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Verfahren zur Herstellung von Pyrazolderivaten Die Erfindung betrifft
ein neues Verfahren zur Herstellung von Pyrazolderivaten der allgemeinen Formel
I
in der R1 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl- oder
Cycloalkylgruppe und in der R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist.
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Es wurde gefunden, daß man diese Verbindungen in einer bemerkenswerten
Reaktion erhält, wenn man aus N-disubstituierten Formamiden und anorganischen Säurechloriden
in bekannter Weise erhaltene Formylierungsmittel mit Enaminen oder Enamiden der
allgemeinen Formel II
in der R3 und R4 niedermolekulare Alkylreste oder beide zusammen mit dem Stickstoffatom
ein Ringsystem, das in Nachbarstellung zum Stickstoffatom eine Carbonylgruppe enthalten
kann, bedeuten, bei Temperaturen unterhalb 70"C umsetzt und die erhaltenen salzartigen
Zwischenprodukte mit Hydrazinen der allgemeinen Formel III
oder mit Salzen dieser Verbindungen in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln
bei Temperaturen zwischen 50 und 150"C kondensiert.
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Die für das Verfahren benötigten Formylierungsmittel erhält man in
bekannter Weise durch Umsetzung von Formamiden mit anorganischen Säurechloriden
nach der sogenannten Vilsmeier-Reaktion, wie sie z. B. in dem Werk von H 0 u b e
n - W e y 1, »Methoden der organischen Chemie«, 4. Auflage, Bd. VII/1, S. 29 bis
36, übersichtlich dargestellt ist.
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Zahlreiche geeignete Formamide sind auf S. 30 dieses Buches aufgeführt.
Für das Verfahren nach der Erfindung kommen unter den N-disubstituierten Formamiden,
insbesondere Dimethylformamid oder N-Me-
thylformanilid, in Betracht. Als anorganische
Säurechloride werden vorzugsweise Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid und Phosgen
verwendet.
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Die Umsetzungsprodukte aus Formamiden und anorganischen Säurechloriden,
die vorteilhaft in Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Chloroform, 1,2-Dichloräthan
oder Chlorbenzol, hergestellt werden, läßt man dann mit Enaminen oder Enamiden reagieren,
die in A-Stellung zum Stickstoff ein substituierbares Wasserstoffatom tragen. Als
geeignete Enamine und Enamide seien z. B. Vinyldimethylamin, Vinyldiäthylamin, 1-Diäthylaminopropen-(1),
N-Vinylpyrrolidon, N-Vinylcaprolactam und N-Vinylcarbazol genannt.
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Im einzelnen kann man dabei wie folgt vorgehen: Man setzt das Formamid,
zweckmäßig in einem Lösungsmittel gelöst, in der Regel bei Raumtemperatur oder dieser
gegenüber erniedrigter Temperatur mit dem anorganischen Säurechlorid um. Man wendet
das Formamid und das Säurechlorid in äquimolaren Mengen oder zweckmäßig eine der
Komponenten in einem Ueberschuß bis zu etwa 250/o an.
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Die Additionsverbindung kann gelöst bleiben oder kristallin ausfallen.
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Die gelöste oder suspendierte Additionsverbindung wird dann mit dem
gasförmigen, flüssigen oder in einem Lösungsmittel gelösten Enamin oder Enamid bei
Temperaturen unterhalb 70"C, vorzugsweise bei - 15 bis 0°C im Falle der Enamine
und vorzugsweise bei 20 bis 40"C im Falle der Enamide umgesetzt.
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Man wendet in der Regel äquimolare Mengen Enamin oder Enamid an, in
manchen Fällen ist jedoch ein Uber- oder Unterschuß, beispielsweise ein Uberschuß
von 600/0, bezogen auf die Additionsverbindung,
vorteilhaft. Das
so entstandene salzartige Zwischenprodukt kann ebenfalls gelöst bleiben oder kristallin
ausfallen.
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Die so erhältlichen Zwischenprodukte werden dann mit den Hydrazinen
der allgemeinen Formel III kondensiert. Genannt seien z. B. Hydrazin, Methylhydrazin,
n-Butylhydrazin, Phenylhydrazin, 2,4-Dinitrophenylhydrazin und Cyclohexylhydrazin
und deren Salze.
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Für die Durchführung der Kondensationsreaktion werden zu dem Umsetzungsgemisch,
das die salzartigen Zwischenprodukte enthält, die genannten Hydrazine (III) in etwa
äquimolaren Mengen, zweckmäßig aber in einem Unterschuß von bis zu 20°/0, bezogen
auf das Formamid, sowie das gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie Methanol,
gelöste basische Kondensationsmittel gegeben. Von letzterem benötigt man wenigstens
so viel Äquivalente, wie den starken und mittelstarken Säuren entspricht, die durch
Hydrolyse der angewandten Säurechloride entstehen würden. Man benötigt z. B. bei
Verwendung
von Phosgen 2, von Phosphoroxychlorid 4 iquivalente basisches Kondensationsmittel
je Mol Säurechlorid. Wenn man das Hydrazin (III) in Form eines Salzes, beispielsweise
des Hydrochlorids, anwendet oder wenn das Kondensationsprodukt mit dem Kondensationsmittel
leicht ein Salz bildet benötigt man entsprechend ein äquivalent des basischen Kondensationsmittels
mehr. Geeignete basische Kondensationsmittel sind unter anderem die Hydroxyde oder
Oxyde der Alkali- und Erdalkalimetalle und besonders vorteilhaft Alkalialkoholate
und -amide.
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Man führt die Kondensation zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 50
und 150 C durch. Das Kondensationsprodukt wird auf übliche Weise, z. B.
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Verdampfen des Lösungsmittels und Kristallisation des Rückstandes,
gewonnen.
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Bei Verwendung von Dimethylformamid, Phosgen, Vinyldiäthylamin und
Phenylhydrazin als Ausgangsstoffe läßt sich die dem Verfahren zugrunde liegende
Umsetzung wie folgt formulieren (jeweils nur mit einer mesomeren Grenzform):
| O-COCl |
| 9 1 |
| (CH3)2N - CHO + COCI-3 , (CH3)2N = CM Cl |
| O-COCl |
| CH2 (CH3)2NCHfH2 |
| 1 II tCH3)-N C |
| cH - N(CH5L . CH = N(G2M5Y Cl |
| T M I 2NaOH CM CH |
| + 2 NaOH CHCH |
| NH3 I |
| d/ dN CH |
| Spaltprodukte (CO2 usw.) |
Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden die technisch und wirtschaftlich sinnvollen
Möglichkeiten zur Synthese von 1,3-unsubstituierten Pyrazolen beträchtlich erweitert.
Die bisher gebräuchlichsten Methoden zur Herstellung von Pyrazolen Umsetzung von
Hydrazinen mit 1,3-Dicarbonylverbindungen oder a,ß-ungesättigten Carbonylverbindungen
- eignen sich nur bedingt zur Synthese von 3,5-unsubstituierten Pyrazolen, da die
hierzu erforderlichen Ausgangsverbindungen zum Teil nur schwer zugänglich sind,
im Falle von äthylenisch ungesättigten Aldehyden den zusätzlichen Verfahrensschritt
einer Dehydrierung erfordern und auch ganz allgemein zu unerwünschten Nebenreaktionen
Anlaß geben.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte
für die Herstellung von Farbstoffen, Schädlingsbekämpfungsmitteln und Arzneimitteln.
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Die in den folgenden Beispielen genannten Teile und Prozente sind
Gewichtseinheiten.
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Beispiel 1 Eine Lösung von 110 Teilen Phosgen in 145 Teilen Methylenchlorid
wird unter Kühlen und Rühren zu
einer Mischung aus 73 Teilen Dimethylformamid und
200 Teilen Methylenchlorid gegeben. Man läßt das Gemisch mehrere Stunden bei Raumtemperatur
stehen, verdünnt es mit 400 Teilen Methylenchlorid und läßt bei 25 bis 30"C 111
Teile N-Vinylpyrrolidon langsam hinzufließen. Dann destilliert man 75 Teile Methylenchlorid
ab, fügt 320 Teile Methanol zu und entfernt das restliche Methylenchlorid durch
Destillation. Das entstandene Gemisch neutralisiert man mit 300/obiger methanolischer
Natriummethylatlösung, versetzt es mit 100 Teilen Phenylhydrazin und weiteren 180
Teilen der Methylatlösung und erhitzt es 10 Stunden unter Rückflußkühlung zum Sieden.
Dann destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand extrahiert man
mit Äther. Nach Abdampfen des Äthers erhält man 75 Teile 1-Phenylpyrazol.
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Beispiel 2 Zu einer Mischung aus 73 Teilen Dimethylformamid und 300
Teilen Methylenchlorid läßt man 100 Teile Phosgen, gelöst in 300 Teilen Methylenchlorid,
bei 5"C unter Rühren langsam zufließen.
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Nach mehrstündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur läßt man 111 Teile
N-Vinylpyrrolidon bei 35 C zufließen, erhitzt 20 Minuten unter Rückflußkühlung
zum
Sieden, gibt 500 Teile Methanol zu und entfernt das Methylenchlorid durch Destillation.
Man neutralisiert mit etwa 200 Teilen einer 30prozentigen methanolischen Natriummethylatlösung,
gibt 50 Teile Hydrazinhydrat und weitere 300 Teile Natriummethylatlösung hinzu,
erhitzt weitere 10 Stunden unter Rückflußkühlung, destilliert dann das Lösungsmittel
im Vakuum ab und extrahiert den Rückstand mit Äther. Aus der Atherlösung gewinnt
man durch Destillation 53 Teile Pyrazol. Schmp. 67 bis 70"C. Verwendet man unter
den gleichen Bedingungen an Stelle des Hydrazinhydrats 100Teile Phenylhydrazin,
so erhält man 105 Teile 1-Phenylpyrazol, Sdp. 1300CJ10 mm.
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Beispiel 3 Zu einer Mischung aus 73 Teilen Dimethylformamid und 300
Teilen Methylenchlorid läßt man eine Lösung von 100Teilen Phosgen in 300 Teilen
Methylenchlorid bei 5 C unter Rühren langsam zufließen. Nach mehrstündigem Stehenlassen
bei Raumtemperatur fügt man 125 Teile N-Propenylpiperidin bei 0°C portionsweise
hinzu und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur weiter. Nun werden 400 Teile Methanol
zugesetzt und das Methylenchlorid durch Destillation entfernt. Man neutralisiert
mit etwa 100 Teilen einer 300/0eigen methanolischen Natriummethylatlösung, versetzt
das Gemisch mit 100 Teilen Phenylhydrazin, erhitzt 10 Stunden unter Rückflußkühlung
und arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben auf. Man erhält 115 Teile 1-Phenyl-4-methyl-pyrazol.
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Schmp. 42"C, Sdp. 103 bis 107"C/5 mm.
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Beispiel 4 Unter den im Beispiel 3 angegebenen Bedingungen erhält
man aus 253 Teilen Dibutyl-nonenyl(1)-amin an Stelle des N-Propenylpiperidins 85
Teile 4-Heptylpyrazol. Sdp. 122 bis 1275C/1 mm. n2D = 1,4771.