級アルキル（例えば、ベンジル
）基を含有する。
【０１１１】 アミノの保護基の例は、ホルミル基、アラルキル基（例えば、ベンジルおよび
置換ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジルおよび２，４−ジメトキ
シベンジル、ならびにトリフェニルメチル）；ジ−ｐ−アニシルメチルおよびフ
リルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）
；低級アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；フェ
ニル低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル（例えば、トリメチル
シリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン
）；ベンジリデンおよび置換ベンジリデン基を含有する。
【０１１２】 ヒドロキシおよびアミノの保護基の除去の適切な方法としては、例えば、酸、
塩基、金属または酵素触媒による加水分解が、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルのような基には水素化が、そしてｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルのよ
うな基には光分解が含まれる。
【０１１３】 反応条件および試薬に関する一般的なガイダンスとして、Ａｄｖａｎｃｅｄ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版（Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，Ｊｏ
ｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ刊 １９９２）を参照されたい。保護基に関する一
般的なガイダンスとして、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版（Ｇｒｅｅｎら，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
＆Ｓｏｎｓ刊）を参照されたい。
【０１１４】 式（１）および（４）の化合物は、以下の方法によって調製することができる
： （ｉ）式（５）の化合物を式（６）の化合物と反応させる工程：
【０１１５】
【化２０】 または（ｉｉ）Ｒ2におけるＲ9の一つの値を、別のＲ9の値に変換する工程； または（ｉｉｉ）Ａｒ3’においてＲ2がカルボキシである化合物を、式（７）の
化合物と反応させる工程；
【０１１６】
【化２１】 ここで、ｐ、Ａｒ1’、Ａｒ2’、Ａｒ3’、Ｒ7およびＲ8が本明細書中の上記定 義の通りであり、Ｒ21がＲ9またはカルボキシの保護基であり、ｐが１の場合、 Ｌは脱離基であり、そしてｐが０である場合、Ｌはヒドロキシであり； そして、その後、必要であれば； （ｉ）任意の保護基を除去する工程； （ｉｉ）薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたはその溶媒和物を形成する工
程。
【０１１７】 ｐが１の場合、式（５）および（６）の化合物は、便宜上、共に水素化ナトリ
ウム、ブチルリチウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在
下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジ
メチルアセトアミド（ＤＭＡ）のような非プロトン性溶媒中、例えば、０℃〜周
囲温度と通常の温度で反応を行なう。Ｌは、好ましくはハロ、メシルオキシまた
はトシルオキシである。
【０１１８】 ｐが０の場合、式（５）の化合物および式（６）の化合物は、便宜上、共にＭ
ｉｔｓｕｎｏｂｕ反応として公知の条件下で反応を行なう。これは、典型的には
、試薬をジ（Ｃ1-4アルキル）アゾジカルボキシレートまたは１，１’−（アゾ ジカルボニル）ジピペリジン、およびトリブチルホスフィンまたはトリフェニル
ホスフィンのようなリン試薬の存在下、不活性溶媒中（例えば、トルエン、ベン
ゼン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジエチルエーテル）、−２０℃〜周
囲温度の範囲内と通常の温度で反応させることを含む（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ
ｔｈｅ Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ Ｒｅａｃｔｉｏｎ、総説、Ｄａｖｉｄ Ｌ．Ｈ
ｕｇｈｅｓ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅ
ｄｕｒｅｓ Ｉｎｔ．，２８（２），１２７−１６４（１９９６）を参照のこと
）。
【０１１９】 式（５）の化合物は、式（８）の化合物を還元することにより調製できる：
【０１２０】
【化２２】 ここで、Ａｒ1’およびＡｒ2’は、本明細書中の上記定義の通りである。適切な
還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウムを含む。
典型的には、水素化ホウ素リチウムが還元剤である場合、周囲温度から６０℃の
温度範囲において、アルコールが溶媒として用いられ、そして水素化リチウムが
使用される場合、ジエチルエーテルまたはＴＨＦが溶媒として用いられる。
【０１２１】 式（８）の化合物は、Ａｒ1’を式（９）の化合物に導入することにより調製 できる：
【０１２２】
【化２３】 ここで、Ａｒ2’は、本明細書中の上記定義の通りであり、そしてＬ1は、メシル
オキシ、トシルオキシ、トリフレートまたはハロ、好ましくはブロモ、のような
脱離基である。この反応は、便宜上、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、ブ
チルリチウムまたは炭酸カリウムにような塩基の存在下で行なわれる。幾つかの
場合には、塩基は必要でないこともあり得る。
【０１２３】 式（９）の化合物は、便宜上、式（１０）の化合物から形成される：
【０１２４】
【化２４】 ここで、Ａｒ2’は、本明細書中の上記定義の通りである。
【０１２５】 式（１０）の化合物は、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド、四臭化炭素また
は臭素を用いて臭素化することによりＬ1がブロモである化合物に、または例え ば、塩素を用いて塩素化することによりＬ1がクロロである化合物に、変換され 得る。Ｌ1がメシルオキシまたはトシルオキシの場合、式（１０）の化合物をア ルコールに酸化し、そして水酸基をメシルハライドまたはトシルハライドを用い
てメシルオキシまたはトシルオキシに変換することによる。
【０１２６】 ｐが１の場合、式（６）の化合物は、典型的には、式Ａｒ3’−ＣＨ3の化合物
に脱離基を導入することにより形成される。Ｌがブロモの場合、Ａｒ3’−ＣＨ3 は、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド、四臭化炭素または臭素を用いて臭素化
することができる。Ｌがクロロの場合、塩素のような塩素化剤が使用でき、Ｌが
メシルオキシまたはトシルオキシの場合、Ａｒ3’−ＣＨ3のメチル基は、一般に
アルコールに酸化され（または、カルボン酸に酸化され、そして次にアルコール
に還元される）、そして水酸基は、例えば、メシルクロリドまたはトシルクロリ
ドを用いて、メシルオキシまたはトシルオキシに変換される。
【０１２７】 式Ａｒ3’−ＣＨ3の化合物は、式（１１）の化合物に−（ＣＨ2）nＲ3を導入 することにより、形成され得る：
【０１２８】
【化２５】 ここで、Ｒ2’は、本明細書中の上記定義の通りであり、Ａは、フェニル、ピリ ジル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり、そしてＬ2は、脱 離基である。
【０１２９】 ｎが０であり、そしてＲ3がフェニルである場合、式（１１）の化合物は、便 宜上、パラジウム触媒（例えば、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０））の存在下、Ｓｕｚｕｋｉ反応（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．１１，５１３（１９８１））として公知の条件下、フェニルボロン酸と反応
させる。ジメチルエーテル（ＤＭＥ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）また
はＴＨＦのような非プロトン性有機溶媒、および炭酸水素ナトリウム、炭酸ナト
リウム、および時として水酸化ナトリウムのような塩基が一般に使用される。フ
ッ化セシウムのようなフッ化物が、塩基の代わりに使用される（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．１９９４，５９，６０９５−６０９７）。好ましくは、Ｌ2は、ブロモ またはトリフレートである。
【０１３０】 ｎが１であり、そしてＲ3がフェニルである場合、式（１１）の化合物、ブロ モまたはクロロは、便宜上、ニッケルまたはパラジウム触媒（例えば、ビス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドまたはＰｄ2（ｄｂａ）3）
の存在下、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｎａｎ）（ＴＨＦ
）のような不活性有機溶媒中、ベンジル塩化亜鉛またはベンジルマグネシウムブ
ロマイドと反応を行なう。例えば、「Ｎａｇｉｓｈｉ」反応のため用いられる条
件を参照のこと（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４２（１０），１８２１−１８２２，
１９７７）。
【０１３１】 ｎが２であり、そしてＲ3がフェニルである場合、式（１１）の化合物は、便 宜上、Ｈｅｃｋ反応として公知の条件下、スチレンと反応される。簡単に言えば
、これは、水中において、無機または有機塩基（例えば、トリエチルアミン）、
パラジウム触媒（例えば、ビス（ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ク
ロリド）を含む（Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１２，１４６−１５１（１９７９
），Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍ．４８６，２５９−２６２（
１９９５））。
【０１３２】 得られたアルケンは、次いで当該分野で公知の標準的な方法（例えば、接触水
素化反応）を用いて還元され得る。
【０１３３】 あるいは、アルキンは、Ｌ2がトリフレートまたはブロモである式（１１）の 化合物を、有機塩基（例えば、トリエチルアミン）およびパラジウム触媒（例え
ば、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン））の存在下、フェニルア
セチレンと反応させることにより形成され得る。例えば、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒ
ａ反応として用いられる条件（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，６６１
４−６６１９）を参照のこと。
【０１３４】 得られたアルキンは、当該分野で公知の標準的な方法（例えば、接触水素化）
を用いて還元することができる。
【０１３５】 ｐが０の場合、式（６）の化合物は、−（ＣＨ2）nＲ3を式（１２）の化合物 に導入することにより、形成され得る。
【０１３６】
【化２６】 ここで、Ｒ2’、ＡおよびＬ2は、本明細書中の上記定義の通りであり、そしてＰ 1 は、ヒドロキシの保護基である。
【０１３７】 ｎが０であり、そしてＲ3がフェニルである場合、式（１２）の化合物は、便 宜上、ｐが１である場合に上述したようなパラジウム触媒の存在下、フェニルボ
ロン酸と反応される。
【０１３８】 ｐが０の場合、Ｌ2は、好ましくはブロモである。
【０１３９】 ｎが１であり、そしてＲ3がフェニルである場合、Ｌ2が好ましくはブロモまた
はクロロである式（１２）の化合物は、便宜上、ｐが１である場合に上述したの
と同様の条件下、ベンジル塩化亜鉛またはベンジルマグネシウムブロマイドと反
応される。ｎが２の場合、式（１２）の化合物は、便宜上、ヘック反応として公
知の条件下、スチレンと反応される。
【０１４０】 得られたアルケンは、次いで当該分野で公知の標準的な方法（例えば、接触水
素化）を用いて還元され得る。
【０１４１】 あるいは、アルキンは、Ｌ2がトリフレートまたはブロモである式（１２）の 化合物を、有機塩基（例えば、トリエチレン）およびパラジウム触媒（例えば、
パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン））の存在下、フェニルアセチ
レンと反応させることにより形成できる。例えば、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応
として用いられる条件（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，６６１４−６
６１９）を参照のこと。
【０１４２】 得られたアルキンは、当該分野で公知の標準的な方法（例えば、接触水素化）
を用いて還元することができる。
【０１４３】 次いで、保護基Ｐ1は、除去され、式（６）の化合物を残し得る。
【０１４４】 式（１）または（４）の化合物は、式（１２）の化合物から一連の工程を経て
調製することができる。
【０１４５】
【化２７】 ｐが１の場合、式（１）または（４）の化合物は、式（１３）の化合物から一
連の工程を経て調製することができる：
【０１４６】
【化２８】 ここで、Ｌ2およびＡは、本明細書中の上記定義の通りであり、そしてＰは、カ ルボキシの保護基である。
【０１４７】 Ｌ2は、上記の方法論を用いて、基−（ＣＨ2）nＲ3で置換することができる。
メチル基は、次いで−ＣＨ2Ｌ基に変換することができ、そして得られた化合物 は、式（５）の化合物と反応される。次いで、得られた生成物中のカルボキシ基
は、本明細書中の下記で述べられる条件下で、脱保護することができ、適当なア
ミノ酸誘導体と反応され、Ｒ2、そしてそれ故、式（１）または（４）の化合物 を形成し得る。
【０１４８】 ｐが０の場合、式（１）または（４）の化合物は、メチル基が保護された水酸
基で置換される以外は式（１３）の化合物と同様の化合物から調製することがで
きる。Ｌ2は、次いで−（ＣＨ2）nＲ3に変換することができ、水酸基が除去され
、そして得られた化合物は式（５）の化合物と反応される。それに続く工程は、
ｐが１の場合に上述した工程とまた同様である。
【０１４９】 Ｒ2におけるＲ9がアルコキシである式（１）の化合物は、便宜上、当該分野で
公知の標準的な方法を用いて、Ｒ9がヒドロキシである式（１）の別の化合物に 加水分解することができる。例えば、アルコキシ基は、酸または塩基を用いた加
水分解に供され得、例えば、塩基による加水分解の場合には、アルコールのよう
な有機溶媒中、周囲温度〜６０℃の温度範囲で、水酸化ナトリウム水溶液が用い
られる。Ｒ9が水酸基である場合、式（１）の化合物中のカルボキシ基は、有機 塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン）の存在下、不
活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中、−２０℃〜周囲温度
の温度範囲で、適当なスルホンアミド基とこのカルボキシ基とを反応することに
より、アシルスルホンアミドに変換することができる。
【０１５０】 Ａｒ3’においてＲ2がカルボキシである化合物と式（７）の化合物との間の反
応は、一般にカルボキシ基を反応性のエステル（例えば、１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）のようなカルボジイミド
、またはペンタフルオロフェニル）に変換する試薬の存在下、および有機塩基（
例えば、Ｎ−メチルモルホリンまたはジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ））の
存在下で行なわれる。この反応は、通常、−２０℃〜周囲温度の温度範囲におい
て行なわれる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール試薬が、しばしば反応を補助
するため加えられる（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１０３，７８８，２０２４（１９７０
），Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９３，６３１８（１９７１），Ｈｅｌｖ．Ｃ
ｈｉｍ．Ａｃｔａ．５６，７１７，（１９７３）を参照のこと）。適切な溶媒と
して、ＤＭＦおよびジクロロメタンが挙げられる。
【０１５１】 Ａｒ3’においてＲ2がカルボキシである式（１）の化合物は、式（５）の化合
物を、Ａｒ3’においてＲ2が保護されたカルボキシである式（６）の化合物と反
応させ、それに続いて保護基を除去することにより調製することができる。
【０１５２】 式（１）および（４）の化合物またはそれらの調製における中間体における置
換基は、必要に応じて、その他の任意の置換基に変換し得る。例えば、アルキル
チオ基は、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル基へ酸化し得る。ニ
トロ基は、アミノ基へ還元され得、水酸基はメトキシ基へアルキル化され得、ま
たはブロモ基はアルキルチオ基へ変換され得る。
【０１５３】 種々の置換基を、適宜、当該分野で公知の標準的な方法を用いて、式（１）お
よび（４）の化合物およびこの調製における中間体に導入し得る。例えば、アシ
ル基またはアルキル基は、フリーデルクラフツ反応を用いて活性化されたベンゼ
ン環に導入し得る。ホルミル基は、四塩化チタンおよびジクロロメチルエチルエ
ステルを用いたホルミル化により、ニトロ基は、濃硝酸、濃硫酸を用いたニトロ
化により、そして臭素またはテトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムトリブロマイド
を用いた臭素化により導入し得る。
【０１５４】 あるいは、−ＣＯＯＰ基の代わりにメチル基を含む以外は式（１２）の化合物
と同様の化合物が、出発物質として使用することができ、そしてメチル基はカル
ボン酸に酸化され、カルボン酸は、ＴＨＦ中、ボランのような還元剤を用いて選
択的にアルコールへ還元され、そしてヒドロキシは脱離基に変換される。
【０１５５】 式（１）の化合物への一連の反応における特定の工程において、副反応を防ぐ
ために中間体の特定の官能基を保護することが必要であるということが認識され
る。脱保護は、いったん保護がもはや必要ではなくなると、一連の反応において
都合の良い段階で行われ得る。
【０１５６】 生物学的活性は、以下のように試験した： （ｉ）インビトロアッセイ 以下のストック溶液を使用し、そしてアッセイを９６ウェルプレートで行った
：ＴＲＩＳ緩衝液（５００ｍＭのＴＲＩＳ、５０ｍＭのＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ、ｐ
Ｈ＝８．０）；ピロリン酸ファルネシル（６．４ｍｇ／ｍｌ）；アプロチニン（
１．９ｍｇ／ｍｌ）；Ｋｉ−ｒａｓ（０．５ｍｇ／ｍｌ、−８０℃で貯蔵）；酸
性エタノール（８５０ｍｌの無水エタノール＋１５０ｍｌの濃ＨＣｌ）。
【０１５７】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴ）を、基本的にＲａｙお
よびＬｏｐｅｚ−Ｂｅｌｍｏｎｔｅ（Ｒａｙ Ｋ ＰおよびＬｏｐｅｚ−Ｂｅｌ
ｍｏｎｔｅ Ｊ（１９９２）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｔｒａ
ｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２０ ４９４〜４９７）により記載されるように、硫酸ア
ンモニウム分別、続いて単一のＱ−ＳｅｐｈａｒｏｓｅTM（Ｐｈａｒｍａｃｉａ
，Ｉｎｃ）アニオン交換クロマトグラフィーにより、ヒト胎盤から部分的に精製
した。ＦＰＴのための基質はＫｒａｓ（ＣＶＩＭ Ｃ−末端配列）であった。ヒ
トｃ−Ｋｉ−ｒａｓ−２ ４Ｂの腫瘍形成性ｖａｌ１２変異体に対するｃＤＮＡ
を、プラスミドｐＳＷ１１−１（ＡＴＣＣ）から入手した。次いで、これを適し
た発現ベクター（例えばｐＩＣ１４７）のポリリンカー中へサブクローン化した
。Ｅ．ｃｏｌｉ株ＢＬ２１における発現後、Ｋｒａｓを得た。Ｅ．ｃｏｌｉにお
けるｃ−ＫＩ−ｒａｓ−２ ４Ｂおよびｖａｌ１２変異体の発現および精製はま
た、Ｌｏｗｅらにより報告されている（Ｌｏｗｅ Ｐ Ｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃ
ｈｅｍ．（１９９１）２６６ １６７２〜１６７８）。ファルネシルタンパク質
トランスフェラーゼ酵素調製物を−８０℃で貯蔵した。
【０１５８】 アッセイのためのファルネシルトランスフェラーゼ溶液は、以下を含んだ：ジ
チオトレイトール（ＤＴＴ）（７．７ｍｇ／ｍｌを０．６ｍｌ）、ＴＲＩＳ緩衝
液（０．６ｍｌ）、アプロチニン（０．４８ｍｌ）、蒸留水（１．２ｍｌ）、フ
ァルネシルトランスフェラーゼ（上記で記載されるように調製された粗酵素調製
物を０．６ｍｌ）、塩化亜鉛（５ｍＭを１２μｌ）。これを室温で３０分放置し
た。このインキュベーション後、６０μｌのＫｉ−ｒａｓ溶液を加え、そして全
部を、アッセイに使用する前に、さらに６０分間放置してインキュベートした。
【０１５９】 アッセイを９６ウェルプレートで以下のように行った：１０μｌの試験化合物
溶液を各ウェルに加えた。次いで、３０μｌのファルネシルトランスフェラーゼ
溶液（上記）を加え、そして１０μｌの放射標識化ピロリン酸ファルネシル溶液
を加えることにより反応を開始した。３７℃で２０分後、反応を１００μｌの酸
性エタノールで停止した（Ｐｏｍｐｌｉａｎｏ Ｄ Ｌら（１９９２）３１ ３
８００〜３８０７に記載されるとおり）。次いで、プレートを４℃に１時間保っ
た。次いで、析出したタンパク質を、ＴｏｍｔｅｃTM細胞収穫器を使用してガラ
スファイバーフィルターマット（Ｂ）上に集め、そしてトリチウム化標識（ｔｒ
ｉｔｉａｔｅｄ ｌａｂｅｌ）をＷａｌｌａｃTM１２０４βプレートシンチレー
ションカウンターで計数した。試験化合物を、ＤＭＳＯ中適切な濃度で加えた（
試験およびビヒクルコントロール中、３％の最終濃度）。
【０１６０】 （ｉｉ）細胞内ファルネシル化アッセイ ＨＥＲ３１３Ａ細胞（Ｇｒａｎｄら、１９８７ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３、３０
５〜３１４）を、ダルベッコ修飾必須培地（ＤＭＥＭ）＋１０％ウシ胎児血清（
ＦＣＳ）で慣用的に培養した。アッセイのため、ＨＥＲ３１３Ａ細胞を、６ウェ
ル組織培養プレート中２．５ｍｌの体積で２００，０００細胞／ウェルで接種し
た。１０％のＣＯ2中３７℃で一晩インキュベートした後、培地を除去し、そし てメチオニンを含まない最小必須培地（ＭＥＭ）で置き換え、そして細胞を上記
のように２時間インキュベートした。この時間の後、培地を除去し、そしてメチ
オニンを含まないＭＥＭ（１ｍｌ）および試験化合物（１〜３μｌ）で置き換え
た。次いで、プレートをさらに２時間上記で記載されるようにインキュベートし
、次いで３０μＣｉの35Ｓ−メチオニンを各ウェルに加えた。次いで、プレート
を一晩上記で記載されるようにインキュベートした。次いで、培地を除去し、細
胞を、アプロチニン（１０μｌ／ｍｌ）を含むリーシス緩衝液（１ｍｌ）（１０
００ｍｌのリン酸緩衝化生理食塩水、１０ｍｌのトリチオン（ｔｒｉｔｉｏｎ）
Ｘ−１００，５ｇのデオキシコール酸ナトリウム、１ｇのドデシル硫酸ナトリウ
ムからなる）で溶解し、プレートをこすり落とし、次いで４℃で１０分間放置し
た。次いで、溶解物を遠心分離により澄ませた。０．８ｍｌの澄ました溶解物に
、８０μｌのＹ１３−２５９ｐａｎ−Ｒａｓ抗体（ハイブリドーマから単離−Ａ
ｍｅｒｉｃａｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ａｃ
ｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｕｍｂｅｒ ＣＲＬ−１７４２）（最終濃度ほぼ１μｇ／ｍ
ｌ、実際に使う濃度は単離された抗体のバッチごとに最適化された）およびタン
パク質Ｇビーズ（０．５μｇ／ｍｌを３０μｌ）を加え、そして混合物を一定で
撹拌しながら一晩インキュベートした。次いで、ペレットを遠心分離により収集
し、洗い、そして１５％ゲルを使用してＳＤＳ ＰＡＧＥにより分離した。放射
活性バンドを、ホスホルイメージャーシステム（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｅｒ
ｓｙｓｔｅｍ）を使用して検出した。
【０１６１】 （ｉｉｉ）形態および増殖アッセイ ＭＩＡ ＰａＣａ２細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｕｍｂｅｒ：ＣＲＬ−１４２
０）を、１６２ｃｍ2の組織培養フラスコ中ダルベッコ修飾必須培地（ＤＭＥＭ ）＋１０％（ＦＣＳ）で慣用的に培養した。アッセイのため、細胞を１２ウェル
プレートに、５％の炭デキストラン処理ストリップ化ＦＣＳを含むＤＭＥＭ（１
ｍｌ）（ＰｉｅｒｃｅおよびＷａｒｒｉｎｅｒから入手）中、１６，０００細胞
／ウェルで接種した。次いで、細胞を１０％のＣＯ2中３７℃で一晩インキュベ ートした。次いで、試験化合物を加え（１０μｌ）、そして細胞を６日間、上記
で記載されるようにインキュベートした。１、２、３、および６日目に、形態学
的変化の徴候および毒性について細胞をモニターした。６日目に、トリプシン／
ＥＤＴＡを使用して細胞をプレートから取り出し、そして計数して増殖速度を決
定した。
【０１６２】 式（１）の化合物の薬理学的性質は、予想されるように、構造的変化とともに
変化するが、一般に式（１）の化合物は、上記の試験において、例えば０．００
０５〜５０μＭの範囲のＩＣ50を有する。従って、例として、本明細書中実施例
２の化合物はほぼ０．００１μＭのＩＣ50を有する。本発明の試験された化合物
に対する有効量で、生理学的に受容し得ない毒性は観測されなかった。
【０１６３】 ここで、本発明は以下の非制限的な実施例に例示され、その中で他に記述され
ない限り： （ｉ）エバポレーションはロータリーエバポレーションにより減圧で行われ、
そして後処理の手順は濾過により残留する固体を除去した後に行われた； （ｉｉ）操作は周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲において、および窒素
またはアルゴンのような不活性ガス雰囲気下で行われた； （ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ手順による）および中圧液
体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）を、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、
Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手したＭｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ
．９３８５）またはＭｅｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８（Ａｒｔ．
９３０３）逆相シリカ、あるいは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）Ｃ１
８逆相シリカ分離で行った。
【０１６４】 （ｉｖ）収率は例示のためのみで与えられ、そして必ずしも到達可能な最大値
ではない； （ｖ）式（１）の最終生成物は、十分な微量分析を有し、そしてそれらの構造
は核磁気共鳴（ＮＭＲ）および質量分析法により確認された；化学シフトの値は
、δ尺度で測定された；以下の略語が使用された：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ
またはｔｒ、三重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロード； （ｖｉ）中間体は概して完全に特徴付けされず、そして純度は、薄層クロマト
グラフィー、ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）またはＮＭＲ分析により評価された； （ｖｉｉ）融点は補正されておらず、そしてＭｅｔｔｌｅｒ ＳＰ６２自動融
点装置または油浴装置を使用して測定された；式（１）の最終生成物についての
融点は、エタノール、メタノール、アセトン、エーテル、またはヘキサン、単独
または混合物のような従来の有機溶媒から結晶化した後に測定した；そして （ｖｉｉｉ）以下の略語が使用された： ＡＤＤＰ １，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン ＤＥＡＤ ジエチルアゾジカルボキシレート ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジ イミド ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール Ｐｄ（ｄｐｐｂ）Ｃｌ2 ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］ パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ＭＣＰＢＡ ｍ−クロロ過安息香酸 ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン ＴＥＡ トリエチルアミン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン。
【０１６５】 （実施例１） メチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（イミダゾ
ール−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エトキシメチル］ベンゾイル
アミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェニル）−４−［２−
（イミダゾール−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エトキシメチル］
安息香酸（０．５２２ｇ；１．２ミリモル）、メチル（２Ｓ）−２−アミノ−４
−メチルスルファニルブタノエート塩酸塩（Ｌ−メチオニンメチルエステル塩酸
塩）（０．２４ｇ；１．２ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．１６３ｇ；１．２ミリモ
ル）、ＥＤＣ（０．２３ｇ；１．２ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（０
．１３２ｍｌ；１．２ミリモル）の混合物を、アルゴン雰囲気下で５時間攪拌し
た。乾固するまでエバポレートした後、残渣を、石油エーテル／エタノール（９
８：２）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。得ら
れた化合物をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、０℃において３．８Ｎ ＨＣ
ｌエーテル溶液（０．２６５ｍｌ）で処理し、そしてエーテル（１００ｍｌ）で
希釈して塩酸塩を沈殿させた。これを濾過し、乾燥して表題化合物を得た。
【０１６６】 収率：７５％1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6＋ＣＦ3ＣＯＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．８−１． ９５（２Ｈ，ｍ）；２（３Ｈ，ｓ）；２．１５−２．３５（２Ｈ，ｍ）；３．６
４（３Ｈ，ｓ）；４．３−４．５５（５Ｈ，ｍ）；４．９（１Ｈ，ｍ）；７．１
−７．７（１３Ｈ，ｍ）；８．６（１Ｈ，ｄ）；９．０５（１Ｈ，ｓ） Ｃ31Ｈ31Ｆ2Ｎ3Ｏ4Ｓ，Ｈ2Ｏ，０．９ＨＣｌの分析値： 計算値：Ｃ６０．４４ Ｈ５．２８ Ｎ６．８２ Ｓ５．２０ 測定値：Ｃ６０．０７ Ｈ５．３９ Ｎ６．６９ Ｓ４．９５ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８０（ＭＨ+）。
【０１６７】 出発物質を以下の通り調製した： ２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸メチル（１５３ｇ；０．９２モル）のピ
リジン（１．５ｌ）溶液に、トリフリック無水物（１７０ｍｌ；１．０１モル）
を０℃で加えた。この混合物を周囲温度で一晩攪拌した。ピリジンをエバポレー
トした後、残渣を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ３．５まで酸性化し、エーテルで抽出した
。有機相をエバポレートし、そして残渣を、０〜５％酢酸エチル／石油エーテル
のグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、
２−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−４−メチル安息香酸メチル（２４５
ｇ；９０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：１．５５（３Ｈ，ｓ）；２．４５
（３Ｈ，ｓ）；３．９４（３Ｈ，ｓ）；７．０９（１Ｈ，ｓ）；７．２６（１Ｈ
，ｓ）；７．９８（１Ｈ，ｄ）。
【０１６８】 トルエン（１．６５ｍｌ）中の４−メチル−２−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ安息香酸メチル（５８ｇ；０．１９５モル）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶
液（２５０ｍｌ；０．５モル）、４−フルオロフェニルボロン酸（３０ｇ；０．
２１４モル）および塩化リチウム（１６．５ｇ；０．３９モル）の懸濁液に、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９ｇ；７．８ミリモル）およ
びエタノール（７８０ｍｌ）をアルゴン雰囲気下加えた。この混合物を４時間還
流し、酢酸エチル（１ｌ）で希釈し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｌ
）で洗浄した。有機相をエバポレートし、そして残渣を、酢酸エチル／石油エー
テル（９５：５）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、
２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル安息香酸メチル（４６．８ｇ；９９
％）を得た。
【０１６９】 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：２．４１（３Ｈ，ｓ）；３．６
４（３Ｈ，ｓ）；７−７．０３（６Ｈ，ｍ）；７．７（１Ｈ，ｄ）。
【０１７０】 ２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル安息香酸メチル（５４．１８ｇ；
０．２２モル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３９．６ｇ；０．２２モル）、２
，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトニル）（０．２５ｇ；１．５ミリモ
ル）および過酸化ベンゾイル（０．２５ｇ；１ミリモル）のテトラクロロメタン
（５５０ｍｌ）溶液を６時間加熱還流した。固体を濾過し、そして濾液をエバポ
レートして４−ブロモメチル−２−（４−フルオロフェニル）安息香酸メチルを
油状物（７９．７ｇ；７９％）として得た。これを、精製することなく次の工程
に用いた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：３．６５（３Ｈ，ｓ）；４．５１
（２Ｈ，ｓ）；７−７．５（６Ｈ，ｍ）；７．８２（１Ｈ，ｍ）。
【０１７１】 １−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エタノール
（０．６２８ｇ；３ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下
、水素化ナトリウム（０．１５ｇ；３．６ミリモル）を加えた。１０分間攪拌し
た後、４−ブロモメチル−２−（４−フルオロフェニル）安息香酸メチル（２ｇ
；６．０９ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で一晩攪拌した。乾固す
るまでエバポレートした後、残渣を、酢酸エチルで抽出し、ジクロロメタン／エ
タノール（９７：３）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精
製し、２−（４−（フルオロフェニル）−４−［２−（イミダゾール−１−イル
）−１−（４−（フルオロフェニル）エトキシメチル］安息香酸メチルを油状物
（０．６３５ｇ；４６％）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：３．６５（３Ｈ，ｓ）；４−４．
６（５Ｈ，ｍ）；６．８７（１Ｈ，ｓ）；６．９８（１Ｈ，ｓ）；７−７．３（
１０Ｈ，ｍ）；７．４１（１Ｈ，ｄ）；７．８０（１Ｈ，ｄ）。
【０１７２】 メタノール（１５ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（イ
ミダゾール−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エトキシメチル］安息
香酸メチル（０．６３５ｇ；１．４１ミリモル）を、周囲温度において２Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液（１．７７ｍｌ；３．５４ミリモル）で８時間処理した。メ
タノールをエバポレートした後、残渣を水中に取り、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ
を４．８に調節し、そしてジクロロメタンで抽出した。エバポレート後、２−（
４−フルオロフェニル）−４−［２−（イミダゾール−１−イル）−１−（４−
フルオロフェニル）エトキシメチル］安息香酸を泡状物（０．５２２ｇ；８５％
）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：４−４．２５（３Ｈ，ｍ）；４．
４−４．７（２Ｈ，ｍ）；６．９−７．５（１２Ｈ，ｍ）；７．８（２Ｈ，ｍ）
。
【０１７３】 （実施例２） （２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（イミダゾール−
１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エトキシメチル］ベンゾイルアミノ
｝−４−メチルスルファニル酪酸 メチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（イミダ
ゾール−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エトキシメチル］ベンゾイ
ルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート（０．１３５ｇ；０．２３ミリ
モル）のメタノール（１０ｍｌ）溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２４
ｍｌ）で処理し、６０℃で４時間加熱した。メタノールをエバポレートした後、
水溶性の反応混合物を６Ｎ ＨＣｌによりｐＨ７．５まで酸性化し、５０〜６０
％メタノール／炭酸アンモニウム緩衝液（２ｇ／ｌ、ｐＨ７）のグラジエントで
溶出する逆相シリカで精製した。適切な画分を濃縮し、凍結乾燥して表題化合物
を固体として得た。
【０１７４】 収率：６５％ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6，４００ＭＨｚ）δ：１．７−１．９（２Ｈ，ｍ）
；２（３Ｈ，ｓ）；２．１５−２．３５（２Ｈ，ｍ）；４．２−４．５（５Ｈ，
ｍ）；４．８（１Ｈ，ｍ）；６．８３（１Ｈ，ｍ）；７．１−７．６（１４Ｈ，
ｍ）；８．４（１Ｈ，ｓ） Ｃ30Ｈ29Ｆ2Ｎ3Ｏ4Ｓ，Ｈ2Ｏの分析値： 計算値：Ｃ６１．７４ Ｈ５．３５ Ｎ７．２ Ｓ５．４９ 測定値：Ｃ６１．９７ Ｈ５．２６ Ｎ７．１４ Ｓ５．０５ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６６（ＭＨ+）。
【０１７５】 （実施例３） Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［２
−（イミダゾール−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エトキシメチル
ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［２
−（イミダゾール−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エトキシメチル
ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレートを、Ｌ−メチオニンメ
チルエステルの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルス
ルファニル）ブタノエート（Ｌ−メチオニンｔｅｒｔ−ブチルエステル）を使用
する以外は、実施例１で用いたものと同様の方法により調整した。
【０１７６】 この化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタ
ノール（９８：２））により精製し、さらに、６０〜８０％メタノール／炭酸ア
ンモニウム緩衝液（２ｇ／ｌ、ｐＨ７）のグラジエントで溶出する逆相シリカで
精製した。 収率：５２％1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：１．４２（９Ｈ，ｓ）；１．７−
２（２Ｈ，ｍ）；２．１５−２．２５（２Ｈ，ｍ）；４−４．３（３Ｈ，ｍ）；
４．４５−４．６（３Ｈ，ｍ）；６（１Ｈ，ｍ）；６．８−７．６（１４Ｈ，ｍ
） Ｃ34Ｈ37Ｆ2Ｎ3Ｏ4Ｓの分析値： 計算値：Ｃ６５．６８ Ｈ６．０ Ｎ６．７６ Ｓ５．１６ 測定値：Ｃ６５．３３ Ｈ６．１１ Ｎ６．６６ Ｓ４．８４ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２２（ＭＨ+）。
【０１７７】 （実施例４） メチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（イミダゾ
ール−１−イル）−１−（チアゾール−２−イル）エトキシメチル］ベンゾイル
アミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート 表題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イ
ル）エタノールの代わりに１−（チアゾール−２−イル）−２−（イミダゾール
−１−イル）−エタノールを使用する以外は、実施例１で用いたものと同様の方
法を用いて調製した。 収率：７６％1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6＋ＡｃＯＤ）δ：１．７５−２（２Ｈ，ｍ）；２（３
Ｈ，ｓ）；２．１５−２．３５（２Ｈ，ｍ）；３．６４（３Ｈ，ｓ）；４．３７
（１Ｈ，ｍ）；４．６５−４．９（４Ｈ，ｍ）；５．３７（１Ｈ，ｍ）；７．１
５−７．９５（１１Ｈ，ｍ）；８．６２（１Ｈ，ｄ）；９．０９（１Ｈ，ｓ） Ｃ28Ｈ29ＦＮ4Ｏ4Ｓ2，０．８Ｈ2Ｏ，１ＨＣｌの分析値： 計算値：Ｃ５４．２８ Ｈ５．１４ Ｎ９．０４ Ｓ１０．３５ 測定値：Ｃ５４．３０ Ｈ５．１６ Ｎ９．３０ Ｓ１０．２４ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６９（ＭＨ+）。
【０１７８】 （実施例５） （２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（イミダゾール−
１−イル）−１−（チアゾール−２−イル）エトキシメチル］ベンゾイルアミノ
｝−４−メチルスルファニル酪酸 表題化合物を、実施例２で用いたものと同様の方法により調製した。 収率：７８％1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6＋ＣＦ3ＣＯＯＤ ４００ＭＨｚ）δ：１．８−２（ ２Ｈ，ｍ）；２（３Ｈ，ｓ）；２．２−２．４（２Ｈ，ｍ）；４．３（１Ｈ，ｍ
）；４．６−４．９（４Ｈ，ｍ）；５．３５（１Ｈ，ｍ）；７．１−７．４（６
Ｈ，ｍ）；７．５−７．７（２Ｈ，ｍ）；７．８（１Ｈ，ｍ）；７．９（１Ｈ，
ｍ）；９．０９（１Ｈ，ｓ） Ｃ27Ｈ27ＦＮ4Ｏ4Ｓ2，０．５Ｈ2Ｏの分析値： 計算値：Ｃ５７．５３ Ｈ５．０１ Ｎ９．９４ Ｓ１１．３８ 測定値：Ｃ５７．１５ Ｈ４．９５ Ｎ９．９８ Ｓ１０．７３ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５５（ＭＨ+）。
【０１７９】 （実施例６） メチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェネチル）−５−［２−（イミダ
ゾール−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エトキシメチル］ベンゾイ
ルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート 表題化合物を、４−ブロモメチル−２−（４−フルオロフェニル）安息香酸メ
チルの代わりに５−ブロモメチル−２−（４−フルオロフェニル）安息香酸メチ
ルを使用する以外は、実施例１で用いたものと同様の方法により調製した。 収率：７１％1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6＋ＣＦ3ＣＯＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．９−２． １５（２Ｈ，ｍ）；２．０５（３Ｈ，ｓ）；２．４−２．７（２Ｈ，ｍ）；２．
７５−３．１（４Ｈ，ｍ）；３．６６（３Ｈ，ｍ）４．２５−４．７（５Ｈ，ｍ
）；４．９５（１Ｈ，ｍ）；７−７．３０（９Ｈ，ｍ）；７．３−７．７５（４
Ｈ，ｍ）；９．０４（１Ｈ，ｓ） Ｃ33Ｈ35Ｆ2Ｎ3Ｏ4Ｓ，０．５Ｈ2Ｏ，１ＨＣｌの分析値： 計算値：Ｃ６０．６８ Ｈ５．７１ Ｎ６．４３ Ｓ４．９１ 測定値：Ｃ６０．２９ Ｈ５．８８ Ｎ６．３７ Ｓ４．５８ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０８（ＭＨ+）。
【０１８０】 出発物質を以下の通り調製した： ４−ブロモイソフタル酸ジメチル（５４．７５ｇ、２００．５ミリモル）、水
（３３０ｍｌ）、トリブチルアミン（５５．６３ｇ、３００．７ミリモル）、 ４−フルオロスチレン（５５．６３ｇ、３００．７ミリモル）およびビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２．８１ｇ、４．０１ミリ
モル）の混合物を、不活性雰囲気下攪拌しながら、６時間加熱還流した。反応系
を周囲温度まで冷却し、２Ｍ ＨＣｌ（７００ｍｌ）を用いてｐＨ２まで酸性化
した。水層を除き、残留した固体を水（２Ｌ）で洗浄した。これをジクロロメタ
ン（１Ｌ）に溶解し、そしてシリカのパッドを通過させ、さらにジクロロメタン
（２Ｌ）により溶出した。ジクロロメタンをエバポレートすると固体が得られた
。これをイソ−ヘキサン（１Ｌ）で洗浄し、乾燥して４−［２−（４−フルオロ
フェニル）エテニル］−３−メトキシカルボニル安息香酸メチル（５６．７５ｇ
）を淡黄色の固体として得た。 ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ3）δ：３．９６（６Ｈ，２ｓ），７．０１−７．１０ （３Ｈ，ｍ），７．４９−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ），７．
９７（１Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ），８．６０（１Ｈ，ｓ） ＭＳｍ／ｅ３１５．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８１】 ４−［２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−３−メトキシカルボニル安
息香酸メチル（５６．７５ｇ、１８０．６ミリモル）、酢酸エチル（９００ｍｌ
）、１０％パラジウム炭素（６ｇ）の混合物を水素雰囲気下で６時間攪拌した。
触媒を濾過し、新しい触媒（６ｇ）と交換した。次いで、反応系を水素雰囲気下
で１６時間攪拌した。触媒を濾過し、そして濾液を乾固するまでエバポレートし
、４−（４−フルオロフェネチル）−３−メトキシカルボニル安息香酸メチル（
５５．００ｇ）を無色のガム状物として得た。 ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ3）δ：２．８４−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．２５− ３．３３（２Ｈ，ｍ），３．９３（６Ｈ，２ｓ），６．９０−７．００（２Ｈ，
ｍ），７．０９−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２８（１Ｈ，ｍ），８
．０５（１Ｈ，ｄｄ），８．５７（１Ｈ，ｓ） ＭＳｍ／ｅ３１７．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８２】 ４−（４−フルオロフェネチル）−３−メトキシカルボニル安息香酸メチル（
５１．００ｇ、１６１．２２ミリモル）、ジオキサン（６５０ｍｌ）、メタノー
ル（６５０ｍｌ）、水酸化ナトリウム（７．１０ｇ、１７７．３５ミリモル）お
よび水（１００ｍｌ）の混合物を周囲温度において不活性雰囲気下、１６時間攪
拌した。反応系を乾固するまでエバポレートし、残渣に水（５００ｍｌ）を加え
、そして混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出液を乾燥し、そして乾
固するまでエバポレートし、回収された４−（４−フルオロフェネチル）−３−
メトキシカルボニル安息香酸メチル（７ｇ）を得た。水層を２Ｍ ＨＣｌ（３０
０ｍｌ）によりｐＨ２まで酸性化し、そして酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出し
た。有機抽出液を乾燥し、濾過し、そして乾固するまでエバポレートし、４−（
４−フルオロフェネチル）−３−メトキシカルボニル安息香酸（４２．００ｇ）
を白色固体として得た。 ＮＭＲデータ（ＤＭＳＯｄ6）δ：２．７７−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．１６ −３．２４（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），７．０４−７．１２（２Ｈ，
ｍ），７．１７−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ），８．００（１
Ｈ，ｄｄ），８．５３５（１Ｈ，ｓ） ＭＳｍ／ｅ３０１．４（Ｍ−Ｈ）-。
【０１８３】 ４−（４−フルオロフェネチル）−３−メトキシカルボニル安息香酸（１６．
５ｇ、５４．８８ミリモル）、テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）およびテトラ
ヒドロフラン中のボラン（１Ｍ錯体、２１８ｍｌｓ、２１８ミリモル）の混合物
を、不活性雰囲気下、還流しながら６時間攪拌した。反応を周囲温度まで冷却し
、そしてメタノール（１Ｌ）を加えた。次いで、乾固するまでエバポレートし、
暗黒色の油状物を得た。これを、イソ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を溶出
液として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−
フルオロフェネチル）−５−ヒドロキシメチル安息香酸メチル（１３．１０ｇ）
を透明なガム状物として得た。 ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ3）δ：１．７４（１Ｈ，ｔ），２．８２−２．９２（ ２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．７
１（２Ｈ，ｄ），６．９１−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．２０（３Ｈ
，ｍ）７．４１（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｓ） ＭＳ ｍ／ｅ２８９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８４】 ジクロロメタン（４００ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェネチル）−５−ヒ
ドロキシメチル安息香酸メチル（１３．１０ｇ、４５．４３ミリモル）、四臭化
炭素（１８．０８ｇ、５４．５２ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１
４．３０ｇ、５４．５２ミリモル）の混合物を、周囲温度で４時間攪拌した。さ
らに四臭化炭素（７．５４ｇ、２３．００ミリモル）およびトリフェニルホスフ
ィン（５．９６ｇ、２３．００ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を
加えた。反応系を、直接シリカフラッシュカラムにかけ、そしてイソ−ヘキサン
／酢酸エチル（９２．５：７．５）により溶出し、２−（４−フルオロフェネチ
ル）−５−ブロモメチル安息香酸メチル（９．３０ｇ）を透明なガム状物として
得た。 ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ3）δ：２．８１−２．９１（２Ｈ，ｍ），３．１９− ３．２７（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），６．９
１−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ
，ｄｄ），７．９５（１Ｈ，ｓ） ＭＳ ｍ／ｅ’ｓ３５１および３５３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８５】 （実施例７） （２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェネチル）−５−［２−（イミダゾール
−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エトキシメチル］ベンゾイルアミ
ノ｝−４−メチルスルファニル酪酸 表題化合物を、実施例２で用いたものと同様の方法により調製した。
【０１８６】 収率：７３％ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6＋ＣＦ3ＣＯＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．９−２ ．１５（２Ｈ，ｍ）；２．０４（３Ｈ，ｓ）；２．５−２．７（２Ｈ，ｍ）；２
．７５−３．１（４Ｈ，ｍ）；４．２−４．６（５Ｈ，ｍ）；４．９１（１Ｈ，
ｍ）；７−７．７５（１３Ｈ，ｍ）；９．０３（１Ｈ，ｓ） Ｃ32Ｈ33Ｆ2Ｎ3Ｏ4Ｓ，Ｈ2Ｏの分析値： 計算値：Ｃ６２．８３ Ｈ５．７７ Ｎ６．８７ Ｓ５．２４ 測定値：Ｃ６２．４８ Ｈ５．６６ Ｎ６．８７ Ｓ５．０６ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９４（ＭＨ+）。
【０１８７】 （実施例８） メチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−（フルオロベンジル）−５−［１−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシメチル］ベンゾイ
ルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート 表題化合物を、４−ブロモメチル−２−（４−フルオロフェニル）安息香酸メ
チルの代わりに５−ブロモメチル−２−（４−フルオロベンジル）安息香酸メチ
ルを使用する以外は、実施例１で用いたものと同様の方法により調製した。 収率：４８％1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：２−２．２５（２Ｈ，ｍ）；２（
３Ｈ，ｓ）；２．４５−２．６５（２Ｈ，ｍ）；３．７８（３Ｈ，ｓ）；４．１
−４．９（８Ｈ，ｍ）；６．９−７．４５（１４Ｈ，ｍ）；９（１Ｈ，ｄ） Ｃ32Ｈ33Ｆ2Ｎ3Ｏ4Ｓ，０．５Ｈ2Ｏ，１ＨＣｌの分析値： 計算値：Ｃ６０．１３ Ｈ５．５２ Ｎ６．５７ Ｓ５．０２ 測定値：Ｃ６０．００ Ｈ５．５７ Ｎ６．６１ Ｓ４．８７ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９４（ＭＨ+）。
【０１８８】 出発物質を以下の通り調製した： ２．０Ｍの４−フルオロベンジル臭化亜鉛のテトラヒドロフラン溶液（９５ｍ
ｌ、１９０ミリモル；Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｅ−ｉおよびＫｉｎｇ，Ａ．Ｏ．，Ｊ．
Ｏ．Ｃ．１９７７，４２，１８２１）を、４−ブロモイソフタル酸ジメチル（２
０．０ｇ、７３．２ミリモル）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラ
ジウム（０）（０．６７ｇ、０．７３ミリモル）のテトラヒドロフラン（２７０
ｍｌ）攪拌溶液中に、周囲温度で不活性雰囲気下、２０分間かけて滴下した。添
加中、内部温度が４０℃まで上昇した。反応混合物を３時間攪拌し、次いで氷浴
で冷却した２Ｍ ＨＣｌ（１５００ｍｌ）に注ぎ込み、そして生成物を酢酸エチ
ル（３ｘ７００ｍｌ）中に抽出した。抽出液を水（５００ｍｌ）、ブライン（５
００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を減圧下エバポレートした。残渣を少
量のジクロロメタンに取り、イソヘキサンを加えた。溶液から結晶化した固体を
濾過し、乾燥して４−（４−フルオロベンジル）−３−メトキシカルボニル安息
香酸メチル（１０．５ｇ）を得た。 ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ3）δ：３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ） ，４．４０（２Ｈ，ｓ），６．９３−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１
５（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ），８．５８（
１Ｈ，ｄ） ＭＳｍ／ｅ３０３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８９】 ４−（４−フルオロベンジル）−３−メトキシカルボニル安息香酸メチル（１
６．９ｇ、５６．０ミリモル）をメタノール（２７０ｍｌ）中で、少し加温し、
溶液とした。２．５Ｍ水酸化ナトリウム（２７ｍｌ、６７．５ミリモル）を加え
、そして反応混合物を周囲温度で５時間攪拌した。反応混合物を水（１２００ｍ
ｌ）中に注ぎ込み、濃ＨＣｌにより酸性とし、生成物をジクロロメタン（３ｘ４
００ｍｌ）中に抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し、そして
溶媒を減圧下エバポレートして、４−（４−フルオロベンジル）−３−メトキシ
カルボニル安息香酸およびその異性体のモノエステルの混合物をクリーム状の固
体（１５．８ｇ）として得た。 ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ3）δ：３．８５−３．９８（３Ｈ，ｍ），４．４０− ４．５２（２Ｈ，ｍ），６．９４−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１７
（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（１Ｈ，ｍ），８．１５−８．１９（１Ｈ，
ｍ），８．６３−８．７５（１Ｈ，ｍ） ＭＳｍ／ｅ２８７（Ｍ−Ｈ）-。
【０１９０】 テトラヒドロフラン中のボランの１．０Ｍ溶液（１００ｍｌ、１００ミリモル
）を、モノエステル混合物（１５．８ｇ、５４．７ミリモル）の攪拌された溶液
に、不活性雰囲気下周囲温度でゆっくりと加えた。添加後、反応混合物を２時間
還流し、周囲温度まで冷却し、そしてメタノール（１００ｍｌ）を加えた。溶媒
を減圧下エバポレートし、そして生成物を酢酸エチル／イソヘキサン（３５：６
５および４０：６０）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−
ヒドロキシメチル−２−（４−フルオロベンジル）安息香酸メチルを淡黄色の油
状物（９．３ｇ）として得た。 ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ3）δ：１．８２（１Ｈ，ｔ），３．８２（３Ｈ，ｓ） ，４．３５（２Ｈ，ｓ），４．６８−４．７４（２Ｈ，ｍ），６．９０−６．９
９（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．！３（２Ｈ，ｍ）７．２１（１Ｈ，ｄ），７．
４６（１Ｈ，ｄｄ），７．９０（１Ｈ，ｄ） ＭＳｍ／ｅ２７５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９１】 トリフェニルホスフィン（９．７ｇ、３７．０ミリモル）、次いで四臭化炭素
（１２．３ｇ、３７．０ミリモル）を、５−ヒドロキシメチル−２−（４−フル
オロベンジル）安息香酸メチル（４．６ｇ、１６．８ミリモル）の無水エーテル
（１５０ｍｌ）攪拌溶液に、周囲温度で加えた。４時間後、反応系を濾過し、そ
して濾液を減圧下濃縮した。生成物を、酢酸エチル／イソヘキサン（５：９５）
で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−ブロモメチル−２−（
４−フルオロベンジル）安息香酸メチルを無色の油状物（５．０５ｇ）として得
た。 ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ3）δ：３．８３（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｓ） ，４．５０（２Ｈ，ｓ），６．９２−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１
３（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ），７．９５（
１Ｈ，ｄ）。
【０１９２】 （実施例９） （２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロベンジル）−５−［１−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシメチル］ベンゾイルアミノ
｝−４−メチルスルファニル酪酸 表題化合物を、実施例２で用いたものと同様の方法により調製した。
【０１９３】 収率：７７％ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6＋ＣＦ3ＣＯＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．９−２ ．１５（２Ｈ，ｍ）；２．０４（３Ｈ，ｓ）；２．４−２．７（２Ｈ，ｍ）；４
−４．７５（７Ｈ，ｍ）；４．９（１Ｈ，ｍ）；７−７．７（１３Ｈ，ｍ）；９
．０２（１Ｈ，ｓ） Ｃ31Ｈ31Ｆ2Ｎ3Ｏ4Ｓ，１．５Ｈ2Ｏの分析値： 計算値：Ｃ６１．３７ Ｈ５．６５ Ｎ６．９３ Ｓ５．２９ 測定値：Ｃ６１．３１ Ｈ５．７２ Ｎ７．１７ Ｓ５．０９ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８０（ＭＨ+）。
【０１９４】 （実施例１０） メチル（２Ｓ）−２−｛２−フェニル−４−［１−（４−フルオロフェニル）−
２−（イミダゾール−１−イル）エトキシメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メ
チルスルファニルブチレート 表題化合物を、４−ブロモメチル−２−（４−フルオロフェニル）安息香酸メ
チルの代わりに４−ブロモメチル−２−フェニル安息香酸メチルを使用する以外
は、実施例１で用いたものと同様の方法により調製した。
【０１９５】 収率：８１％ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6＋ＣＦ3ＣＯＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．７５− ２（２Ｈ，ｍ）；２（３Ｈ，ｓ）；２．１５−２．３０（２Ｈ，ｍ）；３．６４
（３Ｈ，ｓ）；４．３０−４．６０（５Ｈ，ｍ）；４．９４（１Ｈ，ｍ）；７．
１−７．８（１４Ｈ，ｍ）；９．０３（１Ｈ，ｓ） Ｃ31Ｈ32ＦＮ3Ｏ4Ｓ，５．１Ｈ2Ｏの分析値： 計算値：Ｃ６２．２５ Ｈ５．５６ Ｎ７．０３ Ｓ５．３６ 測定値：Ｃ６１．９０ Ｈ５．６７ Ｎ７．０５ Ｓ５．２１１ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６２（ＭＨ+）。
【０１９６】 出発物質を、実施例１において４−ブロモメチル−２−（４−フルオロフェニ
ル）ベンゾエートで用いたものと同様の方法により調製した。
【０１９７】 （実施例１１） （２Ｓ）−２−｛２−フェニル−４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（
イミダゾール−１−イル）エトキシメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルス
ルファニル酪酸 表題化合物を、実施例２で用いたものと同様の方法により調製した。 収率：９０％1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6＋ＣＦ3ＣＯＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．８−２（ ２Ｈ，ｍ）；２（３Ｈ，ｓ）；２．１−２．３５（２Ｈ，ｍ）；４．２５−４．
６０（５Ｈ，ｍ）；４．９（１Ｈ，ｍ）；７．１−７．８（１４Ｈ，ｍ）；９．
０７（１Ｈ，ｓ） Ｃ30Ｈ30ＦＮ3Ｏ9Ｓ，０．１２Ｈ2Ｏの分析値： 計算値：Ｃ６５．５４ Ｈ５．５４ Ｎ７．６４ Ｓ５．８３ 測定値：Ｃ６５．１３ Ｈ５．４７ Ｎ７．７１ Ｓ５．８６ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４８（ＭＨ+）。
【０１９８】 （実施例１２） メチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（４−フル
オロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシメチル］ベンゾイル
アミノ｝−４−メチルスルホニルブチレート メチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシメチル］ベンゾイ
ルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート（実施例１の化合物）（０．６
０４ｇ；１．０４ミリモル）および７０％ＭＣＰＢＡ（０．６５０ｇ；２．６ミ
リモル）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液を周囲温度で５時間攪拌した。この
溶液を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして
乾固するまでエバポレートした。残渣を、６０〜７０％メタノール／炭酸アンモ
ニウム緩衝液（２ｇ／ｌ；ｐＨ７）のグラジエントで溶出する逆相シリカにより
精製した。適切な画分を濃縮し、凍結乾燥して表題化合物を得た。
【０１９９】 収率：６３％ 塩酸塩は、上記化合物（０．３２ｇ；０．５２ミリモル）のジクロロメタン（
３ｍｌ）溶液に、エーテル中の３．８６Ｎ ＨＣｌ（１８０μｌ）を加えること
によって調製した。混合物をエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、得られた沈殿を
濾過し、そして乾燥した。
【０２００】 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6＋ＣＦ3ＣＯＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：２−２．３ （２Ｈ，ｍ）；２．９−３．２（２Ｈ，ｍ）；３．０２（３Ｈ，ｓ）；３．７２
（３Ｈ，ｓ）；４．４−４．７（５Ｈ，ｍ）；５（１Ｈ，ｍ）；７．１５−７．
８５（１３Ｈ，ｍ）；８．８５（１Ｈ，ｄ）；９．１５（１Ｈ，ｓ） Ｃ31Ｈ31Ｆ2Ｎ3Ｏ6Ｓ，０．９ＨＣｌ，０．６Ｈ2Ｏの分析値： 計算値：Ｃ５６．８２ Ｈ５．０９ Ｎ６．４１ Ｓ４．９９ Ｃｌ４．８７ 測定値：Ｃ５７．２７ Ｈ５．５５ Ｎ６．０３ Ｓ４．５７ Ｃｌ５．０７ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１２（ＭＨ+）。
【０２０１】 （実施例１３） （２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシメチル］ベンゾイルアミノ
｝−４−メチルスルホニル酪酸 表題化合物を、実施例２で用いたものと同様の方法により、実施例１２から調
製した。
【０２０２】 収率：８４％ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6＋ＣＦ3ＣＯＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．９−２ ．３（２Ｈ，ｍ）；２．８−３．２（２Ｈ，ｍ）；２．９６（３Ｈ，ｓ）；４．
３−４．６（５Ｈ，ｍ）；４，９６（１Ｈ，ｍ）；７．１−７．８（１３Ｈ，ｍ
）；８．８（１Ｈ，ｄ）；９．０８（１Ｈ，ｓ） Ｃ30Ｈ29Ｆ2Ｎ3Ｏ6Ｓ，１．２Ｈ2Ｏの分析値： 計算値：Ｃ５８．１９ Ｈ５．１１ Ｎ６．７９ Ｓ５．１８ 測定値：Ｃ５８．２２ Ｈ５．２４ Ｎ６．７８ Ｓ４．９３ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９８（ＭＨ+）。
【０２０３】 （実施例１４） ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［１−
（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシメチル］
ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルホニルブチレート 表題化合物を、実施例１２で用いたものと同様の方法により、実施例３から調
製した。
【０２０４】 収率：６７％ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＣＯＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．４３（９ Ｈ，ｓ）；２−２．４（２Ｈ，ｍ）；２．７−３（２Ｈ，ｍ）；２．９０（３Ｈ
，ｓ）；４．２−４．８（６Ｈ，ｍ）；６．９５−７．４（１２Ｈ，ｍ）；７．
５６（１Ｈ，ｍ）；８．３４（１Ｈ，ｓ） Ｃ34Ｈ37Ｆ2Ｎ3Ｏ6Ｓの分析値： 計算値：Ｃ６２．４７ Ｈ５．７ Ｎ６．４３ Ｓ４．９ 測定値：Ｃ６２．３１ Ｈ６．１３ Ｎ６．２６ Ｓ４．４６ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５４（ＭＨ+）。
【０２０５】 （実施例１５） Ｎ−メチルピペリジン−４−イル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル
）−４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エ
トキシメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート 表題化合物を、Ｌ−メチオニンメチルエステルの代わりにＮ−メチルピペリジ
ン−４−イル（２Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルスルファニル）ブタノエート
（Ｌ−メチオニン（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エステル）を使用する以
外は、実施例１で用いたものと同様の方法により、２−（４−フルオロフェニル
）−４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エ
トキシメチル］安息香酸から調製した。
【０２０６】 収率：７２．５％ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：１．６−２．１（６Ｈ，ｍ）；
２．０３（３Ｈ，ｓ）；２．１−２．７０（６Ｈ，ｍ）；２．２７（３Ｈ，ｓ）
；４．０５−４．３０（３Ｈ，ｍ）；４．４５−４．８０（４Ｈ，ｍ）；６．０
５（１Ｈ，ｍ）；６．８−７．６（１４Ｈ，ｍ） 分析値： 計算値：Ｃ６５．２４ Ｈ６．０８ Ｎ８．４５ Ｓ４．８４ 測定値：Ｃ６４．８９ Ｈ６．３３ Ｎ８．３８ Ｓ４．５４ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６３（ＭＨ+）。
【０２０７】 （実施例１６） Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［１−
（チアゾール−２−イル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシメチル］
ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート 表題化合物を、Ｌ−メチオニンメチルエステルの代わりにＬ−メチオニンｔｅ
ｒｔ−ブチルエステルを使用する以外は、実施例１で用いたものと同様の方法に
より、２−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（チアゾール−２−イル）−
２−（イミダゾール−１−イル）エトキシメチル］安息香酸から調製した。
【０２０８】 収率：６３％ ＭＰ：５０−５３℃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：１．４２（９Ｈ，ｓ）；１．７
−２．３（４Ｈ，ｍ）；２．０４（３Ｈ，ｓ）；４．２−４．７５（５Ｈ，ｍ）
；５．０１（１Ｈ，ｍ）；６．１８（１Ｈ，ｍ）；６．９−７．５（１０Ｈ，ｍ
）；７．６０（１Ｈ，ｍ）；７．８２（１Ｈ，ｍ） Ｃ31Ｈ35ＦＮ4Ｏ4Ｓ2の分析値： 計算値：Ｃ６０．９６ Ｈ５．７８ Ｎ９．１７ Ｓ１０．５０ 測定値：Ｃ６０．５７ Ｈ５．８９ Ｎ９．４１ Ｓ ９．８８ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１１（ＭＨ+）。
【０２０９】 （実施例１７） Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［１−
（チアゾール−２−イル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシメチル］
ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルホニルブチレート 表題化合物を、Ｌ−メチオニンメチルエステルの代わりに適切なスルホニル化
合物を使用する以外は、実施例１で用いたものと同様の方法により、２−（４−
フルオロフェニル）−４−［１−（チアゾール−２−イル）−２−（イミダゾー
ル−１−イル）エトキシメチル］安息香酸から調製した。
【０２１０】 収率：７６％ ＭＰ：９０−１００℃ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ）；２−２
．４（２Ｈ，ｍ）；２．６−２．９（２Ｈ，ｍ）；２．８７（３Ｈ，ｓ）；４．
２０−４．６０（４Ｈ，ｍ）；４．７０（１Ｈ，ｄ）；４．９９（１Ｈ，ｍ）；
６．３５（１Ｈ，ｍ）；６．８５−７．４５（１０Ｈ，ｍ）；７．５７（１Ｈ，
ｍ）；７．８４（１Ｈ，ｍ） Ｃ31Ｈ35ＦＮ4Ｏ6Ｓ2の分析値： 計算値：Ｃ５７．９３ Ｈ５．４９ Ｎ８．７２ Ｓ９．９８ 測定値：Ｃ５８．０５ Ｈ５．８７ Ｎ８．８１ Ｓ９．９２ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４３（ＭＨ+）。
【０２１１】 （実施例１８） メチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（チアゾー
ル−２−イル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシメチル］ベンゾイル
アミノ｝−４−メチルスルホニルブチレート 表題化合物を、実施例１２で用いたものと同様の方法により、実施例４から調
製した。
【０２１２】 収率：７１％ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：２−２．４（２Ｈ，ｍ）；２．
７−３（２Ｈ，ｍ）；２．８７（３Ｈ，ｓ）；３．７１（３Ｈ，ｓ）；４．２０
−４．８０（５Ｈ，ｍ）；５（１Ｈ，ｍ）；６．５（１Ｈ，ｍ）；６．９３（１
Ｈ，ｄ）；７．１−７．４（９Ｈ，ｍ）；７．５６（１Ｈ，ｍ）；７．８４（１
Ｈ，ｍ） Ｃ28Ｈ29ＦＮ4Ｏ6Ｓ2，０．４Ｈ2Ｏの分析値： 計算値：Ｃ５５．３２ Ｈ４．９４ Ｎ９．２２ Ｓ１０．５５ 測定値：Ｃ５５．０７ Ｈ５．１１ Ｎ８．８８ Ｓ１０．２４ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０１（ＭＨ+）。
【０２１３】 （実施例１９） （２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（チアゾール−２
−イル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシメチル］ベンゾイルアミノ
｝−４−メチルスルホニル酪酸 表題化合物を、６０℃で４時間の代わりに周囲温度で一時間加熱する以外は、
実施例２で用いたものと同様の方法により、実施例１８から調製した。
【０２１４】 収率：８５％ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6＋ＣＦ3ＣＯＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．９５− ２．３（２Ｈ，ｍ）；２．８５−３．１５（２Ｈ，ｍ）；２．９６（３Ｈ，ｓ）
；４．３５（１Ｈ，ｍ）；４．６−４．９０（４Ｈ，ｍ）；５．４０（１Ｈ，ｍ
）；７．１５−８（１１Ｈ，ｍ）；９．１１（１Ｈ，ｓ） Ｃ27Ｈ27ＦＮ4Ｏ6Ｓ2，２Ｈ2Ｏ，０．７ＣＨ3ＣＯＯＮＨ4の分析値： 計算値：Ｃ５０．４１ Ｈ５．３５ Ｎ９．７３ Ｓ９．４８ 測定値：Ｃ５０．７４ Ｈ５．３２ Ｎ９．３７ Ｓ９．１８ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８７（ＭＨ+）。
【０２１５】 （実施例２０） Ｎ−メチルピペリジン−４−イル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル
）−４−［１−（チアゾール−２−イル）−２−（イミダゾール−１−イル）エ
トキシメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート 表題化合物を、Ｌ−メチオニンメチルエステルの代わりにＬ−メチオニン（Ｎ
−メチルピペリジン−４−イル）エステルを使用する以外は、実施例１で用いた
ものと同様の方法により調製した。
【０２１６】 収率：５０％ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：１．６５−２．１（６Ｈ，ｍ）
；２．０３（３Ｈ，ｓ）；２．１−２．７（６Ｈ，ｍ）；２．１７（３Ｈ，ｓ）
；４．２５−４．８０（６Ｈ，ｍ）；５．０１（１Ｈ，ｍ）；６．２５（１Ｈ，
ｍ）；６．８５−７．４（１０Ｈ，ｍ）；７．６（１Ｈ，ｍ）；７．８１（１Ｈ
，ｍ） Ｃ33Ｈ38ＦＮ5Ｏ4Ｓ2，０．７Ｈ2Ｏの分析値： 計算値：Ｃ５９．６５ Ｈ５．９８ Ｎ１０．５４ Ｓ９．６５ 測定値：Ｃ５９．７２ Ｈ５．９０ Ｎ１０．３７ Ｓ９．１６ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５２（ＭＨ+）。
【０２１７】 （実施例２１） ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェネチル）−４−［１
−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシメチル
］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルホニルブチレート 表題化合物を、Ｌ−メチオニンメチルエステルの代わりに適切なスルホニル
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−アミノ−４−（メ
チルスルホニル）ブタノエート）を使用して、実施例１で用いたものと同様の方
法により、２−（４−フルオロフェネチル）−４−［１−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシメチル］安息香酸から調製した
。
【０２１８】 収率：３０％ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6，４００ＭＨｚ）δ：１．４０（９Ｈ，ｓ）；２．
１−２．４（２Ｈ，ｍ）；２．７−３．０５（４Ｈ，ｍ）；３．０８（３Ｈ，ｓ
）；３．３−３．４（２Ｈ，ｍ）；４．２０−４．５０（５Ｈ，ｍ）；６．８５
（１Ｈ，ｓ）；７−７．５５（１４Ｈ，ｍ）；８．７５（１Ｈ，ｍ） Ｃ36Ｈ41Ｆ2Ｎ3Ｏ6Ｓ，０．３Ｈ2Ｏの分析値： 計算値：Ｃ６２．９２ Ｈ６．１０ Ｎ６．１１ Ｓ４．６７ 測定値：Ｃ６２．５７ Ｈ６．２６ Ｎ６．０６ Ｓ４．３３ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８２（ＭＨ+）。
【０２１９】 （実施例２２） Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェネチル）−４−［１
−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシメチル
］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート 表題化合物を、実施例３で用いたものと同様の方法により、２−（４−フル
オロフェネチル）−４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール
−１−イル）エトキシメチル］安息香酸から調製した。
【０２２０】 収率：３１％ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ）；２．１
０（３Ｈ，ｓ）；２．０５−２．３５（２Ｈ，ｍ）；２．６４（２Ｈ，ｍ）；２
．８５−３．１５（４Ｈ，ｍ）；４−４．１５（３Ｈ，ｍ）；４．４−４．５５
（２Ｈ，ｍ）；４．８０（１Ｈ，ｍ）；６．８−７．４５（１４Ｈ，） Ｃ36Ｈ41Ｆ2Ｎ3Ｏ4Ｓ，０．３Ｈ2Ｏの分析値： 計算値：Ｃ６５．９９ Ｈ６．４０ Ｎ６．４１ Ｓ４．８９ 測定値：Ｃ６５．９９ Ｈ６．７８ Ｎ６．４１ Ｓ４．５５ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５０（ＭＨ+）。
【０２２１】 （実施例２３） （２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェネチル）−４−［１−（４−フルオロ
フェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシメチル］ベンゾイルアミ
ノ｝−４−メチルスルホニル酪酸 実施例２１（０．１ｇ；０．１５ミリモル）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）
およびＴＦＡ（１ｍｌ）溶液を周囲温度で２時間攪拌した。乾固するまでエバポ
レートした後、残渣を、５０〜６０％メタノール／炭酸アンモニウム緩衝液（２
ｇ／ｌ、ｐＨ７）のグラジエントで溶出する逆層シリカで精製した。適切な画分
を濃縮し、そして凍結乾燥して表題化合物を得た。
【０２２２】 収率：４５％ 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6＋ＣＦ3ＣＯＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：２．１−２． ４（２Ｈ，ｍ）；２．７５−３．１（２Ｈ，ｍ）；２．９９（３Ｈ，ｓ）；３．
１−３．４（４Ｈ，ｍ）；４．２５−４．６０（５Ｈ，ｍ）；４．９０（１Ｈ，
ｍ）；７−７．７５（１３Ｈ，ｍ）；９．０３（１Ｈ，ｓ） Ｃ32Ｈ33Ｆ2Ｎ3Ｏ6Ｓ，２Ｈ2Ｏの分析値： 計算値：Ｃ５８．０８ Ｈ５．６４ Ｎ６．３５ Ｓ４．８５ 測定値：Ｃ５７．８８ Ｈ５．３０ Ｎ６．２７ Ｓ４．９７ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２６（ＭＨ+）。
【０２２３】 （実施例２４） Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［１−
（４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イ
ル）エトキシメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート 表題化合物を、Ｌ−メチオニンメチルエステルの代わりにＬ−メチオニン−ｔ
−ブチルエステルを使用する以外は、実施例１で用いたものと同様の方法により
調製した。
【０２２４】 収率：６０％ 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ：１．４０（９Ｈ，ｓ）；１．７− ２．３（４Ｈ，ｍ）；１．９９（３Ｈ，ｓ）；４．１５−４．５０（７Ｈ，ｍ）
；４．８５（１Ｈ，ｍ）；５．２６（１Ｈ，ｍ）；６．７４（１Ｈ，ｍ）；７．
０５−７．５（１２Ｈ，ｍ）；８．５２（１Ｈ，ｄ） Ｃ35Ｈ39Ｆ2Ｎ3Ｏ5Ｓの分析値： 計算値：Ｃ６４．５ Ｈ６．０３ Ｎ６．４５ Ｓ４．９２ 測定値：Ｃ６４．７４ Ｈ６．０５ Ｎ６．２３ Ｓ４．５７ ＭＳ（ＥＳＩ）：６５２（ＭＨ+）。 出発物質は以下の通り調製した： ２−ヒドロキシメチルイミダゾール（１．９６ｇ；０．０２モル）、イミダゾ
ール（３．４ｇ；０．０５モル）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド
（６．６ｇ；０．０２４モル）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液をアルゴン雰囲気下１
６時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、そして５０〜７０％酢酸エ
チル／石油エーテルのグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）イ
ミダゾールを固体として得た。
【０２２５】 収率：８２％ 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：１．１（９Ｈ，ｓ）；４．８５（
２Ｈ，ｓ）；６．９９（２Ｈ，ｓ）；７．３−７．５（６Ｈ，ｍ）；７．６５（
４Ｈ，ｍ）。
【０２２６】 ２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）イミダゾール（３．
３７ｇ；０．０１モル）、ブロモメチルアセトン（２．１７ｇ；０．０１モル）
およびＴＥＡ（１．６７ｍｌ；０．０１２モル）の酢酸エチル（４０ｍｌ）溶液
を、アルゴン雰囲気下６時間加熱還流した。不溶物質を濾過し、そして乾固する
までエバポレートした後、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（５０：５０）で
溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−（４−フルオ
ロベンゾイルメチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル
）イミダゾールを得た。
【０２２７】 収率：７１％ 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（９Ｈ，ｓ）；７．７８
（２Ｈ，ｓ）；５．５３（２Ｈ，ｓ）；６．８−７．６（１４Ｈ，ｍ）；７．９
５（２Ｈ，ｍ）。
【０２２８】 １−（４−フルオロベンゾイルメチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル
シリルオキシメチル）イミダゾール（４．８１ｇ；１．０１ミリモル）のメタノ
ール（１００ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．４１ｇ；１．０６ミ
リモル）を、０℃で少量づつ加えた。この混合物を周囲温度で１６時間攪拌した
。１２Ｎ ＨＣｌ（０．８４ｍｌ）を加え、次いで乾固するまでエバポレートし
、ジクロロメタン／エタノール（９６：４）で溶出するフラッシュカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロ
キシエチル］−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）イミダ
ゾールを得た。
【０２２９】 収率：６３％ 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：１．１０（９Ｈ，ｓ）；４．１９
（２Ｈ，ｍ）；４．６１（２Ｈ，ｓ）；４．９５（１Ｈ，ｍ）；６．８−７．８
（１６Ｈ，ｍ）。
【０２３０】 ２−（４−フルオロフェニル）−４−｛１−（４−フルオロフェニル）−２−
［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）イミダゾール−１−
イル］エトキシメチル｝安息香酸メチルを、１−（４−フルオロフェニル）−２
−（イミダゾール−１−イル）エタノールの代わりに１−［２−（４−フルオロ
フェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシメチル）イミダゾールを使用する以外は、実施例１で用いたものと同様
の方法により調製した。
【０２３１】 収率：９０％ 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：１．０１（９Ｈ，ｓ）；３．６５
（３Ｈ，ｓ）；４．１−４．４５（４Ｈ，ｍ）；４．６０（３Ｈ，ｍ）；６．９
０−７．８（２３Ｈ，ｍ）。
【０２３２】 ２−（４−フルオロフェニル）−４−｛１−（４−フルオロフェニル）−２−
［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）イミダゾール−１−
イル］エトキシメチル｝安息香酸メチル（４ｇ；５．５８ミリモル）をメタノー
ル（５０ｍｌ）中、８０℃において２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ；１１
．１ミリモル）で７時間処理した。メタノールをエバポレートした後、残渣を水
中に取り上げた。６ＮＨＣｌを用いてｐＨを５に調整し、そしてジクロロメタン
／エタノール（９５／５）で抽出して、２−（４−フルオロフェニル）−４−［
１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシメチルイミダゾール−１
−イル）エトキシメチル］安息香酸を得た。
【０２３３】 収率：８３％ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ：４．２−４．４（４Ｈ，ｍ）；４． ５−５（３Ｈ，ｍ）；７−７．７（１３Ｈ，ｍ）。
【０２３４】 （実施例２５） メチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（４−フル
オロフェニル）−２−（２−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル）エトキ
シメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート 表題化合物を、実施例１で用いたものと同様の方法により、２−（４−フルオ
ロフェニル）−４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシメ
チルイミダゾール−１−イル）エトキシメチル］安息香酸から調製した。
【０２３５】 収率：６０％ 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：１．７−２．３（４Ｈ，ｍ）；２
．０２（３Ｈ，ｓ）；３．６８（３Ｈ，ｓ）；４．１−４．３０（３Ｈ，ｍ）；
４．４５−４．８（５Ｈ，ｍ）；６．１−６．２（１Ｈ，ｍ）；６．８４（２Ｈ
，ｍ）；７．０５−７．２０（６Ｈ，ｍ）；７．２２−７．４（４Ｈ，ｍ）；７
．５７（１Ｈ，ｍ） Ｃ32Ｈ33Ｆ2Ｎ3Ｏ5Ｓの分析値： 計算値：Ｃ６３．０４ Ｈ５．４６ Ｎ６．８９ Ｓ５．２６ 測定値：Ｃ６３．４０ Ｈ５．６４ Ｎ６．６４ Ｓ４．８４ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１０（ＭＨ+）。
【０２３６】 （実施例２６） （２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（２−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル）エトキシメチ
ル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニル酪酸 表題化合物を、実施例２で用いたものと同様の方法により、実施例２５から調
製した。
【０２３７】 収率：８０％ 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＦ3ＣＯＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．８−２．５ （４Ｈ，ｍ）；２．０６（３Ｈ，ｓ）；４．２−４．４（３Ｈ，ｍ）；４．５−
５（５Ｈ，ｍ）；７−７．４（１２Ｈ，ｍ）；７．６（１Ｈ，ｍ） Ｃ31Ｈ31Ｆ2Ｎ3Ｏ5Ｓ，０．５Ｈ2Ｏの分析値： 計算値：Ｃ６１．５８ Ｈ５．３３ Ｎ６．９５ Ｓ５．３０ 測定値：Ｃ６１．６３ Ｈ５．５５ Ｎ６．８５ Ｓ４．９１ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９６（ＭＨ+）。
【０２３８】 （実施例２７） Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［１−
（４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イ
ル）エトキシメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルホニルブチレート 表題化合物を、実施例１で用いたものと同様の方法により、２−（４−フルオ
ロフェニル）−４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシメ
チルイミダゾール−１−イル）エトキシメチル］安息香酸および適切なｔｅｒｔ
−ブチルエステルから調製した。
【０２３９】 収率：４２％ 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４３（９Ｈ，ｓ）；１．９−２．４（２Ｈ，ｍ
）；２．６−２．９５（２Ｈ，ｍ）；２．８６（３Ｈ，ｓ）；４．１−４．３（
３Ｈ，ｍ）；４．４５−４．７（５Ｈ，ｍ）；６．１５−６．２５（１Ｈ，ｍ）
；６．８５（２Ｈ，ｍ）；７．０５−７．４（１０Ｈ，ｍ）；７．５５（１Ｈ，
ｍ） Ｃ35Ｈ39Ｆ2Ｎ3Ｏ7Ｓの分析値： 計算値：Ｃ６１．４８ Ｈ５．７５ Ｎ６．１５ Ｓ４．６９ 測定値：Ｃ６０．９９ Ｈ６．０９ Ｎ６．０４ Ｓ４．９２ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８４（ＭＨ+）。
【０２４０】 （実施例２８） メチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（４−フル
オロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシメチル］ベンゾイル
アミノ｝−２−メチル−４−メチルスルファニルブチレート 表題化合物を、α−メチル−Ｌ−メチオニンメチルエステルを使用する以外は
、実施例１で用いたものと同様の方法により調製した。
【０２４１】 収率：６０％ 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：１．４７（３Ｈ，ｓ）；１．９−
２．６（４Ｈ，ｍ）；２．０３（３Ｈ，ｓ）；３．７０（３Ｈ，ｓ）；４．０５
−４．６（５Ｈ，ｍ）；６．３４（１Ｈ，ｓ）；６．８−７．６（１４Ｈ，ｍ） Ｃ32Ｈ33Ｆ2Ｎ3Ｏ4Ｓ，０．３Ｈ2Ｏの分析値： 計算値：Ｃ６４．１６ Ｈ５．６５ Ｎ７．０１ Ｓ５．３５ 測定値：Ｃ６３．９５ Ｈ５．６５ Ｎ６．８４ Ｓ４．８０ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９４（ＭＨ+）。
【０２４２】 （実施例２９） （２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシメチル］ベンゾイルアミノ
｝−２−メチル−４−メチルスルファニル酪酸 表題化合物を、実施例２で用いたものと同様の方法により調製した。
【０２４３】 収率：４２％ 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：１．５７（３Ｈ，ｄ）；２．０２
（３Ｈ，ｄ）；２．０５−２．３（２Ｈ，ｍ）；２．６−２．８（２Ｈ，ｍ）；
４．０５−４．２５（３Ｈ，ｍ）；４．４５−４．６５（２Ｈ，ｍ）；６．８−
７．３５（１２Ｈ，ｍ）；７．５４（１Ｈ，ｍ）；７．８６（１Ｈ，ｓ） Ｃ31Ｈ31Ｆ2Ｎ3Ｏ4Ｓ，０．６Ｈ2Ｏの分析計算値： ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８０（ＭＨ+）。
【０２４４】 （実施例３０） Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロ
フェニル）−４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−
イル）エトキシメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチルア
ミド 表題化合物を、Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−（２Ｓ）−２−アミ
ノ−４−メチルスルファニルブチルアミドを使用する以外は、実施例１で用いた
ものと同様の方法により調製した。
【０２４５】 収率：４２％ 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＣＯＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．６−２．２ （４Ｈ，ｍ）；１．９５（３Ｈ，ｄ）；４．１５−４．３５（２Ｈ，ｍ）；４．
４５−４．７０（３Ｈ，ｍ）；６．９−７．５（１５Ｈ，ｍ）；７．９０（２Ｈ
，ｍ）；８．４２（１Ｈ，ｄ） Ｃ36Ｈ33ＣｌＦ2Ｎ4Ｏ5Ｓ2，０．３Ｈ2Ｏの分析値： 計算値：Ｃ５８．０４ Ｈ４．５５ Ｎ７．５２ Ｓ８．６１ 測定値：Ｃ５７．９６ Ｈ４．７０ Ｎ７．４０ Ｓ８．２７ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３９（ＭＨ+）。
【０２４６】 （実施例３１） ２−（モルホリノメチル）プロプ−２−イル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオ
ロフェネチル）−５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−
１−イル）エトキシメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチ
レート ２−（４−フルオロフェネチル）−５−［１−（４−フルオロフェニル）−２
−（イミダゾール−１−イル）エトキシメチル］安息香酸（０．４６２ｇ、１ミ
リモル）、ＥＤＣ（０．２１１ｇ、１．１ミリモル）、１−ヒドロキシ−７−ア
ザベンゾトリアゾール（０．１４８ｇ、１．１ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．１２
２ｇ、１ミリモル）および２−（モルホリノメチル）プロプ−２−イル（２Ｓ）
−２−アミノ−４−メチルスルファニルブチレ−ト（０．２９ｇ、１ミリモル）
の混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）中、周囲温度で１６時間攪拌した。この
混合物をジクロロメタンで抽出し、乾固するまでエバポレートし、そしてジクロ
ロメタン／エタノール（９７：３）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、表題化合物を得た。
【０２４７】 収率：６０％ 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：１．５２（６Ｈ，ｍ）；２−２．
３４（２Ｈ，ｍ）；２．１１（３Ｈ，ｍ）；２．５１−２．７９（８Ｈ，ｍ）；
２．８０−３．１４（４Ｈ，ｍ）；３．６７（４Ｈ，ｍ）；３．９８−４．１７
（３Ｈ，ｍ）；４．４−４．５３（２Ｈ，ｍ）；４．７７（１Ｈ，ｍ）；６．８
１−７．４８（１４Ｈ，ｍ） Ｃ40Ｈ48Ｆ2Ｎ4Ｏ5Ｓの分析値： 計算値：Ｃ６５．３７ Ｈ６．５８ Ｎ７．６０ Ｓ４．３６ 測定値：Ｃ６５．２０ Ｈ６．９６ Ｎ７．７７ Ｓ４．６９ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３５（ＭＨ+）。
【０２４８】 出発物質の２−（モルホリノメチル）プロプ−２−イル（２Ｓ）−２−アミノ
−４−メチルスルファニルブチレ−トは以下の通り調製した。
【０２４９】 Ｎ−（２−オキソプロピル）モルホリン（８２ｇ、０．５７ミリモル）のジエ
チルエーテル（４００ｍｌ）溶液を、３Ｍ ＣＨ3ＭｇＢｒ（５００ｍｌ、１． ５ｍｌ）の無水ジエチルエーテル（２ｌ）溶液に加え、０℃でアルゴン雰囲気下
攪拌した。この混合物を周囲温度で１６時間攪拌し、１２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ
）で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。生成物を、酢酸エチルで溶出するフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−
メチルプロピル）モルホリンを得た。
【０２５０】 収率：３３％ 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：１．０５−１．４（６Ｈ，ｍ）；
２．３２（２Ｈ，ｓ）；２．５５−２．７２（４Ｈ，ｍ）；２．９８（１Ｈ，ｂ
ｒ）；３．６−３．８２（４Ｈ，ｍ）。
【０２５１】 Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）モルホリン（９．８ｇ，６２ミ
リモル）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−メチオニン（１２．６ｇ、４４
ミリモル）、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェート（２５ｇ、５４ミリモル）、ＤＭＡＰ（５．４ｇ、４４ミリモル）のジク
ロロメタン（２５０ｍｌ）溶液を、４Åモレキュラーシーブ（５ｇ）の存在下、
周囲温度で４８時間攪拌した。乾固するまでエバポレートした後、混合物をジエ
チルエーテル中に取り上げ、そして不溶物質を濾過して除去した。有機層を、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和ブライン溶液で洗浄し、乾固するまでエ
バポレートし、そしてジクロロメタン／エタノール（９８：２）で溶出するフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（モルホリノメチル）プロ
プ−２−イル（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチル
スルファニルブチレート（４０％）を得た。
【０２５２】 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：１．５１（６Ｈ，ｍ）；１．８５
−２．２７（２Ｈ，ｍ）；２．０９（３Ｈ，ｓ）；２．４５−２．７０（８Ｈ，
ｍ）；３．６６（４Ｈ，ｍ）；４．３６（１Ｈ，ｍ）；５．１０（２Ｈ，ｍ）；
５．２５−５．４０（１Ｈ，ｍ）；７．３−７．５（５Ｈ，ｍ）。
【０２５３】 ＤＭＦ（８０ｍｌ）中、化合物２−（モルホリノメチル）プロプ−２−イル（
２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチルスルファニルブ
チレート（７．５ｇ、１７．７ミリモル）および１０％炭素保持パラジウム（７
．５ｇ）の懸濁物に、ＨＣＯ2ＮＨ4（５．６ｇ、８８．５ミリモル）の水（１０
ｍｌ）溶液を滴下した。この混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。Ｃｅｌｉｔ
ｅを通して濾過した後、濾液（ｔｉｔｒａｔｅ）を乾固するまでエバポレートし
、ジエチルエーテル中でアンモニアを用いてｐＨ９に中和し、そしてさらにエー
テルで抽出した。エバポレート後、その化合物を、１〜５％エタノール／ジクロ
ロメタンのグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
精製し、２−（モルホリノメチル）プロプ−２−イル（２Ｓ）−２−アミノ−４
−メチルスルファニルブチレート（５０％）を得た。
【０２５４】 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：１．５１（６Ｈ，ｍ）；１．６−
２．０８（２Ｈ，ｍ）；２．１２（３Ｈ，ｓ）；２．５０−２．８０（８Ｈ，ｍ
）；３．４７（１Ｈ，ｍ）；３．６２−３．７７（４Ｈ，ｍ）。
【０２５５】 （実施例３２） メチル（２Ｓ）−２−｛４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾ
ール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾイルアミノ
｝−４−メチルスルファニルブチレート １−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エタノール
（０．３ｇ；１．４５ミリモル）、メチル（２Ｓ）−２−［２−（４−フルオロ
フェニル）−４−ヒドロキシベンゾイルアミノ］−４−メチルスルファニルブチ
レート（０．４９ｇ；１．４５ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（０．
４ｇ；１．５２ミリモル）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液に、ＡＤＤＰ（０．４０４ｍ
ｇ；１．５３ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。
乾固するまでエバポレートした後、残渣を１〜２０％エタノール／ジクロロメタ
ンのグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。生成物を、さらに６０％メタノール／炭酸アンモニウム緩衝液（２ｇ／ｌ、
ｐＨ７）で溶出する逆相シリカで精製した。適切な画分をエバポレートし、ジク
ロロメタン（２ｍｌ）に再溶解し、０℃にてジエチルエーテル中３．８Ｎ ＨＣ
ｌ溶液で処理し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈すると塩酸塩が析出し
、これを濾過し、そして乾燥して表題化合物（２５％）を得た。
【０２５６】 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：１．７−２．１（２Ｈ，ｍ）；２
（３Ｈ，ｓ）；２．１−２．２５（２Ｈ，ｍ）；３．６５（３Ｈ，ｓ）；４．３
５（２Ｈ，ｍ）；４．６０（１Ｈ，ｍ）；５．３６（１Ｈ，ｍ）；５．８２（１
Ｈ，ｄ）；６．７−７．５（１４Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６６（ＭＨ+）。
【０２５７】 出発物質は以下の通り調製した： ４−メトキシサリチル酸メチル（２５．０ｇ；０．１３７モル）のジクロロメ
タン（５００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（２９ｍｌ；０．２０６モル）を
加え、そしてこの溶液を０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水
物（２９ｍｌ；０．１７２モル）を滴下し、そして反応系を周囲温度で１時間反
応した。ＨＰＬＣが出発物質の消失を示すまで、１６時間に亘って、トリエチル
アミンおよびトリフリック無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）のさ
らなる部分を加えた。反応系を２Ｎ ＨＣｌで洗浄し、そして有機相をエバポレ
ートして褐色の油状物を得た。酢酸エチル／イソ−ヘキサン（１：１）で溶出す
るフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−メトキシ−２−トリ
フルオロメチルスルホニルオキシ安息香酸メチルを淡黄色の油状物（２３．４ｇ
）として得た。
【０２５８】 収率：７６％ 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：３．８８（３Ｈ，ｓ）；３．９３
（３Ｈ，ｓ）；６．７９（１Ｈ，ｄ）；６．９６（１Ｈ，ｄｄ）；８．０６（１
Ｈ，ｄ） ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１５（ＭＨ+）。
【０２５９】 ４−メトキシ−２−トリフルオロメチルスルホニルオキシ安息香酸メチル（６
．３ｇ；０．０２モル）および４−フルオロベンゼンボロン酸（３．３６ｇ；０
．０２４モル）のＤＭＥ（１５０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、周囲温度で
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えた。次いで、テトラキス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（９２８ｍｇ；０．８ミリモル）を加え、
反応系を３．５時間加熱還流し、均一な溶液を得た。周囲温度まで冷却後、この
反応系を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を２Ｎ ＨＣｌ、水およびブラ
インで洗浄し、１ＰＳ濾紙を通して濾過し、溶媒を減圧下留去し、４−メトキシ
−２−（４−フルオロフェニル）安息香酸メチルを黄色の油状固体（７．２ｇ）
として得た。これをさらに精製することなく用いた。
【０２６０】 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：３．６５（３Ｈ，ｓ）；３．８７
（３Ｈ，ｓ）；６．７９（１Ｈ，ｄ）；６．９１（１Ｈ，ｄｄ）；７．０８（２
Ｈ，ｄｄ），７．２５（２Ｈ，ｄｄ），７．９０（１Ｈ，ｄ） ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６１（ＭＨ+）。
【０２６１】 ４−メトキシ−２−（４−フルオロフェニル）安息香酸メチル（９．８ｇ；０
．０２９モル）のメタノール（７５ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（４５ｍｌ）を加え、そしてこの混合物を１．５時間加熱還流した。反応系を周
囲温度まで冷却し、濾過し、濾液を減圧下濃縮して、メタノールを留去した。残
った水相をジエチルエーテルで洗浄し、濃ＨＣｌでｐＨ１まで酸性とし、酢酸エ
チルで抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒を減圧下留去 して４−メトキシ−２−（４−フルオロフェニル）安息香酸を白色の固体（７．
７ｇ）として得た。これをさらに精製することなく用いた。
【０２６２】 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6，３００ＭＨｚ）δ：３．８０（３Ｈ，ｓ）；６．８
０（１Ｈ，ｄ）；６．９８（１Ｈ，ｄｄ）；７．１８（２Ｈ，ｄｄ），７．３１
（２Ｈ，ｄｄ），７．７６（１Ｈ，ｄ） ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４７（ＭＨ+）。
【０２６３】 三臭化ホウ素（０．０６６モル）のジクロロメタン（６６ｍｌ）溶液を、４−
メトキシ−２−（４−フルオロフェニル）安息香酸（７．７ｇ；０．０２９モル
）の乾燥ジクロロメタン（２１５ｍｌ）溶液に、アルゴン下０℃にて滴下した。
反応系を０℃で１時間攪拌し、周囲温度まで昇温させ、さらに１６時間攪拌した
。次いで、反応系を氷水中に注ぎ込み、初めにジクロロメタンで、次に酢酸エチ
ルで抽出した。合わせた有機抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し
、水相を濃ＨＣｌでｐＨ１まで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽
出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして減圧下濃縮して４−ヒドロキシ−２−（４ −フルオロフェニル）安息香酸を黄色の油状物（４．５ｇ）として得た。これを
さらに精製することなく用いた。
【０２６４】 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6，３００ＭＨｚ）δ：６．６３（１Ｈ，ｄ）；６．８
０（１Ｈ，ｄｄ）；７．１５（２Ｈ，ｄｄ），７．２６（２Ｈ，ｄｄ），７．７
１（１Ｈ，ｄ） ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３３（ＭＨ+）。
【０２６５】 ０℃に冷却した４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニル）安息香酸（４
．５ｇ；０．０１９モル）のＤＭＦ（９０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｎ
ＭＭ（６．４ｍｌ；０．０５８モル）、Ｌ−メチオニンメチルエステル塩酸塩（
４．０ｇ；０．０２０モル）、ＥＤＣ（４．４７ｇ；０．０２３モル）およびＨ
ＯＢＴ（２．７ｇ；０．０２０モル）をこの順に加え、反応系を周囲温度まで温
め、３時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下留去し、そして残渣を酢酸エチルと水との
間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、ＰＳ１濾紙を通して濾過し
、そして減圧下濃縮して黄色の油状物を得た。酢酸エチル／イソ−ヘキサン（１
：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、メチ
ル（２Ｓ）−２−［４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾイル
アミノ］−４−メチルスルファニルブチレートを白色の泡状物（５．７ｇ）とし
て得た。
【０２６６】 収率：５１％（４工程で） 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6，３００ＭＨｚ）δ：１．８０（１Ｈ，ｍ）；１．９
５（１Ｈ，ｍ）；２．０３（３Ｈ，ｓ）；２．２０（２Ｈ，ｄｄ）；３．７０（
３Ｈ，ｓ）；４．６５（１Ｈ，ｍ）；５．９７（１Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ，
ｄ）；６．７８（１Ｈ，ｄｄ）；６．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）；７．０７（２Ｈ，
ｄｄ），７．３０（２Ｈ，ｄｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ） Ｃ19Ｈ20ＦＮＯ4Ｓの分析値： 計算値：Ｃ６０．４６ Ｈ５．３４ Ｎ３．７１ Ｓ８．５０ Ｆ５．０３ 測定値：Ｃ６０．１ Ｈ５．４ Ｎ３．６ Ｓ８．３ Ｆ５．２ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７８（ＭＨ+）。
【０２６７】 （実施例３３） （２Ｓ）−２−｛４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−
１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾイルアミノ｝−４
−メチルスルファニル酪酸 メチル（２Ｓ）−２−｛４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダ
ゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾイルアミ
ノ｝−４−メチルスルファニルブチレート（０．０３７ｇ；０．０６１ミリモル
）のメタノール（３ｍｌ）溶液を、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３２ｍｌ
）で処理し、そしてこの混合物を周囲温度で２時間攪拌した。メタノールをエバ
ポレートした後、水性の残渣を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ７．５まで酸性とし、５０〜
６０％メタノール／炭酸アンモニウム緩衝液（２ｇ／ｌ、ｐＨ７）のグラジエン
トで溶出する逆相シリカで精製した。適切な画分を濃縮し、そして凍結乾燥して
表題化合物を固体として得た。
【０２６８】 収率：４２％ 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6，４００ＭＨｚ）δ：１．７−２（２Ｈ，ｍ）；２（
３Ｈ，ｓ）；２．１−２．３（２Ｈ，ｍ）；４．１６（１Ｈ，ｓ）；４．４２（
２Ｈ，ｍ）；５．８（１Ｈ，ｍ）；６．８−７．７（１４Ｈ，ｍ）；８．２５（
１Ｈ，ｍ） Ｃ29Ｈ27Ｆ2Ｎ3Ｏ4Ｓ，０．９Ｈ2Ｏの分析値： 計算値：Ｃ６１．３４ Ｈ５．１１ Ｎ７．４ Ｓ５．６５ 測定値：Ｃ６１．２７ Ｈ４．７５ Ｎ７．２０ Ｓ５．３６ ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５２（ＭＨ+）。
【０２６９】 （実施例３４） メチル（２Ｓ）−２−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾ
ール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾイルアミ
ノ｝−４−メチルスルファニルブチレート ５−（１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エト
キシ）−２−（４−フルオロフェネチル）安息香酸（５７０ｍｇ、１．２７ミリ
モル）、Ｌ−メチオニンメチルエステル（５１０ｍｇ、２．５ミリモル）、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）
（３７０ｍｇ、１．９ミリモル）の混合物を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中、
周囲温度で１６時間攪拌した。この混合物を、次いでクエン酸水溶液（２×４０
ｍｌ、１Ｍ）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして乾固するまで エバポレートした。こうして得られた残渣をシリカ（４０ｇｍ Ｄｙｎａｍａｘ
ｃｏｌｕｍｎ、２〜６％メタノール／ジクロロメタンのグラジエントで溶出）
のクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、そしてエバポレー
トして６４０ｍｇの生成物を得た。これをジクロロメタンに再溶解し、クエン酸
水溶液（４×３０ｍｌ、１Ｍ）、ブラインで洗浄し、乾燥し、そしてエバポレー
トして残渣を得た。これを０℃のジクロロメタン（４ｍｌ）に再溶解し、１ＭＨ
Ｃｌ／Ｅｔ2Ｏ（１０ｍｌ）で処理し、２時間攪拌した。この溶液を乾固するま でエバポレートし、そして残渣をエーテルで粉砕し、表題化合物の塩酸塩を白色
の固体（３４３ｍｇ）として得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：２−２．１（４Ｈ，ｍ）；２．１５
−２．３２（１Ｈ，ｍ）；２．５５（２Ｈ，ｔ）；２．７２−２．８２（２Ｈ，
ｍ）；２．８４−２．９８（２Ｈ，ｍ）；３．７８（３Ｈ，ｄ）；４．２−４．
４（２Ｈ，ｍ）；４．７８−４．８６（１Ｈ，ｍ）；５．２５−５．３（１Ｈ，
ｍ）；６．３４（１Ｈ，ｄ）；６．７（１Ｈ，ｄｄ）；６．８−６．８３（１Ｈ
，ｍ）；６．８４−７．００（４Ｈ，ｍ）；７．０−７．１２（５Ｈ，ｍ）；７
．２−７．３（２Ｈ，ｍ）；７．４４（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９４．３（ＭＨ+） Ｃ32Ｈ33Ｆ2Ｎ3Ｏ4Ｓ．ＨＣｌ．Ｈ2Ｏの分析値： 計算値：Ｃ５９．３ Ｈ５．６ Ｎ６．５ Ｓ４．９ 測定値：Ｃ５９．３ Ｈ５．５ Ｎ６．１ Ｓ５．２％。
【０２７０】 （実施例３５） （２Ｓ）−２−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−
１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾイルアミノ｝−
４−メチルスルファニル酪酸 メチル（２Ｓ）−２−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダ
ゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾイルア
ミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート（１４０ｍｇ、０．２４ミリモル）
のメタノール（５ｍｌ）溶液を、水酸化ナトリウム（１９０ｍｇ、４．７ミリモ
ル）の水（１ｍｌ）溶液で処理し、この混合物を周囲温度で６時間攪拌した。こ
の混合物を１ＭＨＣｌでｐＨ１まで酸性とし、乾固するまでエバポレートした。
残渣を水洗（３×２ｍＬ）し、得られたガム状物をジエチルエーテルで粉砕し、
表題化合物を白色の固体（４３ｍｇ）として得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ：１．８５−２．０５（５Ｈ，ｍ
）；２．４−２．６（溶媒シグナルにより一部隠されたシグナル（ｓｉｇｎｅｄ
）、ｍ）；２．６−２．７５（２Ｈ，ｍ）；２．７５−２．８６（２Ｈ，ｍ）；
４．４−４．４８（１Ｈ，ｍ）；４．６−４．７（２Ｈ，ｍ）；５．８２（１Ｈ
，ｔ）；６．７６−６．８６（２Ｈ，ｍ）；６．９６−７．０８（３Ｈ，ｍ）；
７．１２−７．２８（４Ｈ，ｍ）；７．４４−７．５（２Ｈ，ｄｄ）；７．６２
（１Ｈ，ｓ）；７．６９（１Ｈ，ｓ）；８．５８（１Ｈ，ｔ）；９．１２（１Ｈ
，ｓ） ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８０．３（ＭＨ+） Ｃ31Ｈ31Ｆ2Ｎ3Ｏ4Ｓ．ＨＣｌ．０．９ＮａＣｌの分析値： 計算値：Ｃ５５．７ Ｈ４．８ Ｎ６．３％ 測定値：Ｃ５５．９ Ｈ４．８ Ｎ６．１％。
【０２７１】 （実施例３６） ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−
（イミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベン
ゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート 表題化合物を、実施例３４で用いたものと同様の方法により、５−（１−（４
−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ）−２−（４
−フルオロフェネチル）安息香酸およびＬ−メチオニンｔｅｒｔ−ブチルエステ
ルから、収率８０％で調製した。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ：１．３８（９Ｈ，ｓ）；１．８
８−２．０（２Ｈ，ｍ）；２．０２（３Ｈ，ｄ）；２．６２−２．７５（２Ｈ，
ｍ）；２．７５−２．９（２Ｈ，ｍ）；４．３２−４．４２（１Ｈ，ｍ）；４．
６８（２Ｈ，ｄ）；５．８３（１Ｈ，ｍ）；６．７９−６．８３（２Ｈ，ｍｄ）
；６．９５−７．１（３Ｈ，ｍ）；７．１−７．２８（４Ｈ，ｍ）；７．４５−
７．５２（２Ｈ，ｄｄ）；７．６１（１Ｈ，ｓ）；７．６８（１Ｈ，ｓ）；８．
６２（１Ｈ，ｔ）；９．０８（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６３６．４（ＭＨ+） Ｃ35Ｈ39Ｆ2Ｎ3Ｏ4Ｓ．２．７Ｈ2Ｏの分析値： 計算値：Ｃ６１．４ Ｈ６．５ Ｎ６．１％ 測定値：Ｃ６１．１ Ｈ６．２ Ｎ５．７％。
【０２７２】 （実施例３７） シクロペンチル（２Ｓ）−２−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（
イミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾ
イルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート 表題化合物を、実施例３４で用いたものと同様の方法により、５−（１−（４
−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ）−２−（４
−フルオロフェネチル）安息香酸およびシクロペンチル（２Ｓ）−２−アミノ−
４−（メチルスルファニル）ブタノエート（Ｌ−メチオニンシクロペンチルエス
テル）から、収率７２％で調製した。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ：１．４４−１．６５（６Ｈ，ｍ
）；１．７−１．８６（２Ｈ，ｍ）；１．９−２．０（２Ｈ，ｍ）；２．０２（
３Ｈ，ｄ）；２．５−２．６（溶媒シグナルにより一部隠されたシグナル，ｍ）
；２．６２−２．９（４Ｈ，ｍ）；４．４−４．５（１Ｈ，ｄｄ）；４．６５（
２Ｈ，ｄ）；５．０４−５．１（１Ｈ，ｍ）；５．８２（１Ｈ，ｂｄｓ）；６．
７８−６．８４（２Ｈ，ｍ）；６．９７−７．１（３Ｈ，ｄｄ）；７．１２−７
．３（４Ｈ，ｍ）；７．４２−７．５（２Ｈ，ｍ）；７．５８（１Ｈ，ｂｄｓ）
；７．７４（１Ｈ，ｂｄｓ）；８．６８（１Ｈ，ｔ）；８．９８（１Ｈ，ｂｄｓ
） ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６４８．４（ＭＨ+） Ｃ36Ｈ39Ｆ2Ｎ3Ｏ4Ｓ．２．８Ｈ2Ｏの分析値： 計算値：Ｃ６１．９ Ｈ６．４ Ｎ６．０ 測定値：Ｃ６１．７ Ｈ６．０ Ｎ５．６。
【０２７３】 （実施例３８） ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−
（イミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベン
ゾイルアミノ｝−４−メチルスルホニルブチレート ５−［（１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エ
トキシ）］−２−（４−フルオロフェネチル）安息香酸（８００ｍｇ、１．７９
ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルスルホニル
）ブタノエート（Ｌ−メチオニンスルホンｔｅｒｔ−ブチルエステル）（６３０
ｍｇ、２．６８ミリモル）およびＤＭＡＰ（８７０ｍｇ、７．１ミリモル）の混
合物を、ＥＤＣ．ＨＣｌ（５１０ｍｇ、２．７ミリモル）で処理し、周囲温度で
１６時間攪拌した。反応混合物を、クエン酸水溶液（１Ｍ、２回）、ブラインで
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして乾固するまでエバポレートした。残渣を 、シリカのクロマトグラフィー（４０ｇｍ Ｄｙｎａｍａｘ ｃｏｌｕｍｎ、２
〜１０％メタノール／ジクロロメタンのグラジエントで溶出）により精製し、ガ
ム状物を得た。これをジエチルエーテル／イソ−ヘキサンで粉砕し、表題化合物
をクリーム状の固体（８８９ｍｇ、７４％）として得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＨＯＡｃ−ｄ4，３００ＭＨｚ）δ：１．３８（９ Ｈ，ｓ）；２−２．２５（２Ｈ，ｍ）；２．６２−２．８２（４Ｈ，ｍ）；２．
９７（３Ｈ，ｄ）；３．０２−３．２８（２Ｈ，ｍ）；４．３６−４．４２（１
Ｈ，ｄｄ）；４．６−４．６７（２Ｈ，ｄ）；５．７６−５．８２（１Ｈ，ｍ）
；６．７８−６．８４（１Ｈ，ｍ）；６．８６−６．９２（１Ｈ，ｍ）；６．９
２−７．０５（３Ｈ，ｍ）；７．１−７．２４（４Ｈ，ｍ）；７．４−７．５８
（３Ｈ，ｍ）；７．６４−７．７（１Ｈ，ｂｄｓ）；８．８８−９．０（１Ｈ，
ｂｄｓ） ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６６８．３（ＭＨ+） Ｃ35Ｈ39Ｆ2Ｎ3Ｏ6Ｓ．３Ｈ2Ｏの分析値： 計算値：Ｃ５８．２ Ｈ６．２ Ｎ５．８ 測定値：Ｃ５８．１ Ｈ６．０ Ｎ５．６。
【０２７４】 出発物質を以下の通り調製した： ２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸メチル（２８．３ｇ、１１５ミリモル）、
４−フルオロスチレン（２０．６ｍｌ、１７３．３ミリモル）、ｔｅｒｔ−ｎ−
ブチルアミン（２．７ｍｌ、１１．５ミリモル）、Ｐｄ［（ｏ−トルイル）3Ｐ ］2Ｃｌ2（０．９ｇ，１．１５ミリモル）およびＮａＨＣＯ3（１４．６ｇ、１ ７３．３ミリモル）および水（２２０ｍｌ）の混合物を攪拌し、１６時間加熱還
流した。反応混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチル（２×４０
０ｍｌ）で抽出した。抽出液を２ＭＨＣｌ（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、
ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして乾固 するまでエバポレートした。得られた褐色のガム状物を、酢酸エチル／イソ−ヘ
キサンのグラジエント（０％〜２０％酢酸エチル）を溶出するシリカ（９０ｇ、
Ｂｉｏｔａｇｅ ｃｏｌｕｍｎ）のクロマトグラフィーにより精製した。適切な
画分を合わせ、エバポレートして２−［２−（４−フルオロフェニル）エテニル
］−５−メトキシ安息香酸メチル（４３．５ｇ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨｚ）δ：３．８６（３Ｈ，ｓ）；３．９４
（３Ｈ，ｓ）；６．８６（１Ｈ，ｄ）；７．０２（１Ｈ，ｄ）；７．０４−７．
１２（３Ｈ，ｍ）；７．４２−７．５２（３Ｈ，ｍ）；７．６４（１Ｈ，ｄ）；
７．８３（１Ｈ，ｄ） ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８７（ＭＨ+）。
【０２７５】 ２−［２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−５−メトキシ安息香酸メチ
ル（４３ｇ，１５０ミリモル）を、酢酸エチル（３．５Ｌ）中、１０％Ｐｄ／Ｃ
（４ｇ）と共に水素雰囲気下（圧力５ｂａｒ）で１８時間周囲温度で攪拌した。
使用した触媒をＣｅｌｉｔｅパッドを通して濾過して取り除き、パッドを酢酸エ
チルで洗浄し、濾液を乾固するまでエバポレートし、２−（４−フルオロフェネ
チル）−５−メトキシ安息香酸メチル（３３．８ｇ、収率８０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：２．８４（２Ｈ，ｔ）；３．１６
（２Ｈ，ｔ）；３．８（３Ｈ，ｓ）；３．８８（３Ｈ，ｓ）；６．８６−７．０
（３Ｈ，ｍ）；７．０６（１Ｈ，ｄ）；７．０８−７．２（２Ｈ，ｍ）；７．４
３（１Ｈ，ｄ） ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８９（ＭＨ+）。
【０２７６】 ２−（４−フルオロフェネチル）−５−メトキシ安息香酸メチル（３３．８ｇ
、１１７ミリモル）およびピリジン塩酸塩（１７０ｇ）を２２０℃で２時間加熱
した。黒色の反応混合物を冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（１Ｌ）中に注ぎ込み、淡褐色
の固体を酢酸エチル（２×４５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を２Ｎ ＨＣｌ（５
００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして エバポレートして２−（４−フルオロフェネチル）−５−ヒドロキシ安息香酸（
３０ｇ、定量的）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6，３００ＭＨｚ）δ：２．７４（２Ｈ，ｔ）；３．０
４（２Ｈ，ｔ）；６．８１（１Ｈ，ｄｄ）；７．１２（３Ｈ，ｔ）；７．１５−
７．２４（３Ｈ，ｍ） ２−（４−フルオロフェネチル）−５−ヒドロキシ安息香酸（３０ｇ、１１５
．４ミリモル）のメタノール（９００ｍｌ）溶液を攪拌し、この攪拌溶液を塩化
スルフリル（１．６ｍｌ、１９．６ミリモル）で滴下処理し、そして１６時間加
熱還流した。この混合物を乾固するまでエバポレートし、残渣を酢酸エチル（５
００ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（×２）、水およびブラインで洗 浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）後、この溶液を乾固するまでエバポレートし、褐色 の油状物を得た。これをイソ−ヘキサンで粉砕し、２−（４−フルオロフェネチ
ル）−５−ヒドロキシ安息香酸メチル（２１．０２ｇ、６６％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：２．８４（２Ｈ，ｔ）；３．１５
（２Ｈ，ｔ）；４．８−５．２（１Ｈ，ブロード）；７．８５−７．０（３Ｈ，
ｍ）７．０２（１Ｈ，ｄ）；７．１２（２Ｈ，ｄｄ）；７．３９（１Ｈ，ｄ） ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７５（ＭＨ+） Ｃ16Ｈ15ＦＯ3の分析値： 計算値：Ｃ７０．０６ Ｈ５．５１ 測定値：Ｃ７０．０ Ｈ５．６。
【０２７７】 １−（４−フルオロフェニル）−２−イミダゾール−１−イル）エタノール（
５．０ｇ、２４ミリモル）、２−（４−フルオロフェネチル）−５−ヒドロキシ
安息香酸メチル（７．３ｇ、２７ミリモル）、ＤＥＡＤ（４．２ｍｌ、４．６５
ｇ、２７ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（７．０ｇ、２７ミリモル）
の混合物を乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中、周囲温度で１６時間攪拌した。反応系
を乾固するまでエバポレートし、そして残渣をシリカ（９０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ
ｃｏｌｕｍｎ、１〜２０％メタノール／ジクロロメタンのグラジエントで溶出
）のクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、そして乾固する
までエバポレートして５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−イミダゾール
−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）安息香酸メチル（１
３．４６ｇ）を得た。この物質を、さらに精製することなく次の反応に使用した
。 ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６３（ＭＨ+） ｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エ
トキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）安息香酸メチル（１３．４６ｇ、約
２９ミリモル）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、そして２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液（７３ｍｌ、１４６ミリモル）と共に周囲温度で４日間攪拌した。メ
タノールをエバポレートして留去し、残った水性溶液を、２Ｎ ＨＣｌでＰＨ７
に調節し、その後乾固するまでエバポレートした。得られた白色の固体をシリカ
（９０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ ｃｏｌｕｍｎ、２〜２０％メタノール／ジクロロメ
タンのグラジエントで溶出）のクロマトグラフィーで精製し、５−［１−（４−
フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−
フルオロフェネチル）安息香酸（４．０ｇ）を無色の泡状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：２．８４（２Ｈ，ｔ）；３．１６
（２Ｈ，ｔ）；４．３４（２Ｈ，ｄ）；５．２６−５．３７（１Ｈ，ｍ）；６．
６６（１Ｈ，ｄｄ）；６．８８（３Ｈ，ｔ）；７．０−７．１８（５Ｈ，ｍ）；
７．２２−７．３５（２Ｈ，ｍ）；７．５４（１Ｈ，ｄ）；７．９２（１Ｈ，ｓ
） ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４４７（ＭＨ−）。
【０２７８】 （実施例３９） ２−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）
エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾイルアミノ｝−４−メチル
スルホニル酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−２
−（イミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベ
ンゾイルアミノ｝−４−メチルスルホニルブチレート（８８ｍｇ、０．１３ミリ
モル）のＴＦＡ（２ｍｌ）溶液を３時間、氷浴中で冷却し攪拌した。ＴＦＡをエ
バポレートして留去し、残渣を酢酸エチルおよび１ＭＨＣｌ／ジエチルエーテル
（５ｍｌ）に溶解した。溶媒を留去して褐色の油状物を得た。これをジエチルエ
ーテル／イソ−ヘキサンで粉砕（３回）し、表題化合物のＨＣｌ塩を粘着性の白
色固体（４０ｍｇ）として得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３７３oＫ，２５０ＭＨｚ）δ：２．１−２．４２ （２Ｈ，ｍ）；２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ）；２．８５−２．９４（２Ｈ，
ｍ）；２．９５（３Ｈ，ｄ）；３．０５−３．３５（２Ｈ，ｍ）；４．５−４．
６（１Ｈ，ｍ）；４．６２−４．６８（２Ｈ，ｍ）；５．７３（１Ｈ，ｔ）；６
．７８−６．８８（１Ｈ，ｄｄ）；６．９−７．１（４Ｈ，ｍ）；７．１−７．
２５（４Ｈ，ｍ）；７．３−７．６５（４Ｈ，ｍ）；８．０９（１Ｈ，ｄ）；８
．５９（１Ｈ，ｂｄｓ） ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６１２．３（ＭＨ+）。
【０２７９】 （実施例４０） メチル（２Ｓ）−２−｛５−［１−（チアゾール−２−イル）−２−（イミダゾ
ール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾイルアミ
ノ｝−４−メチルスルファニルブチレート ５−［１−（チアゾール−２−イル）−２−（イミダゾール−１−イル）エト
キシ］−２−（４−フルオロフェネチル）安息香酸（１．１ｇ、２．５２ミリモ
ル）、Ｌ−メチオニンメチルエステル．ＨＣｌ（１．０ｇ、５．０ミリモル）、
ＤＭＡＰ（１．５４ｇ、１２．６ミリモル）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（０．７２ｇ
、３．８ミリモル）の混合物を、ジクロロメタン（４０ｍｌ）中、１６時間攪拌
した。この混合物を１Ｍクエン酸（２回）およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）し、乾固するまでエバレートした。そして得られた残渣をシリカのクロ マトグラフィー（４０ｇｍ Ｂｉｏｔａｇｅ ｃｏｌｕｍｎ、２〜１０％メタノ
ール／ジクロロメタンのグラジエントで溶出）により精製した。適切な画分を合
わせ、そしてエバポレートし、表題化合物（０．１４ｇ、６４％）を得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ：１．９４−２．０４（５Ｈ，ｍ
）；２．５２−２．６（２Ｈ，ｍ）；２．６５−２．８５（４Ｈ，ｍ）；３．６
（３Ｈ，ｓ）；４．５２−４．６５（３Ｈ，ｍ）；５．９８−６．０５（１Ｈ，
ｍ）；６．８２（１Ｈ，ｓ）；６．８８−６．９６（２Ｈ，ｍ）；７．０−７．
２（６Ｈ，ｍ）；７．５（１Ｈ，ｄ）；７．７６（１Ｈ，ｄ）；７．８６（１Ｈ
，ｄ）；８．６４（１Ｈ，ｔ） ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８３．３（ＭＨ+） Ｃ29Ｈ31ＦＮ4Ｏ4Ｓ2．０．３Ｈ2Ｏの分析値： 計算値：Ｃ５９．２ Ｈ５．４ Ｎ９．５ 測定値：Ｃ５９．２ Ｈ５．３ Ｎ９．３。
【０２８０】 出発物質は以下の通り調製した： ２−ブロモ−１−（チアゾール−２−イル）−エタノン（２．５ｇ；１２ミリ
モル）、アセトニトリル（７０ｍｌ）およびイミダゾール（１．６５ｇ；２４ミ
リモル）の混合物を周囲温度で１時間攪拌した。この混合物を乾固するまでエバ
ポレートし、そして残渣をジクロロメタンと水との間で分配した。有機相を分離
し、飽和ブラインで洗浄し、そしてエバポレートし、２−（イミダゾール−１−
イル）−１−（チアゾール−２−イル）−エタノンを褐色の固体（１．１７ｇ；
５０％）として得た。 ＭＰ：１０９−１１２℃1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ：５．６（２Ｈ，ｓ）；６．８５
−８．１（５Ｈ，ｍ）。
【０２８１】 ２−（イミダゾール−１−イル）−１−（チアゾール−２−イル）−エタノン
をメタノール中、水素化ホウ素ナトリウムで還元し、２−（イミダゾール−１−
イル）−１−（チアゾール−２−イル）エタノールを６０％の収率で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ４．１５（１Ｈ，ｄｄ）；４．５
７（１Ｈ，ｄｔ）；５．２（１Ｈ，ｄｄ）；６．７５（１Ｈ，ｓ）；６．８９（
１Ｈ，ｓ）；７．３２−７．４１（２Ｈ，ｍ）；７．７９（１Ｈ，ｄ） ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１９６（ＭＨ）+。
【０２８２】 ５−［２−（イミダゾール−１−イル）−１−（チアゾール−２−イル）エト
キシ］−２−（４−フルオロフェネチル）安息香酸メチルを、実施例４５におい
て５−［２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−１−（４−フルオロフェ
ニル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）安息香酸メチルの調製で用
いたＭｉｔｓｕｎｏｂｕ方法論により、２−（イミダゾール−１−イル）−１−
（チアゾール−２−イル）エタノールおよび２−（４−フルオロフェネチル）−
５−ヒドロキシ安息香酸メチルから調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ２．８（２Ｈ，ｔ）；３．１２（
２Ｈ，ｔ）；３．８８（３Ｈ，ｓ）；４．５２（１Ｈ，ｄｄ）；４．６２（１Ｈ
，ｄｄ）；５．７６（１Ｈ，ｄｄ）；６．８５−６．９７（４Ｈ，ｍ）；７．０
−７．１５（４Ｈ，ｍ）；７．３４（１Ｈ，ｄ）；７．４５（１Ｈ，ｄ）；７．
４８（１Ｈ，ｓ）；７．８６（１Ｈ，ｄ） ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５２（ＭＨ）+。
【０２８３】 ５−［２−（イミダゾール−１−イル）−１−（チアゾール−２−イル）エト
キシ］−２−（４−フルオロフェネチル）安息香酸メチルを、水酸化ナトリウム
水溶液を用いて加水分解し、５−［２−（イミダゾール−１−イル）−１−（チ
アゾール−２−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）安息香酸を
得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ２．８５（２Ｈ，ｔ）；３．２（
２Ｈ，ｔ）；４．５４（１Ｈ，ｄｄ）；４．６８（１Ｈ，ｄｄ）；５．８２（１
Ｈ，ｄｄ）；６．８６．８−７．０４（５Ｈ，ｍ）；７．０４−７．１６（３Ｈ
，ｍ）；７．３６（１Ｈ，ｄ）；７．５９（１Ｈ，ｄ）；７．８８（２Ｈ，ｔ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３８（ＭＨ）+。
【０２８４】 （実施例４１） （２Ｓ）−２−｛５−［１−（チアゾール−２−イル）−２−（イミダゾール−
１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾイルアミノ｝−
４−メチルスルファニル酪酸 メチル（２Ｓ）−２−｛５−［１−（２−チアゾリル）−２−（イミダゾール
−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾイルアミノ｝
−４−メチルスルファニルブチレート（１４０ｍｇ、０．２４ミリモル）をメタ
ノール（３ｍｌ）に溶解し、そして水（１ｍｌ）中のＮａＯＨ（１９０ｍｇ、４
．８ミリモル）で処理した。周囲温度で４時間後、混合物を１ＭＨＣｌでＰＨ１
まで酸性とし、この混合物を乾固するまでエバポレートした。残渣を水（３×２
ｍｌ）で洗浄し、そして得られたガム状物をイソ−ヘキサンで粉砕し、表題化合
物のＨＣｌ塩（９４ｍｇ、６９％）を白色の固体として得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＨＯＡｃ−ｄ4，３００ＭＨｚ）δ：１．８４−２ ．１（５Ｈ，ｍ）；２．５−２．６（溶媒シグナルにより一部隠されたシグナル
，ｍ）；２．６５−２．７８（２Ｈ，ｍ）；２．７８−２．９（２Ｈ，ｍ）；４
．４−４．５１（１Ｈ，ｄｄ）；４．８−４．９８（２Ｈ，ｍ）；６．１８−６
．２４（１Ｈ，ｍ）；６．８−７．０４（４Ｈ，ｍ）；７．０６−７．２（３Ｈ
，ｍ）；７．５９（１Ｈ，ｓ）；７．７４（１Ｈ，ｄ）；７．８６（１Ｈ，ｄ）
；９．１４（１Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６９．２（ＭＨ+） Ｃ32Ｈ37ＦＮ4Ｏ6Ｓ2．ＨＣｌ．１．１Ｈ2Ｏ．０．５ＮａＣｌの分析値： 計算値：Ｃ５１．４ Ｈ５．０ Ｎ８．６ 測定値：Ｃ５１．５ Ｈ４．７ Ｎ８．５。
【０２８５】 （実施例４２） ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛５−［１−（チアゾール−２−イル）−２−
（イミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベン
ゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート 表題化合物を、実施例４０で用いたものと同様の方法により、５−［１−（チ
アゾール−２−イル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４
−フルオロフェニルエチル）安息香酸およびＬ−メチオニンｔｅｒｔ−ブチルエ
ステルから４２％の収率で調製した。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ：１．３９（９Ｈ，ｓ）；１．９
−２．０（２Ｈ，ｍ）；２．０２（３Ｈ，ｓ）；２．５−２．６（２Ｈ，ｍ）；
２．６８−２．７８（２Ｈ，ｍ）；２．７８−２．９（２Ｈ，ｍ）；４．３６−
４．４５（１Ｈ，ｍ）；４．５８−４．７（２Ｈ，ｍ）；６．０−６．０５（１
Ｈ，ｍ）；６．８６−６．９６（２Ｈ，ｍ）；６．９８−７．０８（２Ｈ，ｔ）
；７．１−７．２（４Ｈ，ｍ）；７．５−７．６５（２Ｈ，ｍ）；７．７３（１
Ｈ，ｄ）；７．８６（１Ｈ，ｄ）；８．６３（１Ｈ，ｔ） ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６２５．３（ＭＨ+） Ｃ32Ｈ37ＦＮ4Ｏ4Ｓ2．１．２５Ｃ6Ｈ8Ｏ7（クエン酸）の分析値： 計算値：Ｃ５４．９ Ｈ５．５ Ｎ６．５ 測定値：Ｃ５４．９ Ｈ５．５ Ｎ６．７。
【０２８６】 （実施例４３） ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛５−［１−（チアゾール−２−イル）−２−
（イミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベン
ゾイルアミノ｝−４−メチルスルホニルブチレート 表題化合物を、実施例４０で用いたものと同様の方法論により、５−［１−（
チアゾール−２−イル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−（
４−フルオロフェネチル）安息香酸およびＬ−メチオニンスルホンｔｅｒｔ−ブ
チルエステルから７５％の収率で調製した。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＨＯＡｃ−ｄ4，３００ＭＨｚ）δ：１．３７（９ Ｈ，ｓ）；２．０−２．２６（２Ｈ，ｍ）；２．６−２．８（４Ｈ，ｄｄ）；２
．７５−２．９４（３Ｈ，ｍ）；２．９８（３Ｈ，ｄ）；３．１−３．３８（３
Ｈ，ｍ）；４．３５−４．４４（１Ｈ，ｍ）；４．７−４．８４（２Ｈ，ｍ）；
６．１−６．１８（１Ｈ，ｄｄ）；６．９−７．０５（３Ｈ，ｍ）；７．０８−
７．２（４Ｈ，ｍ）；７．２４（１Ｈ，ｓ）；７．４８（１Ｈ，ｓ）；７．７４
（１Ｈ，ｄ）；７．８８（１Ｈ，ｄ）；８．４（１Ｈ，ｓ）；８．７２（１Ｈ，
ｔ） ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６５７．３（ＭＨ+） Ｃ28Ｈ29ＦＮ4Ｏ4Ｓ2．１．２Ｃ6Ｈ8Ｏ7（クエン酸）．２．６Ｈ2Ｏの分析値： 計算値：Ｃ５０．４ Ｈ５．６ Ｎ６．０ 測定値：Ｃ５０．１ Ｈ５．４ Ｎ６．３。
【０２８７】 （実施例４４） （２Ｓ）−２−｛５−［１−（チアゾール−２−イル）−２−（イミダゾール−
１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾイルアミノ｝−
４−メチルスルホニル酪酸 実施例３９で用いたものと同様の方法により、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２
−｛５−［１−（チアゾール−２−イル）−２−（イミダゾール−１−イル）エ
トキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾイルアミノ｝−４−メチルス
ルホニルブチレートをＴＦＡで処理し、表題化合物のＨＣｌ塩を７３％の収率で
得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２５０ＭＨｚ）δ：２．０−２．３（２Ｈ，ｍ）；
２．４５−２．５５（溶媒シグナルにより一部隠されている，ｍ）；２．５５−
２．９（７Ｈ，ｍ）；２．９４（３Ｈ，ｄ）；３．１−３．２８（２Ｈ，ｍ）；
４．４８−４．５（１Ｈ，ｍ）；４．８２−４．９４（２Ｈ，ｍ）；６．２−６
．３（１Ｈ，ｍ）；６．８８−７．０２（４Ｈ，ｍ）；７．０５−７．２（３Ｈ
，ｍ）；７．６２（１Ｈ，ｔ）；７．７５（２Ｈ，ｍ）；７．８６（１Ｈ，ｄ）
；８．６４−８．７２（１Ｈ，ｔ）；９．１６（１Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５９９．１（ＭＨ−） Ｃ28Ｈ29ＦＮ4Ｏ6Ｓ2．ＨＣｌ ０．４Ｈ2Ｏ０．１．０Ｃ6Ｈ8Ｏ7（クエン酸） の分析値： 計算値：Ｃ４５．３ Ｈ５．１ Ｎ６．２ 測定値：Ｃ４５．２ Ｈ４．７ Ｎ６．１。
【０２８８】 （実施例４５） メチル（２Ｓ）−２−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチ
ルイミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベン
ゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート 表題化合物を、実施例４０で用いたものと同様の方法により、２−（４−フル
オロフェネチル）−５−メトキシ安息香酸およびＬ−メチオニンメチルエステル
（Ｌ−ｍｅｔｈｉｏｎｏｎｅ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）から５４％の収率で
得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ：１．８７−２．０８（５Ｈ，ｍ
）；２．５４（３Ｈ，ｓ）；２．５８−２．９（６Ｈ，ｍ）；３．６（３Ｈ，ｓ
）；４．４４−４．６５（３Ｈ，ｍ）；５．７６−５．８４（１Ｈ，ｍ）；６．
７８−６．８２（２Ｈ，ｍ）；６．９５−７．０６（３Ｈ，ｍ）；７．１−７．
２（４Ｈ，ｍ）；７．４−７．５８（３Ｈ，ｍ）；７．６（１Ｈ，ｄ）；８．７
２（１Ｈ，ｔ） ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０８．４（ＭＨ+） 出発物質は以下の通り調製した： 周囲温度で酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶解した２−メチルイミダゾール（８．
０ｇ、９７．５ミリモル）および４−フルオロフェナシルブロミド（２１．１６
ｇ、９７．５ミリモル）の混合物を、トリエチルアミン（ｔｉｅｔｈｙｌａｍｉ
ｎｅ）（１６．４ｍｌ、１１７ミリモル）で処理した。そしてこの濁った混合物
を１６時間加熱還流した。この混合物を周囲温度まで冷却し、そして酢酸エチル
および水で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして乾固するまでエ
バポレートした。残渣をジクロロメタン／メタノール／イソヘキサンから再結晶
（３回）して１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルイミダゾール−
１−イル）エタノン（１，９．０ｇ、４２％）を得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6，３００ＭＨｚ）δ：２．１２（３Ｈ，ｓ）；５．６４
（２Ｈ，ｓ）；６．７２（１Ｈ，ｓ）；６．９６（１Ｈ，ｓ）；７．３４（２Ｈ
，ｔ）；８．１２（２Ｈ，ｄｄ） ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１９（ＭＨ）＋。
【０２８９】 １−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）
エタノン（９．０ｇ、４１．３ミリモル）の冷却（氷浴）したメタノール（６０
ｍｌ）溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（１．５６ｇ、４１．３ミリモル）で少
量づつ処理し、この混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。殆どのメタノールを
留去し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽
出（２回）し、合わせた有機抽出液を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し
、そしてエバポレートして残渣を得た。得られた残渣をジエチルエーテルで粉砕
し、１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルイミダゾール−１−イル
）エタノール（７．７ｇ、８４％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ２．１４（３Ｈ，ｓ）；３．９８
（２Ｈ，ｄ）；４．８８（１Ｈ，ｔ）；６．７４（１Ｈ，ｓ）；６．８（１Ｈ，
ｓ）；７．０４（２Ｈ，ｔ）；７．２１−７．３２（２Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２２１（ＭＨ）＋。
【０２９０】 １−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）
エタノール（２．４８ｇ、１１ミリモル）、２−（４−フルオロフェネチル）−
５−ヒドロキシ安息香酸メチル（３．４ｇ、１２ミリモル）およびトリフェニル
ホスフィン（３．３ｇ、１２ミリモル）の混合物に、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中、Ｄ
ＥＡＤ（１．９５ｇ、１２ミリモル）を加えた。この混合物を氷浴中で冷却した
。１６時間攪拌した後、混合物を乾固するまでエバポレートし、そして残渣をシ
リカのクロマトグラフィー（９０ｂ Ｂｉｏｔａｇｅ ｃｏｌｕｍｎ、１〜２０
％メタノール／ジクロロメタンのグラジエントで溶出）により精製した。適切な
画分を集め、そしてエバポレートし、５−［１−（４−フルオロフェニル）−２
−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−４−フルオロフェネ
チル）安息香酸メチル（４．２ｇ、約７５％）を得た。これをさらに精製するこ
となく使用した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ２．２１（３Ｈ，ｓ）；２．７６
（２Ｈ，ｔ）；３．０８（２Ｈ，ｔ）；４．１２−４．３２（１Ｈ，ｍ）；５．
３（１Ｈ，ｔ）；６．７２−６．８（１Ｈ，ｍ）；６．８４−６．９８（５Ｈ，
ｍ）；７．０−７．１４（４Ｈ，ｍ）；７．１６−７．２４（２Ｈ，ｍ）；７．
３（１Ｈ，ｄ） ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７７（ＭＨ）＋；２７９（ＭＨ）＋（Ｐｈ3Ｏについて ） ５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルイミダゾール−１−
イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）安息香酸メチル（４．２ｇ
、約８．８ミリモル）を、通常の条件下、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し
、５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルイミダゾール−１−
イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）安息香酸（１．８４ｇ、約
４５％）を無色のガム状物として得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6，３００ＭＨｚ）δ ２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．６８
（２Ｈ，ｔ）；３．０（２Ｈ，ｄｄ）；４．４８−２．０４（２Ｈ，ｍ）；５．
７６−５．８６（１Ｈ，ｍ）；６．９−６．９８（１Ｈ，ｍ）；７．０−７．２
８（９Ｈ，ｍ）；７．４８（２Ｈ，ｔ）；７．６２（１Ｈ，ｄ） ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６３（ＭＨ）＋。
【０２９１】 （実施例４６） （２Ｓ）−２−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルイミ
ダゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾイル
アミノ｝−４−メチルスルファニル酪酸 メチル（２Ｓ）−２−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メ
チルイミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベ
ンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレートを水酸化ナトリウム水溶
液で処理し、続いて通常の単離手順により、表題化合物の塩酸塩を白色の固体と
して６４％の収率で得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ：１．９−２．０５（５Ｈ，ｍ）
；２．５７（３Ｈ，ｓ）；２．６−２．７２（２Ｈ，ｍ）；２．７５−２．８５
（２Ｈ，ｍ）；４．４−４．７（３Ｈ，ｍ）；５．７８−５．８６（１Ｈ，ｍ）
；６．７８−６．８４（２Ｈ，ｍ）；６．９５−７．０８（３Ｈ，ｍ）；７．１
４−７．２８（４Ｈ，ｍ）；７．４５−７．５５（３Ｈ，ｍ）；７．６６（１Ｈ
，ｓ）；８．５８（１Ｈ，ｔ） ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９２（ＭＨ＋）。
【０２９２】 （実施例４７） ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−
（イミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾ
イルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート 表題化合物を、実施例３８で用いたものと同様の方法により、５−（１−（４
−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ）−２−（４
−フルオロフェニル）安息香酸およびＬ−メチオニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
から３３％の収率で調製した。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ＨＯＡｃ−ｄ4，３００ＭＨｚ）δ：１．３４（９ Ｈ，ｓ）；１．６４−１．８（２Ｈ，ｍ）；１．９２（３Ｈ，ｄ）；２．０４−
２．２８（２Ｈ，ｍ）；２．６−２．７４（４Ｈ，ｄｄ）；４．０８−４．１８
（１Ｈ，ｍ）；４．４８（２Ｈ，ｂｄｓ）；５．８２（１Ｈ，ｂｄｓ）；６．８
２−６．９４（２Ｈ，ｍ）；７．０４−７．２（６Ｈ，ｍ）；７．２−７．３８
（４Ｈ，ｍ）；７．４−７．５２（２Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０８．３（ＭＨ＋） Ｃ33Ｈ35Ｆ2Ｎ3Ｏ4Ｓ．０．９Ｃ6Ｈ8Ｏ7（クエン酸）．１．４Ｈ2Ｏの分析値： 計算値：Ｃ５７．２ Ｈ５．６ Ｎ５．２ 測定値：Ｃ５７．１ Ｈ５．２ Ｎ５．３。
【０２９３】 出発物質は以下の通り調製した： ４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニル）安息香酸（２０．８ｇ、０．
０８９６モル）（実施例３２から）のメタノール（２２０ｍｌ）溶液に、塩化ス
ルフリル（４．４ｍｌ）を注意深く加え、そしてこの混合物を１６時間加熱還流
した。溶媒を減圧下留去し、そして残渣を酢酸エチルとＮａＨＣＯ3水溶液（ｐ Ｈ約８）との間で分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、そしてエバポレートし、粘着性の褐色固体を得た。これをイソヘ
キサンで粉砕し、４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニル）安息香酸メチ
ル（１４．３４ｇ、収率６５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ３．６４（３Ｈ，ｓ）；５．５６
（１Ｈ，ｓ）；６．７４（１Ｈ，ｄ）；６．８４（１Ｈ，ｄｄ）；７．０３−７
．１２（２Ｈ，ｍ）；７．１６−７．２８（２Ｈ，ｍ）；７．８４（１Ｈ，ｄ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４７（ＭＨ）＋。
【０２９４】 ４−［２−（イミダゾール−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エト
キシ］−２−（４−フルオロフェニル）安息香酸メチルを、５−［２−（２−メ
チルイミダゾール−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エトキシ］−２
−（４−フルオロフェネチル）安息香酸メチルの調製で記載したＭｉｔｓｕｎｏ
ｂｕ反応を用い、２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ安息香酸メチ
ルおよび２−（イミダゾール−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタ
ノールから調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ ３．６（３Ｈ，ｓ）；４．２５−
４．４４（２Ｈ，ｍ）；５．４（１Ｈ，ｔ）；６．７−６．７８（２Ｈ，ｍ）；
６．９２（１Ｈ，ｓ）；７．０−７．３（１０Ｈ，ｍ）；７．４４（１Ｈ，ｓ）
；７．７６（１Ｈ，ｄ） ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３５（ＭＨ）＋。
【０２９５】 ４−［２−（イミダゾール−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エト
キシ］−２−（４−フルオロフェニル）安息香酸は、４−［２−（イミダゾール
−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エトキシ］−２−（４−フルオロ
フェニル）安息香酸メチルから、メタノール中、水酸化物水溶液で処理すること
により調製し、そしてさらに精製することなく用いた。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6，３００ＭＨｚ）δ ４．７（２Ｈ，ｄ）；６．０２（
１Ｈ，ｔ）；６．８２−６．９４（２Ｈ，ｍ）；７．１−７．２６（６Ｈ，ｍ）
；７．４７（２Ｈ，ｄｄ）；７．６２−７．６８（２Ｈ，ｍ）；７．７７（１Ｈ
，ｓ）；９．１６（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２１（ＭＨ）＋。
【０２９６】 （実施例４８） ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−
（イミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾ
イルアミノ｝−４−メチルスルホニルブチレート 表題化合物を、実施例３４で用いたものと同様の方法により、５−（１−（４
−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ）−２−（４
−フルオロフェネチル）安息香酸およびＬ−メチオニンスルホンｔｅｒｔ−ブチ
ルエステルから５９％の収率で調製した。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6＋ＨＯＡｃｄ4，３００ＭＨｚ）δ：１．３６（９Ｈ， ｓ）；１．８−１．９４（１Ｈ，ｍ）；１．９６−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．
６２−２．８（１Ｈ，ｍ）；２．８６（３Ｈ，ｄ）；２．９−３．０（１Ｈ，ｍ
）；４．１−４．２（１Ｈ，ｍ）；４．６４（２Ｈ，ｄ）；５．９（１Ｈ，ｍ）
；６．８−６．９（２Ｈ，ｍ）；７．０５−７．３（８Ｈ，ｍ）；７．４−７．
５（３Ｈ，ｍ）；７．６４（１Ｈ，ｍ）；８．８４（１Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６４０．３（ＭＨ＋） Ｃ33Ｈ35Ｆ2Ｎ3Ｏ6Ｓ．３．６Ｈ2Ｏの分析値： 計算値：Ｃ５６．３ Ｈ６．００ Ｎ６．００ 測定値：Ｃ５６．１ Ｈ５．６０ Ｎ５．８０。
【０２９７】 （実施例４９） ２−｛４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）
エトキシ］−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾイルアミノ｝−４−メチルス
ルホニル酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛４−［１−（４−フルオロフェニル）−２
−（イミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェニル）ベン
ゾイルアミノ｝−４−メチルスルホニルブチレート（９４ｍｇ、０．１５ミリモ
ル）のＴＦＡ（４ｍｌ）溶液を氷浴中で３時間攪拌した。ＴＦＡを減圧下エバポ
レートし、残渣を最少量の酢酸エチル／メタノールに溶解し、そして１ＭＨＣｌ
／ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えた。得られた淡黄色の沈殿をイソ−ヘキサ
ンで粉砕し、濾過し、イソ−ヘキサンで洗浄し、そして減圧下乾燥し、表題化合
物（２９ｍｇ）を得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6，３７３Ｋ，２５０ＭＨｚ）δ：１．９−２．２７（２
Ｈ，ｍ）；２．８２−３．１（５Ｈ，ｍ）；３．６５（３Ｈ，ｓ）；４．２５−
４．４５（１Ｈ，ｍ）；４．６９（２Ｈ，ｄ）；５．９４（１Ｈ，ｔ）；６．８
２−６．９８（２Ｈ，ｍ）；７．０５−７．２５（４Ｈ，ｍ）；７．２６−７．
４（３Ｈ，ｍ）；７．４−７５５（３Ｈ，ｍ）；７．６（１Ｈ，ｓ）；７．８８
（１Ｈ，ｄ）；８．７６（１Ｈｂｄｓ） ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８４．２（ＭＨ＋）（酸について）、５９８．２（ＭＨ
＋）（メチルエステルについて）。
【０２９８】 （実施例５０） メチル（２Ｓ）−２−｛５−［２−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１
−（チアゾール−２−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベン
ゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート ５−［２−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−（チアゾール−２−
イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）安息香酸（０．４ｇ；０．
８９ｍＭ）、Ｌ−メチオニンメチルエステル塩酸塩（０．２７ｇ、１．３５ｍＭ
）およびＤＭＡＰ（０．５４ｇ、４．４３ｍＭ）の混合物をジクロロメタン中で
溶解するまで攪拌し、ＥＤＣ（０．０２６ｇ、１．３５ｍＭ）を加え、そして混
合物を１８時間攪拌した。これを、ジクロロメタン、次いでメタノール／ジクロ
ロメタン（５：９５）を溶出液として用いたシリカで精製し、表題生成物（０．
４７ｇ、８９％）を泡状物として得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：２．０９（３Ｈ，ｄ）；２．１５（
３Ｈ，ｄ）；２．１２（１Ｈ，ｍ）；２．２５（１Ｈ，ｍ）；２．６０（２Ｈ，
ｍ）；２．８１（２Ｈ，ｍ）；２．９５（２Ｈ，ｍ）；３．６８（３Ｈ，ｄ）；
４．４２（１Ｈ，ｄｑ）；４．５５（１Ｈ，ｄｔ）；４．８４（１Ｈ，ｍ）；５
．７１（１Ｈ，ｍ）；６．５０（１Ｈ，ｄｄ）；６．６５（１Ｈ，ｓ）；６．８
２（１Ｈ，ｑ）；６．９１（３Ｈ，ｍ）；７．０７（３Ｈ，ｍ）；７．３８（２
Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ） ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９７．４（Ｃ30Ｈ33ＦＮ4Ｏ4Ｓ2のＭ＋１ ５９６＋１ ＝５９７） 出発物質は以下の通り調製した： ４−メチルイミダゾール（８．２ｇ、０．１Ｍ）、無水炭酸カリウム（１３．
８ｇ、０．１Ｍ）、水酸化カリウム（５．６ｇ、０．１Ｍ）およびテトラブチル
アンモニウムクロリド（１．１３ｇ、３．５１ｍＭ）の混合物を塩化メチレン（
１７０ｍｌ）中、０℃で、２−ブロモ酢酸エチル（８．３５ｇ、５０ｍＭ）で処
理した。この混合物を０℃で１時間、そして周囲温度で１８時間攪拌した。次い
で、それを濾過し、そして乾固するまでエバポレートした。生成物を、酢酸エチ
ルを溶出液として使用してシリカで精製し、４−メチルイミダゾール−１−イル
酢酸エチルおよび５−メチルイミダゾール−１−イル酢酸エチル（６．８９ｇ、
８２％）を２：１混合物として得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：１．３９（ｔ，３Ｈ），２．１６（
ｓ，３Ｈ），５−Ｍｅ，２．２３（ｓ，３Ｈ），４−Ｍｅ，４．２４（２Ｍ，ｑ
），４．５８（ｓ，２Ｈ），５−Ｍｅ異性体４．６０（ｓ，２Ｈ），４−Ｍｅ異
性体，６．６５（ｓ，１Ｈ）４−Ｍｅ異性体，６．８０（ｓ，１Ｈ），５−Ｍｅ
異性体，７．３７（ｓ，１Ｈ），４−Ｍｅ異性体，７．４２（ｓ，１Ｈ），５−
Ｍｅ異性体。
【０２９９】 乾燥ジエチルエーテル（２５ｍｌ）中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．
６Ｍ）（２１．７ｍｌ、３４．７２ｍＭ）溶液を、２−ブロモチアゾール（２．
８４ｍｌ、３１．５ｍＭ）の乾燥ジエチルエーテル（５０ｍｌ）溶液で、温度が
−６５℃を超えないような速度でゆっくりと処理した。４−および５−メチルイ
ミダゾール（ｍｅｔｈｙｌｉｍｉｄａｏｌ）−１−イル酢酸エチル（６．８９ｇ
、４１ｍＭ）の乾燥ジエチルエーテル（２５ｍｌ）溶液を、次いで加えた。この
混合物を−７０℃で１．５時間攪拌し、３時間かけて周囲温度まで昇温させ、そ
してさらに１８時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１２０ｍｌ）を攪拌
しながらゆっくりと加え、そしてジエチルエーテル層を分離した。水層をジエチ
ルエーテルで抽出し、そして合わせた有機抽出液を、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、エ バポレートして褐色の油状物（５．８５ｇ）を得た。これをイソヘキサン／酢酸
エチルを溶出液として使用してシリカで精製し、２−（４−メチルイミダゾール
−１−イル）−１−（チアゾール−２−イル）エタノン（１．９８ｇ、３０％）
を油状物として得た。これは、放置すると結晶化した。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：２．２６（ｓ，３Ｈ），５．４９（
ｓ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１
Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ） ＭＳｍ／ｚ２０８．０（Ｃ9Ｈ9Ｎ3ＯＳのＭ+＋１は理論値２０８である） ２−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−（チアゾール−２−イル）
エタノン（１．９６ｇ、９．４７ｍＭ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液を氷浴中
で冷却し、ＮａＢＨ4（０．３５８ｇ、９．４７ｍＭ）で処理し、そして１８時 間攪拌した。次いで、酢酸エチル（６０ｍｌ）を加え、そして混合物を飽和Ｎａ
ＨＣＯ3水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そしてエバポレ
ートして生成物（０．５６ｇ）を得た。水層を酢酸エチルで再抽出して追加の生
成物を得た。生成物をメタノール／ジクロロメタン（１０：９０）で溶出するシ
リカで精製し、２−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−（チアゾール
−２−イル）エタノール（１．３５ｇ、６８％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ：２．０３（ｓ，３Ｈ），３．
１５（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｑ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，１Ｈ），５．０５
（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｔ，
１Ｈ），７．９８（ｔ，１Ｈ） ＭＳｍ／ｚ２１０．２（Ｃ9Ｈ11Ｎ3ＯＳのＭ+＋１は２１０である）。
【０３００】 ２−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−（チアゾール−２−イル）
エタノール（１．３５ｇ、６．４６ｍＭ）、２−（４−フルオロフェネチル）−
５−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．９５ｇ、７．１ｍＭ）およびトリフェニル
ホスフィン（１．８６ｇ、７．１ｍＭ）の乾燥ＴＨＦ中の攪拌された混合物を、
氷浴で冷却し、そしてＤＥＡＤ（１．２４ｇ、７．１ｍＭ）で処理した。この混
合物を周囲温度まで昇温させ、１８時間攪拌し、そして乾固するまでエバポレー
トした。生成物をメタノール／ジクロロメタン（３→１０％）を溶出液とするシ
リカで精製し、５−［２−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−（チア
ゾール−２−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）安息香酸メチ
ル（１．４５ｇ、４８％）を得た。
【０３０１】 これを、次いでメタノール（１９ｍｌ）に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ（９．４ｍ
ｌ）で処理し、１８時間攪拌した。これを乾固するまでエバポレートし、水（２
５ｍｌ）に再溶解し、そして濃ＨＣｌをｐＨ６となるまで滴下した。混合物を酢
酸エチル（３０ｍｌｘ３）で抽出し、これを次いでブラインで洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）し、そして乾固するまでエバポレートした。残渣をメタノール／ジク ロロメタン（１０→２０％）を用いたシリカで精製し、乾固するまでエバポレー
トして５−［２−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−（チアゾール−
２−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾエートを白色の
泡状物として得た（０．９６ｇ、６８％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ２．２１（３Ｈ，ｓ）、２．８５（
２Ｈ，ｔ），３．１８（２Ｈ，ｔ），４．４４（１Ｈ，ｑ），４．５９（１Ｈ，
ｄｄ），５．７５（１Ｈ，ｄｄ）．６．５８（１Ｈ，ｓ），６．８０−６．９４
（３Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ），７．１２（２Ｈ，ｄｄ），７．３７（１
Ｈ，ｄ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．８５（２Ｈ，ｄ） ＭＳ，ｍ／ｚ４５０．３（Ｃ24Ｈ22ＦＮ3Ｏ3Ｓ＝４５１Ｍ-は４５１である）。
【０３０２】 （実施例５１） ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛５−［２−（４−メチルイミダゾール−１−
イル）−１−（チアゾール−２−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネ
チル）ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルホニルブチレート ５−［２−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−（チアゾール−２−
イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾエート（０．５６ｇ
、１．２４ｍＭ）、Ｌ−メチオニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０２ｇ、３
．７３ｍＭ）、ＥＤＣ（０．４８ｇ、２．５ｍＭ）、Ｎ−メチルモルホリン（０
．６８ｍｌ、７．３１ｍＭ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２
５ｇ、１．８５ｍＭ）の混合物を乾燥ＤＭＦ（２２ｍｌ）中で１７時間攪拌した
。次いで、乾固するまでエバポレートし、そして残渣をジクロロメタンに溶解し
、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、そしてメタノール／ジクロロメタン（５： ９５）で溶出するシリカで精製し、表題化合物を白色の泡状物（０．６８ｇ、８
２％）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．１４
（３Ｈ，ｄ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ
，ｔ），２．９２（３Ｈ＋２Ｈ，ｓ＋ｍ），３．１２（１Ｈ，ｍ），３．２７（
１Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ），５．７２（１Ｈ
，ｍ），６．６４（２Ｈ，ｔ），６．８０−６．９４（４Ｈ，ｍ），７．００−
７．１３（３Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．８
４（１Ｈ，ｄ） ＭＳｍ／ｚ６６９．３（Ｃ33Ｈ39ＦＮ4Ｏ6Ｓ2＝６７０−１，Ｍ-＝６６９）。
【０３０３】 （実施例５２） （２Ｓ）−２−｛５−［２−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−（チ
アゾール−２−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾイル
アミノ｝−４−メチルスルファニル酪酸 実施例５０（７０ｍｇ、０．１２ｍＭ）、およびメタノール（２ｍｌ）中の２
Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．７ｍｌ、０．７ｍＭ）の混合物を１８時間攪拌し
た。次いで、乾固するまでエバポレートし、そしてジエチルエーテルに溶解した
。塩酸（１Ｍ）をｐＨ１となるまで加え、次いで過剰のＮＨ4ＯＨ（０．８％） をｐＨ１０となるまで加えた。この混合物を乾固するまでエバポレートし、ジク
ロロメタンで抽出し、濾過し、そしてエバポレートし、表題生成物を泡状物（４
４．４ｍｇ、６５％）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：２．０６（３Ｈ，ｄ），２．１３
（１Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｄ），２．３３（１Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ
，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｍ）
，４．７７（１Ｈ，ｍ），５．７４（１Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｄ），６．
７３（１Ｈ，ｑｄ），６．８６（２Ｈ，ｔ），６．９３−７．０８（５Ｈ，ｍ）
，７．３７（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ） ＭＳｍ／ｚ５８１．３（Ｃ29Ｈ31ＦＮ4Ｏ4Ｓ2＝５８２−１＝５８１Ｍ-として）
。 （実施例５３） ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェネチル）−５−［１
−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エト
キシ］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート Ｌ−メチオニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２４０ｇ）、（８）（０．
１７５ｇ）、ＤＭＡＰ（０．２３７ｇ）、ＥＤＣ（０．１４９ｇ）およびＤＭＦ
（１０ｍｌ）の混合物を不活性雰囲気下１６時間攪拌した。ＤＭＦを完全にエバ
ポレートし、そして残渣を１Ｍクエン酸水溶液（１０ｍｌ）とジクロロメタン（
１０ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し、そして直接シリカのフラ
ッシュカラムにかけ、これを次いで酢酸エチル／メタノール（９：１）で溶出し
た。生成物を塩酸塩に変換し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フ
ルオロフェネチル）−５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチル
イミダゾール−５−イル）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファ
ニルブチレートを白色の固体（０．１４５ｇ）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．４（９Ｈ，ｓ），１．９６（２Ｈ，ｍ）
，２．０５（３Ｈ，ｓ），２．５（２Ｈ，ｍ），２．７（２Ｈ，ｍ），２．８（
２Ｈ，ｍ），３．３（２Ｈ，ｍ），３．８（３Ｈ，ｓ），４．４（１Ｈ，ｍ），
５．７（１Ｈ，ｍ），６．８−７．６６（１２Ｈ，ｍ），８．６（１Ｈ，ｄｄ）
，９．０（１Ｈ，ｓ） １ＨＣｌ，０．５Ｈ2Ｏを考慮に入れての分析値： 計算値：Ｃ，６２．２；Ｈ，６．２；Ｎ，６．０ 測定値：Ｃ，６２．３；Ｈ，６．６；Ｎ，５．７ ＭＳ（ＭＨ+）６５０。
【０３０４】 （実施例５４） ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェネチル）−５−［１
−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エト
キシ］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルホニルブチレート ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェネチル）−５−［
１−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エ
トキシ］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルホニルブチレートを、Ｌ−メチオ
ニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりにＬ−メチオニン−スルホン−ｔｅｒｔ
−ブチルエステルを使用する以外は実施例５３で用いたものと同様の方法を使用
して調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．３９（９Ｈ，ｓ），２．１６（２Ｈ，ｍ
），２．７（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），３．０（３Ｈ，ｄ），３．２
５（４Ｈ，ｍ），３．８（３Ｈ，ｓ），４．４（１Ｈ，ｍ），５．７（１Ｈ，ｍ
），６．８２−７．５５（１２Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｄｄ），８．９３（
１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＭＨ+）６８２ １ＨＣｌ，１．５Ｈ2Ｏを考慮に入れての分析値： 計算値：Ｃ，５８．０；Ｈ，６．０；Ｎ，５．６ 測定値：Ｃ，５８．２；Ｈ，６．０；Ｎ，５．４。
【０３０５】 出発物質を以下の通り調製した： １−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）
エタノン（１．３ｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ）およびメタノー
ル（５０ｍｌ）の混合物を不活性雰囲気下、周囲温度で２時間攪拌した。メタノ
ールをエバポレートによって除去し、そして残渣に水（３０ｍｌ）を加えた。こ
の混合物を濾過し、そして固体をさらに水洗し、乾燥して１−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エタノール（１．１８ｇ
）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ２．８４（２Ｈ，ｓ），３．４（３Ｈ，ｓ）
，４．７５（１Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｄ），６．５６（１Ｈ，ｓ），７．
２（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＭＨ+）２２１。
【０３０６】 ＤＥＡＤ（０．８５ｇ）を、１−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチ
ルイミダゾール−５−イル）エタノール（０．９ｇ），２−（４−フルオロフェ
ネチル）−５−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびトリフェニルホスフィン（１．
３ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に１０分間かけて加え、１５℃に
不活性雰囲気下、冷却した。反応系を、次いで周囲温度でさらに１６時間攪拌し
た。ＴＨＦをエバポレートによって除去し、そして残渣をジクロロメタンに溶解
し、直接シリカのフラッシュカラムにかけた。次に、これを最初に酢酸エチルに
より、次いで酢酸エチル／メタノール（９：１）により溶出し、２−（４−フル
オロフェネチル）−５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルイ
ミダゾール−５−イル）エトキシ］ベンゾエートを無色のガム状物（１．５ｇ）
として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ２．７８（２Ｈ，ｍ），３．１（３Ｈ，ｍ），３
．２３（１Ｈ，ｍ），３．４（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），５．２９（
１Ｈ，ｔ），６．７５−７．７５（１３Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＭＨ+）４７７．４。
【０３０７】 ２−（４−フルオロフェネチル）−５−［１−（４−フルオロフェニル）−２
−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキシ］ベンゾエート（１．５ｇ）
、水酸化ナトリウム（０．６２ｇ）、メタノール（２００ｍｌ）および水（３０
ｍｌ）の混合物を１６時間攪拌還流した。次いで、この混合物を冷却し、メタノ
ールをエバポレートによって除去し、そして残渣を水（１００ｍｌ）で希釈した
。それを、次にジクロロメタンで洗浄し、そして水相を分離し、１Ｍクエン酸水
溶液（２５ｍｌ）で酸性とし、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、そ
して乾固するまでエバポレートし、２−（４−フルオロフェネチル）−５−［１
−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エト
キシ］安息香酸を白色の泡状物（１．１ｇ）として得た。
【０３０８】 （実施例５５） ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［１−
（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキ
シメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレートおよび ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［１−
（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキ
シメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルホニルブチレート 表題化合物を、実施例５３で述べたものと同様の方法を用いて２−（４−フル
オロフェニル）−４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルイミ
ダゾール−５−イル）エトキシメチル］安息香酸から合成した。 ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［１−
（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキ
シメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート：1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．３９（９Ｈ，ｓ），１．８２（２Ｈ，ｍ
），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．２１（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），３
．７（３Ｈ，ｓ），４．２（１Ｈ，ｍ），４．４（２Ｈ，ｓ），４．７８（１Ｈ
，ｍ），７．１−７．５５（１２Ｈ，ｍ），８．５（１Ｈ，ｄ），８．９１（１
Ｈ，ｓ） １ＨＣｌ，１Ｈ2Ｏを考慮に入れての分析値： 計算値：Ｃ，６０．８；Ｈ，６．１；Ｎ，６．１ 測定値：Ｃ，６０．８；Ｈ，５．８；Ｎ，５．９ ＭＳ（ＭＨ+）６３６．４。
【０３０９】 ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［１
−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エト
キシメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルホニルブチレート：1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．４（９Ｈ，ｓ），２．０（１Ｈ，ｍ），
２．１（１Ｈ，ｍ），２．７−３．５（４Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３
．７２（３Ｈ，ｓ），４．２８（１Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｓ），４．８（
１Ｈ，ｍ），７．１−７．５８（１２Ｈ，ｍ），８．７（１Ｈ，ｄ），８．９７
（１Ｈ，ｓ），１４．３５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ） １ＨＣｌ，１．５Ｈ2Ｏを考慮に入れての分析値： 計算値：Ｃ，５７．４；Ｈ，５．７；Ｎ，５．７ 測定値：Ｃ，５７．６；Ｈ，５．８；Ｎ，５．６ ＭＳ（ＭＨ+）６６８．３。
【０３１０】 出発物質を以下の通り調製した： ＴＨＦ（５０ｍｌ）およびＤＭＦ（７ｍｌ）中の１−（４−フルオロフェニル
）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エタノール（０．２７ｇ）の懸
濁液に、水素化ナトリウム（０．０８９ｇ、６０％油中分散物）を加え、不活性
雰囲気下、攪拌した。混合物をさらに３０分間攪拌した。次いで４−ブロモメチ
ル−（４−フルオロフェニル）安息香酸メチル（０．４３２ｇ）のＴＨＦ（２０
ｍｌ）溶液を加え、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．０４５ｇ）を
加えた。そして混合物をさらに３０分間攪拌した。次いで氷／飽和塩化アンモニ
ウム溶液中に注ぎ込み、そして酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、乾固す
るまでエバポレートし、そして生成物を、最初に酢酸エチルで、次いで酢酸エチ
ル／メタノール（９：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、２−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（４−フルオロフェニル
）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキシメチル］ベンゾエート
を無色のガム状物（０．３８ｇ）として得た。
【０３１１】 ２−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−
（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキシメチル］ベンゾエートを、実施
例５４で２−（４−フルオロフェネチル）−５−［１−（４−フルオロフェニル
）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキシ］安息香酸の調製に使
用したものと同様の方法を用いて加水分解し、２−（４−フルオロフェニル）−
４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イ
ル）エトキシメチル］安息香酸を得た。
【０３１２】 （実施例５６） （２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−６−［１−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ］ピリド−３−オイルアミ
ノ｝−４−メチルスルファニル酪酸 ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−６−［１
−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ］ピリ
ド−３−オイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート（０．１ｇ）のＴ
ＦＡ（２０ｍｌ）溶液を、不活性雰囲気下、周囲温度で３０分間攪拌した。ＴＦ
Ａをエバポレートによって除去し、そして残渣を塩酸塩に変換し、（２Ｓ）−２
−｛２−（４−フルオロフェニル）−６−［１−（４−フルオロフェニル）−２
−（イミダゾール−１−イル）エトキシ］ピリド−３−オイルアミノ｝−４−メ
チルスルファニル酪酸を白色の固体（０．０９２ｇ）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １．９５（２Ｈ，ｍ），２．１（３Ｈ，ｄ）
，２．３（１Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｍ），４．４（１Ｈ，ｍ），４．９（
２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ），７．２−７．５（
４Ｈ，ｍ），７．５５−７．８（５Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ），７．９（
１Ｈ，ｍ），８．７４（１Ｈ，ｄｄ），９．２９（１Ｈ，ｄ） ２ＨＣｌ，０．２５Ｅｔ2Ｏを考慮に入れての分析値： 計算値：Ｃ，５４．０；Ｈ，４．７；Ｎ，８．７；Ｓ，５．０ 測定値：Ｃ，５４．５；Ｈ，４．７；Ｎ，９．０；Ｓ，５．３ ＭＳ（ＭＨ+）５５３．３。
【０３１３】 出発物質を以下の通り調製した： ２−クロロピリジン−３−カルボン酸ＨＣｌ塩（１．０ｇ）のメタノール溶液
に、塩化チオニル（３．８ｇ）を１０分間かけて滴下し、不活性雰囲気下で攪拌
し、そして氷／塩浴中で冷却した。反応系を周囲温度でさらに５日間攪拌した。
メタノールをエバポレートし、そして残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理
し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、そして乾固するまでエバポレート
し、２−クロロピリジン−３−カルボン酸メチルを無色の液体（０．９ｇ）とし
て得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３．８７（３Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ
ｄ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ），８．６（１Ｈ，ｄｄ） ＭＳ（ＭＨ+）１７２。
【０３１４】 ２−クロロピリジン−３−カルボン酸メチル（６．８ｇ）、４−フルオロベン
ゼンボロン酸（７．２ｇ）、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）、Ｐｄ（ｄ
ｐｐｂ）Ｃｌ2（１．２ｇ）、エタノール（１０ｍｌ）およびトルエン（１５０ ｍｌ）の混合物を、不活性雰囲気下、５時間還流しながら攪拌した。次いで、反
応系を冷却し、有機層を分離し、水層をトルエンで抽出し、次いで合わせた抽出
液を乾燥し、乾固するまでエバポレートした。生成物を、酢酸エチル／イソ−ヘ
キサン（９：１，８：２，７：３）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸メ
チルを白色の固体（７．５ｇ）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ３．７１（３Ｈ，ｓ），７．１（２Ｈ，ｔ）
，７．３２（１Ｈ，ｄｄ），７．５２（２Ｈ，ｍ），８．１（１Ｈ，ｄｄ），８
．７６（１Ｈ，ｄｄ） ＭＳ（ＭＨ+）２３２。
【０３１５】 ２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−カルボン酸メチル（１０．５ｇ
）およびＭＣＰＢＡ（１２．３３ｇ、６５％）の混合物をジクロロメタン中、０
℃で１時間、次いで周囲温度で２時間攪拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして直接シリカのフラッシュカラム
にかけた。これを最初に酢酸エチル／イソ−ヘキサン（１：１）、酢酸エチル、
および酢酸エチル／メタノール（９：１）で溶出し、２−（４−フルオロフェニ
ル）−３−（メトキシカルボニル）ピリジン−１−オキシドを白色の固体（１０
．５ｇ）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．６３（３Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｔ），
７．３１（１Ｈ，ｄｄ），７．４１（２Ｈ，ｔ），７．６６（１Ｈ，ｄ），８．
４２（１Ｈ，ｄ） ＭＳ（ＭＨ+）２４８。
【０３１６】 ２−（４−フルオロフェニル）−３−（メトキシカルボニル）ピリジン−１−
オキシド（１０．５ｇ）の無水酢酸（５００ｍｌ）溶液を１７時間還流しながら
攪拌し、冷却し、乾固するまでエバポレートし、そして残渣を飽和炭酸水素ナト
リウム溶液と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、乾燥し、乾固するま
でエバポレートした。得られたガム状物をメタノール（４００ｍｌ）に溶解し、
炭酸カリウム（１１．７ｇ）の水（１００ｍｌ）溶液で処理し、そして周囲温度
で２時間攪拌した。メタノールをエバポレートし、水溶液の残渣をさらに水（２
００ｍｌ）で希釈した。そして混合物を濾過し、２−（４−フルオロフェニル）
−６−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸メチル（８．０ｇ）を褐色の固体と
して得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．６２（３Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ），
７．１４（２Ｈ，ｔ），７．４（２Ｈ，ｄｄ），７．９８（１Ｈ，ｄ），１０．
９３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ） ＭＳ（ＭＨ+）２４８．２。
【０３１７】 ２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸メ
チルを、２−（４−フルオロフェネチル）−５−［１−（４−フルオロフェニル
）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキシ］ベンゾエートの調製
で述べた手順により、２−（イミダゾール−１−イル）−１−（４−フルオロフ
ェニル）エタノールと反応させて、２−（４−フルオロフェニル）−６−［１−
（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ］ピリジ
ン−３−カルボン酸メチルを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．６８（３Ｈ，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ）
，４．４４（１Ｈ，ｄｄ），６．３１（１Ｈ，ｔ），６．８２（１Ｈ，ｄ），６
．８３（１Ｈ，ｓ），７．０８（５Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．６９
（４Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ） ＭＳ（ＭＨ+）４３６．４。
【０３１８】 ２−（４−フルオロフェニル）−６−［１−（４−フルオロフェニル）−２−
（イミダゾール−１−イル）エトキシ］ピリジン−３−カルボン酸メチルを、水
酸化ナトリウムを用いて加水分解し、２−（４−フルオロフェニル）−６−［１
−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ］ピリ
ジン−３−カルボン酸を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ４．４８（１Ｈ，ｄｄ），４．５８（１Ｈ，ｄ
ｄ），６．３７（１Ｈ，ｄｄ），６．８６（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ）
，７．２２（５Ｈ，ｍ），７．４３（４Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），８．
０５（１Ｈ，ｄ） ＭＳ（ＭＨ+）４２２．１。
【０３１９】 ２−（４−フルオロフェニル）−６−［１−（４−フルオロフェニル）−２−
（イミダゾール−１−イル）エトキシ］ピリジン−３−カルボン酸を、ｔｅｒｔ
−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェネチル）−５−［１−（４−
フルオロフェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキシ］ベ
ンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレートの調製で述べたものと同
様な方法によりｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル
）−６−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エ
トキシ］ピリド−３−オイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレートへ変
換した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３９（９Ｈ，ｄ），１．８（２Ｈ，ｍ）
，２．０（３Ｈ，ｄ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），４．２
５（１Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｍ），６．９８（１
Ｈ，ｄ），７．１２−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．４２−７．７（５Ｈ，ｍ），
７．７４（１Ｈ，ｄ），７．８（１Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ），９．１
５（１Ｈ，ｄ） ＭＳ（ＭＨ+）６０９．３ ２．０ＨＣｌ，０．２５ｉ．ヘキサンを考慮に入れての分析値： 計算値：Ｃ，５７．２；Ｈ，５．６；Ｎ，８．０；Ｓ，４．６ 測定値：Ｃ，５７．５；Ｈ，５．５；Ｎ，８．２；Ｓ，４．９。
【０３２０】 （実施例５７） ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−６−［１−
（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキ
シメチル］ピリド−３−オイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート ２−（４−フルオロフェニル）−６−［１−（４−フルオロフェニル）−２−
（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキシメチル］ピリド−３−カルボン
酸（０．３９ｇ）およびＬ−メチオニン−ｔｅｒｔ−ブチル−エステル．ＨＣｌ
（０．４２ｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、次いでＤＭＡＰ（０．６３ｇ）
、ＥＤＣ（０．２５ｇ）およびＨＯＢＴ（０．１２ｇ）を不活性雰囲気下、周囲
温度で加えた。１６時間後、この溶液を減圧下エバポレートし、得られた残渣を
１Ｍクエン酸（１０ｍｌ）で希釈し、そして２％メタノール／ジクロロメタン（
１ｘ１００ｍｌ、１ｘ６０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥し、濾過し
、そして減圧下濃縮して黄色の油状物を得た。メタノール／酢酸エチル（９：１
）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブ
チル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−６−［１−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキシメチル］ピ
リド−３−オイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレートを無色の泡状物
（０．３４ｇ）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４３（９Ｈ，ｓ），１．８２−１．９５（２Ｈ
，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．８８−
２．９９（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｓ
），４．４１−４．４９（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．６６（３Ｈ，ｍ），６．
４８（１Ｈ，ｄｄ），６．７６（１Ｈ，ｓ），７．００−７．１５（４Ｈ，ｍ）
，７．２３−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．５８−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．９
０（１Ｈ，ｄｄ） ０．５Ｈ2Ｏを考慮に入れての分析値： 計算値：Ｃ，６３．２；Ｈ，６．１；Ｎ，８．７； 測定値：Ｃ，６３．０；Ｈ，５．８；Ｎ，８．７； ＭＳ（ＭＨ+）６３７．４。
【０３２１】 出発物質を以下の通り調製した： ２−クロロ−６−ニコチン酸（２２．８ｇ）および炭酸カリウム（３６．８ｇ
）のＤＭＦ（１９０ｍｌ）懸濁溶液に、不活性雰囲気下、周囲温度でヨウ化メチ
ル（１０．３３ｍｌ）を加えた。１６時間激しく攪拌した後、懸濁液を濾過し、
そして固体残渣を１０％メタノール／ジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄した
。次いで、濾液を減圧下濃縮し、残渣を水（２５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメ
タン（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた抽出液を乾燥し、減圧下濃縮
した。バルブからバルブへの蒸留（０．０５ｍｍＨｇにて１４０℃）により精製
し、２−クロロ−６−ニコチン酸メチルを白色の固体（２３．６ｇ）として得た
。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．５０（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），７
．１０（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｄ） ＭＳ（ＭＨ+）１８６。
【０３２２】 ２−クロロ−６−ニコチン酸メチル（２３．１ｇ）および４−フルオロベンゼ
ンボロン酸（２２．６ｇ）をエタノール（２５ｍｌ）およびトルエン（３５０ｍ
ｌ）に溶解し、Ｐｄ（ｄｐｐｂ）Ｃｌ2（３．７６ｇ）を不活性雰囲気下加えた 。１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１２４ｍｌ）を加え、懸濁液を４時間加熱還流し
、 そして周囲温度まで冷却した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３ｘ１
００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し、濾過し、そして減圧下濃
縮して黄色の油状物を得た。酢酸エチル／イソ−ヘキサン（４：６）で溶出する
フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−フルオロフェニ
ル）−６−メチルピリジン−３−カルボン酸メチルを淡黄色の固体（２７．８ｇ
）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．６４（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ、ｓ），７
．０５−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．４５−７．５３（
２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ） ＭＳ（ＭＨ+）２４６。
【０３２３】 ２−（４−フルオロフェニル）−６−メチルピリジン−３−カルボン酸メチル
（１７．３ｇ）をジクロロメタン（６００ｍｌ）に溶解し、この溶液を０℃まで
冷却し、ＭＣＰＢＡ（２４．３ｇ）を２５分間かけて少しづつ加えた。次いで、
この溶液を周囲温度まで温め、１６時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして減圧下濃縮した。残渣を、メタノール
／酢酸エチル（１：１２）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、２−（４−フルオロフェニル）−３−（メトキシカルボニル）−６−
メチルピリジン−１−オキシドを淡黄色の油状物（１８．６ｇ）として得た。こ
れは放置すると結晶化した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．５８（３Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），７
．１１−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．６３（
１Ｈ，ｄ） ＭＳ（ＭＨ+）２６１。
【０３２４】 メタンスルホニルクロリド（７．１１ｍｌ）を、２−（４−フルオロフェニル
）−３−（メトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−１−オキシド（１２．
０ｇ）のトルエン（３００ｍｌ）溶液に攪拌しながら加え、そして混合物を不活
性雰囲気下で１６時間加熱還流した。この溶液を減圧下で一部濃縮し、次いで直
接シリカのフラッシュカラムにかけ、酢酸エチル／イソ−ヘキサン（１：５）で
溶出し、２−（４−フルオロフェニル）−６−クロロメチルピリジン−３−カル
ボン酸メチルを白色の結晶性固体（１３．６）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．７２（３Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），７
．０８−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５８（３Ｈ，ｍ），８．１４（
１Ｈ，ｄ） ＭＳ（ＭＨ+）２８０。
【０３２５】 １−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）
エタノール（０．５３ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、攪拌しながら不活性雰
囲気下、周囲温度で水素化ナトリウム（０．０９６ｇ）を加えた。３０分後、こ
の溶液を−４０℃まで冷却し、２−（４−フルオロフェニル）−６−クロロメチ
ルピリジン−３−カルボン酸メチル（０．６７ｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を加
え、その後９０分間かけて０℃まで温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍ
ｌ）を加え、懸濁液を減圧下濃縮して黄色の残渣を得た。飽和ブライン（１５ｍ
ｌ）を加え、混合物を３％メタノール／ジクロロメタン（５ｘ２５ｍｌ）で抽出
した。合わせた抽出液を乾燥し、減圧下濃縮した。メタノール／ジクロロメタン
（１：１２）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２
−（４−フルオロフェニル）−６−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（１
−メチルイミダゾール−５−イル）エトキシメチル］ピリド−３−カルボン酸メ
チルを黄色のガム状物（０．３０ｇ）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．９５−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ
，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．４５−４．６５（３Ｈ，ｍ），６．８６（
２Ｈ，ｓ），６．９７−７．１６（４Ｈ，ｍ），７．２１−７．３３（３Ｈ，ｍ
），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ
，ｄ） ＭＳ（ＭＨ+）４６４。
【０３２６】 ２−（４−フルオロフェニル）−６−［１−（４−フルオロフェニル）−２−
（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキシメチル］ピリド−３−カルボン
酸メチル（０．４７ｇ）、水酸化ナトリウム（０．２０ｇ）、水（６ｍｌ）およ
びメタノール（３０ｍｌ）の混合物を３時間加熱還流し、次いで周囲温度まで冷
却した。この混合物を減圧下濃縮し、１Ｍクエン酸（６ｍｌ）および水（６ｍｌ
）を加え、そして混合物を５％メタノール／ジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で
抽出した。抽出液を乾燥し、減圧下濃縮し、２−（４−フルオロフェニル）−６
−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル
）エトキシメチル］ピリド−３−カルボン酸を黄色のガム状物（０．３９ｇ）と
して得た。 ＭＳ（ＭＨ+）４５０。
【０３２７】 （実施例５８） ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛３−（４−フルオロフェネチル）−６−［１
−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エト
キシ］ピリド−２−オイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート ３−（４−フルオロフェネチル）−６−［１−（４−フルオロフェニル）−２
−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸
（０．６１ｇ）およびＬ−メチオニン−ｔｅｒｔ−ブチル−エステル．ＨＣｌ（
０．６４ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、次いでＤＭＡＰ（０．９
６ｇ）およびＥＤＣ（０．３８ｇ）を不活性雰囲気下、周囲温度で加えた。１６
時間攪拌した後、この溶液を１Ｍクエン酸（６０ｍｌ）で洗浄し、そして有機層
を乾燥し、減圧下濃縮した。酢酸エチルで溶出するシリカのフラッシュカラムで
精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛３−（４−フルオロフェネチル）−
６−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イ
ル）エトキシ］ピリド−２−オイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレー
トを無色の泡状物（０．２７ｇ）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５４（９Ｈ，ｄ），１．７５−１．９８（２
Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１２−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．３３
−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．３
０（４Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），４．６３−４．７３（１Ｈ，ｍ），６
．０５−６．２１（１Ｈ，ｍ），６．７６−７．０３（５Ｈ，ｍ），７．０６−
７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．４２（４Ｈ，ｍ），８．０６−８．１４
（１Ｈ，ｍ） １．５ＨＣｌを考慮に入れての分析値： 計算値：Ｃ，５９．６；Ｈ，５．９；Ｎ，７．９； 測定値：Ｃ，５９．８；Ｈ，５．９；Ｎ，７．７； ＭＳ（ＭＨ+）６５１。
【０３２８】 出発物質を以下の通り調製した： ３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチル
を、Ｓｕｂｒａｍａｎｙａｍ，Ｃ．；Ｃｈａｔｔａｒｊｅｅ，Ｓ．；Ｍａｌｌａ
ｍｏ，Ｊ．Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９６，３７，４５９
の手順を用い、２−ヒドロキシピコリン酸から２工程で調製した。 ３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチル：1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．０８（３Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｍ），
８．２８（１Ｈ，ｄｄ） ＭＳ（ＭＨ+）１５４ ３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチル 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．０７（３Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ）
,７．７４（１Ｈ，ｄｄ），８．７６（１Ｈ，ｄ） ＭＳ（ＭＨ+）２８６。
【０３２９】 ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ピリ
ジン−２−カルボン酸メチル（１９．６ｇ）、ビス（トリオルト−トリルホスフ
ィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．０８ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１３
ｇ）および４−フルオロスチレン（１２．３ｍｌ）の攪拌された混合物に、トリ
ブチルアミン（２４．６ｍｌ）を加えた。この溶液を、不活性雰囲気下、９０℃
で２６時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をジクロ
ロメタン（３００ｍｌ）に溶解し、固体を濾過し、そして濾液を１Ｍクエン酸（
３ｘ１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾
燥し、そして減圧下濃縮した。得られた褐色の油状物をシリカにあらかじめ吸着
させ、次いで酢酸エチル／イソ−ヘキサン（４：６）で溶出するシリカのフラッ
シュカラムで精製し、３−［２−（４−フルオロフェニル）エテニル］ピリジン
−２−カルボン酸メチルを淡黄色の固体（１２．４ｇ）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．０２（３Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ），
７．０４−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ），７．４９−７．５
６（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．５９（１
Ｈ，ｄ） ＭＳ（ＭＨ+）２５８。
【０３３０】 酢酸エチル（２００ｍｌ）中の１０％パラジウム炭素（２．５ｇ）および３−
［２−（４−フルオロフェニル）エテニル］ピリジン−２−カルボン酸メチル（
１２．４ｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下、周囲温度で４時間激しく攪拌した。こ
の懸濁液をセライト濾過し、そして濾液を減圧下濃縮し、３−（４−フルオロフ
ェネチル）ピリジン−２−カルボン酸メチルを流動性のある淡黄色の油状物（１
１．７２ｇ）として得た。 ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ3）δ２．８９（２Ｈ，ｄｄ），３．２１（２Ｈ，ｄｄ ），３．９７（３Ｈ，ｓ），６．８９−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．
１６（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ），７．４９（１Ｈ，ｄ），８．５８
（１Ｈ，ｄｄ） ＭＳ（ＭＨ+）２６０。
【０３３１】 ３−（４−フルオロフェネチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（１１．７
ｇ）をジクロロメタン（６００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、そしてＭＣＰＢ
Ａ（１４．７ｇ）を２０分間かけて少しずつ加えた。次いで、この溶液を周囲温
度まで温め、１６時間撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（
２ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、次いで減圧下濃縮した。残渣をメタノール
／ジクロロメタン（１：１２）で溶出するシリカのフラッシュカラムで精製し、
３−（４−フルオロフェネチル−２−（メトキシカルボニル）ピリジン−１−オ
キシドを淡黄色の油状物として得た。これをジエチルエーテルから結晶化させた
（１０．５ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．７７−２．９２（４Ｈ，ｍ），４．０３（３Ｈ
，ｓ），６．９１−７．０１（３Ｈ，ｍ），７．０３−７．０９（２Ｈ，ｍ），
７．１６（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ） ＭＳ（ＭＨ+）２７６。
【０３３２】 ＤＭＦ（１００ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（４０．９ｍｌ）中の３
−（４−フルオロフェネチル）−２−（メトキシカルボニル）ピリジン−１−オ
キシド（７．９６ｇ）の溶液を不活性雰囲気下、周囲温度で２４時間攪拌した。
反応混合物を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）で希
釈し、そしてジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出
液を乾燥し、減圧下濃縮し、そして残渣をメタノール／ジクロロメタン（１：９
）で溶出するシリカのフラッシュカラムで精製し、３−（４−フルオロフェネチ
ル）−６−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチルをクリーム状の固体（７
．７ｇ）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．８０（２Ｈ，ｄｄ），３．０８（２Ｈ，ｄｄ）
，３．９５（３Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ），６．９２−７．０１（２Ｈ，
ｍ）７．０６−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ），９．６３（１Ｈ
，ｂｒ．ｓ） ＭＳ（ＭＨ+）２７６。
【０３３３】 ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の３−（４−フルオロフェネチル）−６−ヒドロキシピ
リジン−２−カルボン酸メチル（１．０ｇ）、２−（１−メチルイミダゾール−
５−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノール（０．８０ｇ）およびト
リフェニルホスフィン（１．４３ｇ）の攪拌された懸濁液に、不活性雰囲気下、
周囲温度で２分間かけてＤＥＡＤ（０．８５ｍｌ）を滴下した。１６時間攪拌し
た後、この溶液を減圧下濃縮し、メタノール／ジクロロメタン（１：２０）で溶
出するシリカのフラッシュカラムに直接かけ、３−（４−フルオロフェネチル）
−６−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−
イル）エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチルを無色の油状物（１．５６ｇ
）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．８１（２Ｈ，ｄｄ），３．０１−３．１２（
３Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ
，ｔ），６．６８−６．８１（２Ｈ，ｍ），６．８７−７．２０（５Ｈ，ｍ），
７．２６−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．４５（１Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＭＨ+）４７８。
【０３３４】 ３−（４−フルオロフェネチル）−６−［１−（４−フルオロフェニル）−２
−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸
メチル（１．５６ｇ）、水酸化ナトリウム（０．６５ｇ）、水（１２ｍｌ）およ
びメタノール（８０ｍｌ）の混合物を１６時間加熱還流し、次いで周囲温度まで
冷却した。この混合物を減圧下濃縮し、１Ｍクエン酸（１７ｍｌ）を加え、そし
てこの混合物を１０％メタノール／ジクロロメタン（１ｘ５０ｍｌ、２ｘ３０ｍ
ｌ）で抽出した。抽出液を乾燥し、減圧下濃縮して３−（４−フルオロフェネチ
ル）−６−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−
５−イル）エトキシ］ピリジン−２−カルボン酸を淡黄色の泡状物（１．２２ｇ
）として得た。
【０３３５】 （実施例５９） シクロペンチル（２Ｓ）−２−｛３−（４−フルオロフェネチル）−６−［１−
（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキ
シ］ピリド−２−オイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート 表題化合物を、Ｌ−メチオニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりにＬ−メ
チオニンシクロペンチルエステルを使用する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）
−２−｛３−（４−フルオロフェネチル）−６−［１−（４−フルオロフェニル
）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキシ］ピリド−２−オイル
アミノ｝−４−メチルスルファニルブチレートの調製で記載したものと同様な経
路により、３−（４−フルオロフェネチル）−６−［１−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキシ］ピリジン−２−カ
ルボン酸から調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５８−１．８１（７Ｈ，ｍ），１．８４−１
．９９（３Ｈ，ｍ），２．０３−２．１６（１Ｈ，ｍ）重なり合って２．０７（
３Ｈ，ｄ），２．１７−２．４３（３Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｍ），２．８
１（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．３７（４Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），４
．６４−４．７８（１Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｍ），６．０５−６．１８（
１Ｈ，ｍ），６．７６−７．０３（６Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｍ），７．３
４（３Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｍ） ０．５Ｈ2Ｏを考慮に入れての分析値： 計算値：Ｃ，６４．４；Ｈ，６．１；Ｎ，８．３ 測定値：Ｃ，６４．４；Ｈ，６．１；Ｎ，８．２ ＭＳ（ＭＨ+）６６３。
【０３３６】 出発物質を以下の通り調製した： Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルＬ−メチオニン（３０ｇ）、シクロペンタ
ノール（３１ｇ）、ＤＭＡＰ（４４ｇ）、ＥＤＣ（３０ｇ）およびジクロロメタ
ン（２００ｍｌ）の混合物を不活性雰囲気下、１６時間攪拌した。次いで、この
混合物を１Ｍクエン酸水溶液（２００ｍｌ）、飽和炭酸ナトリウム溶液（１００
ｍｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥し、乾固するまでエバポレートしてＮ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルＬ−メチオニンシクロペンチルエステルをガム状物
（３６ｇ）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５２−２．０（９Ｈ
，ｍ），２．０−２．２（１Ｈ，ｍ），２．１（３Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，
ｍ），４．３４（１Ｈ，ｍ），５．１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．２（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＭＨ+）３１８。
【０３３７】 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルＬ−メチオニンシクロペンチルエステル（
５３ｇ）、ＴＦＡ（２００ｍｌ）、トリエチルシラン（３９ｇ）およびジクロロ
メタン（２Ｌ）の混合物を周囲温度で２時間攪拌し、これを乾固するまでエバポ
レートし、次いで、塩酸塩へと変換し、Ｌ−メチオニンシクロペンチルエステル
を白色の結晶性固体（４０．５ｇ）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．４７−１．９５（８Ｈ，ｍ），１．９５
−２．２（２Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．７５（２Ｈ，ｍ
），４．０（１Ｈ，ｔ），５．１８（１Ｈ，ｍ），８．７（３Ｈ，ｂｒ．ｓ） ＭＳ（ＭＨ+）２１８。
【０３３８】 （実施例６０） （２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェネチル）−５−［１−（チアゾール−
２−イル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキシ］ベンゾイル
アミノ｝−４−メチルスルファニル酪酸 ＴＦＡ中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェネチル
）−５−［１−（チアゾール−２−イル）−２−（１−メチルイミダゾール−５
−イル）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート（
０．０５０ｇ、０．０７８ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で４時
間攪拌した。ＴＦＡをエバポレートし、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用
いて塩基性とし、２Ｎ ＨＣｌで再びｐＨ６まで酸性化し、そしてジクロロメタ
ンで抽出した。抽出液を乾燥し、乾固するまでエバポレートした。残渣を高真空
下で乾燥し、表題化合物を白色の固体（０．０４０ｇ、８９％）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．０５−２．１５（５Ｈ，ｍ ），２．１５−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．
５９−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．９０（２Ｈ，ｄ），２．９５−３
．０３（２Ｈ，ｄ），３．５０−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．９５（
３Ｈ，ｓ），４．７３−４．８３（１Ｈ，ｍ），５．９０−６．０１（１Ｈ，ｍ
），６．８３−６．９６（３Ｈ，ｍ），７．０１−７．１７（４Ｈ，ｍ），７．
１８−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．８３−７
．８７（１Ｈ，ｓ），９．０８−９．１３（１Ｈ，ｍ） ５．５ＨＣｌを考慮に入れての分析値： 計算値：Ｃ，４４．４７；Ｈ，４．７０；Ｎ，７．１５；Ｓ，８．１９ 測定値：Ｃ，４４．４０；Ｈ，４．７０；Ｎ，７．１０；Ｓ，７．８０ ＭＳ（ＭＨ+）５８３．３。
【０３３９】 出発物質を以下の通り調製した： エタノール（２００ｍｌ）中の２−チアゾールカルボキシアルデヒド（２５ｇ
、２２１ミリモル）、トリエチルオルトホルメート（４６ｍｌ、４１ｇ、２７６
ミリモル）およびパラ−トルエンスルホン酸（１．５２ｇ、９ミリモル）の混合
物を、窒素雰囲気下、周囲温度で１６時間攪拌した。追加量のパラ−トルエンス
ルホン酸（２ｇ、１１ミリモル）を加え、反応系をさらに１６時間攪拌した。こ
の混合物を炭酸水素ナトリウムで処理してｐＨ９とし、さらに５分間攪拌し、次
いで、濾過し、濾液を乾固するまでエバポレートし、２−（１，１−ジエトキシ
メチル）チアゾールを透明な油状物として得た。これをさらに精製することなく
用いた（４１ｇ、９９％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２８（６Ｈ，ｔ），３．６０−３．８０（４
Ｈ，ｍ），５．７４（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ
） ＭＳ（ＭＨ+）１８７．４。
【０３４０】 ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の２−（１，１−ジエトキシメチル）チアゾ
ール（２７．６ｇ、１４８ミリモル）および亜リン酸トリエチル（２４．５ｇ、
２５ｍｌ、１４８ミリモル）の混合物に、三フッ化ホウ素エーテレート（２１ｇ
、１８ｍｌ、１４８ミリモル）を滴下し、混合物を窒素雰囲気下で１２時間還流
した。反応系を周囲温度まで冷却させ、水（１００ｍｌ）で処理し、さらに１０
分間攪拌した。有機層を分離し、乾燥、濾過し、乾固するまでエバポレートした
。酢酸エチルおよび酢酸エチル／メタノール（９：１および４：１）で溶出する
フラッシュカラムクロマトフラフィーにより精製し、エトキシ（１，３−チアゾ
ール−２−イル）メチルホスホン酸ジエチルを褐色の油状物（７ｇ、３０％）と
して得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２３−１．３６（９Ｈ，ｍ），３．６５−３
．７３（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．３０（４Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｄ）
，７．４２（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ） ＭＳ（ＭＨ+）２８０．２。
【０３４１】 エトキシ（１，３−チアゾール−２−イル）メチルホスホン酸ジエチル（１５
．２１ｇ、５５ミリモル）のテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）溶液に、５分間
かけてｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）の溶液（３０ｍｌ、４７ｍ
ｍｏｌｅ）を滴下し、窒素雰囲気下、−７８℃に冷却し、次いでこの混合物をさ
らに１０分間撹拌した。次いで、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボ
キシアルデヒド（４）（４ｇ、３６ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ
）溶液を１０分間かけて反応系に滴下し、次に滴下終了後、これをさらに２０分
間攪拌した。反応系を水（５０ｍｌ）で処理し、周囲温度まで昇温させ、塩酸（
１０Ｎ、５０ｍｌ）で酸性化し、窒素雰囲気下で１８時間還流した。反応系を周
囲温度まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８まで塩基性化とした
。テトラヒドロフランをエバポレートし、水性の残渣を酢酸エチル（２ｘ２５０
ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し、乾固する
までエバポレートした。酢酸エチル／メタノール（９：１および４：１）で溶出
するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（１−メチルイミ
ダゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）エタノンを黄色の固体と
して得た（７．３ｇ、９７％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．６５（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），
７．００（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），８．０
５（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＭＨ+）２０８。
【０３４２】 ２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）
エタノンのメタノール（１５０ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．５
６ｇ、１４．９ミリモル）を加え、この混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で２時
間攪拌した。反応系を乾固するまでエバポレートし、得られたガム状物を水（１
５ｍｌ）で処理し、３０分間攪拌して固体沈殿物を得た。これを濾過し、乾燥し
て２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）
エタノール（２．６７ｇ、９５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．８８−２．９９（１Ｈ，ｑ），３．１１−３
．２０（１Ｈ，ｄｄ），３．２８（２Ｈ，ｓ），３．５１（３Ｈ，ｓ），４．９
６−５．０４（１Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｓ），７
．６０（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＭＨ+）２１０．３。
【０３４３】 テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェネチル）−５−
ヒドロキシ安息香酸メチル（１．８３ｇ、６．７ミリモル）、２−（１−メチル
イミダゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）エタノール（１．４
０ｇ、６．６８ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（２．１０ｇ、８．０
ミリモル）の混合物を、窒素雰囲気下、周囲温度で攪拌した。この溶液にＤＥＡ
Ｄ（１．３９ｇ、１．２５ｍｌ、８．０ミリモル）を滴下した（反応系を周囲温
度±２℃に維持した）。次いで、このオレンジ色の溶液を周囲温度で窒素雰囲気
下１６時間攪拌した。テトラヒドロフラン溶液を乾固するまでエバポレートし、
油状物を得た。酢酸エチル、酢酸エチル／メタノール（９：１および４：１）で
溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−フルオ
ロフェネチル）−５−［２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）−１−（チ
アゾール−２−イル）エトキシ］安息香酸メチル（２．０７ｇ、６７％）を透明
な油状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．７６（２Ｈ，ｔ），３．１０（２Ｈ，ｔ），
３．３０−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ
），５．７０−５．７５（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．５０（１０Ｈ，ｍ），７
．７７（１Ｈ，ｄ） ＭＳ（ＭＨ+）４６６．４。
【０３４４】 メタノール（１００ｍｌ）および水（９ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェネ
チル）−５−［２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）−１−（チアゾール
−２−イル）エトキシ］安息香酸メチル（２．０７ｇ、４．４ミリモル）および
水酸化ナトリウム（０．８９ｇ、２２．２３ミリモル）の混合物を、窒素雰囲気
下で１８時間還流しながら攪拌した。これを周囲温度まで冷却し、メタノールを
エバポレートした。残渣をクエン酸水溶液（１Ｍ、４０ｍｌ）で処理し、ジクロ
ロメタンで抽出した。有機抽出液を乾燥し、乾固するまでエバポレートし、２−
（４−フルオロフェネチル）−５−［２−（１−メチルイミダゾール−５−イル
）−１−（チアゾール−２−イル）エトキシ］安息香酸を白色の泡状物（１．４
８ｇ、７５％）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．８３（２Ｈ，ｔ），３．２０（２Ｈ，ｔ），
３．２７−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．５６（３Ｈ，ｓ），４．３０−４．６０
（１Ｈ，ｂｒ），５．７０−５．８０（１Ｈ，ｍ），６．８３−７．１６（７Ｈ
，ｍ），７．３０−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ） ＭＳ（ＭＨ+）４５２．４。
【０３４５】 ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェネチル）−５−［２−（１−
メチルイミダゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）エトキシ］安
息香酸（０．７４ｇ、１．６３ミリモル）、ＤＭＡＰ（１．０ｇ、８．２ミリモ
ル）、Ｌ−メチオニンｔｅｒｔ−ブチルエステルＨＣｌ（１．０ｇ、４．９２ミ
リモル）、ＥＤＣ（０．６３ｇ、３．２７ミリモル）およびＨＯＢＴ（０．２２
ｇ、１．６３ミリモル）の混合物を、周囲温度で窒素雰囲気下、１６時間攪拌し
た。反応系を乾固するまでエバポレートし、そしてクエン酸水溶液（１Ｍ、２０
ｍｌ）で洗浄し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和ブライ
ンで洗浄し、乾燥し、シリカのフラッシュカラムに直接かけた。これを酢酸エチ
ル／メタノール（９：１および４：１）で溶出し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−
２−｛２−（４−フルオロフェネチル）−５−［１−（チアゾール−２−イル）
−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝−
４−メチルスルファニルブチレートを得た。この生成物を酢酸エチルに溶解し、
１Ｍエーテル性ＨＣｌ（１０ｍｌ）で処理した。得られた固体を遠心分離により
単離し、さらにジエチルエーテルで洗浄し、最後に高真空下で乾燥し、ｔｅｒｔ
−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェネチル）−５−［１−（チア
ゾール−２−イル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキシ］ベ
ンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレートを白色の固体（０．５７
ｇ、収率５４％）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４５−１．５３（９Ｈ，ｓ），１．９９−２
．１０（１Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．１６−２．３１（１Ｈ，ｍ）
，２．５１−２．６３（２Ｈ，ｔ），２．７８−２．９７（２Ｈ，ｍ），２．９
２−３．００（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４（２Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，
ｓ），４．６６−４．７８（１Ｈ，ｍ），５．６８−５．７３（１Ｈ，ｍ），６
．４７−６．５５（１Ｈ，ｔ），６．７７−７．１３（８Ｈ，ｍ），７．４０−
７．４５（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ） ２ＨＣｌ２Ｈ2Ｏを考慮に入れての分析値： 計算値：Ｃ，５３．００；Ｈ，６．０７；Ｎ，７．４９；Ｓ，８．５８ 測定値：Ｃ，５３．００；Ｈ，６．２０；Ｎ，７．００；Ｓ，８．７０ ＭＳ（ＭＨ+）４３９．４。
【０３４６】 （実施例６１） （２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェネチル）−５−［１−（チアゾール−
２−イル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキシ］ベンゾイル
アミノ｝−４−メチルスルホニル酪酸 （２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェネチル）−５−［１−（チアゾール−
２−イル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキシ］ベンゾイル
アミノ｝−４−メチルスルホニル酪酸は、実施例６０で用いたものと同様な方法
により、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェネチル）−
５−［１−（チアゾール−２−イル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イ
ル）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルホニルブチレートから調製
した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．４８−２．５６（１Ｈ，ｍ ），２．７８−２．９９（２Ｈ，ｍ），２．９２−３．０３（４Ｈ，ｍ），３．
２５−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．８８−３
．９７（３Ｈ，ｓ），５．９３−６．０５（１Ｈ，ｍ），６．０５−６．１５（
１Ｈ，ｍ）、６．８８−６．９８（３Ｈ，ｍ），７．０３−７．１８（３Ｈ，ｍ
），７．２５−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．６８−７．９５（２Ｈ，ｍ），８．
９３−９．０４（１Ｈ，ｍ） １Ｈ2Ｏ，４ＨＣｌを考慮に入れての分析値： 計算値：Ｃ，４４．７３；Ｈ，４．７９；Ｎ，７．２０；Ｓ，８．２ 測定値：Ｃ，４４．９０；Ｈ，５．００；Ｎ，６．８０；Ｓ，７．００ ＭＳ（ＭＨ+）６１５．３。
【０３４７】 出発物質を以下の通り調製した： ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェネチル）−５−［２−（１−
メチルイミダゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）エトキシ］安
息香酸（０．７４ｇ、１．６３ミリモル）、ＤＭＡＰ（１．４０ｇ、１１．５ミ
リモル）、Ｌ−メチオニンスルホンｔｅｒｔ−ブチルエステルＨＣｌ（１．３４
ｇ、４．９２ミリモル）、ＥＤＣ（０．６３ｇ、３．２７ミリモル）およびＨＯ
ＢＴ（０．２２ｇ、１．６３ミリモル）の混合物を、周囲温度で窒素雰囲気下、
１６時間攪拌した。反応系を乾固するまでエバポレートし、クエン酸水溶液（１
Ｍ、２０ｍｌ）で洗浄し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽
和ブラインで洗浄し、乾燥し、乾固するまでエバポレートした。ジクロロメタン
／メタノール（９５：５，９：１／８５：１５）で溶出するフラッシュカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、ガム状物を得た。これを酢酸エチルに再溶解し
、１Ｍエーテル性ＨＣｌ（１０ｍｌ）で処理した。得られた固体沈殿物を遠心分
離により単離し、さらにジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、ｔｅｒ
ｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェネチル）−５−［１−（チ
アゾール−２−イル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキシ］
ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルホニルブチレートを白色の固体として得た
（０．６６ｇ、収率６０％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），２．２２−２．３８（１
Ｈ，ｍ），２．４６−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．８８（２Ｈ，ｍ）
，２．９２（３Ｈ，ｓ），２．９２−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．４
２（６Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），４．６５−４．７７（１Ｈ，ｍ），５
．６６−５．７３（１Ｈ，ｍ），６．７７−７．１３（１１Ｈ，ｍ），７．２５
−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．８
３（１Ｈ，ｍ） ２ＨＣｌを考慮に入れての分析値： 計算値：Ｃ，５３．２９；Ｈ，５．５６；Ｎ，７．５３；Ｓ，８．６２ 測定値：Ｃ，５３．００；Ｈ，５．６０；Ｎ，８．１０；Ｓ，７．８０ ＭＳ（ＭＨ+）６７１．４。
【０３４８】 （実施例６２） ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェネチル）−５−［１
−（チアゾール−２−イル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エト
キシメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェネチル）−５−［１−（チア
ゾール−２−イル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキシメチ
ル］安息香酸（０．４７ｇ、１．０６ミリモル）（実施例６３から）、ＤＭＡＰ
（０．６２ｇ、５．０５ミリモル）、Ｌ−メチオニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＨＣｌ（０．６２ｇ、３．０２ミリモル）、ＥＤＣ（０．３９ｇ、２．０２ミリ
モル）およびＨＯＢＴ（０．１３７ｇ、１．０１ミリモル）の混合物を、周囲温
度で窒素雰囲気下、１６時間攪拌した。反応系を乾固するまでエバポレートし、
クエン酸水溶液（１Ｍ、１０ｍｌ）で洗浄し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽
出した。抽出液を飽和ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過した。ジクロロメタン／
メタノール（９５：５，９：１および８５：１５）で溶出するフラッシュカラム
クロマトグラフィーにより精製し、ガム状物を得た。これを酢酸エチルに再溶解
し、１Ｍエーテル性ＨＣｌ（１０ｍｌ）で処理した。得られた固体沈殿物を遠心
分離により単離し、さらにジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、ｔｅ
ｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェネチル）−５−［１−（
チアゾール−２−イル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキシ
メチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレートを白色の固体
として得た（０．３６６ｇ、収率５５％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），１．９２−２．０８（１
Ｈ，ｍ），２．１５−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．７０（２Ｈ，ｍ）
，２．８５−２．９８（５Ｈ，ｍ），３．００−３．２３（４Ｈ，ｍ），３．４
６（３Ｈ，ｄ），４．３４（１Ｈ，ｄ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ），４．７０−
４．８３（１Ｈ，ｍ），４．８３−４．９０（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ
），６．９９−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．１２−７．２１（５Ｈ，ｍ），７．
３８（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ） ２．７５Ｈ2Ｏ，１ＨＣｌを考慮に入れての分析値： 計算値：Ｃ，５５．２７；Ｈ，６．４８；Ｎ，７．５８；Ｓ，８．６８ 測定値：Ｃ，５５．００；Ｈ，６．７０；Ｎ，７．５０；Ｓ，９．００ ＭＳ（ＭＨ+）６５３．４。
【０３４９】 （実施例６３） ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェネチル）−５−［１
−（チアゾール−２−イル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エト
キシメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルホニルブチレート ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェネチル）−５−［１−（チア
ゾール−２−イル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキシメチ
ル］安息香酸（０．４７ｇ、１．０１ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．８６ｇ、７．
０７ミリモル）、Ｌ−メチオニンスルホンｔｅｒｔ−ブチルエステルＨＣｌ（０
．８３ｇ、３．０３ミリモル）、ＥＤＣ（０．３９ｇ、２．０２ミリモル）およ
びＨＯＢＴ（０．１３８ｇ、１．０１ミリモル）の混合物を、周囲温度で窒素雰
囲気下、１６時間攪拌した。反応系を乾固するまでエバポレートし、クエン酸水
溶液（１Ｍ、１０ｍｌ）で洗浄し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。抽
出液を飽和ブラインで洗浄し、乾燥した。ジクロロメタン／メタノール（９５：
５，９：１および８５：１５）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー
により精製し、ガム状物を得た。これを酢酸エチルに溶解し、エーテル性ＨＣｌ
（１０ｍｌ）で処理した。得られた固体沈殿物を遠心分離により単離し、さらに
ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２
−｛２−（４−フルオロフェネチル）−５−［１−（チアゾール−２−イル）−
２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキシメチル］ベンゾイルアミノ
｝−４−メチルスルホニルブチレートを白色の固体として得た（０．５０６ｇ、
収率７３％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），２．３０−２．６５（２
Ｈ，ｍ），２．８７−３．４３（７Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．４５
（３Ｈ，ｓ），４．３０（１Ｈ，ｄ），４．６５（１Ｈ，ｄｄ），４．７０−４
．８７（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ），６．８９−７．０２（２Ｈ，ｍ）
，７．１０−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｄ），７．３４−７．５
５（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ） ２Ｈ2Ｏ，１．５ＨＣｌを考慮に入れての分析値： 計算値：Ｃ，５２．６５；Ｈ，６．０４；Ｎ，７．２２；Ｓ，８．２７ 測定値：Ｃ，５３．００；Ｈ，６．３０；Ｎ，７．２０；Ｓ，８．３０ ＭＳ（ＭＨ+）６８５．４。
【０３５０】 出発物質を以下の通り調製した： 水素化ナトリウム６０％鉱油中分散物（０．４４ｇ、１１ミリモル）をイソ−ヘ
キサンで洗浄し、ＤＭＦ（２５ｍｌ）に懸濁した。２−（１−メチルイミダゾー
ル−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）エタノール（２．１０ｇ、１０
ミリモル）のＤＭＦ（７５ｍｌ）溶液を滴下し、この混合物を窒素雰囲気下、周
囲温度で１０分間攪拌した。５−ブロモメチル−２−（４−フルオロフェネチル
）安息香酸メチル（３．５１ｇ、１０ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液を反
応系に滴下し、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．３７ｇ、１ミリモ
ル）を加え、この混合物を次いで周囲温度で１６時間攪拌した。反応系を乾固す
るまでエバポレートし、残渣を水（１００ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（１
００ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和ブラインで洗浄し、乾燥し、乾固するまで
エバポレートした。ジクロロメタン／メタノール（９５：５および９：１）で溶
出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−フルオロ
フェネチル）−５−［１−（チアゾール−２−イル）−２−（１−メチルイミダ
ゾール−５−イル）エトキシメチル］安息香酸メチルを黄色のガム状物（３．３
２ｇ、６９％）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．８５（２Ｈ，ｔ），３．１２−３．３０（４
Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｄ
），４．６２（１Ｈ，ｄ），４．９０−４．９７（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ
，ｓ），６．９５−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．１３（３Ｈ，ｍ），７．４０（
２Ｈ，ｄ），７．８０（２Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＭＨ+）４８０．４。
【０３５１】 メタノール（１５０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェ
ネチル）−５−［１−（チアゾール−２−イル）−２−（１−メチルイミダゾー
ル−５−イル）エトキシメチル］安息香酸メチル（３．３２ｇ、６．９２ミリモ
ル）、水酸化ナトリウム（１．３８ｇ、３４．６１ミリモル）の混合物を、窒素
雰囲気下還流しながら１８時間攪拌した。これを周囲温度まで冷却し、メタノー
ルをエバポレートした。残渣をクエン酸水溶液（１Ｍ、４０ｍｌ）で処理し、ジ
クロロメタンで抽出した。有機抽出液を乾燥し、乾固するまでエバポレートし、
２−（４−フルオロフェネチル）−５−［１−（チアゾール−２−イル）−２−
（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキシメチル］安息香酸を黄色の泡状
物（２．８５ｇ、８８％）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．８５−２．９８（２Ｈ，ｍ）、３．０４−３
．３４（４Ｈ，ｍ），３．５３（３Ｈ，ｓ），４．３４（１Ｈ，ｄ），４．７２
（１Ｈ，ｄ），４．８９（１Ｈ，ｄｄ），６．９５−７．０５（２Ｈ，ｍ），７
．０４−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．３３−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５７（
１Ｈ，ｓ），７．８３（２Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｂｒ） ＭＳ（ＭＨ+）４６６．４。
【０３５２】 （実施例６４） ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［１−
（チアゾール−２−イル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキ
シメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（チアゾ
ール−２−イル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキシメチル
］安息香酸（０．４４ｇ、１．０７ミリモル）（実施例６５から）、ＤＭＡＰ（
０．６２ｇ、５．０３ミリモル）、Ｌ−メチオニンｔｅｒｔ−ブチルエステルＨ
Ｃｌ（０．６２ｇ、５．０３ミリモル）、ＥＤＣ（０．３９ｇ、２．０１ミリモ
ル）およびＨＯＢＴ（０．１３８ｇ、１．０１ミリモル）の混合物を、周囲温度
で窒素雰囲気下、１６時間攪拌した。反応系を乾固するまでエバポレートし、残
渣をクエン酸水溶液（１Ｍ、１０ｍｌ）で処理し、次いでジクロロメタン（２０
ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和ブラインで洗浄し、乾燥し、直接、ジクロロメ
タン／メタノール（９５：５，９：１および８５：１５）で溶出するシリカのフ
ラッシュカラムにより精製し、ガム状物を得た。これを酢酸エチルに溶解し、１
Ｍエーテル性ＨＣｌ（１０ｍｌ）で処理した。得られた固体を遠心分離により単
離し、さらにジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（チアゾール−２
−イル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキシメチル］ベンゾ
イルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレートを白色の固体として得た（０
．３７３ｇ、収率５９％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），１．８０−２．００
（２Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．
１３−３．３１（４Ｈ，ｍ），４．２２−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．７０（２
Ｈ，ｑ），５．１１（１Ｈ，ｑ），６．６３（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３０
（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．５１（７Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ），７．
８９（１Ｈ，ｄ），８．５３（１Ｈ，ｄ） １．５Ｈ2Ｏ，１．５ＨＣｌを考慮に入れての分析値： 計算値：Ｃ，５４．４０；Ｈ，５．９２；Ｎ，７．９３；Ｓ，９．０８ 測定値：Ｃ，５４．４０；Ｈ，６．００；Ｎ，７．８０；Ｓ，９．００ ＭＳ（ＭＨ+）６２５．４。
【０３５３】 （実施例６５） ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［１−
（チアゾール−２−イル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキ
シメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルホニルブチレート ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（チアゾ
ール−２−イル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキシメチル
］安息香酸（０．４４ｇ、１．０７ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．６１ｇ、５．０
４ミリモル）、Ｌ−メチオニンｔｅｒｔ−ブチルエステルＨＣｌ（０．７１ｇ、
３．０３ミリモル）、ＥＤＣ（０．３９ｇ、２．０１ミリモル）およびＨＯＢＴ
（０．１３８ｇ、１．０１ミリモル）の混合物を、周囲温度で窒素雰囲気下、１
６時間攪拌した。反応系を乾固するまでエバポレートし、クエン酸水溶液（１Ｍ
、１０ｍｌ）で洗浄し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和
ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過した。ジクロロメタン／メタノール（９５：５
，９：１および８５：１５）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに
より精製し、ガム状物を得た。これを酢酸エチルに溶解し、１Ｍエーテル性ＨＣ
ｌ（１０ｍｌ）で処理した。得られた固体を遠心分離により単離し、さらにジエ
チルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛
２−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（チアゾール−２−イル）−２−（
１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキシメチル］ベンゾイルアミノ｝−４
−メチルスルホニルブチレートを白色の固体として得た（０．４０６ｇ、収率６
２％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．４０（９Ｈ，ｓ），１．８２−２．０２
（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．８９（１Ｈ，
ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．１０（２Ｈ，ｍ）、３．１０−３
．２５（２Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ）、４．１８−４．２８（１Ｈ，ｍ）
，４．６３（２Ｈ、ｑ）、５．０２（１Ｈ、ｑ）、６．６０（１Ｈ，ｓ），７．
１０−７．２５（２Ｈ、ｍ）、７．２５−７．５０（７Ｈ，ｍ），７．７１（１
Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｄ），８．７９（１Ｈ，ｄ） １．５ＨＣｌ，１．５Ｈ2Ｏを考慮に入れての分析値： 計算値：Ｃ，５２．０４；Ｈ，５．６６；Ｎ，７．５９；Ｓ，８．６８ 測定値：Ｃ，５１．９０；Ｈ，５．４０；Ｎ，７．４０；Ｓ，８．７０ ＭＳ（ＭＨ+）６５７．４。
【０３５４】 出発物質を以下の通り調製した： 水素化ナトリウム６０％鉱油中分散物（０．１７ｇ、４．３４ミリモル）をイソ
−ヘキサンで洗浄し、ＤＭＦ（２５ｍｌ）に懸濁した。２−（１−メチルイミダ
ゾール−５−イル）−１−（チアゾール−２−イル）エタノール（０．８３ｇ、
３．９４ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液を滴下し、この混合物を窒素雰囲
気下、周囲温度で１０分間攪拌した。４−ブロモメチル−２−（４−フルオロフ
ェニル）安息香酸メチル（１．２８ｇ、３．９４ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍｌ
）溶液を反応系に滴下し、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．１５ｇ
、０．３９４ミリモル）を加え、この混合物を次いで窒素雰囲気下、周囲温度で
１６時間攪拌した。反応系を乾固するまでエバポレートし、残渣を水（２０ｍｌ
）で処理し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和ブラインで
洗浄し、乾燥し、濾過した。ジクロロメタン／メタノール（９５：５および９：
１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−［１−
（チアゾール−２−イル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキ
シメチル］−２−（４−フルオロフェニル）安息香酸メチルを黄色のガム状物（
１．４５ｇ、８２％）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．１０−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．４９（３
Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｄ），４．６８（１Ｈ，ｄ
），４．９８（１Ｈ，ｑ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．０３−７．１３（２Ｈ
，ｍ），７．１７−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．４７（
１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．７８−７．８３（１Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＭＨ+）４５１。
【０３５５】 メタノール（７５ｍｌ）および水（７ｍｌ）中の４−［１−（チアゾール−２
−イル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキシメチル］−２−
（４−フルオロフェニル）安息香酸メチル（１．４５ｇ、３．２１ミリモル）お
よび水酸化ナトリウム（０．６４ｇ、１６．０５ミリモル）の混合物を、窒素雰
囲気下還流しながら１８時間攪拌した。これを周囲温度まで冷却し、メタノール
をエバポレートした。残渣をクエン酸水溶液（１Ｍ、５ｍｌ）で処理し、ジクロ
ロメタンで抽出した。有機抽出液を乾燥し、乾固するまでエバポレートし、２−
（４−フルオロフェニル）−４−［１−（チアゾール−２−イル）−２−（１−
メチルイミダゾール−５−イル）エトキシメチル］安息香酸を白色の泡状物（０
．８７７ｇ、６３％）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．９４−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．４３（３
Ｈ，ｓ），４．３３（１Ｈ，ｄ），４．６６（１Ｈ，ｄ），４．８４（１Ｈ，ｄ
ｄ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．８９−７．１３（５Ｈ，ｍ），７．２２−７
．３２（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．７０−７．７６（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＭＨ+）４３８．４。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 35/02 35/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０３ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０３ 401/12 401/12 417/06 417/06 //(Ｃ０７Ｄ 401/12 (Ｃ０７Ｄ 401/12 213:81 213:81 233:60） 233:60） (Ｃ０７Ｄ 401/12 (Ｃ０７Ｄ 401/12 233:64） 233:64） (Ｃ０７Ｄ 417/06 (Ｃ０７Ｄ 417/06 277:24） 277:24） (Ｃ０７Ｄ 417/06 (Ｃ０７Ｄ 417/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 アーノルド， ジャン−クロード フランス国 エフ−51689 レイム セド ー ２， ボワ ポステール 1050， シ ェミン ドゥ ブリリー， ゾーン イン ダストリール ラ ポンペール， セント ル ドゥ ルシェルシェ （番地なし) Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB04 BB08 CC25 CC62 DD12 DD25 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC38 BC73 BC82 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZB26 ZC20

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（１）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロ
    ドラッグ、あるいは溶媒和物： 【化１】 ここで、Ａｒ1は： 【化２】 を表し、 Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキル、フェニルＣ1-4アルキルであり； Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル
    、ジハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、ス
    ルファニルＣ1-4アルキル、アミノＣ1-4アルキル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミ ノＣ1-4アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキルまたはフ ェニルＣ1-4アルキルであり；ｍは、０、１または２であり； Ｒ12およびＲ13は、独立して水素またはＣ1-4アルキルであり； Ａｒ2は、フェニルまたはヘテロアリールであり； ｐは、０または１であり； Ａｒ3は、その環がＲ2および−（ＣＨ2）nＲ3により環の炭素原子上で置換さ れたフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルであり
    、そしてここでＡｒ3は、Ａｒ1Ｃ（Ｒ12）Ｒ13ＣＨ（Ａｒ2）Ｏ−に環の炭素原 子が結合する； Ｒ2は、式（２）の基であり： 【化３】 ここで、Ｒ7は、水素またはＣ1-4アルキルであり、Ｒ8は、−（ＣＨ2）q−Ｒ10 （ここで、ｑは０〜４であり、そしてＲ10は、Ｃ1-4アルキルスルファニル、Ｃ1 -4 アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコ
    キシ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−（ジＣ1-4アル
    キル）カルバモイル、Ｃ1-4アルキル、フェニル、チエニルまたはＣ1-4アルカノ
    イルアミノである）であり；Ｒ9は、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-9シク ロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ1-4アルコキシま たは−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ11（ここで、Ｒ11は、トリフルオロメチル、Ｃ1-4アルキ
    ル、フェニル、ヘテロアリール、アリールＣ1-4アルキルまたはヘテロアリール Ｃ1-4アルキルを表す）であるか； またはＲ2は、式（３） 【化４】 のラクトンを表し、式（２）または（３）の基は、対応する遊離アミノ酸におけ
    るキラルなα炭素でＬまたはＤ配置を有し； ｎは、０、１または２であり； Ｒ3は、フェニルまたはヘテロアリールであり； Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ11およびＡｒ2におけるフェニルおよびヘテロアリー ル環は、独立して、環の炭素原子が、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、 Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アル
    カノイルオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、
    Ｃ1-4アルカノイルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ1-4アル
    キルスルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ 1-4 アルカンスルホンアミド、Ｎ−（Ｃ1-4アルキルスルホニル）−Ｎ−Ｃ1-4ア ルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、 Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-4ア
    ルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（ジＣ1-4アルキル）カルバモイル、カルバモ イルＣ1-4アルキル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイルＣ1-4アルキル、Ｎ， Ｎ−（ジＣ1-4アルキル）カルバモイルＣ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキ ルおよびＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキルから選択される３個までの置換基で必要
    に応じて置換され、そして環のＮＨ基（水素が置換される）が、Ｃ1-4アルキル 、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、ハロＣ1-4アルキル、ジフル オロメチルまたはトリフルオロメチルで必要に応じて置換される。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、Ａｒ1が式（Ａ）または （Ｂ）であり： 【化５】 ここで、Ｒ5が、水素またはメチルであり；Ｒ6が、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒド ロキシＣ1-4アルキル、アミノＣ1-4アルキル、フルオロＣ1-4アルキル、ジフル オロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキルであ
    り、そしてｍは請求項１で定義される通りである、化合物。
  3. 【請求項３】 請求項１または請求項２のいずれかに記載の化合物であって
    、Ａｒ2は、必要に応じて環の炭素原子がＣ1-4アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ
    またはＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキルで置換された、フェニル、チアゾリル、ピ
    リジル、トリアゾリル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルである、化
    合物。
  4. 【請求項４】 請求項１または請求項２のいずれかに記載の化合物であって
    、Ａｒ2は、必要に応じて環の炭素原子がＣ1-4アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ
    またはＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキルで置換された、フェニルまたはチアゾリル
    である、化合物。
  5. 【請求項５】 請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物であって、Ａｒ 3 は、その環がＲ2および−（ＣＨ2）nＲ3により環の炭素原子上で置換されたフ ェニルまたはピリジルであり、そしてＡｒ3は、Ａｒ1Ｃ（Ｒ12）Ｒ13ＣＨ（Ａｒ 2 ）Ｏ−に環の炭素原子が結合する、化合物。
  6. 【請求項６】 請求項５に記載の化合物であって、ｎが０の場合、フェニル
    またはピリジル環は、４位がＲ2により、そして３または５位が−（ＣＨ2）nＲ3 により置換され、そしてｎが１または２の場合、フェニルまたはピリジル環は、
    ３または５位がＲ2により、そして４位が−（ＣＨ2）nＲ3により置換され、そし
    てそれらの表示位置がＡｒ3の−（ＣＨ2）p−への結合位置に対応する、化合物 。
  7. 【請求項７】 請求項１〜６にいずれか一項に記載の化合物であって、Ｒ2 が、式（２）であり： 【化６】 ここで、Ｒ7が、水素またはメチルであり； Ｒ8が、−（ＣＨ2）q−Ｒ10（ここで、ｑは、１または２であり；Ｒ10は、Ｃ1 -4 アルキルスルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニ
    ル、ヒドロキシまたはＣ1-4アルコキシである）であり； Ｒ9は、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-9シクロアルキルオキシ、ヘテロ シクリルオキシまたはヘテロシクリルＣ1-4アルコキシであるか、あるいは式− ＮＨＳＯ2Ｒ11（ここで、Ｒ11はフェニルである）であり；ここで、Ｒ9における
    複素環式基中のＮＨ基は、必要に応じてメチル、エチル、アセチル、プロピオニ
    ル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルで置換され、
    そしてＲ11におけるフェニルまたはヘテロアリール基の環の炭素原子は、必要に
    応じてメチル、ハロ、Ｃ1-4アルカノイル、ニトロ、シアノ、Ｃ1-4アルキルスル
    フィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｃ1-4アルキルカルバモイ
    ルまたはジＣ1-4アルキルカルバモイルで置換されるか； またはＲ2は、請求項１で定義された式（３）である、化合物。
  8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｒ3 が、フェニル、ピリジルまたはチアゾリルであり、そしてＲ3における環の炭素 原子が、必要に応じてＣ1-4アルキル、ハロ、Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、シアノ
    またはＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキルで置換され、そしてＲ3におけるヘテロア リール基の環のＮＨ基が、必要に応じてＣ1-4アルキルで置換される、化合物。
  9. 【請求項９】 請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｒ11 およびＲ12が、独立して水素またはメチルである、化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項１に記載の化合物であって、下記の化合物またはそ
    の薬学的に受容可能な塩： メチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（イミダ
    ゾール−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エトキシメチル］ベンゾイ
    ルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート； （２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（イミダゾール
    −１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エトキシメチル］ベンジルアミノ
    ］−４−メチルスルファニル酪酸； ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［２
    −（イミダゾール−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エトキシメチル
    ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート； メチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（イミダ
    ゾール−１−イル）−１−（チアゾール−２−イル）エトキシメチル］ベンゾイ
    ルアミノ｝−４−メチルスルファニル酪酸； （２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（イミダゾール
    −１−イル）−１−（チアゾール−２−イル）エトキシメチル］ベンゾイルアミ
    ノ｝−４−メチルスルファニル酪酸； メチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェネチル）−５−［２−（イミ
    ダゾール−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エトキシメチル］ベンゾ
    イルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート； （２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェネチル）−５−｛２−（イミダゾー
    ル−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エトキシメチル］ベンゾイルア
    ミノ｝−４−メチルスルファニル酪酸； メチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−（フルオロベンジル）−５−［１−（４−
    フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシメチル］ベンゾ
    イルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート； （２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロベンジル）−５−［１−（４−フルオロ
    フェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシメチル］ベンゾイルアミ
    ノ｝−４−メチルスルファニル酪酸； メチル（２Ｓ）−２−｛２−フェニル−４−［１−（４−フルオロフェニル）
    −２−（イミダゾール−１−イル）エトキシメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−
    メチルスルファニルブチレート；または （２Ｓ）−２−｛２−フェニル−４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−
    （イミダゾール−１−イル）エトキシメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチル
    スルファニル酪酸； メチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（４−フ
    ルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシメチル］ベンゾイ
    ルアミノ｝−２−メチル−４−メチルスルファニルブチレート； （２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（４−フルオロ
    フェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシメチル］ベンゾイルアミ
    ノ｝−２−メチル−４−メチルスルファニル酪酸； Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオ
    ロフェニル）−４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１
    −イル）エトキシメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチル
    アミド； ２−（モルホリノメチル）プロプ−２−イル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フル
    オロフェネチル）−５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール
    −１−イル）エトキシメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブ
    チレート； メチル（２Ｓ）−２−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダ
    ゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾイルア
    ミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート； （２Ｓ）−２−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール
    −１−イル）エトキシ］−２（４−フルオロフェネチル）ベンゾイルアミノ｝−
    ４−メチルスルファニル酪酸； ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−２
    −（イミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベ
    ンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート； シクロペンチル（２Ｓ）−２−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−
    （イミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベン
    ゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート； ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−２
    −（イミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベ
    ンゾイルアミノ｝−４−メチルスルホニルブチレート； ２−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル
    ）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾイルアミノ｝−４−メチ
    ルスルホニル酪酸； メチル（２Ｓ）−２−｛５−［１−（チアゾール−２−イル）−２−（イミダ
    ゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾイルア
    ミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート； （２Ｓ）−２−｛５−［１−（チアゾール−２−イル）−２−（イミダゾール
    −１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾイルアミノ｝
    −４−メチルスルファニル酪酸； ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛５−［１−（チアゾール−２−イル）−２
    −（イミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベ
    ンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート； ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛５−［１−（チアゾール−２−イル）−２
    −（イミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベ
    ンゾイルアミノ｝−４−メチルスルホニルブチレート； （２Ｓ）−２−｛５−［１−（チアゾール−２−イル）−２−（イミダゾール
    −１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾイルアミノ｝
    −４−メチルスルホニル酪酸； メチル（２Ｓ）−２−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メ
    チルイミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベ
    ンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート； （２Ｓ）−２−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルイ
    ミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾイ
    ルアミノ｝−４−メチルスルファニル酪酸； ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛４−［１−（４−フルオロフェニル）−２
    −（イミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェニル）ベン
    ゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート； ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛４−［１−（４−フルオロフェニル）−２
    −（イミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェニル）ベン
    ゾイルアミノ｝−４−メチルスルホニルブチレート； ２−｛４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル
    ）エトキシ］−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾイルアミノ｝−４−メチル
    スルホニル酪酸； メチル（２Ｓ）−２−｛５−［２−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−
    １−（チアゾール−２−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベ
    ンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート； ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛５−［２−（４−メチルイミダゾール−１
    −イル）−１−（チアゾール−２−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェ
    ネチル）ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルホニルブチレート； （２Ｓ）−２−｛５−［２−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−（
    チアゾール−２−イル）エトキシ］−２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾイ
    ルアミノ｝−４−メチルスルファニル酪酸； ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェネチル）−５−［
    １−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エ
    トキシ］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート； ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェネチル）−５−［
    １−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エ
    トキシ］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルホニルブチレート； ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［１
    −（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エト
    キシメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート； ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［１
    −（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エト
    キシメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルホニルブチレート； （２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−６−［１−（４−フルオロ
    フェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ］ピリド−３−オイルア
    ミノ｝−４−メチルスルファニル酪酸； ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−６−［１
    −（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エト
    キシメチル］ピリド−３−オイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート
    ； ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛３−（４−フルオロフェネチル）−６−［
    １−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エ
    トキシ］ピリド−２−オイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート； シクロペンチル（２Ｓ）−２−｛３−（４−フルオロフェネチル）−６−［１
    −（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エト
    キシ］ピリド−２−オイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート； （２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェネチル）−５−［１−（チアゾール
    −２−イル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキシ］ベンゾイ
    ルアミノ｝−４−メチルスルファニル酪酸； （２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェネチル）−５−［１−（チアゾール
    −２−イル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エトキシ］ベンゾイ
    ルアミノ｝−４−メチルスルホニル酪酸； ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェネチル）−５−［
    １−（チアゾール−２−イル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エ
    トキシメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート； ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェネチル）−５−［
    １−（チアゾール−２−イル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エ
    トキシメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルホニルブチレート； ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［１
    −（チアゾール−２−イル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エト
    キシメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチレート；または ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［１
    −（チアゾール−２−イル）−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エト
    キシメチル］ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルホニルブチレート。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、および薬
    学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の有効量を
    、温血動物に投与する工程を包含する、ｒａｓのファルネシル化により媒介され
    る疾患または医学状態を処置する、方法。
  13. 【請求項１３】 医薬として使用するための、請求項１〜１０のいずれか一
    項に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 変異ｒａｓのファルネシル化により媒介される疾患を処置
    するための医薬の調製に使用される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化
    合物。
  15. 【請求項１５】 式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロド
    ラッグ、あるいは溶媒和物を調製するプロセスであって、該プロセスは以下： 式（４）の化合物を脱保護する工程； 【化７】 ここで、Ａｒ1’は請求項１で定義されたＡｒ1または保護されたＡｒ1であり、 Ａｒ2’は請求項１で定義されたＡｒ2または保護されたＡｒ2であり、Ａｒ3’は
    請求項１で定義されたＡｒ3または保護されたＡｒ3である；ここで、少なくとも
    一つの保護基が存在する；そして、その後、必要であれば： （ｉ）薬学的に受容可能な塩を形成する工程、 （ｉｉ）プロドラッグを形成する工程、および／または （ｉｉｉ）溶媒和物を形成する工程 を包含する、プロセス。
  16. 【請求項１６】 式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロド
    ラッグ、あるいは溶媒和物を調製するプロセスであって、該プロセスは以下： （ｉ）式（５）の化合物を、式（６）の化合物と反応させる工程； 【化８】 または（ｉｉ）Ｒ2におけるＲ9の一つの値を、別のＲ9の値に変換する工程； または（ｉｉｉ）Ａｒ3’においてＲ2がカルボキシである化合物を、式（７）の
    化合物と反応させる工程； 【化９】 ここで、ｐ、Ｒ7およびＲ8は請求項１で定義された通りであり、Ａｒ1’、Ａｒ2 ’、Ａｒ3’、Ｒ7およびＲ8は請求項１５で定義された通りであり、Ｒ21は請求 項１で定義されたＲ9またはカルボキシ保護基であり、そしてｐが１の場合、Ｌ は脱離基であり、そしてｐが０の場合、Ｌはヒドロキシである；そして、その後
    、必要であれば： （ｉ）任意の保護基を除去する工程； （ｉｉ）その薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物を形成する工
    程； を包含する、プロセス。
JP2000516953A 1997-10-22 1998-10-19 イミダゾール誘導体およびファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターとしてのそれらの使用 Withdrawn JP2001524455A (ja)

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