JPH06506469A - 二置換ナフタレン - Google Patents

二置換ナフタレン

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JPH06506469A JP4509604A JP50960492A JPH06506469A JP H06506469 A JPH06506469 A JP H06506469A JP 4509604 A JP4509604 A JP 4509604A JP 50960492 A JP50960492 A JP 50960492A JP H06506469 A JPH06506469 A JP H06506469A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 二置換ナフタレン 発明の分野 本発明はロイコトリエン・アンタゴニストとして有用な二置換ナフタレンに関す る。さらに詳しくは、これらのナフタレンは、ロイコトリエンＢ、関連の疾患の 治療に有用性を有する２、７−二置換化合物であって、ここで該治療はこれらの ２，７−二置換ナフタレンのそのアンタゴニスト活性によってなされるものであ る。
発明の背景 ロイコトリエンとして知られている生体活性な脂質のファミリーは、呼吸器、心 臓血管および胃腸系にて薬理効果を発揮する。ロイコトリエンは、一般１こ、２ つのサブクラス、すなわち、ペプチドロイコトリエン（ロイコトリエンＣ４、Ｄ ４およびＲ４）とヒドロキシロイコトリエン（ロイコトリエンＢ４）に分けられ る。
本発明は主にヒドロキシロイコトリエン（ＬＴＢ）に関するものであるが、この 特定のロイコトリエン群に限定されるものではなＩ、ｚ。
ペプチドロイコトリエンは「アナフィラキシ−の遅反応性物質Ｊ　（ＳＲＳ−Ａ ）に付随する生物学的応答に関連する。この応答は、ｉｎ　ｖｉｖｏにおいて、 冠状動脈血管収縮のような心臓血管作用における遷延気管支収縮および他の多（ の生物学的応答として表れる。該ペプチドロイコトリエンの薬理作用は平滑筋収 縮、心筋抑制、血管透過性の増加および粘液生成の強化を包含する。
比較すると、ＬＴＢ、は白血球およびリンパ球機能の刺激を介してその生物学的 作用を発揮する。それは、化学走性、ケモキネシスおよび多形核白血球（ＰＭＮ ｓ）の凝集を刺激する。それは、臨界的には、介在する多くの型の心臓血管疾患 、肺疾患、皮膚疾患、直腸疾患、アレルギー疾患および炎症性疾患、例えば、喘 息、成人呼吸窮迫症候群、嚢胞性線維症、乾癖および炎症性腸疾患に関与する。
ロイコトリエンＢ　４　（Ｌ　Ｔ　Ｂ　４）は、最初、ポルギートおよびサミュ エルシン（ＢｏｒｇｅａｔおよびＳａｍｕｅｌｓｓｏｎ）によって１９７９年に 記載され、その後、コレイ（Ｃｏｒｅｙ）らによって、５（Ｓ）、１２（Ｒ）− ジヒドロキシ−（Ｚ、　Ｅ、　Ｅ、　Ｚ）−６，８，１０，１４−エイコサテト ラエン酸（Ｆｉｇ、Ｉ）であることが明らかにされた。
該化合物は、ＬＴＡ４を酵素加水分解することにより得られるアラキドン酸カス ケードの生成物である。肥満細胞、多形核白血球、単球およびマクロファージに より生成されることが判明した。ＬＴＢ、は、化学走性およびケモキネシス移動 、付着、凝集、脱顆粒、超酸化物生成および細胞毒性の増加を引き起こす、ｉｎ 　ｖｉｖ。
におけるＰＭＮ白血球に対する強力な刺激剤であることがわかった。ＬＴＢ４の 効果は、高度の立体特異性を表す、白血球表面の異なるレセプター部位を介して 媒介される。ヒト血液中のＰＭＮ白血球についての薬理研究は、ペプチド化学定 性因子に特異的なレセプターと異なる２つのクラスのＬＴＢ、−特異的レセプタ ーの存在を示す。レセプターのセットが、各々、別々のＰＭＮ白血球機能のセッ トにカップリングすることは明らかである。カルシウム動員が両方の機構に関与 している。
ＬＴＢ、は、ｉｎ　ｖｉｖｏにおける炎症伝達物質として確立されている。さら に、ＬＴＢ、はイヌにおける気道過応答に付随し、ており、重度の肺機能陣筈を 有するヒトの肺洗浄物中に高レベルで見つかった。加えて、他のロイコトリエン のように、ＬＴＢ、は炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎、通風および乾癖に関連 している。
本発明の化合物および医薬組成物は、末端器官、例えば気道平滑筋でＬ　Ｔ　Ｂ 　、、または他の薬理上活性な伝達物質の効果を拮抗することによって、ロイコ トリエンがギーファクターである、ヒトまたは動物を包含する対象における疾患 の治療において価値がある。
発明の要約 本発明は、式１： ［式中、 Ｒ１はＣＨ（ＯＨＸＣＨｚ）ｎＣＨｓ　（式中、ｎは３〜２ｏ）：Ｒ３はＣ０Ｘ １または （式中、ｎは０，１または２であり、Ｒｓは−ＣＯＸＴ、ＸはＯＨまタハソノ塩 、エステルあるいはアミドである）を意味する］で示される二置換ナフタレンま たはその塩に関する。
別の態様にて、本発明は式（Ｉ）の化合物と医薬上許容される賦形剤を含有する 医薬組成物を包含する。
ロイコトリエン、特にＬ　Ｔ　Ｂ　４または末端器官で薬理上活性な関連伝達物 質に関連するまたはそれらによって引き起こされる疾患の治療は本発明の範囲内 である。この治療は、式１の１またはそれ以上の化合物を、単独でまたは医薬上 許容される賦形剤と組み合わせて投与することにより行うことができる。
さらに別の態様において、本発明は式１の化合物の製法に関連する。これらの方 法は、後記のスキームにておよび本明細書に示される実施例にて説明されている 。こわらの方法においては、次のことが包含される：ａ）酸から塩を形成させる か、または ｂ）エステルを塩に加水分解するか、またはＣ）塩をｉ離散に変えるか、または ｄ）−の塩を別の塩に変えるか、またはｅ）エステルを形成させるか、または ｆ）アミドを形成させるか、または ｇ）トリフラート中間体によって２位のＲ２基を挿入する。
発明の詳細な記載 次の定義は、本発明を記載し、定義するのに用いる。
「低級アルキル」なる語は、いずれの異性体形の炭素数１〜６のアルキルであっ てもよいが、とりわ＋３、ノーマルまたはりニア−な形態を意味する。「低級ア ルコキシ」は、低級アルキル−〇−基を意味する。「ハロ」は、フルオロ、クロ ロ、ブロモまたはヨードを意味する。
エステル形成基は、酸素がカルボニル炭素および別の炭素原子に共有結合し、得 られた分子がエステルと称さねるような基をいう。同様に、アミド形成基は、窒 素がカルボニル炭素に結合し、別に２個の水素、１個の水素と１個の炭素または ２個の炭素に結合し、アミドと称される分子が得られる基を意味する１本発明の 範囲内にあるエステルまたはアミドはすべて、ロイコトリエン、特にＬＴＢ４に 関連するまたはそれによって引き起こされる疾患の治療においてまたは他の工業 的使用において有用な活性を保持している。「医薬上許容されるエステル形成基 、］または「医医薬上客されるアミド形成基」なる語を用いる場合、ヒトまた（ ＝動物の医薬分野を包含する医薬の分野において用いることができるすべてのエ ステルまたはアミドに言及する！図である。好ましいエステルは、式。
ＣＨｓ（ＣＨｚ）ｕ−〇＝（式中、ＵはＯ〜６）の低級アルコキシを有するニス チルである。最も好ましいアミドは、窒素が水素だけでまたは１または２個の低 級アルキル基で１換されているアミドである。エステルおよびアミドの調製物で 、ジエチルアミドが特に好ましい。
塩を形成しうるに十分な酸性または塩基性を有する酸性才たは塩基性の官能基が ある場合、本発明は工業的使用を有するそのような塩もすべて包含する意図であ る。「医薬上許容される塩」なる語を用いる場合、それはヒトおよび動物の医薬 分野において使用および適用を有する塩を包含する意図である。医薬上許容され る塩の例は、マージ町ニス・エム（Ｍｅｒｇｅ、　Ｓ、　Ｍ、　）らによる論文 、ジャーナル・オブ・ファーマシューティヵル・サイエンス（Ｊ、Ｐｈａｒｍ　 Ｓｅｉ、　）　６６巻、Ｎｏ、ｌ。
］９９７７年１にて見いだすことができる。
塩は、適当な溶媒中、標準方法により製造される。適当な溶媒中の親代合物を、 塩基性の官能基の場合、過剰の有機または無機酸と、またはＸがＯＨである場合 、過剰の有機または無機塩基と反応させる。
置換基をいくらか組み合わせることにより、キラル中心が本発明の化合物中にク リエートされるかまたは他の形態の異性体中心がクリエートされ、本発明はこの ようなすべての異性体（類）形を包含する意図である。これらの化合物はラセミ 体浪合物として用いてもよく、または該ラセミ体を分離し、個々のエナンチオマ ーを岸独で用いてもよい。
これらの化合物は、ロイコトリエン・アンタゴニストとして、ロイコトリエン、 特にヒドロキシロイコトリエン（ＬＴＢ、）に付随する、またはその起源または 情動が帰屑する種々の疾患の治療に用いることができる。これらの化合物は肺部 および非肺性アレルギー疾患の治療に使用できると考えられる。例えば、これら の化合物は、抗原誘発のアナフィラキシ−の治療において用いつる。該化合物は また喘息およびアレルギー鼻炎、乾癖および炎症性腸疾患の治療に有用であろう 。
ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎のような眼の疾患もまたこれらの化合物で治療 できる。
本発明の好ましい化合物は、Ｒ＋が−ＣＨ（ＯＨＸＣＨｚ）ｎｃＨｓＴ、ｎが５ 〜１５の化合物である。さらに好ましい化合物は、Ｒ１中のｎが８であって、Ｒ ２が−ＣＯＸまたは基Ａ（ここで、ｎは０，１または２であり、Ｒ３は３または ４位にある）であるか、またはＲ２が基Ｂ（ここで、Ｒ３は３または４位にある ）または基Ｃ（ここで、Ｒ３は３または４位にある）である化合物である。最も 好ましい化合物は： ３−〔１−チア−２−（７−（１−ヒドロキシノニル）−２−ナフチル）エチル ］安息香酸、またはそのリチウム塩： ３−［１−オキシチア−２−（７−（１−ヒドロキシノニル）−２−ナフチル） エチル］安息香酸、またはそのリチウム塩：３−［１−ジオキシチア−２−（７ −（１−ヒドロキシノニル）−２−ナフチル）エチル〕安息香酸、またはそのリ チウム塩ニア−（１−ヒドロキシノニル）−２−ナフタレンカルボン酸、または そのリチウム塩、および ３−［１−オキサ−２−（７−（１−ヒドロキシノニル）−２−ナフチル）エチ ル］安息香酸、またはそのナトリウム塩である。
合成 これらの化合物は、以下の反応フローチャートに示す、出発物質より、中間体お よび試薬を用いて製造できる。これらのフローチャートは、公知出発物質を所望 の生成物に誘導するためのロードマツプとして用いる意図である。これらの個々 の出発物質、中間体および試薬は、一般的なケースを説明するのに適用され、こ れらの化合物を製造するのに用いることができる化学作用に限定されるものでは ない。試薬、中間体、温度、溶媒、反応時間、後処理はすべて、これらの化合物 を製造するのに用いる方法の違いを適応させるのに変化させてもよく、いずれの 化合物を製造するにも個々の条件および試薬を最適にするように変化させてもよ い。これらの一般条件に基づいて個々の化合物を製造するための変形は化学者に とって明らかであるか、または個々の工程について、条件および試薬を最適にす るための最小限の実験以上のことは要求されない。
スキームエは、有用な中間体の製法および該中間体を本発明の数個の化合物に変 形する方法を説明する。
スキームエ 上　２ ５Ｌ　五 ヱ　１ 兄　上Ｑ ｕ　ｕ １ユ ２．７−シヒドロキシナフタレンの出発物質は、多くの化学会社より入手可能な 公知化合物である。好ましくは、２に示すように、シリルオキシ基により、まず 、ヒドロキシル基の一つを保護する。ここでは、ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ保護基が好ましい。塩化メチレンのような乾燥溶媒中、不活性雰囲気下で旦を 無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理することによりトリフラート３を製造 する。わずかに低温、例えば−１０℃〜１０℃であることが好ましい：その反応 を約１０分間と２時間の間行う。旦をｄｐｐｐおよびパラジウム触媒（Ｐｄ（○ ＡＣ）２）と混合することで７位にエステル基を導入し、ついで−酸化炭素を溶 液中に吹き込んでエステル４を得る。ついで、該エステルを、還元剤、例えば１ −Ｂｕ２Ａ１−Ｈを用いてアルコール５に還元する。この反応は、不活性雰囲気 下、低温（例えば、−７８℃）で実施され、該反応は約５〜２５分間の比較的短 時間で完了する。アルデヒド６は、５を二酸化マンガンのような温和な酸化剤で 処理することで製造される。グリニヤール試薬を用いてアルキル鎖を６のカルボ ニル炭素に付加して１−ヒドロキシアルキル化合物７を得る。ついで、この１− ヒドロキシアルキル基を保護する。好ましくは２−位のヒドロキシル基を保護す るのに用いたと同じ保護基を用いる。旦を製造するのに用いたと同じまたは類す る。これは、アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムメトキシドのような 核物質を用いて行うことができる。不活性な雰囲気、メタノールおよび無水炭酸 カリウムが、この反応の好ましい反応体および条件を構成する。ズ応を行い、応 の場合、無水アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムが好ましい。ジメチルホ ルムアミドまたは類似する溶媒を用いてもよい。反応は室温またはその近辺で実 施できる。次に、７−位の置換基上の１−ヒドロキシ基をフッ化テトラブチルア ンモニウムのようなフッ化物源で脱保護して１五を得る。塩基、例えばアルカリ 金属塩基を用い、ベンゼン環上のエステルを加水分解する。これにはＬｉＯＨを 用いる場合が該当する。遊離酸は、鹸化工程で、または別の工程によって得られ た塩の溶液を酸性化することにより得ることができる。
チオエーテルをｍ−クロロ過安息香酸のような温和な酸化剤で処理することにス キーム■ このスキームにて説明されているように、１当量の酸化剤を用いた場合に、スル ホキシド旦が得られる。２当量ではスルホ）１９が得られる。ついで、塩基、好 ましくはアルカリ金属塩基を用い、該エステルを塩１８および２０に加水分解で きる。ここで、Ｚは塩基を用いて加水分解を行った場合のカチオンを表す。
エーテルは、１３（スキームエ参照）またはそのアナログを、スキーム■にて説 明するようにヒドロキシベンゾアートで処理することにより製造できる。
出発物質−１」−はスキームＩに記載するように製造する。エーテルス１は、弱 塩この場合、アルカリ金属の炭酸塩が、特に無水炭酸カリウムが好ましい。スキ ームＨに示されている千オニーチル形成反応と同様、この反応は、不活性雰囲気 下、ＤＭＦのような乾燥溶媒中、豹３０℃〜９０℃の温度で実施する。ついで、 例えばフッ化テトラブチルアンモニウムを用いてＲ１上のヒドロキシル基を脱保 護する。ついで、エステル主旦を好ましくはアルカリ金属塩基を用いて鹸化し、 ス且はいずれのカチオンも有することができるが、アルカリ金属の塩を得る。
Ｒ２が酸である化合物はスキーム■に示す常法により製造できる。
ドロキシル基を酸化剤、例えばジクロム酸ピリジニウムのようなりロム基材の酸 化剤で処理する。好ましい方法は、不活性雰囲気下、ＤＭＦ中、長期間、例えば １８時間、室温にて１２を過剰のツクロム酸ピリジニウムで処理することである 。
これにより２４を得る。保護基は酢酸のような酸で除去できる。約３０〜９０° Ｃの間の高温で２〜６時間撹拌し、ノリルエーテルを加水分解する。溶液を塩基 性化し、２５（Ｘ”はカチオンを表す）を得る。
処方 本発明の医薬組成物は、医薬担体または希釈剤およびロイコトリエンの作用の阻 害を示すのに十分な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、例え ばアルカリ金属塩を含有する。
該組成物および医薬担体または希釈剤の性質は、もちろん、意図する投与経路、 例えば非経口投与、局所投与、経口投与または吸入投与に依存する。
医薬組成物を溶液または懸濁液の形態で使用する場合、適当な医薬担体または希 釈剤の例は、水系の場合、水；非水系の場合、エタノール、グリセリン、プロピ レングリコール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、流動パラフ ィンおよびそれらの水との混合物：固体系の場合、ラクトース、カオリンおよび マンニトール：およびエアゾール系の場合、ジクロロジフルオロメタン、クロロ トリフルオロエタンおよび圧縮二酸化炭素を包含する。また、該医薬担体または 希釈剤に加えて、該組成物は、例えば安定化剤、抗酸化剤、保存剤、滑沢剤、沈 殿防止剤、粘度調節剤などの他の成分を含んでいてもよい。ただし、該添加成分 は該組成物の治療作用に前書な影響を及ぼすものであってはならない。
一般に、特に喘息の予防的治療の場合、該組成物は、吸入による投与に適した形 態である。このように、該組成物は、通常の噴霧器による投与のための有効成分 の水中懸濁液または溶液よりなる。また、該組成物は、圧縮エアゾル容器から投 与されるべき、有効成分の通常の液化噴射剤または圧縮気体中の懸濁液または溶 液よりなる。さらに、該組成物は、粉末吸入装置からの投与のため固体希釈剤で 希釈された固体有効成分よりなるものであってもよい。上記組成物においては、 担体または希釈剤の量は一様でないが、好ましくは有効成分の懸濁液または溶液 の大部分を占める。該希釈剤が固体である場合、それは固体有効成分より少量、 等量またはより多量にあってもよい。
非経口投与の場合、該医薬組成物は、例えばアンプルまたは水性または非水性の 液体懸濁液のような滅菌注射液の形態である。
局所投与の場合、該医薬組成物は、クリーム剤、軟膏剤、リニメント剤、ローシ 曹ン剤、パスタ剤および眼、耳または鼻への投与に適した滴剤の形態である。
経口投与の場合、該医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、ペレット剤、トロ ーチ（ａｔｒｏｅｈｅ）　、トローチ剤、シロップ剤、液剤または乳剤の形態で ある。
通常、式Ｉの化合物は、ロイコトリエンが要因である疾病の症状を阻害するのに 十分な非毒性量よりなる組成物で対象に投与する。この様にして使用される場合 、該組成物の用量は、各投与当たり有効成分の５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲か ら選択する。便宜のため、１日投与を約１００ｍｇ〜約５０００ｍｇから選択し 、毎日１〜５回、等用量を投与する。
これら記載の医薬製剤は、所望の最終生成物に適するように、製薬化学者の常套 手段に従って製造される。
治療上有効量の式Ｉの化合物を、好ましくは医薬組成物の形態で、対象６二投与 することよりなるロイコトリエン、特にＬ　Ｔ　Ｂ　４により媒介される疾患の 治療方法も本開示の範囲に包含される。例えば、伝達物質の放出の結果起こるア レルギ一応答の症状を有効量の式１の化合物を投与することにより抑制すること １よ、本開示の範囲内に包含される。該投与は、投与単位にて適当な間隔で、ま た（ま必要ならば単一用量にて行ってもよい。通常、この方法は、症状の軽減が 特（二必要な場合に実施される。しかし、該方法はまた通常、連続的または予防 的治療として行われる。症状の重篤度または治療される疾患などの要因を考慮し て、前記の用量範囲から投与されるべき有効用量を慣用的な実験により決定する ことは、当業者の技術の範囲内である。
また、医薬組成物およびその使用法は、式Ｉの化合物とＨ１遮断薬との組み合わ せを包含する。該組み合わせは、抗原誘発の呼吸アナフィラキシ−また（よ同様 のアレルギー反応を治療するのに十分な量の両方の化合物を含む。ここで有用な 代表的なＨ，遮断薬は、クロモリンナトリウム、エタノールアミン類（ジフェン ヒドラミン）、エチレンジアミン類（ピリルアミン）、アルキルアミン類（クロ ルフェニラミン）、ピペラジン類（クロロシフリジン）およびフェノチアジン類 （プロメタシン）からの化合物を包含する。２−［４＝（５−ブロモ−３−メチ ルビリド−２−イル）ブチルアミノ１−５−［（６−メチルビリド−３−イル） メチル］−４−ピリミドンのようなＨ，遮断薬は、本発明のこの態様においては 特に有用本発明の多数の化合物のアンタゴニスト活性の特異性は、塩化カリウム 、カルバコール、ヒスタミンおよびＰＧＦ、のようなアゴニストに対する比較的 低レベルの拮抗作用により証明されている。
本発明の方法で使用される化合物の受容体結合親和性は、該化合物がヒトＵ９３ ７細胞膜上のｃ３Ｈ］−ＬＴＢ４結合部位に結合する能力により測定する。本発 明の方法で使用される化合物のＬＴＢ、アンタゴニスト活性は、それらが、フラ ー２　（ｆ　ｕ　ｒ　ａ−２）　、蛍光カルシウムプローブで測定されるＬＴＢ 、誘導カルシウムトランジェントを用量依存的に拮抗する能力により測定される 。用いる方法は以下の通りであった。
Ｕ９３７細胞培養条件 ジョン・ポマラスキー（Ｊｏｈｎ　Ｂｏｍａｌａｓｋｉ）博士（メディカル・カ レッジ・オブ・ペンシルベニア（Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｏ１．１重ｇｅ　ｏｆ　Ｐ Ａ）　）およびジョン・リー（Ｊｏｈｎ　Ｌｅｅ）博±［スミスクライン＆フレ ンチ（ＳＫ＆Ｆ）　、デパートメント・オブ・イムノロジーコからＵ９３７細胞 を得、１０％（ｖ　／　ｖ　）熱不活性化ウシ胎児血清を補足したＲＰＭＩ−１ ６４０培地中、３７℃、５％ＣＯ２，９５％空気の湿った環境中で増殖させた。
細胞は、Ｔフラスコおよびスピンナー培養中の双方で増殖させた。ＤＭＳＯによ るＵ３９７細胞の単球様細胞への分化のためには、１．３％ＤＭＳＯ含有の上記 培地中にＩ×１０ｓ細胞／ｍｌの濃度で該細胞を接種し、４日間インキュベーシ ョンを続けた。該細胞は、一般に０．７５〜１．２５ｘｌＱ’細胞／ｍｌの密度 であり、８００Ｘｇで１０分間の遠心分離により収穫した。
収穫されたＵ９３７細胞を、１ｍＭ　ＥＤＴＡ含有の５０ｍＭ）リス−ＨＣｌ。
ｐＨ７，４，２５℃（緩衝液Ａ）で洗浄した。細胞を、５Ｘ１０’細胞／ｍｌの 濃度で緩衝液Ａに再懸濁させ、０℃、１０分間の７５０ｐｓ　ｉでのバールボン ベによる窒素キャビテーションにより破裂させた。破壊細胞調製物を、１．００ ０Ｘｇで１０分間遠心分離した。上清を５０．０００ｘｇで３０分間遠心分離し た。
該ベレットを緩衝液Ａで２度洗浄した。該ベレットを、５ＯｍＭ）リス−ＨＣｌ 。
ｐＨ７，４，２５℃で約３ｍｇ膜タンパク質／ｍｌにて再懸濁させ、アリコート を迅速に凍結させ、−７０℃で貯蔵した。
［’Ｈ］　−ＬＴＢ、のＵ３９７膜受容体に対する結合種々の濃度のＬＴＢ４ま たはＳＫ＆Ｆ化合物の存在下（または丁在下）、１０ｍＭ　ＣａＣ１，，１０ｍ Ｍ　ＭｇＣ１，、［”Ｈ］−ＬＴＢ４、Ｕ９３７細胞膜タンパク質（標準条件） を含有する５０ｍＭトリｘ−ＭＣＩ　（ｐＨ７，５）緩衝液中、［３Ｈ〕−ＬＴ Ｂ４結合測定を２５℃で行った。それぞれの実験得点は、３重反復測定の平均を 示す。非標識ＬＴＢ、の２μＭの存在下または非存在下で、Ｃ３ＨＩ　−ＬＴＢ 、の全体のおよび非特異的な結合をそれぞれ測定した。特異的結合を全体結合と 非特異的結合の差として算出した。０．２ｍｌの反応容量中で約ＱＪｎＭの［３ Ｈ］−ＬＴＢ４．２０〜４０μｇのＵ９３７細胞膜タンパク質、増加させる濃度 のＬＴＢ４　（０，１μＭ〜１０ｎＭ）または他の競合リガンド（０，１μＭ〜 ３０μＭ）を使用して、標準的条件下で放射リガンド競合実験を行い、２５℃で ３０分間インキュベートした。真空濾過技術により、膜結合リガンドから非結合 の放射リガンドおよび競合薬を分離した。液体シンチレーションスペクトロメト リーにより、フィルター上の膜結合放射活性を測定した。
標準条件下、０．２ｍｌの反応容量中で約１５〜５０μｇのＵ９３７細タンパク 質および増加させる濃度の［”Ｈ］　−ＬＴＢ４　（０，０２〜２．０ｍＭ）を 使用して、Ｕ９３７についての飽和結合実験を行い、２２℃で３０分間インキュ ベートした。非特異的結合を測定するために、インキュベーション管の分離セッ ト中にＬＴＢ４　（２μＭ）を含有させた。飽和結合実験からのデータをコンピ ューター支援非線形最小二乗カーブフィティング分析に付し、さらにスキャッチ ャード（Ｓｃａｔｃｈａｒｄ）の方法により分析した。
分化Ｕ９３７細胞によるフラー２の取り込み０．１％ＢＳＡ（ＲＩＡグレイド） 　、１．１ｍＭ　Ｍｇ５Ｏ＜、１．０ｍＭ　ＣａＣ１ｔおよび５ｍＭ　ＨＥＰＥ Ｓ　（ｐＨ７，４、緩衝液Ｂ）を含有するり゛レブス・リンガ−・ヘンゼライト 緩衝液に、２Ｘ１０＠細胞／ｍｌで、収穫された細胞を再懸濁させた。フラー２ のジアセトメトキシエステル（フラー２／ＡＭ）を加えて最終濃度２μＭにし、 細胞を暗所で３０分間、３７℃でインキュベートした。該細胞を８００ｘｇで１ ０分間遠心分離し、新鮮な緩衝液Ｂに２Ｘ１０’細胞／ｍｌにて再懸濁させ、３ ７℃で２０分間インキュベートして、捕捉されたエステルを完全に加水分解した 。該細胞を８００ｘｇで１０分間遠心分離し、冷新鮮緩衝液Ｂに５Ｘ１０’細胞 ／ｍｌにて再懸濁させた。蛍光測定に使用するまで、細胞は暗所中、氷上で維持 した。
蛍光測定カルシウム動員 Ｕ９３７を含有するフラー２の蛍光を、ジョンソン・ファンデーション・バイオ メディカル・インスッルメンテーション・グループ（Ｊｏｈｎｓｏｎ　Ｆｏｕｎ ｄａｔｉｏｎＢｉｏ＋＊ｅｄｉｃａｌ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ　Ｇｒ ｏｕｐ）により設計された蛍光光度計で測定した。
蛍光光度計は、キュベツトホルダー下に温度制御およびマグネティックスクーラ ーを有する。波長は、励起には３３９ｎｍ、発光には４９９ｎｍに設定する。実 験はすべて、絶えず撹拌しながら３７℃で行った。
新鮮な緩衝液でｌＸｌ０’細胞／ｍｌの濃度になるまでＵ９３７細胞を希釈し、 暗所中、氷上で維持した。細胞懸濁液のアリコート（２ｍｌ）を４ｍｌキュベツ トに入れ、温度を３７℃に上げた（３７℃、水浴中で１０分間維持した）。キュ ベツトを蛍光光度計に移し、刺激剤またはアンタゴニストの添加前の約１分間、 ついで刺激後の約２分間、蛍光を測定した。アゴニストおよびアンタゴニストを ２μｌアリコートとして加えた。
潜在的なアゴニスト活性を検出するために、まず、蛍光光度計中の細胞にアンタ ゴニストを加えた。ついで約１分後、１０％Ｍ　ＬＴＢ４　（最大有効濃度に近 い）を加え、以下の式を用いて最大Ｃａ”動員［Ｃａ””］　１を算出した。
Ｆは、サンプルの最大相対蛍光測定値である。Ｆ　ｗａｘは、細胞を１０μｍの １０％トリトンＸ−１００（最終濃度０．０２％）で溶解することにより測定し た。
Ｆ　ｗａｘを測定した後、６７μｍの１．００ｍＭ　ＥＤＴＡ溶液（ｐＨ１０） を加えて、Ｃａ”をすべてキレート化し、フラー２のシグナルを消光してＦｍ１ ｎを得た。アンタゴニストの不在下でのｉｏｎＭ　ＬＴＢ４についての［Ｃａ” ］　ｉ値は１００％であり、基準［Ｃ：ａ”］　ｉは０％であった。ＩＣ５ｏ濃 度は、１０％Ｍ　ＬＴＢ、誘発［Ｃａ”］　］ｉ員の５０％を遮断するアンタゴ ニストの濃度である。［Ｃａ”ｉｉ動真においてＬＴＢ４誘発の増加についての Ｅｃｓｏは、最大増加の半分についての濃度である。カルシウム動員についての Ｋｉは、以下の式を用いて決定した。
記載の実験においては、ＬＴＢ４濃度は１０％ＭＳＥＣｓ。は２ｎＭであったユ 本発明の幾つかの化合物を、１またはそれ以上の上記アッセイで試験した。これ ら試験についての結果を図■に示す　試験を１回以上行った場合、平均結果を示 す。
図■ 以下、実施例により本発明の化合物の製造および使用方法を説明する。これらの 実施例は、単に例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。この文書 により本発明者が保有するものを限定するためには、請求の範囲が参照される。
実施例１ ３−［１−チア−２−（７−（１−ヒドロキシノニル）−２−ナフチル）エチル ］安息アルゴン雰囲気下、乾燥ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中、２，７− ナフタレンジオール（１０，０ｇ、６２．５ミリモル、アルドリッチ（Ａｌｄｒ ｉｅｈ）　）およびイミダゾール（４，３ｇ、６３．０ミリモル）の冷却（０℃ ）溶液に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８，４ｇ、５６．２ミリモル） を等量ずつ２回で加えた。反応混合物をＥｔ、Ｏ中に注ぎ、Ｈ，Ｏで、つづいて 塩水で数回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。生成物をフラッシュカラムクロ マトグラフィー（シリカ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色固 体を得た：’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）６７．６５および７．６０ （二重線、Ｊ＝８．４Ｈ，全２Ｈ，４，５−ナフチル）、７．０２および６．９ ８（二重線、Ｊ＝１．６Ｈ，全２Ｈ，１，８−ナフチル）　、６．９０　（ｍ、 ２Ｈ，３，６−ナフチル）　、５．０５　（ｄｄ、ＬＨ，ＯＨ）　、１．０　（ ｓ、９Ｈ，ｔ　−ブチル）　、０．２０　（ｓ、６Ｈ，Ｍｅｚ）　。
１Ｂ、２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシナフタレン−７−トリフルオロメチ ルスルホナート アルゴン雰囲気下、乾燥ＣＨＩＣＩ！　（６０ｍｌ）中、２−ｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ−７−ヒドロキシナフタレン（８，２７ｇ、３０．１ミリモル） の冷却（０℃）溶液に、乾燥ピリジン（３，７ｍＬ　４５．７ミリモル）および トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０ｇ、３５．４　ミリモル）を加えた 。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応溶液をＥｔｔＯで希釈し、Ｈ２Ｏ，５％ ＭＣＩ、水性ＮａＨＣＯｓおよび塩水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４）させた 。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、２％酢酸エチル／ヘ キサン）により精製し、淡黄電油を得た： ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）６７．８５および７．７５（二重線、 Ｊ＝８．４Ｈｚ、全２Ｈ，４，５−ナフチル）　、７．５８　（ｄ、Ｊ＝１．６ Ｈｚ、ＬＨ。
１・−ナフチル）　、７．２０　（ｍ、３Ｈ，３，６，８−ナフチル）　、１． ０２　（ｓ、　９Ｈ，ｔ−ブチル）　、０．２８　（ｓ、６Ｈ，Ｍｅｔ）ＩＣ， ２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７−カルボキシメチルナフタレン２−ｔ −ブチルジメチルシリルオキシナフタレン−７−トリフルオロメチルスルホナー ト（８１３ｍｇ、２．０ミリモル）含有のフラスコに、乾燥ジメチルスルホキシ ド（６ｍｌ）、無水ＣＨ３０８（４ｍｌ）、トリエチルアミン（０，５６ｍ１４ ．４ミリモル）　、Ｐｄ（ＯＡｃ）２触媒（１３，４ｍｇ、１０６ミリモル）お よび１．３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２５ｍｇ、０．０６ミリ モル）を加えた。−酸化炭素を該溶液に４分間通した。ついで、該混合物全体を 一酸化炭素雰囲気下（バルーン圧）で１時間、７５℃で加熱した。室温に冷却後 、反応混合物をセライトを介して濾過し、ＣＨｓＯＨを蒸発させた。残りの溶液 をＥｔ！０で希釈し、Ｈ，Ｏ１５％ＨＣＩ、水性Ｎ　ａ　ＨＣＯｓおよび塩水で 洗浄して乾燥（ＭｇＳＯｎ）させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフ ィー（シリカ、５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無電池を得た：’Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）δ８．４９　（ｓ、ＬＨ，８−ナフチル） 、７．９０　（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＩＨ，６−ナフチルＬ７．８５および７． ７５（二重線−Ｊ＝８．４Ｈｚ、全２Ｈ，４，５−ナフチル）　、７．３０　（ ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ。
ＩＨ９１−ナフチル）　、７．１５　（ｄｄ、Ｊ＝８．４．　１．６Ｈｚ、ＩＨ ，３−ナフチル）　、３．９５　（ｓ、３Ｈ，メチルエステル）　、１．０５　 （ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル）　、０．２８　（ｓ、６Ｈ，Ｍｅり：ＭＳ　（ＣＩ） ：　３１７　（Ｍ＋Ｈ）。
ＩＥ、２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７−ヒドロキシメチルナフタレン アルゴン雰囲気下、ＣＨＩＣＩ！　（５ｍｌ）中、Ｉｔ−ブチルジメチルシリル オキシ−７−カルボキシメチルナフタレン（４６０ｍｇ、１．４５ミリモル）の 冷却（−７８℃）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（４，５ｍＬ　４． ５ミリモル；１．ＯＭ溶液／ＣＨ，Ｃ１，）を加えた。反応物を一７８℃で１５ 分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（５ｍｌ）で処理し、つづいて室温に加温し た。反応溶液をＥｔ、Ｏで希釈し、２％ＨＣＬ　Ｈ！Ｏ，水性酒石酸カリウムナ トリウムおよび塩水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ＜）させた。フラッシュカラ ムクロマトグラフィー（シリカ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製に付 し、標記生成物を得た： ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）６７．７６　（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、 ＩＨ。
５−ナフチル）　、７．７１　（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＩＨ，４−ナフチル）、 ７．６７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、ＩＨ，８−ナフチル）、７．３３　（ｄｄ、Ｊ ＝８．４．　１゜６Ｈｚ、ＩＨ１６−ナフチル）、７．１８　（ｄ、Ｊ＝１．６ Ｈｚ、ＩＨ，１−ナフチル）、７．０７　（ｄｄ、Ｊ＝８．４．　１．６Ｈｚ、 ＩＨ，３−ナフチル）、４．８３（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨｔＯ）　、 １．７５　（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、ＬＨ。
ＯＨ）　、１．０２　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル）　、０．２４　（ｓ、６Ｈ，Ｍ ｅｔ）　。
１Ｆ、２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７−ナフタレンカルボキシアル２ −ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７−ヒドロキシメチルナフタレン（３９９ ｍｇ、１．３８ミリモル）を、アルゴン雰囲気下、ＣＨＩＣ１！　（３ｍｌ）に 溶かし、Ｍｎ０ｔ　（１，２ｇ−１３，８ミリモル）で処理した。反応混合物を 室温で１８時間撹拌させ、セライトを介して濾過して濃縮した。フラッシュカラ ムクロマトグラフィー（シリカ、３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、油 として生成物を得た： ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）６１０．１５　（ｓ、ＩＨ，アルデヒ ド）、８．２０　（ｓ、ＩＨ，８−ナフチル）、７．８０　（ｍ、３Ｈ，４，５ ，６−ナフチル）、７．３２　（ｄ、Ｊ−１，６Ｈｚ、ＩＨ，１−ナフチル）、 ７．２２　（ｄｄ、Ｊ＝８゜４、　１．６Ｈｚ、ＩＨ，３−ナフチル）　、１． ０２　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル）、０゜３０　（ｓ、６Ｈ，Ｍｅｔ）　。
ｎ−オクチルマグネシウムプロミド溶液を、アルゴン雰囲気下、乾燥テトラヒト ０７う：ｚ（４０ｍｌ）中、１−ブロモオクタン（２，７ｍｌ、１５．６ミリモ ル）とＭｇ（４５０ｍｇ、１８５ミリモル）とから製造した。該グリニヤール試 薬含有の冷却（０℃）溶液を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中、２−ｔ −ブチルジメチルシリルオキシ−７−ナフタレンカルボキシアルデヒド（２，６ ３ｇ。
９．２ミリモル）の冷！（−２５℃）溶液にカニユーレを介して移した。反応物 を一２５℃で１０分間撹拌し、つづいてＨ２Ｏおよび水性ＮＨ，ＣＩを添加した つ反応混合物をＥｔ２０で希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ ３）させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５％酢酸 エチル／ヘキサン）により精製して標記生成物を得た：’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ ｚ、ＣＤＣ１５）δ７．８０　（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＩＨ。
５−ナフチル）　、７．７５　（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＬＨ，４−ナフチル）、 ７．６５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、ＩＨ，８−ナフチル）　、７．３３　（ｄ、Ｊ ＝８．４．　１．６Ｈｚ、ＩＨ，６−ナフチル）、７．１８　（ｄ、Ｊ＝１．６ Ｈｚ、ＩＨ，１−ナフチル）、７．０７　（ｄｄ、Ｊ＝８．４．　１．６Ｈｚ、 ＩＨ，３−ナフチル）　、４．８２　（ｄｄ。
Ｊ＝６．８，５．４Ｈｚ、ＬＨ，−ＣＨｏ）　、１．９５　（ブロードな一重線 、ＩＨ１ＯＨ）　、１．８８　（ｍ、２Ｈ，ＣＨり　、１．３０　（ｍ、１２Ｈ ，脂肪族）、１．０２　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル）　、０．９０　（ｔ、Ｊ＝６ ．８Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨＩ）　、０゜２４　（ｓ、６Ｈ，Ｍｅｚ）；ＭＳ　（ＣＩ ）＋　４０１　（Ｍ＋Ｈ）。
ＩＨ，２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７−（１−ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシノニル）ナフタレン アルゴン雰囲気下、乾燥ＣＨＩＣＩ！　（２０ｍｌ）中、２−ｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ−７−（１−ヒドロキシノニル）ナフタレン（３，０ｇ、７．４ ９ミリモル）の冷却（０℃）溶液に、順次、２，６−ルチジン（２，６ｍｌ、２ ２．３ミリモル）およびｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（２，６ｍｌ、 １１．３ミリモル）を加えた。温度を０℃にて３０分間維持した。反応物をＥｔ 、Ｏで希釈し、Ｈ２Ｏ，５％ＨＣＩ、水性ＮａＨＣ○、および塩水で洗浄して乾 燥（ＭｇＳＯ３）させた。溶媒を蒸発させ、生成物を、さらに精製することなく 、直接的に次の段階に用いた： ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）６７．７２　（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、 ＩＨ。
５−ナフチル）　、７．６８　（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＩＨ，４−ナフチル）、 ７．５５（ｄ、Ｊ−１，６Ｈｚ、ＩＨ，８−ナフチル）、７．３１　（ｄｄ、Ｊ ＝８．４．　１５Ｈｚ、ＩＨ，６−ナフチル）　、７．１５　（ｄ、Ｊ＝１．６ Ｈｚ、ＬＨ，１−ナフチル）、７．０２　（ｄｄ、Ｊ＝８．４．　］、、６Ｈｚ 、ＩＨ，３−ナフチル）、４．７２（ｄｄ、Ｊ＝６．８．５．４Ｈｚ、ＩＨ，Ｃ ＨＯ）　、１．７０　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２）、１．２８　（ｒｎ、１２Ｈ，脂肪 族）、１．０２　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル）、０．９１（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル ）　、０．８９　（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨｓ）　、Ｏ。
２８　（ｓ、６Ｈ，Ｍｅ２）　、０．０４０および−０，１３（−重線、全６Ｈ ，Ｍｅｔ）Ｉｌ、２−ヒドロキシ−７−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ ノニル）ナフ、乙と２ 前工程より得られた、粗製２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７−（１−ｔ −ブチルジメチルシリルオキシノニル）ナフタレンをＣＨｓＯＨ（２０ｍｌ）お よびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かし、アルゴン雰囲気下、過剰の無水 ＫｔＣＯ３で処理した。反応物を１時間激しく撹拌した。反応溶液を水性ＮＨ， Ｃ１で処理し、Ｅｔ、Ｏで希釈した。有機相を分離し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄 して乾燥（ＭｇＳＯｎ）させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ 、７％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た：’ＨＮＭＲ （２５０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）δ７．７１　（ｍ、　２Ｈ，４，５−ナフチル） 、７．５４　（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、ＩＨ，８−ナフチル）　、７．３０　（ｄ ｄ、Ｊ＝８．４．　１．６Ｈｚ、ＬＨ，６−ナフチル）　、７．１２　（ｄ、Ｊ ＝１．６Ｈｚ、ＩＨ。
１−ナフチル）、７．０６　（ｄｄ、Ｊ＝８．４．　１．６Ｈｚ、ＩＨ，３−ナ フチル）、５．０７　（ｓ、ＩＨ，ＯＨ）　、４．７６　（ｄｄ、Ｊ＝６．８． ５．４Ｈｚ、ＩＨ，−ＣＨｏ）　、１．７１　（ｍ、２Ｈ，ＣＨｚ）　、１．２ ４　（ｍ、１２Ｈ，脂肪族）、０゜８９　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル）　、０．８ ６　（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨｓ）、０．０４０および−０，１３（− 重線、全５Ｈ，Ｍｅｚ）　。
ＩＪ、７−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシノニル）−２−ナフタレント リフルオロメチルスルホナート ２−ヒドロキシ−７−（１−１−ブチルジメチルシリルオキシノニル）ナフタレ ン（３，０ｇ、　７．４９ミリモル）を、アルゴン雰囲気下、乾燥ＣＨｚＣｈ　 （２０ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却し、乾燥ピリジン（２，５ｍｌ、３１．０ミ リモル）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２，５ｍＬ　１５．５ミ リモル）で順次処理し：撹拌を３０分間続けた。反応物をＥｔ、Ｏで希釈し、Ｈ ２Ｏ，５％ＨＣＩ、水性ＮａＨＣＯｓおよび塩水で洗浄して乾燥（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ ４）させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１％Ｅｔ ！Ｏ／ヘキサン）により精製し、淡黄電油として３．５８ｇ　（９０％）を得た ：’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、）６７．８９　（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ 、ＩＨ。
４−ナフチル）　、７．８４　（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＩＨ１５−ナフチル）、 ７．７１（ｍ、２Ｈ，１，８−ナフチル）　、７．５６　（ｄｄ、Ｊ＝８．４． 　１．６Ｈｚ、ＩＨ。
６−ナフチル）　、　７．３２　（ｄｄ、Ｊ＝８．４．　１．６Ｈｚ、ＩＨ，３ −ナフチル）、４．８０　（ａｄ、Ｊ＝６．８．　５．４Ｈｚ、ＩＨ，−ＣＨｏ ）　、１．７０　（ｍ、２Ｈ。
ＣＨ２）　、１．２７　（ｍ、１２Ｈ，脂肪族）　、０．９０　（ｓ、９Ｈ，ｔ −ブチル）、０．８６　（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨｓ）　、０．０５８ および−０，１３（−重線、全５Ｈ，Ｍｅ、）　。
７−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシノニル）−２−ナフタレン　トリフ ルオロメチルスルホナート（５３３ｍｇ、１．０ミリモル）含有のフラスコに、 乾燥ＤＭＳＯ（３ｍｌ）　、無水ＣＨ３ＯＨ（２ｍｌ）、トリエチルアミン（０ ，２３ｍ１，２．２ミリモル）　、Ｐｄ（ＯＡｃ）ｘ触媒（６，７ｍｇ、０．０ ３ミリモル）および１．３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１２，５ ｍｇ、０．０３ミリモル）を加えた。−酸化炭素を該溶液に４分間通した。つい で、混合物全体を、−酸化炭素雰囲気（バルーン圧）下、７５℃にて１時間加熱 した。室温に冷却後、反応混合物をセライトを介して濾過し、ＣＨ３０Ｈを蒸発 させた。残りの溶液をＥｔ！Ｏで希釈し、Ｈｌｏ、５にＨＣＩ、水性ＮａＨＣＯ ｓおよび塩水で洗浄して乾燥（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４）させた。生成物をフラッシュカ ラムクロマトグラフィー（シリカ、３％ＥｔｔＯ／ヘキサン）により精製して所 望の生成物を得た：’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｂ）δ　８．５８　（ｄ 、Ｊ＝１．６Ｈｚ、ＩＨ。
１−ナフチル）　、８．０２　（ｄｄ、Ｊ＝８．４．　１．６Ｈｚ、ＬＨ，３− ナフチル）、７．８３　（ｍ、３Ｈ，４，５，８−ナフチル）　、７．５７　（ ｄｄ、Ｊ＝８．４．　１．６Ｈｚ、ＩＨ，６−ナフチル）、４．８０　（ｄｄ、 Ｊ＝６．８．　５゜４Ｈｚ、ＩＨ，−ＣＨｏ）　、３．９８　（ｓ、３Ｈ，メチ ルエステル）　、１．７０　（ｍ、２Ｈ，ＣＨり、１．２４　（ｍ、１２Ｈ，脂 肪族）　、０．９０　（ｓ。９Ｈ，ｔ−ブチル）、０．８６ｃｔ、Ｊ＝６．８Ｈ ｚ、３Ｈ，ＣＨｓ）、０．０５１および−０，１４（−重線、全６Ｈ，Ｍｅｔ） 　：　ＭＳ　（ＣＩ）　：　４４３　（Ｍ＋Ｈ）　。
ＩＬ、７−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシノニル）−２−ヒドロキシメ チルナフタレン アルゴン雰囲気下、乾燥”Ｈｚｃｌｚ　（２ｍｌ）中、７−（１−ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシノニル）−２−カルボキシメチルナフタレン（４３４ｍｇ、 ０．９８ミリモル）の冷却（−７８℃）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウ ム（３゜０ｍｌ、３．０ミリモル：１．ＱＭ溶液／ＣＨｔＣ１りを加えた。２０ 分後、酢酸エチル（２ｍｌ）を加え、反応物を室温に加温した。反応溶液をＥｔ ！Ｏで希釈し、酒石酸カリウムナトリウム水溶液と一緒に激しく振盪した。つい で、有機層を塩水で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。生成物をフラッシュカ ラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し て標記生成物を得た： ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）δ７．７８　（ｍ、　３Ｈ，１，４， ５−ナフチル）　、７．６９　（ｓ、ＩＨ，８−ナフチル）　、７．４６　（ｍ 、２Ｈ，３，６−ナフチル）　、４．８５　（ｄ、Ｊ−６Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨ２０ ）　、４．７８　（ｄｄ、Ｊ＝６．８，５．４Ｈｚ、ＬＨ，−ＣＨｏ）　、１． ７４　（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＬＨ，ＯＨ）、１．７０　（ｍ、２Ｈ，ＣＨり　、１ ．２３　（ｍ、１２Ｈ，脂肪族）　、０．９０　（ｓ。
９Ｈ，ｔ−ブチル）　、０．８６　（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨｓ）　、 ０．０４１および−０，１４（−重線、全６８．Ｍｅｔ）；ＭＳ　（ＣＩ）：　 ４１３　（Ｍ−Ｈ）。
１Ｍ、７−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシノニル）−２−ブロモメチル ナフタレン ７−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシノニル）−２−ヒドロキシメチルナ フタレン（２３４ｍｇ、０．５６４ミリモル）を乾燥ＣＨｚＣ１ｔ　（１ｍｌ） に溶かし、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。これに、ＣＢｒ４　（２８０ｍ ｇ−０，８４５ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（２１０ｍｇ、０．８ ０ミリモル）を順次加えた。１時間後、溶媒を蒸発させ、得られた残渣を精製の ためにフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、２にＥｔｚＯ／ヘキサン ）に直接適用した；生成物を無電油として得た： ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）δ７．７９　（ｍ、　３Ｈ，１，４， ５−ナフチル）　、７．６７　（ｓ、ＩＨ，８−ナフチル）　、７．４７　（ｍ 、２Ｈ，３，６−ナフチル）　、４．７８　（ｄｄ、Ｊ−６，８，５，４Ｈｚ、 ＩＨ，−ＣＨｏ）、４．６７　（ｓ、２Ｈ，ＣＨｔ−Ｂｒ）　、１．７０　（ｍ 、２Ｈ，ＣＨｔ）　、１．２３　（ｍ、１２Ｈ，脂肪族）　、０．８８　（ｓ、 ９Ｈ，ｔ−ブチル）　、０．８７　（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨｓ）　、 ０．０４４および−０，１４（−重線、全６Ｈ，Ｍｅｔ）　。
ＩＮ、３−［１−チア−２−（７−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシノニ ル）−２−ナフチル）エチル］安息香酸メチル７−（１−ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシノニル）−２−ブロモメチルナフタレン（１４０ｍｇ、０．２９３ミ リモル）および３−メルカプト安息香酸メチル（５５ｍｇ、０．３２７ミリモル ）を乾燥ジメチルホルムアミド（１，５ｍ１）に溶かし、無水ＫｚＣＯｓ　（８ ５ｍｇ、ｏ、６１５　ミリモル）で処理した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で ３０分間激しく撹拌した。反応物をＥｔ、Ｏで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄 し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ 、２％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して所望の生成物を得た： ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）δ８．０４　（ｄｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ 、ＩＨ，２７ｚニル）　、７．８４　（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８．　１．６Ｈｚ、Ｌ Ｈ，６−）工ニル）　、７．７５　（ｍ、２Ｈ，４，５−ナフチル）、７．６５ および７．６０（−重線、全２Ｈ，１，８−ナフチル）、７．４２　（ｍ、３Ｈ ，４−フェニル、３，６−ナフチル）　、７．２８　（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、 ＩＨ，５−フェニル）、４．７６（ｄｄ、Ｊ＝６．８．　５．４Ｈｚ、ＩＨ２− ＣＨＯ）　、４．３０　（ｓ、２Ｈ，ＣＨｚ−Ｓ）　、３．８８　（ｓ、３Ｈ， メチルエステル）　、１．７０　（ｍ、２Ｈ，ＣＨり、１．２４　（ｍ、１２Ｈ ，脂肪族）　、０．８９　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６． ８Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨｓ）　、０．０３７および−０，１５（−重線、全６８、Ｍ ｅ、）。
テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｌ、１．０ミリモル；１．ＯＭ溶液 ／テトラヒドロフラン）を、アルゴン雰囲気下にてテトラヒドロフラン（０，５ ｍ１）中、３−［１−チア−２−（７−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ ノニル）−２−ナフチル）エチル］安息香酸メチル（１５６ｍｇ、０．２フロミ リモル）の撹拌溶液に加えた。１．５時間後、反応物をＥｔ、Ｏで希釈し、水性 ＮＨ４Ｃｌおよび塩水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ　Ｓ　Ｏａ　）させた。生成物をフ ラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％酢酸エチル／ＣＨ，ＣＩ□ ）により精製し、無色固体を得た・ ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）δ８．０　（ｄｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、 ＩＨ。
２−フェニル）　、７．８０　（ｍ、３Ｈ，６−フェニル、４．５−ナフチル） 、７゜７７　（ｍ、、２Ｈ，１，８−ナフチル）　、７．４６　（ｍ、３Ｈ，４ −フェニル、３゜６−ナフチル）　、７．２８　（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＩＨ ，５−フェニル）、４．８０　（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０．　６．８．　５．４Ｈｚ 、ＩＨ，−ＣＨｏ）　、４．３０　（ｓ。
２Ｈ，ＣＨｔ　Ｓ）　、３．８７　（ｓ、３Ｈ，メチルエステル）　、１．９６ 　（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＩＨ，ＯＨ）　、１．８４　（ｍ、２Ｈ，ＣＨｚ）　 、１．２４　（ｍ、１２Ｈ１脂肪族）　、０．８６　Ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ ，ＣＨ３）：ＭＳ　（ＣＩ）：　４６８　（Ｍ＋ＮＨ，）。
１ｐ、３−Ｅｌ−チア−２−（７−（１−ヒドロキシノニル）−２−ナフチル） エチル］安息香酸、リチウム塩 ３−［１−チア−２−（７−（１−ヒドロキシノニル）−２−ナフチル）エチル ］安息香酸メチル（３８ｍｇ、０１０８５ミリモル）をテトラヒドロフラン（０ ，４０ｍ１）およびＣＨ，ＯＨ（０，２０ｍ１）に溶かして１．０Ｍ　ＬｉＯＨ （０，２０ｍ１．０．２０ミリモル）で処理した。反応物をアルゴン雰囲気下で ４時間撹拌した。テトラヒドロフランおよびＣＨ，ＯＨを蒸発させ、逆相ＭＰＬ Ｃ（ＲＰ−１８シリカ、Ｈ２Ｏ−ＣＨ，ＯＨグラジェント）により精製した。凍 結乾燥に付し、無色の無定形固体として生成物を得た：ＩＨＮＭＲ（２５０ＭＨ ｚ、ｄ’−ＣＨ５ＯＨ）　δ　８．０３　（ｄｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、ＬＨ，２− フェニル）　、７．７５　（ｍ、３Ｈ，６−フェニル、４．５−ナフチル）、７ ．７１　（ｍ、２Ｈ，１，８−ナフチル）　、７．４４　（ｍ、２Ｈ，３，６− ナフチル）、７．３３　（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８．　１．６Ｈム　ＩＨ１４−フェ ニル）、７．１９　（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＩＨ，５−フェニル）　、４．７ ２　（ｄｄ、Ｊ＝６゜８．５．４Ｈｚ、ＩＨ，ＣＨＯ）　、４．３３　（ｓ、２ Ｈ，ＣＨｔ−３）　、１．７８（ｍ、２Ｈ，ＣＨり　、１．２５　（ｍ、１２Ｈ ，脂肪族）　、０．８７　（ｔ、Ｊ＝６゜８Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨｓ）；ＭＳ　（Ｆ ＡＢ）　・４３５．２　（Ｍ−Ｈ，遊離酸）。
実施例２ ３−［１−オキシチア−２−（７−（１−ヒドロキシノニル）−２−ナフチル） エチル］安息香酸、リチウム塩 ２Ａ、３−［１−オキシチア−２−（７−（１−ヒドロキシノニル）−２−ナフ チル）エチル］安息香酸メチル ３−［１−チア−２−（７−（１−ヒドロキシノニル）−２−ナフチル）エチル ］安患香酸メチル（３０ｍｇ、０．０ロアミリモル）を、アルゴン雰囲気下にて 、乾燥ＣＨ＊Ｃｈ　（１ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却した。これに、８０％ｍ− クロロパーオキシ安息香酸（１６ｍｇ、０．０７４ミリモル）を加え；撹拌を３ ０分間続けた。反応物を水性ＮａＨＣＯｓ中に注ぎ、生成物をＣＨ，Ｃ１，に抽 出した。有機層を塩水で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯａ）させた。生成物をフラッシ ュカラムクロマトグラフィー（シリカ、４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精 製して無色固体を得た。
ＩＨＮＭＲ（２５０ＭＨ乙　ＣＤＣ１３）δ　８．１２　（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８ ．　１゜６Ｈｚ、ＩＨ，４−フェニル）、７．９６　（ｄｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、 ＩＨ，２−）工二ル）　、７．７７　（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＩＨ，４−ナフチ ル）、７．７０　（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＩＨ，５−ナフチル）、７．６２　（ ｓ、ＩＨ，８−ナフチル）、７５０　（ｍ、３Ｈ，５，６−）、＝ル、６−ナフ チル）、７．３６　（ｓ、ＩＨ，１−ナフチル）　、７．０６　（ｄ、Ｊ＝８． ４Ｈｚ、ＩＨ，３−ナフチル）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝６．８．５．４Ｈｚ、Ｌ Ｈ，−ＣＨｏ）　、４．１９　（Ｑ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨ２Ｓ）　、３． ８０　（ｓ、３Ｈ，メチルエステル）、２．２０（ブロードな一重線、ＩＨ，Ｏ Ｈ）　、１．８４　（ｍ、２Ｈ，ＣＨｚ）　、１．２５　（ｍ、１２Ｈ６脂肪族 ）　、０．８６　（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＣＨｓ）　。
３−［１−才キジチア−２−（７−Ｕ−ヒドロキシノニル）−２−ナフチル）エ チル］安息香酸メチル（２２ｍｇ、０．０４７ミリモル）をテトラヒドロフラン （０，３０ｍ１）およびＣＨｓＯＨ（０，１５ｍ１）に溶かし、１、ＯＭ　Ｌｉ ＯＨ（０゜１５ｍ１．０．１５　ミリモル）で処理した。反応物をアルゴン雰囲 気下で４時間撹拌した。テトラヒドロフランおよびＣＨ，ＯＨを蒸発させ、生成 物を逆相ＭＰＬＣ（ＲＰ−１８シリカ、Ｈ２Ｏ−ＣＨ，ＯＨグラジェント）によ り精製した。凍結乾燥に付し、無色の無定形固体とし、て所望の生成物を得た： ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ’−ＣＨｓＯＨ）６８．２０　（ｄｄｊ＝１．６ Ｈｚ。
ＩＨ，２−）ｓニル）、８．１０　（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ、ＩＨ， ４−）工二ル）、７．８０　（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＬＨ，４−ナフチル）　、 ７．７２　（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＩＨ，５−ナフチル）　、７．６７　（ｓ、 ＩＨ，８−ナフチル）、７゜５７　（ｓ、ＩＨ，１−ナフチル）　、７．４２　 （ｍ、３Ｈ，５，６−フェニル、６−ナフチル）　、７．１５　（ｄ、Ｊ＝８． ４Ｈｚ、ＩＨ，３−ナフチル）、４．７３（ｄｄ、Ｊ＝６．８．５．４Ｈｚ、Ｉ Ｈ，−ＣＨｏＬ　４．３５　（ｑ、Ｊ＝１３Ｈｚ。
２Ｈ，ＣＨｚ−３）　、１．７８　（ｍ、２Ｈ，ＣＨｚ）　、１．２６　（ｍ、 １２Ｈ，脂肪族）　、０．８７　（ｔ、Ｊ＝＝６．８Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨ３）；Ｍ Ｓ　（ＦＡＢ）＋　４５１゜２　（Ｍ−Ｈ，遊離酸）。
実施例３ ３−［１−ジオキシチア−２−（７−（１−ヒドロキシノニル）−２−ナフチル ）エチル］安息香酸、リチウム塩 ３Ａ、３−［１−ジオキシチア−２−（７−（１−ヒドロキシノニル）−２−ナ フチル）エチル］安息香酸メチル ３−［１−チア−２−（７−（１−ヒドロキシノニル）−２−ナフチル）エチル ］安息香酸メチル（２９ｍｇＳ０．０６５ミリモル）を、アルゴン雰囲気下の乾 燥ＣＨ２Ｃｌ２　（１ｍｌ）に溶かして０℃に冷却した。これに８０％ｍ−クロ ロパーオキシ安息香酸（３０ｍｇ、０．１４ミリモル）を加え：撹拌を２時間続 けた。
反応物を水性ＮａＨＣＯｓ中に注ぎ、生成物をＣＨ２Ｃｌ□に抽出した。有機層 を塩水で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。生成物をフラッシュカラムクロマ トグラフィー（シリカ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、無色固 体を得た： ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）６８．３０　（ｓ、ＩＨ，２−フェニ ル）、８．２３　（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＩＨ，４−フェニル）　、７．８０　 （ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＩＨ，４−ナフチル）　、７．７３　（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、ＩＨ，５−ナフチル）、７．６３　（ｓ、ＩＨ，８−ナフチル）　、７． ５０　（ｍ、４Ｈ，５，６−フェニル、１．６−ナフチル）、７．１９　（ｄ、 Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＩＨ１３−ナフチル）、４゜８２　（ｄｄ、Ｊ＝６．８．５． ４Ｈ２、ＬＨ，−ＣＨｏ）　、４．４９　（ｓ、２Ｈ。
ＣＨ２Ｓ）　、３．８５　（ｓ、３Ｈ，メチルエステル）、１．９８　（ブロー ドな一重線、ＬＨ，ＯＨ）　、１．８４　（ｍ、２Ｈ，ＣＨｚ）　、１．２５　 （ｍ、１２Ｈ，脂肪族）　、０．８６　（ｔ、Ｊ＝６．８Ｎ札、３■１、ＣＨり 。
３−［１−ジオキシチア−２−（７−（１−ヒドロキシノニル）−２−ナフチル ）エチル］安息香酸メチル（２７ｒｎｇ、　０．０５６ミリモル）をテトラヒド ロフラン（０，４０ｍ　ｌ　）およびＣＨｓＯＨ（０，２０ｍ１）に溶かし、１ ．０Ｍ　Ｌｉ０ｆ（（０，２０ｍ１，０．２０ミリモル）で処理した１、反応物 をアルゴン雰囲気下で４時間撹拌した。テトラヒドロフランおよびＣＨ３０Ｈを 蒸発させ、生成物を逆相ＭＰＬＣ（ＲＰ−１８シリカ、Ｈ２０ＣＨｓ　ＯＨグラ ジェント・）により精製した。
凍結乾燥に付し、無色無定形固体を得たー’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ’−Ｃ ＨｓＯＨ）６８．４７　（ｄｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、ＩＨ，２−フェニル）、８． ２０　（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８．　）、６Ｈｚ、ＩＨ。
４−フェニル）　、７．８０　（ｄ、Ｊ−８，４Ｈｚ、］、８．　４−ナフチル ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１．８．　５−ナフチル）　、７．６４　 （ｓ、ＩＨ，８−ナフチル）　、７．６０　（ｓ、ＩＨ，１−ナフチル）　、７ ．５０　（ｍ、２８．　６−フェニル。
６−ナフチル）　、７．４０　（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＩＨ１５−フェニル） 、７．２５　（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＩＨ，３−ナフチル）、４．７６　（ｄｄ 、Ｊ＝６．８．　５゜４Ｈｚ、ＬＨ，−ＣＨｏ）　、４．６５　（ｓ、２Ｈ，Ｃ Ｈ２−３）　、１．７８　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ，）　、１．２６　（ｍ、１２Ｈ， 脂肪族）　、０．８７　（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ。
３Ｈ，ＣＨｓ）；ＭＳ　（ＦＡＢつ：　４７５．２　（Ｍ＋Ｈ）、（ＦＡＢつ　 ４７３゜２　（Ｍ−Ｈ）、 ７−（１ｔ−−ブチルジメチルンリルオキシノニル）２−、ブロモメチルナフタ レン（１５０ｍｇ、０．３１４ミリモル）および３−ヒドロキシ安息香酸メチル （７２ｍｇ、０．４７１ミリモル）を乾燥ジメチルホルムアミド（１，２ｍ１） に溶かし、無水に、ＳＯｓ　（８７ｍｇｓ領６３ミリモル）で処理した。反応物 を、アルゴン雰囲気下、６０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、反応物をＥ　 ｔ、ｏで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。生成 物をフラッシュ力ラムクロマトグラフィ−（シリカ、５％酢酸エチル／ヘキサン ）により精製し、淡黄電油を得た。
’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）６７．８６　（ｄｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ 、ＬＨ，２−フェニル）、７．７８および７．６５（多重線、全５Ｈ９６−フェ ニル。
１．４．５．８−ナフチル）　、７．５２　（ｍ、２Ｈ，３，６−ナフチル）、 ７．３６（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｈ（，５−フェニル）　、７．２０　（ｄｄ ｄ、Ｊ＝７．８゜］、、６Ｈｚ、ＩＨ１４−フェニル）　、５．２６　（ｓ、２ Ｈ，ＣＨ２０）　、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝６．８．　５．４Ｈｚ、］、Ｈ，−Ｃ Ｈｏ）　、３．９２　（ｓ、３Ｈ，メチルエステル）　、１．７０　（ｍ、２Ｈ ，ＣＨｚ）　、１．２４　（ｍ、１２Ｈ，脂肪族）、０．９０　（ｓ、９Ｈ，ｔ −ブチル）　、０．８６　（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨｓ）、０．０４６ および−１１４（−重線、全５Ｈ，Ｍｅｔ）チル］安息香酸メチル テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｌ、１．０ミリモル；１．ＯＭ溶液 ／テトラヒドロフラン）を、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（０，５ｍ １）中、３−（１−オキサ−２−（７−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ ノニル）−・２−ナフチル）エチル〕安息香酸メチル（１５５ｍｇ、０．２８２ ミリモル）の撹拌溶液に加えた。１．５時間後、反応物をＥｔ、Ｏで希釈し、水 性ＮＨ４Ｃｌおよび塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。生成物をフラッ シュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１５％酢酸エチル／ＣＨＩＣ１りによ り精製して無色固体を得た： ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）６７．８５　（ｄｄ、　Ｊ＝１．６Ｈ ｚ、　ＩＨ１２−フェニル）、７．８０および７６５（多重線、全５Ｈ１６−フ ェニル。
１．４，５．８−ナフチル）　、７．５２　（ｍ、２Ｈ，３，６−ナフチル）、 ７．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＩＨ２５−フェニル）、７．１９　（ｄｄｄ 、Ｊ＝７．８゜１．５Ｈｚ、ＩＨ，４−フェニル）　、５．２５　（ｓ、２Ｈ， ＣＨｚ−０）　、４．８０（ｄｄ、　Ｊ＝６．８．　５．４Ｈｚ、　ＬＨ，−Ｃ Ｈｏ）　、　３．９１　（ｓ、　３Ｈ，メチルエステルＬ　１．９１　（ｓ、Ｉ Ｈ，ＯＨ）、　１．８２　（ｍ、２Ｈ，ＣＨり、１．２４　（ｍ、１２Ｈ，脂肪 族）　、０．８６　（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨ３）　；元素分析　：Ｃ ｚｇＨｓ４０４として 計算値（％）・Ｃ，７７，３９；８．　７．８９測定値（％）・Ｃ，７７，０９ ；Ｈ，８，２６Ｍ５　（ＣＩ）：　４５２　（Ｍ＋ＮＨ＜）。
厖≧よ山二４ヒニヒニ≦エヨヱ叶ヱ任盈巳辷１でｅ許チル］安息香酸、ナトリウ ム塩 ３−［１−オキサ−２−（７−（１−ヒドロキシノニル）−２−ナフチル）エチ ル］安息香酸メチル（６５ｍｇ、Ｏ，］、５ミ５ミリ）をテトラヒドロフラン（ ０，９０ｍ１）およびＣＨｓＯＨ（０，４５ｍ１）に溶かし、１．０Ｍ　ＬｉＯ Ｈ（０，４５ｍｌ、０．４５ミリモル）で処理した。反応物をアルゴン雰囲気下 で６時間撹拌した。反応溶液をＥｔ！Ｏで希釈し、５％ＨＣＩ　（水相ｐＨ〜１ ）で洗浄した。有機相をＨ，Ｏおよび塩水で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）させた 。溶媒を除去した後、該粗製酸を水性ＮａｔＣＯｓ　（１，５ｍＬ　３当量のＮ ａｔＣＯｘ）に溶かした。ついで生成物を逆相ＭＰＬＣ（ＲＰ−１８シリカ、Ｈ ２ＯＣＨｓＯＨグラジェント）により精製した。凍結乾燥に付して無色無定形固 体を得た：’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ’−ＣＨｓＯＨ）δ７．９１　（ｓ、 ＬＨ，８−ナフチル）、７．８４および７．８３（二重線＝　Ｊ＝８．４Ｈｚ、 全２Ｈ，４，５−ナフチル）　、７．７７　（ｓ、ＩＨ，１−ナフチル）　、７ ．６７　（ｄｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ。
ＩＨ１２−フェニル）、７．５３　（ｍ、３Ｈ，６−フェニル、３．６−ナフチ ル）、７．２６　（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＩＨ，５−）ｓニル）、７．０８　 （ｄｄｄ、Ｊ＝７．８．　１．６Ｈｚ、ＬＨ，４−フェニル）　、５．２６　（ ｓ、２Ｉ（、ＣＨｚ−０）、４．７５　（ｄｄ、Ｊ＝６．８．　５．４Ｈｚ、Ｉ Ｈ，−ＣＨｏ）　、１．８１　（ｍ、２Ｈ。
ＣＨ２）　、１．２６　（ｍ、１２Ｈ，脂肪族）　、０．８７　（ｔ、Ｊ＝６． ８Ｈｚ、３Ｈ。
ＣＨｓ）；ＭＳ　（ＦＡＢつ：　４４３．３　（Ｍ＋Ｈ）、（ＦＡＢ−）：４１ ９．４（Ｍ−Ｎａ）。
５Ａ、７−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシノニル）−２−ナフタレンカ ルボン酸 ？−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシノニル）−２−ヒドロキシメチルナ フタレン（２００ｍｇ、０．４８２ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド（２ ゜０ｍ１）に溶かし、アルゴン雰囲気下、ニクロム酸ピリジニウム（５５０ｍｇ 。
１．４６ミリモル）で処理した。１８時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し 、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯＪさせた。生成物をフラッシュ カラムクロマトグラフィー（シリカ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製 して黄褐色固体を得た。
’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）６８．６９　（ｓ、ＩＨ，１−ナフチ ル）、８．０９　（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＩＨ，３−ナフチル）、７．９０　（ ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＩＨ１４−ナフチル）、７．８６　（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ 、ＩＨ，５−ナフチル）、７．８４（ｓ、ＩＨ１８−ナフチル）、７．６１　（ ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＩＨ，６−ナフチル）、４．８２　（ｄｄ、Ｊ＝６．８． ５．４Ｈｚ、ＩＨ，−ＣＨｏ）　、１．７２　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２）　、１．２ ４　（ｍ、１．２Ｈ，脂肪族）　、０．９１　（Ｓ、９Ｈ。
ｔ−ブチル）、０．８６　（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨｓ）　、０．０６ ２および−０，１３（−重線、全５Ｈ，Ｍｅｔ）　。
５Ｂ、７−（１−ヒドロキシノニル）−２−ナフタレンカルボン酸、リチウム塩 ７−（１，−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシノニル）−２−ナフタレンカルボ ン酸（１４６ｍｇ、０３４ミリモル）含有のフラスコに、テトラヒドロフラン（ ０，６８ｍ１）　、ＨＩＯ（０，６８ｍ１）および酢酸（２，０ｍ１）を加えた 。出発物質が溶液より析出し；その後、溶液が正に均質になるまでテトラヒドロ フランを加えた。反応溶液を６５℃で４時間加熱した。室温に冷却後、反応物を 酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで、つづいて塩水で数回洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ＜ ）させた。
濃縮後、粗製酸をＬＭ　ＬｉＯＨ（１ｍｌ）に溶かし、逆相ＭＰＬＣ（ＲＰ−１ ８ンリカ、）（，０−ＣＨ３０Ｈグランエンド）により精製した。凍結乾燥に付 して無色無定形固体を得た。
’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ’　ＣＨ３０Ｈ）６８．４５　（ｓ、ＩＨ，１− ナフチル）、８．０２　（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＩＨ，３−ナフチル）、７．８ ５　（ｍ。
３Ｈ，４，５，８−ナフチル）　、７．５３　（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＩＨ，６ −ナフチル）、４．７６　（ｄｄ、Ｊ＝６．８．　５．４Ｈｚ、ＬＨ，−ＣＨｏ ）　、１．８２　（ｍ。
２Ｈ，ＣＨｚ）　、１．２６　（ｍ、１２Ｈ，脂肪族）　、０．８７　（ｔ、Ｊ ＝６．８Ｈｚ。
３Ｈ，ＣＨｓ）；ＭＳ　（ＦＡＢ）：　３２７．１　（Ｍ十Ｌｉ）。
フロントページの続き （５１）　ｒｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／１９　 ＡＥＤ　９２８３−４Ｃ３１／２３５　ＡＢＮ　９２８３−４ＣＣＯ７Ｃ６５／ １０５ ６９／７６　Ａ　９２７９−４Ｈ ６９／７７３　９２７９−４Ｈ ６９／７８　９２７９−４Ｈ ６９／９２　９２７９−４Ｈ ２３５／６６　７１０６−４Ｈ ３１７／４６　７４１９−４Ｈ ３２３／６２　７４１９−４Ｈ （７２）発明者　キックスベリ−、ウィリアム・ディーアメリカ合衆国ペンシル ベニア州１９０８７、ウニイン、パブ・サークル８６５番 Ｉ

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ｒ１は−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｎＣＨ３（式中、ｎは３〜２０）；Ｒ２はＣＯ Ｘ（ＸはＯＨまたはエステル形成基あるいはアミド形成基である）、▲数式、化 学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化 学式、表等があります▼（式中、ｎは０、１または２であり、Ｒ３は−ＣＯＸで 、ＸはＯＨまたはその塩、エステルあるいはアミドである）を意味する］で示さ れる二置換ナフタレンまたはその塩。
  2. ２．Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｎＣＨ３であり、ここでｎが５〜１５であ る請求項１記載の化合物。
  3. ３．Ｒ１中のｎが８であり、Ｒ２がＣＯＸである請求項２記載の化合物。
  4. ４．３−［１−オキサ−２−（７−（１−ヒドロキシノニル）−２−ナフチル） エチル］安息香酸、そのナトリウム塩または別の医薬上許容される塩である請求 項３記載の化合物。
  5. ５．Ｒ２が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）（式中、ｎは０、１また２であり、Ｒ ３はＣＯＸを意味する）で示される基である請求項２記載の化合物。
  6. ６．Ｒ２中のｎが０で、Ｒ３が３位にある化合物、３−［１−チア−２−（７− （１−ヒドロキシノニル）−２−ナフチル）エチル］安息香酸、そのリチウム塩 または別の医薬上許容される塩である請求項５記載の化合物。
  7. ７．Ｒ２中のｎが１で、Ｒ３が３位にある化合物、３−［１−オキシチア−２− （７−（１−ヒドロキシノニル）−２−ナフチル）エチル］安息香酸、そのリチ ウム塩または別の医薬上許容される塩である請求項６記載の化合物。
  8. ８．Ｒ２中のｎが２で、Ｒ３が３位にある化合物、３−［１−ジオキシチア−２ −（７−（１−ヒドロキシノニル）−２−ナフチル）エチル］安息香酸、そのリ チウム塩または別の医薬上許容される塩である請求項６記載の化合物。
  9. ９．Ｒ２が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ３はＣＯＸを意味する） で示される基である請求項２記載の化合物。
  10. １０．Ｒ３が３位にある請求項９記載の化合物。
  11. １１．３−［１−オキサ−２−（７−（１−ヒドロキシノニル）−２−ナフチル ）エチル］安息香酸、そのナトリウム塩または別の医薬上許容される塩である請 求項１０記載の化合物。
  12. １２．Ｒ２がＣＯＸである請求項２記載の化合物。
  13. １３．７−（１−ヒドロキシノニル）−２−ナフタレンカルボン酸、そのリチウ ム塩または別の医薬上許容される塩である請求項１２記載の化合物。
  14. １４．請求項１に記載の式Ｉの化合物と、医薬上許容される賦形剤とからなるこ とを特徴とする医薬組成物。
  15. １５．有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物を単独でまたは医薬上許容される 賦形剤と組み合わせて投与することからなる、ロイコトリエンが原因の疾患の治 療方法。
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