FI61702B - Foerfarande foer framstaellning av 12-(1-metyl-4-piperidyliden)-12h-benso/a/xanten med antipsykotisk verkan - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av 12-(1-metyl-4-piperidyliden)-12h-benso/a/xanten med antipsykotisk verkan Download PDF

Info

Publication number
FI61702B
FI61702B FI772960A FI772960A FI61702B FI 61702 B FI61702 B FI 61702B FI 772960 A FI772960 A FI 772960A FI 772960 A FI772960 A FI 772960A FI 61702 B FI61702 B FI 61702B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
benzo
acid
piperidylidene
methyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
FI772960A
Other languages
English (en)
Other versions
FI61702C (fi
FI772960A (fi
Inventor
Carl Kaiser
John Joseph Lafferty
Original Assignee
Smithkline Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Corp filed Critical Smithkline Corp
Publication of FI772960A publication Critical patent/FI772960A/fi
Publication of FI61702B publication Critical patent/FI61702B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI61702C publication Critical patent/FI61702C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

rBl (m KUULUTUSjULKAISU ,i7ao LJ '' UTLAGGN INGSSKRI FT 61 C "nt^ntti -..y-..::-.1/ 10 09 19-02 VSir^ Patent nediielat ^---^ (51) Kv.Mc.Vci.3 C 07 D 405/04 SUOM l«— FI N LAN D (21) PM*nttlh«k*mu* —P«t«nt*n»6knlng 772960 (22) Hak«mitpUvl — Acw6tolng*dag 07.10.77 (23) ΑϋηιρβΙνΙ—GUtlghMsdag 07.10.77 (41) Tullut luUdMksI — Blhrlt effwitllg 13.OU .78
Paatti· ja rekisterihallitus (44) NihavUCp*™ j. kuullulleen pvm.-
Patent- och registerstyrelsen AmiMcm uciagd och uti.*krtft*n pubUcund 31.05.82 (32)(33)(31) Pyydetty «uoUnus—Begird prtorhut 12.10.76 USA(US ) 731254 (71) Smithkline Corporation, 1500 Spring Garden Street, Philadelphia, Pennsylvania 19101, USA(US) (72) Carl Kaiser, Haddon Heights, New Jersey, John Joseph Lafferty, Levittown, Pennsylvania, USA(US) (74) Berggren Oy Ab (54) Menetelmä antipsykoottisesti vaikuttavan 12-(l-metyyli-4-piperidyli-deeni )-12H-bentso/a7ksanteenin valmistamiseksi - Förfarande for fram-ställning av 12-(l-metyl-4-piperidyliden )-12H-benso/ä_7xanten med anti-psykotisk verkan Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uuden antipsykoottisesti vakuttavan 12-(1-metyyli-4-piperidylideeni)-12H-bentso^ a_7ksanteenin, jolla on kaava ΛΧ) ^1 CH3 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi.
Kaavan I mukainen yhdiste aikaansaa ekstrapyramidaalisista oireista olennaisesti vapaan antipsykoottisen vaikutuksen.
2 61 702
Ekstrapyramidaaliset oireet (EPS) ovat eräitä kiusallisimpia ja yleisiä antipsykoottisten tai neuroleptisten lääkeaineiden aiheuttamia sivuvaikutuksia. Kaavan I mukaisella yhdisteellä on neurofarmakologinen profiili, joka osoittaa voimakasta antipsykoottista vaikutusta, mutta olennaisesti ei mitään taipumusta ekstrapyramidaalisten oireitten aikaansaamiseen.
USA-patenteissa 3 275 640 ja 3 055 903 kuvataan piperidyli-deenitioksanteeneja, ZA-patentissa 67/04371 kuvataan piperi-dylideenidibentsokseptiini ja US-patentissa 3 470 188 kuvataan piperidylideeniksanteeneja ja -tioksanteeneja, mutta mikään näistä eikä muukaan vastaava tunnettu tekniikka kuvaa kaavan I mukaiselle yhdisteelle ominaista piirrettä, nimittäin ekstrapyramidaalisista oireista (EPS) vapaata antipsykoottista vaikutusta. BE-patentissa 808 347 kuvataan kaksiytimisiä substituoituja tioksanteeneja, joilla on he-terosyklinen propyyli- tai propylideenisivuketju, neurolep-tisinä lääkeaineina, joiden aiheuttamat ekstrapyramidaaliset oireet ovat vähentyneet.
Kaavan I mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola valmistetaan saattamalla 12-bentso-/ a_/ksantoni reagoimaan N-metyylipiperidyylimagnesiumhalo-genidin kanssa ja dehydroimalla muodostunut karbinoliväli-tuote, minkä jälkeen muodostunut kaavan I mukainen yhdiste mahdollisesti muutetaan myrkyttömäksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
12-bentso/ a_/ksantonin ja N-metyylipiperidyylimagnesiumhalo-genidin välinen reaktio suoritetaan edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten eetterissä, esim. etyyli-eetterissä, dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja liuottimen palautus-jäähdytys lämpötilan välillä, reaktioajan ollessa 30 minuutin ja 4 tunnin välillä. Karbinolivälituote dehydratoidaan ole-fiiniksi happamissa tai termisissä olosuhteissa, edullises- 3 61702 ti kuumentamalla yhdessä o-sulfobentsoehappoanhydridin ja propionihapon kanssa.
Kaavan I mukaisen yhdisteen myrkyttömät farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat, jotka samoin ovat käyttökelpoisia antipsykoottisena lääkeaineena, valmistetaan helposti tunnetuilla menetelmillä. Emäs saatetaan reagoimaan joko lasketun määrän kanssa orgaanista tai epäorgaanista happoa veteen sekoittuvassa liuottimessa, kuten asetonissa tai etanolissa, eristämällä suola väkevöimällä ja jäähdyttämällä tai happoylimäärän kanssa veteen sekoittumattomassa liuottimessa, kuten etyylieetterissä tai kloroformissa, halutun suolan erottuessa välittömästi. Esimerkkejä tällaisista orgaanisista suoloista ovat suolat maleiinihapon, fumaarihapon, bentsoehapon, askorbiinihapon, pamoiinihapon, meripihkahapon, bismetyleenisalisyylihapon, asetyylisalisyylihapon, metaanisulfonihapn, etaanidi-sulfonihapon, etik-kahapon, propionihapon, viinihapon, salisyylihapon, sitruuna-hapon, glukonihapon, maitohapon, maleiinihapon, manteliha-pon, kanelihapon, sitrakonihapon, sykloheksyylisulfamiini-hapon, asparagiinihapon, steariinihapon, palmitiinihapon, itakonihapon, glykolihapon, p-aminobentsoehapon, glutamiini-hapon, bentseenisulfonihapon ja teofylliinietikkahapon kanssa sekä 8-halogeeniteofylliinien, esim. 8-bromiteofyllii-nin kanssa. Esimerkkejä epäorgaanisista suoloista ovat suolat suolahapon, bromivetyhapon, rikkihapon, fosforihapon ja typpihapon kanssa. Näitä suoloja voidaan tietysti myös valmistaa klassisella menetelmällä käyttäen tunnettua sopivien suolojen kaksoishajotusta.
On ilmennyt, että antipsykoottiset lääkeaineet aiheuttavat ekstrapyramidaalisia oireita häiritsemällä siirtymistä nigrostriataalisella dopamiiniergisellä hermoradalla. Arvellaan, että ne tukkivat dopamiinireseptorit aivojen tu-makeosassa. Niinpä lääkeaineen kyky tukkia striataalisia dopamiinireseptoreja on mittana sen taipumukselle aiheuttaa ekstrapyramidaalisia oireita.
4 61 702
Sen vaikutustehon määrittämiseksi, joka lääkeaineilla on striataalisten dopamiinireseptorien tukkimiseen, käytettiin menetelmää, jonka on kehittänyt Ungerstedt (Ungerstedt ja Arbuthnott, Brain Res. 2Λ, 485 (1970); Ungerstedt, Acta physiol, scand., suppl. 367, 49 (1971)) käyttämällä rottia, joilla on mustatumakkeen toispuolisia vaurioita, jotka on saatu aikaan ruiskuttamalla 6-hydroksidopamiinia. Tämä käsittely aiheuttaa nigrostriataalisen dopamiiniergisen hermoradan turmeltumisen ja sen seurauksena aivojen tumakeosan dopamiinipitoisuuden huomattavan pienenemisen vauriopuolel-la. Tämän vaurion omaavilla eläimillä esiintyy asento- ja liikuntaepäsymmetrisyyttä, jossa dopamiiniergisen vaikutuksen omaavat lääkeaineet aikaansaavat muutoksen. Amfetamiini, joka vapauttaa dopamiinia ja norepinefriinia katekoliamiini-ergisistä hermosoluista, saattaa nämä rotat pyörimään yksisuuntaisesti vauriopuolta kohti, ts. samanpuoleisesti. Koska on olemassa paljon suurempi määrä dopamiinia vapautettavaksi amfetamiinilla vaurioitumattomalla puolella olevista ehjistä nigrostriataalisista hermosoluista kuin niistä soluista, jotka jäävät vaurioituneelle puolelle, pyörimis-käyttäytyminen johtuu ilmeisesti striataalisten dopamiinireseptorien enemmistöstä vaurioitumattomalla puolella. Lääkeaineen ominaisuus vastustaa pyörimiskäyttäytymistä on sen vuoksi mitta sen kyvystä tukkia striataalisia dopamiini-reseptoreja ja osoitus sen mahdollisuuksista aikaansaada ekstrapyramidaalisia oireita.
Sen seikan ennustamiseksi, missä määrin lääkeaineella mahdollisesti on kykyä aikaansaada ekstrapyramidaalisia oireita, lasketaan sen R/A-suhde eli sen ED,^ (i,p.)-arvon, joka kuvaa amfetamiinin aiheuttamaa pyörimistä vastustavaa vaikutusta, suhde sen ED5q (i.p.)-arvoon, joka kuvaa shokin välttämisen saavuttamisen ehkäisevää vaikutusta rotilla, mikä on menetelmä antipsykoottisen vaikutuksen määräämiseksi. Taulukossa I on esitetty eräitten kliinisesti päteväksi todettujen antipsykoottisten lääkeaineiden ED^Q-arvot ja R/A-suhteet, jotka on saatu shokinvälttämis- ja pyörimis-kokeissa.
5 61 702
Taulukko I
A R
Shokinvälttä- Amfetamiinin misen saavutta- aiheuttaman pyö-
Lääkeaine misen vastavai- rimisen vasta- R/A
kutus rotissa vaikutus rotissa ED50 mg/kg (i.p.) ED5Q mg/kg (i.p.)
Klooripromatsiini 1,5 2,0 1,3
Trifluoriperatsiini 0,26 0,12 0,46
Haloperidoli 0,16 0,05 0,31
Pimotsidi 0,24 0,08 0,30
Tioridatsiini 5,1 13,7 2,7
Klotsapiini 6,6 25,4 3,8
Klooripromatsiinin R/A-suhde on 1,3. Antipsykoottisten aineiden, joilla on huomattavasti suurempi taipumus aikaansaada ekstrapyramidaalisia oireita kuin klooripromatsiini11a, kuten esim. trifluoripiperatsiinin, haloperidolin ja pimotsi-din suhdearvot ovat välillä 0,3-0,5. Niillä kahdella antipsy-koottisella aineella, joiden tiedetään aiheuttavan mainittuja oireita pienemmässä määrässä kuin klooripromatsiinin, ts. tioridatsiinilla ja klotsapiinilla ovat suhteen arvot vastaavasti 2,7 ja 3,8. Niinpä suuri R/A-suhde ennustaa, että lääkeaineella tulee olemaan vähän taipumusta aikaansaada ekstrapyramidaalisia oireita.
Keksinnön mukaisesti valmistetun 12-(l-metyyli-4-piperidyli-deeni)-12H-bentso/ a_7ksanteenihydrokloridin ED^Q-arvo on 0,64 mg/kg (i.p.). shokinvälttämisen saavuttamista ehkäisevän vaikutuksen suhteen sekä ED^-arvo 6,4 mg/kg (i.p.) amfetamiinin aiheuttamaa pyörimistä vastustavan vaikutuksen suhteen. R/A-suhteen arvo 10 osoittaa, että mainitulla keksinnön mukaisella yhdisteellä ei olennaisesti ole lainkaan taipumusta aiheuttaa ekstrapyramidaalisia oireita.
Aineseoksia, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä, voidaan valmistaa tavanmukaisten annosyksikköjen muodossa sisällyttämällä kaavan I mukainen yhdiste tai sen farma- 6 61702 seuttisesti hyväksyttävä suola myrkyttömässä määrässä, joka on riittävä aikaansaamaan eläimessä antipsykoottisen vaikutuksen ilman ekstrapyramidaalisia oireita, myrkyttömään farmaseuttiseen kantoaineeseen hyväksyttyjen menetelmien mukaan. Sopivimmin aineseokset sisältävät aktiivista aineosaa tehokkaassa mutta myrkyttömässä määrässä, joka on välillä n. 1 mg - n. 300 mg, edullisesti välillä n. 5 mg - n. 200 mg annosyksikköä kohti.
Käytetty kantoaine voi olla esim. kiinteä tai nestemäinen aikaansaaden monia erilaisia farmaseuttisia muotoja. Käytettäessä kiinteitä farmaseuttisia kantoaineita, kuten laktoosia, magnesiumstearaattia, kaoliinia, sakkaroosia, talkkia, steariinihappoa, gelatiinia, agar-agaria, pektiiniä, arabi-kumia ja sentapaisia, voidaan aineseos tabletoida, käyttää farmaseuttisena jauheena, sijoittaa kovaan gelatiinikapse-liin tai saattaa pastillin tai imutabletin muotoon. Kiinteän kantoaineen määrä voi vaihdella paljon, mutta sopivimmin se on välillä n. 25 mg - n. 1 g. Käytettäessä nestemäistä kantoainetta, kuten siirappia, maapähkinäöljyä, oliiviöljyä, seesamöljyä, vettä tai sentapaista, voi aineseos olla pehmeän gelatiinikapselin, siirapin, emulsion tai nes-tesuspension muodossa. Samalla voi kantoaine tai laimennus-aine sisältää hidastusainetta, kuten glyseryylimonostearaat-tia tai glyseryylidistearaattia joko yksinään tai yhdessä vahan kanssa.
Ruuansulatuskanavan ulkopuolitse kuten lihaksensisäisesti annettavia annostusmuotoja saadaan liuottamalla aktiivisen lääkeaineen vesiliukoista suolaa veteen tai suolaliuokseen pitoisuuden ollessa sellainen, että 1 ml liuosta sisältää noin 2-50 mg aktiivista aineosaa. Liuoksella voidaan sen jälkeen täyttää yksittäisiä ampulleja tai useita annoksia käsittäviä lääkepulloja.
Kaavan I mukaista yhdistettä tai sen myrkytöntä happoaddi-tiosulaa annetaan sisäisesti eläimelle, jolle antipsykoot-tinen vaikutus on tarpeen, sopivimmin yhdessä farmaseutti- 61 702 7 sen kantoaineen kanssa, rayrkyttämättömässä määrässä, joka on riittävä aikaansaamaan antipsykoottisen vaikutuksen olennaisesti ilman ekstrapyramidaalisia oireita. Aktiivista lääkeainetta annetaan sopivimmin annosyksikkönä suun kautta tai lihaksensisäisesti aktiivisessa ja myrkyttömässä määrässä, joka sisältää noin 1-300 mg kaavan I mukaista perusyhdistettä. Parhaiten annetaan yhtä suuria annoksia, esim. kaksi tai kolme kertaa päivässä, kunnes haluttu vaikutus on saavutettu. Päivittäinen annos valitaan siten, että se sisältää noin 2-900 mg, sopivimmin noin 10-600 mg aktiivista lääkeainetta.
Kun menetellään siten kuin edellä on selostettu, saavutetaan antipsykoottinen vaikutus mahdollisimman vähäisten ekstra-pyramidaalisten oireitten esiintyessä.
Seuraava esimerkki kuvaa keksinnön mukaista menetelmää.
Esimerkki 1
Seosta, joka sisältää 37,2 g (0,15 moolia) o-jodibentsoe-happoa, 21,6 g (0,15 moolia) β-naftolia ja 20,6 g (0,15 moolia) kaliumkarbonaattia 300 mlrssa pyridiiniä, kuumennetaan lämpötilassa 50°C 1 tunnin ajan, samalla perusteellisesti hämmentäen. 5 g kuprokloridia lisätään, ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen noin 18 tuntia. Seos kaadetaan 1200 mlraan vettä ja suodatetaan. Suodos tehdään happamaksi ja uutetaan metyleenikloridilla. Uutteet kuivataan ja haihdutetaan. Jäännöksen kiteytys hiilitetrakloridista tuottaa 2- (2-naftyylioksi)bentsoehappoa.
Liuosta, joka sisältää 9,3 g (0,035 moolia) 2-(2-naftyylioksi) bentsoehappoa 30 ml:ssa polyfosforihappoa, kuumennetaan lämpötilassa 135°C 3 tuntia samalla hämmentäen. Jäähdytyksen jälkeen lisätään vettä, ja seos tehdään emäksiseksi sekä uutetaan etyyliasetaatin ja eetterin seoksella. Uutteet kuivataan ja liuotin haihdutetaan. Jäännöksen uudelleenkitey-tys etanolista tuottaa 12-bentso^ a_/ksantonia, jonka sulamispiste on 139-142°C.
8 61702
Typpikaasukehässä hämmennyksen alaisena olevaan suspensioon, joka sisältää 4,3 g (0,175 g-atomia) magnesiumlastuja 5 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään useita tippoja etyyli-bromidia. Reaktion alettua lisätään 29,8 g (0,175 moolia) 4-kloori-l-metyylipiperidiiniä 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Lisäyksen päätyttyä seosta hämmennetään ja kuumennetaan palautus jäähdyttäen 1 tunnin ajan, jonka jälkeen se jäähdytetään lämpötilaan 0°C.
Grignard-reagenssin jäähdytettyyn suspensioon lisätään liete, joka sisältää 7,0 g (0,028 moolia) 12-bentsoi/~a_7ksantonia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania. Liuosta hämmennetään 1 tunti lämpötilassa 0°C, jonka jälkeen se kaadetaan ammoniumklori-din vesiliuokseen ja uutetaan eetterillä. Uutteet pestään vedellä, kuivataan ja liuotin haihdutetaan. Jäännöksen kiteytys asetonitriilistä tuottaa 12-hydroksi-12-(1-metyyli- 4-piperidinyyli)bentso/ a_?ksantonia, jonka sulamispiste on 206-208°C.
Liuosta, joka sisältää 12,5 g (0,036 moolia) 12-hydroksi-12-(l-metyyli-4-piperidinyyli)bentso^ a_7ksantonia ja 12,5 g o-sulfobentsoehapon anhydridiä 100 ml:ssa propionihappoa, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Liuotin haihdutetaan ja jäännöstä käsitellään 2,5-n natriumhydroksidiliuok-sella sekä uutetaan eetterillä. Uutteet kuivataan ja liuotin haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan aluminiumoksidipyl-väässä käyttäen eetteriä eluenttina. Ensimmäisessä jakeessa oleva tuote kerätään, muutetaan hydrokloridisuolaksi kloorivedyn eetteriliuoksella ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 12-(l-metyyli-4-piperidylideeni)-12H-bentso/ a_7ksanteenihydroklorididihydraattia, jonka sulamispiste on 196-200°C.

Claims (1)

  1. 9 61702 Patenttivaatimus Menetelmä antipsykoottisesti vaikuttavan 12-(l-metyyli-4-piperidylideeni)-12H-bentso/ a_7ksanteenin, jolla on kaava i 1 l rVO CH3 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 12-bentso-^~a_7ksantoni saatetaan reagoimaan N-metyylipiperidyyli-magnesiumhalogenidin kanssa ja muodostunut karbinoliväli-tuote dehydratoidaan, minkä jälkeen muodostunut kaavan I mukainen yhdiste mahdollisesti muutetaan myrkyttömäksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. Förfarande för framställning av 12-(l-metyl-4-piperidyliden)-12H-benso/ a_7xanten, som har antipsykotisk verkan, med formeln rV?) CH3 eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav, kännetecknat av att 12-benso/”a_7xanton omsättes med en N-metylpiperidylmagnesiumhalogenid och den bildade karbinolmellanprodukten dehydratiseras, varefter den bildade föreningen med formeln I eventuellt omvandlas tili ett ogif-tigt farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt.
FI772960A 1976-10-12 1977-10-07 Foerfarande foer framstaellning av 12-(1-metyl-4-piperidyliden)-12h-benso(a)xanten med antipsykotisk verkan FI61702C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73125476 1976-10-12
US05/731,254 US4073912A (en) 1976-10-12 1976-10-12 Piperidylidene derivatives of benzo-fused xanthenes, thioxanthenes and dibenzoxepins and antipsychotic use thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI772960A FI772960A (fi) 1978-04-13
FI61702B true FI61702B (fi) 1982-05-31
FI61702C FI61702C (fi) 1982-09-10

Family

ID=24938741

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI772960A FI61702C (fi) 1976-10-12 1977-10-07 Foerfarande foer framstaellning av 12-(1-metyl-4-piperidyliden)-12h-benso(a)xanten med antipsykotisk verkan

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4073912A (fi)
JP (1) JPS5346982A (fi)
AR (1) AR218465A1 (fi)
AT (1) AT358583B (fi)
AU (1) AU515264B2 (fi)
BE (1) BE859567A (fi)
CA (1) CA1102807A (fi)
CH (1) CH637132A5 (fi)
DE (1) DE2745742A1 (fi)
DK (1) DK445877A (fi)
ES (1) ES462975A1 (fi)
FI (1) FI61702C (fi)
FR (1) FR2367761A1 (fi)
GB (1) GB1588337A (fi)
HU (1) HU175304B (fi)
IE (1) IE45884B1 (fi)
IL (1) IL53065A (fi)
IT (1) IT1088097B (fi)
LU (1) LU78283A1 (fi)
MX (1) MX4640E (fi)
NL (1) NL7711144A (fi)
NO (1) NO147523C (fi)
PH (1) PH13896A (fi)
SE (1) SE430691B (fi)
ZA (1) ZA775614B (fi)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4285956A (en) * 1978-05-12 1981-08-25 Kefalas A/S Xanthene and thioxanthene derivatives, compositions thereof and treatment therewith
US5250681A (en) * 1988-06-02 1993-10-05 Ajinomoto Co., Inc. Piperidine derivatives and hypotensives containing the same
US5393890A (en) 1988-06-02 1995-02-28 Ajinomoto Co., Inc. Piperidine derivatives and hypotensives containing the same
CA2004211A1 (en) * 1988-11-30 1990-05-31 Masataka Syoji Piperidine derivatives and hyportensives containing the same
US4937371A (en) * 1989-02-21 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Inc. Dihydroxynaphthalene derivatives
JPH06506469A (ja) * 1991-04-05 1994-07-21 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 二置換ナフタレン
JP2000500444A (ja) 1995-11-08 2000-01-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ３−フェニル−１−メチレンジオキシフェニル−インダン−２−カルボン酸誘導体の製造プロセス
ZA979781B (en) 1996-11-14 1998-06-08 Akzo Nobel Nv Piperidine derivatives.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL122808C (fi) * 1961-09-29
NL6805112A (fi) * 1967-04-27 1968-10-28
ZA756550B (en) * 1974-11-06 1976-09-29 Smithkline Corp Pharmaceutical compositions and method of producing antipsychotic activity without extrapyramidal symptoms

Also Published As

Publication number Publication date
ZA775614B (en) 1978-08-30
US4073912A (en) 1978-02-14
NO147523B (no) 1983-01-17
ES462975A1 (es) 1978-12-16
IT1088097B (it) 1985-06-04
GB1588337A (en) 1981-04-23
PH13896A (en) 1980-10-27
IL53065A (en) 1982-03-31
FI61702C (fi) 1982-09-10
DE2745742A1 (de) 1978-04-13
IE45884B1 (en) 1982-12-29
BE859567A (fr) 1978-04-11
AR218465A1 (es) 1980-06-13
AU2957377A (en) 1979-04-26
HU175304B (hu) 1980-06-28
AT358583B (de) 1980-09-25
DK445877A (da) 1978-04-13
FR2367761B1 (fi) 1980-06-20
IL53065A0 (en) 1977-12-30
NO147523C (no) 1983-04-27
JPS5346982A (en) 1978-04-27
FR2367761A1 (fr) 1978-05-12
FI772960A (fi) 1978-04-13
CH637132A5 (de) 1983-07-15
IE45884L (en) 1978-04-12
LU78283A1 (fi) 1978-01-23
NO773472L (no) 1978-04-13
MX4640E (es) 1982-07-14
CA1102807A (en) 1981-06-09
SE430691B (sv) 1983-12-05
AU515264B2 (en) 1981-03-26
ATA720677A (de) 1980-02-15
NL7711144A (nl) 1978-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI89355C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-aminobut-3-en-foereningar
CA1087205A (en) 2-amino-3-(5-and 6-)benzoylphenylacetic acids, esters and metal salts thereof
DE69003200T2 (de) Arylsubstituierte Aminderivate verwendbar in der Krebstherapie.
US4086350A (en) Pharmaceutical compositions and method of producing anti-psychotic activity without extrapyramidal symptoms
US4194045A (en) 1-(3,3-Diaryl-3-oxadiazolalkyl)-4-phenyl-4-piperidinomethanols and related compounds
KR100513302B1 (ko) 3-아미노-1,2-벤조이소옥사졸 유도체, 이의 제조방법및 용도
FI61702B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 12-(1-metyl-4-piperidyliden)-12h-benso/a/xanten med antipsykotisk verkan
DD295088A5 (de) Verwendung von aryl-substituierten aminderivaten zur herstellung von arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung
CS221806B2 (en) Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a5, 98-hexahydro-1h-pyrido/1,3-b/indole
PH26986A (en) Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydroanphthalenes pharmaceutical compositions containing same and method of use thereof
US5025009A (en) Novel benzazepine derivatives
CA2146163A1 (en) Heterocyclic amines calmodulin antagonist properties
US3691159A (en) Tricyclic heterocyclic amides of diallylamino-alkanoic acids and salts thereof
US4089961A (en) Antipsychotically useful quinolizidylidene derivatives of xanthenes, thioxanthenes and dibenzoxepins
US4206210A (en) Alkylthio-7,8-dihdroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines having dopaminergic activity
HU187579B (en) Process for producing 4-phenyl-6-chloro-quinazoline derivatives
US4032640A (en) 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophenes
JPH02115166A (ja) ピリジルケトオキシムエーテル誘導体
HU193711B (en) Process for preparing benzazepine derivatives
US4022786A (en) 4,4-Diarylpiperidines and process of making the same
US3900563A (en) Method of using 3-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)ethyl)-indolines
US3709913A (en) N-thienylalkyl-beta-alkoxy-trifluoro-methylphenalkylamines
US3712946A (en) Certain oxy-substituted benzo quinolizinium compounds and their use
CZ288626B6 (cs) 8-Substituované 5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny, způsoby jejich přípravy, farmaceutický prostředek je obsahující a jejich použití
US3764691A (en) Anorectic compositions containing n-thienylalky-b-alkoxy-trifluoromethylphenylalkyl-amines and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SMITHKLINE CORPORATION