JPH10501240A

JPH10501240A - 抗炎症化合物

Info

Publication number: JPH10501240A
Application number: JP8501221A
Authority: JP
Inventors: アダムス，ジェリー・レロイ; ホール，ラルフ・フロイド; リー，デニス; メイヤー，ルース・ジュディク; ジーベル，ジョージ・レスリー
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1994-06-02
Filing date: 1995-06-02
Publication date: 1998-02-03
Also published as: DE69518667D1; US5545669A; EP0799198A1; WO1995033461A1; EP0799198A4; DE69518667T2; EP0799198B1

Abstract

(57)【要約】本発明は式（Ｉ）の新規な化合物および医薬組成物に関する。本発明はまた、炎症の治療または緩和を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物または組成物を投与することからなる炎症の治療または緩和方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】抗炎症化合物発明の分野本発明は医薬組成物およびその哺乳動物における抗炎症剤としての使用に関する。発明の背景ほとんどの炎症細胞の免疫学的活性化および他の刺激に対する応答における初期の事象は、新しく形成された生成物（メディエイタ）の放出であり、これは周りの細胞および組織の機能および生化学を変更する。炎症およびアレルギーの原因となる生物学的応答ならびに病原性の多くは、これらの新しく形成されたメディエイタの炎症性領域内の隣接する細胞に与える影響に依存すると考えられる。過去２０年に、脂質メディエイタは炎症性反応中に生じる最も有効かつ重要な生成物であることが明らかになった。ほとんどの脂質メディエイタの合成は、そのｓｎ−２位にアラキドネートを含有する複合燐脂質分子の特異的開裂により開始される。アラキドン酸は、トランスアシラーゼによる再配分後の燐脂質のｓｎ −２位に優勢的に見いだされ、その燐脂質からのｓｎ−２アシルヒドロラーゼによる放出がエイコサノイド（ロイコトリエン、プロスタグランジンおよびトロンボキサン）および他のヒドロキシル化脂肪酸の形成における律速段階に相当する。アラキドン酸が放出されると、これは少なくとも２つの酵素系（リポキシゲナーゼおよび／またはシクロオキシゲナーゼ）により酸素化誘導体に変換される。アラキドネート放出に付随して、リソ燐脂質が形成される。ついで、これらのリソ燐脂質のうちの１つの１−アルキル−２−リソ−ｓｎ−グリセロ−２−ホスホコリンをアセチル化し、血小板活性化因子（ＰＡＦ）を形成する。炎症応答に関与する細胞型は、各々、脂質メディエイタの独特なサブセットを産生および分泌する。代謝物の量および性質はどの酵素および前駆体燐脂質プールが炎症性細胞に利用可能であるかに依存する。一旦、ＰＡＦおよびエイコサノイドなどの脂質メディエイタが前記経路により形成されると、これらは種々の炎症性障害の病理発生において観察される徴候および症状を誘発する。実際、アラキドン酸（およびその代謝物）の病態生理学的活性は当業者には周知である。例えば、これらのメディエイタは、アレルギー、喘息、アナフィラキシー、成人呼吸窮迫症候群、再潅流損傷、炎症性腸管疾患、慢性関節リウマチ、内毒素ショック、および心血管障害において重要な役割を果たすことで管よしている。アールモン（Ａalmon）ら、ブリティッシュ・メディカル・ビュレティン（Ｂr.Ｍed.Ｂull）（１９７８）４３：２８５−２９６；パイパー（Ｐiper）ら、アニュアル・ニューヨーク・アカデミック・サイエンス（Ａnn.ＮY Ａcad.Ｓci）（１９９１）６２９：１１２−１１９；ホルツマン（Ｈo ltzman）、アメリカン・レビュー・オブ・レスピレイトリー・ディジーズ（Ａm. Ｒev.Ｒespir.Ｄis）（１９９１）１４３：１８８−２０３；スニダー（Ｓnyder ）、アメリカン・ジャーナル・オブ・セル・フィジオロジー（Ａm.Ｊ.Ｐhysiol. Ｃell Ｐhysiol.）（１９９０）２５９：Ｃ６９７−Ｃ７０８；プレスコット（Ｐrescott）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ.Ｂiol. Ｃhem.）（１９９０）２６５：１７３８１−１７３８４。アラキドネート生成物と同様に、ＰＡＦは種々の細胞により産生される有効なプロ炎症メディエイタである。in vitroでは、ＰＡＦは好中球の動きおよび凝集ならびに組織破壊酵素および酸素ラジカルのそこからの放出を刺激する。ＰＡＦはまた白血球、単球およびマクロファージの活性化に関与する。これらの活性は、炎症およびアレルギー応答における（病理学的）生理学的活性を有するのでＰＡＦの作用に寄与する。ＰＡＦはまた平滑筋収縮、痛み、浮腫、低圧作用、血管透過性の増加、心血管障害、喘息、肺水腫、内毒素ショック、および成人呼吸窮迫症候群にも関与する。ＰＡＦはこれらの応答をそれ自身の細胞受容体を通して直接または他のメディエイタの合成を誘発することにより間接的に惹起する。したがって、遊離アラキドン酸、その代謝物またはＰＡＦの産生を拮抗する方法は、種々のアレルギー性、炎症性および過分泌状態、たとえば喘息、関節炎、鼻炎、気管支炎および蕁麻疹ならびに再潅流損傷および炎症の脂質メディエイタが関与する他の病気の治療において臨床的有用性を有する。ＰＡＦまたはエイコサノイド拮抗物質としての有用性を有する種々の化合物を記載した公開特許出願および米国特許が多く存在する。このような特許は、米国特許第４７８８２０５号、第４８０１５９８号、第４９８１８６０号、第４９９２４５５号、第４９８３５９２号、第５０１１８４７号、第５０１９５８１号および第５００２９４１号を包含する。ホスホリパーゼＡ₂（ＰＬＡ₂、（ＥＣ３．１．１．４）は燐脂質のｓｎ−２位からのアラキドン酸の遊離に関与する。これらは炎症およびおそらくは免疫学的機能不全の病理発生において、両方とも細胞関連酵素ならびに細胞外溶解酵素として重要な役割を果たすと考えられる。低分子量の哺乳動物ＩＩ型１４ｋＤａＰＬＡ₂は十分に特徴付けられており、炎症流体における細胞外形態（クラマー（Ｋramer）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ.Ｂiol.Ｃ hem.）、２６４：５７６８−５７７５（１９８９））および細胞関連形態（カンダ（Ｋanda）ら、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケイションズ（Ｂiochemical and Ｂiophysical Ｒesearch Ｃommuni-catio ns）、１６３：４２−４８（１９８９））の両方で存在することが知られており、種々の細胞および組織中または抗原性活性化因子またはプロ炎症メディエイタ、例えばインターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−６または腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に対する応答で放出された場合に細胞外に見られる。したがって、このような炎症性流体、組織滲出液または血清中に存在することは、炎症におけるＩＩ型− １４ｋＤａ−ＰＬＡ₂の役割に関与する（ベイダス（Ｖadas）ら、（１９８５）ライフ・サイエンス（Ｌife Ｓci.）３６，５７９−５８７；およびザイルハマー（Ｓeilhamer）ら、（１９８９）ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.）２６４、５３３５−５３３８）。最近、炎症性損傷中のＰＬＡ₂活性の高い血清レベルは、肝臓からの急性期蛋白質放出のサイトカイン誘導によるとされ、そのうちの１４ｋＤａ−ＰＬＡ₂がその一部であると示唆されている（クロール（Ｃrowl）ら、（１９９１）ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.）２６６、２６４７−２６５１）。加えて、慢性関節リウマチ患者の可溶性ＰＬＡ₂活性は血清および滑液中著しく上昇する（ステファンスキ（Ｓtefanski）ら、ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（Ｊ.Ｂiochem.）１００：１２９７−３０３（１９８６））。さらに、血清中ＰＬＡ₂レベルの増加は臨床的重篤度と正の相関関係があることが判明している(ボマラスキ（Ｂomalaski）およびクラーク（Ｃlark）、関節炎およびリウマチ（Ａrthritis and Rheumat.）、３６：１９０−１９８(１９９３))。ＰＬＡ₂の種々の抑制物質が出版物および米国特許に記載されている。例えば、米国特許第４９５９３５７号、第４９３３３６５号、第５２０８２２３号、第５２０８２４４号；マーシャル（Ｍarshall）ら、ジャーナル・オブ・リウマトロジー（Ｊ.Ｒheumatology）１８：１（１９９１）；マーシャル（Ｍarshall）ら、ホスホリパーゼＡ２（Ｐhospholipase Ａ２）Ｐyu Ｗong編，Ｐlenum Ｐress ，ＮＹ（１９９０）ｐ１６９−１８１；ウィルカーソン（Ｗilkerson）ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｅur.Ｊ.Ｍed.Ｃhem. ）、２６：６６７、１９９１およびウィルカーソン（Ｗilkerson）、抗炎症ホスホリパーゼＡ₂抑制物質（Ａntiinflammatory Ｐhospholipase Ａ₂ Ｉnhibitors ）、Ｄrugs of the Ｆuture，Ｖol.１５，Ｎo.２，ｐ１３９−１４８（１９９０）参照。したがって、ＰＬＡ₂は燐脂質からのアラキドン酸の遊離において重要であり、リソ燐脂質の形成によりＰＡＦの生成にも関与するので、このような酵素の抑制は、それにより起こる病気の治療に有用である。最近発見されたホスホリパーゼＡ₂の新規形態が多くある。本発明の目的に関して、ＰＬＡ₂のｓｎ−アシルヒドロラーゼ種のメンバーは哺乳動物または非哺乳動物源由来により低および高分子量酵素に分類される。低分子量ＰＬＡ₂は一般に１２０００ないし１５０００の範囲の分子量を有する。高分子量はＳＤＳ電気泳動分析によると３００００または５６０００ｋＤａないし１１００００の範囲である。高分子量、サイトソル８５ｋＤａＰＬＡ₂はヒト単球系統Ｕ９３７から単離され、クローンされる（クラーク（Ｃlark）ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミーズ・オブ・サイエンシズ（Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.）、８７：７７０８−７７１２（１９９０））。細胞脂質代謝における細胞関連ＩＩ型− １４ｋＤa−ＰＬＡ₂は近年のこの細胞が関連するが、構造的には異なる８５ｋＤ aｓｎ−２アシルヒドロラーゼの同定までは、脂質メディエイタ形成における重要な速度限定酵素と考えられていた（クラーク（Ｃlark）ら、前出）；およびクラマー（Ｋramer）ら、（１９９１）、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.）２６６、５２６８−５２７２）。ＩＩ型−１４ｋＤa酵素と同様に、この酵素は中性ｐＨで活性であり、Ｃａ²⁺依存性であるが、対照的に、燐脂質基質のｓｎ−２位におけるＡＡに対して優先性を示し、Ｃａ²⁺ 依存的にサイトソルから膜へ移行し、ホスホリル化により調節される（クラマー（Ｋramer）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ.Ｂio l.Ｃhem.）２６６、５２６８−５２７２（１９９１））。８５ｋＤａ−ＰＬＡ₂ もまた８５ｋＤａ−ＰＬＡ₂のＤＴＴに対する安定性、熱に対する不安定性および１４ｋＤａ−ＰＬＡ₂のリン酸燐脂質ＴＳＡ抑制物質による抑制の欠如などの種々の生化学的性質により示されるように、１４ｋＤａ−ＰＬＡ₂およびＣａ²⁺ 独立性ＰＬＡ₂と異なる。加えて、８５ｋＤａ−ＰＬＡ₂は１４ｋＤａ−ＰＬＡ₂ では見られないリソホスホリパーゼＡ₁活性を有することが判明している。８５ｋＤａ酵素は、Ｃａ²⁺が触媒作用に必要ではなく、ＤＴＮＢ抑制が観察される点で心筋Ｃａ²⁺−独立性ＰＬＡ₂と類似している（ボマラスキー（Ｂomalaski）およびクラーク（Ｃlark）、Ａrthtitis and Ｒheumat.３６：１９０−１９８（１９９３））。しかし、８５ｋＤａ−ＰＬＡ₂は自己不活性化因子ブロモエノールラクトンにより抑制されず、このことは、該酵素が心筋酵素とも異なることを示唆する。これらの特性から、その後の脂質メディエイタへの代謝のために、８５ｋＤａ −ＰＬＡ₂は燐脂質からのＡＡの遊離に関与する候補物となる。サイトソル８５ｋＤａ−ＰＬＡ₂および細胞関連ＩＩ型１４ｋＤａ−ＰＬＡ₂は共にヒト単球、好中球および血小板において見いだされる（マーシャル（Ｍarshall）およびロシャック（Ｒoshak）、バイオケミストリー・アンド・セル・バイオロジー (Ｂiochem.Ｃell Ｂiol.)７１：３３１−３３９(１９９３))。前記のように、種々の炎症性流体中増加することが判明している細胞脂質メディエイタのほとんどは、非膵臓１４ｋＤａＰＬＡ₂作用に対する応答で形成される。アラキドネート含有燐脂質は広範囲の脂質メディエイタの重要な前駆体であるので、炎症性細胞がこれらの燐脂質を他の脂肪酸含有燐脂質と異なって処理することは驚くに値しない。特に、異なる燐脂質プール中のアラキドネートの量を調節する酵素が存在し、これらの酵素はアラキドネートのホメオスタシスを維持するよう厳密に調節される。アラキドネートのあらゆる燐脂質へのまたはからの動きは、本来、専ら、補酵素Ａ依存性アシルトランスフェラーゼ活性によると考えられてきた。ホルブ（Ｈolub）ら、アドバンスト・リピッド・リサーチ(Ａdv.Ｌipid Ｒes.)、１６：１−１２５（１９７８）；ランズ（Ｌands）ら、ザ・エンザイムズ・オブ・バイオロジカル・メンブランズ（the Ｅnzymes of Ｂiological Ｍembranes）、Ｍartonosi,Ａ.編，ＰＰ.３−８５，Ｐlenum Ｐress，ＮＹ，１９７６。しかし、現在、酵素、補酵素Ａ独立性トランスシラーゼ（ＣｏＡ−ＩＴ）は炭素数２０の高級不飽和脂肪酸、特にアラキドネートの特定の（１−アルキル−および１− アルケニル）燐脂質プール中への動きに関与することが判明している。これらは細胞活性化中に優勢的に移動し、それぞれエイコサノイドおよびＰＡＦ生合成に利用されるアラキドネートの燐脂質プールである。ＣｏＡ−ＩＴは供与体および受容体分子としてある種の燐脂質に対する特異性を有する。移された脂肪酸は長鎖かつ不飽和であり、専らほとんどアラキドネートである。１６：０、１８：１または１８：２などの他の脂肪酸はＣｏＡ−ＩＴによりアルキルおよび１−アルケニル燐脂質プールのｓｎ−２位中に移動しない。ＣｏＡ−ＩＴの特異性は、アラキドネートに対する選択性がない広範囲のリソ燐脂質をアシル化する他の多くのＣｏＡ依存性アシル化活性と正反対の特異性である。このように、ＣｏＡ−ＩＴはアラキドン酸および燐脂質代謝に関与するので、このような酵素の抑制は炎症、アレルギーおよび過分泌状態またはそれにより起こる病気の治療に有用である。したがって、ＣｏＡ−ＩＴを抑制する方法は、結果として優先的に１−アルキルおよび１−アルケニル結合燐脂質のアラキドネート含量を減少させ、したがって、炎症応答中、遊離アラキドン酸、プロスタグランジン、ロイコトリエンおよびＰＡＦなどのプロ炎症メディエイタの産生を減少させる。発明の要約本発明は式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩に関する。本発明はまた、医薬上許容される希釈剤または担体と、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩とからなる医薬組成物を提供する。本発明はまた、炎症の治療または緩和を必要とする哺乳動物における炎症の治療または緩和方法であって、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物または組成物を投与することからなる方法にも関する。本発明はまた、脂質炎症性メディエイタ、遊離アラキドン酸、その代謝物および／またはＰＡＦにより介在される疾患または障害の治療方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。本発明はまた、ホスホリパーゼＡ₂および／または補酵素Ａ独立性トランスアシラーゼ（ＣｏＡ−ＩＴ）により介在される疾患または障害の治療方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物または組成物を投与することからなる方法にも関する。本発明の一態様は、式：［式中、Ｒ₁は(ＣＨ₂)_nＯＨまたは(ＣＨ₂)_nＣＯ₂Ｒ₈であり；ｎは０または１の整数であり；Ｘは酸素または硫黄であり；Ｒ₂は水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ_1-8アルキルまたはＣ_1-8アルコキシであり；ｍは１または２の整数であり；Ｒ₃はＳ(Ｏ)₂Ｒ₇であり；Ｒ₄は水素またはＳ(Ｏ)₂Ｒ₇であり；Ｒ₅は水素、ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＨ₃、(ＣＨ₂)_tＣ(Ｏ)₂Ｒ₉または(ＣＨ₂)_tＯＨであり；ｔは０、１または２の整数であり；Ｒ₆は水素またはハロゲンであり；Ｒ₇は所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-2アルキル、または所望により置換されていてもよいＣ_1-8アルキルであり；Ｒ₈は水素またはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₉は水素またはＣ_1-4アルキルを意味する］に対応する構造により示される化合物またはその医薬上許容される塩である。発明の詳細な記載本発明は炎症性疾患の治療を必要とする哺乳動物における、有効量の式（Ｉ）の化合物を前記哺乳動物に投与することによる炎症性疾患の新規治療法に関する。式（Ｉ）の化合物は、選択的に、ＰＬＡ₂酵素、ＣｏＡ−ＩＴ酵素または両方を抑制する。いずれか一方または両方の酵素の抑制は、哺乳動物における炎症発生の治療をもたらす。哺乳動物における炎症状態は、アレルギーおよび喘息症状、皮膚病、炎症性疾患、膠原病、再潅流損傷および卒中を包含するが、これに限定されない。急性および慢性疾患の両方の治療が可能である。治療に好ましい疾患は、関節炎、喘息、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬、再潅流損傷および卒中である。本発明の目的のためには、式（Ｉ）の化合物は低分子量ＰＬＡ₂酵素の優先的および選択的抑制物質である。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、構造式：［式中、Ｒ₁は(ＣＨ₂)_nＯＨまたは(ＣＨ₂)_nＣＯ₂Ｒ₈であり；ｎは０または１の整数であり；Ｘは酸素または硫黄であり；Ｒ₂は水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ_1-8アルキルまたはＣ_1-8アルコキシであり；ｍは０、１または２の整数であり；Ｒ₃はＳ(Ｏ)₂Ｒ₇であり；Ｒ₄は水素またはＳ(Ｏ)₂Ｒ₇であり；Ｒ₅は水素、ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＨ₃、(ＣＨ₂)_tＣ(Ｏ)₂Ｒ₉または(ＣＨ₂)_tＯＨであり；ｔは０、１または２の整数であり；Ｒ₆は水素またはハロゲンであり；Ｒ₇は所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-2アルキル、または所望により置換されていてもよいＣ_1-8アルキルであり；Ｒ₈は水素またはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₉は水素またはＣ_1-4アルキルを意味する］示される。Ｒ₁は、適当には、(ＣＨ₂)_nＯＨまたは(ＣＨ₂)_nＣＯ₂Ｒ₈である。好ましくは、Ｒ₁は(ＣＨ₂)_nＣＯ₂Ｒ₈であり、ｎは好ましくは０である。Ｒ₈は、好ましくは、水素またはメチルであり、より好ましくは水素、またはその医薬上許容される塩である。適当には、Ｒ₂は、独立した、１ないし２個のベンゼン環上の置換基であり、かかる置換基は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ_1-8アルキル、またはＣ_1-8アルコキシ基より選択される。Ｒ₂がハロゲンである場合、適当には、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素である。Ｒ₂が所望により置換されていてもよいＣ_1-8アルキルである場合、該アルキルは、トリフルオロメチル基のように、１ないし３個のハロゲン、例えばフッ素で置換されている。所望により置換されていてもよいＣ_1-8アルキル基は、好ましくは、１,１−ジメチルプロピル基のようなＣ₅分岐鎖または１,１,３,３−テトラメチルブチル基のようなＣ₈ 分岐鎖である。適当には、Ｒ₃はＳ(Ｏ)₂Ｒ₇であり、Ｒ₇は所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-2アルキルまたは所望により置換されていてもよいＣ_1-8アルキル基である。好ましくは、Ｒ₇がアリール基である場合、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり；Ｒ₇がアリールアルキル基である場合、好ましくはベンジルである。適当には、アリール、アリールアルキルまたはアルキル基は、１ないし３回、独立してハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、メトキシ、ＣＨ₂ＯＨ、メチルまたはＣ(Ｏ )₂Ｈで置換されている。好ましくは、置換基はハロゲンまたはトリフルオロメチルである。置換基のハロゲン基は、好ましくは、Ｃl、Ｂrおよびフッ素である。好ましくは置換基はアリール環の３,５−位または４−位にある。より好ましくは、アリール置換基は３,５−ビストリフルオロメチル、４−トリフルオロメチル、４−ブロモ、４−クロロまたは４−フルオロである。Ｒ₇が所望により置換されていてもよいアルキル基である場合、メチルまたはＣ₈非分岐鎖であるのが好ましい。置換されているとすれば、メチル基は、トリフルオロメチル基のように、好ましくは１またはそれ以上のフッ素で置換されている。Ｒ₄は、適当には、水素またはＳ(Ｏ)₂Ｒ₇である。好ましくは、Ｒ₄は水素である。Ｒ₄がＳ(Ｏ)₂Ｒ₇である場合、Ｒ₇基は、好ましくはビス構造を形成するＲ₃ 基の時と同じＲ₇基である。適当には、Ｒ₅は、水素、ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ＣＨ₂Ｃ(Ｏ)₂Ｒ₉またはＣＨ₂ＯＨであり、ここにｔは１である。好ましくは、Ｒ₅がＣＨ₂Ｃ(Ｏ)₂Ｒ₉である場合、Ｒ₉はＣ_1-4アルキル、好ましくはｔ−ブチルである。好ましいＲ₅基は水素、ＣＦ₃またはハロゲンである。より好ましくは、Ｒ₅は水素またはＣＦ₃である。適当には、Ｒ₆は水素またはハロゲン；好ましくは、ハロゲンである。Ｒ₆がハロゲンである場合、好ましくはフッ素または塩素である。当該分野における当業者にとって適当な医薬上許容される塩は周知であり、無機および有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸の塩基性塩を包含する。加えて、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩はまた、例えば、置換基Ｒ₁がカルボキシ基を有する場合、医薬上許容されるカチオンで形成される。適当な医薬上許容されるカチオンは当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウムおよび第四級アンモニウムカチオンを包含する。本明細書にて用いる以下の用語は次のとおりである：・「ハロ」− すべてのハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨード；・「Ｃ_1-8アルキル」または「アルキル」− 炭素原子１〜８個の直鎖および分岐鎖は、共に、鎖長は特記されない限り、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチルなどを包含するが、これに限定されない。・「アリール」− フェニルおよびナフチル；・「アリールアルキル」− 本明細書において、特記しない限り、前記したＣ_1-4アルキルに連結したフェニルおよびナフチルを意味するのに用いる。本発明の化合物は、１またはそれ以上の不斉炭素原子を有し、ラセミ体および光学活性形にて存在してもよい。これらの化合物はすべて本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の特に具体的な化合物は：２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４− トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸；２−[２−(４−ブロモフェニルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸；２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]フェノキシ]安息香酸；２−[２−(２−ナフチルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸；２−[２−(２−ナフチルスルホンアミド)フェノキシ]安息香酸；２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチルフェニル)]スルホンアミド−４− トリフルオロメチルフェノキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)安息香酸；２−[２−(オクチルスルホンアミド)フェノキシ]安息香酸；（また、２−[２ −[(オクチルスルホニル)アミノ]フェノキシ]安息香酸と称される）；２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４− メチルフェノキシ]安息香酸；２−[２−[[(メチルスルホニル)アミノ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸；２−[２−[(オクチルスルホニル)アミノ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸；２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル−Ｎ−メチルスルホンアミド]−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸；２−[２−(フェニルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸；２−[２−(４−クロロフェニルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸；２−[２−(１−ナフチルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸；２−[２−(フェニルメチルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸；２−[２−(４−トリフルオロメチルフェニルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸；２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４− トリフルオロメチルフェノキシ]フェニル酢酸；２−[２−(４−フルオロフェニルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸；２−[２−(４−メトキシフェニルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸；２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４− (トリフルオロメチル)フェノキシ]−４−メトキシ安息香酸；２−[２−[Ｎ,Ｎ−ビス[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル]アミノ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−４−メトキシ安息香酸；２−[２−[Ｎ,Ｎ−ビス[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル]アミノ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸；２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４− ブロモフェノキシ]安息香酸；２−[２−[[[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]アミノ] −４−ブロモフェノキシ]安息香酸；２−[２−(４−ヒドロキシメチルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸；６−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４− トリフルオロメチルフェノキシ]−２−メトキシ安息香酸；２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４− トリフルオロメチルチオフェノキシ]安息香酸；２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４, ５−ジクロロフェノキシ]安息香酸；２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４− トリフルオロメチルフェノキシ]ベンジルアルコール；２−[２−(４−クロロフェニルスルホンアミド)−４,５−ジクロロフェノキシ ]安息香酸；２−[２−(４−ブロモフェニルスルホンアミド)−４−(カルボキシメチル)フェノキシ]安息香酸；２−[２−(４−ブロモフェニルスルホンアミド)−４−(ヒドロキシエチル)フェノキシ]安息香酸；２−[２−(４−ブロモフェニルスルホンアミド)−４−(カルボキシメチル)フェノキシ]安息香酸メチル；２−[２−(４−ブロモフェニルスルホンアミド)−４−(tert−ブトキシカルボニルメチル)フェノキシ]安息香酸；２−[２−[(トリフルオロメチルスルホニル)アミノ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸；２−[トランス−２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]シクロヘキシルオキシ]ベンジルアルコール；および２−[トランス−２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]シクロヘキシルオキシ]安息香酸。式（Ｉ）の化合物は、適当に保護された、一般に市販されている、式（２）：［式中、Ｒ₁、ｍおよびＲ₂は式（Ｉ）の記載と同意義である］で示される化合物を、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、適当な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、銅を加えまたは加えることなく、２５〜１７５ ℃の温度で、式（３）：［式中、Ｒ_aｈａＦ、Ｃl、ＢrまたはＩであり、Ｒ₅およびＲ₆は式（Ｉ）の記載と同意義である］で示される化合物と反応させて式（４）の化合物を得る。Ｒ₁がＲＣＯ₂Ｒ₈のように式（２）の化合物が市販されていない場合には、式（２）の所望の化合物は、Ｓchmittら、Ｓynthesis，１９８４，７５８−７６０（出典明示により本明細書の一部とする）の操作に従って製造することができる。式（４）の化合物を、酢酸／エタノール／水のような溶媒中の鉄、または酢酸／水中の三塩化チタン、または酢酸エチルもしくはメタノールのような溶媒中の炭素上パラジウムのごとき触媒の存在下のＨ₂のような還元剤で還元して式（５）の化合物を得る。化合物（５）をピリジンのような適当な溶媒中のスルホニルハライドと反応させ、式（６）の化合物（Ｒ₄は水素）を得る。Ｒ₄がＳ(Ｏ)₂Ｒ₇である化合物は、式（５）の化合物を過剰量のスルホニルハライドと反応させることにより調製できる。（要すれば）式（６）の化合物を脱保護し、および／または適当な塩の形態に変換し、式（Ｉ）の最終化合物を得る。さらなる工夫をすることなく、当業者は、本明細書に記載の方法に類似する操作に従い、本発明を最大限に活用することができると考えられる。単なる例示であり、本発明の範囲を限定するとは考えられない以下の実施例を参考にして、本発明を記載する。合成化学温度は特に断らない限り摂氏で記録する。実施例１２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸の調製ａ）２−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)安息香酸メチルジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中、サリチル酸メチル（１５.２ｇ、０. １モル）、４−クロロ−３−ニトロベンゾトリフルオロリド（２２.６ｇ、０.１モル）および炭酸カリウム（８.３ｇ、０.０６モル）の混合物をアルゴン下で撹拌し、油浴中、１５０℃で７０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。合した濾液を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で洗浄し、淡黄色固体として標記化合物を得た；融点６９−７０℃。ｂ）２−(２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)安息香酸メチル酢酸エチル（４００ｍｌ）中、２−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)安息香酸メチル（２６ｇ、０.０７６モル）および１０％炭素上パラジウム（１ｇ）の混合物を、パール瓶中、５５ｐｓｉで２時間水素添加した。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、セライトを介して濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、白色固体として標記化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl₃ ）δ ７.９１（ｄｄ,１Ｈ）、７.４５−７.５３（ｍ,１Ｈ）、７.１７−７.２４（ｍ,１Ｈ）、６.８８−７.０３（ｍ,３Ｈ）、６.７８（ｄ,１Ｈ）、４.２５（ｂｒｓ,２Ｈ）、３.８４（ｓ,３Ｈ）。ｃ）２−(２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)安息香酸テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中、２−(２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)安息香酸メチル（１９.２ｇ、０.０６２モル）および２Ｎ水酸化ナトリウム（６５ｍｌ、０.１３モル）の混合物を、アルゴン下、撹拌しながら３時間加温した。テトラヒドロフランを蒸発させ、水性溶液を希ＨＣlで酸性にし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、白色結晶固体として標記化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤ₃ＯＤ）δ ７.９１(ｄ,１Ｈ) 、７.５０（ｄｄ,１Ｈ）、７.２２（ｄｄ,１Ｈ）、７.１１（ｄ,１Ｈ）、６.９７（ｄ,１Ｈ）、６.８６（ｄ,１Ｈ）、６.７８（ｄ,１Ｈ）。ｄ）２−(２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)安息香酸ベンズヒドロール酢酸エチル（５０ｍｌ）中、２−(２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)安息香酸（５ｇ、０.０１７モル）の混合物を、アルゴン下、５０℃で撹拌した。トルエン（５０ｍｌ）に溶かしたジフェニルジアゾメタン（３.３ｇ、０.０１７モル）の溶液を滴下した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、粘性油として標記化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ８.０２(ｄｄ,１Ｈ) 、７.４５−７.５２（ｍ,１Ｈ）、７.２０−７.３３（ｍ,１Ｈ）、７.０７（ｓ, １Ｈ）、６.９６−７.０７（ｍ,２Ｈ）、６.８６−６.９１（ｍ,１Ｈ）、６.７３（ｄ,１Ｈ）、４.００（ｂｒｓ,２Ｈ）。ｅ）２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４ −トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸ベンズヒドロール２−(２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)安息香酸ベンズヒドロール（４ｇ、８.６モル）をピリジン（２５ｍｌ）に溶かし、アルゴン下、室温で撹拌した。３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド（４.０５ｇ、１２.９ミリモル）を数回に分けて添加し、混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、白色固体として標記化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ ８.２５（ｂｒｓ,１Ｈ）、８.１５（ｓ,２Ｈ）、７ .９９（ｄｄ,１Ｈ）、７.８５−７.９２（ｍ,２Ｈ）、７.１−７.５（ｍ,１３Ｈ）、７.０１（ｓ,１Ｈ）、６.７２（ｄ,１Ｈ）、６.４５（ｄｄ,１Ｈ）。ｆ）２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４ −トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４− トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸ベンズヒドロール（３.７ｇ、５ミリモル）を酢酸エチル（１２５ｍｌ）に溶かし、１０％炭素上パラジウム（０.５ｇ）上、５０ｐｓｉで０.７５時間水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン／ギ酸）で精製した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、白色結晶固体として標記化合物を得た；融点１３３−１３４℃。実施例２２−[２−(４−ブロモフェニルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸の調製ａ）２−[２−(４−ブロモフェニルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸ベンズヒドロール４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドを３,５−ビス(トリフルオロメチル) ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに用いる以外、実施例１(ｅ)の操作に従って、白色結晶固体の標記化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl₃） δ ７.９３−８.０１（ｍ,１７Ｈ）、７.２１−７.４８（ｍ,２Ｈ）、７.０４（ｓ,１Ｈ）、６.７３（ｄ,１Ｈ）、６.５６（ｄｄ,１Ｈ）。ｂ）２−[２−(４−ブロモフェニルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸２−[２−(４−ブロモフェニルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸ベンズヒドロールを塩化メチレン（５ｍｌ）に溶かし、アルゴン下、０℃で撹拌した。トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、混合物を氷浴中で１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン／ギ酸）で精製した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、標記化合物を得た；融点１６７−１６８℃。実施例３２−[２−(２−ナフチルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ] 安息香酸の調製ａ）２−[２−(２−ナフチルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸ベンズヒドロール２−ナフタレンスルホニルクロリドを３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに用いる以外、実施例１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ６５３［Ｍ−Ｈ］^-、６７６［Ｍ＋Ｎa］⁺。ｂ）２−[２−(２−ナフチルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸２−[２−(２−ナフチルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸ベンズヒドロールを２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸ベンズヒドロールの代わりに用いる以外、実施例１（ｆ）の操作に従って、標記化合物を灰白色固体として調製した。ＭＳｍ／ｅ４８８［Ｍ＋Ｈ］⁺、４８６［Ｍ−Ｈ］^-。実施例４２−[２−[(オクチルスルホニル)アミノ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸の調製ａ）２−[２−[(オクチルスルホニル)アミノ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸ベンズヒドロール１−オクタンスルホニルクロリドを３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに用いる以外、実施例１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色結晶固体として得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl₃） δ８.０９（ｄｄ,１Ｈ）、７.８７（ｄ,１Ｈ）、６.８５−７.６３(ｍ,１５Ｈ) 、４.０２（ｂｒｓ,１Ｈ）、３.０（ｔ,２Ｈ）、１.６５−１.８５（ｍ,２Ｈ）、１.１−１.４（ｍ,１０Ｈ）、０.９（ｔ,３Ｈ）。ｂ）２−[２−[(オクチルスルホニル)アミノ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸２−[２−[(オクチルスルホニル)アミノ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸ベンズヒドロールを２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル) フェニルスルホンアミド]−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸ベンズヒドロールの代わりに用いる以外、実施例１（ｆ）の操作に従って、標記化合物を白色結晶固体として得た；融点１６７−１６８℃。実施例５２−[２−(フェニルスルホンアミド)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸の調製ａ）２−[２−(フェニルスルホンアミド)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸ベンズヒドロールベンゼンスルホニルクロリドを３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに用いる以外、実施例１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を得た。ｂ）２−[２−(フェニルスルホンアミド)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸２−[２−(フェニルスルホンアミド)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ] 安息香酸ベンズヒドロールを２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸ベンズヒドロールの代わりに用いる以外、実施例１（ｆ）の操作に従って、標記化合物を灰白色固体として調製した；融点１７７℃。実施例６２−[２−(４−クロロフェニルスルホンアミド)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸の調製ａ）２−[２−(４−クロロフェニルスルホンアミド)−４−(トリフルオロメチル )フェノキシ]安息香酸ベンズヒドロール４−クロロベンゼンスルホニルクロリドを３,５−ビス(トリフルオロメチル) ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに用いる以外、実施例１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を調製した。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ ７.９０−８.０２（ｍ,３Ｈ）、７.５０−７.５９（ｄ,１Ｈ）、７.３８−７.４８（ｍ,３Ｈ）、７.１５−７.３５（ｍ,１１Ｈ）、６.７１（ｄｄ,２Ｈ）、６.５９（ｄｄ,２Ｈ）。ｂ）２−[２−(４−クロロフェニルスルホンアミド)−４−(トリフルオロメチル )フェノキシ]安息香酸２−[２−(４−クロロフェニルスルホンアミド)−４−(トリフルオロメチル) フェノキシ]ベンゾエートを、塩化メチレン（５ｍｌ）中、０℃で５分間混合した。ついで、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を該冷却混合物に滴下し、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン／ギ酸）に付し、標記化合物を得た；融点１６４℃。実施例７２−[２−(４−トリフルオロメチルフェニルスルホンアミド)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸の調製ａ）２−[２−(４−トリフルオロメチルフェニルスルホンアミド)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸ベンズヒドロール４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドを３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに用いる以外、実施例１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を調製した。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl₃ ）δ ８.００（ｄ,１Ｈ）、７.９５（ｄ,２Ｈ）、７.６９（ｄ,２Ｈ）、７.４７（ｄ,２Ｈ）、７.１７−７.３５（ｍ,１１Ｈ）、６.７２（ｄ,２Ｈ）、６.４８（ｄ,２Ｈ）、４.００（ｓ,１Ｈ）。ｂ）２−[２−(４−トリフルオロメチルフェニルスルホンアミド)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸２−[２−(４−トリフルオロメチルフェニルスルホンアミド)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸ベンズヒドロールを２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸ベンズヒドロールの代わりに用いる以外、実施例１（ｆ）の操作に従って、標記化合物を調製した；融点１７５℃。実施例８２−[２−(４−フルオロフェニルスルホンアミド)−４−(トリフルオロメチル) フェノキシ]安息香酸の調製ａ）２−[２−(４−フルオロフェニルスルホンアミド)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸ベンズヒドロール４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを３,５−ビス(トリフルオロメチル ) ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに用いる以外、実施例１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を調製した。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ ８.０２（ｄｄ,２Ｈ）、７.９３（ｓ,２Ｈ）、７.６２−７.７２（ｍ,２Ｈ）、７.４ −７.５（ｍ,２Ｈ）、７.１５−７.３８（ｍ,１１Ｈ）、６.６２−６.７７（ｑ, ４Ｈ）。ｂ）２−[２−(４−フルオロフェニルスルホンアミド)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸２−[２−(４−フルオロフェニルスルホンアミド)−４−(トリフルオロメチル )フェノキシ]安息香酸ベンズヒドロールを２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸ベンズヒドロールの代わりに用いる以外、実施例１（ｆ）の操作に従って、標記化合物を調製した；融点１５９−１６０℃。実施例９２−[２−(４−メトキシフェニルスルホンアミド)−４−(トリフルオロメチル) フェノキシ]安息香酸の調製ａ）２−[２−(４−メトキシフェニルスルホンアミド)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸ベンズヒドロール４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを３,５−ビス(トリフルオロメチル )ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに用いる以外、実施例１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を調製した。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ ８. ８０（ｄｄ,１Ｈ）、７.９０（ｄ,１Ｈ）、７.７７（ｓ,１Ｈ）、７.６０(ｄ,２Ｈ)、７.３８−７.４８（ｍ,１Ｈ）、７.２０−７.３２（ｍ,１１Ｈ）、７.１５（ｄ,２Ｈ）、６.７５（ｄ,２Ｈ）、６.５８−６.６８（ｑ,２Ｈ）、３.７５（ｓ,３Ｈ）。ｂ）２−[２−(４−メトキシフェニルスルホンアミド)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸２−[２−(４−メトキシフェニルスルホンアミド)−４−(トリフルオロメチル )フェノキシ]安息香酸ベンズヒドロールを２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸ベンズヒドロールの代わりに用いる以外、実施例１（ｆ）の操作に従って、標記化合物を調製した；融点１３９℃。実施例１０２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]フェノキシ]安息香酸の調製ａ）２−(２−ニトロフェノキシ)安息香酸メチル２−フルオロニトロベンゼンを４−クロロ−３−ニトロベンゾトリフルオリドの代わりに用いる以外、実施例１（ａ）の操作に従って、標記化合物を白色結晶固体として得た；融点４９−５０℃。ｂ）２−(２−アミノフェノキシ)安息香酸メチル２−(２−ニトロフェノキシ)安息香酸メチルを２−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)安息香酸メチルの代わりに用いる以外、実施例１（ｂ）の操作に従って、標記化合物を得た。濾過および蒸発後に得られた粗生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。ｃ）２−(２−アミノフェノキシ)安息香酸メタノール／水（１：１）（２００ｍｌ）中、２−(２−アミノフェノキシ)安息香酸メチル（９.２ｇ、０.０３８モル）および水酸化ナトリウム（３.２ｇ、０.０８モル）の混合物を、アルゴン下、室温で３時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、水性残渣を希ＨＣlで酸性にし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて標記化合物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン／ギ酸）で精製し、ついで酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、白色結晶固体として標記化合物を得た；融点１５０−１５１℃。ｄ）２−(２−アミノフェノキシ)安息香酸ベンズヒドロール２−(２−アミノフェノキシ)安息香酸を２−(２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)安息香酸の代わりに用いる以外、実施例１（ｄ）の操作に従って、標記化合物を白色結晶固体として得た；融点１０６−１０７℃。ｅ）２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]フェノキシ]安息香酸ベンズヒドロール２−(２−アミノフェノキシ)安息香酸ベンズヒドロールを２−(２−アミノ− ４−トリフルオロメチルフェノキシ)安息香酸ベンズヒドロールの代わりに用いる以外、実施例１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色結晶固体として得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ ８.４４（ｂｒｓ,１Ｈ）、７.９８（ｓ,２Ｈ）、７.７４−７.８９（ｍ,３Ｈ）、７.０６−７.３５（ｍ,１５Ｈ）、６.８５（ｄｄ,１Ｈ）、６.５３（ｄｄ,１Ｈ）。ｆ）２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]フェノキシ]安息香酸２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]フェノキシ]安息香酸ベンズヒドロールの代わりに２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸ベンズヒドロールの代わりに用いる以外、実施例１（ｆ）の操作に従って、標記化合物を白色結晶固体として得た；融点１２４−１２５℃。実施例１１２−[２−(オクチルスルホンアミド)フェノキシ]安息香酸の調製ａ）２−[２−(オクチルスルホンアミド)フェノキシ]安息香酸ベンズヒドロール２−(２−アミノフェノキシ)安息香酸ベンズヒドロールを２−(２−アミノ− ４−トリフルオロメチルフェノキシ)安息香酸ベンズヒドロールの代わりに用い、１−オクタンスルホニルクロリドの代わりに３,５−ビス(トリフルオロメチル )ベンゼンスルホニルクロリドを用いる以外、実施例１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ ８ .０１（ｄｄ,１Ｈ）、７.６４（ｄｄ,１Ｈ）、７.４７−７.５２（ｍ,２Ｈ）、７.００−７.３３（ｍ,１４Ｈ）、６.８５（ｄｄ,１Ｈ）、６.５３(ｄｄ,１Ｈ) 、２.８８−２.９５（ｍ,２Ｈ）、１.６５−１.６９（ｍ,２Ｈ）、１.１８−１. ２５（ｍ,１０Ｈ）、０.８５（ｔ,３Ｈ）。ｂ）２−[２−(オクチルスルホンアミド)フェノキシ]安息香酸２−[２−(オクチルスルホンアミド)フェノキシ]安息香酸ベンズヒドロールを２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４−トリフルオロメチルフエノキシ]安息香酸ベンズヒドロールの代わりに用いる以外、実施例１（ｆ）の操作に従って、標記化合物を白色結晶固体として調製した；融点１００−１０２℃。実施例１２２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４−メチルフェノキシ]安息香酸の調製ａ）２−(２−ニトロ−４−メチルフェノキシ)安息香酸メチル４−フルオロ−３−ニトロトルエンを４−クロロ−３−ニトロベンゾトリフルオリドの代わりに用いる以外、実施例１（ａ）の操作に従って、標記化合物を白色結晶固体として得た；融点７１−７３℃。ｂ）２−(２−アミノ−４−メチルフェノキシ)安息香酸メチル２−(２−ニトロ−４−メチルフェノキシ)安息香酸メチルを２−(２−ニトロ −４−トリフルオロメチルフェノキシ)安息香酸メチルの代わりに用いる以外、実施例１（ｂ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ ７.８２（ｄｄ,１Ｈ）、７.３２−７.５３（ｍ, １Ｈ）、７.０２−７.０９（ｍ,１Ｈ）、６.８９（ｄｄ,１Ｈ）、６.７９（ｄ, １Ｈ）、６.６２（ｄ,１Ｈ）、６.４８−６.５３（ｍ,１Ｈ）、３.８８（ｂｒｓ ,５Ｈ）、２.２６（ｓ,３Ｈ）。ｃ）２−(２−アミノ−４−メチルフェノキシ)安息香酸２−(２−アミノ−４−メチルフェノキシ)安息香酸メチルを２−(２−アミノ −４−トリフルオロメチルフェノキシ)安息香酸メチルの代わりに用いる以外、実施例１（ｃ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ ８.１４（ｄｄ,１Ｈ）、７.３２−７.５３（ｍ, １Ｈ）、７.４０−７.４７（ｍ,１Ｈ）、７.１２−７.１８（ｍ,１Ｈ）、６.８１−６.８７（ｍ,２Ｈ）、６.６８（ｄ,１Ｈ）、６.５６−６.６０（ｍ,１Ｈ）、５.５８（ｂｒｓ,３Ｈ）、２.３０（ｓ,３Ｈ）。ｄ）２−(２−アミノ−４−メチルフェノキシ)安息香酸ベンズヒドロール２−(２−アミノ−４−メチルフェノキシ)安息香酸を２−(２−アミノ−４− トリフルオロメチルフェノキシ)安息香酸の代わりに用いる以外、実施例１（ｄ）の操作に従って、標記化合物を白色結晶固体として得た；融点１３１−１３２ ℃。ｅ）２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４ −メチルフェノキシ]安息香酸ベンズヒドロール２−(２−アミノ−４−メチルフェノキシ)安息香酸ベンズヒドロールを２−( ２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)安息香酸ベンズヒドロールの代わりに用いる以外、実施例１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ ８.４４（ｓ,１Ｈ）、７.９７（ｓ,１Ｈ）、７.８３（ｄｄ,１Ｈ）、７.７９（ｂｒｓ,１Ｈ）、７.５７（ｄ ,１Ｈ）、６.９０−７.３７（ｍ,１４Ｈ）、６.７７（ｄ,１Ｈ）、６.５３（ｄｄ,１Ｈ）、２.３７（ｓ,３Ｈ）。ｆ）２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４ −メチルフェノキシ]安息香酸２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４− メチルフェノキシ]安息香酸ベンズヒドロールを２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４−トリフルオロメチルフェノキシ] 安息香酸ベンズヒドロールの代わりに用いる以外、実施例１（ｆ）の操作に従って、標記化合物を白色結晶固体として得た；融点１６５−１６６℃。実施例１３２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４−ブロモフェノキシ]安息香酸の調製ａ）２−(２−ニトロ−４−ブロモフェノキシ)安息香酸メチル２,５−ジブロモニトロトルエンを３−クロロ−４−ニトロベンゾトリフルオリドの代わりに用いる以外、実施例１（ａ）の操作に従って、標記化合物を明黄色結晶固体として得た；融点８２−８３℃。ｂ）２−(２−ニトロ−４−ブロモフェノキシ)安息香酸２−(２−ニトロ−４−ブロモフェノキシ)安息香酸メチルを２−(２−アミノ −４−トリフルオロメチルフェノキシ)安息香酸メチルの代わりに用いる以外、実施例１（ｃ）の操作に従って、標記化合物を白色結晶固体として得た；融点１３６−１３８℃。ｃ）２−(２−アミノ−４−ブロモフェノキシ)安息香酸２−(２−ニトロ−４−ブロモフェノキシ)安息香酸（０.６ｇ、０.００１８モル）、鉄粉（０.６９ｇ、０.０１２モル）、エタノール（４６ｍｌ）、水（４１ｍｌ）および酢酸（４.６ｍｌ）の混合物を７５℃に３０分間加熱した。該混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン／ギ酸）で精製し、白色固体として標記化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ ８.０９（ｄｄ,１Ｈ）、７.４５−７.５０（ｍ,１Ｈ）、７.１６−７.２６（ｍ,１Ｈ）、６.９９（ｄ,１Ｈ）、６.８４−６.８９（ｍ,２Ｈ）、６.７８（ｄ,１Ｈ）、５.３５（ｂｒｓ,３Ｈ）。ｄ）２−(２−アミノ−４−ブロモフェノキシ)安息香酸ベンズヒドロール２−(２−アミノ−４−ブロモフェノキシ)安息香酸を２−(２−アミノ−４− トリフルオロメチルフェノキシ)安息香酸の代わりに用いる以外、実施例１（ｄ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として得た；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨ z,ＣＤＣl₃）δ ７.９６（ｄｄ,１Ｈ）、７.１２−７.４４（ｍ,１２Ｈ）、７. ０９（ｓ,１Ｈ）、６.８７−６.９３（ｍ,２Ｈ）、６.７６（ｄｄ,１Ｈ）、６. ６５（ｄ,１Ｈ）、３.９４（ｂｒｓ,２Ｈ）。ｅ）２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４ −ブロモフェノキシ]安息香酸ベンズヒドロール２−(２−アミノ−４−ブロモフェノキシ)安息香酸ベンズヒドロールを２−( ２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)安息香酸ベンズヒドロールの代わりに用いる以外、実施例１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ ８.５１（ｂｒｓ,１Ｈ）、８.０８（ｓ,２Ｈ）、７.８９（ｄｄ,１Ｈ）、７.８７（ｓ,１Ｈ）、７.８６(ｄ,１Ｈ)、７.１２−７.３８（ｍ,１３Ｈ）、７.０８（ｓ,１Ｈ）、６.６７（ｄ,１Ｈ）、６.５８（ｄｄ,１Ｈ）。ｆ）２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４ −ブロモフェノキシ]安息香酸２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４− ブロモフェノキシ]安息香酸ベンズヒドロールを２−[２−(４−ブロモフェニルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸ベンズヒドロールの代わりに用いる以外、実施例２（ｂ）の操作に従って、標記化合物を白色結晶固体として得た；融点１５８−１５９℃。実施例１４２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４,５ −ジクロロフェノキシ]安息香酸の調製ａ）２−(２−ニトロ−４,５−ジクロロフェノキシ)安息香酸メチル１,２−ジクロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゼンを４−クロロ−３−ニトロベンゾトリフルオリドの代わりに用いる以外、標記化合物を実施例１（ａ）の操作に従って黄色結晶固体として得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl₃ ）δ ８.１２（ｓ,１Ｈ）、８.０６（ｄｄ,１Ｈ）、７.６２−７.６６（ｍ,１Ｈ）、７.３８−７.４２（ｍ,１Ｈ）、７.１７（ｄｄ,１Ｈ）、６.８３（ｓ,１Ｈ）、３.７８（ｓ,３Ｈ）。ｂ）２−(２−アミノ−４,５−ジクロロフェノキシ)安息香酸メチル酢酸（５０ｍｌ）中２−(２−ニトロ−４,５−ジクロロフェノキシ)安息香酸メチル（２ｇ、５.８６ミリモル）の溶液を２０％水性三塩化チタン（２２ｍｌ、３６ミリモル）で処理した。溶媒を蒸発させ、水性残渣を水性水酸化ナトリウムで塩基性にした。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）に付し、つづいて酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、標記化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ ７.９０（ｄｄ,１Ｈ）、７.４６−７.５０（ｍ,１Ｈ）、７.１８−７.２６（ｍ,１Ｈ）、６.９３（ｄｄ, １Ｈ）、６.８９（ｓ,１Ｈ）、６.８３（ｓ,１Ｈ）、４.０８（ｂｒｓ,２Ｈ）、３.８７（ｓ,３Ｈ）。ｃ）２−[２−[Ｎ,Ｎ−ビス−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル]アミノ]−４,５−ジクロロフェノキシ]安息香酸メチル２−(２−アミノ−４,５−ジクロロフェノキシ)安息香酸メチル（３１１ｍｇ、１ミリモル）を２−(２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)安息香酸ベンズヒドロールを用い、ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド（８００ｍｇ、２.５６ミリモル）と反応させる以外、実施例１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ ８.６０（ｓ,４Ｈ）、８.１６（ｓ,１Ｈ）、８.１３（ｄｄ,１Ｈ）、７.５６−７.６１（ｍ,１Ｈ）、７.３８−７.４２（ｍ,１Ｈ）、７.０４（ｄｄ,１Ｈ）、６.９０（ｓ,１Ｈ）、６.６８（ｓ,１Ｈ）、３.８１（ｓ,３Ｈ）。ｄ）２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４ ,５−ジクロロフェノキシ]安息香酸２−[２−[Ｎ,Ｎ−ビス−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル]アミノ]−４,５−ジクロロフェノキシ]安息香酸メチル（０.４ｇ、０.４６ミリモル）をメタノール（５ｍｌ）に溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ、３ミリモル）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を希ＨＣlで酸性にし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン／ギ酸）で精製し、ついで酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、標記化合物を得た；融点１３９−１４０℃。実施例１５２−[２−(４−クロロフェニルスルホンアミド)−４,５−ジクロロフェノキシ] 安息香酸の調製ａ）２−[２−[Ｎ,Ｎ−ビス−(４−クロロフェニルスルホニル)アミノ]−４,５ −ジクロロフェノキシ]安息香酸メチル４−クロロベンゼンスルホニルクロリドをビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに用いる以外、実施例１４（ｃ）の操作に従って、標記化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ ７.９５−８.０２（ｍ,５Ｈ）、７.４６−７.５１（ｍ,５Ｈ）、７.０８（ｓ,１Ｈ）、６.９１（ｄ,１Ｈ）、６.７４（ｓ,１Ｈ）、３.８７（ｓ,３Ｈ）。ｂ）２−[２−(４−クロロフェニルスルホンアミド)−４,５−ジクロロフェノキシ]安息香酸２−[２−[Ｎ,Ｎ−ビス−(４−クロロフェニルスルホニル)アミノ]−４,５− ジクロロフェノキシ]安息香酸メチルを２−[２−[Ｎ,Ｎ−ビス−[３,５−ビス( トリフルオロメチル)フェニルスルホニル]アミノ]−４,５−ジクロロフェノキシ ]安息香酸メチルの代わりに用いる以外、実施例１４（ｄ）の操作に従って、標記化合物を得た；融点２２０−２２１℃。実施例１６２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４−トリフルオロメチルフェノキシ]フェニル酢酸の調製ａ）２−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル酢酸ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中２−ヒドロキシフェニル酢酸（１.５２ｇ、０.０１モル）、４−フルオロ−３−ニトロベンゾトリフルオロリド（２.０９ｇ、０.０１モル）、炭酸カリウム（２.７６ｇ、０.０２モル）の混合物を、９５℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を希ＨＣlで酸性にし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン／ギ酸）で精製した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、標記化合物を得た；融点１６５−１６７℃。ｂ）２−(２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル酢酸２−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル酢酸を２−( ２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)安息香酸メチルの代わりに用い、カラムを酢酸エチル／ヘキサン／ギ酸で溶出する以外、実施例１（ｂ）の操作に従って、白色固体の標記化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl₃ ）δ ７.２１−７.２８（ｍ,２Ｈ）、７.０６−７.１０（ｍ,１Ｈ）、６.９９（ｄ,１Ｈ）、６.９５（ｄｄ,１Ｈ）、６.８５（ｄ,１Ｈ）、６.７３（ｄｄ,１Ｈ）、６.０８（ｂｒｓ,３Ｈ）、３.７６（ｓ,２Ｈ）。ｃ）２−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル酢酸ベンズヒドロール２−(２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル酢酸を２−( ２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)安息香酸の代わりに用いる以外、実施例１（ｄ）の操作に従って、標記化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz,ＣＤＣl₃）δ ７.１９−７.３０（ｍ,１２Ｈ）、７.０５−７.０９（ｍ,１Ｈ）、６.９１（ｄ,１Ｈ）、６.８５（ｓ,１Ｈ）、６.８４（ｄ,１Ｈ）、６.７５（ｄ,１Ｈ）、６.７３（ｄｄ,１Ｈ）、３.８４（ｓ,３Ｈ）、３.８１（ｂｒｓ ,２Ｈ）。ｄ）２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４−トリフルオロメチルフェノキシ]フェニル酢酸ベンズヒドロール２−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル酢酸ベンズヒドロールを２−(２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)安息香酸ベンズヒドロールの代わりに用いる以外、実施例１（ｅ）の操作に従って、標記化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ ８.０４（ｓ,３Ｈ）、７. ８５（ｓ,１Ｈ）、７.１６−７.３６（ｍ,１３Ｈ）、６.７５−６.９５（ｍ,４Ｈ）、５.８６（ｄ,１Ｈ）、３.７８（ｓ,２Ｈ）。ｅ）２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４ −トリフルオロメチルフェノキシ]フェニル酢酸２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４−トリフルオロメチルフェノキシ]フェニル酢酸ベンズヒドロールを２−[２−[３,５− ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸ベンズヒドロールの代わりに用いる以外、実施例１（ｆ）の操作に従って、標記化合物を得た；融点１６５−１６６℃。実施例１７２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホンアミド−４−トリフルオロメチルフェノキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)安息香酸の調製ａ）２−ヒドロキシ−５−(１,１−ジメチルプロピル)安息香酸メチルＳchmittら、Ｓynthesis，１９８４，７５８−７６０の操作に従って、得られた２−ヒドロキシ−５−(１,１−ジメチルプロピル)安息香酸をジアゾメタンで処理し、標記化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ １０.６１（ｓ,１Ｈ）、７.７５（ｄ,１Ｈ）、７.４４（ｄｄ,１Ｈ）、６.９２（ｄ,１Ｈ）、３.９５（ｓ,３Ｈ）、１.６１（ｑ,２Ｈ）、１.２６（ｓ,６Ｈ）、０.６７（ｔ,３Ｈ）。ｂ）２−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)−５−(１,１−ジメチルプロピル)安息香酸メチル２−ヒドロキシ−５−(１,１−ジメチルプロピル)安息香酸メチル（３.０ｇ、０.０１３５モル）、４−クロロ−３−ニトロベンゾトリフルオリド（１.９４ｍｌ、０.０１３モル）および炭酸カリウム（１.１ｇ、０.００８モル）をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中で３時間混合した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）に付して標記化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ ８.２４（ｄ,１Ｈ）、７.９９（ｄ,１Ｈ）、７.５４−７.６８（ｍ,２Ｈ）、７.１５（ｄ,１Ｈ）、６. ８２（ｄ,１Ｈ）、３.７０（ｓ,３Ｈ）、１.６１−１.７６（ｍ,２Ｈ）、１.３２（ｓ,６Ｈ）、０.６５−０.７６（ｔ,３Ｈ）。ｃ）２−(２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)−５−（１,１−ジメチルプロピル)安息香酸メチル２−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)−５−(１,１−ジメチルプロピル)安息香酸メチル（２.５ｇ、０.００６モル）を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に混合し、炭素上パラジウム触媒（６００ｍｇ）をアルゴン下で添加した。この混合物を５０ｐｓｉで３時間水素添加した。混合物をセライトを介して濾過し、メタノールおよび酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発させて標記化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ ７.８４（ｄ,１Ｈ）、７.４４（ｄｄ,１Ｈ）、７.０３（ｄ,１Ｈ）、６.８４−６.９７（ｍ,２Ｈ）、６.７２（ｄ,１Ｈ）、４.２２（ｓ,２Ｈ）、３.８１（ｓ,３Ｈ）、１.５５−１.７２（ｍ,２Ｈ）、１.２９（ｓ,６Ｈ）、０.６０−０.７７（ｔ,３Ｈ）。ｄ）２−(２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)−５−(１,１−ジメチルプロピル)安息香酸２−(２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)−５−(１,１−ジメチルプロピル)安息香酸メチル（６５０ｍｇ、０.００１７モル）をメタノール中１Ｎ水酸化ナトリウムでケン化し、３Ｎ塩酸および水で酸性にした。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、溶媒を蒸発させて標記化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤ₃ＯＤ）δ ７.９０(ｄ,１Ｈ) 、７.４９（ｄｄ,１Ｈ）、７.１０（ｄ,１Ｈ）、６.８２−６.９６（ｍ,２Ｈ）、６.７５（ｄ,１Ｈ）、２.０５（ｓ,１Ｈ）、１.６８−１.７８（ｄｄ,２Ｈ）、１.３２（ｓ,６Ｈ）、０.７２（ｔ,３Ｈ）。ｅ）２−(２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)−５−（１,１−ジメチルプロピル)安息香酸ベンズヒドロール２−(アミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)−５−（１,１−ジメチルプロピル)安息香酸（１５０ｍｇ、０.０００４モル）をトルエンに溶かし、ジフェニルジアゾメタンを加えた。混合物をアルゴン下で５０℃に加熱し、４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）に付し、標記化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz, ＣＤＣl₃）δ ７.９８（ｄ,１Ｈ）、７.４５（ｄｄ,１Ｈ）、７.２４（ｓ,１０Ｈ）、６.８３−６.９８（ｍ,４Ｈ）、６.６５（ｄ,１Ｈ）、３.９３(ｓ,２Ｈ) 、１.６４（ｓ,２Ｈ）、１.２９（ｓ,６Ｈ）、０.６９（ｔ,３Ｈ）。ｆ）２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホンアミド−４ −トリフルオロメチルフェノキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)安息香酸ベンズヒドロール前記１７（ｅ）の化合物を、ピリジン中、アルゴン下、室温で３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリドと約１６時間混合した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付して標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ ８.２３（ｓ,１Ｈ）、８.０（ｄ,１Ｈ）、７.８３（ｓ,１Ｈ）、７.４０−７.５０（ｍ,１Ｈ）、７.１５−７.３５（ｍ,１０Ｈ）、６.８５（ｄ,１Ｈ）、６.７０（ｄ,２Ｈ）、４.００（ｓ,１Ｈ）、１.６５（ｑ,２Ｈ）、１.３０（ｓ,６Ｈ）、０.７２（ｔ,３Ｈ）。ｇ）２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホンアミド−４ −トリフルオロメチルフェノキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)安息香酸２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホンアミド−４− トリフルオロメチルフェノキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)安息香酸ベンズヒドロールを２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸ベンズヒドロールの代わりに用いる以外、実施例１（ｆ）の操作に従って、標記化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ６４４［Ｍ＋Ｈ］⁺、６４２［Ｍ−Ｈ］^-。実施例１８２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホンアミド−４−トリフルオロメチルフェノキシ]−４−メトキシ安息香酸の調製ａ）２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホンアミド−４ −トリフルオロメチルフェノキシ]−４−メトキシ安息香酸ベンズヒドロール２−(２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)−４−メトキシ安息香酸ベンズヒドロール（９５０ｍｇ、０.００１９モル）および３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド（２.４ｇ、０.００８モル）を、ピリジン中、アルゴン下、室温で１６時間混合した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）に付し、標記化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ ８.１１（ｓ,１Ｈ）、７.８６−７.９８（ｍ,２Ｈ）、７.０８−７.３２（ｓ,１０Ｈ）、６.９４（ｓ,１Ｈ）、６.８７（ｄ,１Ｈ）、６.７０（ｑ,３Ｈ）、６.４８（ｄ,１Ｈ）、６.１１（ｄ,１Ｈ）、３.７３（ｓ,３Ｈ）。ｂ）２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４ −(トリフルオロメチル)フェノキシ]−４−メトキシ安息香酸２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４− (トリフルオロメチル)フェノキシ]−４−メトキシ安息香酸ベンズヒドロールを代わりに用いる以外、実施例１７（ｇ）の操作に従って、標記化合物を調製した ;融点１８２℃。実施例１９２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホンアミド]−４− トリフルオロメチル]フェノールの調製ａ）ベンジル２−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニルエーテルＤＭＦ（１０ｍｌ）中４−フルオロ−３−ニトロベンゾトリフルオリド（２. １ｇ）および２−ベンジルオキシフェノール（２.０ｇ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１.４ｇ）を加えた。反応物を９０℃で１６時間加熱した。その溶液を室温に冷却し、Ｈ₂Ｏ（１０ｍｌ）を加えた。混合物をＣＨ₂Ｃl₂（２ｘ１０ｍｌ）で抽出し、合した抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）に付して標記化合物（３.６ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ ８.１９（ｓ,１Ｈ）、７.６０（ｄ,１Ｈ）、７.２６（ｍ,５Ｈ）、７.０８（ｍ,４Ｈ）、６.８８（ｄ,１Ｈ）、５.０２（ｓ,２Ｈ）。ｂ）２−(２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)フェノールベンジル２−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニルエーテルを２−(２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)安息香酸メチルの代わりに用いる以外、実施例１（ｂ）の操作に従って、標記化合物を調製した。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤ₃ＯＤ）δ ７.１１（ｓ,１Ｈ）、７.０５（ｔ, １Ｈ）、６.９２（ｍ,２Ｈ）、６.８１（ｍ,２Ｈ）、６.６３（ｄ,１Ｈ）。ｃ）２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホンアミド]− ４−トリフルオロメチル]フェノール２−(２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)フェノールを２−(２ −アミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)安息香酸ベンズヒドロールの代わりに用いる以外、実施例１（ｅ）の操作に従った。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz, ＣＤＣl₃）δ ８.２５（ｓ,２Ｈ）、８.１８（ｓ,１Ｈ）、７.８２（ｓ,１Ｈ）、７.３６（ｄ,１Ｈ）、７.０４（ｔ,１Ｈ）、６.８６（ｄ,１Ｈ）、６.７３（ｔ,１Ｈ）、６.５７（ｄ,１Ｈ）、６.４３（ｄ,１Ｈ）。実施例２０２−[２−[Ｎ,Ｎ−ビス−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル]アミノ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸の調製ａ）２−[２−[Ｎ,Ｎ−ビス−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル]アミノ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸ベンズヒドロール２−(２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)安息香酸ベンズヒドロール（４ｇ、８.６ミリモル）をピリジン（２５ｍｌ）に溶かし、アルゴン下、室温で撹拌した。３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド（４.０５ｇ、１２.９ミリモル）を数回に分けて添加し、混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物を副生成物として得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ８.６０（ｓ,４Ｈ）、８.２１（ｄｄ,１Ｈ）、８.１０（ｓ,２Ｈ）、７.００−７.６１（ｍ,１６Ｈ）、６.５８（ｄ,１Ｈ）。この反応に由来の主生成物は２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸ベンズヒドロールであった。ｂ）２−[２−[Ｎ,Ｎ−ビス−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル]アミノ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸２−[２−[Ｎ,Ｎ−ビス−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル]アミノ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸ベンズヒドロールを２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４ −トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸ベンズヒドロールの代わりに用いる以外、実施例１（ｆ）の操作に従って、標記化合物を得た；融点２０４−２０５ ℃。実施例２１２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４−トリフルオロメチルフェノキシ]ベンジルアルコールの調製ａ）２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４ −トリフルオロメチルフェノキシ]ベンジルアルコール２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４− トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸（０.１ｇ、０.１７ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かし、アルゴン下、室温で撹拌した。ボランの１Ｍ溶液（０.５ｍｌ、０.５ミリモル）を加え、その混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、つづいて水性後処理およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）に付し、ついで再結晶して白色結晶固体としての標記化合物を得た；融点１２３−１２５℃。以下の化合物はまた、当業者であれば、前記した実施例と同様の方法を用いて製造することができる。実施例２２：２−[２−(２−ナフチルスルホンアミド)フェノキシ]安息香酸；実施例２３：２−[２−[Ｎ,Ｎ−ビス[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル]アミノ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−４−メトキシ安息香酸；実施例２４：２−[２−(４−ヒドロキシメチルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸；実施例２５：６−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４−トリフルオロメチルフェノキシ]−２−メトキシ安息香酸；実施例２６：２−[２−[[(メチルスルホニル)アミノ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸；実施例２７：２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル−Ｎ−メチルスルホンアミド]−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸；実施例２８：２−[２−(１−ナフチルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸；実施例２９：２−[２−(フェニルメチルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸；実施例３０：２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４−トリフルオロメチルチオフェノキシ]安息香酸；実施例３１：２−[２−(４−ブロモフェニルスルホンアミド)−４−(カルボキシメチル)フェノキシ]安息香酸；実施例３２：２−[２−(４−ブロモフェニルスルホンアミド)−４−(ヒドロキシエチル)フェノキシ]安息香酸；実施例３３：２−[２−(４−ブロモフェニルスルホンアミド)−４−(カルボキシメチル)フェノキシ]安息香酸メチル；実施例３４：２−[２−(４−ブロモフェニルスルホンアミド)−４−(tert−ブトキシカルボニルメチル)フェノキシ]安息香酸；実施例３５：２−[２−[(トリフルオロメチルスルホニル)アミノ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸；実施例３６：２−[２−(４−カルボキシフェニルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸；実施例３７：２−[トランス−２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]シクロヘキシルオキシ]ベンジルアルコール実施例３８：２−[トランス−２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]シクロヘキシルオキシ]安息香酸治療法式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける炎症性症状の予防または治療用医薬の製造に用いることができる。本発明によるＰＬＡ₂および／またはＣｏＡ−ＩＴの抑制および炎症性細胞からのＰＡＦ、遊離アラキドン酸およびエイコサノイド放出の同時減少は、広範囲におよぶ病気または障害において治療上利点がある。本発明はしたがってヒトおよび他の哺乳動物の両方におけるこのような病状の治療に有用である。式（Ｉ）および／または式（II）の化合物によるＣoＡ−ＩＴおよび１４ｋＤa ＰＬＡ₂の抑制は炎症性細胞において産生されるＰＡＦ、遊離アラキドン酸およびエイコサノイドを同時に減少させるのに有効な手段である。脂質メディエイタの生成の抑制の治療的有用性は長年認識されていた。例えば、シクロオキシゲナーゼの抑制物質、例えばアスピリン、インドメタシン、アセトアミノフェンおよびイブプロフェンは広範囲におよぶ治療有用性が判明している。ＣｏＡ−ＩＴ抑制物質はシクロオキシゲナーゼ生成物を抑制する。広範囲の炎症性疾患において用いられる別種の抑制物質はコルチコステロイドである。コルチコステロイドは、様々な方法で、例えば炎症性細胞を誘発して、遊離アラキドン酸放出を抑制する蛋白質を生成するか、またはＰＬＡ₂ｍＲＮＡ形成をダウンレギュレートするように作用する。１４ｋＤａＰＬＡ₂およびＣｏＡ−ＩＴ抑制物質は共に、遊離アラキドン酸の放出をブロックする。５−リポキシゲナーゼの抑制物質はロイコトリエンの生成をブロックし、ロイコトリエン拮抗物質はロイコトリエンの生物学的作用を防止する。最近の研究で、両方とも広範囲にわたる治療有用性を有することが判明している。１４ｋＤａＰＬＡ₂抑制物質およびＣｏＡ−ＩＴ抑制物質は共にロイコトリエンの生成をブロックする。ホスホリパーゼＡ₂の抑制物質は遊離アラキドン酸の放出およびリソＰＡＦ（ＰＡＦの直前の前駆体）の形成をブロックする。ＰＬＡ₂抑制物質は広範囲におよぶ治療上有用性を有することが認識されている。しかし、前記病状は実際ＣｏＡ−ＩＴまたはＰＬＡ₂活性の変化により起こるとは限らない。すなわち、病状それ自体が、ＣｏＡ−ＩＴまたはＰＬＡ₂活性により直接媒介されるとは限らない。ＣｏＡ−ＩＴまたはＰＬＡ₂活性が病気の症状の継続した発現に必要とされ、ＣｏＡ−ＩＴまたはＰＬＡ₂抑制物質はこれらの病気の症状に対して有用であるというだけである。１４ｋＤａＰＬＡ₂および／またはＣｏＡ−ＩＴ抑制物質がＰＡＦ生成を減少させるという認識は、多くの治療的意義を有する。ＰＡＦそれ自身は多くの医学的症状に関与する。このように、全身性低血圧症、肺高血圧症および増加した肺血管浸透圧により特徴付けられる循環系ショックにおいて、症状はＰＡＦの注入により模倣できる。これをエンドトキシン注入により循環ＰＡＦレベルが増加することを示す証拠と組み合わせ、ＰＡＦがあるショック形の主要メディエイタであることがわかる。ＰＡＦの２０ないし２００ｐｍｏｌ／ｋｇ／分の用量でのラットへの静脈内注入は胃粘膜において広範囲の出血性糜爛を形成することが報告されている。このようにＰＡＦは最も有効な胃潰瘍誘発源であるが、さらにその内因性放出がある形態の胃潰瘍の原因となることが記載されている。乾癬は皮膚病変により特徴付けられる炎症性および増殖性病である。ＰＡＦはプロ炎症性であり、乾癬患者の損傷鱗屑から単離され、このことはＰＡＦが乾癬に関与することを示す。最後に、増加する証拠は、心血管障害におけるＰＡＦの病態生理学的役割を支持するものである。このように、狭心症患者における最近の研究は、ＰＡＦが動脈調整中放出されることを示すものである。ブタにおけるＰＡＦの冠状血管内注射は、冠状血流における長期間の減少を誘発し、モルモットの心臓においては、局所的短絡および虚血を誘発する。加えて、ＰＡＦは、外因的に投与された場合、および内因的に放出された場合の両方にて、腸間膜性動脈調製物の血栓の形成を開始することが判明している。最近、ＰＡＦは卒中の動物モデルにおいて誘発された脳虚血に関与することが示されている。このように、本発明の化合物はそのＣｏＡ −ＩＴおよび／またはＰＬＡ₂の拮抗能によりＰＡＦ、遊離アラキドン酸およびその代謝物の産生をブロックし、前記症状の治療に有用であり得る。ＰＬＡ₂抑制物質の作用は各酵素に対する特異的作用に基づく、また細胞分析における異なる効果により、ＣｏＡ−ＩＴ抑制物質の作用と区別できる。例えば、ＣｏＡ−ＩＴ抑制物質だけが放射標識したアラキドン酸のアルキル−ＰＣプールからアルケニルＰＥプールへの移動を干渉する能力を有する。１４ｋＤａＰＬＡ₂の選択的抑制物質はこの分析（分析Ｅ）において効果がない。また、ＣｏＡ−Ｉ抑制物質は活性化単球からの両方のＬＴＣ₄およびＰＧＥ₂の放出を抑制し、一方、選択的ＰＬＡ₂抑制物質はＬＴＣ₄放出を抑制するが、プロスタノイドの形成または産生をおさえる（分析Ｆ）。脂質メディエイタ産生の抑制が有効である病気は、成人呼吸窮迫症候群、喘息、関節炎、再潅流損傷、内毒素ショック、炎症性腸管疾患、アレルギー性鼻炎および種々の炎症性皮膚障害を包含するが、これに限定されない。これらの障害は、各々、ある部分で炎症の脂質メディエイタにより媒介される。ＣｏＡ−ＩＴを抑制する化合物は、炎症の脂質メディエイタの生成をブロックするその能力により、これらの症状のいずれかの治療に有効である。同様に、ＰＬＡ₂を抑制する化合物は、この酵素の活性化および／または放出を止める炎症の脂質メディエイタの生成をブロックする能力により、これらの症状の治療に有用である。特に、ＣｏＡ−ＩＴの抑制物質は、例えば、プロスタノイドの産生のみに影響し（ＰＡＦの生合成には影響しない）、これにより急性および細胞性「慢性」炎症プロセスを抑制する伝統的なＮＳＡＩＤより有利である。さらに、ＰＬＡ₂抑制物質の利点は、免疫抑制プロスタノイド、例えばＰＧＥ₂をおさえながらヒト単球ロイコトリエンおよびＰＡＦ形成に対し与える影響である。同様に、本発明の化合物による、ＣＯＸ−２の選択的抑制は、ＣＯＸ−１抑制に付随する胃および腎臓の副作用がなく、痛みおよび炎症を緩和するため、関節炎およびＩＢＤのようなＣＯＸ −２を介在する疾患の治療に有用である。これらの脂質炎症メディエイタ、すなわち、アラキドネート、エイコサノイドおよびＰＡＦにより起こる病気の治療は、ある種の心血管障害、例えば限定されるものではないが、心筋梗塞、卒中、循環ショック、または低血圧、虚血、再灌流損傷；炎症性疾患、例えば限定されるものではないが、関節炎、炎症性腸管疾患、クローン病、または潰瘍性大腸炎；呼吸器疾患、例えば限定されるものではないが、喘息または成人性呼吸窮迫症候群；アナフィラキシーショック、例えば、限定されるものではないが、内毒素ショック；局所疾患、例えば限定されるものではないが、紫外線角化症、乾癬、または接触性皮膚炎；または熱病が包含される。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の療法における使用のために、該化合物は、標準的調剤慣習にしたがって、通常医薬上許容される組成物に処方される。本発明は、したがって、有効かつ非毒性量の式（Ｉ）の化合物と、医薬上許容される担体または希釈剤とからなる医薬組成物にも関する。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩およびこれを配合する医薬組成物は、医薬投与に通常用いられる経路、例えば、経口、局所、非経口、または吸入により投与される。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を標準的な医薬上許容される担体と常法に従って配合することにより調製される通常の投与形により投与される。このような医薬上許容される担体または希釈剤および製造法は当業者に周知であり、レミントンの製薬科学、第１８版（Ｒemington's Ｐharma ceutical Ｓciences，１８th Ｅd.，Ａlfonso Ｒ.Ｇenarao，Ｅｄ.，１９９０，Ｍack Ｐublishing Ｃo.）および医薬賦形剤ハンドブック（Ｈandbook of Ｐhar maceutical Ｅxcipients，ＡphＡＰublications，１９８６）などのテキストに見られる。式（Ｉ）の化合物は公知の第二の治療上活性な化合物、例えばステロイドまたはＮＳＡＩＤと組み合わせた通常の投与形でも投与できる。これらの方法は、混合、顆粒化および圧縮または成分を適当に溶解して所望の製剤とすることを包含する。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および性質は、組み合わされる活性成分の量、投与経路および他の公知の変数により変わることは明らかであろう。担体は処方の他の成分と適合性で、その受容者に対して毒性でないという意味で「許容」されなければならない。用いられる医薬担体は、例えば固体または液体のいずれでもよい。固体担体の例は、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希釈剤は、例えばグリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートなどの当業分野で周知の遅延物質を、単独またはワックスと共に含んでもよい。種々の医薬形を用いることができる、したがって、固体担体を用いた場合、製剤は、錠剤にし、粉末またはペレット形にてハードゼラチンカプセル中に入れ、またはペレット形またはトローチまたはロゼンジの形態にできる。固体担体の量は広範囲に及ぶが、好ましくは約２５ｍｇないし約１ｇである。液体担体を用いる場合、調製物は、シロップ、乳剤、ソフトゼラチンカプセル、アンプル等の滅菌注射液、または非水性液体懸濁液などの形態にする。式（Ｉ）の化合物は、局所適用、すなわち、非全身性投与により投与してもよい。これは、式（１）の化合物を外部から表皮または口腔に適用すること、およびこのような化合物の耳、眼および鼻への点滴注入を包含し、該化合物は有意に血流内に入らないようにする。反対に、全身性投与により、経口、静脈内、腹膜組織内および筋肉内投与を意味する。局所適用に適した処方物は炎症部位に皮膚を通して浸透するのに適した液体または半液体製剤、例えば、リニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペースト、ならびに眼、耳または鼻への適用に適した滴剤を包含する。活性成分は、局所適用に関しては、処方の０.００１％ないし１０％ｗ／ｗ、例えば１重量％ないし２重量％である。しかし、１０％ｗ／ｗまで含んでもよいが、好ましくは、処方の５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは、０.１％ないし１％ｗ／ｗである。本発明のローションは皮膚または眼への適用に適したものを包含する。眼ローションは、所望により殺菌剤を含有してもよい滅菌水溶液からなり、滴剤の調製と類似の方法により調製される。皮膚に塗布するためのローションまたはリニメントはまた、乾燥を促進したり、皮膚に冷感を与える薬剤、例えばアルコールまたはアセトン、および／またはグリセロールなどの湿潤剤またはヒマシ油またはピーナッツ油などの油を含んでもよい。本発明のクリーム、軟膏またはペーストは外部適用するための活性成分の半固体処方である。これらは、微細化または粉末形態の活性成分を単独または水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態で適当な機械を用いてグリース性または非グリース性基剤と混合することにより調製する。基剤は、硬、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属セッケンなどの炭化水素；粘滑剤；天然源の油、例えばアーモンド、トウモロコシ、落花生、ヒマシまたはオリーブ油；羊毛脂またはその誘導体、または脂肪酸、例えばステアリン酸またはオレイン酸をアルコール、例えばプロピレングリコールまたはマクロゲルと共に含んでもよい。処方は、適当な界面活性剤、例えばアニオン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を配合してもよい。沈殿防止剤、例えば天然ゴム、セルロース誘導体または無機物質、例えば珪質土シリカ、および他の成分、例えばラノリンを配合してもよい。本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液からなっていてもよく、活性成分を殺菌および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の、好ましくは界面活性を含む適当な水性溶液中に溶解することにより調製される。ついで、得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な容器に移し、次にこれを密封し、オートクレーブまたは９８〜１００℃に半時間保つことにより滅菌する。別法として、溶液を濾過により滅菌し、無菌技術により容器に移す。滴剤に配合するのに適した殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀（０. ００２％）、塩化ベンザルコニウム（０.０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０.０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒は、グリセロール、希アルコールおよびプロピレングリコールを包含する。経口投与用の各投与単位は、好ましくは、１ないし２５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または遊離塩基として換算したその医薬上許容される塩を含有する（非経口投与に関しては好ましくは０.１ないし２５ｍｇを含有する）。本発明の医薬上許容される化合物は、通常、毎日の成人患者用の投与計画で患者に投与される。成人患者に関して、例えば、式（Ｉ）の化合物または遊離塩基で換算したその医薬上許容される塩を、１ｍｇと５００ｍｇの間、好ましくは１ｍｇと２５０ｍｇの間の経口投与量、または０.１ｍｇおよび１００ｍｇの間、好ましくは０.１ｍｇと２５ｍｇの間の静脈内、皮下または筋肉内投与量で、該化合物を一日あたり１から４回投与する。投与形態、ならびに有効投与量は、とりわけ治療する症状により変わる。投与形式および投与の選択は、当業者の技術範囲内である。生物学的方法式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために、種々の細胞分析を用いてin vitro 活性を測定できる。加えて、高エイコサノイドレベルに対していくつかの病因学的態様を有する種々の伝統的in vivo急性炎症モデル、例えばルイス（Ｌewis）ら、エクスペリメンタル・モデルズ・オブ・インフラメイション（Experimental Ｍodels of Ｉnflammation，in the Ｈandbook of Ｉnflammation）、第５巻、（Ｂonta Ｅd.，Ｅlsevier Ｓcience Ｐublishers，ＮＹ（１９８５）（その開示を出典明示により本発明の一部とする））に記載されている足浮腫モデル、マウスザイモザン腹膜炎、逆性アルチュス胸膜炎または種々の皮膚炎症分析を用いることができる。ＴＰＡ誘発性耳浮腫モデル（マウス）ならびにラットにおけるカラギーナン足浮腫モデルを本明細書では記載する。これらの伝統的炎症モデルは，炎症応答を変える薬物の能力を反映するが、薬物作用の特異性は示すことができない。これらのモデルは、伝統的に非ステロイド系抗炎症剤感受性薬理学的スクリーンとして設計され、ＰＬＡ₂およびＣｏＡ−ＩＴ抑制物質をＮＳＡＩＤＳから区別できるモデルを用いることが重要である。抑制物質のセルフリーおよび細胞評価ＣｏＡ−ＩＴおよびＰＬＡ₂酵素活性の両方の数種のin vitro分析を記載する。第一法は精製した組換え酵素分析または破壊細胞分析（以下に記載の分析（各々、ａまたはｂ））を用いる。また、抑制物質の評価は、分析において記載するように完全細胞において起こり得る（以下に記載する分析（ｃおよびｄ））。ＣｏＡ−ＩＴ活性は、［³Ｈ］アラキドネートが炎症性細胞中１−アルキルおよび１−アルケニル燐脂質へ移動するので、そのパルスの動きにより完全細胞において排他的に測定でき、ＰＬＡ₂から区別される（分析ｅ）。本発明の目的では、分析ｃ、ｄおよびｆはＰＬＡ₂およびＣｏＡ−ＩＴ抑制測定に用いることができる。in vivo 炎症応答ＣｏＡ−ＩＴおよび／またはＰＬＡ₂を抑制し、in vivoで炎症応答に影響を与える化合物の能力を評価する。プロ炎症剤、例えば１２−０−テトラデカノイルホルボール１３−アセテートの局所適用により炎症応答をマウスの耳において誘発させる（分析ｇ）。これにより耳の厚さの増加により測定される浮腫応答、ならびにミエロペルオキシダーゼ活性における増加により測定される炎症性細胞浸潤の増加が生じる（方法に記載）。作用機構をさらに確認するために、アラキドン酸を直接塗布することにより誘発される炎症を用いることができる。この場合、アラキドン酸の動員または放出を変更する化合物は効果がない。 In vitro分析分析（ａ）：ホスホリパーゼＡ₂分析：ヒト滑膜性関節液から半精製したII型−１４ｋＤａＰＬＡ₂またはＰＬＡ₂のホスホリパーゼＡ₂活性を、マーシャル（Ｍarshall）ら（ジャーナル・オブ・リウマトロジー（Ｊ.Ｒheumatology）、１８：１、ｐｐ５９−６５（１９９１））により既に記載されているように高比活性（ＮＥＮ）［³Ｈ］−ＡＡ−イー・コリ（０.５ｍＣｉ／５ナノモルＰＬＰi）のアシル加水分解により測定した。高比活性［³Ｈ］−ＡＡ−イー・コリは、精製１４ｋＤａＰＬＡ₂または低分子量ＰＬＡ₂アシル加水分解および薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）による生成物の分離により示されているように、ほとんど排他的にｓｎ−２位に局所化された燐脂質中に配合された９５％までの標識を有した（データーは示していない）。［本明細書においては優勢的にｒｈII型１４ｋＤａＰＬＡ₂を用い、または別法としてウシ膵臓ＰＬＡ₂も用いた］。反応混合物（合計容積５０または１００ｍｌ）は２５ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４、１５０ｍＭＮａＣl、５ｍＭＣaＣl₂および［³Ｈ］−ＡＡ−イー・コリ（低比活性；５〜８ナノモルＰＬＰi／分析）を含有していた。分析物を所定の時間インキュベートし、時間対加水分解プロットの直線部分にのるようにした。最終加水分解値％がブランク校正後２％（４００〜１０００ｄｐｍ）ないし１０％（２０００〜５０００ｄｐｍ）アシル加水分解となるように実験を行った。１.０ｍＬテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の添加により、反応を終結させた。全サンプルをアミノプロピル固相シリカカラム上に置き、ＴＨＦ：酢酸（４９：１）で溶出し、排他的に遊離脂肪酸を９５％以上の回収率で分離した。この溶出液中の放射標識を液体シンチレーション計数により定量した。結果を加水分解された脂肪酸のパーセンテージ（［サンプルｄｐｍ−非特異性（ブランク）ｄｐｍ／全ｄｐｍ］×１００）または時間対加水分解％プロットの直線部分から得た加水分解値から計算した比活性（加水分解された遊離酸（ｐモル）／ｍ／分）として表した。非比活性は常に全カウント合計の１％未満であった。蛋白質測定全蛋白質濃度は、ブランドフォード蛋白質分析キット（バイオラド（Ｂiorad, Ｒichmond，ＣＡ））により測定した。結果：式（Ｉ）の代表的化合物、実施例１ないし３８の化合物はすべて、前記した方法において正のＰＬＡ₂抑制を示した。これらの化合物は一般に５０μｍレベルで陽性について試験したが、いくつか化合物は５００μＭまでのレベルで正の抑制活性についても試験した。分析（ｂ）：ＣｏＡ−ＩＴ活性以下に、ＣｏＡ−ＩＴ活性の測定法および化合物のＣｏＡ−ＩＴ活性に対する影響を示す。分析は、ＣｏＡ−ＩＴ活性を有する細胞物質を１−アルキル−２− アシル−ＧＰＣなどの安定なリソ燐脂質と混合し、添加したＣｏＡまたはＣｏＡ −脂肪酸の非存在下で起こる１−アルキル−２−アシル−ＧＰＣなどの燐脂質生成物の生成の測定に基づく。細胞調製高レベルのＣｏＡ−ＩＴ活性を有するいずれの炎症細胞、例えば、好中球、マクロファージまたはＵ９３７細胞などのセルラインも用いることができる。Ｕ９３７細胞はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(Ａmerican Ｔype Ｃulture Ｃollection)から入手し、１０％牛胎仔血清（Ｈyclone，Ｌogan，ＵＴ）を補足したＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｇibco，Ｇrand Ｉsland，Ｎew Ｙork ）中で３７℃、５％ＣＯ₂で増殖させた。細胞をジメチルスルホキシドなどの試薬による分別（基底状態）なしに増殖させた。本明細書で用いる「炎症細胞」は、好中球、マクロファージ、単球、リンパ球、好酸球、好塩基球および肥満細胞を包含するが、これに限定されない。ミクロソーム調製ミクロソームは標準的技術を用いて調製する。この場合、細胞を２５０ｍＭシュークロース、１０ｍＭＴris、１ｍＭＥＧＴＡ、１ｍＭＭgＣl₂、pＨ７.４の緩衝液で洗浄し、Ｎ₂空洞形成（７５０ｐｓｉ、１０分）により破裂した。破壊細胞を１０００×ｇで５分間遠心分離に付した。得られた上清を２００００× ｇで〜２０分遠心分離に付した。１０００００×ｇで６０分遠心分離に付し、この上清からミクロソームを調製した。得られたペレットを分析緩衝液（１５０ｍＭＮaＣl、１０ｍＭＮa₂ＫＰＯ₄、１ｍＭＥＧＴＡ、pＨ７.４）で１回洗浄し、再遠心分離し、ペレットを分析緩衝液（４〜２０ｍｇ蛋白質／ｍｌ）中に再懸濁し、−８０℃で分析するまで貯蔵した。ＣｏＡ−ＩＴ活性ＣｏＡ−ＩＴ活性を全容積１００μｌ中１.５ｍｌ遠心管中で測定した。ミクロソームを、分析緩衝液中、望ましい蛋白質濃度（６〜２０ｕｇ／試験管）に希釈した。０.２５ｍｇ／ｍｌの脂肪酸の貧ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（Ｃali Biochem，Ｌa Ｊolla，ＣＡ）を含む分析緩衝液中の［３Ｈ］１−アルキル−２ −リソ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＧＰＣ）（〜０.１ｕＣi／試験管）ならびに１μＭ最終冷１−アルキル−２−リソ−ＧＰＣを添加することにより反応を開始させた。［３Ｈ］１−アルキル−２−リソ−ＧＰＣ、約５０Ｃi／ミリモルをＮＥＮ−デュポン（Ｂoston，Ｍassachusetts）から入手し、冷１−アルキル−２−リソ−ＧＰＣをバイオモル（Ｐlymouth Ｍeeting，Ｐennsyl−vania ）から入手した。［３Ｈ］１−アルキル−２−リソ−ＧＰＣ添加前に、ミクロソームを所望の試薬で所望の時間（１０分）予備処理した。反応を所望の時間（１０分）３７℃で行った。反応を停止し、１００ｕｌのクロロホルム：メタノール（１：２、ｖ／ｖ）、続いて１００ｕｌのクロロホルムおよび１００ｕｌの１ＭＫＣＩの添加により脂質を抽出した。サンプルを攪拌し、高速で遠心分離機中２ないし３分間遠心分離に付した。クロロホルム抽出物のアリコートを、通常、クロロホルム／メタノール／酢酸エチル／水（５０：２５：８：４、ｖ／ｖ）中ＴＬＣにより分離し、ラジオスキャンニング（Ｂioscan）により可視化し、生成物、［３Ｈ］１−アルキル−２−アシル−ＧＰＣをかき取り、液体シンチレーション分光分析により定量した。このＴＬＣシステムを用いて、１−アルキル−２−リソ−ＧＰＣおよび１−アルキル−２−アシル−ＧＰＣの合成標体をよく分離し、Ｒｆ値は、各々、約０.２５および０.６５であった。生成物から基質を分離するのに他の方法を用いることができ、これはカラムクロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィーおよび反応後誘導化を包含するが、これに限定されない。バイオラド（Ｒichmond，Ｃalifornia）から入手した蛋白質分析試薬を用いて蛋白質濃度を評価した。結果この分析において種々の化合物を試験し、その選択性および微細非選択的抑制物質の検出不能性を測定した。５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）およびシクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）の抑制物質、例えば、インドメタシン、ナプロキセン、６−(４'−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−２,３−ジヒドロイミダゾ −[２,１−ｂ]チアゾールおよび６−(４'−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−２,３−ジヒドロイミダゾ−[２,１−ｂ]チアゾール−ジオキシドは１００μＭまでの濃度でＣｏＡ−ＩＴ活性に対して影響がなかった。抗酸化剤ＢＨＴも１００μＭまでの濃度で影響をおよぼさなかった。燐脂質と錯体を形成し、ＰＬＡ₂活性を抑制する化合物、例えばキナクリンおよびアリストロキン酸は５００μＭまでの濃度でＣｏＡ−ＩＴ活性に対して影響をおよぼさなかった。ＰＡＦ放出を抑制すると報告されている化合物であるドキセピンは１００μＭまでの濃度でＣｏＡ−ＩＴを抑制しなかった。アラキドン酸代謝を変更することによりロイコトリエン産生を減少させると報告されているナトリウムジコフェナックは５００μＭまでの濃度でＣｏＡ−ＩＴ活性に対して影響をおよぼさなかった。これらの結果は、ＣｏＡ−ＩＴ活性に関する分析は感受性かつ選択的であることを示す。前記したミクロソームＣｏＡ−ＩＴ分析にて［一般に、５０μＭまたはそれ以下］ＣｏＡ−ＩＴ活性を抑制する式（Ｉ）の代表的化合物は、以下のとおりである：２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４− トリフルォロメチルフェノキシ]安息香酸；２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]フェノキシ]安息香酸；２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチルフェニル)]スルホンアミド−４− トリフルオロメチルフェノキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)安息香酸；２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４− (トリフルオロメチル)フェノキシ]−４−メトキシ安息香酸；２−[２−[Ｎ,Ｎ−ビス[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル]アミノ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸；および２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４− トリフルオロメチルフェノキシ]ベンジルアルコール。分析（ｃ）：アラキドン酸放出分析ヒト好中球の調製ヒト好中球を３つの異なる方法を用いて実験室で入手した。第一法は、正常なヒトからのロイコフォレシスパックを用い、ヒストパック−１０７７技術を用いて好中球を単離する。血液を３００×ｇで１０分間遠心分離に付す。細胞ペレットを、１３７ｍＭＮaＣl、８.８ｍＭＮa₂ＨＰＯ₄、１.５ｍＭＫＨ₂ＰＯ₄、２ .７ｍＭＫＣl（Ｄulbecco's Ｇibco Ｌaboratories，Ｌong Ｉsland，Ｎew York ）からなるＰＢＳ中に再懸濁し、ヒストパック−１０７７（Ｓigma，Ｓt.Ｌouis ，Ｍissouri）上に重ねる。遠心分離（３００×ｇで３０分間）後、ペレットを集め、ＰＢＳ中で１回洗浄する。細胞ペレットを短期間脱イオン水に暴露して赤血球を溶解させる。残存する細胞を遠心分離により集め、ＰＢＳ中に懸濁し、サイトスピニングおよび染色後に同定する。最終白血球調製物は純度および生存率が９５％以上である。第二法は、新鮮なヘパリン化標準血液からヒストパック−１０７７技術を用いてヒト好中球を単離する。血液をヒストパック−１０７７（Ｓigma,Ｓt.Ｌouis Ｍissouri）上に重ね、４００×ｇで３０分間遠心分離に付す。細胞ペレットを３５ｍｌのＰＢＳおよび１２ｍｌの６％デキストラン中に再懸濁し、続いて室温で４５分間デキストラン沈降に付す。上層を集め、さらに１０分間１０００rpm で遠心分離する。細胞ペレットを短期間脱イオン水に暴露して赤血球を溶解させる。残存する細胞を遠心分離により集め、ＰＢＳ中に懸濁し、サイトスピニングおよび染色後に同定する。最終白血球調製物は純度および生存率が９５％以上である。第三法は新しく採取したヘパリン化標準血液からパーコール技術を用いてヒト好中球を単離する。血液をまず６％デキストランで室温で１時間沈降処理に付す。血漿の上層を集め、４００×ｇで１０分間遠心分離する。細胞ペレットを５％ウシ胎仔血清を補足したパーコール１.０７０ｇ／ｍｌ中に再懸濁し、非連続勾配（１.０８０、１.０８５、１.０９０、１.０９５ｇ／ｍｌ）上に重ね、続いて４００×ｇで４５分間遠心分離する。好中球を１.０８０と１.０８５および１. ０８５と１.０９０のパーコール濃度の界面から集め、続いて４００×ｇで４５分間遠心分離する。好中球をＰＢＳ中に懸濁し、サイトスピニングおよび染色後に計数し、同定する。最終白血球調製物は純度および生存率が９５％以上であろう。好中球の応答または３つの異なる技術により単離された好中球における試験化合物の効果のいずれにも何ら違いはない。ヒト好中球の処理好中球を１ｍＭＣa²⁺および１.１ｍＭＭg²⁺を含むＰＢＳ中に５ないし２０ ×１０⁶細胞／ｍｌの濃度懸濁する。細胞を試験管に添加し、所望の濃度で５ないし１０分間処理し、次にカルシウムイオノフォアＡ２３１８７、２μＭ、またはビヒクル対照、０.２５〜１ｍｇ／ｍｌＢＳＡを含有するＰＢＳで攻撃する。５ないし２０分後、等容積のクロロホルム：メタノール（１：２、ｖ／ｖ）をサンプルに添加することにより反応を停止させる。［²Ｈ₈］アラキドン酸（５０、１００または２００ｎｇ）を内標として添加し、等容積のクロロホルムおよび蒸留水の添加により脂質を抽出する。サンプルを攪拌し、高速で遠心分離し、クロロホルム層を清浄な試験管中に移す。遊離アラキドン酸の分析各サンプルのクロロホルム抽出物を蒸発乾固させ、物質をヘキサン中に再懸濁させた。ヘキサンをシリカ固相カラム（５００ｍｇ）を通し、ヘキサンで２回洗浄し、脂肪酸に富むフラクションをヘキサン：エチルエーテル（１：１、ｖ／ｖ）で溶出した。窒素流下で溶媒をサンプルから除去し、アセトニトリル中ペンタフルオロベンジルブロミドおよびジイソプロピルエチルアミンを用いてサンプルをペンタフルオロベンジルエステルに変換した。溶媒を除去し、サンプルをヘキサン中に懸濁する。ＧＣ／ＭＳ分析を適当な装置、例えば１段階４重複系で操作するＦinnigan ＭＡＴＴＳＱ７００ＧＣ／ＭＳ／ＭＳ／ＤＳ（Ｓan Ｊose，Ｃ alifornia）または５９８９ＡＭ５システムを備えたＨewlett−Ｐackard５８９０で行った。アラキドン酸および［²Ｈ₈］アラキドン酸に対応するピークを同定し、これらのピーク面積を比較し、放出されたアラキドン酸を各サンプルに関するアラキドン酸ｎｇとして計算した。Ｂio−Ｒad（Ｒichmond，ＣＡ）から入手した蛋白質分析試薬を用いて蛋白質濃度を評価する。正の活性、すなわち、この分析にてアラキドン酸放出の抑制を示す本明細書の代表的化合物は２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４− トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸、すなわち、実施例１の化合物である。分析（ｄ）：血小板活性化因子（ＰＡＦ）の産生に関する分析ヒト好中球の調製：正常なヒトから血液を入手し、好中球を前記アラキドン酸放出分析に関して記載したように単離する。最終白血球調製物は９５％以上の純度および生存率である。ヒト好中球の処理好中球をＰＢＳ中に５ないし２０×１０⁶細胞／ｍｌの濃度で懸濁する。細胞を試験管に添加し、所望の化合物で５ないし１０分間処理し、次にカルシウムイオノフォアＡ２３１８７、２μＭ、および２０−３０μＣｉの［３Ｈ］酢酸（ＮＥＮ−Ｄupont，Ｂoston，Ｍassachusetts）、または０.２５〜１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含むＰＢＳのビヒクルで攻撃する。５ないし２０分後、等容量のクロロホルム：メタノール（１：２、ｖ／ｖ）をサンプルに添加することにより反応を停止させ、等容量のクロロホルムおよび蒸留水の添加により脂質を抽出する。サンプルを攪拌し、高速で遠心分離に付し、クロロホルム層を清浄な試験管中に移す。ＰＡＦの分析各試験管からのクロロホルムを蒸発乾固させ、物質を少量のクロロホルムまたはクロロホルム：メタノール（２５〜１００μｌ）中に懸濁し、全物質をシリカＴＬＣプレート上にスポットする。プレートをクロロホルム／メタノール／酢酸／水（５０：２５：８：４、ｖ／ｖ）で展開し、ラジオスキャニング（Ｂioscan ）で可視化し、生成物［³Ｈ］ＰＡＦをかき取り、液体シンチレーション分光分析により定量する。このＴＬＣシステムで、ＰＡＦの合成標品のＲf値は約０.３３である。この分析にて正の活性、すなわち、ＰＡＦ産生の抑制を示す本発明の代表的化合物は：２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４− トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸；２−[２−(４−ブロモフェニルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸；２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]フェノキシ]安息香酸；２−[２−(２−ナフチルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸；２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチルフェニル)]スルホンアミド−４− トリフルオロメチルフェノキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)安息香酸；および２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４− メチルフェノキシ]安息香酸である。分析（ｅ）：完全細胞における標識アラキドン酸の可動化に関するＣｏＡ−ＩＴ抑制物質の評価法ＣｏＡ−ＩＴ抑制物質の、［³Ｈ］アラキドネートの非刺激炎症細胞における１−エーテル燐脂質中への移動に対する影響の測定は、以下の方法を一般的に適用することにより達成できる。ヒト好中球を単離し、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ；Ｇibco）中に再懸濁させた（５×１０⁷／ｍｌ）。０.２５ｍｇ／ｍｌのＨＳＡを含有する２００μｌのＨＢＳＳと錯形成した［５,６,８,９,11,12,14,15 −³Ｈ］−アラキドン酸（１０００Ｃｉ／ミリモル；Ｎew Ｅngland Ｎuclear）を細胞懸濁液（１μＣｉ／ｍｌ）に添加した。細胞を３７℃で５分間静かに震盪しながらインキュベートした。ＨＳＡ（０.２５ｍｇ／ｍｌ）含有の４０ｍｌの氷冷ＨＢＳＳの添加により反応を停止した。ついで細胞を遠心分離（２２５ｇ、８分）により上清から除去した。取り込まれなかった［³Ｈ］アラキドン酸を、２回以上の０.２５ｍｇ／ｍｌのＨＳＡを含有するＨＢＳＳでの洗浄により完全に除去した。好中球を新しい緩衝液中に再懸濁し、種々の濃度のＣｏＡ−ＩＴ抑制物質またはそのビヒクルに暴露させ、刺激なしに２時間インキュベートした。この時点で、細胞および緩衝液を入れた試験管を取り出し（Ｂligh ＆Ｄyer［Ｃan.Ｊ.Ｂiochem.Ｐhysiol.（１９５９）３７.９１１−９１７］）、リン脂質種を分離し、Ｕltrasphereシリカカラム（４.６ｍｍ×２５０ｍｍ；Ｒainin）を用い、ヘキサン／２−プロパノール／エタノール／リン酸緩衝液（pＨ７.４）／酢酸（４９０：３６７：１００：３０：０.６ｖ／ｖ）で５分間、１ｍｌ／分の流速で溶出して、通常の相ＨＰＬＣにより収集した。溶出する溶媒中のリン酸緩衝液の量を１０分かけて５％まで増加させ、この溶媒の組成をすべてのリン脂質種がカラムから溶出されるまで維持した（３０〜４０分）（Ｃhilton,Ｆ.Ｈ. ［Ｍethods Ｅnzymol.（１９９０）１８７，１５７−１６６］）。１００ｍＭのトリス塩酸緩衝液（pＨ７.４）中のホスホリパーゼＣ、２０単位ないし４０単位のバチルス・セレウス（Ｂacillus cereus）ホスホリパーゼＣ（シグマＸIII型）を２.５ないし６時間添加することでリン脂質をジラジルグリセロールに変換し、ついで無水酢酸およびピリジンと共にインキュベートすることにより１,２ −ジラジル−３−アセチルグリセロールに変換した（Ｃhilton，Ｆ.Ｈ.［Ｍetho ds Ｅnzymol.（１９９０）１８７，１５７−１６６］）。リン脂質下位群をベンゼン／ヘキサン／エチルエーテル（５０：４５：４ｖ／ｖ）中ＴＬＣにより分離し、画像分析（Ｂioscan）により位置決定し、各群の放射能量をゾーンスクラップおよび液体シンチレーションカウンティングにより測定した。この分析にて正の活性を示す、すなわち、アラキドン酸の１−エーテルリン脂質への変化をブロックする本発明の代表的化合物は、実施例１の化合物、すなわち、２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４ −トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸である。以下に化合物の所望の細胞に関して生じる細胞リン脂質のアラキドネート含量を変える能力に関する評価法を示す。特に、マウス骨髄由来の肥満細胞を培養物から取り出し、外因性［³Ｈ］アラキドン酸を３０分間供給する。細胞中に取り込まれなかった標識アラキドン酸を、細胞を２回アルブミン含有緩衝液で洗浄することにより除去する。この時点で、細胞を種々の濃度のＣｏＡ−ＩＴ抑制物質で処理し、ついで２４ないし４８時間培養物に戻す。リン脂質をＢlighおよびＤ yerの方法［Ｃan.Ｊ.Ｂiochem.Ｐhysiol.（１９５９）３７，９１１−９１７］により抽出し、リン脂質を通常の相ＨＰＬＣにより、Ｃhiltonの方法［Ｍethods Ｅnzymol.（１９９０）１８７，１５７−１６６］により分離する。複合脂質中のアラキドネートの放射能およびモル量を測定する。この時点で、細胞脂質抽出物をＫＯＨ（０.５Ｍ）で処理して複合脂質（リン脂質）から脂肪酸を除去し、ついでこれらの抽出物中のアラキドネートの量は、ガスクロマトグラフィーおよび質量分析を含む種々の方法より測定できる（Ｃhilton、［Ｍethods Ｅnzymol. （１９９０）１８７，１５７−１６６］）。この分析にて、正の活性を示す、すなわち、アラキドン酸含量を減少させる本発明の代表的化合物は、実施例１の化合物、すなわち、２−[２−[３,５−ビス( トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸である。分析（ｆ）：ヒト単球による刺激エイコサノイド放出の測定ヒト単球の単離：バイオロジカル・スペシャリティー（Ｌansdale，ＰＡ）から入手した白血球に富むロイコパックを抗炎症剤を摂取していない男性ボランティアより収集した。ロイコパックを２回遠心分離（９０×ｇ、１５分間）して血小板に富む血漿を除去した。細胞ペレットを遠心分離により洗浄し、Ｃa²⁺またはＭg²⁺を含まないＨＢＳＳ中に再懸濁した。ヒストパック１０７７を細胞懸濁液の下に重ね、４００×ｇで３０分間遠心分離し、淡黄色コートを得た。単球およびリンパ球を含む界面の淡黄色コートを除去し、保存した。淡黄色コートを遠心分離によりＣa²⁺またはＭg²⁺不含のＨＢＳＳで２回洗浄した。細胞ペレット（４〜６×１０⁸細胞／３０ｍｌ）をイソ浸透圧培地（ＲＰＭＩ−１６４０、１０％熱不活化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、０.２ｍＭＬ−グルタミン、２.５ｍＭＨＥＰＥＳ）中に再懸濁し、等容量の４６％パーコール混合物（１０×ＰＢＳ／パーコール；９.２５／０.７５）および５４％イソ浸透圧培地上に重ね、３０分間１０００×ｇで遠心分離した（Ｍarshall and Ｒoshak，Ｂiochem.Ｃell Ｂiol.７１：３３１−３３９，１９９３）。パーコール勾配の界面に位置する単球集団を除去し、Ｃa²⁺またはＭg²⁺不含のＨＢＳＳで２回洗浄する。これにより、分別染色により評価すると８５〜９０％以上の純度の単球を得る。刺激誘発エイコサノイド放出の測定：単球（５×１０⁶／ｍｌ）を、ビヒクルＤＭＳＯ（＜１％）または薬剤を含有する血清不含ＲＰＭＩ−１６４０培地中、懸濁液として３０分間２７℃でインキュベートし、その後ビヒクルまたは刺激物を指定時間に添加した。刺激剤をＤＭＳＯ中に溶解し、適当なビヒクル対照をすべての実験で用いる。刺激物の量を、通常、指定のインキュベーション時間（Ａ２３１８７、１μＭ、１５分）で３７℃で６０ないし８０％最大刺激を示す、濃度対生成物曲線の直線状部分から選択した。クエン酸の添加によるpＨの低下および遠心分離（１０分間、４００×ｇ、４℃）により反応を終結させる。細胞生存性をトリパンブルー排除を用いて実験の前後でモニターした。細胞不含の培地をデカントし、分析するまで−７０℃で貯蔵した。プロスタグランジンＥ₂およびＬＴＣ₄を細胞不含培地中カイメン・ケミカル社（Ｃaymen Ｃhemical Ｃo.（Ａnn Ａrbor，ＭＩ））より購入した酵素免疫分析（ＥＩＡ）キットを用いて直接測定した。サンプルまたは標準希釈物を適当な培地を用いて調製し、三回分析した。結果を培地中調製した標準曲線の外挿から得、ｐｇまたはｎｇ／サンプルｍｌとして表す。この分析にて正の活性を示す本発明の代表的化合物は、以下の化合物である：２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４− トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸；ＰＧＥ₂のＩＣ₅₀は３０μＭより大であり、ＬＴＣ₄では０.３μＭであった；２−[２−(２−ナフチルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸；ＰＧＥ₂については３０μＭより大きい、ＬＴＣ₄については２μ ＭのＩＣ₅₀を示した；２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]フェノキシ]安息香酸；ＰＧＥ₂については１００μＭより大きい、ＬＴＣ₄については１μＭのＩＣ₅₀を示した；２−[２−(オクチルスルホンアミド)フェノキシ]安息香酸；ＰＧＥ₂については１０−２０μＭの、ＬＴＣ₄については１μＭのＩＣ₅₀を示した；２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４− メチルフェノキシ]安息香酸；ＰＧＥ₂については３０μＭより大きい、ＬＴＣ₄ については１μＭのＩＣ₅₀を示した；２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチルフェニル)]スルホンアミド−４− トリフルオロメチルフェノキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)安息香酸；ＰＧＥ₂については３μＭより大きい、ＬＴＣ₄については０.０５μＭのＩＣ₅₀を示した。 in vivo分析分析（ｇおよびｈ）：ＴＰＡ（分析ｇ）またはアラキドン酸（分析ｈ）誘発性炎症に関する分析（法）動物：雄Ｂａｌｂ／ｃ近交マウスをチャール・リバー・ブリーディング・ラボラトリーズ（Ｃharle Ｒiver Ｂreeding Ｌaboratories（Ｋingston，ＮＹ））より入手した。１回の実験中ではマウス（２２ないし２５ｇ）の年齢は一致させた。これらのin vivo実験は、典型的には５ないし６匹／群を用いる。（ｇ）ＴＰＡ誘発マウス耳炎症耳浮腫の分析アセトン中ＴＰＡ（１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール１３−アセテート）（Ｓigma Ｃhemical Ｃo.）（４ｍｇ／２０ｍｌ）をＢＡＬＢ／ｃ雄マウスの左耳の内部および外部表面に塗布した。ついで、両耳の厚さを処置の２および４時間後ダイアル・マイクロメーター（ミツトヨ、日本）で測定し、データを処置および未処置の耳の間の厚さの変化（１０^-3ｃｍ）として表した。アセトンの塗布は浮腫応答を起こさず、耳の厚さの違いはＴＰＡに対する応答を示した。浮腫測定後、炎症を起こした左耳を摘出し、適当ならばＭＰＯ（ミエロペルオキシダーゼ）活性に関して分析するまで−７０℃で貯蔵した。炎症耳組織におけるミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）の分析分析当日、部分解凍された耳組織を細かく切り、ティッシュマイザー・ホモジナイザー（Ｔekmar Ｃo.）で０.５％ＨＴＡＢ含有の５０ｍＭリン酸緩衝液（pＨ６）中ホモジナイズ（１０％ｗ／ｖ）した。組織ホモジネートを３サイクルの凍結−解凍に付し、続いて短時間音波処理した（１０秒）。Ｂradleyらの方法を記載するような修正を加えて用いる。ｏ−ジアニシジン（０.１６７ｍｇ／ｍｌ；シグマ）および過酸化水素（０.０００５％；シグマ）のＭＰＯ依存性反応からの着色生成物の外観を４６０ｎｍで分光光度計により測定した。上清ＭＰＯ活性ベックマンＤＵ−７分光光度計およびカイネティクス・アナリシス・パッケージ（Ｂeckman Ｉnstruments,Ｉnc.）を用いて動力学的に定量した（３分間測定した吸光度における変化、１５秒間隔でサンプリング）。ＭＰＯ活性の１単位は２５℃で１分あたり過酸化物１マイクロモルを分解すると定義する。統計：統計分析をＳtudent「ｔ」試験を用いて行った。ＥＤ₅₀は炎症応答の５０％抑制を誘起する値であり、用量応答データの回帰分析により計算する。（ｈ）アラキドン酸誘発耳炎症分析アラキドン酸をアセトン（１ｍｇ／耳）中に溶解し、ＢＡＬＢ／ｃ雄マウスの左耳に塗布する。両耳の厚さを定圧厚さゲージを用いて処置の１時間後に測定し、データを処置および未処置の耳の間の厚さの変化で表す。試験化合物またはビヒクルをＡＡ塗布時に投与する。炎症細胞浸潤をＴＰＡ耳浮腫分析において記載したように、ＭＰＯ活性により測定する。浮腫測定を行った後、炎症耳を切除し、ＭＰＯ活性に関して分析する。ＡＡおよびＴＰＡ誘発マウス耳浮腫モデルにおいて局所投与した種々の標準的抑制物質の抗炎症効果を、デキサメタゾン、スカララディアルおよびワイス化合物ＷＹ５０２９５について、各々、０.２、０.１および０.３の用量で測定した。浮腫におけるＴＰＡ％変化は、各々、−５０（ｐ＜０.００１）、−４６（ｐ＜０.０１）および−１８（ｎｓ）であり；ＡＡに関する変化は、−１０（ｎｓ）、−１１（ｎｓ）および−５０（ｐ＜０.００１）であった。ＴＰＡモデルについてのＭＰＯの変化は、各々、−５４（ｐ＜０.００１）、−６５（ｐ＜０.００１）および−３６（ｐ＜０.０５）であり；ＡＡの場合、変化は０（ｎｓ）、 −３３（ｎｓ）および−９０（ｐ＜０.００１）であった。耳へのＡＡ投与は、後のプロ炎症脂質メディエイタ生成またはＣｏＡ−ＩＴによるＡＡ動態化についてのＰＬＡ₂介在の基質の放出の必要性を無効にするという一の仮説がある。前記したように、スカララジアルおよびデキサメタゾンはＡＡ耳もデルにおいて、ＴＰＡ耳モデルにおいて有効であった濃度ではほとんどまたは全く効果がない。これはＡＡに対する応答にて炎症を強く抑制する選択的５−ＬＯ抑制物質ＷＹ５０２９５の活性と対比できる。したがって、ＡＡ耳モデルは５−ＬＯ抑制作用を示す化合物に対してよく応答し、推定ＰＬＡ₂抑制物質によって影響を受けないと思われる。したがって、このモデルは、種々の化合物のin vivo抗炎症活性に対する５−ＬＯ抑制の寄与をＬＭＷ−ＰＬＡ₂抑制から分離できる独特の手段を提供する。式（Ｉ）の代表的化合物はこの動物実験にて正の抑制を示した：２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４− トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸；２−[２−[(オクチルスルホニル)アミノ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸；２−[２−(４−クロロフェニルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸；２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４− ブロモフェノキシ]安息香酸；および２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４, ５−ジクロロフェノキシ]安息香酸；化合物２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル−Ｎ−メチルスルホンアミド]−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸はＭＰＯ分析にて正の抑制を示したが、この動物実験の浮腫態様にて有意な応答を示さなかった。この動物実験にて式（Ｉ）の化合物の正の活性は、前記したように、限定されるものではないが、炎症性腸管疾患、接触性皮膚病、光線性角化症、乾癬または結膜炎のような、炎症に伴う疾患の局所投与の治療にて明らかな有用性を示した。本明細書において用いる種々の略号および説明は以下のとおりである：［³Ｈ］,放射活性なアソトープである三重水素元素を含有する分子；Ａ２３１８７，細胞中にカルシウムを自由に流入させる化合物；ＡＡ，アラキドン酸；アラキドネート，リン脂質中に含まれるアラキドン酸；遊離アラキドン酸，リン脂質中に含まれないアラキドン酸；［²Ｈ₈］アラキドン酸，８個の安定なアイソトープである二重水素元素で標識されたアラキドン酸の形態；１−アルキル，１−Ｏ−アルキル；１−アルケニル，１−Ｏ−アルク−１'−エニル；ＢＳＡ，ウシ血清アルブミン；ＣｏＡ，補酵素Ａ；ＣｏＡ−ＩＴ，ＣｏＡ独立性トランスアシラーゼ；ＤＴＴ，ジチオトレイトール；ＥＧＴＡ，［エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）］テトラ酢酸，カルシウムキレート化剤；ＧＰＣ，ｓｎ−グリセロ−３ −ホルホコリン；ＥＤＴＡ，金属イオンキレート化剤；ＧＰＥ，ｓｎ−グリセロ −３−ホルホエタノールアミン；ＧＣ／ＭＳ，ガスクロマトグラフィーおよび質量分析；５ＨＥＴＥ，５（Ｓ）−ヒドロキシエイコサ−６,８,１１,１４−テトラエン酸；１５ＨＥＴＥ，１５（Ｓ）−ヒドロキシエイコサ−５,８,１１,１３ −テトラエン酸；ＨＬ−６０，単球に類似したアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション指定セルライン；ＬＴＢ₄，ロイコトリエンＢ₄；ＬＴＣ₄，ロイコトリエンＣ₄；ＬＴＤ₄，ロイコトリエンＤ₄；リソＰＡＦ，１−アルキル−２ −リソ−ＧＰＣ，リソ血小板活性化因子；ＰＬＡ₂，ホスホリパーゼＡ₂；ＰＢＳ，リン酸緩衝セイライン；ＰＡＦ，血小板活性化因子，１−アルキル−２−アセチル−ＧＰＣ；ＰＬ，リン脂質；ＰＣ，ホスファチジルコリン；ＰＥ，ホスファチジルエタノールアミン；ＰＩ，ホスファチジルイノシトール；ＰＭＮ，多形核好中性細胞、好中球；ＰＳ，ホスファチジルセリン；Ｒｆ，化合物が溶媒のフラクションとして移動する距離；ＴＬＣ，薄層クロマトグラフィー；Ｕ９３７，単球に類似したアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション指定セルライン。前の記載は、本発明の好ましい具体例を含め、本発明を十分に開示するものである。本明細書中に詳細に開示されている具体例の修飾および改良も後記する請求項の範囲内である。さらに工夫することなく、当業者は前の記載を用いて本発明を最大限に利用できると考えられる。したがって、本明細書の実施例は単なる例示的なものであって、本発明の範囲をなんら制限するものではないと解釈すべきである。排他的性質および優先性を請求する本発明の具体例を以下のように定義する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/60 ＡＣＪ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/60 ＡＣＪＡＤＡ 9454−4ＣＡＤＡＡＤＵ 9454−4ＣＡＤＵＡＥＤ 9454−4ＣＡＥＤＣ０７Ｃ 311/13 7419−4ＨＣ０７Ｃ 311/13 311/21 7419−4Ｈ 311/21 323/37 7419−4Ｈ 323/37 323/63 7419−4Ｈ 323/63 (72)発明者ホール，ラルフ・フロイドアメリカ合衆国19085ペンシルベニア州ビラノバ、プロスペクト・ヒル・ロード 1311番 (72)発明者リー，デニスアメリカ合衆国19003ペンシルベニア州アードモア、アードモア・ロード700番アパートメント502 (72)発明者メイヤー，ルース・ジュディクアメリカ合衆国19087ペンシルベニア州ウェイン、レビール・ロード115番 (72)発明者ジーベル，ジョージ・レスリーアメリカ合衆国19087ペンシルベニア州ウェイン，コーンウォール・サークル11番

Claims

【特許請求の範囲】１．式：［式中、Ｒ₁は(ＣＨ₂)_nＯＨまたは(ＣＨ₂)_nＣＯ₂Ｒ₈であり；ｎは０または１の整数であり；Ｘは酸素または硫黄であり；Ｒ₂は水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ_1-8アルキルまたはＣ_1-8アルコキシであり；ｍは１または２の整数であり；Ｒ₃はＳ(Ｏ)₂Ｒ₇であり；Ｒ₄は水素またはＳ(Ｏ)₂Ｒ₇であり；Ｒ₅は水素、ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＨ₃、(ＣＨ₂)_tＣ(Ｏ)₂Ｒ₉または(ＣＨ₂)_tＯＨであり；ｔは０、１または２の整数であり；Ｒ₆は水素またはハロゲンであり；Ｒ₇は所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-2アルキル、または所望により置換されていてもよいＣ_1-8アルキルであり；Ｒ₈は水素またはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₉は水素またはＣ_1-4アルキルを意味する］示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．Ｒ₁が(ＣＨ₂)_nＣＯ₂Ｒ₈である請求項１記載の化合物。３．ｎが０であり、Ｒ₈が水素である請求項２記載の化合物。４．Ｒ₇が所望により置換されていてもよいアリールである請求項２記載の化合物。５．アリールが所望によりハロゲンまたはトリフルオロメチルで１ないし２回置換されていてもよい請求項４記載の化合物。６．Ｘが酸素である請求項２記載の化合物。７．Ｒ₂が水素、ハロゲンまたは所望により置換されていてもよいＣ_1-8アルキルである請求項２記載の化合物。８．Ｒ₄が水素である請求項２記載の化合物。９．Ｒ₅が水素、ハロゲンまたはＣＦ₃である請求項１記載の化合物。 10．２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４− トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸；２−[２−(４−ブロモフェニルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸；２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]フェノキシ]安息香酸；２−[２−(２−ナフチルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸；２−[２−(２−ナフチルスルホンアミド)フェノキシ]安息香酸；２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチルフェニル）]スルホンアミド−４ −トリフルオロメチルフェノキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)安息香酸；２−[２−(オクチルスルホンアミド)フェノキシ]安息香酸；２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４− メチルフェノキシ]安息香酸；２−[２−[[(メチルスルホニル)アミノ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸；２−[２−[(オクチルスルホニル)アミノ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸；２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル−Ｎ−メチルスルホンアミド]−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸；２−[２−(フェニルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸；２−[２−(４−クロロフェニルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸；２−[２−(１−ナフチルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸；２−[２−(フェニルメチルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸；２−[２−(４−トリフルオロメチルフェニルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸；２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４− トリフルオロメチルフェノキシ]フェニル酢酸；２−[２−(４−フルオロフェニルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸；２−[２−(４−メトキシフェニルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸；２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４− (トリフルオロメチル)フェノキシ]−４−メトキシ安息香酸；２−[２−[Ｎ,Ｎ−ビス[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル]アミノ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−４−メトキシ安息香酸；２−[２−[Ｎ,Ｎ−ビス[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル]アミノ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸；２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４− ブロモフェノキシ]安息香酸；２−[２−(４−ヒドロキシメチルスルホンアミド)−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸；６−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４− トリフルオロメチルフェノキシ]−２−メトキシ安息香酸；２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４− トリフルオロメチルチオフェノキシ]安息香酸；２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４, ５−ジクロロフェノキシ]安息香酸；２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４− トリフルオロメチルフェノキシ]ベンジルアルコール；２−[２−(４−クロロフェニルスルホンアミド)−４,５−ジクロロフェノキシ ]安息香酸；２−[２−(４−ブロモフェニルスルホンアミド)−４−(カルボキシメチル)フェノキシ]安息香酸；２−[２−(４−ブロモフェニルスルホンアミド)−４−(ヒドロキシエチル)フェノキシ]安息香酸；２−[２−(４−ブロモフェニルスルホンアミド)−４−(カルボキシメチル)フェノキシ]安息香酸メチル；２−[２−(４−ブロモフェニルスルホンアミド)−４−(tert−ブトキシカルボニルメチル)フェノキシ]安息香酸；２−[２−[(トリフルオロメチルスルホニル)アミノ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸；２−[トランス−２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]シクロヘキシルオキシ]ベンジルアルコール；または２−[トランス−２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]シクロヘキシルオキシ]安息香酸；またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。 11．２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]− ４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。 12．医薬上許容される希釈剤または担体と、請求項１に記載の化合物とからなることを特徴とする医薬組成物。 13．炎症疾患または障害の治療を必要とする哺乳動物における該炎症疾患また［式中、Ｒ₁は(ＣＨ₂)_nＯＨまたは(ＣＨ₂)_nＣＯ₂Ｒ₈であり；ｎは０または１の整数であり；Ｘは酸素または硫黄であり；Ｒ₂は水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ_1-8アルキルまたはＣ_1-8アルコキシであり；ｍは１または２の整数であり；Ｒ₃はＳ(Ｏ)₂Ｒ₇であり；Ｒ₄は水素またはＳ(Ｏ)₂Ｒ₇であり；Ｒ₅は水素、ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＨ₃、(ＣＨ₂)_tＣ(Ｏ)₂Ｒ₉または(ＣＨ₂)_tＯＨであり；ｔは０、１または２の整数であり；Ｒ₆は水素またはハロゲンであり；Ｒ₇は所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールＣ_1-2アルキル、または所望により置換されていてもよいＣ_1-8アルキルであり；Ｒ₈は水素またはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₉は水素またはＣ_1-4アルキルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、該哺乳動物に投与することを特徴とする方法。 14．炎症疾患または障害が、アレルギー性鼻炎、虚血、再灌流損傷、関節炎、炎症性腸管疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、成人呼吸窮迫症候群、アナフィラキシー、光線性角化症、乾癬、接触性皮膚炎または熱病である請求項１３記載の方法。 15．炎症疾患または障害が喘息である請求項１４記載の方法。 16．炎症疾患または障害が脂質炎症メディエイタ、アラキドン酸、その代謝物および／または血小板活性化因子（ＰＡＦ）を介在する請求項１４記載の方法。 17．脂質炎症メディエイタが酵素ホスホリパーゼＡ₂（ＰＬＡ₂）または補酵素Ａ独立性トランスアシラーゼ（ＣｏＡ−ＩＴ）の抑制物質により抑制される請求項１６記載の方法。 18．化合物が２−[２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド]−４−トリフルオロメチルフェノキシ]安息香酸またはその医薬上許容される塩である請求項１３記載の方法。 19．炎症疾患または障害が、関節炎、炎症性腸管疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎または喘息である請求項１８記載の方法。