DE2155906A1 - - Google Patents

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DE2155906A1
DE2155906A1 DE19712155906 DE2155906A DE2155906A1 DE 2155906 A1 DE2155906 A1 DE 2155906A1 DE 19712155906 DE19712155906 DE 19712155906 DE 2155906 A DE2155906 A DE 2155906A DE 2155906 A1 DE2155906 A1 DE 2155906A1
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Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenigsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumstein Jun.
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95/n
Cas 1430 D
ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich
Diphenylpropargylessigsäure-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft Diphenylpropargylessigsäure-Derivate sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Sie betrifft insbesondere die Amide der Diphenylpropargylessigsäure der allgemeinen Formel I
O R^R0
W C-N-CH-CH2N
R.
CH2-C=CH
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worin R. ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R~ ein Wasserstoffatom, R- einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R- einen' Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest oder einen Aralkylrest bedeuten oder worin R1 R3 einen Stickstoffheterocyclus
-N-CH-CHp-N-
2 2 R2 R3
mit sechs Kettengliedern oder worin —CH-CH„-N- einen Stickstoffheterocyclus mit sechs Kettengliedern oder worin -N^ \
einen Stickstoffheterocyclus mit fünf oder sechs Kettengliedern, der ein anderes Heteroatom enthalten kann, bilden, sowie deren Salze mit therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
Besonders bevorzugte Vertreter dieser Verbindungsgruppe sind die folgenden:
2,2-Diphenyl-2-propargyl-N-(diäthylaminoäthyl)-acetamid und das Hydrochlorid dieser Verbindung;
2, 2-Diphenyl-2-propargyiyi2I-methylphenäthylaminoäthyl)-R-metliylacetarnid und das Hydrochlorid dieser Verbindung;
2, 2-Diphenyl-2-propargyl-N-methyl-N- (ß-pyrrolidinoäthyl ^acetamid und das Hydrochlorid dieser Verbindung;
2, 2-Diphenyl-2-propargyl-N- (1 '-äthyl-3 '-piperidyl )-acetamid und das Hydrochlorid dieser Verbindung;
und N'-Benzyl-N-(2,2-diphenylpent-4-in-oyl )-piperazin und das Hydrochlorid dieser Verbindung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Salze mit therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren besitzen bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften. Sie zeichnen sich insbesondere durch sehr starke analgetische Wirkungen aus. Sie besitzen weiterhin sehr interessante potenzierende Eigenschaften der Wirkung von Neurosedativa. Auf Grund ihrer sehr geringen Toxizität können sie ohne das Risiko schäd-
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licher Nebenwirkungen mit Barbituraten und Neuroleptica kombiniert werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I unterscheiden sich deutlich von dem N~Methyl-N-[ß-(N'-methyl-N'-phenäthylamino)-äthyl]-2-propargyloxy-2,2-diphenylacetamid (das in der französischen Arzneimittelpatenschrxft BSM 5901 M beschrieben ist). Die letztere Verbindung besitzt keine analgetische Wirkung. Es handelt sich im Gegenteil vielmehr um einen Depressor des zentralen Nervensystems. Verabreicht man diese Verbindung an Tiere, so wird deren Motilität oder deren Interesse vermindert.
Die Verbindv:.gen der allgemeinen Formel I zeigen bei therapeutischen Dosen keine Depressor-Wirkung. Schließlich wirken sie nicht nur auf die Dauer des durch Schlafmittel hervorgerufenen Schlafs ein. Sie beeinflussen die Geschwindigkeit des Einschlafens und vermindern die Zeit bis zum Auftreten der Muskelentspannung, die den Schlaf anzeigt, erheblich.
Die Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines der Salze dieser Verbindungen mit einer therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure allein oder zusammen mit einer neurosedativen Verbindung und ein zur Verabreichung auf parenteralem Wege, bukkalem Wege oder rektalem Wege geeignetes inertes Trägermaterial enthalten. Als neurosedative Verbindung kann man z.B. Natrium-5-allyl-5-(1'-methylbutyl)-barbiturat, 5-Äthyl-5-isoamylbarbitursäure, 2-Methyl-3-o-chlorphenylchinazolin-4-on und 2-Methyl-2-propyl-1,3-propandioldicarbamat verwenden.
Die Zusammensetzungen können zu injizierbaren Suspensionen oder Lösungen, Tabletten oder umhüllten Tabletten, Gelkügelchen, Kapseln, Sirupen oder Suppositorien formuliert werden.
Die Zusammensetzungen können zusätzlich andere Wirkstoffe, wie z.B. schmerzstillende Mittel, fiebersenkende Mittel oder ein
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Mittel, das eine bessere Diffusion im Organismus oder eine bessere Durchdringung der Gewebe sicherstellt, enthalten.
Verbindungen, die die Aufnahme durch die Schleimhäute erleichtern oder die die Diffusion in den Geweben verbessern, sind N-Acetylcystein, Cystein, N-Benzylcystein und Natriumhexametaphosphat.
Die Zusammensetzungen enthalten ein oder mehrere Diphenylpropargylessigsäurnamide der allgemeinen Formel I oder deren Salae mit therapeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren in Dosen, die sich von 0,05 g his 0,25 g erstrecken können. Die nützliche Tagesdosis erstreckt sich beim Erwachsenen in Abhängigkeit von dem Verabreichungswog und der therapeutischen Indikation zwischen 0,1g und 1 g.
Die Zu::a^men.':etzungen, die eine oder mehrere Verbindungen der allci'.-^'-iner. Formel I oder deren Salze mit einer therapeutisch vertranlich(.: anorganischen oder organischen Säure, ein nourosedatives Mittel, ein Schlafmittel oder ein Neurolepticum enthalten, umfa;■:.'.:en variierende Mengen der Wirkstoffe, die sich von 1 Teil ά r Verbindungen der allgemeinen Formel I pro 10 Teile des Meuro.,edativums, des Schlafmittels oder des Neuroleptife cuins bis ün 1 Teil der Verbindungen der allgemeinen Formel I
pro 0,5 Teile Neurosedativum, Schlafmittel oder Neurolepticum erstrr cken können.
Vorzugsweise und ohne, daß dadurch die vorliegende Erfindung beschränkt werden soll, kann man Kombiηatiοηen empfehlen, die 1 Teil Diphenylprcpargylessigsäureamid und 5 Teile eines Barbiturate oder 1 Teil des Diphenylpropargylessigsäureamids und 3 bis 8 Teile eines Schlafmittels, wie Mecloqualon oder Methaqualon oder 2-Kcthyl-2-prcpvlprcpan-l,3-dioldicarbamat, enthalten.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salzen mit therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren ist im wesentlichen dadurch
209873/ 1 lpe
gekennzeichnet, daß man einen Diphenylessigsäureester der allgemeinen Formel II
CH-COOR5 II
worin R^ einen Alkylrest oder einen Aralkylrest bedeutet , mit einer Alkaliverbindung, wie einem Hydrid, einem Amid oder einem Dialkylamid, und dann mit einem Propargylderivat der Formel X-CH2-C^CH oder ArSO3CH2-C=CH, worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und Ar einen aromatischen Kern bedeuten, behandelt, so daß man einen Diphenylpropargylessigsäureester der allgemeinen Formel III
III
erh'ält, den man nach an sich bekannten Verfahrensweisen verseift, so daß man die Diphenylpropargylessigsäure erhält, die man in ein funktionelles Derivat, wie einen Ester, ein Säurechlorid, ein Säureanhydrid oder ein gemisches Säureanhydrid überführt, man das funktionelle Derivat mit einer Diaminverbindung der allgemeinen Formel IV
HN - CH-CH2-N. IV
R4
worin R. ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Rp ein Wasserstoffatom, R^ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R. einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest oder einen Aralkylrest be-
209873/1180
2IS59Q6
deuten oder worin -N-CHp-CHp-N- einen stickstoffhaltigen Hetero-
?2 R3
cyclus mit sechs Kettengliedern oder -CH-CHp-N- einen stickstoffhaltigen Heterocyclus mit sechs Kettengliedern oder
/R3\
-N , einen stickstoffhaltigen Heterocyclus mit fünf oder
1V
sechs Kettengliedern, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann, bilden, kondensiert, so daß man das Diphenylpropargylessigsäureamid der allgemeinen Formel I erhält, das man gewünsch tenf al Is durch Einwirkung einer therapeutisch verträglichen anorc-rischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
Eine besonders bevorzugte Verfahrensführung besteht darin, daß man Diphenylessigsäurebenzylester mit Natriumamid und dann mit Propargylbromid behandelt, um den Diphenyl propargyl essigsäurebenzylester zu erhalten, den man mit Kaliumhydroxyd verseift, worauf man die gebildete Diphenylpropargylessigsäure durch Einwirkung von Thionylchlorid in das Diphenylpropargylessigsäurechlor id überführt, man dieses funktionelle Derivat mit einer Diaminverbindung der allgemeinen Formel IV
I /
HN - CH-CH0-N IV
worin R., Rp, R^ und R. die oben in Bezug auf die allgemeine Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert, so daß man das Diphenylpropargylessigsäureamid der allgemeinen Formel I erhält, das man gewünschtenfalls durch Einwirkung von Chlorwasserstoff säure in das Hydrochlorid überführt.
Die Ester der Diphenylessigsäure der allgemeinen Formel II, die als Ausgangsmaterialien des Verfahrens verwendet werden,können gemäß einem Verfahren hergestellt werden, das den in Beilstein, Band 9, Seite 6 73 beschriebenen Verfahren analog ist.
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Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel 1 Diphenylpropargylessigsäure Stufe A: Diphenylproparqylessiqsäurebenzylester
Man vermischt eine Suspension von 164,2 g Natriumamid in 1,400 1 Äther mit einer Lösung von 604 g Diphenylessigsäurebenzylester [erhalten gemäß dem von M. Vaillant, "Ann. Chiraie Paris", 9_, 5-49,(1954) beschriebenen Verfahren] in 2 1 Äther und bringt die Mischung während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man kühlt auf O0C ab, gibt eine Lösung von 237,8 g Propargylamid in 1,200 1 Benzol hinzu, wobei man die Temperatur bei 0 C hält, und läßt die Reaktionsmiochung über Nacht stehen. Man wäscht die Ätherphasen bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man erhält 630 g Diphenylpropargylessigsäurebenzylester (Ausbeute 93 %), den man so, wie er ist, in der nächsten Stufe verwendet.
Das Produkt liegt vor in Form einer gelben Flüssigkeit, die in Aceton, Äther und Toluol löslich, in Äthanol wenig löslich und in Wasser unlöslich ist.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B: Diphenylproparqy!essigsäure
Man vermischt eine Lösung von 205 g Kaliumhydroxyd-Plätzchen, 400 ecm Wasser und 18OO ecm Äthanol mit einer lösung von 630 g Diphenylpropargylessigäsurebenzylester in 2700 ecm Äthanol und erhitzt die Mischung während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man läßt über Nacht stehen, verdampft das Äthanol im Vakuum und gibt 4 1 Wasser hinzu. Man entfernt den gebildeten Benzylalkohol
209873/1 1PO
durch Extraktion mit Äther, behandelt die wäßrige Phase mit Aktivkohle, bringt durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Nach der Umkristallisation des Rückstandes aus Toluol erhält man 194 g Diphenylpropargylessigsäure in Form von farblosen Kristallen, die in Äther, Methanol und Aceton löslich, in Toluol wenig löslich und in Wasser unlöslich sind, vom F = 175°C.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 2
2, 2--Ei-3he:rvrl-2-proparqyl-N-(diäthylarninoäthyl)-acetamid und dessen Hydrochlorid
1. ?,2-Diphpnyl-2-proparqylessiqsäurechlorid
Man vermischt unter Rühren und Kühlen 15 g 2,2-Diphenyl-2-propargylessigsäure und 60 ecm Thionylchlorid und erhitzt die Suspension während 1 Stunde und 15 Minuten auf 5O°C. Man kühlt cuf Raumtemperatur ab, verdampft das überschüssige Thionylchlorid, extrahiert mit Äther und dampft zur Trockne ein. Man erhält 16,8 g 2,2-Diphenyl-2-propargylessigsäurechlorid.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
2. Kondensation
Man löst die in der Stufe 1 erhaltenen 16,8 g des Säurechlorids in 60 ecm Benzol und gibt unter Rühren,währenddem man die Temperatur bei 15 C hält, eine Lösung von 6,85 g -Diäthylaminoäthylamin in 60 ecm Benzol hinzu. Man rührt während 7 Stunden bei Raumtemperatur und läßt während 36 Stunden stehen. Man dekantiert die Benzolphase ab, extrahiert sie mit Wasser, gibt zu dem öligen Rückstand und den vereinigton wäßrigen Phasen 35 ecm
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einer 20%-igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung und 60 ecm Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen bis zur Neutralität der Waschwässer mit V/asser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle und dampft zur Trockne ein. Man gibt zu 14,3 g des öligen Rückstandes Chlorwasserstoffsäure und schließlich 400 ecu Äther, dekantiert den Äther ab, löst den Niederschlag in der Wärme in Äthylacetat und dann in Methyläthylketon, gibt dann 35 ecm einer wäßrigen 20%-igen Kaliumcarbonatlösung und 60 ecm Wasser hinzu, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle und dampft zur Trockne ein. Man erhält so 11,7 g 2,2-Diphenyl-2-propargyl-N-(diäthylaminoäthyl)-acetamid in Form eines Öls.-
Soweit bekannt, lit diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Man gibt zu 11 g 2,2-Diphenyl-2-propargyl-N-(diäthylaminoäthyl)-acetamid die theoretische Menge Chlorwasserstoffsäure in Form einer Äthanollösung, die 0,031 Mol enthält, verdampft das Äthanol, gibt Äther hinzu, dekantiert den Äther und kristallisiert den Niederschlag aus Methyläthylketon um. Man erhält 9,05 g des Hydrochlorids des 2,2-Diphenyl-2-propargyl-N-(diäthylaminoäthyl )-acetamids in Form von farblosen Kristallen, die in Wasser und Chloroform löslich, in Äthanol mäßig löslich, in Benzol wenig löslich und in Äther unlöslich sind, F = 144,5°C.
Analyse: C23H38N2O = 3 84,94
Berechnet: C 71,76 H 7,4 Cl 9,21 N 7,28 % Gefunden: 71,6 7,4 9,4 7,4%
IR-Spektrum - KBr
Banden bei 3320, 3230, 2940, 2660 und 1660 cm"1 - 1520 cm"1.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
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Beispiel 3
2, 2-Diphenyl-2-proparqyl-ArC2 '-methylphenäthylaminoäthyl )-N-meth;ylacetamld und dessen Hydrochlorid
Man löst bei 15°C 135 g Diphenylpropargylessigsäurechlorid in 500 ecm Benzol, gibt eine Lösung von 91,35 g N—Methyl—N-[ß-(N'-methyl-N'-phenäthylamino)-äthyl]-amin( erhalten gemäß dem in der Arzneimittel-Patentschrift BSM 5901 M beschriebenen Verfahren) in 500 ecm Benzol hinzu und rührt während 4 Stunden und 20 Minuten. Man saugt die Kristalle ab, wäscht mit Äther und trocknet während 3 Stunden im Vakuum im Trockenschrank. Man nimmt die Kristalle in 650 ecm einer wäßrigen 10%-igen Kaliumcarbonatlösung auf, gibt 1 1 Äther hinzu uao rührt bis sur vollständigen Auflösung, extrahiert die wäßrige Schicht mit Äther, vereinigt die Ätherlösungen, wäscht sie mit Wasser, trocknet iib^r Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle und dampft zur Trockne ein. Man teigt die Kristalle miL Petroläther an, saugt ab und trocknet während 3 Stunden im Vakuum. Nach der Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 141 g 2,2—Diphenyl-2-propargyl-N-(2-methylphenäthylaminoäthyl)-K-methylacetamid vom E = 70 C,
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Man löst die 141 g der Base in 760 ecm Äthanol, kühlt auf +100C, gibt 78,38 ecm einer 4,3n-Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äthanol hinzu und rührt während 15 Minuten bei +100C und dann 3 Stunden bei Raumtemperatur. Man engt bis zur Kristallisation ein, saugt ab, wäscht die Kristalle mit kaltem Äthanol und dann mit Äther und trocknet im Vakuum. Nach der Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 123 g des Hydrochlorids des 2,2-Diphenyl-2-propargyl-N-(2 •-methylphenäthylaminoäthyiON-methylacetamids in Form farbloser Kristalle, die in Methanol, Äthanol, Chloroform und Aceton löslich, in Benzol wenig löslich und in Wasser und Äther unlöslich sind, F = 151°C.
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Analyse: C29H33ClN2O = 461,03
Berechnet: C 75,55 H 7,21 Cl 7,69 N 6,08 % Gefunden: 75,60 7,2 8 6,1 %
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 4
2,2-Diphenvl-2-proparqyl-N-methyl-K-(ß-pvrrolidinoäthyl^acetamid und dessen Hydrochlorid
Man löst 18,4O g Diphenylpropargylessigsäurcchlorid (erhalten gemäß dem in der Stufe 1 des Beisr,i^is 2 beschriebenen Verfahren) in 50 ecm Benzol, gibt eine Lösung von 6,41 g N-Methyl-N-(B-
in 50 ecm Benzol hinzu, währen idem man
die Temperatur bei +130C hält. Dann gibt man 30 ecm Benzol hinzu, rührt während 3 Stunden bei Raumtemperatur und läßt über Nacht stehen. Man filtriert, gibt zu dem Niederschlag 200 ecm Wasser und 6O ecm einer wäßrigen 20%-igen Kcliumcarbonatlö sung,um den p„—Wert auf IO zu bringen, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen mit Wasser, trocknet üt-.-r Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält so 12 g 2,2—Diphenyl-2-propargyl—K—inethyl-N- (ß-pyrrolidinoäthyD-acetamid vom F = 800C.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Man löst 11 g der Base in 45 ecm Äthanol, gibt die theoretische
saugt ab,..
Menge Chlorwasserstoffsäure xn athanolischer Lösung hinzu,/kristallisiert den Niederschlag aus Äthanol um und erhält 10,45 g des Hydrochlorids des 2,2-Diphenyl-2-propargyl-N-methyl-N-(ßpyrrolidinoäthyl)—acei.amids in Form von farblosen Kristallen, die in Wasser und Chloroform löslich, in Methanol mäßig löslich, in Äthanol wenig löslich und in Äther und Benzol unlöslich sind. F = 232°C.
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2(55906
Analyse: C24H28N5O, HCl = 396,94
Berechnet: C 72,61 H 7,36 Cl 8,93 N 7,06 %
Gefunden: 72,8 7,4 9,1 7,2%
UV-Spektrum - Äthanol
Max. bei 255 nm E }% = 10,6
lern '
Max. bei 260 nm E .* = 11,6
lern '
IR-Spektrum
Banden bei 3230, 2960, 2580, 2460, 1640 und 1500 cm"1.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicl.i. be schrieben.
Bei s ρ i el 5_
2, 2-Diphenyl--2-proparqyl-N-(l '-äthyl-3'-piperidyl)-acetamid
und ei' r.seri liydrochlorid
Man löst 10,13 g Diphenylpropargylessigsäurechlorid in 35 ecm Benzol, οibt eine Lösung von 4,58 g l-Athyl-3-3minopiperidin
in 35 ecm Be-nzol hinzu und rührt während 2 Stunden und 30 Minuten, wob·"·! man die Temperatur bei +15 C hält. Man läßt v;äh~ ^ rend 54 Stunden stehen und filtriert ab. Man gibt zu dem IJi o- - dernchlag ICO ecm Wasser und 30 cern einer wäßrigen 20%-ig cn
Kaliuincarbonatlösung, um den p,,-Wert auf 10 zu bringen. Man
extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtrir-rt und dampft zur Trockne ein. Man erhält so 11 g 2,2-Diphenyl-2-propargyl~N-(l'-äthyl-3'-piperidyl)-acetamid in Form einer
farblosen Öls.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht, beschrieben.
Man löst die Base in 400 ecm Äther, leitet einen Chlorwasscrstoffgasstrorn ein, filtriert und erhält nach der Urnkristalli :--<.ition aus Äthanol 9 g des Hydrochloride des 2,2-Diphenyl-2- .
209871/1 180
BAD ORIGINAL
propargyl-N-(1'-äthyl-3'-piperidyl)-acetamids in Form von farblosen Kristallen, die in Chloroform und Aceton löslich, in Methanol mäßig löslich, in Äthanol und Wasser wenig löslich und in Äther und Benzol unlöslich sind, F = 230 C.
Analyse: C24H23ON2, HCl = 395,94
Berechnet: C 72,80 H 7,13 Cl 8,95 N 7,07 % Gefunden: 72,5 7,3 8,9 6,9%
UV-Spektrum - Äthanol
1 0L
Max. bei 262,5 nm E ;, =11,6
' lern '
IR-Spektrum - KBr
Banden bei 3420, 3300, 2950, 2620, 2540, ^b70, 1540, 1440 und 710 crn"1.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 6
N'-*Benzyl-N-(2, 2-diphenylpent-4-in-oyl )-piperazin und dessen Hydrochlorid
Man löst 9,5 g Diphenylpropargylessigsäurechlorid unter Rühren und Einhalten einer Temperatur von +150C in 30 ecm Benzol, gibt eine Lösung von 5,28 g 1-Benzylpiperazin in 30 ecm Benzol hinzu und rührt während 3 Stunden bei Raumtemperatur. Man läßt über Nacht stehen und filtriert, gibt zu dem Niederschlag 200 ecm Wasser und 30 ecm einer wäßrigen 20%-igen Kaliumcarbonatlösung, extrahiert mit Äther und dann mit Chloroform, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert, dampft zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Hexan um. Man erhält so 7 g N'-Benzyl-N-(2,2-diphenylpent-4-in-oyl)-piperazin.
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Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Man löst 6,85 g der Base in 500 ecm Äther, gibt die theoreti sche Menge Chlorwasserstoff säure in Form einer 0,061-inolaren Äthanollösung hinzu, filtriert und kristallisiert den Nieder schlag aus Methyläthylketon um. Man erhält 6,28 g des Hydrochlorids von N'-Benzyl-N-(2,2-diphenyl-2-pent-4-in-oyl)-piperazin in Form von farblosen Kristallen, die in Äthanol und Methanol löslich und in Wasser, Äther und Benzol unlöslich sind, F = etwa 2000C.
Analyse: C28H28N3O, HCl = 444,98
Berechnet: C 75,57 H 6,57 Cl 7,97 N 6,30 % Gefunden: 75,1-74,9 6,8-6,5 8,2 6,2 %
UV-Spektrum - Äthanol
Max. bei 258 nm E ^~m = 15
IR-Spektrum - KBr
Banden bei 3310, 25ΟΟ, 164Ο, 142Ο und 700 cm"1.
fe Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
a) Hydrochlorid des 2,2-Diphenyl-2-propargyl-N-(diäthylaminoäthyl)-acetamids 2O mg
Secobarbital und 50 mg
Trägermaterial zur Herstellung einer Tablette
b) Hydrochlorid des 2,2—Diphenyl—2-propargyl-N-(diäthylaminoäthyl)-acetamids 30 mg
Amobarbital und 100 mg
Trägermaterial zur Herstellung einer Tablette
209823/1180
2165906
c) Hydrochlorid des 2,2-Diphenyl-2-propargyl-
N-(diäthylaminoäthyl)-acetamids 20 mg
Mecloqualon und 80 mg
Trägermaterial, ausreichend für eine Tablette
209823/1180

Claims (12)

  1. - 16 Patentansprüche
    worin R1 'in Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R„ ein Wasserstoffatom, R3 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R4 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest oder einen Aralkylrest bedeuten oder worin R1 R, einen stickstoffhaltigen Heterocyclus mit sechs Kettengliedern oder worin -CH-CH_-N- einen stickstoffhaltigen Heterocyclus mit sechs Kettengliedern oder worin -N t einen stickstoffhaltigen
    w lift', roeyclus mit fünf oder sechs Kettengliedern, der ein anderes Heteroatom enthalten kann, "bilden, sowie deren Sal;:·- mit einer therapeutisch verträglichen anorganischen cder organischen Säure.
  2. 2. ) 2, 2-Diphenyl-2-propargyl-^J- (diäthyla.""inoäthyl)-acetamid um.ti
    dessen Hydrochlorid.
  3. 3. ) /•,2-Diphenyl-2-propargyl-i;-(2 '-i:u thyl].!.<·-näthylömincäthyl )-T. -
    methylacetarnid und dessen Hydrochloric.
  4. 4. ) 2, 2-Diphenyl-2-propargyl-K-m< thyl-.'.'- (Γ-pyrrolidirioüthyl )-
    acetamid und dessen Hydjoch]oric.
    209871/118Π
  5. 5.) 2,2-Diphenyl-2-propargyl-N-(l'-äthyl-3'-piperidyl)-acetamid und dessen Hydrochlorid.
  6. 6.) K'-Benzyl-N-(2,2~diphenylpent-4-in-oyl)-piperazin und dessen Hydrochlorid.
  7. 7.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen bis 6 und ein zur Verabreichung auf parenteralem, bukkalem oder rektalem Wege geeignetes Trägermaterial enthalten,
  8. 8.) Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich eine neurosedative Verbindung enthalten.
  9. 9.) Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die neurosedative Verbindung Natrium-5-allyl-5-(l'-methylbutyl)-barbiturat, 5-Äthyl-5-isoamylbarbitürsäure, 2-Methyl-3-o-chlorphenylchinazolin-4-on oder aas Dicarbamat des 2-Iiethyl-2-propyl-l, 3-propandiols ist.
  10. 10.) Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß den Ansprüchen 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ein Analgeticum, ein Antipyreticum oder ein Mittel, das eine bessere Diffusion im Organismus oder eine bessere Durchdringung des Gewebes sicherstellt, enthalten.
  11. 11.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester der Diphenylessigsäure der allgemeinen Formel
    209823/1180
    - 18 -
    v.'orin Rj. einen Alkylrest oder einen Aralkylrest bedeutet, mit einer Alkaliverbindung, wie einem Hydrid, einem Amid oder einem Dialkylamid, und dann mit einem Propargylderivat der Formel XCH2-ChCH oder der Formel ArSO3CH2-C=CH, worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und Ar einen aromatischen Kern bedeuten, behandelt, so daß man einen Diphenylpropargylessigsäureester der allgemeinen Formel
    erhält, den '.'an der Einwirkung eines Verseifungsh;ittels unterwirft, &o car· mar· clie Diphenylpropargyl essig sau re erhält, die man in ein funktionelles Derivat überführt, man dieses funktioneile Derivat mit einer Diaminverbindung der allgemeinen Formel
    R1 Rp R
    Il /3
    HM-CH-CH9-N'
    R4
    worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R„ ein Wasserstoffatom, R3 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R. einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest oder einen Aralkylrest bedeuten oder worin 11 13
    -N-CH2-CH2-N-
    einen stickstoffhaltigen Heterocyclus mit sechs Ketten-
    R2" R3
    gliedern oder worin -CH-CH0-N- einen stickstoffhaltigen Heterocyclus mit sechs Kettengliedern oder worin
    -N ) einen stickstoffhaltigen Heterocyclus mit fünf
    209873/1180
    oder sechs Kettengliedern, der ein anderes Heteroatom enthalten kann, bilden, kondensiert, so. daß man das gewünschte Diphenylpropargylessigsäureamid erhält, das man gewünschtenfalls durch Einwirkung einer therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure in das Salz überführt.
  12. 12.) Diphenylpropargylessigsäure und deren Ester der allgemeinen Formel
    worin R^ ein Wasserstoff atom, einen Al::yli-est mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest bedeutet.
    209823/1180
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