DE1445912A1

DE1445912A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

Info

Publication number: DE1445912A1
Application number: DE19641445912
Authority: DE
Inventors: Archer Giles Allan; Sternbach Leo Henryk
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1963-11-15
Filing date: 1964-11-03
Publication date: 1969-01-16
Also published as: FR1441437A; IL22366A; CH438339A; US3678036A; DE1445912B2; BE655530A; GB1025577A; FR3907M; DE1445912C3; NL6413180A

Description

ΓίΗΙΗ ¹WW/

P. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten und zwar von 2-Pyrrolidino-l_i4-benzodiazepinen der allgemeinen Formel

(D

- worin Ri und R₂ Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl und R$ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.

Zü/Og/Br Coil.Zu 26.10.1964

9Q9803/11U

Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ Halogen, vorzugsweise Chlor ist und R₂ Wasserstoff oder Halogen bedeuten» Im bezug auf den Substituenten R₂ ist Fluor unter den Halogenen bevorzugt. Falls der Phenylring in 5-Stellung des Benzodlazepinderivates substituiert ist, befindet sich dieser Substituent bevorzugt in Ortho-Steilung«

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

^CH₂Cl

(II)

worin R_A und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂ CH₂

H₂ CH₂

(III)

9 0 9 8 0 3 / 1 1 U

worin R₃ die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt. Besonders günstige Ergebnisse erhält man, wenn man eine Verbindung der Formel II mit Pyrrolidin umsetzt.

Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel II und' einer Verbindung der Formel III wird vorzugsweise in einem Lösungsmittelmedium durchgeführt. Falls die Verbindung der Formel III im Ueberschuss angewendet wird, kann diese Verbindung als solche als LÖsungsmittelmedium dienen. Man kann jedoch jedes geeignete organische Lösungsmittel verwenden, z.B. Aether, Tetrahydrofuran, einen niederen Alkanol, wie Methanol, und dergleichen.

Der Ausdruck "niederes Alkyl" umfasst geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffe, wie Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl und dergleichen. Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle vier Formen, d.h. Chlor, Brom, Fluor und Jod. Bevorzugt sind Chlor, Fluor und Brom.

Verbindungen der Formel I bilden Säureadditionssalze durch Umsetzung mit anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure und dergleichen.

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Die neuen Verfahrensprodukte des erfindungsgemassen Verfahrens gemäss Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze besitzen sedative und antikonvulsive Eigenschaften. Sie können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Kor.servierungs-, Stabilisierungs, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

Beispiel 1

6l,0 g (0,2 Mole). o-Chlor^-chlormethyl-^-phenylchinazolin-3-oxyd werden portionsweise im Verlauf von 40 Minuten zu einer gerührten Lösung von 99,6 g (1,4 Mole) Pyrrolidin in 240 ml Methanol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bald homogen.45 Minuten nach Beendigung der Vereinigung der beiden Reaktionskomponenten beginnen sich gelbe Kristalle abzuscheiden. Man rührt die Reaktionsmischung insgesamt 22 Stunden bei Raumtemperatur. Sodann wird das Reaktionsprodukt abfiltriert, mit 100 ml kaltem Methanol und anschliessend mit 250 ml einer Mischung von Aethanol/Petroläther (1:4) gewaschen. Man erhält 7-Chlor-5-phenyl-2-pyrrolidino-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt I94-I96 . Durch Umkristallisieren aus Methanol/Aceton und aus Aceton allein erhält man schwach gelbe Prismen vom Schmelzpunkt I97-I98 ·

Beispiel 2 Kapselherstellung

Pro Kapsel

7-Chlor-5-phenyl-2-pyrrolidino-3H-l,4 benzodiazepin-4-oxyd

Milchzucker

Maisstärke

Talk

25,5	mg
159,5	mg
30,0	mg
5,0	m«

Gesamtnettogewicht 220,0 mg

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Verfahren;

Das Arzneimittel, der Milchzucker und die Maisstärke werden in einer geeigneten Mischvorrichtung vermischt. Die erhaltene Mischung leitet man durch eine Zerkleinerungsmaschine und führt sie anschliessend in die Mischvorrichtung zurück. Man versetzt mit dem Talk, mischt gut durch und füllt auf einer Kapselfüllmaschine in geeignete zweiteilige Hartgelatinkapseln ab.

Beispiel 2 Parenterale Gebrauchsform

Das verwendete Arzneimittel ist in Lösung bei längerer Lagerung nicht stabil. Es muss daher in Zwillingsampullen abgefüllt werden, von denen die eine das trockene Arzneimittel und die andere ein spezielles Lösungsmittel enthält. Die erhaltene Lösung ist zur intramuskulären Injektion bestimmt.

In den einen Teil der Ampulle füllt man 25 mg 7-Chlor-5-phenyl-2-pyrrolidino-3H-l_J4-benzodiazepin 4-oxyd (faserfrei; Reinheitsgrad für parenterale Verwendung) mit Hilfe einer geeigneten Füllvorrichtung. Die Ampullen werden verschlossen und zwei Stunden bei 125 sterilisiert.

Unmittelbar vor der Verwendung des Pulvers wird es mit 909803/1 1 U

5 ml einer Lösung verdünnt, welche 0,^5 ml 0,1-n Salzsäure und als Rest Wasser für Injektionszwecke enthält. Diese Lösung stellt man her, indem man in einem geeigneten Glasbehälter die Lösung vorbereitet, durch ein Kerzenfilter filtriert und in 5 ml Ampullen abfüllt. Die Ampullen werden verschlossen und bei 100° 30 Minuten sterilisiert. Ansehliessend werden die Ampullen auf Schwebestoffe und Undichtigkeit geprüft. (Das Lösungsmittel gewährleistet ein Mol Chlorwasserstoffsäure pro Mol Arzneimittel.}

Beispiel 5 Suppositorienhersteilung

Pro 1,5 κ Suppositorium

3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd 0,025 g

Wecobee M (hydriertes Cocosnussöl

der Pa. E.P. Drew & Company, New York) 1»235 g

Carnauba-Wachs 0,040 g

Verfahren:

Das Carnauba-Wachs und das Wachs Wecobee M werden in einem geeigneten Behälter geschmolzen, der eine Glasauskleidung besitzt oder aus rostfreiem Stahl besteht. Man mischt gut durch und kühlt auf etwa 45 a.b. Sodann versetzt man unter dauerndem Rühren mit dem Arzneimittel und mischt ansehliessend gut durch. Die erhaltene Masse wird zur Herstellung von Suppositorien mit

Q η Q ο η ο / ι ι ι /.

H45912

einem Gewicht von 1,3 g in geeignete Suppositorienforraen gegossen. Die Suppositorien können einzeln in Wachspapier oder Aluminiumfolie eingewickelt werden.

Beispiel 4 Tablettenherstellung Pro Tablette

7-ChIOr^-phenyl^-pyrrolidino-^H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd 25,5

Milchzucker

Maisstärke 50,0 mg

Vorgelatinierte Maisstärke 8,0 mg

Calciumstearat 3,0 mg

200,0 mg

Verfahren:

In einer geeigneten Mischvorrichtung werden das Arzneimittel, der Milchzucker, die Maisstärke und die vorgelatinierte Maisstärke gemischt. Sodann leitet man die Mischung durch eine Zerkleinerungsmaschine, führt sie in die Mischvorrichtung zurück und feuchtet sie mit Wasser zu einer dicken Paste an. Die feuchte Masse wird durch ein geeignetes Sieb gedrückt. Das erhaltene Granulat wird bei 44° auf mit Papier bedeckten Tassen getrocknet. Das getrocknete Granulat wird in die Mischvorrichtung zurückgebracht, mit dem Calciumstearat versetzt und gut durchgemischt. Das erhaltene kranulat wird auf einer Tablettenpressmaschine zu Tabletten von einem Gewicht von 200 mg verpresst. .

Claims

Patentansprüche

^l.jVerfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin Ri und R₂ Wasserstoff, Halogen, Tri fluorine thy I oder niederes Alkyl bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH2 'CH2
CH2 ^.CH2

worin R₃ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, umsetzt und das Reaktionsprodukt erwünschtenfalls in ein Säureadditionssalζ überführt.

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennseichnet, dass j&an ale an »weiter Stelle genannte Reaktionskomponente Pyrrolidin tinsetit,

3, Verfahren nach Anspruch 1» dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Chlor-2-chlormethyl-4-phenyl-china«olin-3^>xyd mit Pyrrolidin umsetzt*

BAD ORIGINAL

909Ö03/1114