NO771442L - 1,3-dihydro-heteroarylspiro(isobenzofuraner) samt fremgangsm}te til deres fremstilling - Google Patents

1,3-dihydro-heteroarylspiro(isobenzofuraner) samt fremgangsm}te til deres fremstilling

Info

Publication number
NO771442L
NO771442L NO771442A NO771442A NO771442L NO 771442 L NO771442 L NO 771442L NO 771442 A NO771442 A NO 771442A NO 771442 A NO771442 A NO 771442A NO 771442 L NO771442 L NO 771442L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
isobenzofuran
dihydro
carbon atoms
Prior art date
Application number
NO771442A
Other languages
English (en)
Inventor
Lawrence Leo Martin
Brian John Duffy
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO771442L publication Critical patent/NO771442L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører 1,3-dihydro-heteroarylspiro l_ isobenzofuraner/ og deres farmasøytisk godtagbare salter,
som er anvendelige som antidepresjonsmidler og tranquiliserere samt fremgangsmåte for deres fremstilling og metoder for behandling med farmasøytisk effektive mengder herav og farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike forbindelser som vesentlige aktive bestanddeler.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nye. Tid-
ligere har Marxer et al., J. Org. Chem. Vol. 40,.No. 10, 1427
(1975) omtalt en fremgangsmåte for fremstilling av spiro/_ isobenzofuran-1 ( 3H), 4 '-piperidinerT" og spiro/_~isobenzofuran-l(3H), 3'-piperidiner/, innbefattende l'-metyl-l,3-dihydro-3-(2-tienyl)-3~hydroksyspiro/_ isobenzofuran-1,4'-piperidin/. De der omtalte forbindelser, hvor det ikke var angitt noen anvendelse, ligger utenfor oppfinnelsens ramme.
Andre 1,3-dihydrospiro//"isobenzofuraner / er omtalt
av Bauer og Kosley, Jr. i U.S.-patentsøknad nr. 424.080. og Bauer og Ong i U.S.-patentsøknad nr. 501.669. Imidlertid, forbindelsene omtalt i overnevnte søknader omfatter ikke forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har formel I
hvori
R betyr hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbon-at omer, alkoksy med fra 1 til 6 karbonatomer, trifluormetyl
eller halogen,
R<1>betyr hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, fenalkyl med fra 7 til 9 karbonatomer, benzoylalkyl med formel -(CH2)n-COPhR, fenoksykarbonyl, alkoksykarbonyl med fra 2 til 7 karbonatomer, alkenyl med fra 2 til 6 karbonatomer, cykloalkylkarbonyl med fra 4 til 7 karbonatomer eller cyklo-alkylalkyl med fra 3 til 6 karbonatomer,
Het er en 5_ eller 6-leddet ringstruktur, hvori
1 eller 2 atomer er et oksygen, nitrogen og/eller svovelatom og
n og n' er hele tall fra 1 til 3 hvorav summen tilsvarer 3, 4 eller 5,
samt optiske antipoder og farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter herav.
Foretrukne forbindelser er de hvori Het betyr, tienyl, pyridyl, furyl, tiazolyl, pyrryl, oksazolyl, imidazolyl, tiazolyl eller pyrazinyl og R"<1>"betyr hydrogen eller metyl. De mest ønskede forbindelser er de hvori Het betyr tienyl.
Syrer som er anvendelige for fremstilling av
de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter ifølge oppfinnelsen innbefatter uorganiske syrer, som hydroklor, hydrobrom, svovelsyrer, salpetersyrer, fosforsyrer og perklorsyrer, såvel som organiske syrer som vinsyre, sitronsyre, eddiksyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre og oksalsyre.
Forbindelsene som omfattes-av oppfinnelsen har både antidepresjons- og tranquiliseringsaktiviteter. Noen har større farmasøytisk aktivitet enn andre. Mindre aktive forbindelser er ennu ønskelig som mellomprodukter for andre forbindelser, slik det vil fremgå av følgende omtale av flere preparater. I disse fremgangsmåter, med de angitte unntagelser, har R, r\ Het, n og N' overnevnte betydning og X betyr halogen, fortrinnsvis klor eller brom.
Fremgangsmåte A.
Et 1,3_dihydrospiro/_—isobenzofuran-cykloazalkan/-3-on med formel omsettes med et organometallisk reagens som en heteroarylmag-nesiumhalogenid eller heteroaryllitium under normale betingelser, dvs. ved en temperatur fra -60 til 100°C i et oppløsningsmiddel som heksan, toluen, eter eller tetrahydrofuran for å danne 1,3-dihydro-3-hydroksyspiro/_~isobenzofuran-cyklo-azalkan med formel
Overnevnte 1,3-dihydrospiro/_ isobenzofuran-cykloazalkan/-3-on fremstilles ifølge fremgangsmåte A i US-søknad nr. 502.650.
1,3~dihydro-3-hydroksyspiro/_ isobenzofuran-cykloazalkan/ overføres ved reduksjonsmiddel som litiumaluminiumhydrid ved en temperatur fra 0 til 110°C i et oppløsningsmiddel som toluen, eter eller tetrahydrofuran til en o-hydroksyalkylfenylcykloazalkanol med formel
o-hydroksyalkylfenylcykloazalkanol behandles med en syre som hydroklorsyre, maursyre eller p-toluensulfonsyre, fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som toluen eller eddiksyre, ved en temperatur fra 25 til 150°C for å danne en forbindelse ifølge oppfinnelsen, nemlig 1,3-dihydrospiro/_—isobenzofuran-cykloazalkan/ med formel I.
Fremgangsmåte B.
En o-halobenzylalkohol eller en eter med formel
hvori R" betyr hydrogen^alkyl eller tetrahydropyranyl, over-føres når R" er hydrogen til dilitiumderivatet ved behandling med et alkyllitium med fortrinnsvis fra 1 til 6 karbonatomer i et oppløsningsmiddel som eter, heksan eller tetrahydrofuran, eller hvis R" er alkyl eller tetrahydropyranyl, overføres til. litiumderivatet eller Grignard-reagenset på vanlig måte. Den resulterende litium o-litiobenzalkoksyd, o-litiobenzyleter eller Grignard-reagenset omsettes med et cykloazalkanon.med formel under reaksjonsbetingelser som yar vanlig anvendt for denne • reaksjonstype, dvs. ved en temperatur fra -80 til'20°C, fortrinnsvis fra -80.til'-20°C i et oppløsningsmiddel som eter, tetrahydrofuran eller heksan for å danne en o-hydroksyalkylfenylcykloazalkanol eller en eter herav med formel
Forbindelsen cykliseres deretter til 1,3-dihydrospiro/_ isobenzofuran-cykloazalkan/, en forbindelse ifølge oppfinnelsen ved syrebehandling som i fremgangsmåte A ovenfor. Fremgangsmåte C.
En l,3-dihydrospiro_/ isobenzofuran-cykloazalkan/, hvori R^" betyr alkyl eller fenalkyl kan behandles i et kloro-format, f.eks. et alkyl- eller fenylkloroformat ved en temperatur fra ca. værelsestemperatur til 125°C, fortrinnsvis værelsestemperatur i et oppløsningsmiddel, som metylendiklorid, toluen eller benzen for å tilveiebringe det tilsvarende N-alkoksykarbonyl eller N-fenyloksykarbonyl-1, 3_dihydrospiro l_ isobenzofuran-cykloazalkan/, som deretter hydrolyseres med en base som natrium- eller kaliumhydroksyd i et oppløsnings-middel som vann, propanol eller en blanding herav eller med en syre som hydrogenbromid i vandig eddiksyre for å danne en N-usubstituert 1,3-dihydrospiro/_ isobenzfurancykloazalkan/, en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Fremgangsmåte D.
En N-usubstituert 1,3_dihydrospiro/_ isobenzofuran-cykloazalkan/ kan omsettes på kjent. måte. med et alkanoylklorid' eller anhydrid, aroylklorid eller anhydrid, aralkanoylklorid, alkylhalogenid, alkenylhalogenid, cykloalkanoylhalogenid, aralkylhalogenid eller aroylalkylhalogenid for å danne det tilsvarende N-alkanoyl, N-ar»oyl, N-aralkanoyl, N-alkyl, N-alkenyl, N-cykloalkanoyl, N-aralkyl eller N-aroylalkylderivatet. Fremgangsmåte E.
N-alkoksykarbonyl-, N-aryloksykarbonyl-,.N-alkangjyl-, N-cykloalkylkarbonyl-, N-aroyl-, N-aralkanoyl-, 1,3-dihydrospiro/^ isobenzofuran-cykloazalkaner/ fremstillet av fremgangsmåte C og D kan reduseres på kjent.måte med et reagens som litiumaluminiumhydrid til tilsvarende N-alkyl-, N-cyklo-alkylalkyl- eller N-aralkyl-1,3-dihydrospiro/<->isobenzofuran-cykloazalkaner /, forbindelser ifølge oppfinnelsen..
Anvendelsen av forbindelser ifølge oppfinnelsen
ved behandling av depresjonstilstander hos pattedyr viser deres evne til å inhibere tetrabenazinindusert depresjon hos mus (International Journal of Neuropharmacology, 8, 73 (19692./ > en standardundersøkelse for nyttige antidepresjonsegenskaper. Således vil f. eks. 1,3~dihydro-3-(2-t ienyl) spir o/_ isobenzofuran-1, 4'-piperidin/hydrobromid og 1,3-dihydro-l'-metyl-3~(2-tienyl)-
spiro/_ isobenzofuran-1, 4 ' -piperidin/ ved intraperitoneale doser på 2,2 og 3,5 mg/kg legemsvekt resp. vise en 50% hindring av tetrabenazinindusert dose hos mus. Disse data viser at forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil være nyttig som antidepresjonsmidler hos pattedyr når de administreres i mengder fra 0,1.til 50 mg pr. kg legemsvekt pr. dag.
Anvendelsen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som tranquiliserer på grunn av deres depresjonsvirkning på sentralnervesystemet hos pattedyr vises i museiakttagelses-prosedyren en standardprøve for CNS-depresjonsmidler l_ Psycho-pharmacologia, 9, 259 (. 1966) 7. Således er eksempelvis den minimale effektive dose (MED) for 1,3-dihydro-l'-metyl-3-(2-tienyl) spiro/_ isobenzofuran-1, 4'-piperidin/ og 1,3-dihydro-3-(2-tienyl)spiro/~isobenzofuran-l,4'-piperidin7hydrobromid er 10 mg/kg legemsvekt når de administreres intraperitonealt.
Disse data viser at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendelige som tranquiliserere hos pattedyr når de administreres i mengder som varierer fra 0,1 til 50 mg/kg legemsvekt pr. dag.
Eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen omfåtfeer: 1,3~dihydro-3- ( 2-tienyl) -5-etoksy spiro/_ isobenzofuran-1, 4'-piperidin7;
1' -behzyl-5-klor-.l, 3-dihydro-3-(3-pyrryl) spiro
[_ isobenzofuran-1,3 ' -pyrrolidin7;
1'-butyl-1,3-dihydro-3-(2-oksazolyl)-6-trifluor-metylspiro-/_ isobenzofuran-1, 4 ' -piperidin/ ;
1,3-dihydro-3~( 2-imidazolyl ) spiro/_' isobenzofuran-1,4'-piperidin/;
1,3-dihydro-5-metoksy-3-( 2-tiazolyl) spiro/_ isobenzofuran-1, 4'-piperidin/;
1,3-dihydro-6-butoksy-3- (2-pyrazinyl) spiro_ liso-benzofuran-1, 4 '-piperidin7;
1' -ally 1-1,3-dihydro-3- (2-oksazolyl) spiro/_"~isobenzofuran-1,4'-piperidin/;
1'-cykloheksylkarbonyl-l,3-dihydro-5-metoksy-3-( 2-imidazolyl) -spiro/_—isobenzofuran-1,4 ' -piperidin/ ;
1'-cyklopropylmety1-1,3-dihydro-3-(2-pyrazinyl)
spiro/_ isobenzofuran-1, 3 ' -pyrrolidin/ j
1'-benzyl-5-etyl-l,3-dihydro-3-(3-pyrryl)spiro
[_ isobenzofuran-1,3'-piperidin/ og
1,3-dihydro-3- (2-t ienyl) spiro /_ isobenzofuran-1,3 ' - piperidin7.
Effektive mengder av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres til en pasient ved en hvilken som helst av forskjellige metoder, f.eks. oralt, som i kapsler eller tabletter, parenteralt i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner og i noen tilfeller intravenøst i form av sterile oppløsninger.
De aktive 'f ombindelser ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt, eksempelvis med et inert fortynningsmiddel eller med en fordøyelig bærer eller de kan innelukkes i gelatinkapsler eller komprimeres til tabletter. For formålet oral terapeutisk administrering kan de aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen inkorporeres med hjelpemidler og benyttes i form av tabletter, drasjeer, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, vafler, tyggegummi og lignende. Disse preparater bør inneholde minst 0,5% aktiv forbindelse, men kan varieres av-hengig av den spesielle form og kan hensiktsmessig være mellom k% til ca. 70% av enhetens vekt. Mengden aktiv forbindelse i slike sammensetninger er slik at det oppnås en egnet dose. Foretrukne sammensetninger og preparater ifølge oppfinnelsen fremstilles således at en oral dosisenhetsform inneholder mellom 1,0-500 mg aktiv forbindelse.
Tablettene, pillene, kapslene, drasjeene og lignende kan også inneholde følgende stoffer: Et bindemiddel som mikrokrystallinsk cellulose, gummi tragant eller gelatin og hjelpemidler som stivelse eller laktose, et sprengmiddel som alginsyre, "Primogel", kornstivelse og lignende smøremiddel som magnesiumstearat eller "Sterotex"; et :glidemiddel som kolloidalt siliciumdiaksyd og et søtningsmiddel som sukrose eller sakkarin-kan tilsettes eller et smaksmiddel som pepper-mynte, metylsalicylat eller appelsinsmak. Når dosisenhets-formen er en kapsel kan den inneholde i tillegg til stoffer av overnevnte.type, en flytende bærer som en. fet olje. Andre dosisenhetsformer kan inneholde andre forskjellige materialer som modifiserer den, fysikalske, form av dosisenheten, eksempelvis som belegg. Således kan.tabletter eller piller belegges med sukker, Shellakk eller andre enteriske beleggstpffer. En sirup kan i tillegg til de aktive forbindelser inneholde sukrose som søtningsmiddel og visse konserveringsmidler farvestoffer og smakstoffer. Materialer som benyttes i å fremstille disse forskjellige sammensetninger bør være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i de anvendte mengder.
Por formålet parenteral terapeutisk administrering kan de aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen innarbeides i en oppløsning eller suspensjon. Disse preparater bør inneholde minst 0, 1% aktiv forbindelse, men kan varieres til å være opptil 30 vekt% herav. Mengden av aktiv forbindelse i slike sammensetninger er slik at det oppnås en egnet dose. Foretruk-kede sammensetninger og preparater ifølge oppfinnelsen fremstilles således at en parenteral doseenhet inneholder mellom 0,5
og 100 mg aktiv forbindelse.
Oppløsningene eller suspensjonene kan også innbe-fatte følgende komponenter: Et sterilt fortynningsmiddel som vann for injéksjon, saltoppløsning, oljer, polyetylenglykoler, glycerol, propylenglykol eller andre syntetiske oppløsnings-midler, antibakterielle stoffer som benzylalkohol eller metyl-paraben, antioksydanter som askorbinsyre eller natriumbisulfit; chelatterende stoffer som etylendiamintetraeddiksyre, puffere som acetater, citrater eller fosfater og stoffer for justering av det trykk som natriumklorid eller dekstrose.- De parenterale preparater kan innesluttes i ampuller, sprøyter eller flere-dose-ampuller fremstillet av glass eller plastikk.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp.av noen eksempler.
Eksempel 1.
a. En omrørt blanding av 154,8 g 2-brombenzosyre, 107jl g tionylklorid og 0,2 ml dimetylformamid oppvarmes på
et dampbad i 45 minutter og deretter avdestilleres eventuelt overskudd av tionylklorid under nedsatt trykk og etterlater det rå syreklorid. En blanding av syrekloridet og 60 g tiofen i 225 g karbondisulfid settes dråpevis til en suspensjon ved 15°C av 100 g aluminiumklorid og 300 g karbondisulfid. Etter total tilsetning omrøres blandingen ved omgivelsestemperatur i 3 timer og hensettes deretter i 16 timer. Den omrørte blanding til-bakeløpskokes nå suksessivt på et dampbad i 35time, avkjøles til omgivelsestemperatur og helles over 1 liter is, etterfulgt av fortynning med 0,5 liter vann. Den tofasede blanding føres gjennom glassull for å fjerne enhver utfelling og adskilles der-
etter. Den vandige fase ekstraheres•med tre 600 ml porsjoner eter. Eterekstraktene kombineres med karbondisulfidfasen og blandingen vaskes med to ganger 500 ml vandig 5% natriumkarbo-natoppløsning, etterfulgt av vasking med to ganger 500 ml vann. Den organiske oppløsning tørkes, filtreres og konsentreres deretter under nedsatt trykk og etterlater en mørk olje. Oljen destilleres og etterlater som hovedfraksjon, kokepunkt 139-l45°C, en grønnfarvet olje med 2-(2-brombenzoyl)tiofen. En oppløsning av 15,0 g 2-(2-brombenzoyl)tiofen i 15 ml absolutt etanol settes forsiktig under omrøring og avkjøling til en blanding av 2,3 g natriumborhydrid i 40 ml absolutt etanol. Etter total tilsetning tilsettes 15 ml absolutt etanol. Reaksjonsblandingen om-røres i 16 timer ved omgivelsestemperatur og deretter tilsettes 50 ml aceton under omrøring og blandingen hensettes 24 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen helles i 500 ml vann og den resulterende blanding surgjøres med en 5% hydroklorsyreopp-løsning som bevirker at blandingen blir uklar. Den uklare blanding ekstraheres med tre ganger 125 ml kloroform, som kombineres og vaskes med ti ganger 200 ml vann. Kloroformoppløsningen tørkes og filtreres og kloroformen fordampes og etterlater a-(2-bromfenyl)-2-tiofenmetanol som olje.
b. Til en omrørt blanding av 6,l4 g a-(2-bromfenyl)-2-tiofenmetanol, 17 ml tetrahydrofuran og 5 ml heksan under nitrogen avkjølet til en temperatur på -60°C settes i løpet av 25 minutter 23,5 ml 2,04 molar oppløsning av n-butyllitium i heksan. Etter total tilsetning omrøres reaksjonsblandingen ved -70°C i
15 minutter og deretter tilsettes dråpevis en oppløsning av 2,60 g l-metyl-4-piperidon i 10 ml tetrahydrofuran. Den resulterende oppløsning omrøres under nitrogen ved en temperatur fra
-70 til -40°C i 1\ time etterfulgt av tilsetning av 15 ml vann inneholdende 1 ml konsentrert HCl.^Reaksjonsblandingen helles i en separeringstrakt og fortynnes med vann og heksan inntil det adskiller' seg en olje. Den vandige fase fjernes, den organiske fase fortynnes med ekstra heksan, etterfulgt suksessivt med tilsetning av litt vann og triturering inntil oljen full-stendig blir fast. Vannet fjernes og den resulterende suspensjon frasuges og filterkaken vaskes to ganger med heksan og tørkes i 16 timer ved 40°C under nedsatt trykk. Det faste produkt omkrystalliseres fra toluen for å gi farveløse krystaller med smeltepunkt 176-178°C, av 4-hydroksy-4-/~a-hydroksy-a-(2-
tienyl)-2-tolyl7^1-metylpiperidin.
c. En'oppløsning av 0,96 g 4-hydroksy-4-/•a-hydroksy-a-(2-tienyl)-2-tolyl/-l-metylpiperidin i 40 ral vandig maursyre tilbakeløpskokes i 2 timer. Den resulterende grønne oppløsning dekanteres inn i 200 ml vann og gjøres sterkt alkalisk ved tilsetning av 50% natriumhydroksydoppløsning. Den resulterende uklare blanding ekstraheres tre ganger med 75 ml kloroform og de kombinerte ekstrakter vaskes deretter to ganger med 50 ml vann. De kombinerte ekstrakter tørkes natten over under nitrogen, filtreres og deretter fordampes oppløsningsmidlet og etterlater en olje. Oljen krystalliseres fra heksan for å gi de kremfarvede krystaller med smeltepunkt 65-68°C av 1,3-dihydro-1'-metyl-3~(2-tienyl)spiro/<->isobenzofuran-1,4'-piperidin/. Analyse: Beregnet for C-^H^NOS: 71,53% C, 6,72% H, 4,91% N, 11,23% 'S. Funnet: .71,38*,C, 6,80% H, 4,92% N, 11,45% S. Eksempel 2. ;Til en oppløsning av 1,26 g 1,3-dihydro-l'-metyl-3-(2-tienyl)-spiro_/—isobenzofuran-1, 4 ' -piperidinT i 8,0 ml metylenklorid settes under omrøring i løpet av 5 minutter en oppløsning av 0,78 g fenylkloroformat i 8,0 ml metylenklorid. Etter total tilsetning omrøres reaksjonsblandingen under nitrogen i 10 timer. Oppløsningsmidlet fjernes under nedsatt trykk og etterlater en ' é' ¥j. § som blir fast ved triturering med eter. Det faste stoff samles ved vakuumfiltrering, vaskes med eter og omkrystalliseres fra en benzen-heksan-blanding for å gi krystaller med smeltepunkt l42-l47°C, av 1,3-dihydro-l'-fenoksykarbonyl-3-(2-tienyl)spiro l_ isobenzofuran-1, 4 '-piperidin/. ;Analyse:;Beregnet for C^H^NOjS: 70,56% C, 5,42% H, 3,58% N, 8,19% S. Funnet: 70,55% C, 5,55% H, 3,55% N, 3,21% S. ;Eksempel 3»;En blanding av en oppløsning av 2,5 g kaliumhydrok-sydpellets i et blandet oppløsningsmiddel av 0,75 ml vann og ;25 ml n-propylalkohol og 900 mg 1,3-dihydro-l'-fenoksykarbonyl-3-(2-tienyl) spiro/_ isobenzofuran-1,4'-piperidin7, tilbakeløps-kokes under nitrogen i 12 timer. n-propylalkoholen avdampes og residuet fortynnes med 50 ml vann og den vandige oppløsning ekstraheres tre ganger med 50 ml kloroform. De kombinerte kloro-formekstrakter tørkes og filtreres og kloroformen fjernes og etterlater en olje som er azeotrop med benzen. Oljen tritu-reres med 10 ml cykloheksan, cykloheksyloppløsningen filtreres og cykloheksanen fordampes og etterlater en olje. Oljen opp-løses i 25 ml eter og hydrobromidsaltet utfelles. Saltet samles ved vakuumfiltrering og filterkaken vaskes to ganger med eter. Filterkaken omkrystalliseres fra en metanol-eter-blanding for å gi et kremfarvet faststoff, smeltepunkt .240- ;243°C under spaltning med 1,3_dihydro-3-(2-tienyl)spiro/<->isobenzofuran-1 , 4'-piperidin/hydrobromid. ;Analyse:;Beregnet for Cl6H17NOS.HBr: 54,54% C, 5, 16% H, 3,98% N, 22,68% Br. Funnet: 54,47% C, 5,11% H, 3,93% N, 22,86% Br. Eksempel 4. ;a. En blanding av 31,6 g 3-brompyridin og 21,8 g etyl-bromid i 250 ml tetrahydrofuran settes dråpevis til 9,8 g mag-nesium i 150 ml tetrahydrofuran. Etter total tilsetning oppvarmes reaksjonsblandingen ved 50°C i 6 timer, avkjøles deretter til 20°C. Til Grignard-oppløsningen settes dråpevis en oppløsning av 74,0 g o-brombenzaldehyd i 150 ml tetrahydrofuran. Etter total tilsetning oppvarmes blandingen med en gang ved ;60°C, tillates å avkjøle til omgivelsestemperatur og helles deretter i 2 liter fortynnet ammoniumkloridoppløsning. Denne blanding ekstraheres med benzen og benzenekstraktene ekstraheres igjen med 20% saltsyre. Det sure lag gjøres basisk med 30% natriumhydroksyd-oppløsning og ekstraheres deretter med benzen og benzenen fjernes og etterlater et høykrystallinsk produkt. Produktet omkrystalliseres fra metanol og etterlater farveløse krystaller med smeltepunkt.121-124°C, av a-(2-bromfenyl)-3-pyridinmet anol. ;b. En prøve av 2,10 g a-(2-bromfenyl)-3-pyridinmeta-nol oppløses i metanol og settes til en oppløsning av 0,23 g natrium i metanol. Etter god omrøring fjernes metanolen ved nedsatt trykk og residuet oppløses i dimetylsulfoksyd. Oppløs-ningen omrøres, settes dråpevis til 0,95 ml dimetylsulfat, ;etter total tilsetning oppvarmes kort ved 85°C og avkjøles. Reaksjonsblandingen helles i vann og den vandige oppløsning surgjøres med 3 N saltsyre. Oppløsningen ekstraheres med en eter-benzen-blanding og surgjøres med 30% natriumhydroksyd. Den alkaliske oppløsning ekstraheres med benzen. De kombinerte ekstrakter tørkes og oppløsningsmidlet fjernes og etterlater en ;brunaktig olje. Oljen renses ved kolonnekromatografi på aluminiumoksyd (1% metanol i benzen som elueringsmiddel) for å gi a-(2-bromfenyl)-a-metoksy-3-metylpyridin, c. En prøve av 4,5 g a-(2-bromfenyl)-a-metoksy-3-metylpyridin oppløses i en blanding av 35 ml tetrahydrofuran og 15 ml n-heksan. Blandingen avkjøles til -65°C under nitrogen og 10 ml av en 2,2 molar oppløsning av n-butyllitium tilsettes dråpevis. Etter total tilsetning tilsettes dråpevis en oppløs-ning av 2,5 g l-metyl-4-piperidon i 25 ml tetrahydrofuran. ;Igjen etter total tilsetning holdes reaksjonsblandingen fra -70 til -55°C i 2-3 timer og deretter heves temperaturen etterhvert til omgivelsestemperatur. Blandingen omrøres i 16 timer, av-kjøles til 0°C og deretter tilsettes hurtig 1,5 ml konsentrert saltsyre og 10 ml vann. Det fremkommer en tofasetbtflanding som helles i 100 ml eter og surgjøres ved rystning med en 5% salt-syreoppløsning. Eterlaget fjernes og det vandige lag gjøres alkalisk ved tilsetning av 10,0% natriumhydroksydoppløsning etterfulgt av ekstrahering med bensin. De kombinerte benzenekstrakter vaskes med vann og tørkes. Oppløsningsmidlet fjernes og etterlater en viskos og orange olje. Oljen oppløses i etanol og det tilsettes en 5,0%ooppløsning av oksalsyre i isopropylalkohol. Oksalatutfellingen samles ved filtrering og tørkes. Filterkaken tørkes og saltet oppbrytes ved krystalliser-ing fra etanol og etterlater en fri base som en viskos olje. Oljen krystalliseres fra n-heptan for å gi et farveløst fast stoff, smeltepunkt l4l,0-142,0°C, av a- £~ 2-(4-hydroksy-l-mety1-piperidin-4-yl)-f eny_l7-a-metoksy-3-metylpyridin. d. Til en omrørt oppløsning av 0,90 g a-/~2- (4-hydr'oksy-l-metylpiperidin-4-yl)feny_l/-a-metoksy-3-metylpyridin i 60 ml iseddik settes 1 ml konsentrert svovelsyre. Oppløsningen til-bakeløpskokes i 5 timer og avkjøles og fortynnes deretter med vann og nøytraliseres med en 30% natriumhydroksydoppløsning. Reaksjonsblandingen ekstraheres med en benzen-etylacetatbland-ing og de kombinerte ekstrakter vaskes med vann, tørkes og filtreres. Filtratet konsentreres og etterlater en olje som opp-løses i etanol og filtreres. Etanolen fjernes og etterlater en mørk viskos olje som tørkes ved 80°C i høyvakuum i 6 timer' for å gi det amorfe produkt 1,3-dihydro-l'-mety1-3-(3-pyridyl)spiro l_ isobenzofuran-1, 4'-piperidin.7. ;Analyse:;Beregnet for C"l8H20N2O: 77,11% C, 7,19% H, 9,99% N.;Funnet: 75,97% C, 6,60% H,■ 9,76% N. ;Eksempel 5»;a. 2,5 ml av en 2,4 molar oppløsning av n-butyllitium i heksan settes tileen omrørt oppløsning av 0,4l g furan og 5 ml eter under nitrogen ved -50<G>C. Den resulterende oppløsning oppvarmes under tilbakeløp under utelukkelse av fuk-tighet i 40 minutter, hvorunder det danner seg en utfelling. Reaksjonsblandingen avkjøles til -20°C, behandles med en oppløs-ning av 1,46 g 1'-benzyl-1,3-dihydrospiro/<->isobenzofuran-1,4.'-piperidin7-3_on i 5 ml av hver tetrahydrofuran og eter og om-røres mens temperaturen når 20°C, hvortil det tilsettes 8 ml vann av 5°C. Blandingen fortynnes ytterligere med vann og ekstraheres tre ganger med 30 ml kloroform. De kombinerte ekstrakter vaskes med vann og tørkes og kloroformen avdampes og etterlater et fast residu. Residuet omkrystalliseres fra aceto-nitril for å gi kremfarvede krystaller, smeltepunkt l46-l48°C ;av 1'-benzyl-1,3-dihydro-3-(2-furyl)-3~hydroksyspiro-/<->isobenzofuran-1, 4'-piperidin/. ;Analyse:;Beregnet for C^H^NO^: 76,42% C, 6,43% H, 3,88% N.;Funnet: 76,34% C, 6,38% H, 3,80% N. ;b. En oppløsning av 3,0 g 1'-benzyl-1,3-dihydro-3_ ;(2-furyl)-3-hydroksyspiro_/~isobenzofuran-l,4'-piperidin/ i 30 ml tetrahydrofuran settes i løpet av 30 minutter under vannbad-avkjøling til en omrørt blanding av 0,9 g litiumaluminiumhydrid og 60 ml tetrahydrofuran. Etter avsluttet tilsetning omrøres blandingen i 40 minutter ved omgivelsestemperatur og ved 50°C ;i ytterligere 30 minutter. Blandingen dekanteres porsjonsvis på 200 ml is, fortynnes med vann og is-vann-blandingen ekstraheres tre ganger med 100 ml kloroform. De kombinerte ekstrakter vaskes med 10<*>0 ml vann og tørkes og kloroformen avdampes og etterlater en olje som danner et klebrig skum ved henstand. Skummet oppløses i 40 ml vandig maursyre (fremstillet ved fortynning av 35 ml 97% maursyre med vann) og oppløsningen opprett-holdes ved en temperatur på 48°C ved rustning i 2 timer og helles deretter i 300 ml vann. Den vandige blanding gjøres basisk med 50% natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres deretter tre ganger med 100 ml kloroform. De kombinerte ekstrakter
tørkes og kloroformen fordampes og etterlater en viskos olje. Oljen oppløses i 30 ml eter og utfelles som hydrokloridsalt. Saltet samles ved sugefiltrering og filterkaken vaskes med eter og tørkes i vakuum ved 40°C i 4 timer. Det tørkede salt omkrystalliseres to ganger fra isopropylalkohol for å gi krem-fargede krystaller, smeltepunkt 234-236°C med 1'-benzyl-1,3-dihydro-3- (2-f uryl) spiro/_ isobenzofuran-1,4 ■' -piperidinThydro-klorid.
Analyse:
Beregnet for C23H"23N02HC1: 72,32% C, 6,35% H, 3,67% N, 9,28% Cl. Funnet: 71,79% C, 6,14% H,-3,46% N, 9,87% Cl. Eksempel 6.
Ved suksessivt å følge fremgangsmåten ifølge ek-semplene 2 og 3 blir en prøve av 1,3-dihydro-l'-metyl-3-(3-pyridyl)spiro/_ isobenzofuran-1, 4' -piperidin.7, eksempel 4, behandlet for med en gang å gi 1,3-dihydro-3~(3-pyridyl)spiro l_ isobenzofuran-1,4 ' -piperidinThydrobromid.
Eksempel 7-
En blanding av 0,1 mol av hver 1,3_dihydro-3-(2-tienyl) spiro/_ isobenzofuran-1,4 ' -piperidin.7, fri base fra eksempel 8 og w-kloro-p-fluorbutyrofenon-etylenketal, 10 g kaliumkarbonat og 50 ml butanol oppvarmes under tilbakeløp i 46 timer og filtreres. Filtratet konsentreres og residuet om-røres med 50 ml 3 N saltsyre og 50 ml etanol.- Blandingen gjøres basisk med natriumhydroksyd og ekstraheres med benzen. De kombinerte benzenekstrakter tørkes og benzenen avdampes og etterlater 1,3-dihydro-l'-/~3~(p-fluorbenzoyl^propyl7-3-(2-tienyl) spiro/_ isobenzofuran-1,4 ' -piperidin7.

Claims (11)

1. Forbindelse med formel
hvori
R betyr hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, alkoksy med fra 1 til 6 karbonatomer, trifluormetyl eller halogen, R betyr hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, fenalkyl med fra 7 til 9 karbonatomer, benzoylalkyl med formel -(CH2 )n -COPhR, fenoksykarbony1, alkoksykarbony1 med fra 2 til 7 karbonatomer, alkenyl med fra 2 til 6 karbonatomer, cykloalkylkarbonyl med fra 4 til 7 karbonatomer eller cyklo-alkylalkyl med fra 3 til 6 karbonatomer, Het er en 5- eller 6-leddet ringstruktur, hvori en eller to atomer er et oksygen, nitrogen og/eller svovelatom og n og n' er hele tall fra 1 til 3, summen av hvilke er 3, 4 eller 5, og optiske antipoder og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter herav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert , ved at den er 1, 3~dihydro-3-(2-tienyl) spiro_/ isobenzofuran-1, 4'-piperidin/•
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1,3-dihydro-l'-metyl-3-(2-tienyl) spiro/_ isobenzofuran-1, 4 ' -piperidin/.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1,3-dihydro-l'-metyl-3-(3-pyridyl) spiro/_ isobenzofuran-1, 4 ' -piperidin/.
5- Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1'-benzyl-1,3~ dihydro-3-(2-furyl) spiro/_ isobenzofuran-1, 4 ' -piperidin/ .
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1, 3-dihydro-l' -_/~"3_ (p-f luorbenzoyl) propyl/_-3- (2-tienyl)spiro/_ isobenzofuran-1, 4 '-piperidin/ •
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1,3-dihydro-l'-fenoksykarbonyl-3-(2-tienyl)spiro/_ isobenzofuran-1, 4 ' -piperidin/ .
8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at det cykliseres en forbindelse med formel
hvori R, Het, n og n' har den i krav 1 angitte betydning, R <1> betyr alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer og R" betyr hydrogen, alkyl eller tetrahydropyranyl og eventuelt behandling av en slik forbindelse med et alkyl eller fenylklor-format for å danne en forbindelse med formel I, hvori R betyr fenoksy, karbonyl eller alkoksykarbonyl og hydrolysering av forbindelsen for å gi en forbindelse hvori R <1> betyr hydrogen og eventuelt omsetning av en forbindelse med formel I, hvori R betyr hydrogen med et alkanoylklorid eller anhydrid, benzoyl-klorid eller anhydrid, fenalkanoylklorid, alkylhalogenid, alkenylhalogenid, cykloalkanoylhalogenid, fenalkylhalogenid eller benzoylalkylhalogenid for å danne en forbindelse med formel I, hvori R <1> betyr alkanoyl, benzoyl, fenalkanoyl, alkyl, alkenyl, cykloalkanoyl, fenalkyl eller benzoylalkyl og eventuelt redu-sering av en forbindelse med formel I, hvori R betyr alkoksykarbonyl, fenyloksykarbonyl, alkanoyl, cykloalkylkarbonyl, benzoyl eller fenalkanoyl for å gi en forbindelse med formel I, hvori R1 er alkyl, cykloalkylaiky1 eller fenalkyl.
9. o Fremgangsmåte for fremstilling av medikamenter, karakterisert ved at en forbindelse med formel I ifølge krav 1 eventuelt i blanding eller sammen med farmasøy-tisk egnet bærer og/eller stabilisator bringes i en form som er egnet for terapeutisk bruk.
10. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at det omfatter en effektiv mengde av en forbindelse med formel I ifølge krav 1 som aktivt stoff, i blanding eller sammen med en farmasøytisk egnet bærer og/eller stabilisator.
11. Fremgangsmåte for behandling omfattende administrering av en effektiv mengde av en sammensetning inneholdende som aktivt stoff en forbindelse med formel I ifølge krav 1.
NO771442A 1976-04-29 1977-04-26 1,3-dihydro-heteroarylspiro(isobenzofuraner) samt fremgangsm}te til deres fremstilling NO771442L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/681,509 US4031224A (en) 1976-04-29 1976-04-29 1,3-Dihydro-heteroarylspiro (isobenzofuran)s

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO771442L true NO771442L (no) 1977-11-01

Family

ID=24735573

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO771442A NO771442L (no) 1976-04-29 1977-04-26 1,3-dihydro-heteroarylspiro(isobenzofuraner) samt fremgangsm}te til deres fremstilling

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4031224A (no)
JP (1) JPS52133974A (no)
AT (1) AT368502B (no)
AU (1) AU517471B2 (no)
BE (1) BE854133A (no)
CA (1) CA1084493A (no)
DE (1) DE2718455A1 (no)
DK (1) DK185977A (no)
ES (1) ES458127A1 (no)
FI (1) FI771337A (no)
FR (1) FR2349587A1 (no)
GB (1) GB1571077A (no)
GR (1) GR71645B (no)
IE (1) IE45037B1 (no)
IL (1) IL51957A0 (no)
IT (1) IT1113573B (no)
LU (1) LU77215A1 (no)
NL (1) NL7704425A (no)
NO (1) NO771442L (no)
PT (1) PT66492B (no)
SE (1) SE7704857L (no)
ZA (1) ZA772548B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4409229A (en) * 1977-12-02 1983-10-11 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Antidepressive and tranquilizing substituted 1,3-dihydrospiro[benzo(c)thiophene]s
IL59444A0 (en) * 1979-02-22 1980-05-30 Wellcome Found Imidazole derivatives and salts thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4263317A (en) * 1979-09-06 1981-04-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-isobenzofuran]s
US5206240A (en) * 1989-12-08 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing spirocycles
EP0450761A1 (en) * 1990-03-02 1991-10-09 Merck & Co. Inc. Spirocyclic oxytocin antagonists
US5648352A (en) * 1991-09-13 1997-07-15 Merck & Co., Inc. Piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
US5693643A (en) * 1991-09-16 1997-12-02 Merck & Co., Inc. Hydantoin and succinimide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
WO1998053823A1 (en) * 1997-05-29 1998-12-03 Eli Lilly And Company 5-HT1A AND 5-HT1Dα ANTAGONISTS
US6376505B1 (en) 1997-05-29 2002-04-23 Eli Lilly And Company 5-HT1A and 5-HT1Dαdalpha antagonists
US8785634B2 (en) * 2010-04-26 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp Spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3959475A (en) * 1973-12-12 1976-05-25 American Hoechst Corporation Substituted 1,3-dihydrospiro(isobenzofuran)s
US3980787A (en) * 1975-08-25 1976-09-14 American Hoechst Corporation 3-Phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidine]sulfenamides and derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PT66492A (de) 1977-05-01
JPS52133974A (en) 1977-11-09
FI771337A (no) 1977-10-30
AT368502B (de) 1982-10-25
AU2464777A (en) 1978-11-02
PT66492B (de) 1978-12-14
GB1571077A (en) 1980-07-09
IE45037B1 (en) 1982-06-02
LU77215A1 (no) 1977-12-01
CA1084493A (en) 1980-08-26
GR71645B (no) 1983-06-29
FR2349587A1 (fr) 1977-11-25
SE7704857L (sv) 1977-10-30
IE45037L (en) 1977-10-29
NL7704425A (nl) 1977-11-01
AU517471B2 (en) 1981-08-06
FR2349587B1 (no) 1980-03-07
IL51957A0 (en) 1977-06-30
BE854133A (fr) 1977-10-31
DE2718455A1 (de) 1977-11-10
ZA772548B (en) 1978-04-26
DK185977A (da) 1977-10-30
ES458127A1 (es) 1978-11-01
ATA302677A (de) 1982-02-15
IT1113573B (it) 1986-01-20
US4031224A (en) 1977-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2232154C2 (ru) Замещенные производные имидазола, способ введения фармацевтической композиции и способ лечения на основе этих соединений
US4808599A (en) Benzo[b]thiophene- and benzo[b]furancarboxamide derivatives, pharmaceutical compositions and use
NO317292B1 (no) Substituerte imidazolderivater med agonist-liknende virkning pa &lt;alfa&gt; 2B eller 2B/2C adrenerge reseptorer
US7138529B2 (en) Substituted 3-cyanothiophene acetamides as glucagon receptor antagonists
NO303174B1 (no) Nye azaheterocyklylmetyl-kromaner, og anvendelse av disse for fremstilling av legemidler
JP2002508000A (ja) 胃運動性の３−もしくは４−置換４−（アミノメチル）−ピペリジン誘導体の二環式ベンズアミド
NO771442L (no) 1,3-dihydro-heteroarylspiro(isobenzofuraner) samt fremgangsm}te til deres fremstilling
EP0396620B1 (en) Aminomethyl-chroman and -thiochroman compounds
EP0964863B1 (de) Oxazolidinone als 5-ht2a-antagonisten
CA2102811A1 (en) Novel heterocyclic carboxylic acids
WO1997045414A1 (fr) Derives de piperidine a disubstitution en positions 1,4
RU1836346C (ru) Способ получени производных пиперидина
NO303285B1 (no) Piperidylmetylsubstituerte kromanderivater og anvendelse av disse for fremstilling av legemidler
US4209625A (en) Spiro[indoline-3,4&#39;-piperidine]s
HU206204B (en) Process for producing benzopyranol derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
EP1202966B1 (de) Piperidinalkohole
CA1102807A (en) Piperidylidene derivatives of benzo-fused xanthenes, thioxanthenes and dibenzoxepins
JPH09507472A (ja) アミノスルホニル−フェニル−１ｈ−ピロール誘導体類、それらの製造方法およびそれらの使用
NO780290L (no) Azacykloalkaner, azacykloalkener og deres derivater
US4803286A (en) Amino-2-hydroxypropyloximinoheterocycle α-blockers
US4321385A (en) [(Aryl-1-pyrryl) methyl]-piperidinols and pyrrolidinols
KR790001574B1 (ko) 1, 3-디하이드로-헤테로 아릴스피로 [이소벤조푸란]류의 제조방법
GB2068951A (en) Spiro(dihydrobenzofuran-piperidines and -pyrrolidines
KR820000385B1 (ko) 치환된 1,3-디하이드로 스피로[벤조(c)티오펜]의 제조방법
US3952025A (en) Substituted 2-phenyl-4,6,7,8-tetrahydrofuro and 1,4,5,6,7,8-hexahydropyrrolo[3,2,-c]azepines