DE1445912B2 - Verfahren zur Herstellung von 2 Pyrrolidino-1,4 benzodiazepin 4 oxyden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2 Pyrrolidino-1,4 benzodiazepin 4 oxyden

Info

Publication number
DE1445912B2
DE1445912B2 DE1445912A DE1445912A DE1445912B2 DE 1445912 B2 DE1445912 B2 DE 1445912B2 DE 1445912 A DE1445912 A DE 1445912A DE 1445912 A DE1445912 A DE 1445912A DE 1445912 B2 DE1445912 B2 DE 1445912B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
benzodiazepine
oxides
preparation
pyrrolidino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE1445912A
Other languages
English (en)
Other versions
DE1445912C3 (de
DE1445912A1 (de
Inventor
Giles Allan Essex Fells Archer
Leo Henryk Upper Montclair Sternbach
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE1445912A1 publication Critical patent/DE1445912A1/de
Publication of DE1445912B2 publication Critical patent/DE1445912B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1445912C3 publication Critical patent/DE1445912C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

IO
N CH2Cl
(II)
in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
CH
CH,
(III)
in der R3 die oben angegebene Bedeutung hat, bei Raumtemperatur umsetzt und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls anschließend mit einer Säure in an sich bekannter Weise in ein Salz überführt.
60
65
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2- Pyrrolidino- 1,4-benzodiazepin-
(I)
in der R1 und R2 Wasserstoff- oder Halogenatome, Trifluormethyl- oder niedermolekulare Alkylgruppen und R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, d a durch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
in der R1 und R2 Wasserstoff oder Halogenatome, Trifluormethyl- oder niedermolekulare Alkylgruppen und R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
/7
CH2Cl
κ ^C O
(11)
3° in der R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
CH7
-CH,
■R*
40 CH2 CH2
. N
I
H
(III)
45 in der R3 die oben angegebene Bedeutung hat, bei Raumtemperatur umsetzt und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls anschließend mit einer Säure in an sich bekannter Weise in ein Salz überführt.
Die Durchführbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens muß als überraschend bezeichnet werden, da man bisher (vgl. zum Beispiel J. Org. Chem. 26, 1111 [1961]; deutsche Auslegeschrift 1096 362) der Auffassung war, daß die Umwandlungen von 2-Halogenmethyl-S-phenyl-chinazolin-S-oxyden in entsprechende 2-Amino-substituierte 1,4-Benzodiazepine nur mit Ammoniak und primären Aminen möglich ist. Erfindungsgemäß gelingt dies nun auch mit einem Pyrrolidin, also einem sekundären Amin.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel II und einer Verbindung der allgemeinen Formel III wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Falls die Verbindung der Formel III im Überschuß angewendet wird, kann diese Verbindung als Lösungsmittel dienen. Man kann jedoch auch andere organische Lösungsmittel verwenden, z. B. Äther, Tetrahydrofuran oder einen niedermolekularen Alkohol, wie Methanol.
Der Ausdruck »niedermolekulare Alkylgruppen« umfaßt geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppen. Der Ausdruck »Halogenatome« umfaßt Chlor, Brom, Fluor und Jod. Bevorzugt sind Chlor, Fluor und Brom.
Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, und R2 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom bedeutet. In bezug auf den Substituenten R2 ist Fluor unter den Halogenatomen bevorzugt. Falls der Phenylring in 5-Stellung des Benzodiazepinderivates substituiert ist, befindet sich dieser Substituent bevorzugt in ortho-Stellung. Besonders günstige Ergebnisse erhält man, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit Pyrrolidin umsetzt.
Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden durch Umsetzung mit Mineralsäuren Salze, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, mit Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Oxalsäure und Bernsteinsäure.
Die neuen Verfahrensprodukte gemäß der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze besitzen sedative und antikonvulsive Eigenschaften.
Das folgende Beispiel veranschaulicht das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel
61,0 g (0,2MoI) o-Chlor^-chlormethyM-phenylchinazolin-3-oxyd werden portionsweise im Verlauf von 40 Minuten zu einer gerührten Lösung von
ίο 99,6 g (1,4 Mol) Pyrrolidin in 240 ml Methanol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bald homogen. 45 Minuten nach Beendigung der Vereinigung der beiden Reaktionskomponenten beginnen sich gelbe Kristalle abzuscheiden. Man rührt die Reaktionsmischung insgesamt 22 Stunden bei Raumtemperatur. Sodann wird das Reaktionsprodukt abfiltriert, mit 100 ml kaltem Methanol und anschließend mit 250 ml einer Mischung von Äthanol/Petroläther (1:4) gewaschen. Man erhält 7-Chlor-5-phenyl-2-pyrrolidino-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in Form .von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 194 bis 196° C. Durch Umkristallisieren aus Methanol/Aceton und aus Aceton allein erhält man schwachgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 197 bis 198° C; Ausbeute 39,69 g (58%).

Claims (1)

  1. Palentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 2-Pyrrolidinol,4-benzodiazepin-4-oxyden der allgemeinen Formel I
    CHv
    4-oxyden der allgemeinen Formel I
DE1445912A 1963-11-15 1964-11-03 Verfahren zur Herstellung von 2-Py rrolidino-1,4-benzodiazepin-4oxyden Expired DE1445912C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32388463A 1963-11-15 1963-11-15
US76130768A 1968-09-20 1968-09-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1445912A1 DE1445912A1 (de) 1969-01-16
DE1445912B2 true DE1445912B2 (de) 1973-10-31
DE1445912C3 DE1445912C3 (de) 1974-05-30

Family

ID=26984185

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1445912A Expired DE1445912C3 (de) 1963-11-15 1964-11-03 Verfahren zur Herstellung von 2-Py rrolidino-1,4-benzodiazepin-4oxyden

Country Status (8)

Country Link
US (1) US3678036A (de)
BE (1) BE655530A (de)
CH (1) CH438339A (de)
DE (1) DE1445912C3 (de)
FR (2) FR3907M (de)
GB (1) GB1025577A (de)
IL (1) IL22366A (de)
NL (1) NL6413180A (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3901881A (en) * 1972-01-03 1975-08-26 Upjohn Co 2-thioxo-1h-1,4-benzodiazepine-1-acetic acid alkyl esters
US3856787A (en) * 1972-09-14 1974-12-24 Schering Corp 1-substituted-2-thio-1h-1,4-benzodiazepines
DE3021107A1 (de) * 1980-06-04 1981-12-17 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Carbamoyloxyamino-1,4-benzodiazepine, verfahren zu irer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3419545A (en) * 1961-05-29 1968-12-31 Warner Lambert Pharmaceutical Process of preparing 7-halo-2-dimethylamino - 5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepine 4-oxides
US3462419A (en) * 1962-03-23 1969-08-19 Lilly Co Eli Preparation of 1,4-benzodiazepine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US3678036A (en) 1972-07-18
GB1025577A (en) 1966-04-14
CH438339A (de) 1967-06-30
FR1441437A (fr) 1966-06-10
BE655530A (de) 1965-05-10
DE1445912C3 (de) 1974-05-30
NL6413180A (de) 1965-05-17
DE1445912A1 (de) 1969-01-16
IL22366A (en) 1968-05-30
FR3907M (de) 1966-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2166657C2 (de)
DE1695594A1 (de) In 2-Stellung substituierte delta1-Pyrrolinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1445912B2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2 Pyrrolidino-1,4 benzodiazepin 4 oxyden
DE1935404C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Chinazoline nen
DE2124907A1 (de) 3 Amino 1,2,4 oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraparate
DE2042660A1 (en) 5-amino-triazolone derivs - useful as plant - protection agents
DE2155406C3 (de) 3- eckige Klammer auf 2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazolyl eckige Klammer zu -propionsäureamide
DE2627223A1 (de) Verfahren zur herstellung von 4-benzoylpyrazol-derivaten
DE1568622A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuartiger Phenolderivate
DE2054342A1 (de) Neue 1,2,4-Oxdiazole
DE1234223B (de) Verfahren zur Herstellung von Pyrazolderivaten
DE1931870C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-t3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-derivaten
AT334379B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 6-aza-3h-1,4-benzodiazepinen und deren salzen
DE947370C (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Thionylamino-2-oxy-benzoylchlorid
DE1018869B (de) Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylpurinderivaten
AT222104B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclobutanderivaten
AT306732B (de) Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten sowie von Salzen dieser Verbindungen
AT311365B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Benzodiazepine bzw. von Säureadditionssalzen hievon
AT256825B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Benzamidoverbindungen und ihren Salzen
DE1695188A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydrobenzodiazepinen
DE2338409A1 (de) Neues verfahren zur herstellung von 2-acylamino-benzylaminen
AT331804B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 6-aza-3h-1,4-benzodiazepinen, deren optischen isomeren und deren salzen
AT334363B (de) Verfahren zur herstellung von neuen imidazolverbindungen
DE1156403B (de) Verfahren zur Herstellung von Sulfonsaeureamid-N-sulfensaeurechloriden
DE1936127A1 (de) Neue Carbonsaeureimid-Derivate

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)