JPH10506092A

JPH10506092A - 抗炎症化合物

Info

Publication number: JPH10506092A
Application number: JP8501061A
Authority: JP
Inventors: ディクソン，ジェイムズ・スコット; ホール，ラルフ・フロイド; マーシャル，リサ・アン; チルトン，フロイド・エイチ・ザ・サード; メイヤー，ルース・ジュディク; ウィンクラー，ジェイムズ・デイビッド
Original assignee: Johns Hopkins University; SmithKline Beecham Corp
Current assignee: Johns Hopkins University; SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1994-06-02
Filing date: 1995-06-02
Publication date: 1998-06-16
Also published as: DE69513976T2; WO1995033712A1; DE69513976D1; US5470882A; EP0765305B1; US5912270A; EP0765305A1; EP0765305A4

Abstract

(57)【要約】本発明は式（Ｉ）および（II）の新規な医薬組成物であって、式（Ｉ）または（II）の化合物と、医薬上許容される希釈剤または担体とからなる医薬組成物に関する。本発明はまた、炎症の治療または減少を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）または（II）の化合物または組成物を投与することからなる炎症の治療または緩和方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】抗炎症化合物発明の分野本発明は医薬組成物およびその哺乳動物における抗炎症剤としての使用に関する。発明の背景ほとんどの炎症細胞の免疫学的活性化および他の刺激に対する応答における初期の事象は、新しく形成された生成物（メディエイタ）の放出であり、これは周りの細胞および組織の機能および生化学を変更する。炎症およびアレルギーの原因となる生物学的応答ならびに病原性の多くは、これらの新しく形成されたメディエイタの炎症性領域内の隣接する細胞に与える影響に依存すると考えられる。過去２０年に、脂質メディエイタは炎症性反応中に生じる最も有効かつ重要な生成物であることが明らかになった。ほとんどの脂質メディエイタの合成は、そのｓｎ−２位にアラキドネートを含有する複合燐脂質分子の特異的開裂により開始される。アラキドン酸は、トランスアシラーゼによる再配分後の燐脂質のｓｎ −２位に優勢的に見いだされ、その燐脂質からのｓｎ−２アシルヒドロラーゼによる放出がエイコサノイド（ロイコトリエン、プロスタグランジンおよびトロンボキサン）および他のヒドロキシル化脂肪酸の形成における律速段階に相当する。アラキドン酸が放出されると、これは少なくとも２つの酵素系（リポキシゲナーゼおよび／またはシクロオキシゲナーゼ）により酸素化誘導体に変換される。アラキドネート放出に付随して、リソ燐脂質が形成される。ついで、これらのリソ燐脂質のうちの１つの１−アルキル−２−リソ−ｓｎ−グリセロ−２−ホスホコリンをアセチル化し、血小板活性化因子（ＰＡＦ）を形成する。炎症応答に関与する細胞型は、各々、脂質メディエイタの独特なサブセットを産生および分泌する。代謝物の量および性質はどの酵素および前駆体燐脂質プールが炎症性細胞に利用可能であるかに依存する。一旦、ＰＡＦおよびエイコサノイドなどの脂質メディエイタが前記経路により形成されると、これらは種々の炎症性障害の病理発生において観察される徴候および症状を誘発する。実際、アラキドン酸（およびその代謝物）の病態生理学的活性は当業者には周知である。例えば、これらのメディエイタは、アレルギー、喘息、アナフィラキシー、成人呼吸窮迫症候群、再灌流損傷、炎症性腸管疾患、慢性関節リウマチ、内毒素ショック、および心血管障害において重要な役割を果たすことで管よしている。アールモン（Ａalmon）ら、ブリティッシュ・メディカル・ビュレティン（Ｂr.Ｍed.Ｂull）（１９７８）４３：２８５−２９６；パイパー（Ｐiper）ら、アニュアル・ニューヨーク・アカデミック・サイエンス（Ａnn.ＮY Ａcad.Ｓci）（１９９１）６２９：１１２−１１９；ホルツマン（Ｈo ltzman）、アメリカン・レビュー・オブ・レスピレイトリー・ディジーズ（Ａm. Ｒev.Ｒespir.Ｄis）（１９９１）１４３：１８８−２０３；スニダー（Ｓnyder ）、アメリカン・ジャーナル・オブ・セル・フィジオロジー（Ａm.Ｊ.Ｐhysiol. Ｃell Ｐhysiol.）（１９９０）２５９：Ｃ６９７−Ｃ７０８；プレスコット（Ｐrescott）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ.Ｂiol. Ｃhem.）（１９９０）２６５：１７３８１−１７３８４。アラキドネート生成物と同様に、ＰＡＦは種々の細胞により産生される有効なプロ炎症メディエイタである。in vitroでは、ＰＡＦは好中球の動きおよび凝集ならびに組織破壊酵素および酸素ラジカルのそこからの放出を刺激する。ＰＡＦはまた白血球、単球およびマクロファージの活性化に関与する。これらの活性は、炎症およびアレルギー応答における（病理学的）生理学的活性を有するのでＰＡＦの作用に寄与する。ＰＡＦはまた平滑筋収縮、痛み、浮腫、低圧作用、血管透過性の増加、心血管障害、喘息、肺水腫、内毒素ショック、および成人呼吸窮迫症候群にも関与する。ＰＡＦはこれらの応答をそれ自身の細胞受容体を通して直接または他のメディエイタの合成を誘発することにより間接的に惹起する。したがって、遊離アラキドン酸、その代謝物またはＰＡＦの産生を拮抗する方法は、種々のアレルギー性、炎症性および過分泌状態、たとえば喘息、関節炎、鼻炎、気管支炎および蕁麻疹ならびに再灌流損傷および炎症の脂質メディエイタが関与する他の病気の治療において臨床的有用性を有する。ＰＡＦまたはエイコサノイド拮抗物質としての有用性を有する種々の化合物を記載した公開特許出願および米国特許が多く存在する。このような特許は、米国特許第４７８８２０５号、第４８０１５９８号、第４９８１８６０号、第４９９２４５５号、第４９８３５９２号、第５０１１８４７号、第５０１９５８１号および第５００２９４１号を包含する。ホスホリパーゼＡ₂（ＰＬＡ₂、（ＥＣ３．１．１．４）は燐脂質のｓｎ−２位からのアラキドン酸の遊離に関与する。かくして、これらは炎症およびおそらくは免疫学的機能不全の病理発生において、両方とも細胞関連酵素ならびに細胞外溶解酵素として重要な役割を果たすと考えられる。低分子量の哺乳動物ＩＩ型１４ｋＤａＰＬＡ₂は十分に特徴付けられており、炎症流体における細胞外形態（クラマー（Ｋramer）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.）、２６４：５７６８−５７７５（１９８９））および細胞関連形態（カンダ（Ｋanda）ら、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケイションズ（Ｂiochemical and Ｂiophysical Ｒesearch Ｃ ommunications）、１６３：４２−４８（１９８９））の両方で存在することが知られており、種々の細胞および組織中または抗原性活性化因子またはプロ炎症メディエイタ、例えばインターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−６または腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に対する応答で放出された場合に細胞外に見られる。したがって、このような炎症性流体、組織滲出液または血清中に存在することは、炎症におけるＩＩ型−１４ｋＤａ−ＰＬＡ₂の役割に関与する（ベイダス（Ｖadas）ら、（１９８５）ライフ・サイエンス（Ｌife Ｓci.）３６，５７９−５８７；およびザイルハマー（Ｓeilhamer）ら、（１９８９）ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.）２６４、５３３５−５３３８）。最近、炎症性損傷中のＰＬＡ₂活性の高い血清レベルは、肝臓からの急性期蛋白質放出のサイトカイン誘導によるとされ、そのうちの１４ｋＤａ−ＰＬＡ₂がその一部であると示唆されている（クロール（Ｃrowl）ら、（１９９１）ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.）２６６、２６４７−２６５１）。加えて、慢性関節リウマチ患者の可溶性ＰＬＡ₂活性は血清および滑液中著しく上昇する（ステファンスキ（Ｓtefanski）ら、ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（Ｊ.Ｂiochem.）１００：１２９７−３０３（１９８６））。さらに、血清中ＰＬＡ₂レベルの増加は臨床的重篤度と正の相関関係があることが判明している（ボマラスキ（Ｂomalaski）およびクラーク（Ｃlark）、関節炎およびリウマチ（Ａrthritis and Rheumat.）、３６：１９０−１９８（１９９３））。ＰＬＡ₂の種々の抑制物質が出版物および米国特許に記載されている。例えば、米国特許第４９５９３５７号、第４９３３３６５号、第５２０８２２３号、第５２０８２４４号；マーシャル（Ｍarshall）ら、ジャーナル・オブ・リウマトロジー（Ｊ.Ｒheumatology）１８：１（１９９１）；マーシャル（Ｍarsh all）ら、ホスホリパーゼＡ２（Ｐhospholipase Ａ２）Ｐyu Ｗong編，Ｐlenum Ｐress，ＮＹ（１９９０）ｐ１６９−１８１；ウィルカーソン（Ｗilkerson）ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｅur.Ｊ.Ｍ ed.Ｃhem.）、２６：６６７、１９９１およびウィルカーソン（Ｗilkerson）、抗炎症ホスホリパーゼＡ₂抑制物質（Ａntiinflammatory Ｐhospholipase Ａ₂ Ｉ nhibitors）、Ｄrugs of the Ｆuture，Ｖol.１５，Ｎo.２，ｐ１３９−１４８（１９９０）参照。したがって、ＰＬＡ₂は燐脂質からのアラキドン酸の遊離において重要であり、リソ燐脂質の形成によりＰＡＦの生成にも関与するので、このような酵素の抑制は、それにより起こる病気の治療に有用である。最近発見されたホスホリパーゼＡ₂の新規形態が多くある。本発明の目的に関して、ＰＬＡ₂のｓｎ−アシルヒドロラーゼ種のメンバーは哺乳動物または非哺乳動物源由来により低および高分子量酵素に分類される。低分子量ＰＬＡ₂は一般に１２０００ないし１５０００の範囲の分子量を有する。高分子量はＳＤＳ電気泳動分析によると３００００または５６０００ｋＤａないし１１００００の範囲である。高分子量、サイトソル８５ｋＤａＰＬＡ₂はヒト単球系統Ｕ９３７から単離され、クローンされる（クラーク（Ｃlark）ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミーズ・オブ・サイエンシズ（Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.）、８７：７７０８−７７１２（１９９０））。細胞脂質代謝における細胞関連ＩＩ型 −１４ｋＤa−ＰＬＡ₂は近年のこの細胞が関連するが、構造的には異なる８５ｋＤa ｓｎ−２アシルヒドロラーゼの同定までは、脂質メディエイタ形成における重要な速度限定酵素と考えられていた（クラーク（Ｃlark）ら、前出）；およびクラマー（Ｋramer）ら、（１９９１）、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.）２６６、５２６８−５２７２）。ＩＩ型−１４ｋＤa酵素と同様に、この酵素は中性ｐＨで活性であり、Ｃａ²⁺依存性であるが、対照的に、燐脂質基質のｓｎ−２位におけるＡＡに対して優先性を示し、Ｃａ²⁺依存的にサイトソルから膜へ移行し、ホスホリル化により調節される（クラマー（Ｋramer）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ.Ｂ iol.Ｃhem.）２６６、５２６８−５２７２（１９９１））。８５ｋＤａ−ＰＬＡ₂ もまた８５ｋＤａ−ＰＬＡ₂のＤＴＴに対する安定性、熱に対する不安定性および１４ｋＤａ−ＰＬＡ₂のリン酸燐脂質ＴＳＡ抑制物質による抑制の欠如などの種々の生化学的性質により示されるように、１４ｋＤａ−ＰＬＡ₂およびＣａ²⁺ 独立性ＰＬＡ₂と異なる。加えて、８５ｋＤａ−ＰＬＡ₂は１４ｋＤａ−ＰＬＡ₂ では見られないリソホスホリパーゼＡ₁活性を有することが判明している。８５ｋＤａ酵素は、Ｃａ²⁺が触媒作用に必要ではなく、ＤＴＮＢ抑制が観察される点で心筋Ｃａ²⁺−独立性ＰＬＡ₂と類似している（Ｈozen and Ｇross、Ｃirc.Ｒes .、７０：４８６−４９５（１９９２））。しかし、８５ｋＤａ−ＰＬＡ₂は自己不活性化因子ブロモエノールラクトンにより抑制されず、このことは、該酵素が心筋酵素とも異なることを示唆する。これらの特性から、その後の脂質メディエイタへの代謝のために、８５ｋＤａ−ＰＬＡ₂は燐脂質からのＡＡの遊離に関与する候補物となる。サイトソル８５ｋＤａ−ＰＬＡ₂および細胞関連ＩＩ型１４ｋＤａ−ＰＬＡ₂は共に単球、好中球および血小板のようなヒト免疫細胞において見いだされる（マーシャル（Ｍarshall）およびロシャック（Ｒoshak）、バイオケミストリー・アンド・セル・バイオロジー（Ｂiochem.Ｃell Ｂiol.）７１：３３１−３３９（１９９３））。前記のように、種々の炎症性流体中増加することが判明している細胞脂質メディエイタのほとんどは、非膵臓ＰＬＡ₂作用に対する応答で形成される。アラキドネート含有燐脂質は広範囲の脂質メディエイタの重要な前駆体であるので、炎症性細胞がこれらの燐脂質を他の脂肪酸含有燐脂質と異なって処理することは驚くに値しない。特に、異なる燐脂質プール中のアラキドネートの量を調節する酵素が存在し、これらの酵素はアラキドネートのホメオスタシスを維持するよう厳密に調節される。アラキドネートのあらゆる燐脂質へのまたはからの動きは、本来、専ら、補酵素Ａ依存性アシルトランスフェラーゼ活性によると考えられてきた。ホルブ（Ｈolub）ら、アドバンスト・リピッド・リサーチ（Ａdv. Ｌipid Ｒes.）、１６：１−１２５（１９７８）；ランズ（Ｌands）ら、ザ・エンザイムズ・オブ・バイオロジカル・メンブランズ（the Ｅnzymes of Ｂiologi cal Ｍembranes）、Ｍartonosi,Ａ.編，ｐｐ.３−８５，Ｐlenum Ｐress，ＮＹ，１９７６。しかし、現在、酵素、補酵素Ａ独立性トランスシラーゼ（ＣｏＡ− ＩＴ）は炭素数２０の高級不飽和脂肪酸、特にアラキドネートの特定の（１−アルキル−および１−アルケニル）燐脂質プール中への動きに関与することが判明している。これらは細胞活性化中に優勢的に移動し、それぞれエイコサノイドおよびＰＡＦ生合成に利用されるアラキドネートの燐脂質プールである。ＣｏＡ−ＩＴは供与体および受容体分子としてある種の燐脂質に対する特異性を有する。移された脂肪酸は長鎖かつ不飽和であり、専らほとんどアラキドネートである。１６：０、１８：１または１８：２などの他の脂肪酸はＣｏＡ−ＩＴによりアルキルおよび１−アルケニル燐脂質プールのｓｎ−２位中に移動しない。ＣｏＡ−ＩＴの特異性は、アラキドネートに対する選択性がない広範囲のリソ燐脂質をアシル化する他の多くのＣｏＡ依存性アシル化活性と正反対の特異性である。このように、ＣｏＡ−ＩＴはアラキドン酸および燐脂質代謝に関与するので、このような酵素の抑制は炎症、アレルギーおよび過分泌状態またはそれにより起こる病気の治療に有用である。したがって、ＣｏＡ−ＩＴを抑制する方法は、結果として優先的に１−アルキルおよび１−アルケニル結合燐脂質のアラキドネート含量を減少させ、したがって、炎症応答中、遊離アラキドン酸、プロスタグランジン、ロイコトリエンおよびＰＡＦなどのプロ炎症メディエイタの産生を減少させる。発明の要約本発明は式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される希釈剤または担体を含んでなる式（Ｉ）の医薬組成物に関する。本発明はまた、医薬上許容される担体または希釈剤と、式（II）の化合物またはその医薬上許容される塩とからなる医薬組成物を提供する。本発明はまた、これを必要とする哺乳動物における炎症を治療または緩和する方法であって、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉ）または式（II）の化合物または組成物を投与することからなる方法にも関する。本発明はまた、これを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）または式（II）の化合物を投与することによる、ＰＬＡ₂および／またはＣｏＡ−ＩＴ、遊離アラキドン酸、その代謝物および／またはＰＡＦ介在の疾患または障害の治療法にも関する。本発明はまた、これを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）または式（II）の化合物または組成物を投与することによる、ホスホリパーゼＡ₂および／またはＣｏＡ−ＩＴにより介在される疾患または障害の治療法にも関する。本発明の一態様は、医薬上許容される担体または希釈剤と、式：［式中、Ｒ₄は、１または２回、独立して塩素またはＣＦ₃で置換されているフェニルであり；Ｒ₁は塩素であり；Ｒ₂は水素または塩素であり；Ｒ₃は塩素またはＣＦ₃を意味する；ただし、Ｒ₁およびＲ₂が共に塩素である場合、Ｒ₃はＣＦ₃である］に対応する構造により示される化合物またはその医薬上許容される塩とからなる医薬組成物である。本発明のもう一つ別の態様は、医薬上許容される担体または希釈剤と、式：［式中、Ｒ₄は、１または２回、独立して塩素またはＣＦ₃で置換されているフェニルであるか、またはＲ₄は塩素またはＣＦ₃で１回、３−クロロフェノキシまたは４−クロロフェノキシ基で１回置換された二置換フェニルであり；Ｒ₁は塩素または−Ｃ((ＣＨ₃)₂)ＣＨ₂ＣＨ₃であり；Ｒ₂は水素、塩素またはメチルであり；Ｒ₂'は水素または塩素であり；Ｒ₃は塩素またはＣＦ₃を意味する；ただし、ａ）Ｒ₂がメチルである場合、Ｒ₁およびＲ₃は共に塩素であって、Ｒ₄は３−ＣＦ₃−４−クロロフェニル、３,４−ジクロロフェニルまたは２−メチル−６−クロロフェニルであり；ｂ）Ｒ₁がｔ−アミルである場合、Ｒ₂およびＲ₂'は水素であり；ｃ）Ｒ₁がｔ−アミルであり、Ｒ₂およびＲ₂'が水素であって、Ｒ₃がＣＦ₃である場合、Ｒ₄は３−ＣＦ₃−フェニル、３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルまたは４−クロロ−３−ＣＦ₃フェニルであり；ｄ）Ｒ₂'が塩素である場合、Ｒ₂は水素であり、Ｒ₁およびＲ₃は共に塩素であって、Ｒ₄は２−メチル−４−クロロフェニルであり；ｅ）Ｒ₁およびＲ₃が塩素であって、Ｒ₂およびＲ₂'が水素である場合、Ｒ₄は２ ,５−ジクロロフェニル、３,５−ジトリフルオロメチルフェニル、２−クロロ− ５−ＣＦ₃−フェニル、３−ＣＦ₃−４−クロロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、２,３−ジクロロフェニル、４−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−４−(４−クロロフェノキシ)、３−ＣＦ₃−６−(４− クロロフェノキシ)、３−クロロ−６−(４−クロロフェノキシ)であり；ｆ）Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が塩素である場合、Ｒ₄は２−クロロ−５−ＣＦ₃−フェニルまたは３−ＣＦ₃−４−クロロフェニルであり；ｇ）Ｒ₁およびＲ₂が塩素であって、Ｒ₃がＣＦ₃である場合、Ｒ₄は４−クロロ −３−ＣＦ₃−フェニルである］に対応する構造式により示される化合物またはその医薬上許容される塩とからなる医薬組成物である。発明の詳細な記載本発明は炎症性疾患の治療を必要とする哺乳動物における、有効量の式（Ｉ）または（II）の化合物を前記哺乳動物に投与することによる炎症性疾患の新規治療法に関する。式（Ｉ）および（II）の化合物は選択的にＰＬＡ₂酵素、ＣｏＡ −ＩＴまたは両方を抑制する。いずれか一方または両方の酵素の抑制は、哺乳動物における炎症の治療をもたらす。哺乳動物における炎症状態は、アレルギーおよび喘息症状、皮膚病、炎症性疾患、膠原病、再灌流損傷および卒中を包含するが、これに限定されない。急性および慢性疾患の両方の治療が可能である。治療に好ましい疾患は、関節炎、喘息、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬、再灌流損傷および卒中である。本発明の目的のためには、式（Ｉ）または（II）の化合物は低分子量ＰＬＡ₂酵素の優先的および選択的抑制物質である。式（Ｉ）の特に具体的な化合物は：４,５−ジクロロ−２−[４−トリフルオロメチル−２−(３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チオ]ベンゼンスルホン酸；４,５−ジクロロ−２−[３−(３,４−ジクロロフェニル)ウレイド]−４−トリフルオロメチルフェニル)チオベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−[２−(３−(３,５−ジトリフルオロメチルフェニル)ウレイド) −４−トリフルオロメチルフェニル)チオ]ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−[(４−クロロ−２−(３−(５−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド)フェニル)チオ]ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−[(４−クロロ−２−[３−(２,４−ジクロロフェニル)ウレイド )フェニル)チオ]ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−[(４−クロロ−２−(３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド)フェニル)チオ]ベンゼンスルホン酸である。式（II）の特に具体的な化合物は：５−クロロ−２−[(４−クロロ−２−(３−(２,５−ジクロロフェニル)ウレイド )フェニルオキシ]ベンゼンスルホン酸；４,５−ジクロロ−２−[４−クロロ−２−[[[[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェノキシ]ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−[４−クロロ−２−[[[[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル )フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェノキシ]−４−メチルベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−[(４−クロロ−２−(３−(３,４−ジクロロフェニル)ウレイド )フェニルオキシ]−４−トルエンスルホン酸；２−[２−[３−(４−クロロ−２−トリル)ウレイド]−４−クロロフェノキシ]− ３,５−ジクロロベンゼンスルホン酸；２−[２−[３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]−４ −トリフルオロメチルフェノキシ]−４,５−ジクロロベンゼンスルホン酸；２−[２−[[[[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル] アミノ]−４−クロロフェノキシ]−５−クロロベンゼンスルホン酸；５−(１,１−ジメチルプロピル)−２−[４−(トリフルオロメチル)−２−[[[[３ −(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェノキシ]ベンゼンスルホン酸；２−[２−[３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]−４ −トリフルオロメチルフェノキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸；２−[２−[[[[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル] アミノ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸；４,５−ジクロロ−２−[４−クロロ−２−[[[[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェノキシ]ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−[４−クロロ−２−[[[[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル )フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェノキシ]ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−[４−クロロ−２−[[[[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル )フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェノキシ]ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−(４−クロロ−２−(３,４−ジクロロフェニルアミノカルボニルアミノフェノキシ)ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−(４−クロロ−２−(２,３−ジクロロフェニルアミノカルボニルアミノフェノキシ)ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−(４−クロロ−２−(４−クロロフェニルアミノカルボニルアミノフェノキシ)ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−(４−クロロ−２−(３−トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニルアミノフェノキシ)ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−[４−クロロ−２−(２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルアミノ)カルボニルアミノ]フェノキシ)ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−(４−クロロ−２−(３−クロロ−４−(４−クロロフェノキシ) フェニルアミノカルボニルアミノ)フェノキシベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−(４−クロロ−２−(２−(３−クロロフェノキシ)−５−トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニルアミノ)フェノキシベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−[４−クロロ−２−(５−クロロ−２−(４−クロロフェノキシ) フェニルアミノカルボニルアミノ)フェノキシ]ベンゼンスルホン酸。炎症性疾患の治療にてＰＬＡ₂および／またはＣｏＡ−ＩＴ阻害剤としての使用についての本発明の別の態様は、以下の新規化合物およびその医薬上許容される塩である：５−(１,１−ジメチルプロピル)−２−[４−(トリフルオロメチル)−２−[[[[３ −(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェノキシ]ベンゼンスルホン酸；２−[２−[３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]−４ −トリフルオロメチルフェノキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸；および２−[２−[[[[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル] アミノ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸。好ましくは、医薬上許容される塩は、ナトリウムのようなアルカリ金属の塩である。合成化学式（Ｉ）および（II）の化合物は、後記する合成法に類似する方法にて当業者であれば容易に製造できる。また、２−[２−[３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]−４−トリフルオロメチルフェノキシ]−５−(１ ,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸；５−(１,１−ジメチルプロピル) −２−[４−(トリフルオロメチル)−２−[[[[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェノキシ]ベンゼンスルホン酸；および２−[２ −[[[[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ] −４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸を除いて、前記した特に具体的な化合物は、必要ならば、ＡＬＤＲＩＣＨＣhemical ＣompanyのＢＡＤＥＲカタログを通して入手することができる。さらなる工夫をすることなく、当業者は、本明細書に記載の方法に類似する操作に従い、本発明を最大限に活用することができると考えられる。単なる例示であり、本発明の範囲を限定するとは考えられない以下の実施例を参考にして、本発明を記載する。温度は特に記載しない限り摂氏で記録する。実施例１２−[２−[３−(４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレイド]− ４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−４,５−ジクロロベンゼンスルホン酸・ナトリウム塩ａ）２−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)−４,５−ジクロロベンゼンジメチルホルムアミド（４５０ｍｌ）中３,４−ジクロロフェノール（２５グラム（以下、ｇ）、０.１５３モル）、４−クロロ−３−ニトロベンゾ−トリフルオリド（５２ｇ、０.２３モル）および炭酸カリウム（６３ｇ、０.４５９モル）の混合物を、アルゴン下、１２０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／ヘキサン）に付し、黄色油として標記化合物を得た。ｂ）２−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)−４,５−ジクロロベンゼンスルホン酸・アンモニウム塩発煙硫酸（８ミリリッター（以下、ｍｌ）を−２０℃に冷却し、塩化メチレン（８ｍｌ）中の２−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)−４,５ −ジクロロベンゼン（８ｇ、２２.８ミリモル）をその溶液に加えた。混合物を１５分間撹拌し、ついで氷冷した。酢酸エチルで抽出し、つづいてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／イソプロパノール／水酸化アンモニウム）に付して標記化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ８.３１（ｄ,１Ｈ）、８.１１（ｓ,１Ｈ）、７.８７（ｄｄ,１Ｈ）、７.４（ｓ,１Ｈ）、７.１６（ｄ,１Ｈ）。ｃ）２−(２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)−４,５−ジクロロベンゼンスルホン酸２−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)−４,５−ジクロロベンゼンスルホン酸・アンモニウム塩（５ｇ、１１.２ミリモル）を酢酸（７５ｍｌ）に溶かした。混合物を水（７５ｍｌ）で希釈し、三塩化チタンの２０％水溶液（６５ｍｌ）を加えた。水性後処理の後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／エタノール／水酸化アンモニウム）に付し、標記化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤ₃ＯＤ）δ ８.０２（ｓ,１Ｈ）、７.１７（ｄ,１Ｈ）、７.１２（ｄ,１Ｈ）、６.９４（ｄｄ,１Ｈ）、６. ８７（ｓ,１Ｈ）。ｄ）２−[２−[３−(４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレイド ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−４,５−ジクロロベンゼンスルホン酸・アンモニウム塩ピリジン（２０ｍｌ）中２−(２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)−４,５−ジクロロベンゼンスルホン酸（２ｇ、４.８ミリモル）および４− クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（１.１１ｇ、５ミリモル）の溶液を、アルゴン下、７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／エタノール／水酸化アンモニウム）に付して標記化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤ₃ＯＤ）δ ８.６１（ｄ,１Ｈ）、８.０８（ｓ,１Ｈ）、７.９５（ｄ,１Ｈ）、７.６０（ｄｄ,１Ｈ）、７.４３（ｄ,１Ｈ）、７.３０−７.３６（ｍ,２Ｈ）、７.１０（ｓ,１Ｈ）。ｅ）２−[２−[３−(４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレイド ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−４,５−ジクロロベンゼンスルホン酸・ナトリウム塩メタノール（２０ｍｌ）および水（２ｍｌ）中２−[２−[３−(４−クロロ− ３−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレイド]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−４,５−ジクロロベンゼンスルホン酸・アンモニウム塩（２.１ｇ、３. ２８ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（０.３３１ｇ、３.９４ミリモル）の混合物を、アルゴン下、３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ₁₈逆相、ＭeＯＨ／Ｈ₂Ｏ）に付し、凍結乾燥した後、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ６４３.８［Ｍ＋Ｈ］⁺。実施例２２−[２−[３−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド]−４−トリフルオロメチルフェノキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸・ナトリウム塩ａ）２−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)−４−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中４−(１,１−ジメチルプロピル)フェノール（８２１ｍｇ、０.００５モル）、４−ブロモ−３−ニトロベンゾトリフルオリド（１.３５ｇ、０.００５モル）、炭酸カリウム（１.３８ｇ、０.０１０モル）および酸化第一銅（１４３ｍｇ、０.００１モル）の混合物を、アルゴン下、１５０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させて蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）に付し、黄色油として標記化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ ８.２０（ｄ,１Ｈ）、７.７０（ｄｄ,１Ｈ）、７.４５（ｍ,２Ｈ）、７.０５（ｍ,３Ｈ）、１.６５（ｑ,３Ｈ）、１.３０（ｓ,６Ｈ）、０.６５（ｔ,２Ｈ）。ｂ）２−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸・アンモニウム塩発煙硫酸（１ｍｌ）を２−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ) −４−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼン（７７０ｍｇ、０.００２２モル）に加え、４５分間撹拌し、氷冷し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させて蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／イソプロパノール／水酸化アンモニウム）に付して標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤ₃ＯＤ）δ７.９５（ｄｄ,２Ｈ）、７.６５（ｄｄ,１Ｈ）、７.４５（ｄｄ,１Ｈ）、７.００（ｄ,１Ｈ）、６.８０（ｄ,１Ｈ）、１.６５（ｑ,３Ｈ）、１.２６（ｓ,６Ｈ）、０.６５（ｔ,２Ｈ）。ｃ）２−(２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸２−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸・アンモニウム塩（６２０ｍｇ）を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に混合し、炭素上パラジウム（２０２ｍｇ）をアルゴン下で加えた。混合物をパール(Ｐarr)容器中、５５ｐｓｉで2時間水素添加した。サンプルを濾過して触媒を除去し、メタノールと混合し、数時間ガス抜きをして標記化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤ₃ＯＤ）δ ７.９５（ｄ,１Ｈ）、７.３０（ｄｄ,１Ｈ）、７.０５（ｄｄ,２Ｈ）、６.８５（ｄｄ,１Ｈ）、６.７５（ｄ,１Ｈ）、１.６５（ｑ,３Ｈ）、１.２５（ｓ,６Ｈ）、０.６５（ｔ,２Ｈ）。ｄ）２−[２−[３−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド]−４ −トリフルオロメチルフェノキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸・アンモニウム塩２−(２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸（２６０ｍｇ、０.０００６モル）および３,５ −ビス(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート（１３０.９ｍｌ、０.０００５モル）を、ピリジン（５ｍｌ）中、アルゴン下、室温で１６時間混合した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／イソプロパノール／水酸化アンモニウム）に付し、乾燥させ、蒸発させて標記化合物を得た。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＤＭＳＯ）δ９.２０（ｓ,１Ｈ）、８.９０（ｓ,１Ｈ）、７.９０（ｓ,１Ｈ）、７.５０（ｓ,２Ｈ）、７.２５（ｄ,１Ｈ）、７.０５（ｓ,１Ｈ）、６.８０−６.３０（ｍ,４Ｈ）、１.０（ｑ,３Ｈ）、０.６５（ｓ,６Ｈ）、０.４５（ｄ,２Ｈ）。ｅ）２−[２−[３−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド]−４ −トリフルオロメチルフェノキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸・ナトリウム塩メタノールおよび水中２−[２−[３−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド]−４−トリフルオロメチルフェノキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸・アンモニウム塩（２５４ｍｇ、０.０００４モル）および炭酸水素ナトリウム（９６ｍｇ、０.００１１モル）の混合物を、アルゴン下、１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ₁₈逆相、ＭeＯＨ／Ｈ₂Ｏ）に付し、標記化合物を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ６８１［Ｍ＋Ｈ］⁺。実施例３２−[２−[３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]−４ −トリフルオロメチルフェノキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸・ナトリウム塩ａ）２−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)−４−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼン実施例２（ａ）の操作に従って、標記化合物を製造した。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ ８.２０（ｄ,１Ｈ）、７.７０（ｄｄ,１Ｈ）、７.４５（ｍ,２Ｈ）、７.０５（ｍ,３Ｈ）、１.６５（ｑ,３Ｈ）、１.３０（ｓ,６Ｈ）、０.６５（ｔ,２Ｈ）。ｂ）２−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸・アンモニウム塩実施例２（ｂ）の操作に従って、標記化合物を製造した。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤ₃ＯＤ）δ ７.９５（ｄｄ,２Ｈ）、７.６５（ｄｄ,１Ｈ）、７.４５（ｄｄ,１Ｈ）、７.００（ｄ,１Ｈ）、６.８０（ｄ,１Ｈ）、１.６５（ｑ,３Ｈ）、１.２６（ｓ,６Ｈ）、０.６５（ｔ,２Ｈ）。ｃ）２−(２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノキシ)−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸実施例２（ｃ）の操作に従って、標記化合物を製造した。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤ₃ＯＤ）δ ７.９５（ｄ,１Ｈ）、７.３０（ｄｄ,１Ｈ）、７.０５（ｄｄ,２Ｈ）、６.８５（ｄｄ,１Ｈ）、６.７５（ｄ,１Ｈ）、１.６５（ｑ,３Ｈ）、１.２５（ｓ,６Ｈ）、０.６５（ｔ,２Ｈ）。ｄ）２−[２−[３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド] −４−トリフルオロメチルフェノキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸・アンモニウム塩３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートの代わりに４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを用いる以外、実施例２（ｄ）の操作に従って、標記化合物を製造した。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤ₃ＯＤ）δ ８.５５（ｄ,１Ｈ）、７.９５（ｄｄ,２Ｈ）、７.６０（ｄｔ,１Ｈ）、７.４９−７.２０（ｍ,４Ｈ）、６.８９（ｄ,１Ｈ）、１.６０（ｑ,３Ｈ）、１.２０（ｓ,６Ｈ）、０.６５（ｔ,２Ｈ）。ｅ）２−[２−[３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド] −４−トリフルオロメチルフェノキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸・ナトリウム塩２−[２−[３−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ウレイド]−４− トリフルオロメチルフェノキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸・アンモニウム塩の代わりに２−[２−[３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]−４−トリフルオロメチルフェノキシ]−５−(１ ,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸・アンモニウム塩を用いる以外、実施例２（ｅ）の操作に従った。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ６６９［Ｍ＋Ｎa］⁺。実施例４４,５−ジクロロ−２−[３−(３,４−ジクロロフェニル)ウレイド]−４−トリフルオロメチルフェニル)チオベンゼンスルホン酸；標記化合物を市場より購入した。標記化合物はまた、３,４−ジクロロフェノールの代わりに３,４−ジクロロチオフェノールを、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに３,４−ジクロロフェニルイソシアネートを用いる以外、前記した実施例１の方法と同様の方法にて製造することができる。実施例５４,５−ジクロロ−２−[４−トリフルオロメチル−２−(３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チオ]ベンゼンスルホン酸；標記化合物を市場より購入した。標記化合物はまた、３,４−ジクロロフェノールの代わりに３,４−ジクロロチオフェノールを用いる以外、前記した実施例１の方法と同様の方法にて製造できる。実施例６５−クロロ−２−[２−(３−(３,５−ジトリフルオロメチルフェニル)ウレイド) −４−トリフルオロメチルフェニル)チオ]ベンゼンスルホン酸；標記化合物を市場より購入した。標記化合物はまた、３,４−ジクロロフェノールの代わりに４−クロロチオフェノールを、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートを用いる以外、前記した実施例１の方法と同様の方法にて製造できる。実施例７５−クロロ−２−[(４−クロロ−２−(３−(５−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド)フェニル)チオ]ベンゼンスルホン酸；標記化合物を市場より購入した。標記化合物はまた、３,４−ジクロロフェノールの代わりに４−クロロチオフェノールを、４−クロロ−３−ニトロベンゾトリフルオリドの代わりに２,５−ジクロロニトロベンゼンを、４−クロロ−３− トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート用いる以外、前記した実施例１の方法と同様の方法にて製造できる。実施例８５−クロロ−２−[(４−クロロ−２−[３−(２,４−ジクロロフェニル)ウレイド ) フェニル)チオ]ベンゼンスルホン酸；標記化合物を市場より購入した。標記化合物はまた、３,４−ジクロロフェノールの代わりに４−クロロチオフェノールを、４−クロロ−３−ニトロベンゾトリフルオリドの代わりに２,５−ジクロロニトロベンゼンを、４−クロロ−３− トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに２,４−ジクロロフェニルイソシアネートを用いる以外、前記した実施例１の方法と同様の方法にて製造できる。実施例９５−クロロ−２−[(４−クロロ−２−(３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド)フェニル)チオ]ベンゼンスルホン酸；標記化合物を市場より購入した。標記化合物はまた、３,４−ジクロロフェノールの代わりに４−クロロチオフェノールを、４−クロロ−３−ニトロベンゾトリフルオリドの代わりに２,５−ジクロロニトロベンゼンを用いる以外、前記した実施例１の方法と同様の方法にて製造できる。実施例１０５−クロロ−２−[(４−クロロ−２−(３−(２,５−ジクロロフェニル)ウレイド )フェニルオキシ]ベンゼンスルホン酸；標記化合物を市場より購入した。標記化合物はまた、３,４−ジクロロフェノールの代わりに４−クロロフェノールを、４−クロロ−３−ニトロベンゾトリフルオリドの代わりに２,５−ジクロロニトロベンゼンを、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに２,５−ジクロロフェニルイソシアネートを用いる以外、前記した実施例１の方法と同様の方法にて製造できる。実施例１１２−[４−クロロ−２−[３−(６−クロロ−α,α,α−トリフルオロ−３−トリル)ウレイド)フェニルオキシ]−４,５−ジクロロベンゼンスルホン酸；標記化合物を市場より購入し、該化合物はまた４,５−ジクロロ−２−[４−クロロ−２−[[[[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェノキシ]ベンゼンスルホン酸とも称される。該標記化合物はまた、４−クロロ−３−ニトロベンゾトリフルオリドの代わりに２,５−ジクロロニトロベンゼンを、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを用いる以外、前記した実施例１の方法と同様の方法にて製造できる。実施例１２５−クロロ−２−[(４−クロロ−２−[３−(４−クロロ−α,α,α−トリフルオロ−３−トリル)ウレイド)フェノキシ]−４−トルエンベンゼンスルホン酸；標記化合物を市場より購入し、該化合物はまた５−クロロ−２−[４−クロロ −２−[[[[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル ]アミノ]フェノキシ]−４−メチルベンゼンスルホン酸とも称される。標記化合物はまた、３,４−ジクロロフェノールの代わりに４−クロロ−３− メチルフェノールを、４−クロロ−３−ニトロベンゾトリフルオリドの代わりに２,５−ジクロロニトロベンゼンを用いる以外、前記した実施例１の方法と同様の方法にて製造できる。実施例１３５−クロロ−２−[(４−クロロ−２−(３−(３,４−ジクロロフェニル)ウレイド )フェニルオキシ]−４−トルエンスルホン酸；標記化合物を市場より購入した。標記化合物はまた、３,４−ジクロロフェノールの代わりに４−クロロ−３−メチルフェノールを、４−クロロ−３−ニトロベンゾトリフルオリドの代わりに２,５−ジクロロニトロベンゼンを、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに３,４−ジクロロフェニルイソシアネートを用いる以外、前記した実施例１の方法と同様の方法にて製造できる。実施例１４５−(１,１−ジメチルプロピル)−[２−[２−(３−(α,α,α−トリフルオロ− ３−トリル)ウレイド]−α,α,α−トリフルオロ−４−トリルオキシ)ベンゼンスルホン酸；標記化合物はまた５−ブチル−２−[４−(トリフルオロメチル)−２−[[[[３ −(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェノキシ]ベンゼンスルホン酸とも称され、前記した実施例２および３の方法と同様の方法にて製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５９１［Ｍ＋Ｈ］⁺。以下の化合物をすべて市場より購入した。しかしながら、該化合物もまた、前記した実施例と同様の方法により当業者であれば製造できる。実施例１５：２−[２−[３−(４−クロロ−２−トリル)ウレイド]−４−クロロフェノキシ]−３,５−ジクロロベンゼンスルホン酸；実施例１６：５−クロロ−２−[４−クロロ−２−[３−(α,α,α,α',α',α' −ヘキサフルオロ−３,５−キシリル)ウレイド)フェノキシ]ベンゼンスルホン酸；また、２−[２−[[[[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−４−クロロフェノキシ]−５−クロロベンゼンスルホン酸とも称される；実施例１７：４,５−ジクロロ−２−[４−クロロ−２−(３−(４−クロロ−α, α,α−トリフルオロ−３−トリル)ウレイド)フェノキシ]ベンゼンスルホン酸；また、４,５−ジクロロ−２−[４−クロロ−２−[[[[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェノキシ]ベンゼンスルホン酸とも称される；実施例１８：５−クロロ−２−[４−クロロ−２−(３−(６−クロロ−α,α,α −トリフルオロ−３−トリル)ウレイド)フェノキシ]ベンゼンスルホン酸；また、５−クロロ−２−[４−クロロ−２−[[[[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェノキシ]ベンゼンスルホン酸とも称される；実施例１９：５−クロロ−２−[４−クロロ−２−(３−(４−クロロ−α,α,α −トリフルオロ−３−トリル)ウレイド)フェノキシ]ベンゼンスルホン酸；また、５−クロロ−２−[４−クロロ−２−[[[[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェノキシ]ベンゼンスルホン酸とも称される；実施例２０：５−クロロ−２−(４−クロロ−２−(３,４−ジクロロフェニルアミノカルボニルアミノフェノキシ)ベンゼンスルホン酸；実施例２１：５−クロロ−２−(４−クロロ−２−(２,３−ジクロロフェニルアミノカルボニルアミノフェノキシ)ベンゼンスルホン酸；実施例２２：５−クロロ−２−(４−クロロ−２−(４−クロロフェニルアミノカルボニルアミノフェノキシ)ベンゼンスルホン酸；実施例２３：５−クロロ−２−(４−クロロ−２−(３−トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニルアミノフェノキシ)ベンゼンスルホン酸；実施例２４：５−クロロ−２−(４−クロロ−２−(３−クロロ−４−(４−クロロフェノキシ)フェニルアミノ)カルボニルアミノ)フェノキシ)ベンゼンスルホン酸；実施例２５：５−クロロ−２−(４−クロロ−２−(２−(３−クロロフェノキシ) −５−トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニルアミノ)フェノキシベンゼンスルホン酸；実施例２６：５−クロロ−２−[４−クロロ−２−(５−クロロ−２−(４−クロロフェノキシ)フェニルアミノカルボニルアミノ)フェノキシ]ベンゼンスルホン酸。治療法式（Ｉ）および／または式（II）の化合物、またはその医薬上許容される塩は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける炎症性症状の予防または治療用医薬の製造に用いることができる。本発明によるＰＬＡ₂および／またはＣｏＡ−ＩＴの抑制および炎症性細胞からのＰＡＦ、遊離アラキドン酸およびエイコサノイド放出の同時減少は、広範囲におよぶ病気または障害において治療上利点がある。本発明はしたがってヒトおよび他の哺乳動物の両方におけるこのような病状の治療に有用である。式（Ｉ）および／または式（II）の化合物によるＣoＡ−ＩＴおよび１４ｋＤa ＰＬＡ₂の抑制は炎症性細胞において産生されるＰＡＦ、遊離アラキドン酸およびエイコサノイドを同時に減少させるのに有効な手段である。脂質メディエイタの生成の抑制の治療的有用性は長年認識されていた。例えば、シクロオキシゲナーゼの抑制物質、例えばアスピリン、インドメタシン、アセトアミノフェンおよびイブプロフェンは広範囲におよぶ治療有用性が判明している。ＣｏＡ−ＩＴ抑制物質はシクロオキシゲナーゼ生成物を抑制する。広範囲の炎症性疾患において用いられる別種の抑制物質はコルチコステロイドである。コルチコステロイドは、様々な方法で、例えば炎症性細胞を誘発して、遊離アラキドン酸放出を抑制する蛋白質を生成するか、またはＰＬＡ₂ｍＲＮＡ形成をダウンレギュレートするように作用する。１４ｋＤａＰＬＡ₂およびＣｏＡ−ＩＴ抑制物質は共に、遊離アラキドン酸の放出をブロックする。５−リポキシゲナーゼの抑制物質はロイコトリエンの生成をブロックし、ロイコトリエン拮抗物質はロイコトリエンの生物学的作用を防止する。最近の研究で、両方とも広範囲にわたる治療有用性を有することが判明している。１４ｋＤａＰＬＡ₂抑制物質およびＣｏＡ−ＩＴ抑制物質は共にロイコトリエンの生成をブロックする。ホスホリパーゼＡ₂の抑制物質は遊離アラキドン酸の放出およびリソＰＡＦ（ＰＡＦの直前の前駆体）の形成をブロックする。ＰＬＡ₂抑制物質は広範囲におよぶ治療上有用性を有することが認識されている。しかし、前記病状は実際ＣｏＡ−ＩＴまたはＰＬＡ₂活性の変化により起こるとは限らない。すなわち、病状それ自体が、ＣｏＡ−ＩＴまたはＰＬＡ₂活性により直接媒介されるとは限らない。ＣｏＡ−ＩＴまたはＰＬＡ₂活性が病気の症状の継続した発現に必要とされ、ＣｏＡ−ＩＴまたはＰＬＡ₂抑制物質はこれらの病気の症状に対して有用であるというだけである。１４ｋＤａＰＬＡ₂および／またはＣｏＡ−ＩＴ抑制物質がＰＡＦ生成を減少させるという認識は、多くの治療的意義を有する。ＰＡＦそれ自身は多くの医学的症状に関与する。このように、全身性低血圧症、肺高血圧症および増加した肺血管浸透圧により特徴付けられる循環系ショックにおいて、症状はＰＡＦの注入により模倣できる。これをエンドトキシン注入により循環ＰＡＦレベルが増加することを示す証拠と組み合わせ、ＰＡＦがあるショック形の主要メディエイタであることがわかる。ＰＡＦの２０ないし２００ｐｍｏｌ／ｋｇ／分の用量でのラットへの静脈内注入は胃粘膜において広範囲の出血性糜爛を形成することが報告されている。このようにＰＡＦは最も有効な胃潰瘍誘発源であるが、さらにその内因性放出がある形態の胃潰瘍の原因となることが記載されている。乾癬は皮膚病変により特徴付けられる炎症性および増殖性病である。ＰＡＦはプロ炎症性であり、乾癬患者の損傷鱗屑から単離され、このことはＰＡＦが乾癬に関与することを示す。最後に、増加する証拠は、心血管障害におけるＰＡＦの病態生理学的役割を支持するものである。このように、狭心症患者における最近の研究は、ＰＡＦが動脈調整中放出されることを示すものである。ブタにおけるＰＡＦの冠状血管内注射は、冠状血流における長期間の減少を誘発し、モルモットの心臓においては、局所的短絡および虚血を誘発する。加えて、ＰＡＦは、外因的に投与された場合、および内因的に放出された場合の両方にて、腸間膜性動脈調製物の血栓の形成を開始することが判明している。最近、ＰＡＦは卒中の動物モデルにおいて誘発された脳虚血に関与することが示されている。このように、本発明の化合物はそのＣｏＡ −ＩＴおよび／またはＰＬＡ₂の拮抗能によりＰＡＦ、遊離アラキドン酸およびその代謝物の産生をブロックし、前記症状の治療に有用であり得る。ＰＬＡ₂抑制物質の作用は各酵素に対する特異的作用に基づく、また細胞分析における異なる効果により、ＣｏＡ−ＩＴ抑制物質の作用と区別できる。例えば、ＣｏＡ−ＩＴ抑制物質だけが放射標識したアラキドン酸のアルキル−ＰＣプールからアルケニルＰＥプールへの移動を干渉する能力を有する。１４ｋＤａＰＬＡ₂の選択的抑制物質はこの分析（分析Ｅ）において効果がない。また、ＣｏＡ −Ｉ抑制物質は活性化単球からの両方のＬＴＣ₄およびＰＧＥ₂の放出を抑制し、一方、選択的ＰＬＡ₂抑制物質はＬＴＣ₄放出を抑制するが、プロスタノイドの形成または産生をおさえる（分析Ｆ）。脂質メディエイタ産生の抑制が有効である病気は、成人呼吸窮迫症候群、喘息、関節炎、再灌流損傷、内毒素ショック、炎症性腸管疾患、アレルギー性鼻炎および種々の炎症性皮膚障害を包含するが、これに限定されない。これらの障害は、各々、ある部分で炎症の脂質メディエイタにより媒介される。ＣｏＡ−ＩＴを抑制する化合物は、炎症の脂質メディエイタの生成をブロックするその能力により、これらの症状のいずれかの治療に有効である。同様に、ＰＬＡ₂を抑制する化合物は、この酵素の活性化および／または放出を止める炎症の脂質メディエイタの生成をブロックする能力により、これらの症状の治療に有用である。特に、ＣｏＡ−ＩＴの抑制物質は、例えば、プロスタノイドの産生のみに影響し（ＰＡＦの生合成には影響しない）、これにより急性および細胞性「慢性」炎症プロセスを抑制する伝統的なＮＳＡＩＤより有利である。さらに、ＰＬＡ₂抑制物質の利点は、免疫抑制プロスタノイド、例えばＰＧＥ₂をおさえながらヒト単球ロイコトリエンおよびＰＡＦ形成に対し与える影響である。これらの脂質炎症メディエイタ、すなわち、アラキドネート、エイコサノイドおよびＰＡＦにより起こる病気の治療は、ある種の心血管障害、例えば限定されるものではないが、心筋梗塞、卒中、循環ショック、または低血圧、虚血、再灌流損傷；炎症性疾患、例えば限定されるものではないが、関節炎、炎症性腸管疾患、クローン病、または潰瘍性大腸炎；呼吸器疾患、例えば限定されるものではないが、喘息または成人性呼吸窮迫症候群；アナフィラキシーショック、例えば、限定されるものではないが、内毒素ショック；局所疾患、例えば限定されるものではないが、紫外線角化症、乾癬、または接触性皮膚炎；または熱病が包含される。式（Ｉ）または（II）の化合物またはその医薬上許容される塩の療法における使用のために、該化合物は、標準的調剤慣習にしたがって、通常医薬上許容される組成物に処方される。本発明は、したがって、有効かつ非毒性量の式（Ｉ）または（II）の化合物と、医薬上許容される担体または希釈剤とからなる医薬組成物にも関する。式（Ｉ）または（II）の化合物またはその医薬上許容される塩およびこれを配合する医薬組成物は、医薬投与に通常用いられる経路、例えば、経口、局所、非経口、または吸入により投与される。式（Ｉ）および（II）の化合物は、式（Ｉ）または（II）の化合物を標準的な医薬上許容される担体と常法に従って配合することにより調製される通常の投与形により投与される。このような医薬上許容される担体または希釈剤および製造法は当業者に周知であり、レミントンの製薬科学、第１８版（Ｒemington's Ｐharmaceutical Ｓciences，１８th Ｅd.，Ａl fonso Ｒ.Ｇenarao，Ｅｄ.，１９９０，Ｍack Ｐublishing Ｃo.）および医薬賦形剤ハンドブック（Ｈandbook of Ｐharmaceutical Ｅxcipients，ＡphＡＰubl ications，１９８６）などのテキストに見られる。式（Ｉ）または（II）の化合物は公知の第二の治療上活性な化合物、例えばステロイドまたはＮＳＡＩＤと組み合わせた通常の投与形でも投与できる。これらの方法は、混合、顆粒化および圧縮または成分を適当に溶解して所望の製剤とすることを包含する。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および性質は、組み合わされる活性成分の量、投与経路および他の公知の変数により変わることは明らかであろう。担体は処方の他の成分と適合性で、その受容者に対して毒性でないという意味で「許容」されなければならない。用いられる医薬担体は、例えば固体または液体のいずれでもよい。固体担体の例は、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希釈剤は、例えばグリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートなどの当業分野で周知の遅延物質を、単独またはワックスと共に含んでもよい。種々の医薬形を用いることができる、したがって、固体担体を用いた場合、製剤は、錠剤にし、粉末またはペレット形にてハードゼラチンカプセル中に入れ、またはペレット形またはトローチまたはロゼンジの形態にできる。固体担体の量は広範囲に及ぶが、好ましくは約２５ｍｇないし約１ｇである。液体担体を用いる場合、調製物は、シロップ、乳剤、ソフトゼラチンカプセル、アンプル等の滅菌注射液、または非水性液体懸濁液などの形態にする。式（Ｉ）または（II）の化合物は、局所適用、すなわち、非全身性投与により投与してもよい。これは、式（Ｉ）または式（II）の化合物を外部から表皮または口腔に適用すること、およびこのような化合物の耳、眼および鼻への点滴注入を包含し、該化合物は有意に血流内に入らないようにする。反対に、全身性投与により、経口、静脈内、腹膜組織内および筋肉内投与を意味する。局所適用に適した処方物は炎症部位に皮膚を通して浸透するのに適した液体または半液体製剤、例えば、リニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペースト、ならびに眼、耳または鼻への適用に適した滴剤を包含する。活性成分は、局所適用に関しては、処方の０.００１％ないし１０％ｗ／ｗ、例えば１重量％ないし２重量％である。しかし、１０％ｗ／ｗまで含んでもよいが、好ましくは、処方の５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは、０.１％ないし１％ｗ／ｗである。本発明のローションは皮膚または眼への適用に適したものを包含する。眼ローションは、所望により殺菌剤を含有してもよい滅菌水溶液からなり、滴剤の調製と類似の方法により調製される。皮膚に塗布するためのローションまたはリニメントはまた、乾燥を促進したり、皮膚に冷感を与える薬剤、例えばアルコールまたはアセトン、および／またはグリセロールなどの湿潤剤またはヒマシ油またはピーナッツ油などの油を含んでもよい。本発明のクリーム、軟膏またはペーストは外部適用するための活性成分の半固体処方である。これらは、微細化または粉末形態の活性成分を単独または水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態で適当な機械を用いてグリース性または非グリース性基剤と混合することにより調製する。基剤は、硬、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属セッケンなどの炭化水素；粘滑剤；天然源の油、例えばアーモンド、トウモロコシ、落花生、ヒマシまたはオリーブ油；羊毛脂またはその誘導体、または脂肪酸、例えばステアリン酸またはオレイン酸をアルコール、例えばプロピレングリコールまたはマクロゲルと共に含んでもよい。処方は、適当な界面活性剤、例えばアニオン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を配合してもよい。沈殿防止剤、例えば天然ゴム、セルロース誘導体または無機物質、例えば珪質土シリカ、および他の成分、例えばラノリンを配合してもよい。本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液からなっていてもよく、活性成分を殺菌および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の、好ましくは界面活性を含む適当な水性溶液中に溶解することにより調製される。ついで、得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な容器に移し、次にこれを密封し、オートクレーブまたは９８〜１００℃に半時間保つことにより滅菌する。別法として、溶液を濾過により滅菌し、無菌技術により容器に移す。滴剤に配合するのに適した殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀（０ .００２％）、塩化ベンザルコニウム（０.０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０.０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒は、グリセロール、希アルコールおよびプロピレングリコールを包含する。経口投与用の各投与単位は、好ましくは、１ないし２５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または遊離塩基として換算したその医薬上許容される塩を含有する（非経口投与に関しては好ましくは０.１ないし２５ｍｇを含有する）。本発明の医薬上許容される化合物は、通常、毎日の成人患者用の投与計画で患者に投与される。成人患者に関して、例えば、式（Ｉ）／（II）の化合物または遊離塩基で換算したその医薬上許容される塩を、１ｍｇと５００ｍｇの間、好ましくは１ｍｇと２５０ｍｇの間の経口投与量、または０.１ｍｇおよび１００ｍｇの間、好ましくは０.１ｍｇと２５ｍｇの間の静脈内、皮下または筋肉内投与量で、該化合物を一日あたり１から４回投与する。投与形態、ならびに有効投与量は、とりわけ治療する症状により変わる。投与形式および投与の選択は、当業者の技術範囲内である。生物学的方法式（Ｉ）および（II）の化合物の活性を測定するために、種々の細胞分析を用いてin vitro活性を測定できる。加えて、高エイコサノイドレベルに対していくつかの病因学的態様を有する種々の伝統的in vivo急性炎症モデル、例えばルイス（Ｌewis）ら、エクスペリメンタル・モデルズ・オブ・インフラメイション（Ｅxperimental Ｍodels of Ｉnflammation，in the Ｈandbook of Ｉnflammatio n）、第５巻、（Ｂonta Ｅd.，Ｅlsevier Ｓcience Ｐublishers，ＮＹ（１９８５）（その開示を出典明示により本発明の一部とする））に記載されている足浮腫モデル、マウスザイモザン腹膜炎、逆性アルチュス胸膜炎または種々の皮膚炎症分析を用いることができる。ＴＰＡ誘発性耳浮腫モデル（マウス）ならびにラットにおけるカラギーナン足浮腫モデルを本明細書では記載する。これらの伝統的炎症モデルは，炎症応答を変える薬物の能力を反映するが、薬物作用の特異性は示すことができない。これらのモデルは、伝統的に非ステロイド系抗炎症剤感受性薬理学的スクリーンとして設計され、ＰＬＡ₂およびＣｏＡ−ＩＴ抑制物質をＮＳＡＩＤＳから区別できるモデルを用いることが重要である。抑制物質のセルフリーおよび細胞評価ＣｏＡ−ＩＴおよびＰＬＡ₂酵素活性の両方の数種のin vitro分析を記載する。第一法は精製した組換え酵素分析または破壊細胞分析（以下に記載の分析（各々、ａまたはｂ））を用いる。また、抑制物質の評価は、分析において記載するように完全細胞において起こり得る（以下に記載する分析（ｃおよびｄ））。ＣｏＡ−ＩＴ活性は、［³Ｈ］アラキドネートが炎症性細胞中１−アルキルおよび１−アルケニル燐脂質へ移動するので、そのパルスの動きにより完全細胞において排他的に測定でき、ＰＬＡ₂から区別される（分析ｅ）。本発明の目的では、分析ｃ、ｄおよびｆはＰＬＡ₂およびＣｏＡ−ＩＴ抑制測定に用いることができる。in vivo 炎症応答ＣｏＡ−ＩＴおよび／またはＰＬＡ₂を抑制し、in vivoで炎症応答に影響を与える化合物の能力を評価する。プロ炎症剤、例えば１２−０−テトラデカノイルホルボール１３−アセテートの局所適用により炎症応答をマウスの耳において誘発させる（分析ｇ）。これにより耳の厚さの増加により測定される浮腫応答、ならびにミエロペルオキシダーゼ活性における増加により測定される炎症性細胞浸潤の増加が生じる（方法に記載）。作用機構をさらに確認するために、アラキドン酸を直接塗布することにより誘発される炎症を用いることができる。この場合、アラキドン酸の動員または放出を変更する化合物が効果がない。 In vitro分析分析（ａ）：ホスホリパーゼＡ₂分析：ヒト滑膜性関節液から半精製したII型−１４ｋＤａＰＬＡ₂またはＰＬＡ₂のホスホリパーゼＡ₂活性を、マーシャル（Ｍarshall)ら（ジャーナル・オブ・リウマトロジー（Ｊ.Ｒheumatology）、１８：１、ｐｐ５９−６５（１９９１））により既に記載されているように高比活性（ＮＥＮ）［³Ｈ］−ＡＡ−イー・コリ（０.５ｍＣｉ／５ナノモルＰＬＰi）のアシル加水分解により測定した。高比活性［³Ｈ］−ＡＡ−イー・コリは、精製１４ｋＤａＰＬＡ₂または低分子量ＰＬＡ₂アシル加水分解および薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）による生成物の分離により示されているように、ほとんど排他的にｓｎ−２位に局所化された燐脂質中に配合された９５％までの標識を有した（データーは示していない）。［本明細書においては優勢的にｒｈII型１４ｋＤａＰＬＡ₂を用い、または別法としてウシ膵臓ＰＬＡ₂も用いた］。反応混合物（合計容積５０または１００ｍｌ）は２５ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４、１５０ｍＭＮaＣl、５ｍＭＣaＣl₂および［³Ｈ］−ＡＡ−イー・コリ（低比活性；５〜８ナノモルＰＬＰi／分析）を含有していた。分析物を所定の時間インキュベートし、時間対加水分解プロットの直線部分にのるようにした（１０分間）。最終加水分解値％がブランク校正後２％（４００〜１０００ｄｐｍ）ないし１０％（２０００〜５０００ｄｐｍ）アシル加水分解となるように実験を行った。１.０ｍＬテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の添加により、反応を終結させた。全サンプルをアミノプロピル固相シリカカラム上に置き、ＴＨＦ：酢酸（４９：１）で溶出し、排他的に遊離脂肪酸を９５％以上の回収率で分離した。この溶出液中の放射標識を液体シンチレーション計数により定量した。結果を加水分解された脂肪酸のパーセンテージ（［サンプルｄｐｍ−非特異性（ブランク）ｄｐｍ／全ｄｐｍ］×１００）または時間対加水分解％プロットの直線部分から得た加水分解値から計算した比活性（加水分解された遊離酸（ｐモル）／ｍ／分）として表した。非比活性は常に全カウント合計の１％未満であった。蛋白質測定全蛋白質濃度は、ブランドフォード蛋白質分析キット（バイオラド（Ｂiorad ，Ｒichmond，ＣＡ））により測定した。結果：以下の式（Ｉ）および（II）の代表的化合物は、前記した方法において正のＰＬＡ₂抑制を示した。これらの化合物は一般に５０μｍレベルで陽性試験したが、いくつかは５００μＭまでのレベルで正の抑制活性についても試験した。そのような化合物は：５−クロロ−２−[(４−クロロ−２−(３−(２,５−ジクロロフェニル)ウレイド )フェニルオキシ]ベンゼンスルホン酸；２−[４−クロロ−２−[３−(６−クロロ−α,α,α−トリフルオロ−３−トリル)ウレイド)フェニルオキシ]−４,５−ジクロロベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−[(４−クロロ−２−(３−(３,４−ジクロロフェニル)ウレイド )フェニルオキシ]−４−トルエンスルホン酸；２−[２−[３−(４−クロロ−２−トリル)ウレイド]−４−クロロフェノキシ]− ３,５−ジクロロベンゼンスルホン酸；２−[２−[３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]−４ −トリフルオロメチルフェノキシ]−４,５−ジクロロベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−[４−クロロ−２−[３−(α,α,α,α',α',α'−ヘキサフルオロ−３,５−キシリル)ウレイド)フェノキシ]ベンゼンスルホン酸；５−(１,１−ジメチルプロピル)−[２−[２−[３−(α,α,α−トリフルオロ− ３−トリル)ウレイド]−α,α,α−トリフルオロ−４−トリルオキシ)ベンゼンスルホン酸；２−[２−[３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]−４ −トリフルオロメチルフェノキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸；５−[[２−[３−(α,α,α,α',α',α'−ヘキサフルオロ−３,５−キシリル)ウレイド]−α,α,α−トリフルオロ−４−トリルオキシ]−5-(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−(４−クロロ−２−(３,４−ジクロロフェニルアミノカルボニルアミノフェノキシ)ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−(４−クロロ−２−(２,３−ジクロロフェニルアミノカルボニルアミノフェノキシ)ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−(４−クロロ−２−(４−クロロフェニルアミノカルボニルアミノフェノキシ)ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−(４−クロロ−２−(３−トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニルアミノフェノキシ)ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−[４−クロロ−２−(２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルアミノ)カルボニルアミノ]フェノキシベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−(４−クロロ−２−(３−クロロ−４−(４−クロロフェノキシ) フェニルアミノカルボニルアミノ)フェノキシベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−(４−クロロ−２−(２−(３−クロロフェノキシ)−５−トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニルアミノ)フェノキシベンゼンスルホン酸；オヨビ５−クロロ−２−[４−クロロ−２−(５−クロロ−２−(４−クロロフェノキシ) フェニルアミノカルボニルアミノ)フェノキシ]ベンゼンスルホン酸を包含する。分析（ｂ）：ＣｏＡ−ＩＴ活性以下に、ＣｏＡ−ＩＴ活性の測定法および化合物のＣｏＡ−ＩＴ活性に対する影響を示す。分析は、ＣｏＡ−ＩＴ活性を有する細胞物質を１−アルキル−２− アシル−ＧＰＣなどの安定なリソ燐脂質と混合し、添加したＣｏＡまたはＣｏＡ −脂肪酸の非存在下で起こる１−アルキル−２−アシル−ＧＰＣなどの燐脂質生成物の生成の測定に基づく。細胞調製高レベルのＣｏＡ−ＩＴ活性を有するいずれの炎症細胞、例えば、好中球、マクロファージまたはＵ９３７細胞などのセルラインも用いることができる。Ｕ９３７細胞はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａmerican Ｔype Ｃulture Ｃollection）から入手し、１０％牛胎仔血清（Ｈyclone，Ｌogan，ＵＴ）を補足したＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｇibco，Ｇrand Ｉsland，Ｎew Ｙork ）中で３７℃、５％ＣＯ₂で増殖させた。細胞をジメチルスルホキシドなどの試薬による分別（基底状態）なしに増殖させた。本明細書で用いる「炎症細胞」は、好中球、マクロファージ、単球、リンパ球、好酸球、好塩基球および肥満細胞を包含するが、これに限定されない。ミクロソーム調製ミクロソームは標準的技術を用いて調製する。この場合、細胞を２５０ｍＭシュークロース、１０ｍＭＴris、１ｍＭＥＧＴＡ、１ｍＭＭgＣl₂、pＨ７.４の緩衝液で洗浄し、Ｎ₂空洞形成（７５０ｐｓｉ、１０分）により破裂した。破壊細胞を１０００×ｇで５分間遠心分離に付した。得られた上清を２００００× ｇで〜２０分遠心分離に付した。１０００００×ｇで６０分遠心分離に付し、この上清からミクロソームを調製した。得られたペレットを分析緩衝液（１５０ｍＭＮaＣl、１０ｍＭＮa₂ＫＰＯ₄、１ｍＭＥＧＴＡ、pＨ７.４）で１回洗浄し、再遠心分離し、ペレットを分析緩衝液（４〜２０ｍｇ蛋白質／ｍｌ）中に再懸濁し、−８０℃で分析するまで貯蔵した。ＣｏＡ−ＩＴ活性ＣｏＡ−ＩＴ活性を全容積１００μｌ中１.５ｍｌ遠心管中で測定した。ミクロソームを、分析緩衝液中、望ましい蛋白質濃度（６〜２０ｕｇ／試験管）に希釈した。０.２５ｍｇ／ｍｌの脂肪酸の貧ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（Ｃali Biochem，Ｌa Ｊolla，ＣＡ）を含む分析緩衝液中の［３Ｈ］１−アルキル−２ −リソ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＧＰＣ）（〜０.１ｕＣi／試験管）ならびに１μＭ最終冷１−アルキル−２−リソ−ＧＰＣを添加することにより反応を開始させた。[３Ｈ]１−アルキル−２−リソ−ＧＰＣ、約５０Ｃi／ミリモルをＮＥＮ−デュポン（Ｂoston，Ｍassachusetts）から入手し、冷１−アルキル−２−リソ−ＧＰＣをバイオモル（Ｐlymouth Ｍeeting，Ｐennsylvania）から入手した。［３Ｈ］１−アルキル−２−リソ−ＧＰＣ添加前に、ミクロソームを所望の試薬で所望の時間（１０分）予備処理した。反応を所望の時間（１０分）３７℃で行った。反応を停止し、１００ｕｌのクロロホルム：メタノール（１：２、ｖ／ｖ）、続いて１００ｕｌのクロロホルムおよび１００ｕｌの１ＭＫＣＩの添加により脂質を抽出した。サンプルを攪拌し、高速で遠心分離機中２ないし３分間遠心分離に付した。クロロホルム抽出物のアリコートを、通常、クロロホルム／メタノール／酢酸エチル／水（５０：２５：８：４、ｖ／ｖ）中ＴＬＣにより分離し、ラジオスキャンニング（Ｂioscan）により可視化し、生成物、［３Ｈ］１−アルキル−２−アシル−ＧＰＣをかき取り、液体シンチレーション分光分析により定量した。このＴＬＣシステムを用いて、１−アルキル−２− リソ−ＧＰＣおよび１−アルキル−２−アシル−ＧＰＣの合成標体をよく分離し、Ｒｆ値は、各々、約０.２５および０.６５であった。生成物から基質を分離するのに他の方法を用いることができ、これはカラムクロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィーおよび反応後誘導化を包含するが、これに限定されない。バイオラド（Ｒichmond，Ｃalifornia）から入手した蛋白質分析試薬を用いて蛋白質濃度を評価した。結果この分析において種々の化合物を試験し、その選択性および微細非選択的抑制物質の検出不能性を測定した。５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）およびシクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）の抑制物質、例えば、インドメタシン、ナプロキセン、６−(４'−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−２,３−ジヒドロイミダゾ −[２,１−ｂ]チアゾールおよび６−(４'−フルオロフェニル)−５−(４−ピリジル)−２,３−ジヒドロイミダゾ−[２,１−ｂ]チアゾール−ジオキシドは１００μＭまでの濃度でＣｏＡ−ＩＴ活性に対して影響がなかった。抗酸化剤ＢＨＴも１００μＭまでの濃度で影響をおよぼさなかった。燐脂質と錯体を形成し、ＰＬＡ₂活性を抑制する化合物、例えばキナクリンおよびアリストロキン酸は５００μＭまでの濃度でＣｏＡ−ＩＴ活性に対して影響をおよぼさなかった。ＰＡＦ放出を抑制すると報告されている化合物であるドキセピンは１００μＭまでの濃度でＣｏＡ−ＩＴを抑制しなかった。アラキドン酸代謝を変更することによりロイコトリエン産生を減少させると報告されているナトリウムジコフェナックは５００μＭまでの濃度でＣｏＡ−ＩＴ活性に対して影響をおよぼさなかった。これらの結果は、ＣｏＡ−ＩＴ活性に関する分析は感受性かつ選択的であることを示す。前記したミクロソームＣｏＡ−ＩＴ分析にて［一般に、５０μＭまたはそれ以下］ＣｏＡ−ＩＴ活性を抑制する式（Ｉ）および（II）の代表的化合物は以下のとおりである：４,５−ジクロロ−２−[４−トリフルオロメチル−２−(３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チオ]ベンゼンスルホン酸；２−[３−[３−(４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレイド]− ４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−４,５−ジクロロベンゼンスルホン酸ナトリウム塩；２−[２−[３−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ウレイド]−４−トリフルオロメチルフェノキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩；５−クロロ−２−[(４−クロロ−２−(３−(４−クロロ−α,α,α−トリフルオロ−３−トリル)ウレイド)フェノキシ]−４−トルエンベンゼンスルホン酸；４,５−ジクロロ−２−[４−クロロ−２−(３−(４−クロロ−α,α,α−トリフルオロ−３−トリル)ウレイド)−フェノキシ]ベンゼンスルホン酸；および５−クロロ−２−(４−クロロ−２−(３,４−ジクロロフェニルアミノカルボニルアミノフェノキシ)ベンゼンスルホン酸。分析（ｃ）：アラキドン酸放出分析ヒト好中球の調製ヒト好中球を３つの異なる方法を用いて実験室で入手した。第一法は、正常なヒトからのロイコフォレシスパックを用い、ヒストパック−１０７７技術を用いて好中球を単離する。血液を３００×ｇで１０分間遠心分離に付す。細胞ペレットを、１３７ｍＭＮaＣl、８.８ｍＭＮa₂ＨＰＯ₄、１.５ｍＭＫＨ₂ＰＯ₄、２ .７ｍＭＫＣl（Ｄulbecco's Ｇibco Ｌaboratories，Ｌong Ｉsland，Ｎew York ）からなるＰＢＳ中に再懸濁し、ヒストパック−１０７７（Ｓigma，Ｓt.Ｌouis ，Ｍissouri）上に重ねる。遠心分離（３００×ｇで３０分間）後、ペレットを集め、ＰＢＳ中で１回洗浄する。細胞ペレットを短期間脱イオン水に暴露して赤血球を溶解させる。残存する細胞を遠心分離により集め、ＰＢＳ中に懸濁し、サイトスピニングおよび染色後に同定する。最終白血球調製物は純度および生存率が９５％以上である。第二法は、新鮮なヘパリン化標準血液からヒストパック−１０７７技術を用いてヒト好中球を単離する。血液をヒストパック−１０７７（Ｓigma,Ｓt.Ｌouis Ｍissouri）上に重ね、４００×ｇで３０分間遠心分離に付す。細胞ペレットを３５ｍｌのＰＢＳおよび１２ｍｌの６％デキストラン中に再懸濁し、続いて室温で４５分間デキストラン沈降に付す。上層を集め、さらに１０分間１０００rpm で遠心分離する。細胞ペレットを短期間脱イオン水に暴露して赤血球を溶解させる。残存する細胞を遠心分離により集め、ＰＢＳ中に懸濁し、サイトスピニングおよび染色後に同定する。最終白血球調製物は純度および生存率が９５％以上である。第三法は新しく採取したヘパリン化標準血液からパーコール技術を用いてヒト好中球を単離する。血液をまず６％デキストランで室温で１時間沈降処理に付す。血漿の上層を集め、４００×ｇで１０分間遠心分離する。細胞ペレットを５％ウシ胎仔血清を補足したパーコール１.０７０ｇ／ｍｌ中に再懸濁し、非連続勾配（１.０８０、１.０８５、１.０９０、１.０９５ｇ／ｍｌ）上に重ね、続いて４００×ｇで４５分間遠心分離する。好中球を１.０８０と１.０８５および１. ０８５と１.０９０のパーコール濃度の界面から集め、続いて４００×ｇで４５分間遠心分離する。好中球をＰＢＳ中に懸濁し、サイトスピニングおよび染色後に計数し、同定する。最終白血球調製物は純度および生存率が９５％以上であろう。好中球の応答または３つの異なる技術により単離された好中球における試験化合物の効果のいずれにも何ら違いはない。ヒト好中球の処理好中球を１ｍＭＣa²⁺および１.１ｍＭＭg²⁺を含むＰＢＳ中に５ないし２０ ×１０⁶細胞／ｍｌの濃度懸濁する。細胞を試験管に添加し、所望の濃度で５ないし１０分間処理し、次にカルシウムイオノフォアＡ２３１８７、２μＭ、またはビヒクル対照、０.２５〜１ｍｇ／ｍｌＢＳＡを含有するＰＢＳで攻撃する。５ないし２０分後、等容積のクロロホルム：メタノール（１：２、ｖ／ｖ）をサンプルに添加することにより反応を停止させる。［²Ｈ₈］アラキドン酸（５０、１００または２００ｎｇ）を内標として添加し、等容積のクロロホルムおよび蒸留水の添加により脂質を抽出する。サンプルを攪拌し、高速で遠心分離し、クロロホルム層を清浄な試験管中に移す。遊離アラキドン酸の分析各サンプルのクロロホルム抽出物を蒸発乾固させ、物質をヘキサン中に再懸濁する。ヘキサンをシリカ固相カラム（５００ｍｇ）を通し、ヘキサンで２回洗浄し、脂肪酸に富むフラクションをヘキサン：エチルエーテル（１：１、ｖ／ｖ）で溶出する。窒素流下で溶媒をサンプルから除去し、アセトニトリル中ペンタフルオロベンジルブロミドおよびジイソプロピルエチルアミンを用いてサンプルをペンタフルオロベンジルエステルに変換する。溶媒を除去し、サンプルをヘキサン中に懸濁する。ＧＣ／ＭＳ分析を適当な装置、例えば１段階４重複系で操作するＦinnigan ＭＡＴＴＳＱ７００ＧＣ／ＭＳ／ＭＳ／ＤＳ（Ｓan Ｊose，Ｃal ifornia）または５９８９ＡＭ５システムを備えたＨewlett−Ｐackard５８９０で行う。アラキドン酸および［²Ｈ₈］アラキドン酸に対応するピークを同定し、これらのピーク面積を比較し、放出されたアラキドン酸を各サンプルに関するアラキドン酸ｎｇとして計算する。Ｂio−Ｒad（Ｒichmond，ＣＡ）から入手した蛋白質分析試薬を用いて蛋白質濃度を評価する。正の活性、すなわち、この分析にてアラキドン酸放出の抑制を示す本明細書の代表的化合物は以下のとおりである：２−[２−[３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]−４ −トリフルオロメチルフェノキシ]−４,５−ジクロロベンゼンスルホン酸；および２−[２−[[[[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル] アミノ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸；分析（ｄ）：血小板活性化因子（ＰＡＦ）の産生に関する分析ヒト好中球の調製：正常なヒトから血液を入手し、好中球を前記アラキドン酸放出分析に関して記載したように単離する。最終白血球調製物は９５％以上の純度および生存率である。ヒト好中球の処理好中球をＰＢＳ中に５ないし２０×１０⁶細胞／ｍｌの濃度で懸濁する。細胞を試験管に添加し、所望の化合物で５ないし１０分間処理し、次にカルシウムイオノフォアＡ２３１８７、２μＭ、および２０−３０μＣｉの［３Ｈ］酢酸（ＮＥＮ−Ｄupont，Ｂoston，Ｍassachusetts）、または０.２５〜１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含むＰＢＳのビヒクルで攻撃する。５ないし２０分後、等容量のクロロホルム：メタノール（１：２、ｖ／ｖ）をサンプルに添加することにより反応を停止させ、等容量のクロロホルムおよび蒸留水の添加により脂質を抽出する。サンプルを攪拌し、高速で遠心分離に付し、クロロホルム層を清浄な試験管中に移す。ＰＡＦの分析各試験管からのクロロホルムを蒸発乾固させ、物質を少量のクロロホルムまたはクロロホルム：メタノール（２５〜１００μｌ）中に懸濁し、全物質をシリカＴＬＣプレート上にスポットする。プレートをクロロホルム／メタノール／酢酸／水（５０：２５：８：４、ｖ／ｖ）で展開し、ラジオスキャニング（Ｂioscan ）で可視化し、生成物［³Ｈ］ＰＡＦをかき取り、液体シンチレーション分光分析により定量する。このＴＬＣシステムで、ＰＡＦの合成標品のＲf値は約０.３３である。この分析にて正の活性、すなわち、ＰＡＦ産生の抑制を示す本発明の代表的化合物は：２−[２−[３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]−４ −トリフルオロメチルフェノキシ]−４,５−ジクロロベンゼンスルホン酸である。分析（ｅ）：完全細胞における標識アラキドン酸の可動化に関するＣｏＡ−ＩＴ抑制物質の評価法ＣｏＡ−ＩＴ抑制物質の、［³Ｈ］アラキドネートの非刺激炎症細胞における１−エーテル燐脂質中への移動に対する影響の測定は、以下の方法を一般的に適用することにより達成できる。ヒト好中球を単離し、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ；Ｇibco）中に再懸濁させた（５×１０⁷／ｍｌ）。０.２５ｍｇ／ｍｌのＨＳＡを含有する２００μｌのＨＢＳＳと錯形成した［５,６,８,９,11,12,14,15 −³Ｈ］−アラキドン酸（１０００Ｃｉ／ミリモル；Ｎew Ｅngland Ｎuclear）を細胞懸濁液（１μＣｉ／ｍｌ）に添加した。細胞を３７℃で５分間静かに震盪しながらインキュベートした。ＨＳＡ（０.２５ｍｇ／ｍｌ）含有の４０ｍｌの氷冷ＨＢＳＳの添加により反応を停止した。ついで細胞を遠心分離（２２５ｇ、８分）により上清から除去した。取り込まれなかった［³Ｈ］アラキドン酸を、２回以上の０.２５ｍｇ／ｍｌのＨＳＡを含有するＨＢＳＳでの洗浄により完全に除去した。好中球を新しい緩衝液中に再懸濁し、種々の濃度のＣｏＡ−ＩＴ抑制物質またはそのビヒクルに暴露させ、刺激なしに２時間インキュベートした。この時点で、細胞および緩衝液を入れた試験管を取り出し（Ｂligh ＆Ｄyer［Ｃan.Ｊ.Ｂiochem.Ｐhysiol.（１９５９）３７．９１１−９１７］）、リン脂質種を分離し、Ｕltrasphereシリカカラム（４.６ｍｍ×２５０ｍｍ；Ｒainin）を用い、ヘキサン／２−プロパノール／エタノール／リン酸緩衝液（pＨ７.４）／酢酸（４９０：３６７：１００：３０：０.６ｖ／ｖ）で５分間、１ｍｌ／分の流速で溶出して、通常の相ＨＰＬＣにより収集した。溶出する溶媒中のリン酸緩衝液の量を１０分かけて５％まで増加させ、この溶媒の組成をすべてのリン脂質種がカラムから溶出されるまで維持した（３０〜４０分）（Ｃhilton,Ｆ.Ｈ. ［Ｍethods Ｅnzymol.（１９９０）１８７，１５７−１６６］）。１００ｍＭのトリス塩酸緩衝液（pＨ７.４）中のホスホリパーゼＣ、２０単位ないし４０単位のバチルス・セレウス（Ｂacillus cereus）ホスホリパーゼＣ（シグマＸIII型）を２.５ないし６時間添加することでリン脂質をジラジルグリセロールに変換し、ついで無水酢酸およびピリジンと共にインキュベートすることにより１,２ −ジラジル−３−アセチルグリセロールに変換した（Ｃhilton，Ｆ.Ｈ.［Ｍetho ds Ｅnzymol.（１９９０）１８７，１５７−１６６］）。リン脂質下位群をベンゼン／ヘキサン／エチルエーテル（５０：４５：４ｖ／ｖ）中ＴＬＣにより分離し、画像分析（Ｂioscan）により位置決定し、各群の放射能量をゾーンスクラップおよび液体シンチレーションカウンティングにより測定した。この分析にて正の活性を示す、すなわち、アラキドン酸の１−エーテルリン脂質への変化をブロックする本発明の代表的化合物は：２−[２−[３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]−４ −トリフルオロメチルフェノキシ]−４,５−ジクロロベンゼンスルホン酸である。以下に化合物の所望の細胞に関して生じる細胞リン脂質のアラキドネート含量を変える能力に関する評価法を示す。特に、マウス骨髄由来の肥満細胞を培養物から取り出し、外因性［³Ｈ］アラキドン酸を３０分間供給する。細胞中に取り込まれなかった標識アラキドン酸を、細胞を２回アルブミン含有緩衝液で洗浄することにより除去する。この時点で、細胞を種々の濃度のＣｏＡ−ＩＴ抑制物質で処理し、ついで２４ないし４８時間培養物に戻す。リン脂質をＢlighおよびＤ yerの方法［Ｃan.Ｊ.Ｂiochem.Ｐhysiol.（１９５９）３７，９１１−９１７］により抽出し、リン脂質を通常の相ＨＰＬＣにより、Ｃhiltonの方法［Ｍethods Ｅnzymol.（１９９０）１８７，１５７−１６６］により分離する。複合脂質中のアラキドネートの放射能およびモル量を測定する。この時点で、細胞脂質抽出物をＫＯＨ（０.５Ｍ）で処理して複合脂質（リン脂質）から脂肪酸を除去し、ついでこれらの抽出物中のアラキドネートの量は、ガスクロマトグラフィーおよび質量分析を含む種々の方法より測定できる（Ｃhilton、［Ｍethods Ｅnzymol. （１９９０）１８７，１５７−１６６］）。この分析にて、正の活性を示す、すなわち、アラキドン酸含量を減少させる本発明の代表的化合物は：２−[２−[３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]−４ −トリフルオロメチルフェノキシ]−４,５−ジクロロベンゼンスルホン酸である。分析（ｆ）：ヒト単球による刺激エイコサノイド放出の測定ヒト単球の単離：バイオロジカル・スペシャリティー（Ｌansdale，ＰＡ）から入手した白血球に富むロイコパックを抗炎症剤を摂取していない男性ボランティアより収集した。ロイコパックを２回遠心分離（９０×ｇ、１５分間）して血小板に富む血漿を除去した。細胞ペレットを遠心分離により洗浄し、Ｃa²⁺またはＭg²⁺を含まないＨＢＳＳ中に再懸濁した。ヒストパック１０７７を細胞懸濁液の下に重ね、４００×ｇで３０分間遠心分離し、淡黄色コートを得た。単球およびリンパ球を含む界面の淡黄色コートを除去し、保存した。淡黄色コートを遠心分離によりＣa²⁺またはＭg²⁺不含のＨＢＳＳで２回洗浄した。細胞ペレット（４〜６×１０⁸細胞／３０ｍｌ）をイソ浸透圧培地（ＲＰＭＩ−１６４０、１０％熱不活化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、０.２ｍＭＬ−グルタミン、２.５ｍＭＨＥＰＥＳ）中に再懸濁し、等容量の４６％パーコール混合物（１０×ＰＢＳ／パーコール；９.２５／０.７５）および５４％イソ浸透圧培地上に重ね、３０分間１０００×ｇで遠心分離した（Ｍarshall and Ｒoshak，Ｂiochem.Ｃell Ｂiol. ７１：３３１−３３９，１９９３）。パーコール勾配の界面に位置する単球集団を除去し、Ｃa²⁺またはＭg²⁺不含のＨＢＳＳで２回洗浄する。これにより、分別染色により評価すると８５〜９０％以上の純度の単球を得る。刺激誘発エイコサノイド放出の測定：単球（５×１０⁶／ｍｌ）を、ビヒクルＤＭＳＯ（＜１％）または薬剤を含有する血清不含ＲＰＭＩ−１６４０培地中、懸濁液として３０分間２７℃でインキュベートし、その後ビヒクルまたは刺激物を指定時間に添加した。刺激剤をＤＭＳＯ中に溶解し、適当なビヒクル対照をすべての実験で用いる。刺激物の量を、通常、指定のインキュベーション時間（Ａ２３１８７、１μＭ、１５分）で３７℃で６０ないし８０％最大刺激を示す、濃度対生成物曲線の直線状部分から選択した。クエン酸の添加によるpＨの低下および遠心分離（１０分間、４００×ｇ、４℃）により反応を終結させる。細胞生存性をトリパンブルー排除を用いて実験の前後でモニターした。細胞不含の培地をデカントし、分析するまで−７０℃で貯蔵した。プロスタグランジンＥ₂およびＬＴＣ₄を細胞不含培地中カイメン・ケミカル社（Ｃaymen Ｃhemical Ｃo.（Ａnn Ａrbor，ＭＩ））より購入した酵素免疫分析（ＥＩＡ）キットを用いて直接測定した。サンプルまたは標準希釈物を適当な培地を用いて調製し、三回分析した。結果を培地中調製した標準曲線の外挿から得、ｐｇまたはｎｇ／サンプルｍｌとして表す。この分析にて正の活性を示す本発明の代表的化合物は：２−[２−[[[[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル] アミノ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸であった。例えば、前記の化合物は、（ＩＣ₅₀として）ＰＧＥ₂で＞１０μＭ、ＬＴＣ₄で１μＭを示した。 in vivo分析分析（ｇおよびｈ）：ＴＰＡ（分析ｇ）またはアラキドン酸（分析ｈ）誘発性炎症に関する分析（法）動物：雄Ｂａｌｂ／ｃ近交マウスをチャール・リバー・ブリーディング・ラボラトリーズ（Ｃharle Ｒiver Ｂreeding Ｌaboratories（Ｋingston，ＮＹ））より入手した。１回の実験中ではマウス（２２ないし２５ｇ）の年齢は一致させた。これらのin vivo実験は、典型的には５ないし６匹／群を用いる。（ｇ）ＴＰＡ誘発マウス耳炎症耳浮腫の分析アセトン中ＴＰＡ（１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール１３−アセテート）（Ｓigma Ｃhemical Ｃo.）（４ｍｇ／２０ｍｌ）をＢＡＬＢ／ｃ雄マウスの左耳の内部および外部表面に塗布した。ついで、両耳の厚さを処置の２および４時間後ダイアル・マイクロメーター（ミツトヨ、日本）で測定し、データを処置および未処置の耳の間の厚さの変化（１０^-3ｃｍ）として表した。アセトンの塗布は浮腫応答を起こさず、耳の厚さの違いはＴＰＡに対する応答を示した。浮腫測定後、炎症を起こした左耳を摘出し、適当ならばＭＰＯ（ミエロペルオキシダーゼ）活性に関して分析するまで−７０℃で貯蔵した。炎症耳組織におけるミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）の分析分析当日、部分解凍された耳組織を細かく切り、ティッシュマイザー・ホモジナイザー（Ｔekmar Ｃo.）で０.５％ＨＴＡＢ含有の５０ｍＭリン酸緩衝液（pＨ６）中ホモジナイズ（１０％ｗ／ｖ）した。組織ホモジネートを３サイクルの凍結−解凍に付し、続いて短時間音波処理した（１０秒）。Ｂradleyらの方法を記載するような修正を加えて用いる。ｏ−ジアニシジン（０.１６７ｍｇ／ｍｌ；シグマ）および過酸化水素（０.０００５％；シグマ）のＭＰＯ依存性反応からの着色生成物の外観を４６０ｎｍで分光光度計により測定した。上清ＭＰＯ活性ベックマンＤＵ−７分光光度計およびカイネティクス・アナリシス・パッケージ（Ｂeckman Ｉnstruments,Inc.）を用いて動力学的に定量した（３分間測定した吸光度における変化、１５秒間隔でサンプリング）。ＭＰＯ活性の１単位は２５ ℃で１分あたり過酸化物１マイクロモルを分解すると定義する。統計：統計分析をＳtudent「ｔ」試験を用いて行った。ＥＤ₅₀は炎症応答の５０％抑制を誘起する値であり、用量応答データの回帰分析により計算する。（ｈ）アラキドン酸誘発耳炎症分析アラキドン酸をアセトン（１ｍｇ／耳）中に溶解し、ＢＡＬＢ／ｃ雄マウスの左耳に塗布する。両耳の厚さを定圧厚さゲージを用いて処置の１時間後に測定し、データを処置および未処置の耳の間の厚さの変化で表す。試験化合物またはビヒクルをＡＡ塗布時に投与する。炎症細胞浸潤をＴＰＡ耳浮腫分析において記載したように、ＭＰＯ活性により測定する。浮腫測定を行った後、炎症耳を切除し、ＭＰＯ活性に関して分析する。ＡＡおよびＴＰＡ誘発マウス耳浮腫モデルにおいて局所投与した種々の標準的抑制物質の抗炎症効果を、デキサメタゾン、スカララディアルおよびワイス化合物ＷＹ５０２９５について、各々、０.２、０.１および０.３の用量で測定した。浮腫におけるＴＰＡ％変化は、各々、−５０（ｐ＜０.００１）、−４６（ｐ＜０.０１）および−１８（ｎｓ）であり；ＡＡに関する変化は、−１０（ｎｓ）、−１１（ｎｓ）および−５０（ｐ＜０.００１）であった。ＴＰＡモデルについてのＭＰＯの変化は、各々、−５４（ｐ＜０.００１）、−６５（ｐ＜０.００１）および−３６（ｐ＜０.０５）であり；ＡＡの場合、変化は０（ｎｓ）、 −３３（ｎｓ）および−９０（ｐ＜０.００１）であった。耳へのＡＡ投与は、後のプロ炎症脂質メディエイタ生成またはＣｏＡ−ＩＴによるＡＡ動態化についてのＰＬＡ₂介在の基質の放出の必要性を無効にするという一の仮説がある。前記したように、スカララジアルおよびデキサメタゾンはＡＡ耳もデルにおいて、ＴＰＡ耳モデルにおいて有効であった濃度ではほとんどまたは全く効果がない。これはＡＡに対する応答にて炎症を強く抑制する選択的５−ＬＯ抑制物質ＷＹ５０２９５の活性と対比できる。したがって、ＡＡ耳モデルは５−ＬＯ抑制作用を示す化合物に対してよく応答し、推定ＰＬＡ₂抑制物質によって影響を受けないと思われる。したがって、このモデルは、種々の化合物のin vivo抗炎症活性に対する５−ＬＯ抑制の寄与をＬＭＷ−ＰＬＡ₂抑制から分離できる独特の手段を提供する。式（II）の化合物、２−[２−[[[[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル ]アミノ]カルボニル]アミノ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(１ ,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸および２−[２−[３−(４−クロロ −３−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]−４−トリフルオロメチルフェノキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸は、これらの動物実験にて正の抑制を示した。詳しくは、５０ｍｇ／耳に局所投与したＴＰＡ耳モデルにおいて、両方の化合物は炎症性細胞浸潤の略等しい効能を有する抑制物質であることが証明された。化合物２−[２−[３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド ]−４−トリフルオロメチルフェノキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸は、浮腫の場合、０.３２ｍｇ／耳のＥＤ₅₀を、ＭＰＯの場合、０.３６ｍｇ／耳のＥＤ₅₀を示し、２−[２−[[[[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸は、浮腫の場合、０. ８７ｍｇ／耳およびＭＰＯの場合、０.２５ｍｇ／耳であった。加えて、ＡＡ耳モデルでは、デキサメタゾン、スカララジアルおよびワイス化合物について前記した情報とは正反対の、化合物２−[２−[３−(４−クロロ− ３−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]−４−トリフルオロメチルフェノキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸は、１ｍｇで−２２の活性を示し、２−[２−[[[[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ] カルボニル]アミノ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸は、１ｍｇで−２５の活性を示した。かくして、これは、限定されるものではないが、炎症性腸疾患、接触性皮膚病、光線性角化症、乾癬または結膜炎のような、本明細書に記載の炎症に伴う疾患の局所投与治療にて明瞭な有用性を示す。分析（Ｉ）：ＬＭＷ−ＰＬＡ₂についてのＤＭＰＭ分析ＤＭＰＭ分析を特異的触媒性抑制物質と非特異的薬剤と区別するのに用いる。低分子量のＰＬＡ₂により触媒作用は、２工程、すなわち、まず酵素が水−脂質の界面に結合し、ついでその活性部位でリン脂質の単分子と結合し、加水分解することからなる。その界面に対する結合は可逆工程である。界面結合および基質加水分解の相対速度は、個々の基質系における速度論を決定する。化合物が表面電荷または界面の「特性」に影響を及ぼすならば、抑制は、加水分解が抑制されるからというよりもむしろ酵素がより少ない時間を界面で費やすため生じるのかもしれない。ＤＭＰＭが低分子量のＰＬＡ₂をその水−脂質界面に非常に固く結合させ、加水分解反応がその界面結合に対して完全に進行性となることがわかっている。すなわち、酵素が表面から離れる前に、多くの（本質的には無数の）加水分解サイクルが生じる。界面結合は酵素の表面の略大部分と関与しているため、この強固な結合が、抑制物質の添加された妥当な濃度（１０モル％未満）で影響することはないであろう。ＤＭＰＭを用いると、界面結合工程が反応速度論にて重要なファクターであるより一般的なＰＬＡ₂分析に固有のアーチファクトを基質が排除する。Ｄixonプロットに類似する速度論的モデルによれば、ＤＭＰＭ分析における直線状の抑制は、競合抑制と非競合抑制を区別することはできないが、特異的な酵素相互作用を意味する。結果を、Ｘi₅₀としてまたは５０％抑制に必要な脂質基質に対するモル％として表す。基質の調製：０.１ｍｇ／分析のＤＭＰＭを秤量し、分析当たり［³Ｈ］ＤＰＰＣを含むＣＨＣl₃ ５ｍｌに溶かし、シラン処理した１３ｘ１００試験管に入れ、ＣＨＣl₃中のＤＭＰＭを加え、アルゴン下で乾燥し、わずか１ｍｌの水に再懸濁させ、出力を１０にセットして１.５分間音波処理し、室温に５〜１０分間放置し、容量を分析当たり５０μＬに調整し、シラン処理した１２ｘ７５試験管にアリコートした。分析：前記調製の５０μＬのＤＭＰＭ／ＤＰＰＣ、および抑制物質（モルフラクションにて測定、水またはＤＭＳＯ中に添加）に加え、５０℃に５〜１０分間加熱し、必要ならば、同じ温度で平衡にした水を加え、１５０μＬのＣa混合物（１.２ｍＬの０.１２ＭＣaＣl₂、０.６ｍＬの０.４ＭＨＥＰＥＳ（pＨ８.０）、１０ .２ｍＬの水）を加え、室温に冷却する（１５分）。酵素を添加し、撹拌することで分析を開始する。５μＬの５ＮＨＣlを添加することでクエンチし、２ｘ０ . ５ｍＬのクロロホルム：メタノール（２：１）で抽出する。抽出物を乾燥し、０ .５ｍＬのへキサン：酢酸エチル：酢酸（８０：２０：１）に再懸濁させ、調整された３ｍＬのＳiカラム（１ｍＬのヘキサンで調整）に加える。２.５ｍＬの同じ溶媒でシンチレーションバイアル中に溶出し、７ｍＬのカクテルを添加し、いずれか適用可能な周知方法で計数する。前記した分析にて正の活性を示す式（Ｉ）および（II）の代表的化合物は：２−[２−[３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]−４ −トリフルオロメチルフェノキシ]−４,５−ジクロロベンゼンスルホン酸；２−[２−[[[[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル] アミノ]−４−クロロフェノキシ]−５−クロロベンゼンスルホン酸、および好ましくは、そのモノナトリウム塩；５−クロロ−２−[２−(３−(３,５−ジトリフルオロメチルフェニル)ウレイド) −４−トリフルオロメチルフェニル)チオ]ベンゼンスルホン酸；５−(１,１−ジメチルプロピル)−２−[４−(トリフルオロメチル)−２−[[[[３ −(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェノキシ]ベンゼンスルホン酸、好ましくはそのモノナトリウム塩；２−[２−[３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]−４ −トリフルオロメチルフェノキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸；２−[２−[[[[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル] アミノ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−[(４−クロロ−２−(３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド)フェニル)チオ]ベンゼンスルホン酸；および５−クロロ−２−(４−クロロ−２−(２−(３−クロロフェノキシ)−５−トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニルアミノ)フェノキシベンゼンスルホン酸；である。本明細書において用いる種々の略号および説明は以下のとおりである：[³Ｈ] ，放射活性なアソトープである三重水素元素を含有する分子；Ａ２３１８７，細胞中にカルシウムを自由に流入させる化合物；ＡＡ，アラキドン酸；アラキドネート，リン脂質中に含まれるアラキドン酸；遊離アラキドン酸，リン脂質中に含まれないアラキドン酸；［²Ｈ₈］アラキドン酸，８個の安定なアイソトープである二重水素元素で標識されたアラキドン酸の形態；１−アルキル，１−Ｏ−アルキル；１−アルケニル，１−Ｏ−アルク−１’−エニル；ＢＳＡ，ウシ血清アルブミン；ＣｏＡ，補酵素Ａ；ＣｏＡ−ＩＴ，ＣｏＡ独立性トランスアシラーゼ；ＤＴＴ，ジチオトレイトール；ＥＧＴＡ，［エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）］テトラ酢酸，カルシウムキレート化剤；ＧＰＣ，ｓｎ−グリセロ−３− ホルホコリン；ＥＤＴＡ，金属イオンキレート化剤；ＧＰＥ，ｓｎ−グリセロ− ３−ホルホエタノールアミン；ＧＣ／ＭＳ，ガスクロマトグラフィーおよび質量分析；５ＨＥＴＥ，５（Ｓ）−ヒドロキシエイコサ−６,８,１１,１４−テトラエン酸；１５ＨＥＴＥ，１５（Ｓ）−ヒドロキシエイコサ−５,８,１１,１３− テトラエン酸；ＨＬ−６０，単球に類似したアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション指定セルライン；ＬＴＢ₄，ロイコトリエンＢ₄；ＬＴＣ₄，ロイコトリエンＣ₄；ＬＴＤ₄，ロイコトリエンＤ₄；リソＰＡＦ，１−アルキル−２− リソ−ＧＰＣ，リソ血小板活性化因子；ＰＬＡ₂，ホスホリパーゼＡ₂；ＰＢＳ，リン酸緩衝セイライン；ＰＡＦ，血小板活性化因子，１−アルキル−２−アセチル−ＧＰＣ；ＰＬ，リン脂質；ＰＣ，ホスファチジルコリン；ＰＥ，ホスファチジルエタノールアミン；ＰＩ，ホスファチジルイノシトール；ＰＭＮ，多形核好中性細胞、好中球；ＰＳ，ホスファチジルセリン；Ｒｆ，化合物が溶媒のフラクションとして移動する距離；ＴＬＣ，薄層クロマトグラフィー；Ｕ９３７，単球に類似したアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション指定セルライン。前の記載は、本発明の好ましい具体例を含め、本発明を十分に開示するものである。本明細書中に詳細に開示されている具体例の修飾および改良も後記する請求項の範囲内である。さらに工夫することなく、当業者は前の記載を用いて本発明を最大限に利用できると考えられる。したがって、本明細書の実施例は単なる例示的なものであって、本発明の範囲をなんら制限するものではないと解釈すべきである。排他的性質および優先性を請求する本発明の具体例を以下のように定義する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/185 ＡＣＪＡ６１Ｋ 31/185 ＡＣＪＡＤＡＡＤＡＡＥＤＡＥＤ (72)発明者ディクソン，ジェイムズ・スコットアメリカ合衆国19355ペンシルベニア州マルバーン，セント・アンドリュース・ドライブ920番 (72)発明者ホール，ラルフ・フロイドアメリカ合衆国19085ペンシルベニア州ビラノバ，プロスペクト・ヒル・ロード 1311番 (72)発明者マーシャル，リサ・アンアメリカ合衆国19118ペンシルベニア州ワインドムーア、ワイドナー・ロード8514 番 (72)発明者チルトン，フロイド・エイチ・ザ・サードアメリカ合衆国27041ノースカロライナ州パイロット・マウンテン、パターソン・ファーム・ロード、ピー・オー・ボックス 65（番地の表示なし) (72)発明者メイヤー，ルース・ジュディクアメリカ合衆国19087ペンシルベニア州ウェイン、レビール・ロード115番 (72)発明者ウィンクラー，ジェイムズ・デイビッドアメリカ合衆国19034ペンシルベニア州フォート・ワシントン、ハートランフト・アベニュー 701番

Claims

【特許請求の範囲】１．炎症疾患または障害の治療を必要とする哺乳動物における炎症の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）：［式中、Ｒ₄は、１または２回、独立して塩素またはＣＦ₃で置換されているフェニルであり；Ｒ₁は塩素であり；Ｒ₂は水素または塩素であり；Ｒ₃は塩素またはＣＦ₃を意味する；ただし、Ｒ₁およびＲ₂が共に塩素である場合、Ｒ₃はＣＦ₃である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、該哺乳動物に投与することからなる方法。２．炎症疾患または障害が、アレルギー性鼻炎、虚血、再灌流損傷、関節炎、炎症性腸管疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、成人呼吸窮迫症候群、アナフィラキシー、紫外線角化症、乾癬、接触性皮膚炎、または熱病である請求項１記載の方法。３．炎症疾患または障害が脂質炎症メディエイタ、アラキドン酸、その代謝物および／または血小板活性化因子（ＰＡＦ）により媒介される請求項１記載の方法。４．脂質炎症メディエイタが酵素ホスホリパーゼＡ₂（ＰＬＡ₂）または補酵素Ａ独立性トランスアシラーゼ（ＣｏＡ−ＩＴ）の抑制物質により抑制される請求項３記載の方法。５．化合物またはその医薬上許容される塩が、４,５−ジクロロ−２−[４−トリフルオロメチル−２−(３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チオ]ベンゼンスルホン酸；４,５−ジクロロ−２−[３−(３,４−ジクロロフェニル)ウレイド]−４−トリフルオロメチルフェニル)チオベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−[２−(３−(３,５−ジトリフルオロメチルフェニル)ウレイド)−４−トリフルオロメチルフェニル)チオ]ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−[(４−クロロ−２−(３−(５−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド)フェニル)チオ]ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−[(４−クロロ−２−[３−(２,４−ジクロロフェニル)ウレイド)フェニル)チオ]ベンゼンスルホン酸；または５−クロロ−２−[(４−クロロ−２−(３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド)フェニル)チオ]ベンゼンスルホン酸である請求項１記載の方法。６．医薬上許容される希釈剤または担体と、式：［式中、Ｒ₄は、１または２回、独立して塩素またはＣＦ₃で置換されているフェニルであり；Ｒ₁は塩素であり；Ｒ₂は水素または塩素であり；Ｒ₃は塩素またはＣＦ₃を意味する；ただし、Ｒ₁およびＲ₂が共に塩素である場合、Ｒ₃はＣＦ₃である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩とからなることを特徴とする医薬組成物。７．化合物またはその医薬上許容される塩が、４,５−ジクロロ−２−[４−トリフルオロメチル−２−(３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル)ウレイド)フェニル)チオ]ベンゼンスルホン酸；４,５−ジクロロ−２−[３−(３,４−ジクロロフェニル)ウレイド]−４−トリフルオロメチルフェニル)チオベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−[２−(３−(３,５−ジトリフルオロメチルフェニル)ウレイド)−４−トリフルオロメチルフェニル)チオ]ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−[(４−クロロ−２−(３−(５−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド)フェニル)チオ]ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−[(４−クロロ−２−[３−(２,４−ジクロロフェニル)ウレイド)フェニル)チオ]ベンゼンスルホン酸；または５−クロロ−２−[(４−クロロ−２−(３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド)フェニル)チオ]ベンゼンスルホン酸である請求項６記載の組成物。８．Ｒ₂が塩素である請求項６記載の組成物。９．Ｒ₁が塩素である請求項６記載の組成物。 10．Ｒ₄が４−クロロ−３−ＣＦ₃；３,４−ジクロロ；３,５−ビストリフルオロメチル；２−クロロ−５−ＣＦ₃または２,４−ジクロロで置換されているフェニルである請求項９記載の組成物。 11．炎症疾患または障害の治療を必要とする哺乳動物における炎症の治療方法であって、有効量の式（II）：［式中、Ｒ₄は、１または２回、独立して塩素またはＣＦ₃で置換されているフェニルであるか、またはＲ₄は塩素またはＣＦ₃で１回、３−クロロフェノキシまたは４−クロロフェノキシ基で１回置換された二置換フェニルであり；Ｒ₁は塩素または−Ｃ((ＣＨ₃)₂)ＣＨ₂ＣＨ₃であり；Ｒ₂は水素、塩素またはメチルであり；Ｒ₂'は水素または塩素であり；Ｒ₃は塩素またはＣＦ₃を意味する；ただし、ａ）Ｒ₂がメチルである場合、Ｒ₁およびＲ₃は共に塩素であって、Ｒ₄は３−ＣＦ₃−４−クロロフェニル、３,４−ジクロロフェニルまたは２−メチル−６−クロロフェニルであり；ｂ）Ｒ₁がｔ−アミルである場合、Ｒ₂およびＲ₂'は水素であり；ｃ）Ｒ₁がｔ−アミルであり、Ｒ₂およびＲ₂'が水素であって、Ｒ₃がＣＦ₃である場合、Ｒ₄は３−ＣＦ₃−フェニル、３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルまたは４−クロロ−３−ＣＦ₃フェニルであり；ｄ）Ｒ₂'が塩素である場合、Ｒ₂は水素であり、Ｒ₁およびＲ₃は共に塩素であって、Ｒ₄は２−メチル−４−クロロフェニルであり；ｅ）Ｒ₁およびＲ₃が塩素であって、Ｒ₂およびＲ₂'が水素である場合、Ｒ₄は２ ,５−ジクロロフェニル、３,５−ジトリフルオロメチルフェニル、２−クロロ− ５−ＣＦ₃−フェニル、３−ＣＦ₃−４−クロロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、２,３−ジクロロフェニル、４−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−４−(４−クロロフェノキシ)、３−ＣＦ₃−６−(４− クロロフェノキシ)、３−クロロ−６−(４−クロロフェノキシ)であり；ｆ）Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が塩素である場合、Ｒ₄は２−クロロ−５−ＣＦ₃−フェニルまたは３−ＣＦ₃−４−クロロフェニルであり；ｇ）Ｒ₁およびＲ₂が塩素であって、Ｒ₃がＣＦ₃である場合、Ｒ₄は４−クロロ −３−ＣＦ₃−フェニルである］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、該哺乳動物に投与することからなる方法。 12．炎症疾患または障害が、アレルギー性鼻炎、虚血、再灌流損傷、関節炎、炎症性腸管疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、成人呼吸窮迫症候群、アナフィラキシー、紫外線角化症、乾癬、接触性皮膚炎または熱病である請求項１１記載の方法。 13．炎症疾患または障害が脂質炎症メディエイタ、アラキドン酸、その代謝物および／または血小板活性化因子（ＰＡＦ）により媒介される請求項１２記載の方法。 14．脂質炎症メディエイタが酵素ホスホリパーゼＡ₂（ＰＬＡ₂）または補酵素Ａ独立性トランスアシラーゼ（ＣｏＡ−ＩＴ）の抑制物質により抑制される請求項１３記載の方法。 15．化合物またはその医薬上許容される塩が、５−クロロ−２−[(４−クロロ−２−(３−(２,５−ジクロロフェニル)ウレイド)フェニルオキシ]ベンゼンスルホン酸；２−[４−クロロ−２−[３-(６−クロロ−α,α,α−トリフルオロ−３−トリル)ウレイド)フェニルオキシ]−４,５−ジクロロベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−[(４−クロロ−２−[３−(４−クロロ−α,α,α−トリフルオロ−３−トリル)ウレイド)フェノキシ]−４−トルエンベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−[(４−クロロ−２−(３−(３,４−ジクロロフェニル)ウレイド)フェニルオキシ]−４−トルエンスルホン酸；２−[２−[３−(４−クロロ−２−トリル)ウレイド]−４−クロロフェノキシ] −３,５−ジクロロベンゼンスルホン酸；２−[２−[３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]− ４−トリフルオロメチルフェノキシ]−４,５−ジクロロベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−[４−クロロ−２−[３−(α,α,α,α',α',α'−ヘキサフルオロ−３,５−キシリル)ウレイド)フェノキシ]ベンゼンスルホン酸；５−(１,１−ジメチルプロピル)−[２−[２−[３−(α,α,α−トリフルオロ −３−トリル)ウレイド]−α,α,α−トリフルオロ−４−トリルオキシ)ベンゼンスルホン酸；２−[２−[３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]− ４−トリフルオロメチルフェノキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸；２−[[２−[３−(α,α,α,α',α',α'−ヘキサフルオロ−３,５−キシリル) ウレイド)−α,α,α−トリフルオロ−４−トリルオキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸；４,５−ジクロロ−２−[４−クロロ−２−(３−(４−クロロ−α,α,α−トリフルオロ−３−トリル)ウレイド)フェノキシ]ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−[４−クロロ−２−(３−(４−クロロ−α,α,α−トリフルオロ−３−トリル)ウレイド)フェノキシ]ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−[４−クロロ−２−(３−(４−クロロ−α,α,α−トリフルオロ−３−トリル)ウレイド)フェノキシ]ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−(４−クロロ−２−(３,４−ジクロロフェニルアミノカルボニルアミノフェノキシ)ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−(４−クロロ−２−(２,３−ジクロロフェニルアミノカルボニルアミノフェノキシ)ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−(４−クロロ−２−(４−クロロフェニルアミノカルボニルアミノフェノキシ)ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−(４−クロロ−２−(３−トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニルアミノフェノキシ)ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−[４−クロロ−２−(２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルアミノ)カルボニルアミノ]フェノキシ)ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−(４−クロロ−２−(３−クロロ−４−(４−クロロフェノキシ)フェニルアミノカルボニルアミノ)フェノキシ)ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−(４−クロロ−２−(２−(３−クロロフェノキシ)−５−トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニルアミノ)フェノキシベンゼンスルホン酸；または５−クロロ−２−[４−クロロ−２−(５−クロロ−２−(４−クロロフェノキシ)フェニルアミノカルボニルアミノ)フェノキシ]ベンゼンスルホン酸である請求項１１記載の方法。 16．医薬上許容される希釈剤または担体と、式：［式中、Ｒ₄は、１または２回、独立して塩素またはＣＦ₃で置換されているフェニルであるか、またはＲ₄は塩素またはＣＦ₃で１回、３−クロロフェノキシまたは４−クロロフェノキシ基で１回置換された二置換フェニルであり；Ｒ₁は塩素または−Ｃ((ＣＨ₃)₂)ＣＨ₂ＣＨ₃であり；Ｒ₂は水素、塩素またはメチルであり；Ｒ₂'は水素または塩素であり；Ｒ₃は塩素またはＣＦ₃を意味する；ただし、ａ）Ｒ₂がメチルである場合、Ｒ₁およびＲ₃は共に塩素であって、Ｒ₄は３−ＣＦ₃−４−クロロフェニル、３,４−ジクロロフェニルまたは２−メチル−６− クロロフェニルであり；ｂ）Ｒ₁がｔ−アミルである場合、Ｒ₂およびＲ₂'は水素であり；ｃ）Ｒ₁がｔ−アミルであり、Ｒ₂およびＲ₂'が水素であって、Ｒ₃がＣＦ₃である場合、Ｒ₄は３−ＣＦ₃−フェニル、３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルまたは４−クロロ−３−ＣＦ₃フェニルであり；ｄ）Ｒ₂'が塩素である場合、Ｒ₂は水素であり、Ｒ₁およびＲ₃は共に塩素であって、Ｒ₄は２−メチル−４−クロロフェニルであり；ｅ）Ｒ₁およびＲ₃が塩素であって、Ｒ₂およびＲ₂'が水素である場合、Ｒ₄は２ ,５−ジクロロフェニル、３,５−ジトリフルオロメチルフェニル、２−クロロ− ５−ＣＦ₃−フェニル、３−ＣＦ₃−４−クロロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、２,３−ジクロロフェニル、４−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−４−(４−クロロフェノキシ)、３−ＣＦ₃−６−(４− クロロフェノキシ)、３−クロロ−６−(４−クロロフェノキシ)であり；ｆ）Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が塩素である場合、Ｒ₄は２−クロロ−５−ＣＦ₃−フェニルまたは３−ＣＦ₃−４−クロロフェニルであり；ｇ）Ｒ₁およびＲ₂が塩素であって、Ｒ₃がＣＦ₃である場合、Ｒ₄は４−クロロ −３−ＣＦ₃−フェニルである］で示される化合物またはその医薬上許容される塩とからなることを特徴とする医薬組成物。 17．Ｒ₁が塩素である請求項１６記載の組成物。 18．Ｒ₁がｔ−アミルである請求項１６記載の組成物。 19．化合物が、５−クロロ−２−[(４−クロロ−２−(３−(２,５−ジクロロフェニル)ウレイド)フェニルオキシ]ベンゼンスルホン酸；２−[４−クロロ−２−[３-(６−クロロ−α,α,α−トリフルオロ−３−トリル)ウレイド)フェニルオキシ]−４,５−ジクロロベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−[(４−クロロ−２−[３−(４−クロロ−α,α,α−トリフルオロ−３−トリル)ウレイド)フェノキシ]−４−トルエンベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−[(４−クロロ−２−(３−(３,４−ジクロロフェニル)ウレイド)フェニルオキシ]−４−トルエンスルホン酸；２−[２−[３−(４−クロロ−２−トリル)ウレイド]−４−クロロフェノキシ] −３,５−ジクロロベンゼンスルホン酸；２−[２−[３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]− ４−トリフルオロメチルフェノキシ]−４,５−ジクロロベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−[４−クロロ−２−[３−(α,α,α,α',α',α'−ヘキサフルオロ−３,５−キシリル)ウレイド)フェノキシ]ベンゼンスルホン酸；５−(１,１−ジメチルプロピル)−[２−[２−[３−(α,α,α−トリフルオロ −３−トリル)ウレイド]−α,α,α−トリフルオロ−４−トリルオキシ)ベンゼンスルホン酸；２−[２−[３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]− ４−トリフルオロメチルフェノキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸；２−[[２−[３−(α,α,α,α',α',α'−ヘキサフルオロ−３,５−キシリル) ウレイド)−α,α,α−トリフルオロ−４−トリルオキシ]−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸；４,５−ジクロロ−２−[４−クロロ−２−(３−(４−クロロ−α,α,α−トリフルオロ−３−トリル)ウレイド)フェノキシ]ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−[４−クロロ−２−(３−(６−クロロ−α,α,α−トリフルオロ−３−トリル)ウレイド)フェノキシ]ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−[４−クロロ−２−(３−(４−クロロ−α,α,α−トリフルオロ−３−トリル)ウレイド)フェノキシ]ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−(４−クロロ−２−(３,４−ジクロロフェニルアミノカルボニルアミノフェノキシ)ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−(４−クロロ−２−(２,３−ジクロロフェニルアミノカルボニルアミノフェノキシ)ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−(４−クロロ−２−(４−クロロフェニルアミノカルボニルアミノフェノキシ)ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−(４−クロロ−２−(３−トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニルアミノフェノキシ)ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−[４−クロロ−２−(２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルアミノ)カルボニルアミノ]フェノキシ)ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−(４−クロロ−２−(３−クロロ−４−(４−クロロフェノキシ)フェニルアミノカルボニルアミノ)フェノキシ)ベンゼンスルホン酸；５−クロロ−２−(４−クロロ−２−(２−(３−クロロフェノキシ)−５−トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニルアミノ)フェノキシベンゼンスルホン酸；または５−クロロ−２−[４−クロロ−２−(５−クロロ−２−(４−クロロフェノキシ)フェニルアミノカルボニルアミノ)フェノキシ]ベンゼンスルホン酸である請求項１６記載の組成物。 20．５−(１,１−ジメチルプロピル)−２−[４−(トリフルオロメチル)−２− [[[[３−トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェノキシ] ベンゼンスルホン酸；２−[２−[３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]− ４−トリフルオロメチルフェノキシ−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸；またはＳ２−[２−[[[[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル ]アミノ]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ−５−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホン酸から選択される化合物またはその医薬上許容される塩。