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| Yerfallren zur #'lerstellun. von |
| zoten |
| Die Hrfindun; betrifft >-rhenyl-5-imiilo-1,2,4-oxadia- |
| z ole der all@e:neineii Formel |
in der ri Wasserstoff, halogen, eine Nitro-. Hydroxy-, Allwl- oder
niedrige Alkoxygruppe, H1 und 112 Wasserstoff oder Alkylguppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder Gruppen, die mit dem benachbarten Stickstoffatom einen hetero--' cyclischen
Rin" bilden, und A einen aliphatischen Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
sowie dessen Gemische mit einer pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanz, sowie
ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
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Diese Verbindungen leiten sich durch Substitutior, von einem Oxad-iazol
der folgenden zwei tautomeren Grundformeln ab:
wobei die Substitution im ßenzoIring und/oder an einer der Aminogruppen vorliegt.
| Diese Derivate haben sich als wertvolle p!iarmazeu- |
| tische Produkte erwiesen. |
| Der Benzolring kann bei diesen Derivaten durch |
| einen organischen oder anorganischen -liest sub:sti- |
| tuiert sein. Bei einer anderen Gruppe ist das Was- |
| serstoffatom einer der Aminfunktionen durch einen |
| organischen ixest substituiert. |
| Diese Verbinduniren lassen sich er findun@;sge- |
| mä13 herstellen, indem man ein substituiertes 3-Phe- |
| nyl-5-imino-1,2_,4-oxadi@azol der allgemeinen Formel |
| mit einem Iialagenalkylamin der allgemeinen Formel |
| in der z Halogen tedeutet uno A, U1 und i# Z die |
| obig=e: 13err.eutung besitzen, -in Ce!V--eriwart e:*.rtes or- |
| fanischen Lösun7smittels und einer alkalischen. |
| Substanz uiisetzt. |
| Eine @}evor@,:.@tE: Ausführür!J-torrr, C ei- @r'inclur!-, |
| besteht darin, äa%@ ?.-n eine iischun.== herfAellt, i_r |
| wesentlichen aus einem I-.@ol substituierten @-rer!;jl@@- |
| imino-1,2,4-oh«diazol der all=,@cmeinen 'ormel (T ) in |
| `!'oltjol oder t@@@lol, einem -:ydroxiG oder al- |
kalischem Carbonat .besteht, diese Mischung erwärmt, . ein Idol
Alkylaminchlorid der obigen Formel zugibt und das Reaktionsprodukt durch Abkühlen
der Masse abtrennt, wobei die Umsetzung im Verlauf von 6 - 40 Stunden bei etwa 14floC
ausgeführt wird. .
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. Die erf indun#rs#;emäß hergestellten Verbindungen sowie die Salze
mit anorganischen oder organischen ungiftigen Säuren haben sich als therapeutisch
sehr brauchbar erwiesen. Sie können auch in Kombinationen mit weiteren therapeutisch
wirksamen Proäulkten benutzt werden. Die therapeutische Wirkung kann wie folgt definiert
werden: - Wirkung auf das Zentralnervensystem; - Wirkung auf die Coronargefäße,
besonders eine Er#äterung dieser Gefäße; - krampflösende, cholinergische und muskelbetätigende
(rqusculotropische) Wirkung auf glatte Muskelfasern; - eine lokal-anäsiEtische Wirkung.
Erfindungsgemäß
werden als Ausgangsprodukte zum, Herstellen der Verbindung (IA) entweder Benzaldoxim
oder das Chloroxim des Benzaldehyds eingesetzt, welches durch Chlorierung von Benzaldoxim
hergestellt wird.
Bevorzugt werden das Chloroxim des Benzaldehyds oder Benzaldoxim mit Cyanamid oder
mit einem Cyanamid-Derivat umgesetzt.
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Die Reaktion verläuft nach dem folgenden Schema:
Die erfindungsgemäßen Oxadiazole lassen sich in 3 Gruppen einteilen, deren Herstellung
im folgenden erläutert wird.
Erste Gruppe - Es wurde gefunden,
daß man zur Herstellung von erfindungsgemäßen, im Benzolring substituierten Oxa
-diazolderivaten von Benzaldoxim oder vom Chloroxim des Benzaldehyds ausgehen muß,
die bereits den gewünschten liest X enthalten. So ist es beispielsweise notwendig,
von einem Benzaldoxim entsprechend der folgenden Formel '
| auszugehen. Tatschlich wurde gefunden, öaj nach r@ildung |
| des Oxadiazols eine Substitution eines Wasserstoffatons |
| des Benzolrings praktisch unmöglich ist. |
| Ein interessantes Produkt ei-M"lt r?aa bei Verwendung |
| des ldestes In diesen 2a11 verläuft dieea'._ticn wie |
| folgt: |
| Solche Amine des Oxadiazols können mit HCl hjdrolysiert |
| werden und ergehen das folgende Produkt: |
| Zwei 1;e Grupre . Die zier s tellunf von erf indunvrsern213en |
| Uxalolderivaten, bei denen einia;@cr,rs Torf fator' der Är:in- |
| funktion durch einen ory°anischen -Lest, substituiert ist, |
| erfoi.tvt zuerst cuz-c,-. direkte #')'ustitution eines @!a:"ser-" |
| stoffatorns der des Oxau-i.iazols. Diese Verbin- |
| c.:ur _..eY= en ts-nrec@en cjen all=JEr@_eine@@ i@`or-Teir,; |
Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt durch Umsetzen einer Mischung von 1
Mol 3-Phenyl-5-amino-1i2,4-oxädiazol in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol
oder kylol, beispielsweise mit 1 Hol Natriumamid oder einer anderen alkalischen
Verbindung, wie KUH; NaOH oder K2 C03. Nach dem Erwärmen dieser Mischung zwecks
Umsetzüng wird 1 Mol eines Chlorids des gewünschten Amins, gelöst in Toluol oder
Xylol, zu dieser Mischung zugegeben und anschließend des Endprodukt abgetrennt.
Durch Hydrolyse von
| .mit Sä-tren erhält man das entsprechende Keton: |
| Beispiel 1 |
| Herstellung von 4-Diä,thylaminohthyl-3-phenyl-5-imino- |
| 1, 2, 4-äxädiazol |
| Man erhält diese Verbindung, indem man zunächst |
| durch tinwirkung des Benzaldehydehleroxims (Benzhydraxirl- |
| säurechlorid) das 3-Phenyl-5-imino-1;2,4-oxadiazol-her- |
| stellt und dieses dann mit Diäthylaminoäthylchlorid um- |
| setzt. |
| Die praktische Ausführung #eschiel.it wie folgt: |
| Man gibt 33 g Cyanamid in ein Gefäß, das Natriumäthy- |
| lat in einem Überschuß von Äthanol enthält, wobei diese |
| Lösung durch Auflösen von 18 g ldatriummetall in 200 ml |
| wasserfreiem Äthanol hergestellt wurde, und kühlt die |
| Mischung mit einem Eis-Kochsalzgemisc-i. Darauf fügt |
| man 114 g Benzaldehydchloroxim zu, die in 100 ml |
| wasserfreiem Äthanol gelöst sind und hält das Gemisch |
| bei tiefer Temperatur. Es bildet sich hatriumchlorid, |
| das sich beim Stehenlassen der hzischung über Nacht |
| bei Raumtemperatur abscheidet. han filtriert und dampft |
| die Flüssigkeit auf dem 4iasserbad ein; der gelöste
Rück- wird mit kochenden Wasser behandelt. Sem Abl-üli- |
| len der so erhaltenen I-iischung scheiden sich 70,4 g |
| 3-Pilenyl-5-imino-1, 2, 4-oxadiazol, ä.. h. das üxadiazol |
| der Formel I, ab. Die Ausbeute beträ;,--t 60ö. Das erhal- |
| tene Oxau'i-.azol ist in he-*i3em Alkohol, LI--roin, Wasser |
| löslich uncz künn aus dem letzteren 1 eicht umkr istalli- |
| sier" werden. In Detizol ist. es scüwcr löslicr. Es löst |
sich in HC1, jedoch nicht in verdünnter NaOH.. Sein Schmelzpunkt
beträgt 154°C.
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Das obige Produkt II wird wie folgt erhalten: 16 g des Oxadiazols
(I) werden in 100 ml Xylol gelöst. Zu dieser Lösung werden 5,6 g KOH zugegeben.
Die Mischung wird 3 Stunden gekocht. Danach Werden 13,5 g Diäthylaminoäthylchlorid,gelöst
in 25 ml Xylol zugegeben. Diese Mischung wird wiederum 8 ,Stunden gekocht. Das gebildete
KCl wird abfiltriert. Diese Lösung wird dann im Vakuum destilliert, um d.as Xylol
zu entfernen. Darauf wird die restliche Lösung in noch höherem Vakuum destilliert.
Das in 56% Ausbeute erhaltene flüssie--e Produkt hat einen Siedepunkt bei 0,2 mm
Hg von ein öliges Aussehen und eine Celtliche Farbe. Sein @iydrochlorid hat einen-Schmelzpunkt
von 154 - 155°C.
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Das erhaltene Produkt II hat wertvolle nharmakologische Eigenschaften.
Es ist in seiner andsüDtischen
Wirkung bei infiltration den bekannten
Anästhetika. Procain (e.Wz) und Lignocain (e.Wz.) überlegen, indem seine Wirkung
rascher und andauernder ist. Die Toxizität des Produkts II ist mit einer DZ 50 von
600 mg/kg bei N ueen erheblich geringer als die von Xylocain oder Procain, während
seine lokalanästhetische Wirkung, die an der Meerschweinchenrückenhaut bestimmt
wurde, bei der halben Konzentration 1,5 mal so stark ist wie die von Xylocain und
länger anhält.
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Die Giftigkeit des Hydrochlorids dieses Produkts ist.ziemlich niedrig.
Es wurde Mäusen verabreicht, und die hI) 50 wurde nach der Formel von Behrens und
Kärber berechnet. Die erhaltenen Werte sind: 600 mg/kg bei intramuskulärer Injektion;
750 mg/kg bei oraler Anwendung und-12 mg/kg bei intravenöser Injektion. Die pharmakologische
Untersuchung dieses Produkts erlaubt den Schluß, daß es wertvolle Eigenschaften
als äußerlich oder durch Infiltration angewandtes Lokalanästhetikum hat. Nach
| Regnier's Methode konnte bestimmt werden, daß.es@ bei. . |
| Kaninchen wirksamer als Kokainhydrochlarid ist. |
| Beispiel 2 |
| Ein anderes Beispiel von substituierten Produkten |
| ist das 4-Dimethylaminoäthyl--3#phenyl-3-imino-1, 2, 4- |
| oxadiazol, worin der oben erwähnte Rest Z die folgende |
| Formel hat: |
| ur Herstellung dieses Produkts verfähitman wie in-Beispiel |
| Z Z |
| 1 oben, jedoch unter Verwendung einer lösung von Dimethyl- |
| aminochloräthan in Xylol anstelle der.entsprechenden.Diä= |
| thylverbindung. . |
| . Das in einer Ausbeute.vori 85% erhaltene flüssige |
| Produkt hat einen Siedepunkt bei 0,1 mm Hg von 130C,- Sein |
| Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 189 -- 190°C; es ist
. |
| sehr hygroskopisch und verfärbt sich am Licht. # |
Beispiel 3
Das substituierte Produkt ist das 4-Dimethylaminopropyl-3-phenyl-5-amino-1,2,4-oxadiazol,
worin der Rest Z die folgende Formel hat:
Eine Mischung wird hergestellt aus 1 Mol 3-Phenyl-5-amino-1,2,4-oxadiazol und 1
Mol gepulvertem Kaliumhydroxyd in Xylol. Die Yi@chung wird zum Sieden erwärmt. Unter
Rühren wird eine Lösung von 1 Mol Dimethylaminopropylchlorid in Xylol zugegeben.
Das Erwärmen zum Siedepunkt wird 8 Stunden fortgesetzt, und anschließend wird das
in Beispiel 1 angegebene Verfahren angewandt. Das in
80% Ausbeute erhaltene
flüssige Produkt hat einen Siedepunkt bei 0,1 mm He, von 165°C.
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Stattdessen kann dieses Produkt auch erhalten werden, indem man 16
g des der obigen allgemeinen Formel entsprechenden Oxadiazols in 200 ml wasserfreies
Toluol gibt. Zu dieser Lösung werden rasch 4 g jyatriumamid
gegeben,
Und die Lösung wird daraufhin zwei Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Erwärmen
wird dann unterbrochen, und 12,2 g Dimethylaminopropylchlorid, gelöst in 20 ml wasserfreiem
Toluol,@werden allmählich zu der Mischung gegeben. Die ganze Mischung wird nochmals
erwärmt und fünf Stunden unter Rühren gekocht.
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Das erhaltene Produkt wird eine ganze Nacht lang stehen gelassen,
und der Natriumamidüberschuß wird durch langsame Zugabe von Wasser unter Rühren
zerstört. Daraufhin werden 100 ml Wasser zugegeben und abdekantiert. Die wässrige
Lösung wird mit 100 ral Toluol extrahiert. Das Toluol wird daraufhin im Va-1=uum
vollständig abdestilliert.
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Der Scrmelüpunkt des hygroskopischer, I.ionoh@--drochlorids des Produkts
ist 135 - 1@O0C.
Beispiel 4
Das substituierte Produkt
ist 4-Diäthylaminopropyl-3-phenyl-5-amino-1,2,4-oxadiazol. Der an der Aminogruppe
vorhandene Substituent ist die Gruppe
Das Verfahren wird wie in Beispiel 1 oben durchgeführt, wobei man Na triumamid fand
eine Lösung von Diäthylaminopr#ylchlorid in Xylol verwendet. Das Erwärmen soll 8
Stunden dauern. Das in 75% Ausbeute erhaltene flüssige Produkt hat einen Siedepunkt
bei 0,1 mm Hg von 180°C. Beispiel 5
Das substituierte Produkt ist 4-Dimethyl-aminoisopropyl-3-phenyl-5-imino=1,2,4-oxadiazol.
Der substituiemrb Rest ist:
Das Verfahren wird wie in'Beispiel 1-oben durchgeführt. Man verwendet
Natriumamid und eine Lösung von Dimethylaminöisopropylchlörid in Xylol.
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Das in 95% Ausbeute erhaltene flüssige-Produkt zeigt einen Siedepunkt
bei 0,1 mm Hg von 1950C.
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Das Citrat und das Dihydrochlorid des Produkts sind sehr hygroskopisch,
so da.ß sich ihre Schmelzpunkte nicht feststellen lassen, Beispiel 6
Das substituierte
Produkt ist 4-Piperidinnäthyl-3-phenyl-5-imino-1,2,4-oxadiazol. Der sub- . stituieib#ße
Rest ist
Sein Hydrochlorid wird hergestellt, indem man 20 g des Produkts
in absolutem Äthanol löst und zu dieser hö,sung mit Chlorwasserstoff gesättigten
wasserfreien Äther zusetzt, bis keine Fällung mehr eintritt. Iran filtriert, trocknet
(zunächst an der Luft) und kristallisiert dann aus wasserfreiem Äthanol um. Man
erhält so 20,7 g des Hydrochlorids der obigen Base mit einem Schmelzpunkt von 190°C.
Die Ausbeute bei der Herstellunsdieses Salzes beträgt 919.
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Das Verfahren wird wie in Beispiel 3 oben in Gegenwart von gepulvertem
KOH unter Verwendung einer Lösung von Piperidinoäthylchlorid in Xylol durchgeführt.
Das in 80 Ausbeute erhaltene flüssige Proäui.t zeigt einen Siedepunkt bei 0,1 mm
Hg von 210°C. Sein Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 196°C.
Beispiel 7
Das
substituierte Produkt ist 4-Horpholinoäthyl-3-phenyl-5-imino-1,2,4-oxadiazol. Der
substituierende
Rest ist:
| Das Verfahren wird wie in Beispiel 1 oben |
| durchgeführt, wobei man Natriumamid und. eine Lösun , |
| von iiorpholinäthylchlorid in Xylol benutzt. Das Er- |
| wärmen soll 40 Stunden dauern. Der Schmelzpunkt des |
| in 12b' Ausbeute erhaltenen Produkts ist 132°C. |
| Beispiel 8 |
| Das substituierte Produkt ist 4-N-i,iethylpipe- |
| razinopropyl-33-phenyl-5-iTino-1,2,4-oxadiazol. Das |
| Verfahren wird wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei |
| man tu- tr i umamid und eine Lösung von id-i#-.e thy lpipera- |
| zinopropylchlorid in Xylol @enutzst. Das Brwärmen soll |
| 30 Stunden dauern. Das in 92% Ausbeute erhaltene flüssige |
Produkt kann man destillieren. Sein Dihydrochlorid zersetzt sich
bei 213 -.: 215°C.
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Beispiel -9
Das substituierte Produkt ist 4-Hydroxyäthylpiperazinopropyl-3-phenyl-5-imino-1,2,4-oxadiazol.
Das Verfahren wird wie in Beispiel 3 durchgeführt unter Verwendung von gepulvertem
hOH und einer Lösung von Hydroxyä,thylpiperazihopropylchlorid in Xylol. Das Erwärmen
soll 35 Stunden. dauern. Das erhaltene Produkt kann kaum destilliert werden.
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Es seien noch einige weitere substituierte Produkte, worin der Wasserstoff
oder die Wasserstoffe der NH- oder NH2-Gruppe der Oxadiazole durch eine andere _
Art ton Resten. substituiert sind, erwähnt.
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Beispiel 10
Eine sehr merkwürdige Reaktion findet statt, wenn
man Benso-nittilozid mit Dicyandiamid
behandelt. Plan erhält da,s folgende Produkt:
welches sich im Gleichgewicht mit den folgenden zwei anderen Produkten befindet:
Durch saure-Hy-drolyse erhält man das folgende Produkt:
Mittels Einwirkung ton Acetylaceton
CH 3-CO-CH2-CO-CH 3
kann man das folgende Produkt erhalten:
Beispiel 11
Zur Herstellung von Produkten, die am Stickstoff des Diazols-einen
Rest tragen, verwendet man entsprechend substituierte Cyanamide. Mit anderen Worten,
wenn man den Stickstoff des Diazols durch einen Liest ß substituieren will, wie
in der folgenden Formel gezeigt:
verwendet man ein bereits entsprechend substituiertes Cyanamid.-Flenn
man beispielsweise Diphenyloxadiazol erhalten will, läit man die folgende Reaktion
ablaufen:
| - Offensichtlicann man auf das erhaltene Produkt HCl |
| und WOIi einwirken lassen, so daß ran schlieilich |
| das folgende Produkt erhält: |
Beispiel 12
Herstellung von Dibutylaminopropyl-3-phenyl-5-imino-1.,2,4-oxadiazol.
Zu einer Be nzollösung von 32 g des Oxadiazols der Forme1,I gibt man unter Rühren
7,8 g_Natriumamid, erhitzt 2 Stunden Lang zum Sieden, gibt darauf eine Benzollösung
von 39 g Dibutylaminopropylhydrochlorid zu und kocht weitere 4 Stunden. .
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Nach dem Abdestillieren den Benzols auf dem Wasserbad unter Vakuum
erhält man in einer Ausbeute von 90,1% 60 g des Produkts in Form eines blaßgelben
Öls mit einem Siedepunkt bei 0,1 mm Hg von 185 °C.
Beispiel
13
Tierstellung des 4-Dibutylaminoäthyl-3-phenyl-imino-1,2,4-oxadiazols, dessen
Seitenkette in 4-Stellung die folgende ist:
32 g 3-Phenyl-5-imino-1,2,4-oxadiazol werden in ungefähr 150 ml wasserfreiem Benzol
gelöst, 7,8 g Natriumamid werden zugesetzt und die Lösung wird unter Rühren 2 Stunden
lang zum Sieden erhitzt. Dann werden 38,3 g Dibutylaminochloräthan, die zuvor in
ungefähr 50 ml Benzol gelöst wurden, zugesetzt und unter Rühren wird -4 Stunden
zum Sieden . erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erhält man
in einer- Ausbeute von 89.3 56 g des öligen Produkts.
r ur Herstellung
des entsprechenden Hydrochlorids wird dieses ölige Produkt in Äthanol gelöst und
zu dieser Lösung wasserfreier mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigter Äther
gegeben. Das Monohydrochlorid wird in einer Ausbeute von 82% erhalten und zeigt
nach dem Umkristallisieren einen Schmelzpunkt von 136°G.
Die Überlegenheit
der Erfindungsprodukte ergibt sich aus den folgenden Vergleichsversuchen.
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Vergleichsversuche A)-
Untersuchung der Giftigkeit
Für DZ 50,
die tödliche Dosis für
50% der Versuchstiere einer Gruppe, bezogen auf kg
Tiergewicht, gibt das "Handbook of Toxicology", Band 1, Akute Toxizi-' täten (Saunders
1956) die folgenden Werte an:
| Xylocain (Zignocain) _Procain (Novocain) |
| DZ 50 = 400 mg/kg DZ 50 = 339 mg/kg |
Die Prüfung wurde an I4äusen durch subcutane Injektion durchgeführt.
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Von der Anmelderin wurde an Gruppen von Mäusen durch subcutane Injektion
das erfindungsgemäße Produkt 4-Diäthylaminoäthyl-3-phenyl-5-imino-1,2,4-oxadiazol,
im
folgenden als "LA 1211" bezeichnet, geprüft. Aus der Kurve der prozentualen
Mortalität in Abhängigkeit von der Dosis ergab sich die folgende DZ 50
LA 1211 DZ 50 = 600 mg/kg Daraus ergibt sich, daß die akute Toxizität des
erfindungsgemäßen Produkts "LA 1211" erheblich geringer ist als die von Xylocain
und Procain. B) Untersuchung der lokalanästhetischen Wirkuni
Nach der
Meerschweinchen-Rückenhaut-Muskelmethode wurde die lokalanästhetische Infiltrationswirksamkeit
oder lokale Zeitungsanästhesie des erfindungsgemäßen Produkts LA 1211 (Produkt
des Beispiels 1) im Vergleich mit Xylocain untersucht. Beschreibung der Methode
1.)
Man injiziert in die rasierte Rückenhaut des Meerschweinchens intradermisch 0,2
ml der zu untersuchenden
lokalanästhetischen Lösungen. . Man reizt
durch kleine Stiche von konstanter Intensität und geeigneter Periodizität im Gebiet
der unter 1.) beschriebenen Injektionen. Wenn in der Ebene dieser Injektionspunkte
keine lokalanästhetische Wirkung vorhanden ist, reagiert das Tier mit einem charakteristischen
Erschauern der Rückenhaut. Dieses Erschauern tritt nicht auf, wenn das injizierte
Produkt ein Infiltrations-Lokalanästhetikum ist.
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Die erhaltenen Ergebnisse sind wie folgt dargestellt: a) Intensität
der Lokalanästhesie (i) Die Intensität ist durch die Anzahl von Stichen ausgedrückt,
die man anwenden muß, um das charakteribtische Erschauern auftreten zu lassen. Es
wird angenommen, daß die Lokalanästhesie total ist, wenn das Erschauern nach 6 Stichen
nicht aufgetreten ist. Diese Folge von Stichen wird alle 5 Minuten bis zum Wiedererscheinen
der
Empfindlichkeit wiederholt. Die Intensität ist als Gesamtzahl der angewandten Stiche
angegeben.
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b) Dauer der lokalanästhetischen Wirkung (t) Diese ist als Dauer der
totalen Lokalanästhesie in Minuten ausgedrückt.
| Versuch Nr. 0,25%-ige Lösung von LA 1211 0,5%ige Xylo- |
| cainlösung |
| (i) , (t) (i) . (t) |
| 50 45 24 15 |
| 2 48 40 24 20 |
| 42 35 21 20 |
| 4 2@ 25 30 25 |
| 5 24 20 24 20 |
| Mittel 38 33 23 20 |
,Demnach zeigt das erfindungsgemäße Produkt DA 1211 (Produkt des
Beispiels 1) bei der halben Konzenträtion eine 1,5 mal stärkere lokalanästhetische
Wirkung als Xylocain.