Verfahren zur Herstellung eines Diaryl-butenyl-amins. Es wurde gefunden, dass man zu Diaryl- butenyl - aminen gelangt, wenn man ein ss-Tertiäramino-äthyl-aryl-keton der Formel I, welches beispielsweise durch die Mannichsche Reaktion aus einem Aryl-alkyl-keton herge stellt werden kann (vgl. z. B. F. F. Blicke in Organic Reactions , Vol 1, S. 303 ff.), mit.
einer metallorganischen Verbindung der For mel II umsetzt und den nach Zersetzung mit Wasser erhaltenen tertiären Alkohol der For mel III mit wasserabspaltenden Mitteln be handelt, bzw. einen Ester dieses Alkohols er hitzt oder mit Basen behandelt.
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In obigen und den nachfolgenden Formeln bedeuten: Ar, und Ar, je einen Phenylrest, der durch nichtsalzbildende Reste substituiert sein kann.
Solche Substituenten sind vor allem Halogenatome oder Alkyl- und Alkoxy- gruppen mit vorzugsweise 1 bis 6 C-Atomen. Als Reste, welche der Definition von Ar, und Ar. entsprechen, seien beispielsweise genannt:
Phenyl, o-, m- und p-Tolyl, 3,4- und 2,4-Di- methyl-phenyl, 4-Äthyl-phenyl, 3-n-Hexyl- phenyl, o-, m- und p-Anisyl, 3,4-Dimethoxy- phenyl, 3-3Zethyl-4-methoxy-phenyl, 2-Iso- propoxy-phenyl, 2,5-Dichlor-phenyl, p-Brom- phenyl usw.
Reste, welche der Definition von Ar, und Ar, entsprechen, werden im folgen den kurz als Arylreste bezeichnet.
R. bedeutet Wasserstoff oder einen alipha- tischen Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise mit 1 bis 6 C-Atomen, Am. den Rest. eines nicht aromatischen sekundären Amins.
Am soll vor allem die Reste
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umfassen, wobei R1 einen aliphatischen Kohlenwasserstoff rest, vorzugsweise mit 1 bis 6 C-Atomen, R, einen aliphatischen oder einen cyclo- aliphatisehen Kohlenwasserstoffrest, vorzLUgs- weise mit 1 bis 6 C-Atomen, und R3 einen zweiwertigen aliphatischen Rest,
der auch ein Sauerstoffatom als Kettenglied enthalten kann und vorzugsweise 4 oder 5 Kettenglieder und 4 bis 6 C-Atome enthält.
Reste, welche der Definition von Am ent sprechen, sind beispielsweise diejenigen, wel- ehe aus Dimethyl-, Diäthyl-, Dipropyl-, Di- isopropyl-, Di-allyl-, Di-hexyl-, Methyl-äthyl-, iVTethyl-butyl-, Äthyl-hexyl-, Cyclopentyl- äthyl-, Cyclohexyl-methyl-amin, Piperidin,
Pyrrolidin oder Morpholin hervorgehen.
Met bedeutet ein reaktionsfähiges Metall- Atom oder einen reaktionsfähigen Rest, wel cher durch ein Metall-Atom gebunden ist, z. B. Mg-Halogen, Li oder Zn-CHrArl.
Die Umsetzung von metallorganischen Verbindungen mit Carbonylverbindungen ist eine an sich wohlbekannte, vielbeschriebene Reaktion, die auch im vorliegenden Fall nach den bekannten Methoden ausgeführt werden kann. Als metallorganische Verbindungen (II) sind die leicht zugänglichen Magnesium derivate (Grignard-Verbindungen) gut ge eignet. Andere reaktionsfähige metallorgani sche Verbindungen, z.
B. die entsprechenden Lithium- oder Zinkverbindungen, können gleichfalls benützt werden.
Als wasserabspaltende Mittel eignen sich die für die Herstellung von ungesättigten Verbindungen aus Carbinolen bekannten Mit tel (vgl. z. B. Houben, Methoden der organ. Chemie, 3. Aufl., z. Band, S. 949-954). Bei spielsweise erfolgt die DehydratisierLmg der Verbindungen III durch Erwärmen mit wasserabspaltenden Mitteln, wie Mineral säuren (z.
B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Phosphorpentoxyd, Chlorwasserstoff), sauer reagierenden Salzen (z. B. Kalium-hydrogen- sulfat, Zinkchlorid), organischen Säuren, ihren Halogeniden und Anhydriden (z. B.
Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Acet- anhydrid -f- Acetylehlorid, CrlycolsäLlre, Phthalsäureanhydrid), Jod oder Gemischen solcher Mittel (z.
B. Acetanhydrid + Zink- chlorid, Acetanhydrid -j- konz. Selzwefei- säure). Als wasserabspaltende Mittel wirken auch Aluminiumoxyd, Aluminiumphosphat, Chromphosphat und dergleichen, insbeson- clere bei hohen Temperaturen.
Man. kann aber auch, wie es ebenfalls be kannt ist, die Oxygruppe zunächst mit einer anorganischen oder organischen Säure zu verestern und aus dem Ester, sei es durch Einwirkung von Basen in der Kälte oder in der Wärme oder durch blosses Erhitzen, die Säure abzuspalten.
Die Veresterung der Oxy-amine der For mel III mit anorganischen und organischen Säuren kann in üblicher Weise, z. B. durch Einwirkung von Halogenwasserstoff, Phos- phorhalogeniden, Phosphor oxy-halogeniden, Thionylchlorid, Carbonsäureanhydriden, Car- bonsäurehalogeniden und ArylsulfonsäLZre- halogeniden, erfolgen.
Xanthogensäureester, die ebenfalls geeignet sind, werden aus den Metallverbindzwgen (Alkoholaten) der Oxy- amine der Formel III durch Umsetzung nzit Schwefelkohlenstoff und anschliessende Ver- esterLZng durch Umsetzen mit Alk@=lieriings- mitteln, z. B. Methyljodid, erhalten.
Während es in vielen Fällen, z. B. bei dezi Xanthogenaten, genügt, den Ester zu er hitzen, um Abspaltung der Säure zu erzielen, kann es zur Ermöglichung milderer Reak tionsbedingungen, insbesondere niedrigerer Reaktionstemperaturen, empfehlenswert sein, die Abspaltung der Säure bei Gegenwart von basischen Verbindungen vorzunehmen. Als solche eignen sich anorganische basische Ilii:- droxyde, wie z. B. Natriumhydroxy d, Barium hydroxyd, basisch reagierende Salze, wie z. B.
Natriumearbonat, Kaliumcarbonat, fettsaure Alkalisalze, und organische Basen, besonders tertiäre, wie z. B. Trimethylamin, Triäthanol- amin, Pyridin, Chinolin, Dimethylanilin u. ä.
Die beiden Stufen (Veresterung der Oxy- gruppe und Abspaltung der Säure) können auch in einem Sehritt ausgeführt werden, beispielsweise indem man Thionylchlorid auf eine Lösung des Oxamins (11I) in PyricIiu einwirken lässt.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Ver bindungen besitzen die Summenformel
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Sie sind nicht identisch mit den aus Car- binolen der Formel
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durch Behandlung mit wasserabspaltenden Mitteln erhältlichen Verbindungen der glei chen Bruttoformeln. Das nach obien Anga ben herstellbare Amin der Formel"
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ist auch nicht identisch mit der bereits be kannten Verbindung der Formel
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(Marxer, Helv. chim. acta, 1941, 24, 216 E), so dass angenommen werden muss, dass die nach vorliegenden Verfahren erhältlichen Produkte neu sind.
In einigen Fällen wurde festgestellt, dass die nach dem beschriebenen. Verfahren her gestellten Basen bei der Oxydation, z. B. mit Kaliumpermanganat., Desoxybenzoine der Formel ArCI1"-CO-Ar, liefern. Es ist deshalb zu vermuten, dass sie die Struktur von 3,4-Diaryl-buten(2)y1-aminen der Formel
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besitzen. Es muss jedoch auch mit der Möglich keit gerechnet werden, da.ss während der Wasserabspaltung und bei der Oxydation Ver schiebung der Doppelbindung oder sogar Wan derung der Arylreste eintritt.
Es ist deshalb nicht möglich, den Produkten nach vorliegen der Erfindung eine bestimmte Struktur- formel zuzuteilen; sie werden deshalb als Diaryl-butenyl-amine bezeichnet.
Die erhaltenen Diaryl-butenyl-am.ine sind starke Basen, die in Wasser praktisch unlös lich sind. Sie bilden mit anorganischen und mit organischen Säuren, welche für die Her stellung therapeutisch verwendbarer Salze üblicherweise benützt werden, wie z. B. mit Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoff säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Citronen- säure, Milchsäure, Apfelsäure, Schleimsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Methansulfon- säure, Äthandisulfonsäure, in Wasser lösliche Salze, die zum Teil gutes Kristallisations- vermögen besitzen.
Ausserdem bilden sie durch Anlagerung von reaktionsfähigen Estern von aliphatischen und araliphatischen Alkoholen, wie Alkylehloriden, -bromiden und -jodiden, Dialkylsulfaten, oder Aralkylchlori- den, -bromiden und jodiden, z.
B. Äthyl- bromid, Allylbromid, Dimethylsulfat oder Benzylchlorid, quartäre Salze, die leicht wasserlöslich sind.
Wie gefunden wurde, besitzen diese Di- aryl-butenyl-amine und ihre Salze inter essante pharmakologische Eigenschaften. Der grösste Teil von ihnen zeichnet sich durch spasmolytische und antiallergische Wirksam keit aus; einige dieser Verbindungen be sitzen analgetische, sympaticomimetische bzw. lokalanästhetische Eigenschaften.
Gegenstand vorliegenden Patentes ist nun ein Verfahren zur Herstellung eines Diaryl- butenyl-amins. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbin dung der Formel
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wobei X einen. zusammen mit einem Wasser- stoffatom unter Bildung der Verbindung IIX <B>i</B> abspaltbaren Rest bedeutet, zwecks Einfüh rung einer Doppelbindung die Verbindung IIX abspaltet.
Die erhaltene neue Verbindung, ein Di- raethylamino-diphenyl-buten, ist ein schwach gelb gefärbtes Öl vom Siedepunkt 129-130 bei 0,1 mm Druck. Ihr Hydrochlorid, ein weisses Kristallpulver, schmilzt bei 138 . Die neue Base soll therapeutische Verwendung finden.
<I>Beispiel 1:</I> 26,9 Teile 1,2-Diphenyl-4-dimethylamino- butanol-(2) werden mit 130 Teilen 807oiger Phosphorsäure 1 Stunde auf 130-135 er wärmt. Nach Abkühlen wird mit Wasser ver dünnt, durch vorsichtige Zugabe von krist. Natriumcarbonat alkalisch gestellt und das ausgeschiedene, basische Öl in Äther aufge nommen; nach Trocknen der Ätherlösung mit geglühter Pottasche und Abdampfen des Lösungsmittels destilliert man die rohe Base.
Man erhält in guter Ausbeute das Dimethyl- amino-diphenyl-buten als schwach gelb ge färbtes Öl vom Siedepunkt 129-130 bei 0,1 mm Druck.
<I>Beispiel 2:</I> Zu einer Lösung von 26,9 Teilen 1,2-Di- phenyl - 4 - dimethy lamino -butano 1- (2) in 40 Teilen Pyridin werden bei 0 unter Rühren 25 Teile Thionylchlorid zugetropft. Das Ge misch wird 1 Stunde bei 0 bis 5 weiter gerührt, 1 Stunde im kochenden Wasserbad erwärmt und nach Abkühlen in Wasser ge gossen.
Nach Zugabe von konzentrierter Na tronlauge (bis stark mimosa-alkalisch) wird das Pyridin mit Wasserdampf abdestilliert. Der Rückstand wird mit Benzol ausgeschüt telt. Aus der abgetrennten Benzollösimg wer den die basischen Anteile mit verdünnter Schwefelsäure ausgezogen.
Nach Alkalisch- stellen des mineralsauren Auszuges mit Na- tronlauge, Abtrennen des dabei sich abschei denden basischen Öls lind Trocknen über ge- glühter Pottasche erhält man in guter Aus beute das Dimethylamino-diphenyl-buten mit den erwähnten Eigenschaften als fast farb loses Öl.