NO780290L - Azacykloalkaner, azacykloalkener og deres derivater - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører nye azacykloalkaner, azacykloalkener og derivater herav som er anvendelige som antidepresjons-midler, antikonvulsjonsmidler, trankvilliserere, analgetika og mellomprodukter hertil, samt fremgangsmåte for fremstilling av disse, samt fremgangsmåte for behandling med farmasøytisk effektive mengder herav samt farmasøytiske preparater inneholdende slike forbindelser som vesentlig aktive forbindelser.

Bauer et al., i US-PS nr. 3 • 9 5 9 • ^ 7 5. omtaler substituerte 1, 3-dihydrospiro (isobenzof uran) er med formelen: ••

hvori R betyr hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, alkoksy med 1-6 karbonatomer, trifluormety1, halogen, hydroksy eller metylen-dioksy, R-^betyr hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, cyklo-alkylalkyl med 4-8 karbonatomer, aleknyl med 3-6 karbonatomer, fenylalkyl med formelen -(CH„) -PhR, difenylalkyl med formelen

-(CH2)m-CH(PhR)2, difenylmetoksyalkyl med formelen -(CH2)m-

OCHPh2, alkanoyl med 2-6 karbonatomer, fenylalkanoyl med formelen

-CO(CH2) -PhR, benzoyl med formelen -COPhR, benzoylalkyl med formelen -(CH2)m-COPhR, fenylhydroksyalky1 med formelen _(CH2)m-CHOHPhR, alkoksykarbony1 med 2-6 karbonatomer, fenyloksykarbony1

eller cykloalkylkarbonyl med 4-8 karbonatomer, R~betyr alkyl med 1-6 karbonatomer eller fenyl med formel -PhR^, Y betyr hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, alkoksy med 1-6 karbonatomer, hydroksy eller fenyl med formel PhR, Ph betyr fenyl m, n og n' er hele tall fra 1 til 3 og x er et helt tall fra l.til 4 samt optiske antipoder og farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter herav. I tillegg omtales i samme patent som mellomprodukter o-hydroksyalkylfenylcykloazalkanoler med formel og o-hydroksyalkylfenylcykloazalkanoler eller deres etere med formel

hvori R' betyr hydrogen, alkyl eller tetrahy'dropyrany 1. Disse mellomforbindelser er ikke funnet å ha noen biologisk aktivitet .

Bauer et al., omtaler i US-PS 3-962.259 også som mellomprodukter o-hydroksymetylfenylcykloazalkanoler og deres etere med formel

hvori R' betyr hydrogen eller alkyl, R og R.^, m, n og n' har ovennevnte betydning. Disse mellomprodukter antyder struktu-relt ikke de innledningsvis omtalte forbindelser og ble funnet ikke å ha noen biologisk aktivitet. Biel et al., refererer i US-PS 3-301.862 og 3-350.403 generelt til mellomforbindelser med formel 12 • hvori en eller begge R og R kan være benzyl. Dette, som det sees nedenfor, er avgjørende for de forbindelser omtalt i hen-hold til foreliggende oppfinnelse ligger teknisk innen rammen av denne brede generiske visjon. Imidlertid omtaler Biel et al. ikke eller beskriver ikke en eneste forbindelse hvori en benzyl-gruppe er bundet til 2- eller orthostrengen av fenylringen den eneste benzylholdige mellomprodukt som spesielt angis er 4-(3-benzylfenyl)-4-hydroksypiperidin. Det er funnet at substi-tuering av benzyl i denne 2- eller orthostilling er avgjørende for'biologisk spesielt antidepresjonsvirkning. I tillegg sies intet om hvorledes ovennevnte mellomforbindelser fremstilles og refereres ikke til en forbindelse innen ovennevnte generiske formel hvori benzylgruppen er i denne 2- eller orthostilling. Likeledes refererer Biel et al. i US-PS 3-221.017 og 3-221.018 generelt til 1,2,5,6-tetrahydropyridiner med formel 1 2 hvori benzyl innbefattes innen definisjonen av R og R som mellomprodukter ved fremstilling av 4-arylpyridiner. Disse patenter, som ovennevnte US-patenter 3-301.862 og 3-350.403 omtaler en enkel forbindelse innen rammen av foreliggende oppfinnelse, den eneste slike mellomprodukt identifisert i disse patenter er 3-benzyl-substituert forbindelse 4-(3-benzylfenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin. Beil et al. angir intet i disse patenter om noen biologisk aktivitet av disse mellomprodukter. Det er klart fra det som åpenbares i Biel et al.'s patenter, f.eks. linje 14 til 18, spalte 5 i US-PS 3-221.018 at utgangsmaterialene som benyttes ved fremgangsmåten av Biel et al. er forbindelser som er enten kommersielt tilgjengelige, velkjente eller lett fremstillet og vedrører ikke noen av forbindelsene innbefattet stillingsisomerene som omfattes i foreliggende oppfinnelse. Oppfinnelsen vedrører azacykloalkaner, azacykloalkener og derivater herav med formel

hvori X betyr C-R^ eller C, Y er -(CH2)n- når X betyr CR^ og =(CH)-(CH2) når X er C, R betyr hydrogen, laverealkyl, fenyllaverealky1 med formel

hydroksy, benzoyllaverealky1 med formel

cykloalkyllaverealky1 hvori cykloalkylringen inneholder fra 3-6 karbonatomer, alkoksy karbonyl med fra 2-6 karbonatomer, fenylokxykarbonyl, benzoyl, benzoyloksy, eller 12 3 R , R og R er like eller forskjellige og kan hver bety hydrogen, halogen, alkoksy med 1 eller 2 karbonatomer, laverealkyl, hydroksy eller trifluor- 4 5 5

metyl, R betyr hydrogen eller OR , R^ betyr hydrogen, laverealkyl, benzoyl eller cykloalkanoyl hvori cykloalkylringen inneholder fra 3 til 6 karbonatomer, m er hele tall 1 eller 2, n er hele tall 1, 2 eller 3>summen av m og n er 3 eller 4,' p er et helt tall 1, 2 3 eller 4 samt farmasøytisk tålbare addisjons-salter herav. I overnevnte betyr uttrykket "lavere" radikale som inneholder fra 1 til 5 karbonatomer.

Forbindelser som foretrekkes på grunn av deres biologiske aktivitet er de hvor R betyr hydrogen, alkyl eller hydroksy. Mest foretrukkede forbindelser innen denne gruppe er de hvori X betyr C-H.

Syre anvendelig for fremstilling av farmasøytiske tålbare syreaddisjonssalter ifølge oppfinnelsen omfatter uorganiske syrer som hydroklorsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, sal-petersyre, fosforsyre og perklorsyrer så vel som uorganiske syrer som vinsyre, sitronsyre, eddiksyre, lavsyre,fumarsyre

og saltsyrer.

Noen forbindelser innen oppfinnelsens ramme har større farmasøytisk aktivitet enn andre. Sistnevnte er ikke desto mindre ønskelig som mellomprodukter for fremstilling av de mer aktive forbindelser slik det vil fremgå av følgende tall av flere fremgangsmåter for fremstillingen.

Fremgangsmåte A

2-bromdifenylmetan med formel

12 3 hvori R , R og R^ med unntak av hydroksy har overnevnte betydning overføres i lithioderivater ved behandling med alkyl-lithium ved nedsatt temperatur på ca. -80 til -30°C i et opp-løsningsmiddel som eter, heksan eller tetrahydrofuran. Det dannede lithioderivat omsettes med en forbindelse med formel hvri m og n og summen av m og n er som nevnt ovenfor og R betyr laverealkyl, fenyllaverealky1 eller cykloalkyllaverealkyl ved en temperatur fra -80 til -20°C, fortrinnsvis -60 til -30°C i et oppløsningsmiddel som eter, tetrahydrofuran eller heksan for å danne det tilsvarende N-substituerte azacykloalkanol,. en'forbindelse ifølge oppfinnelsen med formel Utgangs 2-bromdifenylmetanet fremstilles ved å redusere et tilsvarende 2-brombenzofenon. En egnet fremgangsmåte for ut-førelse av denne reduksjon er via Clemmensen-reduksjon. En annen meget egnet fremgangsmåte innbefatter bruk av hydroiod-syre og fosfor under tilbakeløpsbetingelser. En egnet måte for fremstilling av et 2-brombenzofenon er ved å omsette et 2-brombenzoylklorid med formel med et benzen med formel

under Friedel-Crafts betingelser.

Fremgangsmåte B

En N-substituert azacykloalkanol omtalt under fremgangsmåte A, hvori R er benzyl, kan hydrogeneres f.eks. med en palladium på karbonkatalysator for å danne en N-usubstituert azacykloalkanol.

Fremgangsmåte C

En N-substituert azacykloalkanol omtalt under fremgangsmåte A kan forestres ved behandling med et egnet syreanhydrid, syre eller syreklorid for å danne en ester ifølge oppfinnelsen hvori-X betyr C-OR og R betyr lavereacyl, benzoyl eller cykloalkanoy1 hvori cykloalkylringen inneholder fra 3 til 6 karbonatomer. I noen tilfeller kan utbyttene forbedres ved å overføre azacykloalkanol til lithiumderivatet som deretter forestres.

Fremgangsmåte D

En N-usubstituert azacykloalkanol omtalt under fremgangsmåte B kan omsettes på kjent måte med benzoylklorid for å danne tilsvarende N-benzoyl azacykloalkanol.

Fremgangsmåte E

En azacykloalkanol omtalt under fremgangsmåte A eller B dehydreres til tilsvarende azacykloalken med formel

Dehydreringen kan utføres med en av flere dehydrerings stoffer innbefattende trifluoreddiksyre, maursyre og en blanding av iseddik og konsentrert hydrokloridsyre og fra omgivelses- til tilbakeløpstemperatur av reaksjonsblandingen.

Fremgangsmåte F

Et azacykloalken fremstilt ifølge fremgangsmåte E kan hydrogeneres som omtalt i fremgangsmåte B for å danne den til svarende N-usubstituerte eller substituerte azacykloalkan, en forbindelse ifølge oppfinnelsen med formel

hvori R betyr benzyl.

Fremgangsmåte G

Et N-substituert cykloazalkan fremstilles ifølge fremgangsmåte F hvori R betyr alkyl kan behandles med klorformeat, f.eks. alkyl eller fenyl klorformeat, ved en temperatur fra 25 til 125°C i et oppløsningsmiddel som toluen, benzen eller metylenklorid for å danne det tilsvarende N-alkoksykarbonyl eller N-fenyloksykarbonylcykloazalkan, en forbindelse ifølge oppfinnelsen.

Fremgangsmåte H

Et N-alkoksykarbonyl eller N-fenyloksykarbonylcykloazalkan fremstilt ifølge fremgangsmåte G behandles med en base som natrium- eller kaliumhydroksyd ved hjelp av oppløsnings-middel som vann eller etanol eller med en syre som hydrogenbromid i eddiksyre ved en temperatur fra omgivelsestemperatur til 125°C for å danne det tilsvarende N-usubstituerte azacykloalkan, en forbindelse ifølge oppfinnelsen.

Fremgangsmåte I

En N-usubstituert forbindelse fremstilt ved fremgangs-måtene B, C, E, F eller H kan overføres til en tilsvarende N-benzoyloksyforbindelse, en forbindelse ifølge oppfinnelsen ved tilsetning av en avkjølt oppløsning av benzoylperoksyd i et egnet organisk oppløsningsmiddel som benzen.

Fremgangsmåte J

En N-benzoyloksyforbindelse fremstilt ifølge fremgangsmåte I overføres til tilsvarende N-hydroksyforbindelse, en forbindelse ifølge oppfinnelsen ved i og for seg kjent fremgangsmåte. En slik fremgangsmåte er spalting av benzoyloksygrupper ved behandling med vandig kalium eller natriumhydroksyd i etanol og å la blandingen reagere ved tilbakeløpstemperatur av reaksj onsblandingen.

Fremgangsmåte K

En ester fremstilt ved fremgangsmåte C kan hydrogeneres hele veien til tilsvarende azacykloalkan ved en i og for seg kjent fremgangsmåte. En slik fremgangsmåte innbefatter bruk av

. paladium på karbonkatalysator.

Fremgangsmåte L

En N-usubstituert forbindelse fremstilt ved fremgangsmåte BjC, E, F eller H kan omsettes med en forbindelse med formel

hvori p og R<1>har den tidligere angitte betydning for å danne en tilsvarende forbindelse. Denne reaksjon kan utføres i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel som n-butanol og en syre-tager ved omgivelsestemperatur til reaksjonsblandingens til-bake løps temperatur .

Fremgangsmåte M

En forbindelse fremstilt ifølge fremgangsmåte L kan utsettes for hydrolyse ved i og for seg kjent fremgangsmåte for å danne en N-benzoylalkylforbindelse, en forbindelse ifølge oppfinnelsen. En slik fremgangsmåte utføres med en tilbake-løpskokt blanding av metanol og konsentrert hydroklorsyre.

Fremgangsmåte N

En alkoksyholdig forbindelse hvori en alkoksygruppe er plassert i en fenylring kan dealkyleres ved en i og for seg kjent fremgangsmåte for å danne en tilsvarende fenolisk forbindelse. En foretrukken fremgangsmåte er dealkylering ved tilbakeløpskokende hydrobromsyre under en inert atmosfære som nitrogen.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttig behandling av depresjoner hos pattedyr, som vist i deres evne til å hindre tetrabenazinindusert ptosis hos mus (International Journal of Neuropharmacology, 8, 73 (1969))»en standardmetode for å

vurdere antidepresjonsegenskaper. Således, f.eks. dén intra-

peritonale dose hvor følgende forbindelser (ED^Q) bevirker en 50$ inhibering av tetrabenazin-indusert ptosis hos mus:

Tilsvarende virker en 25 mg/kg intraperitoneal dose av 4-acetoksy-l-metyl-4-Z2-(a-fenyltolyl)Jpiperidin hydroklorid en 40$ inhibering av tetrabenazin-indusert ptosis. Disse data viser at forbindelser ifølge oppfinnelsen er anvendelige i behandling av depresjoner når de administreres i en mengde fra 0,1 til 50 mg/kg.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen er nyttige som analgetiske stoffer på grunn av deres evne til å lindre smerte hos pattedyr. Den analgetiske evne av forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser i den 2-fenyl-l,4-quinon-induserte smertefore-teelse hos mus,en standardmetode for analgetia (Proe. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957))- Således virker eksempelvis en 50% inhibering i smerten ved oral administrering av 28,4 mg/kg av legemsvekt av 4-acetoksy-l-metyl-4-£2-(a-fenyltolyl)7piperidir hydroklorid.Andre representative forbindelser ifølge oppfinnelsen og deres respektive egenskap til å hindre nevnte smerte er vist under i tabell II.

Disse data viser at forbindelsene ifølge oppfinnelsen

er nyttige som analgetiske stoffer i en dose på 0,1 til 50 mg/kg legemsvekt. Til sammenligning vil aspirin og propoksyfen hydroklorid, kjente analgetisker.stof f er, bevirke en 34#oog 50$ inhibering av smerten, respektive en dose på 60 mg/kg po.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er videre nyttige som antikonvulsivstoffer for pattedyr som vist av metoden av Woodbury, L.A. og Davenport, V.D., i Arch. Int. Pharmacodynam, Vol. 92, (1952) side 97-107. Eksempelvis virker en intraperitoneal dose av 17,6 mg/kg legemsvekt av l-metyl-4-{2-Za-(4-fluorfenyl) tolyl?}-l, 2, 3, 6-tetrahydropyridin hydrobromid en 8j>% beskyttelse fra virkningen av supra maksimalt elektrosjokk (SES). Intraperitoneale doser av andre representative forbindelser ifølge oppfinnelsen og deres evne til å beskytte av effekten av SES er vist i tabell III.

Disse data viser anvendeligheten av forbindelsene

ifølge oppfinnelsen for behandling av konvulsjoner i pattedyr når de administreres i mengder fra ca. 1 til 50 mg/kg legemsvekt pr. dag.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er videre nyttige

som trankviliserere på grunn av deres evne til å reversere toksisitet av amfetamin målt i amfetaminaggregasjon.

Toxicity Reversal Assay (Chance, M.R.A., J. Pharmacol. Exper. Therap. 87, side 214-219 (1946) og Proctor, C.D., Putts, J.T., Lundy, R.O., og Greenfield, E.J., Arch. Int. Pharmacodynam., 163, (1) side 79-86 (1966)). I artikkelen "aggregated mice" 5 mus pr. gruppe plassert således til å gi 20 cm 2 gulv-plass pr. mus. Dyrene aggregeres umiddelbart etter injeksjon med amfetaminsulfat og undersøkes for overleving opp til 3 timer. Eksempelvis under disse betingelser bevirker en oral dose på 20 mg/kg legemsvekt \- Cb~(4-fluorbenzoyl)propyl7_4-£2-(a-fenyl-tolyDJpiperidin en 60% beskyttelse mot intraperitoneal dose av 15 mg pr. kg amfetaminsulfat. Disse tall viser at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige som trankviliserere når de administreres i mengder opp til 0,1 til 50 mg/kg.

Effektive mengder av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres til en pasient på en eller annen av forskjellige metoder, eksempelvis oralt som i kapsler eller tabletter, parenteralt i form av sterile oppløsninger eller suspen sjoner og i noen tilfeller intravenøst i form av sterile opp-løsninger. Sluttproduktet i form av fri base som i seg selv er effektivt kan formuleres og administreres i form av deres farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter for stabilitetsformål etter krystallisasjon, øket oppløselighet og lignende.

De aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt eksempelvis med et inert fortynningsmiddel eller ved en fordøyelig bærer eller de kan innelukkes i gelatin-kapsler eller de kan komprimeres til tabletter. For formålet oral terapeutisk administrering kan den aktive forbindelse ifølge oppfinnelsen innarbeides med hjelpemidler og benyttes i form av tabletter, drageer, kapslerpieliksir, suspensjoner, syrup, kjeks, tyggegummi og lignende. Disse preparater bør inneholde minst 0,5$ aktivt stoff, men kan variere avhengig av den spesielle form og kan vanligvis ligge mellom k% til ca. 70$ av enhetens vekt. Mengden aktiv forbindelse i slike sammensetninger er således at det oppnås en egnet dose. Foretrukkede sammensetninger og preparater ifølge oppfinnelsen fremstilles således at en oral dose enhetsform inneholder mellom 1,0 og 300 mg aktivt stoff.

Tabletter, piller, kapsler, drageer og lignende kan også inneholde følgende stoffer: Et bindemiddel som mikrokrystallinsk cellulose, gummitragant eller gelatin, et hjelpemiddel som stilles under laktose et sprengmiddel som alginsyre, Primogel, kornet stivelse og lignende, smøremiddel som magnesiumstearat eller "Sterotex", et glidemiddel som kolloidal silisiumdioksyd, søtningsstoff som sucrose eller sakkarin kan tilsettes eller et smaksstoff som peppermynte, metylsalicylat eller orange-smak. Når dosis enhetsformen er en kapsel, kan innholdet i tillegg til materialer av ovennevnte type flytende bærer som en fet olje. Andre dosisenhetsformer kan inneholde andre forskjellige materialer som modifiserer den fysikalske form av dosisenheten, eksempelvis som belegg. Således kan tabletter eller piller be-legges med sukker, skjellakk eller andre enteriske beleggstof-fer. En syrup kan inneholde tillegg til de aktive forbindelser sucrose som søtningsmiddel og visse konserveringsmidler, farger og farbestoffer og smaksstoffer. Materialer benyttet til fremstilling av disse forskjellige sammensetninger bør være farma-søytisk rene og ikke toksiske i de anvendte mengder.

For tilfelle parenteralt terapeutisk administrering kan de aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen innarbeides i en opp-løsning eller suspensjon. Disse preparater bør inneholde minst 0, 1% aktiv .forbindelse, men kan variere til mellom 0,5 og ca.

50 vekt-%. Mengden aktive forbindelser i slike preparater er

slik at det oppnås en. egnet dose. Foretrukkede sammensetninger og preparater ifølge oppfinnelsen fremstilles således at en parenteral doseenhet inneholder mellom 0,5 og 100 mg aktiv forbindelse.

Oppløsningene eller suspensjonene kan også innbefatte følgende komponenter: Et sterilt fortynningsmiddel som vann, for injeksjon, saltoppløsning, faste oljer, polyetylenglykol, glyserol, propylenglykol eller andre syntetiske oppløsnings-midler, antibakterielle stoffer som benzylalkohol eller metyl-paraben, antioksydanter som ascorbinsyre eller natriumbisulfid, gelatene stoffer som etylen diamintetraeddiksyre, puffere som acetater, citrater eller fosfater og stoffer for a justere osmotisk trykk som natriumklorid eller dekstrose. De parente-rale preparater kan være innelukket i ampuller, engangssprøy-ter eller fleredosisglass fremstilt av glass eller plast. Oppfinnelsen illustreres med følgende eksempler: l-metyl-4-^2-(a-fenyl-3-trifluormetyltolyl)7-4-piperidinol l-n-butyl-4-i^2- (a-fenyl-4-klortolylX7-3-pyrr,olidinol, 4-£2-(a-fenyl-4-hydroksytolylX7-l,2,3,6-tetrahydropyridin, 3- acetoksy-l-(3-fenylpropyl)-3-£2-(a-fenyl-4-etoksytolyll7 pyrrolidin,

l-(3-fenetyl)-4-Z!2-(a-fenyl)toly 17-1,2,3, 6-tetrahydropyridin og

4- £2-(a-fenyl-4-t"butyltolyl)-1-fenoksykarbonylpiperidin. Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler og deres fremstilling.

Eksempel 1

Til en omrørt oppløsning ved -40°C og 18,5 g av 2-bromdifenylmetan, 70 ml tetrahydrofuran og 18 ml vannfri heksan settes i løpet av 20 min. 38 ml av 2,2 M oppløsning av n-butyllitium i heksan. Etter fullstendig tilsetning fortsettes omrøring i 50 min. hvoretter 8,84 g l-metyl-4-piperidon i 25 ml tetra-hydrof uran tilsettes med omrøring i løpet av 25 min. under opprettholdelse av den lave temperatur. Etter fullstendig tilsetning, omrøres oppløsningen ved denne samme temperatur i 1 1/2 tin og oppvarmes deretter til 0°C. Reaksjonsoppløsningen hydroly-seres med 25 ml vann med isvannavkjøling. Den resulterende suspensjon fortynnes ved tilsetning av 200 ml vann og 500 ml heksan. Suspensjonen rystes kraftig, en vandig fase avskilles og den organiske fase vaskes med 200 ml vann.. Den organiske fase filtreres og filterkaken vaskes godt med heksan og tørkes. Omkrystallisering av den tørkede filterkake fra toluen gir fargeløse krystaller, smeltepunkt l63-l65°C av l-metyl-4-Z2-(a-fenyltoly1)7-4-piperidinol.

Analyse:

Beregnet for C^H^NO: 81,08*0, 8,25#H, 4,98#N.

Funnet: 80,91*C, 8,10JÉH, 4,90JÉN.

Eksempel 2- 6

Ved å følge fremgangsmåten angitt ovenfor i eksempel 1, vil omsetning av 2-grom-4'-metoksydifenylmetan og l-metyl-4-piperidon, 2-brom-4'-fluordifenylmetan og l-metyl-4-piperidin, 2-brom-2'-fluor-4'-metyldifenylmetan og l-metyl-4-piperidon, 2-bromdifenylmetan og 1-(2-fenetyl)-4-piperidon; og 2'-brom-2,5-diflyordifenylmetan og l-metyl-4-piperidon gi l-metyl-4-{ 2- £a- (4-metoksyf enyl) tolyl7 } 4-piperidinol, l-metyl-4-{ 2- Ca-(4-fluorfenyl)-tolyl7}-4-piperidinol, l-metyl-4-{ 2- Ca-(2-fluor-4-metylfenyl)toly]J}-4-piperidinol, l-(2-fenetyl-)-4-Z2-(a-fenyl)tolyl7-4-piperidinol og l-metyl-4-{2-^a-(2,5-diflyor-fenyl)tolyl7}-4-piperidinol respektiv som angitt i tabell I

på nytt som eksempel 2-6.

Eksempel 7

Til en oppløsning av 5,0 g 2-brom-2'-fluor-4'-metyldifenyl-metan i 50 ml tetrahydrofuran ved -60°C ble tilsatt dråpevis 9 ml (2,4 m) n-butyllitium. Etter fullstendig tilsetning omrøres oppløsningen i 30 min. og deretter tilsettes en oppløsning av 3,41 g l-benzyl-4-piperidon i 10 ml tetrahydrofuran dråpevis under opprettholdelse av reaksjonstemperaturen ved -60°C. Reaksjonsblandingen holdes, ved denne temperatur i 30 min. og helles derpå i 400 ml isavkjølt vann. Den resulterende blanding ekstraheres ved eteren og eterekstraktet tørkes, konsentreres og hydrokloridsaltet fremstilles. Saltet samles ved filtrering og oppløses i kloroform. Kloroformoppløsningen vaskes med vann, tørkes, filtreres og kloroformen avdampes og etterlater et hvitt, fast stoff. Stoffet omkrystalliseres fra en metanol-aceton-eter blanding for. å gi saltet med smp. 2l6-2l8°C av l-benzyl-4-{2-£^-(2-fluor-4-metylfenyl)tolya7}-4-piperidinol hydroklorid.

Analyse:

Beregnet for C26H2gPNO-HC1: 73,31#C, 6,86#H, 3,29#H.

Funnet: 73,12*0,. 6,93*H, 3,06*H.

Eksempel 8

Til en oppløsning av 5,6 g 2'-brom-2,5-difluordifenyl-metan i 18 ml tetrahydrofuran ved -50°C tilsettes dråpevis 14 ml n-butyllitium under opprettholdelse av temperaturen under -50°C. Etter total tilsetning omrøres reaksjonsblandingen ved en temperatur fra -60 til -70°C i 30 min. En opp-løsning av 3,5 g l-benzyl-3-pyrrolidon i 5 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis, reaksjonsblandingen omrøres ved denne temperatur i 30 min. hvoretter is tilsettes og den resulterende blandingen ekstraheres to ganger med 200 ml porsjoner eter. De kombinerte eterekstrakter rystes med 120 ml IN hydrokloridsyre som danner et oljeaktig residum. Eteren og vandig lag skilles omhyggelig og det oljeaktige residum gjø-res alkalisk med fortynnet ammoniumhydroksyd. Den basiske opp-løsning ekstraheres med eter og eterekstraktet tørkes. Eter-oppløsningen behandles med eterisk hydrogenbromid for å danne et krystallinsk salt som omkrystalliseres fra en metanol-eterblanding for å gi krystaller av smp. 203-205°C av 1-benzyl-3-{2-Za-(2,5-diflyorfenyl)-tolyl7}-3-pyrrolidinol hydrobromid. Analyse:

Beregnet for C2i|H23F2NO • HBr: 62,59*0, 5,25*H, 3,04*N.

Funnet: 62,51*0, 5,39*H, 3,05*N.

Eksempel 9

Ved å følge fremgangsmåten angitt i eksempel 8 og erstatte l-benzyl-4-piperidon med l-benzyl-3-pyrrolidon,

dannes l-benzyl-4-{ 2- Co.- ( 23 5-dif lyorfenyDtolylJ}-4-piperi-dinol •hydrobromid med smp. 143-146°C.

Analyse:

Beregnet for C25H25<F>2<N>O'HBr: 63,30*0, 5,52*H, 2,95*N, l6,84*Br. Funnet: 63,28*0, 5,64*H, 3,01*N, l6,82*Br. Eksempel 10..

Til en oppløsning ved -50°C av 5,6 g 2-brom-2'-fluor-4'-metyldifenylmetan i 15 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis 11 ml 2.2 M butyllitium under opprettholdelse av reaksjonstemperaturen under -50°C. Etter total tilsetning fortsettes omrøring ved -60 til -70°C i 30 min. og deretter tilsettes en oppløsning av 3,5 g l-benzyl-3-pyrrolidon i 5 ml tetrahydrofuran i løpet av 5 min. Etter total tilsetning fortsettes om-røringen ved denne lave temperatur.i 30 min., is tilsettes og deretter ekstraheres det organiske materiale to ganger med 200 ml porsjoner eter. De kombinerte eterekstrakter rystes kraftig med et overskudd av IN hydroklorsyre som danner et oljeaktig residum som sakte blir fast ved henstand. Det faste stoff omkrystalliseres fra metanol-aceton-eter-blanding for å

gi hvite prismer, smp. 292-294°C av l-benzyl-3~{2-^ct-(2-fluor-4-metylfenyl)toly 17}-3-pyrrolidinol«hydroklorid.

Analyse:

Beregnet for C25H26FN0'HC1: 72,90*0, 6,60*H, 3,40*N, 8,60*01. Funnet: 72,64*0, 6,77*H, 3,35*N, 8,44*01.

Eksempel 11

Ved å følge fremgangsmåten angitt i eksempel 10 og erstatte l-(2-fenetyl)-4-piperidon med l-benzyl-3-pyrrolidon •dannes hvitt pulver, smp. 262-263°C av 4-{2-Zo-(2-fluor-4-metylfenyl)toly17}-l-fenetyl-4-piperidinol hydroklorid.

Analyse:

Beregnet for<C>^HjgFNO-HCl: 73,70*0," 7,10*H, 3,l8*N, 8,06*01. Funnet: 73,49*0, 7,21*H, 3,00*N, 8,15*01.

Eksempel 12

Til en omrørt oppløsning ved -50°C av 18,5 g 2-brom difenylmetan, 70 ml tetrahydrofuran og 18 ml heksan tilsettes i løpet av 30 min. 40 ml 2,2 M heksanoppløsning av n-butyllitium. Etter tilsetningen omrøres oppløsningen med -50°C i 30 min. og deretter tilsettes en oppløsning av 14,8 g l-benzyl-4-piperi-don i 40 ml tetrahydrofuran i løpet av 30 min. Etter total tilsetning omrøres oppløsningen ved -50°C i 60 min., oppvarmes til -30°C og blandes deretter med 40 ml vann. Reaksjonsblandingen fortynnes med 400 ml vann og 500 ml heksan. De organiske faser adskilles og den organiske fase samles og vaskes med vann. Den vaskede organiske fase fordampes og etterlater en olje som er asotropisk tørket benzen. Oljen fortynnes med tilsvarende volum av heksan og heksanblandingen hensettes ved 5°C i 2 timer. Den øvre.fase avdekanteres og heksanen vaskes idet dette gjentas to ganger. Den første lavere fase fortynnes med 50 ml tetrahydrofuran, surgjøres med en 5* hydroklorsyreoppløsning som danner en mørk olje som skiller seg ut som øvre fase. Den to-fasede blanding ekstraheres to ganger med 75 ml porsjoner av kloroform og de kombinerte ekstrakter vaskes med vann og deretter en 5* natriumhydroksydoppløsning.' Den ortganiske opp-løsning tørkes, filtreres og filtratet fordampes til en olje som oppløses i eter og utfelles som hydrogenkloridsalt. Saltet tørkes i våkum ved omgivelsestemperatur og omkrystalliseres deretter fra acetonitril og danner svakt brunfargede krystaller, smp. 190-191°C av l-benzyl-4-Z2-(ot-fenyltolyl)7-4-piperidinol hydroklorid.

Analyse:

Beregnet for C^H^NO-HOI: 76,21*0, 7,l8*H, 3,56*N, 9,00*01. Funnet: 76,22*0, 7,24*H, 3,47*N, 8,82*01.

Eksempel 13

Ved å følge fremgangsmåten angitt i eksempel 12 og benytte l-benzyl-3-pyrrolidon for l-benzyl-4-piperidon dannes 1-benzyl-3-£2-(a-fenyltolyl)J-3-pyrrolidinol hydroklorid.

Analyse:

-Beregnet for C2l|H25N0«HCl: 75,86*0, 6,91*H, 3,69*N, 9,33*01. Funnet: 75,62*0, 6,96*H, 3,69*N, 9,15*C1.

Eksempel 14

Til et 500>ml Parr hydrogeneringskar fylt med 1,0 g av en 10* palladium på kullkatalysator og 30 ml isopropylalkohol under en nitrogenatmosfære settes en blanding av 5,0 g 1-benzyl-3-£2-(a-fenyltolyll7-3-pyrrolidinol hydroklorid, eksempel 13, og 70 ml isopropylalkohol. Reaksjonsblandingen hydrogeneres ved 3,5 atmosfære under oppvarming og omrysting i 30 min. Etter hydrogenering avkjøles blandingen til værelsestemperatur og filtreres under sug. Filterkaken vaskes godt med metanol og metanolvasket kombineres med isopropylalkoholfiltratet. Det kombinerte vaskmetanol og filtratet fordampes og etterlater et fast stoff som er omkrystallisert ved isopropylalkohol for å gi fargeløse krystaller med smp. 211-211,5°C under spalting av 3-Z2-(a-fenyltolyll7-3-pyrrolidinol hydroklorid.

Analyse:

Beregnet forC17H^N0«HC1: 70,44*0, 6,97*H, 4,83*N, 12,23*01. Funnet: . ;..70,64*0, 7,09*H, 4,79*N, 12,27*01.

Eksempel 15

Ved å følge fremgangsmåten angitt i eksempel 14, vil hydrogenering av l-benzyl-4-Z2-(a-fenyltolyll7~4-piperidinol hydroklorid, eksempel 12, gi 4-£2-(a-f enyltolyl)7-4-piperi-dinol hydroklorid som omkrystalliseres fra isopropylalkohol under avkjøling og gi salt som fargeløse krystaller, smp. 226-' 227°C under spalting.

Analyse:

Beregnet for C^gH^NO-HCl: 71,15*0, 7,31*H, 4,6l*N, 11,67*01. Funnet: 71,24*0, 7,43*H, 4,42*N, 11,53*01. Eksempel 16. Til en oppløsning av 2,0 g l-(2-fenetyl)-4-£2-(a-fenyl-tolyl)7-4-piperidinol, Eksempel 5, i 30 ml tetrahydrofuran ved -60°C settes dråpevis en oppløsning av 2,8 ml 2,4 mol n-butyllitium i heksan. Etter tilsetning omrøres reaksjonsblandingen i 15 min. under opprettholdelse av den reduserte temperatur og deretter tilsettes dråpevis 1 ml benzoylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 16 timer og fortynnes deretter med 40 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann. Den bifasiske blanding separeres og den organiske fase vaskes suksessivt med 10 ml 5* natriumhydroksydoppløsning og 10 ml vann, behandles med et lite overskudd av eterisk hydrogenklorid og deretter avdampes oppløsningsmidlet. Det oljeaktige residum tørkes aseotropisk med.benzen og det faste stoff tritureres med kald aceton, oppløses i kloroform og utfelles ved gradvis fortynning med eter. Utfellingen tørkes til et fargeløst fast stoff, smp. 198-203°C av 4-benzoyloksy-l-(2-fenetyl)-4-Z"2- (a-fenyltolyl)7piperidin hydroklorid.

Analyse:

Beregnet for C^H^NO^HCl: 77,38#C, 6,71*H, 2,74#N.

Funnet: 77,39#C, 6,90#H, 2,62#N.

Eksempel 17

En oppløsning av 10,3 g l-benzyl-4-£2-(a-fenyltolyl)7-4-piperidinol hydroklorid, eksempelll2, i 70 ml kloroform vaskes to ganger med 50 ml porsjoner av 5% natriumhydroksydoppløsning, tørkes og kloroformen fordampes for å gi den frie base som en olje. Oljen oppløses i 10 ml eter og behandles forsiktig med 30 ml acetylklorid. Den resulterende suspensjon fortynnes med 30 ml eter og omrøres i 16 timer ved omgivelsestemperatur. Utfellingen samles ved filtrering og vaskes godt med eter og tørkes og omkrystalliseres deretter fra isopropylalkohol for å gi fargeløse krystaller, smp. 193-194°C av 4-acetoksy-l-benzy1-4-^2-(a-fenyltolyl)piperidin hydroklorid.

Analyse:

Beregnet for C^H^NOg-HCl: 74,3#C, 6,95f»H, 3,21*N, 8,13*01. Funnet: 74,19#C, 6,99$H, 3,l4#N, 8,28*C1. Eksempel 18

1,41 g l-metyl-4-£2-(a-fenyltolyll7-4-piperidinol, eksempel 1, behandles med 4,0 ml acetylklorid under avkjøling og omrøring. Den resulterende suspensjon omrøres ved værelsestemperatur under nitrogen i 1 time og hensettes deretter i 94 timer. Blandingen fortynnes med 10 ml eter og filtreres.

Filterkaken vaskes med eter og omkrystalliseres deretter fra absolutt etanol for å gi fargeløse krystaller, smp. 205-206°C av 4-acetoksy-l-metyl-4-£2-(a-fenyltolyl)7piperidin hydroklorid. Eksempel 19

2,0 g l-metyl-4-Z<*>2-(a-fenyltolyl)J-4-piperidinol, fri base ifølge eksempel 1, behandles med 8,15 ml cyklopropankarbok-sylsyreklorid under omrøring og avkjøling. Den resulterende suspensjon omrøres i 16 timer ved vaerelsestemperatur og fortynnes deretter med 25 ml eter og hensettes i 144 timer. Utfellingen samles ved filtrering under sug og filterkaken vaskes med eter, tørkes i våkum ved 40°C i 16 timer og etterlater fargeløse krystaller som omkrystalliseres to ganger.fra isopro-pyllalkohol for å gi fargeløse krystaller med smp. 198-200°C av 4-cyklopropylkarbonyloksy-l-metyl-4-£2-(a-fenyltolylUpipe-ridin hydroklorid.

Analyse:

Beregnet for C^H^NO^HCl: 71,57#C,'7,33#H, 3,63#N, 9,l8*Cl. Funnet: 71,3W, 7,50$H, 3,43#N, 9,02*C1. Eksempel 20 2,0 g l-metyl-4-£2-(a-fenyltolyl)J-4-piperidinol, eksempel 1, behandles med 10 ml benzoylklorid under omrøring og avkjøling. Reaksjonsoppløsningen fortynnes med 20 ml eter og omrøres i 2 timer og den resulterende utfelling samles ved filtrering under sug. Filterkaken vaskes godt med eter og tørkes i våkum ved 40°C over natriumhydroksyd pellets. Den tørkede filterkake omkrystalliseres to ganger fra en kloroform-eterblanding for å gi fargeløse krystaller, smp. 197-198°C av 4-benzoyloksy-l-metyl-4-£2-(a-fenyltolyl)7piperidin hydroklorid. Analyse: Beregnet for C2gH27N02•HC1: 74,00$C, 6,70$H, 3,32*N, 8,40$C1. Funnet: 74,04$C,• 6,76ZH,.3,36$N, 8,66$C1.

Eksempel 21

2,0 g l-metyl-4-r2-(a-fenyltolyl)7-4-piperidinol, eksempel 1, behandles med 10 g cyklobutankarbonylklorid under omrøring og avkjøling. Reaksjonsblandingen omrøres i 48 timer ved værelsestemperatur, fortynnes med 15 ml eter og omrøres deretter i 2 timer. Det resulterende utfelling samles ved filtrering under sug, filterkaken vaskes godt med eter og tørkes i våkum over natriumhydroksydpellets. Filterkaken omkrystalliseres to ganger fra en aceton-eterblanding for å gi fargeløse krystaller, smp. 194,5-195°C av 4-cyklobutylkarbonyloksy-l-metyl-h- £2-(a-fenyltolyll7piperidin hydroklorid.

Analyse:

Beregnet for C2llH2gN02• HC1: 72,24#C, 7,34#H, 3,51*H, 8, 885ÉC1. Funnet: 72,02#C, 7,57#H, 3,4l#H, 8,83*C1. Eksempel 22

1,41 g l-metyl-4-£2-(a-fenyltolyl)7-4-piperidinol, eksempel 1, behandles med 5,0 ml propionylklorid under omrøring og avkjøling. Reaksjonsblandingen, ved værelsestemperatur, omrøres i 30 min. og hensettes deretter i 137 timer under nitrogen. Blandingen- fortynnes med 5,0 ml eter, omrøres 5 min. og den resulterende utfelling samles ved filtrering under sug. Filterkaken vaskes godt med eter og omkrystalliseres to ganger fra isopropylalkohol for å gi fargeløse krystaller,: smp. 191-193C

av l-metyl-4-£2-(a-fenyltolyl)7-4-propionyloksypiperidin hydroklorid.

Analyse:

Beregnet for C22H27N02'HC1::-70, 65*C,: 7,56*H, 3,75#N, 9,48*01. Funnet: 70,55*C, 7,65*H, 3,74*N, 9,57*01.

Eksempel 23

En oppløsning av 1,49 g l-metyl-4-Z2-(ct-fenyltolyl)7-4-piperidinol, 4,5 ml valerylklorid og 30 ml kloroform omrøres i 16 timer ved værelsestemperatur. Oppløsningen gjøres basisk med en 5* natriumhydroksydoppløsning og den basiske oppløsning omrøres natten over ved værelsestemperatur. Den bifasiske blanding adskilles og den organiske del vaskes med vann, tørkes og oppløsningsmidlet avdampes og etterlater en olje. Oljen oppløses i absolutt etanol og overføres til et oksalat-salt. Oppløsningsmidlet fordampes, residuet tørkes i våkum i 7 dager ved 40°C. Det tørkede produkt omkrystalliseres fra absolutt etanol for å gi fargeløse krystaller, smp. 194-196°C av l-metyl-4-Z2-(a-fenyltolyl)7-4-valeryloksypiperidin oksa-lat.

Analyse:

Beregnet for C24H31N02 * C2H2°4: 68»55*C, 7,30*H, 3,08*N.

Funnet: 68,29*0, 7,l6*H, 3,07*N. Eksempel 24

1,5 g l-metyl-4-{2-Za-(2-fluor-4-metylfenyl)tolyl7}-4-piperidinol, eksempel 4, behandles forsiktig med 7 ml benzoy1-klorid under omrøring og avkjøling. Reaksjonsblandingen omrøres i 16 timer ved værelsestemperatur og fortynnes deretter med 15 ml eter. Den dannede utfelling filtreres, vaskes med eter

og overføres til fri base som kolonnekromatograferes på alu-miniumoksyd idet det benyttes eter som elueringsmiddel. Den fri base overføres til hydrogenkloridsaltet som omkrystalliseres fra en metanol-aceton-eterblanding for å gi et hvitt pulver, smp. 2l8-219°C av 4-benzoyloksy-4-{ 2- fit-(2-fluor-4-metylfenyl)tolyl7}-l_metylpiperidin hydroklorid. Analyse:.

Beregnet for'C^HggFNO^HCl:' 71,WC, 6,44*H, 3,09*.N.... Funnet: 71,08*0, 6,55*H, 2,88*N.

Eksempel 25

Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 24 behandles 1,97 g l-metyl-4-{2-/3-(2-fluor-4-metylfenyl)toly!7}-4-piperi-dinol, eksempel 4, med 6,3 ml propionylklorid for å danne 4-{2-fix-(2-fluor-4-metylfenyl)toly17}-4-propionyloksy-1-metylpipe-ridin hydroklorid som omkrystalliseres fra en aceton-eter-blanding for å danne et produkt som har et smeltepunkt på 183-186°C.

Analyse:

Beregnet for C23H2gFN02•HC1: 68,04*0, 7,20*H, 3,45*N, 8,74*01. Funnet: 67,89*0, 7,27*H, 3,42*N, 8,87*01.

Eksempel 26

En suspensjon av 5,0 g 3-£2-(a-fenyltolyl17-3-pyrro-lidinol hydroklorid, eksempel 14, i 40 ml metanol fortynnes med vann inntil det' dannes en oppløsning. Oppløsningen behandles med et overskudd av en 5* natriumhydroksydoppløsning og deretter fjernes metanol på rotasjonsfordamper pg etterlater en suspensjon. Suspensjonen fortynnes med 50 ml vann og ekstraheres suksessivt med 100 ml og 20 ml prosjoner av kloroform. De forenede kloroformekstrakter vaskes en gang med 50 ml av

en 5* natriumhydroksydoppløsning og to ganger med 50 ml porsjoner av vann og tørkes og kloroformen fjernes. Residuet utsettes for aseotropisk destillering med benzen og tørkes deretter i våkum ved 40°C i 2 timer før de suspenderes i 30 ml oppvarmet kloroform inneholdende 2,2 g trietylamin. Til denne suspensjon settes dråpevis 2,60 g benzoylklorid. Etter total tilsetning omrøres oppløsningen i 2 timer og hensettes deretter i 48 timer. Oppløsningen fortynnes med 30 ml kloroform, vaskes i rekkefølge med 50 ml vann og tilsvarende mengde av en 5* natriumhydroksyd og tørkes og oppløsningen fjernes og etterlater et seigt skum. Skummet oppløses i 60 ml eter (oppvarming kan være nødvendig) og oppløsningen filtreres gjennom glass-ull. En utfelling dannes som. samles ved filtrering under sug og tørkes i våkum ved værelsestemperatur og etterlater et fargeløst fast stoff, smp. 113-ll6°C av l-benzoyl-3-£2-(a-fenyltolyl )7-3_pyrrolidinol.

Analyse:

Beregnet f or' C2i|H2 N0'2 : ■ 80, 63*0, 6, 50*H, 3,92*N.

Funnet: 80,51*0, 6,62*H, 3,80*N.

Eksempel 27

En oppløsning av 8,0 g l-metyl-4-£2-(a-fenyltolyll7-4-piperidinol, eksempel 1, i 100 ml 97* maursyre tilbakeløps- kokes under omrøring i 16 timer. Oppløsningen helles i 300 ml vann som er gjort sterkt basisk med 50* natriumhydroksydopp-løsning og den basiske blanding ekstraheres tre ganger med 100 ml porsjoner kloroform. De kombinerte kloroformekstrakter tørkes og kloroformen fjernes og etterlater en olje. Oljen oppløses i 20 ml dimetylsulfoksyd. Oppløsningen fortynnes med 250 ml vann og etterlater et kremfarget fast stoff som omkrystalliseres fra dimetylsulfoksyd for å gi fargeløse krystaller, smp. 55-57°C av l-metyl-4-£2-(a-fenyltolyl)J-l, 2, 3, 6-tetrahydropyridin.

Analyse:

Beregnet for C^H^N: 86, 63*0, 8,05*H.

Funnet: 86,75*0, 8,29*H.

Eksempel 28

En suspensjon av 3,0 g 4-Z2-(a-fenyltolyl)7-4-piperidi-nolhydroklorid, eksempel 15 i 25 ml iseddik og 5 ml konsentrert hydroklorsyre tilbakeløpskokes under omrøring i 60 min. Oppløsningen avkjøles og fortynnes deretter med 100 ml vann og gjøres basisk med 50* natriumhydroksydoppløsning. Den alkaliske oppløsning ekstraheres 3 ganger med 30 ml porsjoner kloroform og de kombinerte kloroformekstrakter tørkes og kloroformen fjernes og etterlater en olje som krystalliseres ved henstand. Krystallene omkrystalliseres fra heksan og etterlater et kremfarget krystall med smp. 73-75°C av 4-Z2-(a-fenyltolyl)7-l, - 2,3,6-tetrahydropyridin.

Analyse:

Beregnet for Cl8H19N: 86,69*0, 7,70*H.

Funnet: 86,72*0, 7,85*H.

Eksempel 29

Ved å følge fremgangsmåten angitt i eksempel 28 blir 2,86 g l-(2-fenetyl)-4-£2-(a-fenyltolyl)7-4-piperidinol, eksempel 5, dehydratisert og behandlet for å oppnå fargeløse krystaller med smp. 98-100°C av l-(2-fenetyl)-4-Z"2-(a-fenyl-toly1)7-1,2,3,6-tetrahydropyridin.

Analyse:

Beregnet for C^H^N:' 88, 32*0, 7,71*H, 3,.96*N.

Funnet: 88,55*0, 7,79*H, 3,93*N.

Eksempel 30

En blanding av 5,0 g l-metyl-4-{ 2- Co.-( 4-metoksyf enyl tolyl)J7_4-piperidinol, eksempel 2, 30 ml iseddik og 6 ml konsentrert hydroklorsyre tilbakeløpskokes under omrøring i 2 timer og hensettes deretter 48 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen helles i isvann og gjøres deretter basisk med 50* natriumhydroksydoppløsning. Den basiske oppløsning ekstraheres to ganger med hver gang 200 ml kloroform og de kombinerte kloroformekstrakter tørkes, filtreres og kloroformen fjernes under delvis våkum og etterlater en olje. Oljen oppløses i eter og hydrogenbromidsaltet utfelles. Utfellingen samles ved filtrering under sug og tørkes i våkum ved 40°C. Den tørkede utfelling omkrystalliseres fra isopropylalkohol for å gi fargeløse krystaller, smp. l49-152°C av l-metyl-4-{ 2- Ca-(4-metoksyfenyl)tolyl7}-l,2,3,6-tetrahydropyridin hydrobromid.

Analyse:

Beregnet for O^qH^NO ' HBr: 64,17*0, 6,46*H, 21,35*Br.

Funnet: 64,09*0, 6,51*H, 20,98*Br.

Eksempel 31 & 32

Ved å følge fremgangsmåten angitt i eksempel 30 blir 2,30 g 4-{2-Æ-(4-fluorfenyl)tolylJ}-l-metyl-4-piperidinol, eksempel 3 og 3,5 g l-benzyl-4-£2-(a-f enyltolyl )_7_4-piperi-dinol hydroklorid, eksempel 12, dehydratisert og behandlet for å gi 4-{2-Æ-(4-fluorfenyl)tolyl)}-l-metyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin hydrobromid og 1-benzyl-4- Cl-(a-f eny ltoly 1 ) J-1,2,3j6-tetrahydropyridin hydroklorid respektive som angitt i tabell 2 angitt som eksempel 31 og 32.

Eksempel 33

En suspensjon av-0,70 g platinaoksyd (Adam!s kataly-sator) i 50 ml 95* etanol hydrogeneres på en Parr ryster ved 3,5 atmosfære i 3 timer ved værelsestemperatur. Til denne hydrogenerete suspensjon settes en oppløsning av 2,4 g 1-metyl-

4-£2-(a-fenyltolyl)_7-lj 2, 3, 6-tetrahydropyridin, eksempel 27,

i 50 ml 95* etanol og den resulterende blanding hydrogeneres på tilsvarende måte natten over. Blandingen filtreres og filtratet fordampes til en fargeløs olje som tas opp i eter. Den eteriske oppløsning filtreres, filtratet behandles med eterisk hydrogenklorid som bevirker at det faller ut et hydrogenkloridsalt. Saltet samles ved filtrering under sug og omkrystalliseres to ganger fra isopropylalkohol for å gi farge-løse krystaller, smp. 220,5-222,5°C av l-metyl-4-£2-(a-fenyl-tolyljpiperidin hydroklorid.

Analyse:

Beregnet for C-^Hg-jN-HOI: 75,59*0, 8,03*H, 11,74*01.

Funnet: 75,40*0, 8,08*H, 11,57*01.

Eksempel 34

En suspensjon av 0,3 g platinaoksyd og 10 ml absolutt etanol hydrogeneres i et Parr apparat ved værelsestemperatur ved 1,5 atmosfæres trykk i 15 min. Til den hydrogenerete suspensjon settes en oppløsning av 3,1 g l-fenetyl-4-/2-(a-fenyl-tolyl ) J- 1,2,3,6-tetrahydropyridin, eksempel 29, i 100 ml absolutt etanol. Reaksjonssuspensjonen hydrogeneres på tilsvarende måte i 48 timer. Suspensjonen filtreres og filtratet behandles med vannfri hydrogenbromid. Filtratet konsentreres på rotasjonsfordamper og etterlater en olje som blir fast ved henstand. Det faste stoff omkrystalliseres fra 150 ml varm absolutt etanol etterfulgt av gradvis fortynning med 350 ml eter og gir fargeløse krystaller, smp. 220-225°C av 1-fenetyl-4 - £2 - (a-f enyltolyl )J7piperidin hydrobromid .

Analyse:

Beregnet for C^gH^N • HBr: 71, 55*0, 6, 93*H, 3,21*N.

Funnet: 71,54*0, 7,H*H, 3,12*N..

Eksempel 35

En suspensjon av 0,5 g platinaoksyd og 25 ml 95* etanol hydrogeneres ved 2,8 atmosfære i 30 min. ved værelsestemperatur. Til den hydrogenerete suspensjon settes en oppløsning av 2,5 g 4/~2-(a-fenyltolyl).7-l, 2, 3, 6-tetrahydropyridin, eksempel 28, i 25.ml 95* etanol og''reaksjonssuspensjonen hydrogeneres på tilsvarende måte i 24 timer." Den hydrogenerte suspensjon filtreres under sug og filtratet fordampes til en fargeløs olje. Hydrogenering gjentas på denne oljen. Den dannede olje etter annen hydrogenering overføres til hydrokloridsaltet. Saltet utsettes for hydrogenering idet det benyttes 400 mg platinaoksyd ved 3,5 atmosfære. Saltet ble deretter omkrystallisert fra 30 ml isopropylalkohol og etterlater fargeløse krystaller som har smp. på207, 5-209, 5°C av 4-Z~2-(a-fenyltolyl)7-piperidin hydroklorid .

Analyse:

Beregnet for C<l8>H21N-HCl: 75,10*0, 7,72*H, 4,87*N.

Funnet: 75,13*0, 7,71*H, 4,80*N.

Eksempel 36

En blanding av 36,6 g 4-{ 2-£a-( 4-metok'syf enyl )tolyl7 }-1-metyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin hydrobromid, eksempel 30,

153 ml absolutt metanol og 1,5 g platinaoksyd hydrogeneres ved 3,5 atmosfære ved værelsestemperatur i 48 timer. Suspen-' sjonen filtreres under sug, mens den ennå er varm, gjennom en sintret glass BiAchner trakt og filterkaken vaskes med flere porsjoner varm kloroform. Filtratet og vaskevæsken kombine-

res og deretter fjernes oppløsningsmidlet og etterlater et fast stoff som tørkes i våkum ved 40°C i 16 timer. Det faste stoff omkrystalliseres fra kloroform og de første fem legemer tørkes i en Abderhalden pistol over xylen i 32 timer og etterlater fargeløse krystaller, smp. l82-l85°C av 4-{2-Æx-4-metoksyfenyl)-tolyl7}-1-metylpiperidin hydrobromid.

Analyse:

Beregnet for C^H^NO • HBr: 63,83*0, 6,96*H, 3,72*N.

Funnet: 63,97*0, 7,06*H, 3,87*N.

Eksempel 37

En oppløsning av 24,9 g l-metyl-4-Z~2-(a-f enyltolyl )7 piperidin hydroklorid, eksempel 33, i 100i ml metylenklorid vaskes to ganger med 50 ml porsjoner av en 5*-ig natrium-hydroksydoppløsning. Metylenkloridoppløsningen tørkes og filtreres og deretter tilsettes en oppløsning av 14,1 g fenylkloroformat X 100 ml metylenklorid dråpevis under omrøring i løpet av 40 min. Oppløsningen omrøres i 16 timer og deretter dampes oppløsningsmidlet og etterlater et fast residum. Residu suspenderes'i eter og forenes ved filtrering under .sug. Filterkaken vaskes med eter og tørkes i våkum ved 40°C over natriumhydroksydpellets. Den tørkede filterkake omkrystalliseres fra isopropylalkohol og etterlater fargeløse krystaller, smp. 120-122°'

av 4-/f2- (a-f enyltolyl ) J- l- f enoksykarbony lpiperldin.

Analyse:

Beregnet for C^H^NCy 80,82*C, 6,80*H, 3,77*N.

Funnet: 80,99*0, 6,80*H, 3,69*N.

Eksempel 38

En blanding av 36,6 g 4-{ 2-/[a-(4-metoksyfenyl) tolyl}-1-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin hydrobromid, Eksempel 30,

153 ml absolutt metanol og.1,5 g platinaoksyd hydrogeneres

ved 3,5 atmosfærer ved værelsestemperatur i 48 timer. Suspensjonen filtreres under sug varm gjennom en sintret glass Buchner trakt og.filterkaken vaskes med flere porsjoner varm kloroform. Filtratet og vaskevæske kombineres og konsentre-

res til tørrhet og etterlater et fast stoff som vakumtørkes ved 40°C i 16 timer. Det faste stoff omkrystalliseres fra 450 ml kloroform. De første 5 deler kombineres og tørkes i en abderhalden pistol over xylen i 32 timer og etterlater fargeløse krystaller, smp. l82-l85°C av 4-{ 2- fa-(4-metoksyfenyl)tolyl)}-1-metylpiperidin hydrobromid.

Analyse:

Beregnet for C2QH25NO•HBr: 63,83*C, 6,96*H, 3,72*N.

Funnet: 63,97*C, 7,06*H, 3,87*N.

Eksempel 39

En blanding av 6,89 g 4-{ 2- £a-( 4-metoksyf enyl)7tolyl}-1-metylpiperidin, fri base fra eksempel 38, 85 ml metylenklorid og 4,0 g fenylkloroformat omrøres i 16 timer. Deretter fjernes oppløsningsmidlet på rotasjonsfordamper og residuet destilleres azeotropt med benzen. Det faste residum tørkes i våkum ved 40°C og omkrystalliseres fra absolutt etanol og etterlater fargeløse krystaller med smp. ll6-ll8°C av 4-{2-£a-(4-metoksyfeny1)-tolyl7}-1-fenoksyk-rbonylpiperidin.

Analyse:

Beregnet for C^H^NCy 77,77*C, 6,79*H, 3,49*N.

Funnet: 77,85*C, 6,83*H, 3,46*N.

Eksempel 40

En omrørt suspensjon av 4,0 g 4-{ 2- Ca-(4-metoksyfenyl)-tolyl7}-l_fenoksykarbonylpiperidin, eksempel 39, 110 ml etylen-glykol og 14 ml av en oppløsning fremstilt av 20 gkaliumhyd-roksyd pellets i 22 ml vann oppvarmes til tilbakeløp og avkjø-les deretter til værelsestemperatur etterfulgt av isbadavkjøling for å danne utfelling. Utfellingen samles ved filtrering og opp-løses i 100 ml kloroform. Oppløsningen vaskes med vann, tørkes og filtreres og filtratet behandles med et overskudd av hydro-genkloridgass. Oppløsningsmidlet fjernes for rotasjonsfordamper og residuet tørkes i våkum ved 40°C og etterlater et fast stoff som omkrystalliseres fra etanol og gir fargeløse krystaller med smp. 246-248°C av 4-{ 2-/fa-( f-metoksyfenyl) tolyl) }piperidin

hydroklorid.

Analyse:

Beregnet for C^H^NO • HC1: 71,79*0, 7,6l*H, 4,4l*N.

Funnet: 72,00*0, 7,75*H, 4,51*N.

Eksempel 4l

En oppløsning av 5,37 g 4-£2-(a-fenyltolyl)_7piperidin hydroklorid, eksempel 35, i 50 ml kloroform vaskes med et overskudd av 5* natriumhydroksidoppløsning og tørkes og opp-løsningsmidlet fjernes og etterlater en viskos olje. Oljen oppløses i 10 ml benzen og settes dråpevis under omrøring i isvannbadavkjøling, til en oppløsning på 2,28 g benzoylperoksyd i 75 ml benzen. Etter fullstendig tilsetning omrøres reaksjonsoppløsningen med isvannavkjøling i 10 min. og 2,5 timer ved værelsestemperatur. Oppløsningen konsentreres på rotasjonsfordamper ved 40°C og etterlater en olje som opp-løses i 95* etanol. Den-etanoliske oppløsning opprettholdes ved 5°C i 48 timer med omrøring. Etter denne tid fremkommer en krystallinsk utfelling som samles ved filtrering under sug, vaskes med 95* etanol og tørkes i våkum ved 40°C. Det tørkede produkt omkrystalliseres fra 95* etanol og etterlater krem-fargede krystaller med smp. 102-103°C av l-benzoyloksy-4-Z2- (a-fenyltolyl)J7piperidin.

Analyse:

Beregnet for C25_25N02: 8o>82^c>6,80*H, 3,77*N.

Funnet: 80,74*0, 6,86*H, 3,75*N.

Eksempel 42

En suspensjon av 2,63 g l-benzoyloksy-4-£2-(a-fenyl-tolyl ).7-piperidin, 25 ml absolutt etanol og 20 ml av en 10* natriumhydroksydoppløsning oppvarmes'på vannbad ved 100°C

i 40 min. Etter denne tid avkjøles suspensjonen til værelsestemperatur, omrøres ved værelsestemperatur i 1,5 time og konsentreres deretter på rotasjonsfordamper til 1/3 av det

originale volum. Reaksjonsoppløsningen fortynnes med 50 ml vann og pH justeres til 6,0 med 5* hydroklorsyre og etterlater en suspensjon som ekstraheres to ganger, hver gang med 50 ml kloroform. De kombinerte ekstrakter tørkes og oppløsningsmid-let fjernes og etterlater et fast residum som omkrystalliseres fra 95* etanol og etterlater fargeløse krystaller, smp. l42-l47°C av l-hydroksy-4-Z"2-(a-fenyltolyl)7piperidin. Analyse:

Beregnet for Cl8H21NO: 80,85*0, 7,93*H, 5,24*N.

80, 79350', 8,04*H, 5,07*N.

Eksempel 43

En omrørt blanding av 6 g l-metyl-4-{ 2- Ca-(4-metoksyf enyl) toly \~ J } piperidin hydrobromid, eksempel 38, og 9,6 ml 48* hydrobromidoppløsning dyppes i et oljebad (l40°C) i 30 min. Den varme oppløsning helles i kaldt vann og tilsettes 174.ml konsentrert ammoniumhydroksyd for å danne utfelling. Utfellingen samles ved filtrering og filterkaken tørkes natten over i våkum ved værelsestemperatur. Det tørkede utfelling omkrystalliseres fra absolutt etanol og etterlater et lyserødt krystallinsk fast stoff med smp. 229-232°C av 4-{ 2- Ca-(4-hydroksy- ■ fenyl)tolyl7}-1-metylpiperidin.

Analyse:

Beregnet for C-^H^NO: 81,11*0, 8,31*H, 4,95*N, 5,4l*0. Funnet: 81,10*0, 8,24*H, 4,98*N, 5,69*0.

Eksempel 4 4

Til en omrørt tilbakeløpskokende suspensjon av 5,76 g 4-Z2-(a-fenyl)-tolyl7piperidin hydroklorid, eksempel 35,

18,0 g kaliumkarbonat og 70 ml n-butylalkohol settes dråpevis 8,70 g 2-(3-klorpropyl)-2-(4-fluorfenyl)-l,3-dioxolan. Etter total tilsetning tilbakeløpskokes reaksjonsblandingen under omrøring i 16 timer, filtreres og deretter konsentreres filtratet til tørrhet og etterlater en olje som oppløses i 75 ml eter. Eteroppløsningen filtreres og filtratet behandles med eterisk hydrogenklorid. En olje skilles ut som nedre fase som vaskes 2 ganger med porsjoner av eter og oppløses deretter i kloroform. Kloroformoppløsningen fordampes til tørrhet og etterlater et seigt skum som igjen oppløses i 15 ml kloroform og denne oppløsning fortynnes til klarhetspunkt med eter. Blandingen omrøres inntil det er dannet en tykk suspensjon som

fortynnes med 20 ml eter. Det fremkommer en utfelling som samles ved filtrering under sug. Filterkaken vaskes godt med. eter etterfulgt av omkrystallisering fra isopropylalkohol som gir fargeløse krystaller av smeltepunkt 185-187°C av 1-Z3~(4-fluorbenzoyl)propyl7-4-£2-(a-fenyltolyl_7piperidin etylen ketal hydroklorid .-

Analyse:

Beregnet for C^H^FNC^ • HC1: 72,63*0, 7,13*H, 2,82*N.

Funnet: 72,62*0, 7,20*H, 2,79*N.

Eksempel 45

En omrørt oppløsning av 330 g 1- C$-(4-fluorbenzoyl) propy l7-4-£2-(a-fenyltolyl)Jpiperidin etylen ketal hydroklorid, eksempel 44, 100 ml metanol og 50 ml konsentrert hydroklorsyre tilbakeløpskokes i 2 timer.. Den varme oppløsning helles på is og reaksjonsblandingen gjøres alkalisk med 50* natriumhydrok-sydoppløsning og den basiske blanding ekstraheres tre ganger, hver gang 100 ml kloroform. De kombinerte ekstrakter tørkes, oppløsningsmidlet fordampes og etterlater en olje. Oljen tas opp i 5 ml heksan og omrøring av heksanoppløsningen bevirker en tykk suspensjon av krystallinsk fast stoff som samles ved filtrering. Det faste stoff omkrystalliseres fra acetonitril for å'gi fargeløse krystaller, smp. 100-101,5°C av l-£3-(4-fluorbenzoyl)propy 17-4- £2- (a-fenyltolyl)_7piperidin.

Analyse:

Beregnet for C^H-^FNO: 80,92*0, 7329*H, 4,57*F, 3,37*N. Funnet: 8l,07*C, 7,37*H, 4,72*F, 3>32*N.

Eksempel 46

En oppløsning av 1,4 g 4-{-2-/ct- (2-f luor-4-metylfenyl) tolyl7fenyl}-1-fenetyl-4-piperidinol, eksempel 11, i 30 ml tetrahydrofuran avkjøles til -60°C. Til den avkjølte oppløsning settes 1,5 ml av n-butyllitium dg den resulterende oppløsning omrøres i 15 min. Til denne oppløsning settes dråpevis 0,3 ml propionylklorid ved denne lave temperatur og etter tilsetningen lar man oppløsningen nå værelsestemperatur. Oppløsningen omrøres ved værelsestemperatur i 24 timer. Oppløsningen fortynnes med vann og ekstraheres med kloroform.'Kloroformeks-traktet tørkes og filtreres og kloroformen fordampes og etterlater et hvitt pulver. Pulveret omkrystalliseres fra en metanol-aceton-eterblanding for å gi produktet med smp. 195-197°C av 4 - { 2- Ca-(2-fluor-4-metylfenyl)tolylj }-4-propionyloksy-l-fenetylpiperidin hydroklorid.

Analyse:

Beregnet for C^qH-^FNC^ • HC1: . 72, 63*C, 7,H*H, 2,82*N.

Funnet: 73,08*C, 7,35*H, 2,65*N.

Eksempel 47

En blanding av 3 g 4-{2-£a-(4-metoksyfenyl)tolyl7}piperidin hydroklorid, eksempel 40, og 48 ml 48* HBr kokes under tilbakeløp på et oljebad (157°C) under omrøring i 32 min, av-kjøles og helles deretter på 48 ml avkjølt vann. Den resulterende ' suspens j on ■ blandes med 48 ml konsentrert ammoniumhydroksyd og omrøres og det faste stoff samles ved filtrering under sug. Filterkaken tørkes i våkum ved 40°C over natriumhydroksydpellets og oppløses deretter i 500 ml varm absolutt etanol. 32 ml trietylamin settes til den varme etanolske oppløsning. Den varme oppløsning fortynnes med kloroform og vaskes deretter to ganger med vann. Den organiske fase samles, tørkes og filtreres og deretter avdampes oppløsningsmidlet og etterlater et fast produkt som omkrystalliseres fra absolutt etanol i nærvær av aktivert kull for å gi gulaktige krystaller med smp. 217-221°C av 4-{2-/fa-(4-hydroksyfenyl)tolyl7}piperidin. Analyse:

Beregnet for C^gH^NO: 80, 86*C, 7,92*H, 5,24*N.

Funnet: 80,75*C, 7,89*H, 4,10*N.

Eksempel 48

En blanding av 4 g 4-{2-ZTa-(4-fluorfenyl)tolyl7}-l-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin hydrobromid, eksempel 31,

0,3 g platinaoksyd og 150 ml metanol hydrogeneres ved 3,5 atmosfærer ved værelsestemperatur i 48 timer. Deretter filtreres suspensjonen under sug og filtratet fordampes under nedsatt trykk. Det faste residum samles og vakumtørkes ved 40°C og omkrystalliseres deretter fra isopropanol for å gi fargeløse krystaller, smp. l83-l86°C av 4-{ 2- Ca-(4-fluorfenyl)tolyl7}-1-metylpiperidin hydrobromid.

Analyse:

Beregnet for'Cl9H22FN•HBr: 62,66*C, 6,36*H, 3,85*N, 5,22*F. Funnet: 62,8l*C, 6,39*H, 3,94*N, 5,06*F.

Eksempel 49

En blanding av 28,6 g 4-{2-Zot- ( 4-f luorfenyl) tolylj}-1-metylpiperidin, fri base fra eksempel 48, 85 ml metylenklorid og 1732 g fenylkloroformat omrøres i 16 timer ved værelsestemperatur etterfulgt av avdestillering av oppløsningsmidlet på

rotasjonsfordamper og azeotropisk destillering av residuet med

benzen. Den resulterende olje ble fast ved triturering med eter. Det faste stoff omkrystalliseres fra absolutt etanol for å gi fargeløse krystaller, smp. 107-H0°C av 4-{2-£a-(4-fluorfenyl)tolylj}-1-fenoksykarbonylpiperidin.

Analyse:

Beregnet for C^H^FNO: 77,10*0, 6,21*H, 3,60*N.

Funnet: 77,00*0, 6,l8*H, 3,59*N.

Eksempel 50

En blanding av 500 ml etylenglycol, en oppløsning av 60 g kaliumhydroksyd i 66 ml vann og 16,6. g 4-{ 2-Zot-(4-f luorfenyl)-tolylj }-1-fenoksykarbonylpiperidin, eksempel 49, Oppvarmes gradvis til 200°C under konstant omrøring og til-bakeløpskokes.. Blandingen avkjøles deretter, fylles med nitrogen og hensettes i 48 timer. Blandingen filtreres under sug og filterkaken oppløses i kloroform. Til kloroformoppløsningen settes vann og ekstraheres med eter. De kombinerte ekstrakter tørkes, filtreres og behandles deretter med gassformet hydrobromsyre. Oppløsningen fordampes under nedsatt trykk for å gi et fast stoff som omkrystalliseres to ganger fra isopropanol for å gi fargeløse krystaller med smp. 227-231°C av 4-{2-Zct-(4-fluorfenyl)tolyl7}piperidin hydrobromid.

Analyse:

Beregnet for Cl8H20FN•HBr: 6l,72*C, 6,04*H, 4,00*N, 5,42*F. Funnet: 6l,95*C, 53 88*H, 3>99*N, 5,43f»F.

Claims (26)

1. Forbindelse med formel I

Hvori X er C-R <4> eller C, Y er~ (CH2 ) - når X er CR <4> og =CH-(CH ) - når X er C, R er hydrogen, laverealkyl,- fenyl-. laveralkyl med formel

hydroksy, benzoyllaverealkyl med formel cykloalkyllaverealkyl

cykloalkyllaverealkyl hvori cykloalkyldelen inneholder fra 2 til 6 karbonatomer, alkoksykarbonyl med fra 2 til 6 karbonatomer, fenyloksykarbonyl, benzoyl, benzoyloksy- eller

R , R og R er like eller forskjellige og kan være hydrogen, halogen, alkoksy med fra 1 til 2 karbonatomer, laverealkyl, hydroksy eller trifluormetyl, R l) er hydrogen eller OR , R er hydrogen, laverealkyl, benzoyl eller cykloalkanoyl hvori cykloalkylringen inneholder fra 3 til 6 karbonatomer, m betyr hele tall 1 eller 2, n betyr hele tall 1, 2 eller 33 summen av m og n er 3 eller 4, p er et helt tall 1, 2, 3 eller 4 og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er l-metyl-4-£2-(a-fenyltolyl)7-4-piperidinol samt far-masøytisk tålbart syreaddisjonssalt herav.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 3-^2-(a-fenyltoiyl)7-3-pyrrolidinol og et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt herav.

4. Forbindelse ifølge krav-1, karakterisert ved at den er 4-/2-(a-fenyltolyl )J7-4-piperidinol og et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt herav.

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-acetoksy-l-metyl-4-£2-(a-fenyltolyl)7piperidin hydroklorid og et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt herav.

6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er l-metyl-4-£2-(a-f enyltolyl X7-4-propionyl-oksypiperidin og et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt herav.

7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-{ 2- Ca-( 2-f luor-4-metylf enyl) toly 17 }-4-propionyloksy-l-metylpiperidin og et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt herav.

8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er l-metyl-4-£2-(a-fenyltolyl)7-l, 2, 3, 6-tetrahydropyridin og et•farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt herav.

9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1-mety 1-4-{- 2- Ca- ( 4-metoksyf eny 1) toly 17 }-4-piperidinol og et farmastøytisk.tålbart syreaddisjonssalt herav.

10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er l-metyl-4-{ 2- Ca-(4-fluorfenyl)toly17}-4-piperidinol og et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt herav.

11. ' Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er l-metyl-4-{ 2- Ca-(2-fluor-4-metylfenyl)tolyl7}-4-piperidinol og et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt herav.

12. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er l-metyl-4-{ 2- Ca-(2,5~difluorfenyl)toly17}-4-piperidinol og et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt herav.

13. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-£2-(a-fenyltolyl)7-l,2,3,6-tetrahydropyridin og et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt herav.

14. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-{ 2- Ca-(4-fluorfenyl)toly17}-1-mety1-1,2,3,6-tetrahydropyridin og et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt herav.

15. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er l-metyl-4-£2-(a-fenyltolyl )7piperidin og et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt herav.

16. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ' ved at den er 4-£2-(a-f enyltolyl )J7piperidin og et farma-søytisk tålbart syreaddisjonssalt herav.

17. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-{2-£a-(4-metoksyfenyl)tolyl7}-l-metylpipe-ridin og et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt herav.

18. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-{ 2-Za-.( 4-metoksy f enyl) tolyl7 }piperidin og et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt herav.

19. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er l-hydroksy-4-£2-(a-fenyltolyl.l7piperidin og et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt herav.

20. Forbindelse ifølge krav 1, karakt e,rise r.t ved at den er 4-{2-£a-(4-hydroksyfenyl)tolyl7}piperidin og et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt herav.

21. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1-/3 -(4-fluorbenzoyl)propyl7-4-/T2-(a-fenyl-tolyl)J7piperidin etylen ketal og et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt herav.

22. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1-/3-(4-fluorbenzoyl)propyl7-4-£2-(a-fenyl-tolyl I7piperidin og et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt herav.

23. Behandlingsmetode, karakterisert ved at det administreres til en pasient en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse angitt i krav 1.

24. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse som angitt i krav 1 og en farmasøytisk tålbar bærer herav.

25. Fremgangsmåtefor. fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved overføring av et 2-bromdifenyl-metan med formel

til lithioderivatet og omsetning av lithioderivatet med en for- bindelse med formel

For å gi en forbindelse med formel I ifølge krav 1, hvori X betyr COH, eller eventuelt hydrogenering av en forbindelse med formel I, hvori R betyr benzyl, for å danne en -forbindelse med formel I hvori R betyr hydrogen eller eventuelt forestring eventuelt etter overføring til lithioderivat av en forbindelse med formel I hvori X betyr COH eller for å danne en forbindelse med formel I hvori X betyr COR hvori R^ har den i krav 1 angitte betydning, men ikke betyr hydrogen eller eventuelt over-føring av en forbindelse med formel I hvori X betyr COR^ med en forbindelse med denne formel hvori X betyr C og Y betyr =CH-^CH2^n-l~' eHer eventuelt hydrogenering av denne forbindelse til å danne en forbindelse med formel I hvori X betyr CH og Y betyr -(CH^ ^-, eller eventuelt oppsetning av en forbindelse med formel I hvori R betyr laverealkyl eller hydrogen, et alkyl eller fenylklorformat for å danne en forbindelse, med formel I hvori R betyr alkoksykarbony1 eller fenoksykarbonyl eller eventuelt hydrolysering av denne forbindelse for å danne en forbindelse med formel I hvori R betyr hydrogen eller eventuelt behandling av forbindelsen med benzoylperoksyd for å danne en forbindelse med formel I hvori R betyr benzoyloksy eller eventuelt hydrolysering av forbindelsen til å gi en forbindelse med formel I hvori R betyr hydroksy eller eventuelt hydrogenering av forbindelsen med formel I hvori R^ betyr lavereacyl, benzoyl eller cykloalkanoy1 hvori cykloalky1 inne-- holder fra 3 til 6 karbonatomer for å danne en forbindelse med formel I hvori R betyr hydrogen, eller eventuelt omsetning av en forbindelse med formel I hvori R betyr hydrogen med en for- bindelse med formel (

for å danne en forbindelse med formel I hvori R betyr

eller eventuelt hydrolysering av denne forbindelse for å danne en forbindelse hvori R betyr -(C^)' - COCVH,- og eventuelt dealkylering av en forbindelse med formel I • 12 3 hvor i det minste ett av radikalene Rf, R eller R er alkoksy for å danne en forbindelse med formel I hvori R 1 , R 2og/eller R 3 er hydroksy og eventuelt dannelse av et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt.

26. Fremgangsmåte for fremstilling av et medikament, karakterisert ved at en forbindelse med formel I ifølge krav 1 eventuelt i blanding eller forbindelse med en farmasøytisk tålbar bærer og/eller stabilisator, bringes i en form egnet for terapeutisk bruk.