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Verfahren zur Herstellung von in 1-Stellung einen hydroaromatischen
oder teilweise hydrierten aromatischen Rest tragenden Isochinolinverbindungen und
deren im Pyridinring ganz oder . teilweise hydrierten Derivaten Bekanntlich sind
Isochinolinverbindungen, welche in i-Stellung einen organischen Rest tragen, sowie
deren im Pyridinring hydrierten Abkömmlinge wichtige physiologisch wirksame Stoffe,
welche zum Teil in der Medizin Verwendung finden. Isochinolinverbindungen, welche
in i-Stellung einen hydroaromatischen Rest enthalten, sind bisher nicht bekanntgeworden.
Es wurde nun gefunden, daß man die letztgenannten Verbindungen dadurch erhalten
kann, daß man nach an sich bekannten Methoden zur Gewinnung von in i-Stellung substituierten
Isochinalinverbindungen aroriatisch-aliphatische i-Aryl-2-aminoäthanverbindungen
bzw. ihre i-Oxo-, i-Oxy- oder i-Methoxyabkömmlinge mit hydroaromatischen Säuren
oder deren Abkömmlingen kondensiert, die erhaltenen Kondensationsprodukte im Falle
der Verwendung von Aminoketonen nach erfolgter Hydrierung zum Ring schließt und
gegebenenfalls die entstandenen Isochinolinverbindungen hydriert bzw. dehydriert.
Geht man beispielsweise von aromatsich-aliphatischen Aminoalkoholen der Formel R-CHOH-CH,-NH2
(R = Aryl) oder deren Äthern bzw. deren Homologen aus, so erhält man durch Kondensation
mit Hexahydrobenzoesäuren, ihren Chloriden, Estern usw. die zugehörigen Amide, welche
vermittels saurer Kondensationsmittel, wie Phosphoroxychlorid und anderer, in die
i - Cyclohexylisochinolinverbindungen übergehen. Geht man von den entsprechenden
Aminoketonen aus, so hydriert man die Ketongruppe nach erfolgter Amidbildung.
Geht
man bei der Ausübung des neuen Verfahrens von aromatisch-aliphatischen Aminen der
Formel R-CH,-CH,-N H.
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(R = Aryl) aus, so erhält man die entsprechenden 3-4-Dihydroisochinolinverbindungen,
die sich zu den entsprechenden Tetrahydroverbindungen hydrieren oder zu den Isochinolinverbindungen
dehydrieren lassen. Das vorliegende Verfahren läßt sich statt mit gesättigten hydroaromatischen
Säuren auch mit im Kern nur teilweise hydrierten Säuren ausführen. In diesem Falle
kann es vorteilhaft sein, die Kerndoppelbindung erst nachträglich zu erzeugen, indem
man z. B. von Hexahydrooxysäuren ausgeht und aus den Kondensationsprodukten Wasser
abspaltet.
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Mit gleichem oder ähnlichem Erfolge läßt sich das Verfahren auch mit
solchen hydroaromatischen Säuren ausführen, bei denen sich zwischen Kern und Carboxylgruppe
noch ein aliphatischer Rest befindet. So erhält man z. B. aus Cyclohexylessigsäure
die entsprechenden Hexahy drobenzylisochinoliriverbindungen.
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Die neuen Verbindungen zeigen in mancherlei Beziehung wertvolle Kennzeichen:
So ist das i-Cyclohexyl-6, 7-dimethoxyisochinolin doppelt so stark spasnlolytisch
wirksam wie das Papaverin.
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Das i -A i'-Cyclohexenyl-6, 7-dimethoxyisochinolin ist an der Gallenblase
zweimal, am Darm viermal so stark wirksam wie Papaverin.
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Das i-Cyclohexyl-6, 7-dimethoxy-3, 4-dihydroisochinolin zeigt eine
stark zentral erregende Wirkung.
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Weiter ist bemerkenswert, daß die nach dem Verfahren als Ausgangsstoffe
verwendeten hydrierten Säuren zum Teil sehr leicht zugänglich und wohlfeil sind,
während die für die Herstellung des Papaverins und seiner Homologen erforderlichen
Alkoxyphenylessigsäuren erst auf umständliche Weise dargestellt werden. Die nach
dem vorliegenden Verfahren erhältlichen Verbindungen sollen teilweise als Arzneimittel
verwendet werden, teilweise sollen sie für den Aufbau anderer Heilmittel dienen.
Beispiel r i-.Cyclohexyl-6, 7-diinethoxyisochinolin 3=,1 g = 1/10 Mo N-Hexahydrobenzoyl-ß-(3,
4-dimethoxypllenyl)-ß-methoxyäthylatnin (Schmelzpunkt io5 bis i06°) werden in 3oo
ccm trockenem Chloroform a1/.. Stunden mit 5o ccm Phosphoroxychlorid atü Rückfluß
erhitzt. Dann destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab und laugt den Rückstand
wiederholt mit heißem salzsäurehaltigem Wasser aus. Die saure Lösung wird zur Entfernung
von Schmieren ausgeäthert, dann mit Lauge. alkalisch gemacht und erneut mit Äther
ektahiert. Nach dem Trocknen mit Kali.umcarbonat und Verdampfen des Äthers kristallisiert
das i - Cy clohexyl - 6, 7 - dimethoxyisochinolin. Es kann durch öfteres Umlösen
aus Petroläther bzw. Äther oder besser durch Destillation im Hochvakuum gereinigt
werden. Siedepunkt bei o,o4 mm 176 bis i8o°. . Schmelzpunkt io61/2 bis 1o7°.
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Das als Ausgangsstoff verwendete Säureamid wird durch Umsetzen von
2 Mol 3, 4-Dilnethoxyphenyltnethoxyäthylamin mit 1 Mol Hexahydrobenzoylchlorid in
trockenem Benzol erhalten. Beispiel 2 i-A-r'-Cyclohexenyl-6, 7 -dilnethoxyisochinolin
a) 31,9 g = 1/l0 Mol N-Tetrahydrobenzoylß-(3, 4-dimethoxyphenyl)-ß-lnethoxyäthylamin
(Schmelzpunkt 8o bis 81°) werden in 300 ccm trockenem Chloroform mit 5o ccm
Phosphoroxychlorid 2 Stunden gekocht. Nach der unter i beschriebenen Aufarbeitung
destilliert die gewünschte Base bei 165 bis i7o° und o,o- mm. Schmelzpunkt
107 bis io9°.
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b) 33,7 g=%, Mol N-Hexahydro-2-oxybenzoyl-ß-(3, 4-dimethoxyphenyl)-ß-methoxyäthylamin
(Schmelzpunkt 123 bis 124°) -erhalten durch sechsstündiges Erhitzen molarer Mengen
Hexahydrosalicylsäurelnethy lester und ß- (3, 4-Dimethoxyphenyl) -ß-methoxyäthylamin
auf 138 bis 14o° - werden in 300 ccln Chloroform gelöst; zu dieser kochenden
Lösung läßt man innerhalb 2 Stunden 70 ccln Phosphoroxychlorid zutropfen.
Man erhitzt noch % Stunde nach beendetem Zutropfen und arbeitet dann, wie unter
a beschrieben, auf. Beispiel 3 i-Hexahy drobenzyl-6, 7-dimethoxyisochinolin
33,59 = 1/10 Mol N-Hexahydrophenylacety1-ß-(3, 4-dimethoxyphenyl)-ß-metlloxyäthylamin
(Schmelzpunkt 99 bis ioo°) kocht man in 25o ccm Xylol 112 Stunde mit 70 ccm
Phosphorchlorid. Nach der bekannten Aufarbeitung und dem Umkristallisieren aus Petroläther
schmilzt die Verbindung bei 104 bis 1O5°.
Beispiel 4 i-Cyclohexyl-6,7-diäthoxyisochinolin
36,3 g = 1/i0 Mol N-Hexahydrobenzoyl-P)- (3, 4-diäthoxyphenyl) -ß-äthoxyäthylamin
(Schmelzpunkt log bis 1b1/2°) werden in 25o ccm Benzol mit 50 ccm Phosphoroxychlorid
3 Stunden gekocht. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Petroläther und einmaligem
aus Äther schmilzt die Verbindung bei 83 bis 84°. Beispiel 5 i-Cyclohexyl-6, 7-äthylendioxyisochinolin
10,3 g N-Hexahydrobenzoyl-ß-(3, 4-äthylendioxyphenyl)-ß-methoxyäthylamin erhitzt
man in Zoo ccm trockenem Benzol mit 15 ccm Phosphoroxychlorid 3 Stunden am Rückfluß.
Die Base schmilzt bei 97 bis 98°. Der für Beispiel 5 benötigte Ausgangsstoff wird
auf folgende Weise dargestellt: Durch Kondensation von 3, 4-Äthylendioxybenzaldehyd
mit Nitromethan erhält man das bei 151 bis 152' schmelzende 3, 4-Äthylendioxynitrosty
rol. Nach R o s e n m u n d (Ber. der Deutsch. Chem. Ges. 46 [1913J S. 1034) wird
Methylalkohol angelagert, und man erhält das ß-(3, 4-Äthylendioxyphenyl)-ß-methoxynitroäthan,
Schmelzpunkt 89 bis go°, und daraus durch katalytische Reduktion die gewünschte
Ätherbase. Siedepunkt bei 4 mm 151 bis 153°. Beispiel 6 i-Cyclohexyl-3, 4-dihydro-6,
7 dimethoxyisochinolin 11,5 g NI -Hexahy drobenzoyl-3, 4-dimethoxyphenyläthylamin
(Schmelzpunkt 111 bis i i 1,5 °) werden in 55 ccm trockenem Chloroform mit 16 ccm
Phosphoroxychlorid 5 Stunden gekocht. Nach der unter Beispiel i beschriebenen Aufarbeitung
erhält man die Verbindung, welche nach dreimaligem Umkristallisieren aus Petroläther
bei 79i/2 bis 8o° schmilzt. Beispiel 7 i-Cyclohexyl-3, 4-dihydro-6, 7-äthylendioxyisochinolin
9 g N-Hexahydrobenzoyläthylendioxyphenyläthylamin (Schmelzpunkt 129i/2°) werden
in 5o ccm trockenem Chloroform mit i2. ccm Phosphoroxychlorid 5 Stunden am Rückfluß
gekocht. Die entstandene Verbindung schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren
aus Äther bei i061/2 bis 1o7°. Das als Ausgangsstoff benötigte 3, 4-Äthylendioxyphenyläthylamin
wurde durch katalytische Reduktion nach Kind 1 e r (Annalen der Chemie 5 i9, S.291
[1g35]) aus dem entsprechenden Styrol erhalten. Siedepunkt bei 14 mm 167 bis 1691.
Beispiel 8 i-Cyclohexyl-3, 4-dihydro-6-methoxy-7-oxy isochinolin 6,4 g N-Hexahydrobenzoyl-ß-(3-methoxy-4-oxyphenyl)-äthylamin
(Schmelzpunkt 123,5 bis 124,5°) erhitzt man in 3o ccm Chloroform mit 8 ccm Phosphoroxychlorid
21/2 Stunden am Rückfluß. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird mit
heißem Wasser aufgenommen, vom nicht gelösten Harz filtriert und dann die Lösung
zur Entfernung der nicht basischen Anteile mit Benzol ausgeschüttelt. Nun macht
man die wässerige Lösung mit konzentrierter Kaliumcarbonatlösung unter Kühlung alkalisch
und äthert aus. Nach kurzem Trocknen mit Kaliumcarbonat fällt man das salzsaure
Salz der gewünschten Base mit alkoholischer Salzsäure. Dieses zuerst in schmieriger
Form anfallende Salz wird durch wiederholtes abwechselndes Anreihen mit Äther und
Petroläther pulverig erhalten und kann aus Isopropylalkoholaceton umgelöst werden.
Schmelzpunkt 148 bis 149°. Die Substanz gibt eine schmutziggrüne Eisenchloridreaktion.
Beispiel 9 i -Cyclohexyl-6, 7-dimethoxyisochinolin io g i-Cyclohexyl-3, 4-dihydro-6,
7-dimethoxyisochinolin (vgl. Beispiel 6) kocht man in 5o ccm Xylol mit i g Palladiummohr
bis zur beendeten Wasserstoffentwicklung am Rückfluß (etwa 4 Stunden). Nach dem
Abfiltrieren des Katalysators verjagt man das Lösungsmittel im Vakuum und erhält
die schon in Beispiel i auf anderem Wege erhaltene Verbindung vorn Schmelzpunkt
i061/2 bis i07°.
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Beispiel io i-Cyclohexyl-i, 2, 3, 4-tetraliydro-6, 7-dimethoxyisochinolin
a) 1119 i-Cyclohexyl-3, 4-dihydro-6, 7-dimethoxyisochinolin (vgl. Beispiel
6), reinst, werden in goccm n -H Cl und 300 ccm Wasser bei 5o° mit Palladium
hydriert. Nach etwa 4 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Nach dem Abfiltrieren
des Katalysators und Einengen des Filtrats im Vakuum kristallisiert
das
salzsaure Salz der neuen Verbindung aus. Es kann durch Umkristallisieren aus Alkohol
gereinigt werden und schmilzt dann bei 228 bis 23o° nach vorherigem Sintern bei
i5o bis 16o°.
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b) 13,6 g i - Cyclohexyl - 6, 7-dimethoxyisochinolin werden in So
ccm- -H Cl und 300 ccm Wasser mit Nickel bei 13o° unter Druck hydriert. Nach
der unter a beschriebenen Aufarbeitung wird ebenfalls das bei 228 bis 23o° schmelzende
salzsaure i-Cyclohexyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-6, 7-dimetho:Yyisochinolin erhalten.
Beispiel ii 1-0 i'-Cyclohexenyl-3-methyl-6, 7-dimethoxyisochinolin 6,1 g N-A i'-Tetrahydrobenzoyl-
(3, 4-dimethoxyphenyl)-2-aminopropanol (Schmelzpunkt 134 bis 135°) werden in 6o
ccm Chloroform mit 12 ccm Phosphoroxychlorid 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach
der üblichen Aufarbeitung wird die Base im Hochvakuum destilliert. Siedepunkt bei
o,oi mm 172 bis 175°. Das destillierte Produkt wird in Äther aufgenommen und aus
dieser Lösung das salzsaure Salz der Base mittels ätherischer Salzsäure gefällt.
Nach mehrmaligem Anreiben mit trockenem Aceton wird das Salz in fester Form erhalten.
Schmelzpunkt 2o7 bis 2o8° (nach Umkristallisieren aus Isopröpylalkoholaceton). Beispiel
12 i-A i'-Cyclohexenyl-3-cyclohexyl-6, 7-dimethoxyisochinoli n 2,4g N-Tetrahydrobenzoyl-ß-(3,
4-dimethoxyphenyl) - ß - oxy - a - cyclohexyläthylamin (Schmelzpunkt 158 bis 159°)
werden in 20 ccm trockenem Benzol mit 5 ccm Phosphorchlorid 4 Stunden gekocht. Nach
der üblichen Aufarbeitung wird die Rohbase in absolutem Äther gelöst und daraus
mittels ätherischer Salzsäure das salzsaure Salz gefällt.
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Das als Ausgangsstoff benutzte 3, 4-Dimethoxyphenyloxycyclohexyläthylamin
wird auf folgendem Wege dargestellt: Aus Veratrol und Hexahydrophenylessigsäurechlorid
erhält man nach Friede 1-C r af t s das bei 52 bis 53° schmelzende 3. 4-Dimethoxyphenylhexahydrobenzylketon.
Dieses gibt mit Butylnitrit die Isonitrosoverbindung vom Schmelzpunkt 145 bis 147°.
Mittels Palladium und Wasserstoff läßt sich daraus in salzsaurer alkoholischer Lösung
das gewünschte Amin bereiten, dessen salzsaures Salz bei 2o8 bis 2io° schmilzt.
Beispiel i3 i-Cyclohexyl-3,4-dihydroisochinolin 28,4 g Hexahydrobenzoesäuremethylester
und 3449 Phenyläthylamin werden 8 Stunden auf i8o bis igo° erhitzt. Das Umsetzungsgut
wird in Benzol gelöst und mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Nach dem Abdestillieren
eines Teiles des Benzols und nach Versetzen mit Petroläther fallen Kristalle aus,
welche, aus Hexahydrobenzol umgelöst, bei 93 bis 94° schmelzen.
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io g des so erhaltenen Amids werden mit So ccm Xylol und i 5 ccm Phosphoroxychlorid
7 Stunden unter Rizckfluß gekocht. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der
Rückstand mit Wasser und Äther behandelt und die ätherische Lösung mit Salzsäure
durchgeschüttelt. Die Isochinolinverbindung wird aus der salzsauren Lösung mit Alkali
abgeschieden. Die Base destilliert bei i.15 bis i5o° und 4,5 mm. Das Hydrochlorid
zeigt einen Schmelzpunkt von 1:I6 bis 1.17°. Beispiel 14 i-Cyclohexyl-6, 7-dimethoxyisochinolin
15 g von i-Cyclohexyl-6, 7-diinetlioxytetrahydrochinolin werden mit 7o ccm Xy lol
und 2 g Palladium 15 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Aufarbeiten des Umsetzungsgutes
und Umlösen aus Äther erhält man das i-Cyclohexyl-6, 7-dimethoxyisocliinolin vom
Schmelzpunkt 1o6,5 bis 1o7°. Beispiel 15 i-Hexahydrobenzyl-3-methyl-6, 7-äthylendioxyisochinolin
2 g 3, 4-Äthylendioxy-a-aminopropiophenon und 1,5 g Hexahydrophenylacetylchlorid
werden in Methylenchloridlösung zum \T-Hexahydrophenylacetyl-a-metliyl-,ß-3, 4-äthylendioxyphenyl-ß-oxoäthylamin
umgesetzt. Nach Entfernung des Hydrochlorids der Ausgangsbase und des Lösungsmittels
wird das Umsetzungsgut mit Natriumamalgam in neutraler Lösung zum N-Hexahydrophenylacetyla-methyl-ß-3,
4-äthylendioxyphenyl-ß-oxyäthylamin reduziert, das aus Essigester in großen Blättchen
kristallisiert und bei 174 bis 175° schmilzt.
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4 g des so erhaltenen Säureamids werden in 75 ccm Benzol mit 9 ccm
Phosphoroxychlorid gekocht. Nach der üblichen Aufarbeitung wird die Base als salzsaures
Salz aus Äther mittels ätherischer Salzsäure in reiner Form erhalten. Das Salz zersetzt
sich oberhalb 225°.