KR790001574B1 - 1, 3-디하이드로-헤테로 아릴스피로 [이소벤조푸란]류의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

1,3－디하이드로－헤테로 아릴스피로 [이소벤조푸란]류의 제조방법

본 발명은 항우울제 및 진정제의 유효성분으로서 유용한 1,3－디하이드로－헤테로 아릴스피로 [이소벤조푸란]과 그 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

지금까지는 스피로[이소벤조푸란－1(3H), 4'－피페리딘]과 스피로[이소벤조푸란－1(3H), 3'－피페리딘] 등의 합성에 관한 발표가 있었다. 이상의 화합물류에는 1'－메틸－1,3－디하이드로－3－(2－티에닐)－3－하이드록시스피로[이소벤조푸란－1,4'－피페리딘]이 포함된다.

또한 미국특허출원 1973년 12월 12일에 출원한 제 424,080 호와 1974년 9월 9일에 출원한 제 502,650 호에는 다른 1,3－디하이드로스피로 [이소벤조푸란]에 대하여 기재되어 있다.

그러나 본 발명은 아래와 같은 구조식의 화합물 및 그의 광학적 대장체와 약학적으로 무독한 산부가염에 관한 것으로 아직까지는 본 화합물의 합성방법이 밝혀진 바 없었다.

윗 구조식에서

R은 수소, 탄소수 1 내지 6개의 알킬, 탄소수 1 내지 6개의 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐,

R¹은 수소, 탄소수 1 내지 6 개의 알킬, 탄소수 7 내지 9개의 펜알킬, [－(CH₂)_n－COPhR]의 벤조일알킬, 펜옥시카보닐, 탄소수 2 내지 7개의 알콕시카보닐, 탄소수 2 내지 6개의 알케닐, 탄소수 4 내지 7개의 사이클로알킬카보닐, 탄소수 3 내지 6개의 사이클로알킬알킬,

Het는 5 또는 6원소환(그중의 1 또는 2원소는 산소, 질소 및/또는 유황이며,

n과 n'은 1 내지 3의 정수(그 합은 3,4 또는 5이다)이다.

위의 화합물 중에서도 Het가 티에닐, 피리딜, 푸릴, 티아졸일, 피릴, 옥사졸일, 이미다졸일, 티아졸일, 피라지닐이고

R¹이 수소, 메틸일 때가 더욱 바람직하다. 위 중에서도 가장 바람직한 것은 Het가 티에닐일 때에다.

전기 산부가염의 제조에 필요한 약학적으로 무독한 산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 과염소수 등과 같은 무기산과 티타르산, 시트르산, 초산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 옥살산 등과 같은 유기산이다.

본 발명에 따른 화합물들은 항우울작용과 진정작용을 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물 등은 어떤 것은 여타 화합물보다 강력한 약학적 활성을 가진다. 또한 활성이 약한 화합물은 다른 화합물 제조의 중간체로서 유용하다 이와같은 화합물들은 다음의 방법에 이해서 제조한다.

[방법 A]

1,3－디하이드로스피로 [이소벤조푸란－사이클로아자알칸]－3－온

을 헤테로 아릴마그네슘 할라이드나 헤테로 아릴리튬과 같은 유기금속 반응물과 함께 온도 -60 내지 100℃에서 헥산, 톨루엔, 에테르, 테트라하이드로푸란 같은 용매에서 반응시키면 아래와 같은 구조식의 1,3－디하이드로－3－하이드록시스피로 [이소벤조푸란－사이클로아자알칸]이 생성한다.

전술한 1,3－디하이드로 [이소벤조푸란－사이클로이자알칸]－3－온은 미국특허원 제 502,650 호의 방법 A에 의해서 만든다.

1,3－디하이드로－3－하이드록시스피로 [이소벤조푸란－사이클로아자알칸]을 리튬알미늄하이드리드와 같은 환원제와 함께 톨루엔, 에테르, 테트라하이드로푸란 같은 용매 내에서 온도 0 내지 110℃로 하여 반응시키면 아래와 같은 구조식의 0－하이드록시알킬페닐사이클로아자알칸올이 생성한다.

상기의 0－하이드록시알킬페닐사이클로아자알칸올을 염산, 포름산, P－톨로엔설폰산(특히 톨루엔이나 초산)등과 같은 산존재하에 25 내지 150℃의 온도로 처리하면 아래와 같은 구조식의 1,3－디하이드로스피로 [이소벤조푸란－사이클로아자알칸]이 생성한다.

[방법 B]

아래와 같은 구조식의 0－할로벤질알콜이나 그 에테르를

(상기식에서

R"는 수소, 알킬, 테트라하이드로피라닐)

R"가 수소일 때는 에테르, 헥산, 테트라하이드로푸란 같은 용매 내에서 탄소수 1 내지 6개의 알킬리튬으로 처리하여 디리튬 유도체로 전환시키거나 또는 R"가 알킬 또는 테트라하이드로 피라닐일때는 통상의 방법으로 리튬유도체나 그리니어드 시약으로 전환시킨다. 이렇게 해서 만든 리튬 0－리티오벤즈알콕시이드, 0－리티오벤질에테르 또는 그리니어드 시약은 아래와 같은 구조식의 사이클로아자알칸올과

-80℃ 내지 20℃(특히 -80 내지 -20℃)의 온도로 에테르, 테트라하이드로푸란, 헥산 같은 용매 내에서 반응시켜서 아래와 같은 구조식의 0－하이드록시알킬페닐사이클로아자알칸올을 생성한다.

상기 식에서 R²는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 또는 펜알킬이다. 이렇게 해서 만든 0－하이드록시알킬페닐사이클로아자알칸올을 폐환시켜서 1,3－디하이드로스피로 [이소벤조푸란－사이클로아자알칸]을 만들고 방법 A와 같은 산처리를 한다.

[방법 C]

1,3－디하이드로스피로 [이소벤조푸란－사이클로아자알칸](R²는 알킬이나 펜안킬임)을 알킬－또는 페닐클로로포르메이트와 같은 클로로포르메이트와 함께 실온 내지 125℃의 온도로 하여 메틸렌클로라이드, 톨루엔, 벤젠같은 용매 내에서 반응시켜서 각기 상응하는 N－알콕시카보닐, N－페닐옥시카보닐－1,3－디하이드로스피로 [이소벤조푸란－사이클로아자알칸]을 만들고 이것들을 물이나 프로판올이나 그 혼합물 같은 용매 내에서 수산화나트륨과 같은 염기를 사용하여 가수분해시키거나 또는 아세트산 내에서 브롬화 수소 같은 산을 사용하여 가수분해시켜서 본 발명의 N－비치환 1,3－디하이드로스피로 [이소벤조푸란－사이클로아자알칸]을 만든다.

[방법 D]

N－비치환 1,3－디하이드로스피로 [이소벤조푸란－사이클로아자알칸]을 알카노일 클로라이드 또는 무수물, 아로일클로라이드 또는 무수물, 아르알카노일클로라이드, 알킬할라이드, 알케닐할라이드, 사이클로알카노일할라이드, 아르알킬할라이드, 아로일알킬할라이드 등과 반응시켜 N－알카노일, N－아로일, N－아르알카노일, N－알킬, N－알케닐, N－사이클로알카노일, N－아르알킬, N－아로일알킬 유도체를 만든다.

[방법 E]

N－알콕시카보닐－, N－아릴옥시카보닐－, N－알카노일－, N－사이클로알킬카보닐－, N－아로일－, N－아르알카노일－1,3－디하이드로스피로 [이소벤조푸란－사이클로아자알칸]을 리튬알미늄 하이드리드와 같은 시약과 반응시켜서 환원시키면 N－알킬－, N－사이클로알킬알킬－, N－아르알카닐－1,3－디하이드로스피로 [이소벤조푸란－사이클로아자알칸]이 생성한다.

본 발명의 화합물은 테트라베나진으로 쥐에게 유도시켜 우울증에 대한 억제작용을 측정하여 그 활성이 우수함을 확인했다. 한 예로 1,3－디하이드로－3－(2－티에닐)스피로 [이소벤조푸란－1,4'－피페리딘]하이드로브로마이드와 1,3－디하이드로－1'－메틸－3－(2－티에닐)스피로 [이소벤조푸란－1,4'－피페리딘]을 2.2g과 3.5mg/kg을 각각 복강내 투여한 결과 쥐의 테트라 벤나진 유도 우울증에 대한 억제효과가 50%됨을 확인했다. 본 화합물의 유효량은 1일당 0.1 내지 50mg/kg이다.

본 화합물은 중추신경 억제작용을 하므로써 진정작용을 갖게 된다. 또한 본 화합물, 즉 한 예로 1,3－디하이드로－1'－메틸－3－(2－티에닐)스피로 [이소벤조푸란－1,4'－피페리딘]과 1,3－디하이드로－3－(2－티에닐)스피로 [이소벤조푸란－1,4'－피페리딘] 하이드로브로마이드 같은 것의 복강내 투여시의 최소 유효량은 10mg/kg이다. 포유동물에게의 이 활성분의 1일 투여량은 0.1 내지 50mg/kg이 된다.

본 발명의 화합물의 범위에는 다음과 같은 것이 포함된다. 1,3－디하이드로－3－(2－티에닐)－5－에톡시스피로 [이소벤조푸란－1,4'－피페리딘], 1'－벤질－5－클로로－1,3－디하이드로－3－(3－피릴)스피로 [이소벤조푸란－1,3'－피페리딘],

1'－부틸－1,3－디하이드로－3－(2－옥사졸일)－6－트리플루오로메틸스피로 [이소벤조푸란－1,4'－피페리딘],

1,3－디하이드로－3－(2－이미다졸일)스피로 [이소벤조푸란－1,4'－피페리딘],

1,3－디하이드로－5－메톡시－3－(2－티아졸일)스피로 [이소벤조푸란－1,4'－피페리딘],

1,3－디하이드로－6－부톡시－3－(2－피라지닐)스피로 [이소벤조푸란－1,4'－피페리딘],

1'－알릴－1,3－디하이드로－3－(2－옥사졸일)스피로 [이소벤조푸란－1,4'－피페리딘],

1'－사이클로헥실카보닐－1,3－디하이드로－5－메톡시－3－(2－이미다졸일)스피로 [이소벤조푸란－1,4'－피페리딘],

1'－사이클로프로필메틸－1,3－디하이드로－3－(2－피라지닐)스피로 [이소벤조푸란－1,3'－피톨린],

1'－벤질－5－에틸－1,3－디하이드로－3－(3－피릴)스피로 [이소벤조푸란－1,3'－피페리딘],

1,3－디하이드로－3－(2－티에닐)스피로 [이소벤조푸란－1,3'－피페리딘]

본 활성분은 각각 적절한 형태로 만들어서 경구, 비경구, 정맥내주사 등의 방법을 취할 수가 있다. 본 활성분은 적절한 담체와 섞어서 정제, 트로치, 캡슐을 만들어 함량 0.5%이 되게 하여 치료용으로 사용한다. 그러나 때로는 함량 4 내지 70% 되게 할 수도 있다. 본 발명의 화합물의 경구투여시의 적량은 1.0 내지 500mg이다.

본 발명의 화합물은 적당한 액제나 현탁액으로 만들어서 비경구 투여할 수도 있다. 제제는 최소한 0.1%이상의 활성분을 가져야 하며 0.5% 내지 30%가 통상이다. 비경구 투여시의 적량은 0.5 내지 100mg이다.

현탁제나 액제에는 다음과 같은 것을 넣는다.

주사제를 만드는 멸균희석액 : 물, 식염수, 폴리에틸렌글리콜글리세린, 프로필렌글리콜, 합성용매

항균제 : 벤질알콜, 메틸파라벤,

산화방지제 : 아스코르브산, 중아황산나트륨,

젤라틴화제 : 에틸렌디아민테트라아세트산,

완충제 : 아세테이트, 시트레이트, 포스페이트.

다음은 본 발명을 다음 실시예에 의해 더 상세히 설명한다.

[실시예 1]

a. 154.8g의 2－브로모벤조산과 107.1g의 티오닐클로라이드와 0.2ml의 디메틸포름아미드를 증기욕으로 45분간 가열하고 과량의 티오닐클로라이드는 증류해 낸다. 산클로라이드와 60g의 티오펜과 225g의 이황화탄소를 15℃의 알미늄클로라이드 100g과 이황화탄소 300g에 적가한다. 3시간 동안 교반하고 16시간 정치한다. 교반되는 혼합물을 3.5시간 환류시키고 실온으로 냉각하여 1ℓ의 얼음을 부은 다음 0.5ℓ의 물로 희석한다. 침전물을 여과 분리하고 액상은 600ml씩의 에테르로 3회 추출한다. 에테르 추출물을 2황화 탄소와 합하고 5% 탄산나트륨 용액 500ml씩 2회 세척한 다음 그후 500ml씩 2회 수세한다. 유기층을 건조 여과시키고 감압 농축한다. 오일을 증류시키면 비점 139 내지 145℃, 녹색 : 2－(2－브로모벤조일)티오펜이 주성분으로 남는다. 15.0g의 2－(2－브로모벤조일)티오펜과 15ml의 에탄올을 냉각 교반하면서 2.3g의 붕산나트륨과 40ml의 에탄올 용액에 가한다. 그후 15ml의 무수에탄올을 가하고 16시간 교반시켜 50ml의 아세톤을 가하고 24시간 정치시킨다. 혼합물을 500ml의 물레 가하고 5% 염산으로 산성화시킨다. 그후 125ml씩의 클로로포름으로 3회 추출하고 200ml씩의 물로 10회 수세한다. 클로로포름 용액을 건조 여과시켜 오일상의 α－(2－브로모페닐)－2－티오펜에탄올)을 생성시킨다.

b. 6.14g의 α－(2－브로모페닐)－2－티오펜에탄올과 17ml의 테트라하이드로푸란과 5ml의 헥산으로 된 혼합물을 교반하면서 질소를 존재시키고 -60℃로 냉각한 뒤 25분에 걸쳐 2.04M의 헥산 중 n－부틸리튬을 23.5ml를 가한다. -70℃로 15분간 냉각하고 10ml의 테트라하이드로푸탄 중의 1－메틸－4－피페리돈 2.6g을 가한다. 다시 질소 존재하에 -70 내지 -40℃로 1.5시간 냉각한 다음 1ml의 염산을 함유하는 물 15ml을 가한다. 반응혼합물을 여과 깔대기에 붓고 오일상이 분리될 때까지 물과 헥산으로 희석한다. 수용액층을 제거하고 유기층에 헥산을 가한 후 오일이 완전히 고화될 때까지 소량의 물을 연속해서 가열처리한다. 물은 제거하고 생성현탁액을 여과하고 휠타케익을 헥산으로 2회 세척하고 감압하에 40℃에서 16시간동안 건조시킨다. 고형물을 톨루엔으로 재결정하면 무색 결정의 4－하이드록시－4－[α－하이드록시－α－(2－티에닐)－2－톨릴]－1－메틸피페리딘(융점 : 176 내지 178℃)가 생성된다.

c. 0.96g의 4－하이드록시－4－[α－하이드록시－α－(2－티에닐)－2－톨릴]－1－메틸피페리딘/40ml 의 포름산수용액을 2시간 환류시킨다. 생성된 녹색의 용액을 200ml의 물에 경사시키고 50% 수산화나트륨을 넣어 강알카리로 만들고 75ml의 클로로포름으로 3회 추출한다. 추출물을 50ml의 물로 2회 세척하고 질소존재하에 철야 건조시킨다. 여과한 후 용매를 제거하고 헥산으로 결정화시키면 크림색의 결정이 나온다. 1,3－디하이드로－1'－메틸－3－(2－티에닐)스피로 [이소벤조푸란－1,4'－피페리딘](융점 65 내지 68℃)

분석 : C₁₇H₁₉NOS

계산치 : C 71.53, H 6.72, N 4.91, S 11.23

실측치 : 71.38, 6.80 4.92 11.45

[실시예 2]

1.26g의 1,3－디하이드로－1'－메틸－3－(2－티에닐)스피로 [이소벤조푸란－1,4'－피페리딘]/8ml의 메틸렌클로라이드 용액에 교반하면서 5분간 걸쳐 0.78g의 페닐클로로포르메이트/8ml의 메틸렌 클로라이드를 가한다. 질소를 존재시켜 10시간 교반하고 용매를 감압 제거하고 잔류오일을 에테르로 처리하여 고체를 얻는다. 고체를 진공 여과하여 에테르로 세척하고 벤젠/헥산으로 재결정시킨다. 1,3－디하이드로－1'－펜옥시카보닐－3－(2－티에닐)스피로 [이소벤조푸란－1,4'－피페리딘] : 융점 142 내지 147℃

분석 : C₂₃H₂₁NO₃S

계산치 : C 70.56, H 5.42, N 3.58, S 8.19

실측치 : 70.55, 5.55, 3.55, 3.21

[실시예 3]

2.5g의 수산화칼륨/0.75ml의 물과 25,ml n－프로필알콜 및 900ml 1,3－디하이드로－1'－펜옥시카보닐－3－(2－티에닐)스피로 [이소벤조푸란－1,4'－피페리딘]의 혼합물을 12시간 환류시킨다. n－프로필알콜을 증발제거하고 잔사를 50ml의 물로 세척하고 수용액층을 50ml의 클로로포름으로 3회추출한다. 합한 클로로포름 추출물을 건조 여과한 후 벤젠을 가하여 공비혼합물로 만들어 잔유오일을 제거한다. 오일을 10ml의 사이클로헥산으로 처리하고 사이클로헥실 용액을 여과하여 사이클로헥산을 제거하여 오일을 남긴다. 오일상은 25ml의 에테르에 녹여서 하이드로브로마이드염을 침전시킨다. 침전물을 수집하여 진공여과하고 흴타케이크를 에테르로 2회세척한다. 메탄올/에테르에서 재결정시키면 융점이 240 내지 243℃인 1,3－디하이드로－3－(2－티에닐)스피로 [이소벤조푸란－1,4'－피페리딘]하이드로 브로마이드가 생성된다.

분석 : C₁₆H₁₇NOSHBr

계산치 : C 54.5, H 5.16, N 3.98, Br 22.68

실측치 : 54.47 5.11, 3.98, 22.86

[실시예 4]

a. 31.6g의 3－브로모피리딘과 21.8g의 에틸/ 250ml의 테트라하이드로푸란의 용액을 9.8g의 마그네슘/150ml의 테트라하이드로푸란에 가한다. 그후에 50℃로 6시간 유지하여 20℃로 냉각시킨다. 그리니어드 용액을 74.0g의 0－브로모벤즈알데히드/150ml 테트라하이드로푸란 용액에 가한다. 그후에 순간적 60℃로 가열하고 다시 실온으로 냉각시킨 뒤 2ℓ의 묽은 염화암모늄 용액에 가한다. 벤젠으로 추출하고 벤젠 추출액을 20%염산으로 재추출한다. 산성층을 30% 수산화나트륨으로 알칼리화시키고 벤젠으로 추출한다.

벤젠을 제거하면 결정이 석출하여 이 결정을 메탄올에서 재결정시킨다.

융점 121 내지 124℃ : α－(2－브로모페닐)－3－피리딘에탄올

b. 2.1g의 α－(2－브로모페닐)－3－피리딘에탄올을 메탄올에 녹여서 0.23g의 나트륨/메탄올에 가한다. 잠깐동안 교반하고 메탄올을 감압하 제거하고 디메틸설폭사이드에 녹인다. 용액을 교반하고 0.95ml의 디메틸설페이트를 가한다. 85℃로 잠시 가열한 뒤 냉각시킨다. 혼합물을 물에 붓고 수성층을 3N－염산으로 산성화시킨다. 용액을 에테르－벤젠 혼합물로 추출한 뒤 30% 수산화나트륨으로 알칼리화시키고 벤젠으로 추출한다. 합한 추출물을 건조시켜 용매를 제거하면 갈색오일이 생성한다. 알루미나 상 컬럼 크로마토그라피(용출제로 벤젠 중 1% 알콜)하여 오일을 정제하면 α－(2－브로모페닐)－α－메톡시－3－메틸피리딘이 생성된다.

c. 4.5g의 α－(2－브로모페닐)－α－메톡시－3－메틸피리딘을 35ml의 테트라하이드로 푸란과 15ml의 n－헥산 혼합물에 녹인다. 혼합물을 질소 존재하에 -65℃로 냉각시키고 10ml의 2.2M n－부틸리튬을 가한다. 그후에 2.5g의 1－메틸－4－피페리돈/25ml 테트라하이드로푸란을 적가한다. 그후에 혼합물을 -70 내지 -55℃로 2 내지 3 시간 유지시킨 뒤 실온으로 천천히 내린다. 그후에 16시간 교반하고 0℃로 냉각하여 1.5ml의 농염산과 10ml의 물을 급속히 가한다. 100ml의 에테르에 넣은 혼합물을 에테르에 넣고 5% 염산을 가하여 진탕시켜서 산성화시킨다. 에테르층을 제거하고 수층을 10% 수산화나트륨으로 알칼리화 시킨 뒤 벤젠으로 추출한다. 벤젠 추출물을 수세하고 건조시켜 용매를 제거하면 오렌지색의 오일이 생성된다. 이 오일을 에탄올에 녹이고 5% 옥살산/이소프로필알콜을 가한다. 옥살산염 침전물을 여가 건조시켜서 휠타케익을 에탄올에서 결정화시키고 다시 n－헵탄에서 재결정시키면 무색의 고체 α－[2－(4－하이드록시－1－메틸피페리딘－4－일)페닐]－α－메톡시－3－메틸피리딘이 생성된다(융점 141.0 내지 142.0℃)

d. 60ml의 빙초산에 0.90g의 α－[2－(4－하이드록시－1－메틸피페리딘－4－일)페닐]－α－메톡시－3－메틸피리딘을 넣어 교반하는 용액에 1ml의 농황산을 가한다. 이 용액을 다섯시간 환류하고 냉각한 후 물로 희석하고 30%의 수산화나트륨 용액으로 중화시킨다. 이 반응혼합물을 벤젠－에틸아세이트의 혼합물로 추출하고 합한 추출물을 물로 세척하고 탈수한 후 여과한다. 이 여액을 농축하여 오일상으로 만들고 이것을 에탄올데 녹인 후 여과한다. 이 에탄올 용액을 80℃의 고압하 6시간 증발 건조시키면 무정형의 1,3－디하이드로－1'－메틸－3－(3－피리딜)스피로 [이소벤조푸란－1,4'－피페리딘]을 수득한다.

분석 : C₁₈H₂₀N₂O

계산치 : C 77.11%, H 7.19%, N 9.99%

실측치 : 75.97%, 6.60%, 9.76%

[실시예 5]

a. 헥산에 n－부틸－리튬을 녹인 2.4M 용액 2.5ml를 0.41g의 푸란과 5ml의 에테르의 교반용액에 질소압하 -50℃에서 교반하여 가한다. 생성된 용액을 환류하 40분 동안 습기를 제거하여 가열시키면 침전이 분리된다. 반응혼합물을 -20℃까지 냉각시킨다. 테트라하이드로푸란 5ml중의 에테르 5ml에 1.46g의 1'－벤질－1,3－디하이드로스피로 [이소벤조푸란－1,4'－피페리딘]－3－올을 녹인 용액을 교반하여 20℃까지 올리며 상기 반응혼합물과 반응시킨다. 이때의 8ml의 물을 5℃에서 가한다. 이 혼합물을 물로 더욱 희석시키고 30밀리리터의 클로로포름으로 세번 추출한다. 합한 추출물을 물로 세척하고 탈수시키고 클로로포름을 증발시키면 고형잔유물이 형성된다. 이 잔유물을 아세토니트릴로 재결정하면 크림색의 결정 1'－벤질－1,3－디하이드로－3－(2－푸릴)－3－하이드록시스피로[이소벤조푸란－1,4'－피페리딘]을 수득한다(융점 146 내지 148℃).

분석 : C₂₃H₂₃NO₃

게산치 : C 76.42%, H 6.43%, N 3.88

실측치 : 76.34%, 6.38%, 3.80

b. 30ml의 테트라하이드로푸란에 3.0g의 1'－벤질－1,3－디하이드로－3－(2－푸릴)－3－하이드록시스피로 [이소벤조푸란－1,4'－피페리딘]을 녹인 용액을 30분간 수욕 냉각시킨 후 0.9g의 리튬 알루미늄 하이드라이드와 60ml의 테트라하이드로푸란의 화합물에 가한다. 첨가가 완전히 끝난 후 이 혼합물을 실온에서 40분간 교반하고 50℃에서 30분간 교반하다. 이 혼합물을 200ml의 얼음에 소량씩 경사시키고 물로 희석한 후 얼음과 물의 혼합물을 100ml의 클로로포름으로 3번 추출한다. 합한 추출물을 100ml의 물로 세척하고 탈수한 후 클로로포름층을 증발시키면 점착성의 포움을 이루는 오일상으로 수득된다. 이 포움을 40ml의 포름산 수용액(97%의 포름산 35ml를 물로 희석하여 제조)으로 녹이고 이용액을 48℃에서 때때로 교반하며 2시간 동안 유지한 후 300ml의 물에 붓는다. 이 수용액을 50%의 수산화나트륨으로 염기성으로 하고 100ml의 클로로포름으로 3번 추출한다. 합한 용액을 탈수시키고 클로로포름층을 증발시키면 점액성의 오일상이 수득된다. 이 오일을 30ml의 에테르에 녹이면 염화수소염으로 침전된다. 이 염을 흡입여과하여 수집하고 휠터케이크를 에테르로 세척하고 40℃에서 4시간 진공 건고시킨다. 건조된 염을 이소프로필알콜로 두번 재결정시키면 크림색의 결정 1'－벤질－1,3－디하이드로－3－(2－푸릴)스피로 [이소벤조푸란－1,4'－피페리딘]하이드로클로라이드가 수득된다(융점 234 내지 236℃)

분석 : C₂₃H₂₃NO₂HCl

계산치 : C 72.32%, H 6.35%, N 3.67%, Cl 9.28%

실측치 : 71.79%, 6.14%, 3.46% 9.87%

[실시예 6]

실시예 4의 시료, 1,3－디하이드로－1'－메틸－3－(3－피리딜)스피로 [이소벤질푸란－1,4'－피페리딘]을 실시예 2와 실시예 3의 방법에 따라, 처리하면 1,3－디하이드로－3－(3－피리딜)스피로 [이소벤조푸란－1,4'－피페리딘] 하이드로브로마이드가 수득된다.

[실시예 7]

1,3－디하이드로－3－(2－티에닐)스피로 [이소벤조푸란－1,4'－피페리딘], 실시예 6의 유리염기 및 W－클로로－P－플루오로부틸페논 에틸렌케탈 각각 0.1몰씩과 10g의 탄산칼륨과 50ml의 부탄올의 혼합물을 환류하 46시간 동안 가열하고 여과한다. 여액을 농축하고 잔유물을 3N－염산 50ml와 50ml의 에탄올로 교반시킨다. 이 혼합물을 수산화나트륨으로 염기화하고 벤젠으로 추출한다. 합한 벤젠추출물을 탈수하고 벤젠을 증발시키면 1,3－디하이드로－1'－[3－(P－플루오로벤조일)프로필]－3－(2－티에닐)스피로 [이소벤조푸란－1,4'－피페리딘]을 수득한다.

Claims (1)

1. 다음 구조식(2)의 화합물을 폐환시키거나, 얻은 생성물을 알킬 또는 페닐클로로포르메이트와 반응시켜서 N－알콕시 또는 N－페닐옥시카보닐－1,3－디하이드로 스피로[이소벤조푸란－사이클로아자알칸]을 만들고 이를 가수분해하여 R¹이 수소인 화합물을 제조하거나, 이 화합물을 알카노일 클로라이드나 그의 무수물, 벤조일클로라이드나 그의 무수물, 펜알카노일 클로라이드, 알킬할라이드, 알케닐할라이드, 사이클로알카노일할라이드, 펜알킬할라이드 또는 벤조일알킬할라이드와 반응시켜 상응하는 알카노일, 벤조일, 펜알카노일, 알킬, 알케닐, 사이클로알카노일, 펜알킬 또는 벤조일알킬인 화합물을 제조하거나, R¹이 알콕시카보닐, 페닐옥시카보닐, 알카노일, 사이클로알킬카보닐, 벤조일 또는 펜알카노일인 화합물을 환원시켜 R¹이 알킬, 사이클로알킬 또는 펜알킬인 화합물을 만드는 것을 특징으로 하여 구조식(1)화합물과 그의 광학적 대장체 및 이의 산부가염을 제조하는 방법.

   

   

   상기식에서,

   R은 수소, 탄소수 1 내지 6개의 알킬, 탄소수 1 내지 6개의 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 할로겐이다.

   R¹은 수소, 탄소수 1 내지 6개의 알킬, 탄소수 7 내지 9개의 펜알킬, 구조식 －(CH₂)_n－CO₂PhR의 벤조일알킬, 펜옥시카보닐, 탄소수 2 내지 7개의 알콕시카보닐, 탄소수 2 내지 6개의 알케닐, 탄소수 4 내지 7개의 사이클로알킬 카보닐 또는 탄소수 3 내지 6개의 사이클로 알킬이며,

   R²은 탄소수 1 내지 6 개의 알킬, 펜알킬이며

   R¹¹은 수소, 알킬 또는 테트라하이드로피라닐이며,

   Het는 5 또는 6원 소환이며, 그중 하나 또는 2의 원소가 산소, 질소 및/또는 유황원자이며, n 및 n¹는 1 내지 3의 정수이며 그 합은 3,4 또는 5이다.