JPH08512023A - リポキシン化合物 - Google Patents

リポキシン化合物

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JPH08512023A JP7502216A JP50221695A JPH08512023A JP H08512023 A JPH08512023 A JP H08512023A JP 7502216 A JP7502216 A JP 7502216A JP 50221695 A JP50221695 A JP 50221695A JP H08512023 A JPH08512023 A JP H08512023A
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Brigham and Womens Hospital Inc
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Abstract

(57)【要約】 天然のリポキシン類の活性部位を有するが、もっと長い組織半減期を有する化合物を開示する。これらの小分子は、血管収縮性疾患、炎症性疾患、骨髄抑制疾患、心臓血管疾患及び胃腸疾患の処置のために有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 リポキシン化合物政府の支持 本発明に導く研究は米国政府からの１種以上の補助金により部分的に支持され た。従って米国政府は本発明にある権利を有することができる。背景 リポキシン類は、リポキシゲナーゼ酵素系の作用を介してアラキドン酸から誘 導される生物活性媒介物の群である。（Ｓｅｒｈａｎ，Ｃ．Ｎ．ａｎｄ Ｓａｍ ｕｅｌｓｓｏｎ，Ｂ．（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ ＳＡ ８１：５３３５）。ヒトの細胞型における生成は５−リポキシゲナーゼ又 は１５−リポキシゲナーゼにより開始される。（Ｓｅｒｈａｎ，Ｃ．Ｎ．（１９ ９１）Ｊ．Ｂｉｏｅｎｅｒｇ．Ｂｉｏｍｅｍｂｒ．２３：１０５）。単細胞型（ ｓｉｎｇｌｅ−ｃｅｌｌ ｔｙｐｅ）は、エイコサノイドのヒト好中球−血小板 及び好酸球経細胞生合成（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ ｔｒａｎｓｃｅｌｌｕｌａｒ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）の間にナノグラムの量でリポキシン類を生成する 。（Ｓｅｒｈａｎ，Ｃ．Ｎ．ａｎｄ Ｓｈｅｐｐａｒｄ，Ｋ．−Ａ．（１９９０ ）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８５：７７２）。リポキシン類は共役テトラエ ン−含有エイコサノイド類であり、それはいくつかの臓器系において細胞で起こ る事を調節する。 リポキシンＡ4（ＬＸＡ4）及びリポキシンＢ4（ＬＸＢ4）は２つの主要なリポ キシン類である。それぞれは１０ｎＭで、赤白血病細胞の核に おけるプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性を強化する（Ｂｅｃｋｍａｎ，Ｂ． Ｓ．ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ． ２０１：１６９）。それぞれ、ｎＭの量で敏速な血管拡張を誘導する（Ｂｕｓｉ ｊａ，Ｄ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５６： Ｈ４６８；Ｋａｔｏｈ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏ ｌ．２６３（Ｒｅｎａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ Ｐｈｙｓｉｏ ｌ３２）：Ｆ４３６）。リポキシン類の血管拡張効果は十分に例証されている。 例えば吸入を介してマイクロモルの量でＬＸＡ4を投与すると、喘息の患者の気 管支収縮が妨害される。（Ｃｈｒｉｓｔｉｅ，Ｐ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．（１９９２ ）Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１４５：１２８１）。 １０-10Ｍの範囲でＬＸＡ4は、最適濃度以下の顆粒球−マクロファージコロニ ー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）と組み合わされて細胞増殖も刺激し、骨髄性骨髄コ ロニー形成を誘導する（Ｓｔｅｎｋｅ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｂｉｏｃ ｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１８０：２５５）。ＬＸＡ4 はヒト単核細胞コロニー形成も刺激する（Ｐｏｐｏｖ，Ｇ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．（ １９８９）Ｂｕｌｌ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１０７：９３）。 ＬＸＡ4は、多形核白血球の化学走性を阻害する（Ｌｅｅ，Ｔ．Ｈ．ｅｔ ａ ｌ．（１９９１）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１ ８０：１４１６）。リポキシン類の等モル量の組み合わせは、糸球体炎症（ｇｌ ｏｍｅｒｕｌａｒ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）における多形核好中球−糸球体 間質細胞相互作用を調節することが見いだされた。（Ｂｒａｄｙ，Ｈ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ａｍ． Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．８０９）。多形核好中球（ＰＭＮ）の活性化は、糸球体炎 症の初期に伴う構造的及び機能的異常の媒介物の放出を含む。（Ｗｉｌｓｏｎ， Ｃ．Ｂ．ａｎｄ Ｄｉｘｏｎ，Ｆ．Ｊ．（１９８６）Ｉｎ：Ｔｈｅ Ｋｉｄｎｅ ｙ，Ｂ．Ｍ．Ｂｒｅｎｎｅｒ ａｎｄ Ｆ．Ｃ．Ｒｅｃｔｏｒ．Ｐｈｉｌａｄｅ ｌｐｈｉａ，ＰＡ：Ｓａｕｎｄｅｒｓ出版，ｐ．８００−８９１）。 リポキシン類は、炎症の媒介物であるロイコトリエン（ＬＴ）に対する拮抗剤 として作用する。ＬＸＡ4は、喘息患者における気道のＬＴＣ4−誘導閉塞を調節 する。（Ｃｈｒｉｓｔｉｅ，Ｐ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ａｍ．Ｒｅｖ． Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１４５：１２８１）。ＬＸＡ4は、動物の生体内モデル においてＬＴＤ4−及びＬＴＢ4−媒介炎症を阻害する。（Ｂａｄｒ．Ｋ．Ｆ．ｅ ｔ ａ．（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８６：３４３８ ；Ｈｅｄｑｖｉｓｔ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ ．Ｓｃａｎｄ．１３７：５７１）。先にＬＸＡ4（ｎＭ）に暴露すると、ＬＴＤ4 の腎血管収縮作用が妨害される（Ｋａｔｏｈ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ａ ｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６３（Ｒｅｎａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｅｌｅｃｔｒｏｌ ｙｔｅ Ｐｈｙｓｉｏｌ．３２）Ｆ４３６）。ロイコトリエン−誘導炎症は、例 えば関節炎、喘息、種々の型のショック、高血圧、腎疾患、アレルギー反応及び 心筋梗塞を含む循環器疾患において起こる。 リポキシン類は、複数の疾患及び状態に生体内投与することができる効力のあ る小分子であるが、これらの分子は生体内で寿命が短い。天然のリポキシン類と 同じ生物活性を有するが、もっと長い生体内半減期を有する化合物は、有益な薬 である。発明の概略 本発明は、天然のリポキシンと同じか又は類似の活性領域を有するが、生体内 異化作用に対してより抵抗性の代謝的変換領域を有するリポキシン類似体を特徴 とする。従って本開示リポキシン類似体は天然のリポキシン類の生物活性を有す るが、より長い代謝半減期を有する。本開示リポキシン類似体のあるものはさら に、天然のリポキシン類と比較して増加した生体内力価、より高いリポキシンレ セプターへの結合親和力、又は強化された生物活性を有することができる。 本発明は、開示化合物の好ましい製造法及び製造において有用な中間体、なら びに生物活性、生体内半減期、リポキシン代謝を阻害する能力に関してリポキシ ン化合物を特性化するために、及び／又はリポキシンレセプターへの結合親和力 を決定するために有用なアッセイも特筆する。 本発明はさらに、リポキシンに基づく小分子薬剤、及び患者における不適当な 、又は不相応なリポキシン媒介細胞応答に伴う疾患又は状態の処置又は予防にお けるそれらの利用を特徴とする。１つの実施態様において、リポキシン類似小分 子はロイコトリエン拮抗剤として作用し、従ってロイコトリエン誘導炎症などの ロイコトリエン刺激から生ずる疾患又は状態の処置において有用である。他の実 施態様の場合、リポキシン類似小分子は骨形成を開始し、従って骨髄抑制疾患（ ｍｙｅｌｏｉｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の処置に有用 である。 天然のリポキシン類と同様に、本開示小分子は非常に効力が高く、生物適合性 である（すなわち無毒性）。しかし天然のリポキシン類と異なり、リポキシン類 似体は代謝を阻害、抵抗又はもっとゆっくり受け、従ってより長い薬理学的活性 を有する。さらに本開示化合物は天然のリポキ シン類より親油性であり、従って生体膜によりより容易に吸収される。 本発明はさらにリポキシン化合物の診断的及び研究的利用に関する。本発明の 他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び請求の範囲から、より明らかになる であろう。発明の詳細な記述 本発明で用いられる場合、以下の句及び用語は以下の通りに定義される： 「リポキシン類似体」は、「天然のリポキシン」の活性領域と同様に機能する 「活性領域」を有するが、天然のリポキシンと異なる「代謝的変換領域」を有す る化合物を意味する。リポキシン類似体は、天然のリポキシンに構造的に類似の 化合物、同じレセプター認識部位を共有する化合物、リポキシンと同じ又は類似 のリポキシン代謝的変換領域を共有する化合物、及びリポキシンの類似体である ことが当該技術分野において認められる化合物を含む。リポキシン類似体はリポ キシン類似代謝物も含む。本明細書に開示される化合物は、１つ又はそれ以上の 不整中心を含むことができる。不整炭素が存在する場合、１つより多くの立体異 性体が可能であり、すべての可能な異性体は、示される構造表示に含まれるもの とする。光学活性（Ｒ）及び（Ｓ）異性体は、熟練者に既知の従来の方法を用い て分割することができる。本発明は可能なジアステレオマー、ならびにラセミ体 及び光学的に分割された異性体を含むものとする。 「対応するリポキシン」及び「天然のリポキシン」という用語は、天然に存在 するリポキシン又はリポキシン代謝物を言う。類似体がリポキシン−特異的レセ プターに対する活性を有する場合、対応する、又は天 然のリポキシンはそのレセプターに対する正常なリガンドである。例えば類似体 が分化ＨＬ−６０細胞上のＬＸＡ4特異的レセプターに対する特異的活性を有す るＬＸＡ4類似体である場合、対応するリポキシンはＬＸＡ4である。類似体が天 然に存在するリポキシンにより拮抗される他の化合物（例えばロイコトリエン） に対する拮抗剤としての活性を有する場合、天然のリポキシンは対応するリポキ シンである。 「活性領域」は、天然のリポキシン又はリポキシン類似体の、生体内細胞相互 作用に伴う領域を意味する。活性領域は細胞のリポキシンレセプター、あるいは 酵素及びその補因子を含む巨大分子又は巨大分子の複合体の「認識部位」に結合 することができる。好ましいリポキシンＡ4類似体は、天然のリポキシンＡ4のＣ5 −Ｃ15を含む活性領域を有する。好ましいリポキシンＢ4類似体は、天然のリポ キシンＢ4のＣ５−Ｃ１４を含む活性領域を有する。 「認識部位」又はレセプターという用語は、当該技術分野において認められて おり、一般にそれを用いてホルモン類、ロイコトリエン類及びリポキシン類など の細胞メッセンジャーのある群が、これらのメッセンジャーへの生物化学的及び 生理学的応答が開始される前に最初に相互作用するべき機能性巨大分子又は巨大 分子の複合体を言うものとする。本出願において用いられる場合、レセプターは 無傷の、又は透過化（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚｅｄ）細胞において、あるいは臓 器を含む組織において単離することができる。レセプターは生存患者からのもの 、又は生存患者中のものであることができ、あるいはそれをクローニングするこ とができる。レセプターは正常に存在することができ、あるいは疾患状態により 、外傷により又は人工的手段により誘導することができる。本 発明の化合物は認識部位の天然の基質に関して可逆的に、不可逆的に、競合的に 、非競合的に、又は不競合的に結合することができる。 「代謝的変換領域」という用語は一般に、酵素又は酵素とその補因子が、リポ キシンにおいて正常にその酵素又は酵素とその補因子が行う１つ又はそれ以上の 代謝的変換を行おうとする、リポキシン、リポキシン代謝物又はリポキシン類似 体代謝物を含むリポキシン類似体の部分を言うものとする。代謝的変換領域は、 変換に感受性であることもでき、感受性でないこともできる。リポキシンの代謝 的変換領域の非制限的例は、ＬＸＡ4における、Ｃ−１３，１４二重結合又はＣ −１５ヒドロキシル基、あるいは両者を含む部分である。 「検出可能標識分子」という用語は、検出可能標識分子が結合した化合物又は レセプター認識部位を追跡、探知又は同定するために用いられる蛍光、リン光及 び放射性標識分子を含むものとする。標識分子は当該技術分野において既知のい くつかの方法のいずれかを用いて検出することができる。 「標識リポキシン類似体」という用語はさらに、これらに限られるわけではな いがトリチウム（3Ｈ）、ジューテリウム（2Ｈ）、炭素（14Ｃ）などの放射性同 位体を用いて標識された、又は他の方法で（例えば蛍光により）標識された化合 物を含むと理解される。本発明の化合物は、例えば速度論的結合実験のために、 代謝経路及び酵素的機構をさらに解明するために、あるいは分析化学の分野にお いて既知の方法による特性化のために標識又は誘導することができる。 「代謝を阻害する」という用語は、本来のリポキシンを代謝する酵素の活性の 妨害又は減少を意味する。妨害又は減少は共有結合により、不 可逆的結合により、事実上不可逆的結合の効果を有する可逆的結合により、又は 酵素が通常の方法でリポキシン類似体代謝物を含むリポキシン類似体、リポキシ ン又はリポキシン代謝物に作用するのを防ぐ他の手段により行うことができる。 「代謝に抵抗する」という用語は、リポキシン類を代謝する酵素の少なくとも １つによる代謝的分解的変換の１つ又はそれ以上を行わないことを含むものとす る。代謝に抵抗するＬＸＡ4類似体の２つの非制限的例は１）１５−オキソ形態 に酸化されることができない構造、及び２）１５−オキソ形態に酸化されること ができるが、１３，１４−ジヒドロ形態への酵素還元に感受性でない構造である 。 「代謝をもっとゆっくり受ける」という用語は、もっと遅い反応速度論を有す ること、又はリポキシンを代謝する１つ又はそれ以上の酵素による一連の代謝的 変換の完了に、より長い時間を必要とすることを意味する。代謝をもっとゆっく り受けるＬＸＡ4類似体の非制限的例は、類似体がＣ−１６において立体障害が あるために、Ｃ−１５脱水素に関してＬＸＡ4が有するより高い遷移状態エネル ギーを有する構造である。 「組織」という用語は、無損傷の細胞、血液、血漿及び血清などの血液製剤（ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、骨、関節、筋肉、平滑筋及び臓器を含 むものとする。 「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、又はフルオロ、 クロロ、ブロモ及びヨードを含むものとする。 「製薬学的に許容し得る塩」という用語は、当該技術分野において認められた 製薬学的に許容し得る塩類を含むものとする。これらの無毒性塩類は通常、生理 学的条件下で加水分解され、有機及び無機塩基を含む。 塩類の例はナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、銅及びアルミニ ウム、ならびに第１、第２及び第３アミン類、塩基性イオン交換樹脂、プリン類 、ピペラジンなどを含む。この用語はさらに低級炭化水素基、例えばメチル、エ チル及びプロピルのエステルを含むものとする。 「製薬学的組成物」という用語は、活性成分として１種又はそれ以上のリポキ シン類似体、又はそれらの製薬学的に許容し得る塩（類）を含み、製薬学的に許 容し得る担体及び場合により他の治療的成分も含むことができる。組成物は経口 的、直腸内、眼内、肺内、鼻内、皮膚的、局所的、非経口的（皮下、筋肉内及び 静脈内を含む）、又は吸入的投与に適した組成物を含む。いずれの特定の場合に も、最も適した経路は処置されるべき状態の性質及び重度、ならびに活性成分の 性質に依存するであろう。組成物は単位投薬形態で存在することができ、薬学の 分野で周知の方法のいずれかにより調製することができる。投薬計画は、治療応 答を向上させる目的に合わせることができる。例えば１日数回の分割された投薬 量を投与することができ、あるいは投薬量を時間を経て相対的に減少させること ができる。当該技術における熟練者は通常、有効な投薬量及び適した計画を決定 することができる。リポキシン類似体製薬学的組成物は、リポキシン類、リポキ シン類似体、及び／又はリポキシン類似体の代謝物を含むリポキシン代謝物を含 む組み合わせも言うことができる。組み合わせの非制限的例は、リポキシン類を 代謝する１つの酵素を阻害し、場合によりリポキシンレセプター認識部位との特 異的活性を有するリポキシン類似体ｘ、及びリポキシンレセプター認識部位との 特異的活性を有し、場合によりリポキシン代謝を阻害又は抵抗する第２ のリポキシン類似体ｙを含む混合物である。この組み合わせは、ｘがリポキシン 類を代謝する酵素の１つを阻害するので、少なくともｙに関して、より長い組織 半減期を生ずる。かくしてｙにより媒介される、又は拮抗されるリポキシン作用 が強化される。 「患者」という用語は、炎症、炎症応答、血管収縮及び骨髄抑制によって起こ る、又はそれらが寄与する状態又は疾患に感受性の生存生物を含むものとする。 患者の例は、人間、犬、猫、牛、羊及びねずみが含まれる。患者という用語はさ らに、形質転換された種を含むものとする。リポキシン化合物 本発明は、リポキシン類が生体内においてある種の細胞により独特のやり方で 急速に代謝されるという驚くべき発見に基づいている。他のリポキシゲナーゼ− 誘導生成物（例えばロイコトリエン）はω−酸化及び続くβ−酸化により代謝さ れるが（Ｈｕｗｙｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈ ｅｍ．２０６，８６９−８７９）、本発明は、リポキシン類がリポキシン分子の ある部位に作用する一連の酸化及び還元反応により代謝されるという予想に反し た発見に基づいている。例えばＬＸＡ4代謝は少なくとも部分的に、１５−オキ ソ−ＬＸＡ4を生成するＣ−１５ヒドロキシルの酸化、１３，１４−ジヒドロ− １５−オキソ−ＬＸＡ4を与えるＣ−１３，１４二重結合の還元、及びさらに１ ３，１４−ジヒドロ−ＬＸＡ4を与える還元を介して起こることが見いだされた 。ＬＸＢ4及びその天然の異性体の場合、類似の酸化がＣ−５ヒドロキシルにお いて起こり、還元がＣ−６，７二重結合において起こる。 かくして本発明は、リポキシン活性を有するが、脱水素及び従って続 く生体内における分解を防ぐように化学的に修飾されたリポキシン類似体を特筆 する。これらの類似体においては、天然のリポキシンのＣ−１〜Ｃ−１３部分は 保存されていることも、又は保存されていないこともできる。Ｃ−１〜Ｃ−１３ 部分の変形は、異なるシス又はトランス幾何学、ならびに置換を含む。開示化合 物を下記に構造的種類により示し、それをさらに細分種類に分割する。以下の２ つのＲ基のそれぞれに含まれる細分種類を、頁の左にローマ数字で示す。 両用語共本明細書に定義される通りの、「活性領域」及び「代謝的変換領域」 を含む本リポキシン類は一般に以下の構造のものである： ここでＲ1は であることができ、 Ｒ2は であることができる。 １つの実施態様において、本発明のリポキシン類似体は以下の構造式Ｉを有す る： 式中、ＸはＲ1、ＯＲ1又はＳＲ1であり； ここでＲ1は （ｉ）水素； （ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜８のアル キル全体； （ｉｉｉ）炭素数が３〜１０のシクロアルキル全体； （ｉｖ）炭素数が７〜１２のアラルキル全体； （ｖ）フェニル； （ｖｉ）置換フェニル ここでＺi、Ｚiii及びＺvはそれぞれ独立して−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（＝ Ｏ）−Ｒ1、−ＳＯ3Ｈ及び水素から成る群より選ばれ； Ｚii及びＺivはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、水素及びヒドロキシ ルから成る群より選ばれ； （ｖｉｉ）検出可能標識分子；又は （ｖｉｉｉ）炭素数が２〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル全体； であり； 式中、Ｑ1は（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ2又は（ＣＮ）であり； 式中、Ｑ3はＯ、Ｓ又はＮＨであり； 式中、Ｒ2及びＲ3の１つは水素であり、他は （ａ）Ｈ； （ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜８のアルキ ル全体； （ｃ）炭素数が３〜６のシクロアルキル全体； （ｄ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が２〜８のアルケ ニル全体； （ｅ）ＲaＱ2Ｒb ここでＱ2は−Ｏ−又は−Ｓ−であり； Ｒaは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜６のアル キレン全体であり；Ｒbは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が ０〜８のアルキル全体である； であり； 式中、Ｒ4は （ａ）Ｈ； （ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜６のアルキ ル全体； であり； 式中、Ｙ1又はＹ2は−ＯＨ、メチル又は−ＳＨであり、他は （ａ）Ｈ （ｂ）ＣＨaＺb ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３であり； Ｚはシアノ、ニトロ又はハロゲンであり； （ｃ）直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数が２〜４のアルキル全体；又は （ｄ）炭素数が１〜４のアルコキシ全体； であるか、 あるいはＹ1及びＹ2は一緒になって （ａ）＝Ｎ；又は （ｂ）＝Ｏ； であり； 式中、Ｒ5は （ａ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜９のアルキ ル； （ｂ）−（ＣＨ2）n−Ｒi ここでｎ＝０〜４であり、Ｒiは （ｉ）炭素数が３〜１０のシクロアルキル全体； （ｉｉ）フェニル； （ｉｉｉ）置換フェニル ここでＺi、Ｚiii及びＺvはそれぞれ独立して水素、−ＮＯ2、−ＣＮ 、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1、メトキシ及び−ＳＯ3Ｈから成る群より選ばれ； Ｚii及びＺivはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、水素及びヒドロ キシルから成る群より選ばれ； （Ｃ）−ＲaＱaＱb ここでＱa＝−Ｏ−又は−Ｓ−であり； Ｒaは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜６のアル キレン全体であり； Ｒbは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜８のアル キル全体であり； （ｄ）−Ｃ（Ｒiii）（Ｒiv）−Ｒi ここでＲiii及びＲivは独立して （ｉ）Ｈ； （ｉｉ）ＣＨaＺb から選ばれ、ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０＋３であり、Ｚはいずれも 独立してハロゲンから成る群より選ばれ； （ｅ）直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数が１〜８であり、１〜６個のハロゲ ン原子を含むハロアルキル全体； であり； 式中、Ｒ6は （ａ）Ｈ； （ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数が１〜４のアルキル全体； （ｃ）ハロゲン； であり； Ｃ−１位アミド類、Ｃ−１位アルカノエート類、及び（５Ｓ，６Ｒ，１５Ｓ）− トリヒドロキシ−７Ｅ，９Ｅ，１１Ｚ，１３Ｅ−エイコサテトラエン酸（ＬＸＡ4 ）の製薬学的に許容し得るＣ−１位塩類を除外し；ＬＸＡ4のＣ−５、Ｃ−６及 びＣ−１５位アルカノエート類を除外する。 本発明の１つの実施態様において、リポキシン類似体は以下の構造ＩＩを有す る： 式中、ＸはＲ1、ＯＲ1又はＳＲ1であり； ここでＲ1は （ｉ）水素； （ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜８のアル キル全体； （ｉｉｉ）炭素数が３〜１０のシクロアルキル全体； （ｉｖ）炭素数が７〜１２のアラルキル； （ｖ）フェニル； （ｖｉ）置換フェニル ここでＺi、Ｚiii及びＺvはそれぞれ独立して−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（＝ Ｏ）−Ｒ1、水素及び−ＳＯ3Ｈから成る群より選ばれ； Ｚii及びＺivはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、水素及びヒドロキシ ルから成る群より選ばれ； （ｖｉｉ）制限されるわけではないが蛍光標識などの検出可能標識分子；又 は （ｖｉｉｉ）炭素数が２〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル全体； であり； 式中、Ｑ1は（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ2又は（Ｃ＝Ｎ）であり； 式中、Ｑ3はＯ、Ｓ又はＮＨであり； 式中、Ｒ2及びＲ3の１つは水素であり、他は （ａ）Ｈ； （ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜８のアルキ ル全体； （ｃ）炭素数が３〜６のシクロアルキル全体； （ｄ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が２〜８のアルケ ニル全体； （ｅ）ＲaＱ2Ｒb ここでＱ2は−Ｏ−又は−Ｓ−であり； Ｒaは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜６のアル キレン全体であり； Ｒbは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜８のアル キル全体である； であり； 式中、Ｒ4は （ａ）Ｈ； （ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜６のアルキ ル全体； であり； 式中、Ｙ1又はＹ2は−ＯＨ、メチル、−Ｈ又は−ＳＨであり、他は （ａ）Ｈ （ｂ）ＣＨaＺb ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３であり； Ｚはシアノ、ニトロ又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含むハロゲンであり； （ｃ）直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数が２〜４のアルキル全体； （ｄ）炭素数が１〜４のアルコキシ全体； であるか、 あるいはＹ1及びＹ2は一緒になって （ａ）＝Ｎ；又は （ｂ）＝Ｏ； であり； 式中、Ｒ5は （ａ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜９のアルキ ル； （ｂ）−（ＣＨ2）n−Ｒi ここでｎ＝０〜４であり、Ｒiは （ｉ）炭素数が３〜１０のシクロアルキル全体； （ｉｉ）フェニル；又は （ｉｉｉ）置換フェニル ここでＺi、Ｚiii及びＺvはそれぞれ独立して水素、−ＮＯ2、−ＣＮ 、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1、メトキシ及び−ＳＯ3Ｈから成る群より選ばれ； Ｚii及びＺivはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、水素及びヒドロ キシルから成る群より選ばれ； （ｃ）−ＲaＱaＱb ここでＱa＝−Ｏ−又は−Ｓ−であり； Ｒaは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜６のアル キレン全体であり； Ｒbは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜８のアル キル全体であり； （ｄ）−Ｃ（Ｒiii）（Ｒiv）−Ｒi ここでＲiii及びＲivは独立して （ｉ）Ｈ； （ｉｉ）ＣＨaＺb から選ばれ、ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０＋３であり、Ｚはいずれも 独立してハロゲンから成る群より選ばれ； （ｅ）直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数が１〜８であり、１〜６個のハロゲ ン原子を含むハロアルキル全体； である。 本発明の１つの実施態様において、リポキシン類似体は以下の構造ＩＩＩを有 する： 式中、ＸはＲ1、ＯＲ1又はＳＲ1であり； ここでＲ1は （ｉ）水素； （ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜８のアル キル全体； （ｉｉｉ）炭素数が３〜１０のシクロアルキル全体； （ｉｖ）炭素数が７〜１２のアラルキル； （ｖ）フェニル； （ｖｉ）置換フェニル ここでＺi、Ｚiii及びＺvはそれぞれ独立して−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（＝ Ｏ）−Ｒ1、水素及び−ＳＯ3Ｈから成る群より選ばれ； Ｚii及びＺivはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、水素及びヒドロキシ ルから成る群より選ばれ； （ｖｉｉ）検出可能標識分子；又は （ｖｉｉｉ）炭素数が２〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル全体； であり； 式中、Ｑ1は（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ2又は（Ｃ＝Ｎ）であり； 式中、Ｑ3はＯ、Ｓ又はＮＨであり； 式中、Ｒ2及びＲ3の１つは水素であり、他は （ａ）Ｈ； （ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜８のアルキ ル全体； （ｃ）炭素数が３〜６のシクロアルキル全体； （ｄ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が２〜８のアルケ ニル全体； （ｅ）ＲaＱ2Ｒb ここでＱ2は−Ｏ−又は−Ｓ−であり； Ｒaは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜６のアル キレン全体であり； Ｒbは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜８のアル キル全体である； であり； 式中、Ｒ4は （ａ）Ｈ； （ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜６のアルキ ル全体； であり； 式中、Ｙ1又はＹ2はヒドロキシル、メチル、水素又はチオールであり、他は （ａ）Ｈ （ｂ）ＣＨaＺb ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３であり； Ｚはシアノ、ニトロ又はハロゲン［Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含む］ であり； （ｃ）直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数が２〜４のアルキル全体； （ｄ）炭素数が１〜４のアルコキシ全体； であるか、 あるいはＹ1及びＹ2は一緒になって （ａ）＝Ｎ；又は （ｂ）＝Ｏ； であり； 式中、Ｒ5は （ａ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜９のアルキ ル； （ｂ）−（ＣＨ2）n−Ｒi ここでｎ＝０〜４であり、Ｒiは （ｉ）炭素数が３〜１０のシクロアルキル全体； （ｉｉ）フェニル； （ｉｉｉ）置換フェニル ここでＺi、Ｚiii及びＺvはそれぞれ独立して水素、−ＮＯ2、−ＣＮ 、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1、メトキシ及び−ＳＯ3Ｈから成る群より選ばれ； Ｚii及びＺivはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、水素及びヒドロ キシルから成る群より選ばれ； （ｃ）−ＲaＱaＱb ここでＱa＝−Ｏ−又は−Ｓ−であり； Ｒaは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜６のアル キレン全体であり； Ｒbは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜 ８のアルキル全体であり； （ｄ）−Ｃ（Ｒiii）（Ｒiv）−Ｒi ここでＲiii及びＲivは独立して （ｉ）Ｈ； （ｉｉ）ＣＨaＺb から選ばれ、ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０＋３であり、 Ｚはいずれも独立してハロゲンから成る群より選ばれる； である。 本発明の他の実施態様において、リポキシン類似体は以下の構造式ＩＶを有す る： 式中、ＸはＲ1、ＯＲ1又はＳＲ1であり； ここでＲ1は （ｉ）水素； （ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜８のアル キル全体； （ｉｉｉ）炭素数が３〜１０のシクロアルキル全体； （ｉｖ）炭素数が７〜１２のアラルキル； （ｖ）フェニル； （ｖｉ）置換フェニル ここでＺi、Ｚiii及びＺvはそれぞれ独立して−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（＝ Ｏ）−Ｒ1、メトキシ、水素及び−ＳＯ3Ｈから成る群より選ばれ； Ｚii及びＺivはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、水素及びヒドロキシ ルから成る群より選ばれ； （ｖｉｉ）検出可能標識分子；又は （ｖｉｉｉ）炭素数が２〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル全体； であり； 式中、Ｑ1は（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ2又は（ＣＮ）であり； 式中、Ｑ3はＯ、Ｓ又はＮＨであり； 式中、Ｒ2及びＲ3の１つは水素であり、他は （ａ）Ｈ； （ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜８のアルキ ル全体； （ｃ）炭素数が３〜６のシクロアルキル全体； （ｄ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が２〜８のアルケ ニル全体； （ｅ）ＲaＱ2Ｒb ここでＱ2は−Ｏ−又は−Ｓ−であり； Ｒaは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜６のアル キレン全体であり； Ｒbは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜８のアル キル全体である； であり； 式中、Ｒ4は （ａ）Ｈ； （ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜６のアルキ ル全体； であり； 式中、Ｙ1又はＹ2は−ＯＨ、メチル又は−ＳＨであり、他は （ａ）Ｈ （ｂ）ＣＨaＺb ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３であり； Ｚはシアノ、ニトロ又はハロゲンであり； （ｃ）直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数が２〜４のアルキル全体；又は （ｄ）炭素数が１〜４のアルコキシ全体； であるか、 あるいはＹ1及びＹ2は一緒になって （ａ）＝Ｎ；又は （ｂ）＝Ｏ； であり； 式中、Ｒ5は （ａ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜９のアルキ ル； （ｂ）−（ＣＨ2）n−Ｒi ここでｎ＝０〜４であり、Ｒiは （ｉ）炭素数が３〜１０のシクロアルキル全体； （ｉｉ）フェニル；又は （ｉｉｉ）置換フェニル ここでＺi、Ｚiii及びＺvはそれぞれ独立して水素、−ＮＯ2、−ＣＮ 、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1、メトキシ及び−ＳＯ3Ｈから成る群より選ばれ； Ｚii及びＺivはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、水素及びヒドロ キシルから成る群より選ばれ； （Ｃ）−ＲaＱaＱb ここでＱa＝−Ｏ−又は−Ｓ−であり； Ｒaは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜６のアル キレン全体であり； Ｒbは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜８のアル キル全体であり； （ｄ）−Ｃ（Ｒiii）（Ｒiv）−Ｒi ここでＲiii及びＲivは独立して （ｉ）Ｈ；又は （ｉｉ）ＣＨaＺb から成る群より選ばれ、ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０＋３であり、 Ｚはいずれも独立してハロゲンから成る群より選ばれるか； あるいは （ｅ）直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数が１〜８であり、１〜６個のハロゲ ン原子を含むハロアルキル全体； であり； 式中、Ｒ6は （ａ）Ｈ； （ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数が１〜４のアルキル全体； （ｃ）ハロゲン； である。 本発明の他の実施態様において、リポキシン類似体は以下の構造式Ｖを有する ： 式中、Ｒ1は （ｉ）水素； （ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜８のアル キル全体； （ｉｉｉ）炭素数が３〜１０のシクロアルキル全体； （ｉｖ）炭素数が７〜１２のアラルキル； （ｖ）フェニル； （ｖｉ）置換フェニル ここでＺi、Ｚiii及びＺvはそれぞれ独立して−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（＝ Ｏ）−Ｒ1、水素及び−ＳＯ3Ｈから成る群より選ばれ； Ｚii及びＺivはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、水素及びヒドロキシ ルから成る群より選ばれ； （ｖｉｉ）検出可能標識分子；又は （ｖｉｉｉ）炭素数が２〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル全体； であり； 式中、ｎ＝１〜１０全体であり； 式中、Ｒ2、Ｒ3a及びＲ3bは独立して （ａ）Ｈ； （ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜８のアルキ ル全体； （ｃ）炭素数が３〜６のシクロアルキル全体； （ｄ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が２〜８のアルケ ニル全体； （ｅ）ＲaＱ2Ｒb ここでＱ2は−Ｏ−又は−Ｓ−であり； Ｒaは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜６のアル キレン全体であり；Ｒbは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が ０〜８のアルキル全体である； であり； 式中、Ｙ1又はＹ2は−ＯＨ、メチル、水素又は−ＳＨであり、他は （ａ）Ｈ （ｂ）ＣＨaＺb ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３であり； Ｚはシアノ、ニトロ又はハロゲンであり； （ｃ）直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数が２〜４のアルキル全体； （ｄ）直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数が１〜４のアルコキシ全体； であるか、 あるいはＹ1及びＹ2は一緒になって （ａ）＝Ｎ；又は （ｂ）＝Ｏ； であり； 式中、Ｙ3又はＹ4は−ＯＨ、メチル、水素又は−ＳＨであり、他は （ａ）Ｈ （ｂ）ＣＨaＺb ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３であり； Ｚはシアノ、ニトロ又はハロゲンであり； （ｃ）直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数が２〜４のアルキル全体； （ｄ）直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数が１〜４のアルコキシ全体； であるか、 あるいはＹ3及びＹ4は一緒になって （ａ）＝Ｎ；又は （ｂ）＝Ｏ； であり； 式中、Ｙ5又はＹ6は−ＯＨ、メチル、水素又は−ＳＨであり、他は （ａ）Ｈ （ｂ）ＣＨaＺb ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３であり； Ｚはシアノ、ニトロ又はハロゲンであり； （ｃ）直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数が２〜４のアルキル全体； （ｄ）直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数が１〜４のアルコキシ全体； であるか、 あるいはＹ5及びＹ6は一緒になって （ａ）＝Ｎ；又は （ｂ）＝Ｏ； であり； 式中、Ｒ5は （ａ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜９のアルキ ル； （ｂ）−（ＣＨ2）n−Ｒi ここでｎ＝０〜４であり、Ｒiは （ｉ）炭素数が３〜１０のシクロアルキル全体； （ｉｉ）フェニル；又は （ｉｉｉ）置換フェニル ここでＺi、Ｚiii及びＺvはそれぞれ独立して水素、−ＮＯ2、−ＣＮ 、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1及び−ＳＯ3Ｈから成る群より選ばれ； Ｚii及びＺivはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、水素、メトキシ 及びヒドロキシルから成る群より選ばれ； （ｃ）−ＲaＱaＱb ここでＱa＝−Ｏ−又は−Ｓ−であり； Ｒaは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜６のアル キレン全体であり； Ｒbは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜８のアル キル全体又は置換フェニルであり； （ｄ）−Ｃ（Ｒiii）（Ｒiv）−Ｒi ここでＲiii及びＲivは独立して （ｉ）Ｈ；又は （ｉｉ）ＣＨaＺb から成る群より選ばれ、ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０＋３であり、 Ｚはいずれも独立してハロゲンから成る群より選ばれるか； あるいは （ｅ）直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数が１〜８であり、１〜６個のハロゲ ン原子を含むハロアルキル全体； であり； しかしＣ−１位アミド類、Ｃ−１位アルカノエート類及び（５Ｓ，１４Ｒ，１５ Ｓ）−トリヒドロキシ−６Ｅ，８Ｚ，１０Ｅ，１２Ｅ−エイコサテトラエン酸（ ＬＸＢ4）の製薬学的に許容し得るＣ−１位塩類；ＬＸＢ4のＣ−５、Ｃ−６及び Ｃ−５位アルカノエート類を除外する。 本発明の他の実施態様において、リポキシン類似体は以下の構造式ＶＩを有す る： 式中、Ｒaは （ａ）Ｈ；又は （ｂ）炭素数が１〜８のアルキル の群から選ばれ； 式中、Ｒbは： から成る群より選ばれる。 本発明の他の好ましい実施態様の場合、リポキシン類似体は以下の構造式ＶＩ Ｉを有する： 式中、Ｒaは （ａ）Ｈ；又は （ｂ）炭素数が１〜８のアルキル； の群から選ばれ； 式中、Ｒb及びＲcは独立して （ａ）Ｈ； （ｂ）ヒドロキシル又はチオール； （ｃ）メチル又は−ＣＦ3及び−ＣＨ2Ｆを含むハロメチル類； （ｄ）ハロゲン； （ｅ）メトキシを含む炭素数が１〜３のアルコキシ； の群から選ばれ； 式中、Ｒd及びＲeは独立して （ａ）Ｈ； （ｂ）ヒドロキシル又はチオール； （ｃ）メチル又は−ＣＦ3及び−ＣＨ2Ｆを含むハロメチル類； （ｄ）ハロゲン； （ｅ）メトキシを含む炭素数が１〜３のアルコキシ；又は （ｆ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が２〜４のアルキ ル又はハロアルキル全体； の群から選ばれ； しかしＣ−１位アミド類、Ｃ−１位アルカノエート類、及び（５Ｓ，６Ｒ，１５ Ｓ）−トリヒドロキシ−７Ｅ，９Ｅ，１１Ｚ，１３Ｅ−エイコサテトラエン酸（ ＬＸＡ4）の製薬学的に許容し得るＣ−１位塩類、ＬＸＡ4のＣ−５、Ｃ−６及び Ｃ−１５位アルカノエート類を除外する。 本発明の他の好ましい実施態様において、リポキシン類似体は構造式ＶＩＩＩ を有する： 式中、Ｒaは （ａ）Ｈ；又は （ｂ）炭素数が１〜８のアルキル； の群から選ばれ； 式中、Ｒb及びＲcは独立して （ａ）Ｈ； （ｂ）ヒドロキシル又はチオール； （ｃ）ＣＦ3を含むハロメチル； （ｄ）ハロゲン； （ｅ）炭素数が１〜３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル全体；又は （ｆ）炭素数が１〜３のアルコキシ全体； の群から選ばれ； 式中、Ｒd及びＲeは独立して （ａ）Ｈ； （ｂ）ヒドロキシル又はチオール； （ｃ）メチル又は−ＣＦ3及び−ＣＨ2Ｆを含むハロメチル； （ｄ）ハロゲン； （ｅ）メトキシを含む炭素数が１〜３のアルコキシ全体；又は （ｆ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が２〜４のアルキ ル又はハロアルキル全体； の群から選ばれる。 本発明の他の好ましい実施態様において、リポキシン類似体は構造式ＩＸを有 する： 式中、Ｒaは （ａ）Ｈ；又は （ｂ）炭素数が１〜８のアルキル； の群から選ばれ； 式中、Ｒb及びＲcは独立して （ａ）Ｈ； （ｂ）ヒドロキシル又はチオール； （ｃ）ＣＦ3及びＣＨ2Ｆを含むハロメチル； （ｄ）ハロゲン； （ｅ）炭素数が１〜３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル全体； （ｆ）炭素数が１〜３のアルコキシ全体； の群から選ばれ； 式中、Ｒ5は （ａ）炭素数が１〜９の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル； （ｂ）−（ＣＨ2）n−Ｒi ここでｎ＝０〜４であり、Ｒiは （ｉ）炭素数が３〜１０のシクロアルキル全体； （ｉｉ）フェニル；又は （ｉｉｉ）置換フェニル ここでＺi、Ｚiii及びＺvはそれぞれ独立して水素、−ＮＯ2、−ＣＮ 、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1及び−ＳＯ3Ｈから成る群より選ばれ； Ｚii及びＺivはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、水素、メトキシ 及びヒドロキシルから成る群より選ばれ； （ｃ）−ＲaＱaＱb ここでＱa＝−Ｏ−又は−Ｓ−であり； Ｒaは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜６のアル キレン全体であり； Ｒbは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜８のアル キル全体又は置換フェニルであり； （ｄ）−Ｃ（Ｒiii）（Ｒiv）−Ｒi ここでＲiii及びＲivは独立して （ｉ）Ｈ；又は （ｉｉ）ＣＨaＺb から成る群より選ばれ、ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０＋３であり、 Ｚはハロゲンから成る群より選ばれ；あるいは （ｅ）炭素数が１〜８であり、１〜６個のハロゲン原子を有する直 鎖状もしくは分枝鎖状ハロアルキル； である。 他の好ましい実施態様において、化合物は構造式Ｘを有する： 式中、Ｒaは （ａ）Ｈ；又は （ｂ）炭素数が１〜８のアルキル全体； の群から選ばれ； 式中、Ｒb及びＲcは独立して （ａ）Ｈ； （ｂ）ヒドロキシル又はチオール； （ｃ）例えばＣＦ3を含むハロメチル； （ｄ）ハロゲン； （ｅ）炭素数が１〜３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル全体； （ｆ）メトキシを含む炭素数が１〜３のアルコキシ全体； の群から選ばれる。 他の好ましい実施態様において、化合物は構造式ＸＩを有する： 式中、Ｒaは （ｉ）水素； （ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜８の アルキル全体；又は （ｉｉｉ）検出可能標識分子； であり； 式中、ｎ＝１〜１０全体であり； 式中、Ｙ2、Ｒ3a及びＲ3bは独立して （ａ）Ｈ； （ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜８のアルキ ル全体； （ｃ）炭素数が３〜６のシクロアルキル全体； （ｄ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が２〜８のアルケ ニル全体；又は （ｅ）ＲaＱ2Ｒb ここでＱ2は−Ｏ−又は−Ｓ−であり； Ｒaは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜６のアル キレン全体であり；Ｒbは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が ０〜８のアルキル全体である； から選ばれ； 式中、Ｙ1は−ＯＨ、メチル又は−ＳＨであり； 式中、Ｙ2は （ａ）Ｈ； （ｂ）ＣＨaＺb ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３であり Ｚはハロゲンである；あるいは （ｃ）炭素数が２〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル全体； であり； 式中、Ｙ3及びＹ5は独立して （ａ）Ｈ； （ｂ）ＣＨaＺb ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３であり Ｚはシアノ、ニトロ又はハロゲンである；あるいは （ｃ）炭素数が２〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル全体； から成る群より選ばれ； 式中、Ｙ4及びＹ6は独立して （ａ）Ｈ； （ｂ）炭素数が２〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル全体； （ｃ）炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ全体； あるいは （ｄ）ヒドロキシル又はチオール； から成る群より選ばれ； 式中、Ｒ5は （ａ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜９のアルキ ル； （ｂ）−（ＣＨ2）n−Ｒi ここでｎ＝０〜３であり、Ｒiは （ｉ）炭素数が３〜１０のシクロアルキル全体； （ｉｉ）フェニル； （ｉｉｉ）置換フェニル ここでＺii及びＺivはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、水素、メ トキシ及びヒドロキシルから成る群より選ばれ； （Ｃ）−ＲaＱaＱb ここでＱa＝−Ｏ−又は−Ｓ−であり； Ｒaは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜６のアル キレン全体であり； Ｒbは であり； （ｄ）炭素数が１〜８であり、１〜６個のハロゲン原子を有する直 鎖状もしくは分枝鎖状ハロアルキル全体； であり、 しかしＣ−１位アミド類、Ｃ−１位アルカノエート類、及び（５Ｓ，６Ｒ，１５ Ｓ）−トリヒドロキシ−６Ｅ，８Ｚ，１０Ｅ，１２Ｅ−エイコサテトラエン酸（ ＬＸＢ4）の製薬学的に許容し得るＣ−１位塩類、ＬＸＢ4のＣ−５、Ｃ−６及び Ｃ−５位アルカノエート類（酢酸塩類）を除外する。 最も好ましい本発明の実施態様において、本発明の化合物は以下の構造式を有 する： 式中、Ｒ’はＨ又はＣＨ3である。 本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の化合物は以下の構造式を有 する： リポキシン化合物の製造法 好ましい化合物は、以下の実施例１に特定的に記載する通りにして製造するこ とができる。本発明の他の化合物は、選択的水素化、Ｐｄ（０）−Ｃｕ（Ｉ）カ ップリング、Ｗｉｔｔｉｇ−型カップリング、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓエポキシ化、 ならびに下記及び文献に記載の主要な中間体のカップリングに続く非対称還元な どの標準的な化学的方法を用いるリポキシン（ＬＸ）及びプロスタグランディン 合成のための戦略を組み合わせることにより製造することができ、安定な本発明 のＬＸ類似体を生成することができる。（Ｗｅｂｂｅｒ，Ｓ．Ｅ．ｅｔ ａｌ． （１９８８） ｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｒ ｅｓ．１４：２６３；及びＮｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．（１９９１ ）Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３０：１１００）。幾何学 的変更は、例えば米国特許第４，５７６，７５８号及びＮｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ． Ｃ．（１９８９）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４：５５２７に記載の通りに行うこ とができる。 下記に示す通り、案Ｉにおける細分種類１を含むリポキシン類似化合物は３つ の主な断片（Ａ、Ｂ及びＣ）として製造することができ、それを次いで組み合わ せて分子全体を形成することができる。案Ｉ 前駆体断片２のためのエポキシ−アルコールの合成は、水素、フェニル、ハロ ゲン又はメチルから選ばれる置換基Ｒ2、Ｒ3及びＲ4を有して生成することがで きる。これらのそれぞれのエポキシ−アルコールの各々を、ＰｈＮＣＯ、ピリミ ジン及びＣＨ2Ｃｌ2を用いて３としてフェニルウレタン誘導体に変換することが でき、 その後ＳＮ2開環によるルイス酸触媒反応を行い、結合に必要な（Ｒ）立体配置 におけるＣ−６、ならびに生物活性及び認識部位における結合のためにやはり確 立される（Ｓ）立体配置におけるＣ−５において隣接ジオールを含む１，２環状 カーボネートを得る。これらのアルコールを 次に保護し、４として前駆体Ａ断片を生成する。 これでこれらのＡ断片は、Ｗｅｂｂｅｒ，Ｓ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．（１９８８） Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２２９：６１における通りにして断片Ｂ、 中間体、ホスホニウムブロミド５にグラムの量でカップリングさせ、組み合わさ れたＡ＋Ｂ断片生成物６を生成することができる。 案Ｉからの断片Ｃ中間体はＡ−Ｂカップリングの製造と平行して生成される。 これらのＣ断片において、Ｙ1及び／又はＹ2における置換はメチル、メトキシ、 水素、シアノ、ニロト又はハロゲンである：特定的実施例３を参照されたい。か くして１５−メチル及び／又は、例えば１６−メチルもしくは１６−フェノキシ を有する誘導体は、これらの置換−ＬＸＡ4類似体を脱水素に感受性でないよう にすることができる。 かくして酵素酸化及び／又は脱水素に対して好ましい抵抗性を有するＣ 断片を、重要部位の保護、続く臭素化により変換し、６ｂのような断片Ｃのビ ニルブロミド生成物を得ることができ、それを触媒量のＰ（Ｐｈ3）4及びＣｕＩ を用いることにより６にカップリングさせ、種類式ＩのＬＸＡ4類似体の完全な 主鎖構造を生成することができる。この案を以下の実施例によりさらに例示する 。 案ＩＩ 細分種類式ＩＩ及びＩＩＩに含まれる本発明の化合物は、類似の方法で合成す ることができる。 種類ＩＩ及びＩＩＩにおける化合物は、最初に断片Ａの置換化合物を個別に製 造し、それらをそれぞれ案Ｉにおけると同様に、個別に製造さ れた断片Ｂにカップリングさせ、Ｘ、Ｑ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4において指示されて いる通りにそれぞれの置換を有する７又はＡ 1＋Ｂ 1断片を生成することにより生 成することができる。 アセチレン基Ｃ−１４，１５及びω−Ｃ−２０末端置換を有するＣ 1断片８は それぞれ、構造６のプロスタグランディン類似体に関して上記に示した通りに生 成することができ、（ＫＣＮ ＪＡＣ １９８５，Ｗｅｂｂｅｒ）におけると同 様にして対応するビニルブロミド生成物に変換し、それぞれの個別に置換された 断片Ｃ1又は８化学種の臭素化生成物を与え、それは触媒量のＰ（Ｐｈ3）4及び ＣｕＩを用いて２０にカップリングさせ、アセチレン性−ＬＸＡ4類似体の種類 の組み合わされた生成物を生成するのに適している。次いで最終生成物のそれぞ れにつき、精製のために、ラピッドダイオードアレー検出（ｒａｐｉｄ ｄｉｏ ｄｅ ａｒｒａｙ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ）を用いた勾配ＲＰ−ＨＰＬＣを行う（ Sｅｒｈａｎ，Ｃ．Ｎ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙにおけ ると同様）。ＬＸＡ4のＣ−１５からＣ−２０における修飾の存在は、立体障害 を与えることによりデヒドロゲナーゼ及びオキ シダーゼによる代謝を変更することができ、Ｃ−１５からω−末端置換を有する 安定なプロスダランディン類似体が製造され、デヒドロゲナー ｇｇｅｎ，Ｈ．（１９８５）Ａｄｖ．Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｔｈｒｏｍ ｂｏｘａｎｅ Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｒｅｓ．１５：２６ ｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄｓ（Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｓ．Ｍ． ，Ｓｃｈｅｉｎｍａｎｎ，Ｆ．ｅｄｓ）．Ｏｘｆｏｒｄ：Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐ ｒｅｓｓ）。 種類式ＩＶに含まれる本発明のシクロ−ＬＸＡ4化合物は以下の方法で製造す ることができる。案ＩＩＩ この種類の親化合物も類似の全合成戦略に供され、構造３０において３つの主 断片Ａ、Ｂ及びＣが指定される。断片Ａのための前駆体は、７−シス，１１−ト ランス−ＬＸＡ4メチルエステルの合成において１０の製造のためにＮｉｃｏｌ ａｏｕ，Ｋ．Ｃ．（１９８９）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４：５５２７で用いら れた経路により製造することができ る。 ｔ ａｌ．，ｐ．３５３）において生成されたサリゲニン−（［Ｏ−ヒドロキシ ベンジルアルコール）を介して得ることができる。ベンジルアルコール１１をＤ ＭＦ中でＮａＨの存在下に、１０と反応させ（１：１）、１２を得る。この重要 中間体をＢＳＴＦＡ中でシリル化し、続いてＣ前駆体のために設計されたそれぞ れの断片とカップリングさせる。 次いで、臭素化前駆体を４．０当量のＡｇＮＯ3、次いで７．０当量のＫＣＮ 、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１：１：１）、０→２５℃、２〜４時間により処 理することにより、与えられたそれぞれの設計のビニルブロミネート断片Ｃに１ ３ をカップリングさせることができ、次いで それぞれの生成物をＣＨ2Ｃｌ2中で穏やかな選択的接触水添のためのＬｉｎｄｌ ａｒ触媒に２〜３時間供し、種類ＩＶに属するそれぞれの化合物を得る。それぞ れをＬｉＯＨ／ＴＨＦ中でけん化し、ＲＰ−ＨＰＬＣによる単離の後に対応する 遊離の酸を得ることができる。 種類ＩＶ化合物の本発明を下記の実施例、１５（±）メチル−シクロ−ＬＸＡ4 メチルエステル及び対応する遊離の酸の合成によりさらに例示する。 種類式Ｖに含まれる本発明の化合物は以下の方法で製造することができる。Ｌ ＸＢ4を用いて研究されたいくつかの系は、天然の化合物内のいくつかの部位が 生物活性に必要であることを示している（Ｓｅｒｈａｎ，Ｃ．Ｎ．（１９９１） Ｊ．Ｂｉｏｅｎｅｒｇ．ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｍｂｒ．２３：１０５）。これらの 部位は（Ｒ）立体配置におけるＣ−１４アルコール及びシス立体配置におけるテ トラエンのＣ−８，９の二重結合を含む。さらに結果として本発明を生ずる代謝 研究に基づき、いくつかの重要付加部位がＬＸＢ4生物活性の保存に必要である ことが同定された。これらはデヒドロゲナーゼ活性からのＣ−１５アルコールの 保護（すなわち５−オキソ−ＬＸＢ4生成の妨害）；△８結合と１４（Ｒ）アル コールの両方の保持；ならびに△６−７二重結合の還元及び得られる化合物のβ ／ω−酸化の予防を含む。案ＩＶ かくして種類Ｖ（１４）はＬＸＢ4の、その生物活性に必要な領域を保持して おり、しかし代謝的分解に利用できる領域を修飾してある。この場合も逆合成分 析が、１４において明示されている３つの重要断片Ａ、Ｂ及びＣに優先権を与え ている。ＬＸＢ4類似体の種類のメンバーを生成するための重要中間体のカップ リングは、ＬＸＡ4及びその類似体の場合に概述された標準的方法、すなわち選 択的水素化（８−シス幾何学の生成のため）；独特の置換を有するＡ及びＢ断片 の結合のためのＰｄ（０）−Ｃｎ（Ｉ）カップリング；必要な置換を有するＣ断 片を結合するためのＷｉｔｔｉｇ−型カップリング、及び１４（Ｒ）隣接アルコ ールを得るためのＳｈａｒｐｌｅｓｓエポキシ化を用いる（参照文献Ｎｉｃｏｌ ａｏｕ，Ｋ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅ ｄ．Ｅｎｇｌ．３０：１１００）、参照文献：Ｗｅｂｅｒ，Ｓ．Ｅ．ｅｔ ａｌ ．（１９８８）Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２２９：６１ Ｅｄ．Ｗｏ ｎｇ，Ｐ．Ｋ．ａｎｄ Ｓｅｒｈａｎ，Ｃ．Ｎ．）ならびにこれらに引用されて いる文献を参照）。かくしてＬＸＡ4類似体及び本来のＬＸＢ4の構築と類似の戦 略を用いることにより、特定的な類似体を得ることができる。 Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、フェニル、ハロ−置換フェニルであることができる置換 をＲ2、Ｒ6、Ｒ7に有する１５のＡ断片は、例えばＣＨ2の鎖長が増加する１６か ら標準的方法により生成される。 化合物１６は（Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ａｎｇ ｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ３０：１１００−１６） におけると同様に、トリメチルシリルアセチレン性中間体１７を介し、それをピ ナニル−９ＢＢＮにより、次いでＴＨＦ中でｎ−ＢｕＮ4ＮＦにより還元し、１ ８ を得、それをここでアルコールなどの必須の部分の保護の後に臭素化し、１５ （断片Ａ）を得ることにより、ビニルブロミド１５に変換する。 １４の断片Ｃは、指示される通りのＲ5置換を有する化合物１９から生成され る。 次いでアセチレン性アルコール１９をＬＡＨ中で還元し、続いてＳｈａｒｐｌ ｅｓｓ非対称エポキシ化を行い、２０を生成し、それをＲＰ−ＨＰＬＣにより単 離し、ＬＸＢ4類似体の、必要な（Ｒ）立体配置におけるＣ−１４アルコールの 生成に用いられる（＋）異性体を得、化合物２０をＲ4及びＲ5における置換基の 保護、ならびにメチレンクロリド中でＰＣＣを用いたアルコールの保護の後に対 応するアルデヒド２１に変換する。（Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ．Ｃ．ｅｔ ａｌ． （１９９１）Ａｎ ｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３０：１１００）。 ホスホニウム塩２２は、参照文献における通りにして製造することができ（ｗ ｅｂｅｒ，Ｓ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏ ｌ．２２９：６１，Ｅｄ．Ｗｏｎｇ，Ｐ．Ｋ．ａｎｄＳｅｒｈａｎ，Ｃ．Ｎ．） 、ここではＷｉｇｇ−型カップリングを介したＢ−Ｃ断片カップリングを生じ、 Ｒ4及びＲ5が置換を有する２３の群において、設計された置換を有する２３を与 えるために用いられる。２３のこのシス二重結合は、触媒としてＩ2を用いて異 性化し、トランス異性体を与えることができ、１４の親前駆体の形態を２４とし て与えることができる。 ２４の１５へのカップリングはＰｄ（０）−Ｃｕ（Ｉ）カップリングにより行 われ、２５と明示される１４のアセチレン性前駆体を与える。選択的Ｌｉｎｄｌ ａｒ接触水添に続き、それぞれのＬＸＢ4類似体を、それぞれの生成物の単離の ための簡便な手段としてテトラエン骨格を用い、急速ダイオードアレー検出を用 いたＲＰ−ＨＰＬＣを介してさらに精製することができる（Ｓｅｒｈａｎ，Ｃ． Ｎ．８１９９０）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１８７：１６７）。 効用 本発明の化合物は天然のリポキシン類の生物活性を有するが、分解に対しても っと抵抗性であるか、あるいは別の場合、天然のリポキシン類の分解を阻害する 。従って開示化合物は、患者における不適切な、又は不相応なリポキシン媒介細 胞応答に伴う複数の疾患又は状態の処置又は予防のための薬としての効用を有す る。 リポキシン類の細胞刺激作用に基づき、本発明は患者に有効量のリポキシン類 似体を含む製薬学的組成物を投与することによる、骨髄抑制障害を有する患者の 処置の方法を提供する。有効量は通常、標的細胞集団 に十分な暴露を保証するのに必要な量である。そのような量は通常、類似体の性 質、投与の様式、骨髄抑制の重度及び投与計画を決定する時に通常の熟練者が考 慮する他の因子に依存するであろう。 細胞増殖性リポキシン類似体の治療的利用は、患者からの細胞の取り出し、試 験管内における細胞増殖の刺激、及び強化された細胞調剤を全部又は部分的に患 者に再導入することを含む。追加の治療薬（例えばＧＭ−ＣＳＦなどのサイトカ イン類）を場合により、剌激の間にリポキシンと一緒に、又は細胞調剤の導入と 一緒に用いることができる。 他の実施態様において、本発明の化合物は炎症又は炎症応答の処置又は予防に 用いられる。ＬＸＡ4は炎症の媒介物である白血球の活性化を阻害する。ＬＸＡ4 −誘導効果は、白血球移動の阻害、反応性酸素種の生成、及び組織腫脹（ｔｉｓ ｓｕｅ ｓｗｅｌｌｉｎｇ）に含まれる炎症前媒介物（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍ ａｔｏｒｙ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ）の生成を含む（Ｒａｕｄ，Ｊ．ｅｔ ａｌ． （１９９１）Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．３１４：１８５．Ｃｅｌｌ− Ｃｅｌｌ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｖｏｌ．３１４）。ＬＸＢ4 は、マウスの造血幹細胞（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ）を用いた生体内アッセイにおいて、下痢及び運動失調の予防などの放射線保護 作用を示す。（Ｗａｌｋｅｎ，Ｔ．Ｌ．Ｊｒ．，（１９８８）Ｊ．Ｒａｄｉａｔ ．Ｒｅｓ．２９：２５５） 白血球−媒介炎症又は炎症応答は、種々の形態の喘息及び関節炎を含む多様な 疾患及び状態を引き起こすか、又はそれらに寄与する。身体的外傷、放射線暴露 及び他などの身体的損傷への炎症応答は本発明の範囲 内に含まれる。 他の実施態様において、本発明の化合物はロイコトリエン類の作用に拮抗する ことによる炎症の処置又は予防に用いられる。ＬＸＡ4はＬＴＢ4−誘導炎症を阻 害し、ハムスター頬窩（ｃｈｅｅｋ ｐｏｕｃｈ）の生体内アッセイにおいて、 血漿漏出及び白血球移動の両方を妨害する（Ｈｅｄｑｖｉｓｔ，Ｐ．ｅｔ ａｌ ．（１９８９）Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．１３７：５７１）。血 漿漏出及び白血球移動は、傷の治癒及び炎症の両方における重要な事象である。 ＬＸＡ4は又、ＬＴＤ4−誘導腎血管力学的作用に拮抗し、腎臓における血管力学 の調節を部分的に担うＬＴＤ4の糸球体間質への結合を妨害する。（Ｂａｄｒ． Ｋ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ ＳＡ ８６：４３８）。 本発明の化合物は、ＬＴＤ4、ＬＴＣ4及びＬＴＢ4などのスルフィドペプチド ロイコトリエン類の作用に拮抗するために投与することができる。ロイコトリエ ン−媒介血管収縮応答は：喘息、アナフィラキシー反応、アレルギー反応、ショ ック、炎症、慢性関節リウマチ、通風、乾癬、アレルギー性鼻炎、成人呼吸困難 症候群、クローン病、内毒素性ショック、外傷性ショック、出血性ショック、腸 虚血性ショック、腎糸球体疾患、良性前立腺肥大、炎症性腸疾患、心筋虚血、心 筋梗塞、循環器性ショック、脳損傷、全身性エリテマトーデス、慢性腎疾患、心 臓血管疾患及び高血圧などの疾患を伴う。 他の実施態様において、本発明の化合物は血管収縮応答又は状態の処置又は予 防に用いられる。リポキシン類は内皮−依存性血管拡張（ＬＸＡ4）（Ｌｅｆｅ ｒ，Ａ．Ｍ．ｅｔ ａｌ（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａ ｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：８３４０）及び生体内において新生豚 における脳小動脈の拡張（ＬＸＡ4及びＬＸＢ4）（Ｂｕｓｉｊａ，Ｄ．Ｗ．ｅｔ ａ．（１９８９）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５６：４６８）を引き起こす 。さらにＬＸＡ4は、生体内でハムスターの頬窩において（Ｄａｈｌｅｎ，Ｓ． −Ｅ．ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．１３ ０：６４３）、及びラットの腎血管力学（Ｂａｄｒ．Ｋ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．（１ ９８７）Ｂｉｏｃhｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１４５：４ ０８）において急速な小動脈拡張を引き起こす。 血管収縮応答又は状態は、糸球体疾患を含む腎血管力学疾患、高血圧、心筋梗 塞、心筋虚血及び血管性疾患を含む心臓血管疾患、ならびに胃腸疾患などの疾患 及び状態を引き起こすか、それらに寄与するか、あるいはそれらを伴う。 リポキシン類似体又は他の化合物をスクリーニングし、対応する天然のリポキ シンより長い組織半減期を有するものを同定する方法も本発明により意図されて いる。この方法は、化合物が天然のリポキシンと比較して代謝を阻害、抵抗、又 はもっとゆっくり受けるか否かを決定するために用いることができる。この方法 は、リポキシン類を代謝する少なくとも１つの酵素を調製し、化合物を酵素調剤 と接触させ、化合物が酵素による代謝を阻害、抵抗又はもっとゆっくり受けるか 否かを決定することにより行われる。多形核好中球、末梢血単球及び分化ＨＬ− ６０細胞などの、リポキシン認識部位を有する細胞は、酵素調剤のための適した 源に含まれる。リポキシン認識部位は天然に存在することができ、あるいは疾患 状態又は損傷により人工的に誘導することができる。人工的− 誘導ＬＸＡ4認識部位の非制限的例は、分化ＨＬ−６０細胞におけるそのような 部位である。 １つの実施態様において酵素の調製は、細胞を収穫し、凍結−解凍リシスを３ 回行い、続いて超遠心により１００，０００ｇ上澄み液を得ることから成る。無 細胞１００，０００ｇペレットも用いることができる。さらに酵素調剤は、天然 のリポキシン代謝に関与しないが、自然にリポキシン類を代謝する酵素により行 われる変換と類似の、又は同等の変換をリポキシン類に行う酵素を含むことがで きる。適した酵素の非制限的例は、１５−ヒドロキシプロスタグランディンデヒ ドロゲナーゼ、ヒト白血球からのシトクロムＰ−４５０モノゲナーゼ類及びラッ ト及びヒト肝臓ミクロソームである。 リポキシン代謝物の特性化は、抽出、クロマトグラフィー及び定量ＨＰＬＣ、 ならびに続くトリメチルシリル誘導、Ｏ−メトキシム誘導及びガスクロマトグラ フィー／質量スペクトル分析などの標準的方法を含んだ。この実施態様の実験的 詳細は下記の実施例１に記載する。 リポキシン類似体は、例えば化合物をレセプター認識部位と接触させ、化合物 が結合するか否か、及びその程度を決定することにより、リポキシンレセプター 認識部位との結合活性に関してもスクリーニングすることができる。速度論的結 合アッセイの例は、相同置換、競合結合、等温及び平衡結合アッセイを含む。 レセプター認識部位は通常存在するか、あるいはそれを疾患状態により、損傷 により、又は人工的手段により誘導することができる。例えばレチノイン酸、Ｐ ＭＡ又はＤＭＳＯを用い、ＨＬ−６０細胞における分化を誘導することができる 。分化ＨＬ−６０細胞は、ＬＸＡ4−特異的 レセプター認識部位を発現する。リポキシン特異性に関してスクリーニングする ことができる他の細胞の例には、ＰＭＮ、上皮細胞及び末梢血単球が含まれる。 競合リガンドの選択は認識部位の性質、天然の基質、当該技術分野で既知の天 然の基質の構造的又は機能的類似体の構造、ならびにそのような決定を行う熟練 者が考慮する他の因子に依存するであろう。そのようなリガンドには既知のレセ プター拮抗剤も含まれる。本発明の化合物は、放射化学又は合成化学の分野にお いて既知の標準的方法により、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ及び14Ｃを含む同位体で放射性標 識することができる。 本方法の１つの実施態様において、誘導されたＬＸＡ4認識部位の構造的特異 性をＬＸＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＢ4及びトリヒドロキシヘプタン酸メチルエステル を用いて評価した。この実施態様の実験的詳細を下記の実施例２において記載す る。 さらに本発明の化合物は、炎症及び損傷の場合の発生モデル（ｄｅｖｅｌｏｐ ｍｅｎｔａｌ ｍｏｄｅｌ）として特定の細胞型にある作用を与えるのに用いる ことができる。例えばＬＸＡ4は、細胞内Ｃａ2+の動態化、脂質改造作用（ｒｅ ｍｏｄｅｌｉｎｇ）、及びヒトＰＭＮにおける凝集のない化学走性を剌激する（ Ｐａｌｍｂｌａｄ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８７）１４５：１６８；Ｌｅｅ，Ｔ．Ｈ．ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．（１９８９）７７：１９５；Ｎｉｇａｍ，Ｓ．ｅｔ ａｌ． Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９９０）１４３：５１２；Ｌｕｓｃｉｎｓ ｋａｓ，Ｆ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌ．３９：３５５）。ＬＸＡ4はＬＴＢ4及びＦＭＬＰ−誘導応答の両方、 例えばＩＰ3生成も妨害する。ＬＸＢ4も、脂質改造作用を剌激する。ＬＸＡ4は 単離されたＰＫＣを活性化し、脳及び脊髄に存在するＰＫＣのγ−亜種に関して 特異的である。（Ｈａｎｓｓｏｎ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐ ｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８６）１３４：１２１５；Ｓｈｅａｒｍ ａｎ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．（１９８９）２４５：１６７ ）。Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ． Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９１）３０：１１００の文献及びそこに引用されている 参照文献は、引用することにより明白に本明細書の内容となる。 本発明をさらに以下の実施例により例示し、実施例はさらに制限であると理解 されるべきではない。背景を含む本出願のすべての部分を通じて引用されたすべ ての参照文献及び公開特許は、引用することにより明白に本明細書の内容となる 。 実施例 実施例１ リポキシン類似化合物の合成 化合物１のメチルエステル前駆体の製造： ベンゼン（１．５ｍＬ）中の３−メチル−３−トリメチルシロキシ−１−ブロ モ−１−オクテン（１３０ｍｇ、０．４４ミリモル）の溶液に、ｎ−プロピルア ミン（０．０５ｍＬ、０．６１ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（２０ｍｇ、０ ．０２ミリモル）を加え、溶液を光から保護した。次いでそれを凍結−解凍法に より脱ガスし、室温で４５分間撹拌した。（７Ｅ，９Ｅ，５Ｓ，６Ｒ）メチル５ ，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−ドデカ−７，９−ジエン−１ １−イノエート（１８３ｍｇ、０．４４ミリモル）（化合物１２）及びヨウ化銅 （１４ｍｇ、０．０７ミリモル）を加え、溶液をもう一度凍結−解凍法により脱 ガスした。混合物を室温で３時間撹拌し、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし 、エーテルで抽出した。次いでそれをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し 、溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、３％エー テルヘキサン）は、純粋な化合物を無色の液体と して与えた（１７１ｍｇ、収率５７％）。 ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の化合物（１７１ｍｇ、０．２５ミリモル）の溶液に 、ｎ−ＢｕＮ4Ｆ（０．９ｍＬ、０．９０ミリモル）を加え、混合物を室温で撹 拌した。反応は２時間で完了し、その時点でそれを水中に注ぎ、エーテルで抽出 した。エーテル抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発 させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ2）はメチルエステル（２４ｍｇ）をいくらかの対応するラクトンと共に与 えた。ＨＰＬＣ保持時間：９：３９分（ミクロソルブ（ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ）逆 相、４．６ｍｍＸ２５ｃｍ、Ｃ−１８カラム、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ ７０：３０、 流量１ｍｌ／分、３００ｎｍにおけるＵＶ検出器）。ＭｅＯＨ中におけるＵＶ： λmax２８３，２９４，３１１ｎｍ、1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ ＣＤＣｌ3） δ６．５３（ｄｄ，１５．２ １０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１ ５．１，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５ ．８３（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１５ ．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６４（ｍ，４Ｈ），２．３５−２． ３１（ｍ，２Ｈ），１．５１−．４８（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．４２（ｍ， ２Ｈ），１．３０−１．２３（ｍ，１５Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）。13Ｃ Ｎ ＭＲ（１２６ＭＨｚ．ＣＤＣｌ3）δ１５０．０１，１４０．１８，１３２．９ ５，１３２．２６，１１２．４３，１０７．５０，７５．２３，７３．７６，４ ２．４９，３３．６７，３２．１７，３１．３６，２７．９６，２３．５６，２ ２．５８，２１．０３，１４．０３。化合物２のメチルエステル前駆体の製造： 化合物１のメチルエステル前駆体の溶液（３ｍｇ、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）中） をＬｉｎｄｌａｒ触媒（１ｍｇ）と混合し、水素雰囲気下に置いた。混合物を暗 所において室温で、約８０％変換まで（１時間）、撹拌及び続くＨＰＬＣを行っ た。セライト上の濾過、溶媒の蒸発及びＨＰＬＣによる分離は純粋なメチルエス テルを与えた。ＨＰＬＣ保持時間：１０：０２分（ミクロソルブ逆相。１０ｍｍ Ｘ２５ｃｍ Ｃ−１８カラム、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ ７０：３０ 流量４ｍｌ／分 。３００ｎｍにおけるＵＶ検出器）。ＭｅＯＨ中におけるＵＶ：ηmax２８７， ３１５ｎｍ。化合物３のメチルエステル前駆体の製造： この化合物は化合物１のメチルエステル前駆体の製造と同様にして（３−シク ロヘキシル−３−トリメチルシロキシ−１−ブロモ−１−オクテンから）製造し た。この化合物の脱シリル化も同様の方法で行い、メチルエステルを得た。ＨＰ ＬＣ保持時間８：０２分（ミクロソルブ逆相、４．６ｍｍＸ２５ｃｍ。Ｃ−１８ カラム、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ ７０：３０。流量１ｍｌ／分、３００ｎｍにおける ＵＶ検出器）。ＭｅＯＨ中におけるＵＶ：λmax２８２，２９３，３１１ｎｍ。1 Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．５６（ｄｄ，１５．４，１０． ９Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），６． １３（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１５． ２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７３ （ｄｄ，Ｊ＝１５．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ，１Ｈ），３．９ ３−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｂｒ， １Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｔ，２Ｈ），１．８２−１．６５（ ｍ，１０Ｈ），１．４６−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．２６−１．０１（ｍ，５ Ｈ）。化合物４のメチルエステル前駆体の製造： 化合物３のメチルエステル前駆体の選択的水素化、続くＨＰＬＣ精製は、化合 物４のメチルエステル前駆体を与えた。ＨＰＬＣ保持時間９．７２分（ミクロソ ルブ逆相、１０ｍｍＸ２５ｃｍ。Ｃ−１８カラム、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ ７０：３ ０。流量４ｍｌ／分、３００ｎｍにおけるＵＶ検出器）。ＭｅＯＨ中におけるＵ Ｖ：λmax２８８，３０１，３１５ｎｍ。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃ6Ｄ6） δ６．６６−６．８９（ｍ，２Ｈ），５．９５−６．２４（ｍ，４Ｈ），５．５ ５−５．６６（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３ ．４１（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），２．０８（ｔ，２Ｈ， ＣＨ2ＣＯＯ），１．００−１．８１（ｍ，１８Ｈ）。 メチルエステル類は標準的方法を用いて対応するアルコール類に変換すること ができる。１５（Ｒ）−１５−メチル−ＬＸＡ4及び１５（±）メチル−ＬＸＡ4の合成 ヘキサノイルクロリドを用いたビス（トリメチルシリル）アセチレンのＦｒｉ ｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化を用い、約１グラムのアセチレン性ケトンａを 製造し、Ｗｅｂｂｅｒ，Ｓ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍ ｅｄ．Ｂｉｏｌ．２２９：６１；Ｎｉｃｏｌａｏｕ Ｋ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．（１ ９９１）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉ Ｈ．ｅｔ ａｌ．：Ｉｎ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａ ｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｐｒｏｓｔ ａｎｏｉｄｓ（Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｓ．Ｍ．，Ｓｃｈｅｉｎｍａｎｎ，Ｆ．ｅｄｓ ．）．Ｏｘｆｏｒｄ：Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓにおける通りに、（−）− ピナニル−９−ＢＢＮを用いて還元し、ＣＨ3Ｎ2中で（Ｓ）アルコールを得、Ｃ −１５におけるメチルを生成する。 ｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉ ｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄｓ（Ｒｏｂｅｒｔｓ， Ｓ．Ｍ．，Ｓｃｈｅｉｎｍａｎｎ，Ｆ．ｅｄｓ．）．Ｏｘｆｏｒｄ：Ｐｅｒｇａ ｍｏｎ Ｐｒｅｓｓにおける通りにケト基をＣＨ3ＭｇＢｒ（６０→７０℃）で 処理し、２，６−ルチジン（５．２ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル トリフレート（６．９ｍｌ）を連続的に添加し、０℃において乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（ 〜２０ｍｌ）中でｂの１５（±）メチル（２〜５ｇ）を得ることができる。この 反応物を１時間撹拌し、次いで水性抽出のために１００ｍｌのエーテルで希釈し 、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥する。 次いで生成物ｃを、 Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３０：１１００；Ｎｉｃｏｌａｏｕ Ｋ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４：５５２７及びＷｅｂｂｅｒ． Ｓ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２２９ ：６１におけると同様にして生成されるｄとカップリングさせる。案Ｉの断片Ａ からの構造ｄを、０〜２５℃においてＥｔＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（１：１：１） を含む４．０当量のＡｇＮＯ3、次いで７．０当量のＫＣＮ中に２時間懸濁させ 、Ｃ−メチルエステル保護１５−メチル−ＬＸＡ4類似体を生成し、それを濃縮 し、ＴＨＦ中でＬｉＯＨ（２滴、０．１Ｍ）を用い、４℃で１２〜２４時間けん 化し、対応する遊離の酸を得る。１６−ジメチル−ＬＸＡ4の合成 この化合物は類似の戦略を用い、上記ｄをｅとカップリングさせることにより 、上記参照、又はｆとカップリングさせ、１５−フェニル−ＬＸＡ4類似体を生 成する、あるいはｇとカップリングさせて１７−ｍ−クロロフェノキシ−ＬＸＡ4 類似体を生成することにより生成される。 案Ｉにおける適宜のＣ断片（すなわちｅ、ｆ、ｇ、ｈ）はそれぞれ、 ５）Ａｄｖ．Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ Ｌｅｕｋ ｏｔｒｉｅｎｅ Ｒｅｓ．１４：２６３において既知の対応するプロスタグラン ディン類似体に関して考察されている通りに製造される。ｈにおいて、Ｒ＝Ｈ； Ｃ１、メトキシ又はハロゲンである。１３，１４−アセチレン性−ＬＸＡ4及びハロゲン−含有類似体の合成 案ＩＩからのＡ2Ｂ2生成断片を用い、対応するＣ2断片をカップリングのため に製造する。構造ｊ及びｋはＮｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．（１９８ ９）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４：５５２７における ｎ，Ｈ．（１９８５）Ａｄｖ．Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｔｈｒｏｍｂｏｘ ａｎｅ Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｒｅｓ．１４：２６３における通りにメチル 化され、７にカップリングされ、これらのＬＸ類似体を与える。材料は精製のた めにＲＰ−ＨＰＬＣに供することができる、上記参照。 １４，１５−アセチレン性−ＬＸＡ4の合成 明示されている組み合わされたＡ2Ｂ2断片は、断片Ｃ 2へのカップリングのた めに、７又は４、上記参照、の構造を有する経路ＩＩに示される、断片Ａ1及び Ｂ1のカップリングから製造することができる。Ｃ 2断 ｖ．Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ Ｌｅｕｋｏｔｒｉ ｅｎｅ Ｒｅｓ．１４：２６３におけると同様にして製造することができる。 前に製造された前駆体ｍ（Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ．Ｃ．（１９８９）Ｊ．Ｏｒ ｇ．Ｃｈｅｍ．５４：５５２７）を１．２当量において、ベンゼン中の０．０５ 当量のＰｄ（ＰＰｈ3）4、０．１６当量のＣｕＩ、ｎ−ＰｒＮＨ2に、Ｍｅ2Ａｌ −保有１と共に加え、室温で２〜３時間後、ｎを得る。 アルコール保護基ＴＢＤＭＳ＝Ｒを、１０当量のＨＦ−ｐｙｒ、ＴＨＦを用い 、０〜２５℃（４時間）において除去し、続いて３．０当量のＥｔ3Ｎ、ＭｅＯ Ｈに２５℃で１５分間暴露し、リポキシン類において通常Ｃ−１−カルボキシと Ｃ−５アルコールの間に生成される酸−誘導δ−ラクトンを開環する（Ｓｅｒｈ ａｎ，Ｃ．Ｎ．（１９９０）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１８７：１６７及びＮ ｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ．Ｃ．（１９８９）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４：５５２７ ）。５重量％のＬｉｎｄｌａｒ触媒で穏やかに処理した後、抽出した材料をＴＨ Ｆ中のＬ ｉＯＨけん化に供し、目的分子の遊離の酸を生成することができ、それをさらに （Ｓｅｒｈａｎ．Ｃ．Ｎ．ｅｔ ａｌ（１９９０）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ． １８７：１６７）における通りにＲＰ−ＨＰＬＣ勾配可動相により精製すること ができる。１５（±）メチル−シクロ−ＬＸＡ4の合成 ＳｉＭｅ3誘導体としての化合物ｏを、アルゴンを濃縮した雰囲気下における １００ｍｌの丸底フラスコ中で脱ガスしたベンゼン（２０ｍｌ）中に入れる（〜 １グラム）ことができる。これに、３．０当量のビニルブロミド断片、上記参照 、を加える。このカップリング反応は、触媒量のＰｄ（ＰＰｈ3）4及びＣｕＩ中 で行われ、この懸濁液のアリコートをＲＰ−ＨＰＬＣ中に注入し、急速走査ダイ オードを用いてＵＶ吸収により監視することにより、監視することができる。２ ３℃において１〜３時間の進行の後、材料を酢酸エチル：Ｈ2Ｏ ４：１（ｖ／ ｖ）を用いて抽出し、回転蒸発により濃縮する。メチルエステルはＬｉＯＨ／Ｔ ＨＦ中でけん化することができ、定量的収量の遊離のカルボン酸を得る。他の誘 導体は、断片Ａを置換された種々の断片Ｂ部分と共に用い、上記の通りに製造す ることができ、例えばジメチル又は他の誘導体を得ることができる。これは容易 に入手可能なケトンｐを用い、それをＣＨ3Ｍ ｇＢｒ（６０℃）で処理し、ｑを生成し、それをＰｄ（０）−Ｃｕ（Ｉ）カップ リングなどの従来の方法を用いて上記の通りに断片Ａにカップリングさせること により得ることができる。Ｃ−１５からの鎖長の増加も得ることができる。 ５−メチル−ＬＸＢ4及び４，４−ジメチル−ＬＸＢ4の合成 ５−メチル−ＬＸＢ4は５−オキソ−ＬＸＢ4生成を妨げるか、又は遅延させる 。上記に概述した一般的案を用い、ビニルブロミド前駆体において５−メチルを 有するようにＡ断片を構築することができ、それを、結合したＢ＋Ｃ断片に、Ｐ ｄ（０）−Ｃｕ（Ｉ）カップリングによりカップリングさせる。 ビニルブロミドｒは、ジメチル又は水素置換をそのＣ−４位に含むｓから得る ことができる。断片Ｂ＋Ｃを含む保護前駆体ｔは、参照文献に報告されている通 りに生成される（Ｎｉｃｏｌａｏｕ Ｋ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ａｎｇ ｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３０：１１００−１６）。化合物ｔ は、指示されているビニルブロミドとのカップリングによりｓ又は２８に変換さ れる。かくしてｒを１．０当量（約１グラム）で、脱ガスされ、溶媒としてＥｔ2 ＮＨを含む丸底フラスコに加え、ｔを１．２当量でＥｔ2ＮＨに注入し、Ｐｄ（ ＰＰｈ3）4を０．０２当量で加え、ｓの８（９）−含有アセチレン性前駆体メチ ルエステルを得ることにより、目的分子を生成することができる。 材料を抽出し、回転蒸発させ、ＣＨ2Ｃｌ2中のキノリン（０．５当量）中に懸 濁させ、（１０％；２５℃）でＬｉｎｄｌａｒ触媒及びＨ2ガス流を用いて水素 化し、選択的に８位におけるアセチレン性二重結合を還元する。５−メチル−Ｌ ＸＢ4のメチルエステル又は４−ジメチル−ＬＸＢ4メチルエステルのテトラエン 成分の生成は、還元の完了を評価するＲＰ−ＨＰＬＣにより監視することができ る（すなわち１〜３時間）。 次に生成物を２５μｌのＨ2Ｏを加えたＴＨＦ中で、０→２４°においてＬｉＯ Ｈを用い、８〜２４時間処理することにより、メチルエステルを対応する遊離の 酸にけん化する。 実施例２ ヒト前骨髄球性白血病細胞及び単球によるリポキシンＡ4代謝：半減 期アッセイ ＨＬ−６０細胞はＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅ ｃｔｉｏｎ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から購入し、他の細胞培養試薬はＧＩ ＢＣＯ（Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）から購入した。ベルセン（ＥＤＴＡ ）はＷｈｉｔｔａｋｅｒ Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ ，ＭＤ）から購入した。合成１１，１２−アセチレン性ＬＸＡ4メチルエステル 及びリポキシン類はＣａｓｃａｄｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｒｅａｄｉｎｇ ，Ｕ．Ｋ．）から購入した。１５（Ｓ）−１５−ｍ−ＰＧＥ1、ＰＧＥ1及び５− ＨＥＴＥはＣａｙｍａｎ Ｃｈeｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ａｎｎ．Ａｒｂｏｒ，Ｍ Ｉ）から購入した。［１１，１２−3Ｈ］ＬＸＡ4は、１１，１２−アセチレン性 ＬＸＡ4からＬｉｎｄｌａｒ触媒を用い、通常のトリチウム化として製造した（ ＮＥＴ−２５９、ロット０２７９３−２７５、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃ ｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ．ＭＡ）。トリチウム化された生成物はＲＰ−ＨＰＬＣ を用いて単離した（Ｆｉｏｒｅ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈ ｅｍ．２６７：１６１６８；Ｓｅｒｈａｎ，Ｃ．Ｎ．（１９９０）Ｍｅｔｈ．Ｅ ｎｚｙｍｏｌ．１８７：１６７）。メトキシアミン及びＮＡＤはＳｉｇｍａ Ｃ ｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。二 酸化マンガン及びアダムス試薬（Ａｄａｍｓ ｒｅａｇｅｎｔ）はＡｌ ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から購入 した。 ヒト多形核細胞（ＰＭＮ）は、健康なボランティアから、新しいヘパ Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．２１：７７）。ＨＬ−６０ 細胞は、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μ／ｍｌ ）、牛胎児血清（１０％）（Ｈｙｃｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）を補足したＲＰ ＭＩ中に播種し、プラスチックの２５０ｍｌフラスコ中でインキュベートした（ ５％ＣＯ2雰囲気で３７℃）。５ｘ１０-7ＨＬ−６０細胞／ｍｌを含むそれぞれ のフラスコをホルボール１２−ミリステート１３ホアセテート（ＰＭＡ）（１０ 又は１６ｎＭ、２４〜２７時間）の存在下又は不在下でインキュベートし、Ｃｏ ｌｌｉｎｓ，Ｓ．Ｊ．（１９８７）Ｂｌｏｏｄ ７０：１２３３における通りに マクロファージ−様表現型の誘導に関して付着（ａｄｈｅｒｅｎｃｅ）を監視し た。新しい単核細胞をグルコース（１ｍｇ／ｍｌ）と共にＰＢＳを含むプラスチ ックペトリ皿上に３７℃で１時間平板培養した後、末梢血単球を得た（Ｇｏｌｄ ｙｎｅ，Ｍ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．（１９８４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５９： ８８１５）。非−付着細胞を除去し、付着単核細胞をベルセン（７ｍｌ／プレー ト）を用いて穏やかに懸濁させ、ＰＢＳ中で洗浄した。ＰＭＮ（＞９８％）、付 着単球（＞９５％）及びＨＬ−６０細胞を光学顕微鏡により計数し、インキュベ ーションのためにＰＢＳ中に懸濁させ、それぞれの場合に＜２〜３％がトリパン ブルーに透過性であった。いくつかの実験の場合、ＰＭＡ（１６ｎＭ）で２４〜 ７２時間処理したＨＬ−６０細胞から無細胞上澄み液を調製した。 収穫後、分化細胞を洗浄し、次いで凍結−解凍リシス（３回繰り返す）に供し、 超遠心（１００，０００ｇ）１時間）した。 エイコサノイドを用いたインキュベーションは、ＰＧＢ2又は５−ＨＥＴＥを 内部標準として含む冷メタノールを用いて停止した（５−ＨＥＴＥは、１５−オ キソ−ＥＴＥの定量の場合に用いた）。生成物はＳｅｐ−ｐａｋ Ｃ１８を用い て抽出し、Ｓｅｒｈａｎ，Ｃ．Ｎ．（１９９０）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１ ８７：１６７における通りに、慣例的にクロマトグラフィーにかけた。ＲＰ Ｈ ＰＬＣ系は、Ａｌｔｅｘ Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ−ＯＤＳ（４．６ｍｍｘ２５ ｃｍ）カラムを備えたＬＫＢ勾配デュアルポンプ（ｄｕａｌ ｐｏｍｐ）を含み 、流量は１ｍｌ／分であり、メタノール／Ｈ2Ｏ／酢酸（６５：３５：０．０１ ）を用いて（０〜２０分）、及びメタノール／酢酸（９９．９９／０．１）を直 線勾配で用いて（２０〜４５分）溶離し、それをＬＴＢ4のω一代謝物（すなわ ち２０−ＣＯＯＨ及び２０−ＯＨ−ＬＴＢ4）、ならびにＬＸＡ4の定量に用いた 。内部標準の回収率は８２．２、７．９平均Ｓ．Ｄ．（ｎ＝１３）であった。化 合物Ｉ−ＩＶはＡｌｔｅｘ Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ−ＯＤＳカラム（１０ｍｍ ｘ２５ｃｍ）を用いて分離し、３．０ｍｌ／分の流量でメタノール／Ｈ2Ｏ／酢 酸（６０：４０：０．０１，ｖ／ｖ／ｖ）を用いて溶離した。１００，０００ｇ 上澄み液による１５−オキソ−ＥＴＥの生成（Ａｇｉｎｓ，Ａ．Ｐ．ｅｔ ａｌ ．（１９８７）Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎｓ ２１：３９７；Ｘｕｎ，Ｃ−Ｑ ．ｅｔ ａｌ（１９９１）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２７９：５５３；及びＳｏｋ， Ｄ−Ｅ．ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．１５６：５２４を参照）は、ＯＤＳ カラム（４．６ｍｍｘ２５ｃｍ）を用い、メタノール／Ｈ2Ｏ／酢酸（７０：３ ０：０．０１，ｖ／ｖ／ｖ）を用いて１ｍｌ／分の流量で溶離し、２８０ｎｍに おいて監視されたＲＰ−ＨＰＬＣの後に定量した。単球−誘導生成物も、Ｈｙｐ ｅｒｓｉｌカラム（５ＩＬ、４ｍｍｘ３００ｍｍ）を用いてクロマトグラフィー にかけ、メタノール／Ｈ2Ｏ／酢酸（６０：４０：０．０１，ｖ／ｖ／ｖ）を用 いて１ｍｌ／分の流量で溶離した。オン−ラインスペクトルを、ＨＰＬＣ3DＣｈ ｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェア（ＤＯＳシリーズ）を備えたダイオードアレー 検出器（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ １０４０ＭシリーズＩＩ）を用いて 記録した。スペクトルはステップ４ｎｍ、Ｂw＝１０ｎｍ、領域＝２３５〜３６ ０ｎｍを用い、１．２８秒のサンプリング間隔で得た。 ＧＣ／ＭＳは、ＨＰＧ１０３０Ａワークステーション及びＧＣ ５８９０を備 えたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ ５９７１Ａ質量選択的四極検出器（ｍａ ｓｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｄｅｔｅｃｔｏｒ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ）を用い て行った。カラムはＨＰＵｌｔｒａ２（架橋５％フェニルメチルシリコンゴム相 ；２５ｍｘ０．２ｍｍｘ０．３３μｍ）であり、注入はビス（ＴＭＳ）トリフル オロアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）中において、スプリットレスモード（ｓｐｌｉ ｔｌｅｓｓ ｍｏｄｅ）で行った。温度プログラムは１５０℃で開始し、１０分 で２５０℃に達し、２０分で３２５℃に達するものであった。標準的飽和脂肪酸 メチルエステルＣ16−Ｃ26は以下の保持時間を与え（分：秒；ｎ＝６の平均）Ｃ16 ，８．０３；Ｃ18，９．７７；Ｃ20，１２．２２；Ｃ22，１６．１１；Ｃ24， ２０．７２；Ｃ26，２３．６２、それをＳｅｒｈａｎ，Ｃ．Ｎ．（１９９０）Ｍ ｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１８７：１６７にお けると同様にＬＸ−誘導代謝物のそれぞれのＣ値の算出に用いた。ジアゾメタン を製造し、メチルエステル生成物をＢＳＴＦＡ（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｃａｌ Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＩＬ）で処理してＭｅ3Ｓｉ誘導体を得た。メ チルエステルＯ−メトキシム誘導体は、Ｋｅｌｌｙ，Ｒ．Ｗ．ａｎｄ Ａｂｅｌ ，Ｍ．Ｈ．（１９８３）Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．１０：２ ７６におけると同様に製造した。接触水添はメタノール（１ｍｌ）中でＡｄａｍ ｓ試薬（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）を用い、酸化白金ＩＶ（ １〜２ｍｇ）を発泡水素流で飽和させることにより（２０分間、室温）行った。 抽出後、材料をジアゾメタン、続いてＢＳＴＦＡで処理した（終夜、室温）。 結果 ＬＸＡ4の代謝：健康なドナーの末梢血からの無損傷の好中球は、外因性ＬＸ Ａ4を有意に代謝しなかったが、同一のドナーからの細胞はω−酸化を介してＬ ＸＡ4を急速に変換した。対照的に、単球／マクロファージ−様特性を示すＰＭ Ａ−処理ＨＬ−６０細胞は、急速にＬＸＡ4を変換した。暴露の最初の６０秒以 内に、ＬＸＡ4の＞７０％が代謝された。ＰＭＡ処理をしないと、無損傷のＨＬ −６０細胞（未分化）もそれらの無細胞上澄み液（１００，０００ｘｇ）もＬＸ Ａ4を（不明）（ｎ＝３）。 ＬＸＡ4と共にインキュベートされた分化ＨＬ−６０細胞は、このエイコサノ イドを数種の生成物に変換した。標識ＬＸＡ4は、トリチウムを有する４つの主 生成物に変換され（化合物Ｉ−ＩＶと表す）、それをさらに分析するために集め た。 化合物Ｉ−ＩＶの構造 構造研究できる量のこれらの化合物を得るために、Ｒ Ｐ−ＨＰＬＣにおける保持時間を3Ｈ−標識溶離プロファイルを用いて確定し、 境界を記し、数回のインキュベーションからプールした非標識試料をクロマトグ ラフィーにかけ、それぞれこれらの領域からＧＣ／ＭＳ分析用に集めた。ジアゾ メタン及びＢＳＴＦＡで処理した後に得た生成物の選択的イオン監視は、化合物 Ｉ−ＩＶがそれぞれｍ／ｚ２０３［−ＣＨ（ＯＳｉＭｅ3）−（ＣＨ2）3−ＣＯ ＯＣＨ3］において突出したイオンを示し、ＬＸＡ4の炭素１から５（カルボキシ ル炭素が１番）が変更されなかったことを示したが、それぞれの生成物はＬＸＡ4 と異なる保持時間を与えた。ＬＸＡ4のメチルエステル、トリメチルシリル誘導 体は、その電子衝撃スペクトルにおいて、ｍ／ｚ２０３（ベースピーク）及び１ ７３において突出したイオン、及び５８２（Ｍ+４）においてその分子量を示し た。このＬＸＡ4の誘導体における診断的価値を有する他のイオンは、ｍ／ｚ１ ７１（２０３−３２）、４０６（Ｍ−１７３）、３７９（Ｍ−２０３）、４８２ （Ｍ−１００）及び４９２（Ｍ−９０）において観察される（Ｓｅｒｈａｎ，Ｃ ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳ Ａ ８１：５３３５；及びＳｅｒｈａｎ，Ｃ．Ｎ．（１９９０）Ｍｅｔｈ．Ｅｎ ｚｙｍｏl １８７：１６７）。一般にリポキシン類は非常に弱い分子イオンピ ークを与えることが知られていることは、注目に値する（Ｓｅｒｈａｎ，Ｃ．Ｎ ．ｅｔ ａｌ．（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：５３３５）。それにもかかわらず、標識化合物Ｉ及びＩＩはｍ／ｚ１７３ （Ｍｅ3ＳｉＯ+＝ＣＨ−（ＣＨ2）4−ＣＨ3）においても突出したイオンを有し 、これらのＬＸＡ4−誘導生成 物の炭素１５〜２０断片が無損傷であることを示しているが、化合物ＩＩＩ及び ＩＶにおいてはｍ／ｚ１７３におけるイオンは明確でなかった。かくして化合物 Ｉ−ＩＶがＬＸＡ4の代謝物であるという結論は、それらの物理的性質（ＨＰＬ Ｃ及びＧＣ／ＭＳ）、それらがトリチウム標識を有するという発見、ならびにＰ ＭＡを用いて処理しなかったＨＬ−６０細胞を用いたインキュベーションにおけ るこれらの生成物の不在に基づいた。 次に、化合物ＩＩＩ及びＩＶがＬＸＡ4の炭素１５〜２０断片において構造的 修飾を有する代謝物を示すと思われるので、それらに焦点を当てた。可能性はω −酸化（炭素２０におけるヒドロキシル化）であったので、誘導の後のそれぞれ ＬＸＡ4の２０−ＯＨ及び２０−ＣＯＯＨ形態から生じ得るイオン、すなわちｍ ／ｚ２６１及び２１７（Ｍｅ3ＳｉＯ+＝ＣＨ−（ＣＨ2）4−ＣＨ2ＯＳｉＭｅ3及 びＭｅ3ＳｉＯ+＝ＣＨ−（ＣＨ2）4−ＣＯ2Ｍｅ）を、得られたＧＣ−ＭＳデー タプロファイルにおいて走査した。ＩＩＩ又はＩＶのいずれもｍ／ｚ２６１又は ２１７において突出したイオンを示さず、これらの生成物がω−酸化の結果でな いらしいことを示した。］ Ｍｅ3Ｓｉ誘導体、化合物ＩＩＩのメチルエステルの質量スペクトル（Ｃ値２ ４．３）を得た。そのスペクトルにおける突出イオンはｍ／ｚ２０３（ベースピ ーク、ＣＨ（ＯＳｉＭｅ3）−（ＣＨ2）3−ＣＯＯＣＨ3）、１７１（２０３−３ ２；ＣＨ3ＯＨの脱離）、２１５［（Ｍ−２０３）−９０、トリメチルシラノー ル（Ｍｅ3ＳｉＯＨ）の脱離］及び９９（Ｏ＝Ｃ−（ＣＨ2）4−ＣＨ3）において 観察された。強度が比較的低いイオンはｍ／ｚ５０８（Ｍ+）及び４１８（Ｍ− ９０；Ｍｅ3Ｓｉ ＯＨの消失）であった。これらのイオンの存在は、3Ｈ−標識化合物ＩＩＩと共 溶離された材料がＬＸＡ4の１５−オキソ−誘導体であったことを示唆した。こ れはいくつかの証拠、すなわちｍ／ｚ１７３（Ｍｅ3ＳｉＯ+＝ＣＨ−（ＣＨ2）4 −ＣＨ3）における突出したイオンの事実上の消失、ｍ／ｚ９９（Ｏ＝Ｃ−（Ｃ Ｈ2）4−ＣＨ3）の存在、テトラエン発色団の不在及び３３５〜３４０ｎｍのＵ Ｖλmaxにおける新しい発色団の出現により支持される。テトラエン発色団は、 プロスタグランディン変換の場合に用いられる通り、クロロホルム中においてＬ ＸＡ4をＭ Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｂ．（１９６４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３９： ４０９７）。又、接触水添生成物の質量スペクトルもｍ／ｚ２０３（ベースピー ク）、ｍ／ｚ９９（６６％）、ｍ／ｚ３１３（Ｍ−２０３又はＭ−ＣＨ（ＯＳｉ Ｍｅ3）−（ＣＨ2）3−ＣＯＯＣＨ3；３５％）及びｍ／ｚ１７１（３６％）にお いて突出したイオンを有し、ｍ／ｚｌ７３において突出したイオンのない２５． １のＣ値を与えた。比較的弱いイオンはｍ／ｚ５１６（Ｍ+）及びｍ／ｚ４２６ （Ｍ−９０）においてあった。かくして８ａｍｕの上方への移動及びこの飽和誘 導体の分裂は、対応する１５−オキソ−誘導体の生成と一致した。 このＬＸＡ4−誘導生成物をさらに調べるために、標識ＩＩＩのピークの下で 溶離する材料のアリコートをジアゾメタンで処理し、続いてメトキシム化し（Ｂ ｅｒｇｈｏｌｔｅ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅ ｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２５７：４４４におけると同様に）、ＢＳＴＦＡで処理し た。Ｃ値が２５．４のそのスペクトルはｍ／ｚ２０３（ベースピーク）、１７１ （２０３−３２；ＣＨ3ＯＨ の消失）及び２２９［Ｍ−１２８又はＣＨ3Ｏ−Ｎ＝Ｃ−（ＣＨ2）4ＣＨ3−（２ ｘ９０）］における突出したイオンを示した。比較的強度が低いイオンはｍ／ｚ ５３７（Ｍ+）、４６６（Ｍ−７１、αｔ−分裂イオンＭ−ＣＨ2（ＣＨ2）3ＣＨ3 ）、４８１（Ｍ−５６又はＭ−ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ3、ＭｃＬａｆｆｅｒ ｔｙ転位イオン）、４３１［Ｍ−１０６（おそらくＣ7Ｈ5Ｎ+の消失）］、４０ １［Ｍ−１３６（Ｍｅ3ＳｉＯＨ＋ＣＨ3＋・ＯＣＨ3の脱離）］及び４６０（Ｍ −７７、ＮＯＣＨ3とＭｅＯＨの消失）においてあった。この場合も、アルコー ル−含有Ｃ−１５断片を起源とするｍ／ｚ１７３におけるイオン（Ｍｅ3ＳｉＯ+ −ＣＨ−（ＣＨ2）4−ＣＨ3）はそのスペクトル中に事実上不在であった。かく して存在するイオンはＬＸＡ4の１５−オキソ−含有誘導体から生成されるメチ ルエステル、Ｏ−メトキシム誘導体と一致した。これらの種々の誘導体の場合に 観察される突出したイオンが一緒になって、標識ＩＩＩのピークの下で溶離する 材料がＬＸＡ4の１５−オキソ−生成物（すなわち１５−オキソ−ＬＸＡ4）であ ったことを示唆している。 化合物ＩＶのメチルエステルＭｅ3Ｓｉ誘導体（Ｃ値２６．０）の質量スペク トルは、ｍ／ｚ２０３（ベースピーク、ＣＨ（ＯＳｉＭｅ3）−（ＣＨ2）3ＣＯ ＯＣＨ3）、１７１（２０３−３２；ＣＨ3ＯＨの消失）、９９（Ｏ＝Ｃ−（ＣＨ2 ）4−ＣＨ3）及び３０７（Ｍ−２０３又はＭＣＨ（ＯＳｉＭｅ3）−（ＣＨ2）3 −ＣＯＯＣＨ3）において突出したイオンを示した。比較的低い強度のイオンは ｍ／ｚ５１０（Ｍ+）、４２０（Ｍ−９０）トリメチルシラノールの消失）及び ２０８（Ｍ−（９９＋２０３））においてあった。そのＵＶスペクトルは、２５ ９、２６９及び２８０ｎｍにおいて最大を有する吸収のトリプレットを示し、共 役 トリエン発色団と一致した。これらのイオンの存在及びＵＶスペクトルは、ＩＶ がＬＸＡ4のジヒドロ−１５−オキソ−代謝物であったことを示す。この基本的 構造は、炭素１５位におけるケト基と一致するｍ／ｚ９９におけるイオンの存在 、及び炭素５及び６におけるアルコール基が無損傷のままであることを明らかに するベースピークとしてのｍ／ｚ２０３の存在により支持された。さらにトリエ ンオン発色団（λｃａｌ＝３１０ｎｍ）の不在は、二重結合の消失が△１３−１ ４位においてであり、観察されたトリエン発色団を与えることを示す。これらの 結果が一緒になって、化合物ＩＶが１３，１４−ジヒドロ−１５−オキソ−ＬＸ Ａ4であったことを示している。 化合物ＩＩのメチルエステル、Ｍｅ3ＳｉＯ誘導体（Ｃ値−２５．４）は、ｍ ／ｚ２０３（ベースピーク；ＣＨ（ＯＳｉＭｅ3）−（ＣＨ2）3ＣＯＯＣＨ3）、 １７３（Ｍｅ3ＳｉＯ+−ＣＨ−（ＣＨ2）4−ＣＨ3）、１７１（２０３−３２） 及び５８４（Ｍ+）においてイオンを与えた。その分子イオンはＬＸＡ4誘導体よ り２質量単位高かった。これらのイオン及びλmaxＭｅＯＨ２５９ｎｍ、２６９ ｎｍ及び２８２ｎｍにおける吸収のトリプレットバンドは、化合物ＩＩがＬＸＡ4 のジヒドロ−誘導体であったことを示す。ＨＬ−６０細胞からの化合物Ｉのメ チルエステル、Ｍｅ3ＳｉＯ誘導体はＧＣにおいて２つの生成物を与えた。主要 な生成物（Ｃ値＝２５．０）は、その質量スペクトルにおいてＬＸＡ4と類似の イオンを与えたが、その分子イオンはｍ／ｚ５８６においてであり、ｍ／ｚ５５ ５（Ｍ−３１）及び４９６（Ｍ−９０）におけるイオンも存在し、４つの二重結 合の２つが還元された（示されていない）ことを示している。しかし末梢血単球 （上記参照）の場合に同一の生成物 は観察されず、かくしてピークＩからのＨＬ−６０細胞−誘導材料は本実験にお いてこれ以上特性化しなかった。Ｉ−ＩＶの構造及び図１からの結果は、ＬＸＡ4 が無損傷の白血球によるω−酸化により代謝されず、代わりに炭素１５アルコ ールにおいて脱水素され、共役テトラエンからトリエン構造にも変換されること を示す。これらの観察を一緒にして、ＬＸＡ4は、プロスタノイドを基質として 類似の反応を行うことが知られている酵素であるＮＡＤ−依存性１５−プロスタ グランディンデヒド ｎｇｇａｒｄ，Ｅ．ａｎｄ Ｓａｍｕｅｎｓｓｏｎ，Ｂ．（１９６４）Ｊ．Ｂｉ ｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３９：４０９７及びＨａｎｓｅｎ，Ｈ．Ｓ．（１９７６）Ｐ ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ １２：６４７において考察）。 １５−ＰＧＤＨ活性は最近、ＨＬ−６０細胞において誘導されることが示され （Ｘｕｎ，Ｃ−Ｑ．ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２７９：５ ５３）、それはＰＧＥ2と比較して９２％の効率で基質として１５−ＨＥＴＥを 用いると思われる（Ａｇｉｎｓ，Ａ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ａｇｅｎｔ ｓ Ａｃｔｉｏｎ ２１：３９７）。実際に、ＰＭＡ−処理ＨＬ−６０細胞から 調製された１００，０００ｇ上澄み液は、１５−ＨＥＴＥを１５−オキソ−ＥＴ Ｅに変換し、分化の後のデヒドロゲナーゼ活性の存在を示している。ＬＸＡ4は １５−ＨＥＴＥの触媒作用に関して競合し、Ｌｉｎｅｗｅａｖｅｒ−Ｂｕｒｋｅ プロットから算出されるＫi＝８．２±２．６μＭ（Ｓ．Ｅ．Ｍ．，ｎ＝６）を 与えた。等モル濃度のＬＸＡ4及び１５−ＨＥＴＥにおいて、ＬＸＡ4は１５−オ キソ−ＥＴＥ生成を約５０％妨害した。ＰＧＥ1と比較 したＬＸに関する、１００，０００ｇ上澄み液による相対的変換率（図５）は、 ＬＸＡ4、１１−トランス−ＬＸＡ4及びＬＸＢ4が変換されるが１５−メチル− ＰＧＥ1は変換されないことを示した。これらの結果は一緒になって、ＬＸＡ4＞ １１−トランス−ＬＸＡ4＞ＬＸＢ4が１５−ＰＧＤＨ又は同等の酵素系に関する 基質であることを示す。 ＰＭＡはＨＬ−６０細胞の単球−マクロファージ−様整列（ｌｉｎｅａｇｅ） を誘導するので（Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｓ．Ｊ．（１９８７）Ｂｌｏｏｄ ７０：１ ２３３）、末梢血単球をインキュベートし、それらがリポキシンを代謝するか否 かを決定した。リポキシン類は単球との有力な作用を示し（Ｓｔｅｎｋｅ，Ｌ． ｅｔ ａｌ．（１９９１ｂ）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍ ｍｕｎ．１８０：２５５）、これらの細胞はエイコサノイド類をω−酸化しない （Ｗｏｌｄｙｎｅ，Ｍ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．（１９８４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ．２５９：８８１５）。無損傷の単球（ｎ＝５）及び透過化細胞（凍結−解凍又 はサポニン−処理、ｎ＝５）の両方の懸濁液をＬＸＡ4に暴露すると、ＬＸＡ4は １５−オキソ−ＬＸＡ4ならびに共役トリエン含有生成物、１３，１４−ジヒド ロ−ＬＸＡ4及び１３，１４−ジヒドロ−１５−オキソ−ＬＸＡ4に変換される（ 表１を参照）。分化ＨＬ−６０細胞の場合と同様に、単球は３０秒以内に急速に ＬＸＡ4を変換した（＞６０％）（図６）。無損傷の、及び透過化単球の両方に おけるこれらの代謝物の生成に関する時間的（ｔｅｍｐｏｒａｌ）関連性は類似 であり、１５−オキソ−ＬＸＡ4代謝物が遷移的中間体であることを示唆してい る。又、3Ｈ−ＬＸＡ4（ｄ＝３３）と共にインキュベートされた各単球懸濁液に おいて、１３，１４−ジヒドロ−１５−オキソ−ＬＸＡ4及び１３，１４ −ジヒドロ−ＬＸＡ4が放射性標識を有する主要な生成物であった。１５．５〜 １７分において１３，１４−ジヒドロ−ＬＸＡ4より前に溶離する生成物が観察 され、それもトリエン発色団を示し、仕上げの間に遭遇するシス−トランス異性 化から生ずる１３，１４−ジヒドロ−ＬＸＡ4の１１−トランス異性体であると 思われたことは、注意するに値する。本来のＬＸＡ4の１１−シス二重結合は不 安定であり、抽出及び単離の間に全−トランスに容易に異性化する（Ｒｏｍａｎ ｏ，Ｍ．ａｎｄ Ｓｅｒｈａｎ，Ｃ．Ｎ．（１９９２）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ ｙ ３１：８２６９）。 実施例３ リポキシンレセプター類似体への結合親和力 ヒト前骨髄球性白血病細胞（ＨＬ−６０）はＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃ ｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）らか購入し た。ＲＰＭＩ培地及び細胞培養試薬はＧＩＢＣＯ（Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ ＮＹ）から購入した。合成ＬＸＡ4．トリヒドロキシヘプタン酸（メチルエステ ル）、ＬＸＢ4、ＬＴＤ4、ＬＴＣ4及びＬＴＢ4はＢｉｏｍｏｌ（Ｐｌｙｍｏｕｔ ｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡ）から、及びＳＫＦ１０４３５３はＳｍｉｔｈ Ｋｌ ｉｎｅ ａｎｄ Ｆｒｅｎｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。ＯＮ Ｏ４０５７はＯＮＯ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｌ，Ｌｔｄ（Ｏｓａ ｋａ，Ｊａｐａｎ）から購入した。［１４，１５−3Ｈ］ＬＴＢ4（３２．８ｍＣ ｉ／ミリモル）、［１−14Ｃ］アラキドン酸（５０．２ｍＣｉ／ミリモル）、32 ＰγＡＴＰ（３，０００Ｃｉ／ミリモル）、［９，１０−3Ｈ（Ｎ）］パルミチ ン酸（３０．０ｍＣｉ／ミリモル）及び［９，１０−3Ｈ（Ｎ）］ミリスチン酸 （３０．７Ｃｉ／ミリモル）はＮｅ ｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ（ＤｕＰｏｎｔ Ｃｏ．，Ｂｏｓｔｏｎ， ＭＡ）から購入した。１１，１２−アセチレン性ＬＸＡ4はＣａｓｃａｄｅ Ｂ ｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ）から購入した。微量遠心管フィ ルター（０．４５μｍ酢酸セルロース）はＰＧＣ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｇａ ｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）から、及びシリコン油はＨａｒｗｉｃｋ Ｃｈｅ ｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．（Ａｋｒｏｎ，ＯＨ）（ｄ＝１．０５）及びＴｈｏｍａ ｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｓｗｅｄｅｓｂｏｒｏ，ＮＪ）（ｄ＝０．９６３） からそれぞれ購入した。ニトロブルーテトラゾリウム、ＰＭＡ、ＤＭＳＯ、プロ テアーゼ、レチノイン酸及びアクチノマイシンＤはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉ ｓ，ＭＯ）から購入した。インスリン分泌活性タンパク質（ｉｓｌｅｔ ａｃｔ ｉｖａｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＩＡＰ）はＬＩＳＴ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａ ｌ Ｌａｂ．，Ｉｎｃ．（Ｃａｍｐｂｅｌｌ，ＣＡ）から購入した。プラスチッ クウェア、Ｗｈａｔｍａｎ ＬＫ６Ｄ ＴＬＣプレート及び溶媒（ＨＰＬＣ等級 ）はＦｉｓｈｅｒ（Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，ＮＪ）から購入した。 ［１１，１２−3Ｈ］ＬＸＡ4の製造 １１，１２−アセチレン性ＬＸＡ4メチ ルエステルのトリチウム化は、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ（Ｂｏ ｓｔｏｎ，ＭＡ）による通常のトリチウム化サービス（ＮＥＴ−２５９：９２− ２３２６）下で行った。簡単に言うと、１１，１２−アセチレン性メチルエステ ルを（Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．（１９８５）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ ｍ．Ｓｏｃ．１０７：７５１５）におけると同様にＵＶ吸収及び逆相ＨＰＬＣに より特性化し、室温においてメチレンクロリド中でトリチウム雰囲気に暴露した 。このイン キュベーション物をＬｉｎｄｌａｒ触媒（Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから の１．０ｍｇ）の存在下で約１時間撹拌した。得られた混合物をメタノール中に 保存し、ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて単離した。トリチウム化生成物を、光ダイオー ドアレー急速スペクトル検出器（ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ ａｒｒａｙ ｒａｐｉ ｄ ｓｐｅｃｔｒａｌ ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を備えた勾配ＨＰＬＣ系を用いてメ チルエステルとしてクロマトグラフィーにかけた（Ｓｅｒｈａｎ，Ｃ．Ｎ．，Ｍ ｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ：Ａｒａｃｈｉｄｏｎａｔｅ Ｒｅ ｌａｔｅｄ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ，ｉｎ Ｍｕｒｐｈｙ Ｒ．Ｃ． ，Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ，Ｆ．（ｅｄｓ．）ｖｏｌ．１８７，Ｏｒｌａｎｄｏ ，ＦＬ．Ａｃａｄｅｍｉｃ，（１９９０），ｐ．１６７）。この混合物は［１１ ，１２−3Ｈ］ＬＸＡ4及び［１１，１２−3Ｈ］−１１−トランス−ＬＸＡ4メチ ルエステル（〜１：３の比率）の両方を含むことが合成標準との共溶離により決 定された。ＲＰ−ＨＰＬＣの後、［１１，１２−3Ｈ］ＬＸＡ4を含む画分を集め 、酢酸エチル中に抽出した。ＬｉＯＨけん化により遊離の酸を製造した（Ｆｉｏ ｒｅ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：１６１ ６８）。これらの画分からの材料は、ＵＶ−電気化学的検出ＨＰＬＣ中に注入す ると、合成ＬＸＡ4と共溶離したテトラエン−含有生成物に伴う９０％以上の放 射性を与えた。２つのＨＰＬＣ系において基準ＬＸＡ4の保持時間を有して溶離 した材料を結合実験に採用した。［１１，１２−3Ｈ］ＬＸＡ4に関して算出され た比活性は４０．５Ｃｉ／ミリモルであった。 細胞培養及び分化 ＨＬ−６０細胞を１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μ ｇ／ｍｌのストレプトマイシン及び１０％の牛胎児血清（Ｈｙ ｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）を補足したＲＰＭＩ培地に播種し、２５０ｍｌ のフラスコにおいて５％ＣＯ2雰囲気を用い、３７℃でインキュベートした。次 に〜５０ｘ１０６細胞／ｍｌを含むそれぞれのフラスコにジメチルスルホキシド （ＤＭＳＯ）（１．１２％ ｖ／ｖ、１２０時間）又はレチノイン酸（ＲＡ）（ １μＭ、１２０時間）又はホルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ）（２０ ｎＭ、４８時間）を与えた。結合アッセイを開始する前に、細胞をＣａ2+及びＭ ｇ2+を含まないリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）中で２回洗浄し、計数し、Ｔｒｉ ｓ緩衝液（１０ｍＭ）、ｐＨ７．４中に２０ｘ１０6細胞／ｍｌで懸濁した（Ｆ ｉｏｒｅ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：１ ６１６８）。ニトロブルーテトラゾリウム還元を行い、（Ｉｍａｉｚｕｍｉ，Ｍ ．ａｎｄ Ｂｒｅｉｔｍａｎ，Ｔ．Ｒ．（１９８６）Ｂｌｏｏｄ ６７：１２７ ３）におけると同様に多形核表現型の誘導を監視し、マクロファージ−様表現型 の誘導に関して細胞付着を決定した（Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｓ．Ｊ．（１９８７）Ｂ ｌｏｏｄ ７０：１２７３）。第３継代培養に保持されたヒト臍静脈内皮細胞（ ＨＵＶＥＣ）をＤｒ．Ｍ．Ｇｉｍｂｒｏｎｅ（Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍ ｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｈ ｙ）から得た。 末梢血からのＰＭＮ、血小板及びＲＢＣの単離 ヒトＰＭＮは、健康で正常なボランティアの静脈穿刺の後に、新しい ａｎ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．２１：７７）により得た。ＰＢＳ 中の懸濁液を細胞数に関して、及びトリパンブルーを排除する能 力により生存率に関して監視し、両者は９８％を越えた。１０ｍｌのヘパリン血 から、ＰＢＳ中で３回遠心した後、赤血球を得た（２，５００ｒｐｍ、２０℃に おいて１０分間）。酸性クエン酸塩デキストロース（９：１ ｖ／ｖ）中に採血 した血液を用い、前記の通りに血小板を単離した（Ｓｅｒｈａｎ，Ｃ．Ｎ．ａｎ ｄ Ｓｈｅｐｐａｒｄ，Ｋ．−Ａ．（１９９０）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ． ８５：７７２）。 リガンド結合 3Ｈ−ＬＸＡ4及び3Ｈ−ＬＴＢ4結合を本質的にＦｉｏｒｅ．Ｓ ．ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：１６１６８にお けると同様にして行った。Ｔｒｉｓ緩衝液１０ｍＭ（ｐＨ７．４、Ｃａ2+２．５ ｍＭ、Ｍｇ2+１．２ｍＭ）中に細胞を懸濁させた後、アリコート（０．５ｍｌ） を3Ｈ−リガンドのみ（０．３ｎＭ）と、又は濃度を増加させたホモリガンド又 は他の化合物（３〜３００ｎＭ）の存在下でインキュベートした（４℃において ２０分間）。インキュベーション物をシリコン油上（ｄ＝１．０２８）で急速に 遠心し（６０秒間、１２，０００ｇ）、細胞−付随放射性を液体シンチレーショ ンカウント（Ｗａｌｌａｃ １４０９，Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｐｉｓｃａｔａｗ ａｙ，ＮＪ）により決定した。ＨＵＶＥＣ細胞との結合実験は、３．５ｘ１０5 細胞／ウェルを有する１２ウェルプレートにおいて行った。１０分後、ウェルを ＰＢＳで２回洗浄し、氷酢酸（０．５ｍｌ）を加えることにより細胞−付随標識 を回収した。これらのアッセイから得た結果から、リガンドプログラムを用いた 実験をさらに行うこととなった。 ＰＬＤ活性 上記の通りに調製されたヒトＰＭＮ及びＨＬ−６０細胞（５０ｘ １０6細胞／ｍｌ）を3Ｈ−ミリスチン酸又は3Ｈ−パルミチン酸（８μＣｉ／５ ０ｘ１０６細胞）と共にＰＢＳ中で３７℃において４ ０〜６０分間インキュベートした。細胞吸収は加えられた標識の６０〜８０％の 範囲であり、７．１±４．２％（ｎ＝１０；平均±Ｓ．Ｄ．）及び３２．６±１ ０．３％（ｎ＝６；平均±Ｓ．Ｄ．）がそれぞれＰＭＮ及びＨＬ−６０細胞の全 リン脂質中に吸収された。インキュベーションは３７℃において行った（１０ｘ １０6細胞／ｍｌＰＢＳ）。Ｂｉｌｌａｈ．Ｍ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．（１９８９） Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：１７０６９におけると同様に、拮抗剤を５０ μＬのＰＢＳ中で、又はホスファチジルエタノール生成のために１：１０（ｖ／ ｖ）ＥｔＯＨ：ＰＢＳを用いて加えた。指示された時間に、ここでは抽出回収物 を定量するための内部標準として用いられる１−14Ｃ−アラキドン酸（５，００ ０ｃｐｍ）を含む３．５ｍｌの氷冷ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（２／５ ｖ／ｖ）を 加えることによりインキュベーションを停止した。試料を、（Ｓｅｒｈａｎ，Ｃ ．Ｎ．ａｎｄ Ｓｈｅｐｐａｒｄ，Ｋ．−Ａ．（１９９０）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎ ｖｅｓｔ．８５：７７２）におけると同様に修正Ｂｌｉｇｈ ａｎｄ Ｄｙｅｒ 抽出を用いて抽出した。５０μＬのＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（８／２ ｖ／ｖ）中 で濃縮された有機相を線状（ｌｉｎｅａｒ）Ｋ６Ｄ ＴＬＣプレート上にスポッ トし、酢酸エチル／イソオクタン／酢酸／水（１１０／５０／２０／１００，ｖ ／ｖ／ｖ／ｖ）の有機相を用いて５０分間展開した（Ｂｉｌｌａｈ．Ｍ．Ｍ．ｅ ｔ ａｌ．（１９８９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：１７０６９）。この 系において、ホスファチジン酸（ＰＡ）はＲf＝０．１±０．０４を与え、ＰＥ ｔはＲf＝０．５６±０．０４を与え；ｎ＝３８±Ｓ．Ｄ．、それらは他のリン 脂質（起点に残った）又は天然の脂質（Ｒf＝０．７５〜０．９０）から明確に 分離された。脂質をヨウ素蒸気を用い て視覚化し、やはり各ＴＬＣプレートにおいてスポットされてクロマトグラフィ ーにかけられた基準標準試料と共溶離することにより同定した。ＰＡ、ＰＥｔ及 び内部標準に相当する領域をこすり落とし、液体シンチレーションカウントによ り定量した。3Ｈ−ミリステート又は3Ｈ−パルミテート標識の他に、［１−14Ｃ ］アラキドネート（０．２５μＣｉ／３０ｘ１０6ＰＭＮ）及び32ＰγＡＴＰ（ ２０μＣｉ／５０ｘ１０6ＰＭＮ）標識細胞の両方を用い、ＰＡ及びＰＥｔ生成 のＬＸＡ4−剌激生成を監視した。これらの実験において、ＰＡは酢酸エチル／ イソオクタン／酢酸（４５／１５／１０、ｖ／ｖ／ｖ）を溶媒系として用いて分 離され（Ｂｏｃｃｋｉｎｏ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ａｎａｌ．Ｂｉ ｏｃｈｅｍ．１８０：２４）、Ｒf＝０．４６±０．０３（ｎ＝１５）を与えた 。表４及び５におけるＰＥｔ生成に関して報告されているすべての値は、拮抗剤 のみの存在下で得たｄｐｍを拮抗剤及び０．５％ＥｔＯＨの存在下で測定された ｄｐｍから引き去ることにより算出した。 ＬＸＡ4−誘導ＰＬＤ活性へのＩＡＰ及びスタウロスポリンの影響 上記の通りに行われたＰＬＤ活性アッセイ（上記参照）の前に、ＩＡＰ又はス タウロスポリンのいずれかへの細胞暴露を行った。ＰＭＮのＩＡＰ処理は、以前 に記載された通りに行い（Ｎｉｇａｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｃｅ ｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．１４３：５１２）、ＨＬ−５０はＩＡＰ（３００ｎｇ／ ｍｌ）の存在下又は不在下で３７℃において２時間インキュベートした（Ｋａｎ ａｈｏ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：２３ ５５４）。アリコート（１０7細胞／０．５ｍｌ）を０４ｍｌの緩衝液に加えた 。次に、インキュベートされた細胞を１００μｌのビヒクル（ＰＢＳ、ＥｔＯＨ ０．０４％）又はＬＸＡ4（１０-7Ｍ及び１０-9Ｍ）のいずれかに、０．５％Ｅ ｔＯＨの存在下で暴露した。スタウロスポリン（１００ｎＭ）は、ＬＸＡ4を加 える前に３７℃で５分間細胞懸濁液に加えた。 結果 合成［１１，１２−3Ｈ］ＬＸＡ4の製造の後、その前骨髄球性白血病細胞（Ｈ Ｌ−６０）への特異的結合を特性化し、［１４，１５−3Ｈ］ＬＴＢ4の特異的結 合との直接的比較を行った。慣例的表現型マーカーを監視すると、未処理ＨＬ− ６０細胞は3Ｈ−ＬＸＡ4及び3Ｈ−ＬＴＢ4リガンドの両方に関して低い程度の特 異的結合を示した。ＤＭＳＯ（１．１２％）又はレチノイン酸（１μＭ）に５日 間暴露することにより誘導された分化は、両方の放射性リガンドに関する特異的 結合の３〜５倍の増加を伴った。マクロファージー様表現型の特性を示すＰＭＡ −処理細胞（２０ｎＭ、４８時間）、すなわちプラスチックに付着するＮＢＴ陰 性細胞（Ｉｍａｉｚｕｍｉ，Ｍ．ａｎｄ Ｂｒｅｉｔｍａｎ，Ｔ．Ｒ．（１９８ ６）Ｂｌｏｏｄ ６７：１２７３；Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｓ．Ｊ．（１９８７）Ｂｌ ｏｏｄ ７０：１２３３を参照）も3Ｈ−ＬＸＡ4及び3Ｈ−ＬＴＢ4の両方との特 異的結合の出現に導いた。４℃において１０分で3Ｈ−ＬＸＡ4との平衡結合に達 し、次の２０分間、事実上変化しないままであった。 両3Ｈ−リガンドに関する特異的結合の誘導が始めからの合成（ｄｅ ｎｏｖ ｏ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）を必要とするか否かを評価するために、アクチノマイ シンＤ（２μｇ／ｍｌ）をＰＭＮインキュベーション物と共に加えた。アクチノ マイシンＤは、両標識エイコサノイド類に関する特異的結合におけるＰＭＡ−誘 導増大を妨害し、始めからのタンパ ク質生合成の阻害が特異的結合部位の出現も妨害することを示唆した。プロテア ーゼ及びグリコシダーゼ処理の影響を、3Ｈ−ＬＸＡ4特異的結合に関して分化Ｈ Ｌ−６０細胞及びヒトＰＭＮの両方を用いて評価した。プロテアーゼ処理は特異 的結合を減少させ、ＬＸＡ4特異的結合部位のタンパク質成分を支持する証拠を 追加した。 分化ＨＬ−６０細胞及び［１１，１２−3Ｈ］ＬＸＡ4（０．１〜３０ｎＭ）を 用いた等温結合アッセイ（４℃、１０分間）からの結果は、［１１，１２−3Ｈ ］ＬＸＡ4特異的結合部位がＫd＝０．６±０．３ｎＭを与えることを示した。ヒ トＰＭＮとのＬＸＡ4特異的結合の場合に観察された濃度に関し、Ｓｃａｔｃｈ ａｒｄプロットの非直線状部分が観察された（Ｆｉｏｒｅ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．（ １９９２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：１６１６８）。ＨＬ−６０細胞と のＬＴＢ4特異的結合の場合にここで得た結果、Ｋd＝０．１２ｎＭは本質的に、 Ｈａｒａｄａ（Ｘｉｅ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅ ｓｔ．８８：４５）により最近報告された値、すなわちＫd＝０．２３ｎＭと一 致する。 3Ｈ−ＬＸＡ4のその特異的結合部位との相互作用をさらに特性化するために、 分化ＨＬ−６０細胞を用いて競合結合実験を行った。ＬＸＡ4、ＬＸＢ4、ＬＴＢ4 、ＬＴＣ4及びロイコトリエンレセプター拮抗剤ＳＫＦ １０４３５３（ＬＴＤ4 拮抗剤；Ｈａｒａｄａ．Ｙ．（１９９０）Ｈｉｒｏｓｈｉｍａ Ｊ．Ｍｅｄ． Ｓｃｉ．３９：８９）及びＯＮＯ−４０５７（ＬＴＢ4拮抗剤；Ｇｌｅａｓｏｎ ．Ｊ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０：９５９）を 、可能性のある競合リガンドとして評価した。ＬＸＢ4、ＬＴＢ4又はトリヒドロ キシヘプタ ン酸（メチルエステル）（３００ｎＭ）のいずれも分化ＨＬ−６０細胞との3Ｈ −ＬＸＡ4特異的結合を置換することができなかったが、ＬＴＣ4は３対数モル過 剰（３ ｌｏｇ ｍｏｌａｒ ｅｘｃｅｓｓ）で加えると特異的結合を約３０％ 減少させた。ＬＸＡ4（３００ｎＭ）が、分化ＨＬ−６０細胞への3Ｈ−ＬＴＢ（ ０．３ｎＭ）結合と競合できないという発見は、ＬＸＡ4及びＬＴＢ4が別の種類 の特異的結合部位と相互作用することを示唆している。ロイコトリエンレセプタ ー拮抗剤ＳＫＦ １０４３５３及びＯＮＯ−４０５７は、分化ＨＬ−６０細胞と の3Ｈ−ＬＸＡ4結合を置換しなかったが、ＳＫＦ １０４３５３及びＬＴＤ4は ＨＵＶＥＣとの特異的3Ｈ−ＬＸＡ4結合との競合において有効であった。ＨＵＶ ＥＣは3Ｈ−ＬＸＡ4に関して１１．０±２．６ｎＭのＫd及び２．５ｘ１０-10Ｍ のＢmax、を示し、ＬＴＤ4競合に関して事実上同一の値が算出された。3Ｈ−Ｌ ＴＢ4の場合、ＨＵＶＥＣはＬＴＢ4に特異的に結合しなかったが、この3Ｈ−リ ガンドとの非特異的細胞会合が明白であった（ｎ＝３；示されていない）。3Ｈ −ＬＸＡ4の特異的会合は、調査されたいくつかの他の細胞型の中で明らかでは なかった。ここで、洗浄された血小板、ＲＢＣ、β−細胞（Ｒａｊｉ）又はＴ− 細胞（Ｊｕｒｋａｔ）培養細胞系のいずれも3Ｈ−ＬＸＡ4に関する特異的結合を 示さなかった。これらの結果を一緒にすると、ＬＸＡ4は、ロイコトリエンレセ プター拮抗剤（ＳＫＦ １０４３５３又はＯＮＯ−４０５７）に感受性でない、 分化ＨＬ−６０細胞における独特の結合部位と相互作用することが示されている 。ＨＵＶＥＣにおいて、3Ｈ−ＬＸＡ4特異的結合部位はＬＴＤ4及びＳＫＦ １ ０４３５３の両方に感受性であったが、ＯＮＯ−４０５７に感受性でなく、この 細胞型における3Ｈ−ＬＸＡ4特 異的結合が推定ＬＴＤ4レセプターとのその相互作用を反映し得ることを示唆し ている。 ＬＸＡ4はヒト好中球におけるホスファチジン酸生成を急速に刺激する（Ｎｉ ｇａｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１４３ ：５１２）。3Ｈ−ＬＸＡ4結合がＰＬＤ活性化を与えるか否かの決定のために、 ＰＥｔ及びＰＡをＰＭＮ及びＨＬ−６０細胞の両方において監視した。結果は、 これらの細胞型においてＬＸＡ4は、類似の時間的応答でＰＬＤ活性を刺激する ことを示した。ＬＸＡ4（１０-10Ｍ）に暴露されたＰＭＮは、６０秒以内に急速 にエタノール捕獲生成物ＰＥｔを生成し、それは５分までにベースライン量まで 減少した。ＥｔＯＨを加えない場合、ＰＥｔは統計的に有意な量では生成されな かった。ＰＭＮ及び分化ＨＬ−６０細胞の両方において、ＰＥｔ生成に関する２ 相濃度依存性（ｂｉｐｈａｓｉｃ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｄｅｐｅｎｄ ｅｎｃｅ）が得られた。見掛けの最大応答は、約１０-9〜１０-10ＭのＬＸＡ4の 濃度範囲の場合に見られ、活性の第２のピークは１０-7ＭのＬＸＡ4において観 察された。１０-8Ｍ以下では、化学走性ペプチドＦＭＬＰ及びＬＸＡ4の両方が 類似の大きさの結果を与え、ＦＭＬＰが何人かのドナーからのＰＭＮの場合にわ ずかに、より効力があると思われる。他の生合成経路の寄与の可能性を評価する ために、ＬＸＡ4−誘導ＰＡ生成を32ＰγＡＴＰ及び［１−14Ｃ］−アラキドネ ート−標識ＰＭＮの両方においても調べた。32Ｐ−標識ＰＡは、ＬＡＸ4（１０- 7 Ｍ）への暴露の３０分後に初めて統計的に有意な量で明らかとなった。14Ｃ− アラキドネート−標識前駆体から誘導される14Ｃ−標識ＰＡ生成の場合、類似の 結果が得られた。これらの発見は、ＬＸＡ4がＰＭ ＮにおけるＰＡ生成の他の経路も刺激することができるが、暴露のやっと３０分 後であることを示した。 ＬＸＡ4と共にインキュベートされた分化ＨＬ−６０細胞のみ（3Ｈ−ＬＸＡ4 に関する特異的結合部位を発現する）がＰＥｔを急速に生成し、それは３０秒以 内に明らかとなった。ＬＸＡ4（１０-9Ｍ）と共にインキュベートされた未分化 ＨＬ−６０細胞は、急速にＰＥｔを生成しなかった。これらの細胞の場合の濃度 依存性もＬＸＡ4との２相応答を与え、１０-9Ｍにおいて見掛けの最大値を与え た。ＬＸＡ4−媒介ＰＬＤ活性化に含まれる可能な信号導入事象（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｅｖｅｎｔｓ）を調べるために、次にＰＭＮ及び ＨＬ−６０細胞をＩＡＰ又はスタウロスポリンのいずれかに暴露した。結果は、 低濃度範囲（１０-9〜１０-10Ｍ）内で引き出されたＬＸＡ4−媒介ＰＬＤ活性は 、両細胞型においてＩＡＰ処理に感受性であり、同様にＬＸＡ4の高濃度（１０- 7 Ｍ）において刺激されたＰＬＤ活性はスタウロスポリンにより阻害されたこと を示す。かくして１０-8Ｍより低い濃度における両細胞系の場合、ＬＸＡ4は急 速に特異的結合部位と相互作用し、それがＰＬＤ活性の引金を引き、従って機能 的応答を与えるが、ＬＸＡ4のマイクロモル以下の濃度の範囲内でそれは、やは りＰＬＤの活性化に導くことができる別の過程を刺激することができる。 実施例４： リポキシン生物活性アッセイ 好ましいリポキシン類似体のいくつか（上記の化合物１〜８として構造を示し た）を実施例１に記載の通り、全合成により製造した。製造及びＨＰＬＣを介し たこれらの化合物の単離の後に、最初にそれらが生物活性を保持しているか否か を決定するために、好中球付着アッセイ及び 上皮細胞移行アッセイにより化合物を評価した（Ｎａｓｈ，Ｓ ｅｔ ａｌ．（ １９８７）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８０：１１０４−１１１３；Ｎａｓｈ ，Ｓ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８７：１４７ ４−１４７７；Ｐａｒｋｏｓ，Ｃ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｊ．Ｃｌｉ ｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８８：１６０５−１６１２；Ｐａｒｋｏｓ，Ｃ．Ａ．ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１１７：７５７−７６４；Ｍａｄ ａｒａ Ｊ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｊ．Ｔｉｓｓ．Ｃｕｌｔ．Ｍｅｔ ｈ．１４：２０９−２１６に記載の通り）。 化合物１〜８（１０-7〜１０-10Ｍ）は、内皮細胞への好中球付着及び上皮細 胞上におけるそれらの移行を阻害することが見いだされた。アセチレン性前駆体 （化合物１、３、５及び７）は、それらに対応するテトラエンより物理的に安定 であることが見いだされた。Ｃ１５位におけるアルコール基又は系列における他 の修飾を有していない化合物７は、アッセイにおいて生物活性を示さなかった。 従ってリポキシンのＣ１５位における置換基が、少なくともリポキシンＡ4類似 体の生物活性のために必要であると思われる。１５−メチル−リポキシンＡ4（ 化合物２）も、ロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）により引金を引かれるヒト内皮細 胞への多形核（ＰＭＮ）付着を、約１ｎＭのＩＣ50で阻害することが証明された 。リポキシン類似体１〜８は、合成リポキシンＡ4より大きいか、又は等しい力 価において移動を妨害することが見いだされた。化合物７は、ＬＸＡ4又は他の 類似体により誘導される阻害の場合の濃度範囲内で、本質的に不活性であること が見いだされた。これらの好中球−含有バイオアッセイの結果は、Ｃ１５〜２０ 位に修飾を有するリポキシンＡ4 類似体がそれらの生物学的作用を保持しており、ＰＭＮ移行及び付着事象を阻 害することができることを示している。 化合物１〜８の「生物学的半減期（ｂｉｏ−ｈａｌｆ−ｌｉｆｅ）」を、実施 例２に記載の通りにホルボールエステル−処理ヒト前脊髄球性白血病（ＨＬ−６ ０）細胞を用いて評価した。これらの細胞は、細胞インキュベーション物へのそ の添加の５分以内にリポキシンＡ4の９５％以上を変換する。この系におけるリ ポキシンＡ4は急速に１５−オキソ−リポキシンＡ4に変換される。しかし同一の アッセイにおいて、１５−メチル−リポキシンＡ4（化合物２）及びシクロヘキ シル−リポキシンＡ4（化合物４）は、最高２時間の時点でインキュベーション 培地において定量的に回収された。これらの結果は、炭素２０〜炭素１５位にお ける修飾が、白血球によるリポキシンＡ4のさらなる代謝を予防することを例示 している。 さらに、アセチレン性メチルエステルリポキシンＡ4（化合物１）の安定性は 、抽出及び逆相ＨＰＬＣの後に評価すると、生体外にける全血（３７℃）中で６ ０分間インキュベートした後、本質的に無損傷で回収された。これらの結果を一 緒にすると、リポキシン類似体は生物学的作用を保持しており、試験管内におけ るさらなる代謝に抵抗性であることを示している。同等事項 当該技術分野における熟練者は、慣例的実験を用いるのみで、本明細書に記載 の特定の方法の多数の同等事項を認識し、又は突き止めることができるであろう 。そのような同等事項は本発明の範囲内に含まれると考えられ、以下の請求の範 囲により含まれる。
【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年６月９日 【補正内容】 リポキシン化合物 本発明は、リポキシン類が生体内においてある種の細胞により独特のやり方で 急速に代謝されるという驚くべき発見に基づいている。他のリポキシゲナーゼ− 誘導生成物（例えばロイコトリエン）はω−酸化及び続くβ−酸化により代謝さ れるが（Ｈｕｗｙｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈ ｅｍ．２０６，８６９−８７９）、本発明は、リポキシン類がリポキシン分子の ある部位に作用する一連の酸化及び還元反応により代謝されるという予想に反し た発見に基づいている。例えばＬＸＡ4代謝は少なくとも部分的に、１５−オキ ソ−ＬＸＡ4を生成するＣ−１５ヒドロキシルの酸化、１３，１４−ジヒドロ− １５−オキソ−ＬＸＡ4を与えるＣ−１３，１４二重結合の還元、及びさらに１ ３，１４−ジヒドロ−ＬＸＡ4を与える還元を介して起こることが見いだされた 。ＬＸＢ4及びその天然の異性体の場合、類似の酸化がＣ−５ヒドロキシルにお いて起こり、還元がＣ−６，７二重結合において起こる。 かくして本発明は、リポキシン活性を有するが、脱水素及び従って続く生体内 における分解を防ぐように化学的に修飾されたリポキシン類似体を特筆する。こ れらの類似体においては、天然のリポキシンのＣ−１〜Ｃ−１３部分は保存され ていることも、又は保存されていないこともできる。Ｃ−１〜Ｃ−１３部分の変 形は、異なるシス又はトランス幾何学、ならびに置換を含む。開示化合物を下記 に構造的種類により示し、それをさらに細分種類に分割する。以下の２つのＲ基 のそれそれに含まれる細分種類を、頁の左にローマ数字で示す。 両用語共本明細書に定義される通りの、「活性領域」及び「代謝的変換領域」 を含む本リポキシン類は一般に以下の構造のものである： ここでＡは であることができ、 Ｂは ［式中、Ａは ここでＸはＲ1、ＯＲ1又はＳＲ1であり； ここでＲ1は （ｉ）水素； （ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜８のアル キル全体； （ｉｉｉ）炭素数が３〜１０のシクロアルキル全体； （ｉｖ）炭素数が７〜１２のアラルキル； （ｖ）フェニル； （ｖｉ）置換フェニル ここでＺi、Ｚiii及びＺvはそれぞれ独立して−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（ ＝Ｏ）−Ｒ1、−ＳＯ3Ｈ及び水素から成る群より選ばれ； Ｚii及びＺivはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、水素及びヒドロキ シルから成る群より選ばれ； （ｖｉｉ）検出可能標識分子；又は （ｖｉｉｉ）炭素数が２〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル全体； であり； Ｑ1は（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ2又は（ＣＮ）であり； Ｑ3はＯ、Ｓ又はＮＨであり； Ｒ2及びＲ3の１つは水素であり、他は （ａ）Ｈ； （ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜８のアルキ ル全体； （ｃ）炭素数が３〜６のシクロアルキル全体； （ｄ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が２〜８のアルケ ニル全体； （ｅ）ＲaＱ2Ｒb ここでＱ2は−Ｏ−又は−Ｓ−であり； Ｒaは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜６のア ルキレン全体であり；Ｒbは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数 が０〜８のアルキル全体である； であり； Ｒ4は （ａ）Ｈ； （ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜６のアルキ ル全体； である； ここでＲ1は （ｉ）水素； （ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜８のアル キル全体； （ｉｉｉ）炭素数が３〜１０のシクロアルキル； （ｉｖ）炭素数が７〜１２のアラルキル； （ｖ）フェニル； （ｖｉ）置換フェニル ここでＺi、Ｚiii及びＺvはそれぞれ独立して−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（ ＝Ｏ）−Ｒ1、水素及び−ＳＯ3Ｈから成る群より選ばれ； Ｚii及びＺivはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、水素及びヒドロキ シルから成る群より選ばれ； （ｖｉｉ）検出可能標識分子；又は （ｖｉｉｉ）炭素数が２〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル全体； であり； ｎ＝１〜１０全体であり； Ｒ2、Ｒ3a及びＲ3bは独立して （ａ）Ｈ； （ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜８ のアルキル全体； （ｃ）炭素数が３〜６のシクロアルキル全体； （ｄ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が２〜８のアルケ ニル全体； （ｅ）ＲaＱ2Ｒb ここでＱ2は−Ｏ−又は−Ｓ−であり； Ｒaは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜６のァ ルキレン全体であり；Ｒbは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数 が０〜８のアルキル全体である； から選ばれ； Ｙ1又はＹ2は−ＯＨ、メチル又は−ＳＨであり、他は （ａ）Ｈ （ｂ）ＣＨaＺb ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３であり； Ｚはシアノ、ニトロ又はハロゲンであり； （ｃ）直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数が２〜４のアルキル全体； （ｄ）炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ全体； であるか、 あるいはＹ1及びＹ2は一緒になって （ａ）＝Ｎ；又は （ｂ）＝Ｏ； である； ここでＲaは （ａ）Ｈ；又は （ｂ）炭素数が１〜８のアルキル； から成る群より選ばれる； ここでＲaは （ｉ）水素； （ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜８のアル キル全体； （ｉｉｉ）検出可能標識分； であり； ｎ＝１〜１０全体であり； Ｙ2、Ｒ3a及びＲ3bは独立して （ａ）Ｈ； （ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜８のアルキ ル全体； （ｃ）炭素数が３〜６のシクロアルキル全体； （ｄ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が２〜８のアルケ ニル全体； （ｅ）ＲaＱ2Ｒb ここでＱ2は−Ｏ−又は−Ｓ−であり； Ｒaは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０ 〜６のアルキレン全体であり；Ｒbは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができ る炭素数が０〜８のアルキル全体である； から選ばれ； Ｙ2は （ａ）Ｈ （ｂ）ＣＨaＺb ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３であり； Ｚはハロゲンであり； （ｃ）直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数が２〜４のアルキル全体；である； であり； Ｂは ここでＹ1又はＹ2は−ＯＨ、メチル又は−ＳＨであり、他は （ａ）Ｈ （ｂ）ＣＨaＺb ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３であり； Ｚはシアノ、ニトロ又はハロゲンであり； （ｃ）直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数が２〜４のアルキル全体； （ｄ）炭素数が１〜４のアルコキシ全体； であるか、 あるいはＹ1及びＹ2は一緒になって （ａ）＝Ｎ；又は （ｂ）＝Ｏ； であり； Ｒ5は （ａ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜９のアルキ ル； （ｂ）−（ＣＨ2）n−Ｒi ここでｎ＝０〜４であり、Ｒiは （ｉ）炭素数が３〜１０のシクロアルキル全体； （ｉｉ）フェニル；又は （ｉｉｉ）置換フェニル ここでＺi、Ｚiii及びＺvはそれぞれ独立して水素、−ＮＯ2、−ＣＮ、 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1、メトキシ及び−ＳＯ3Ｈから成る群より選ばれ； Ｚii及びＺiv、はそれぞれ独立してハロゲン、メチル、水素及びヒドロ キシルから成る群より選ばれ； （ｃ）−ＲaＱbＲb ここでＱa＝−Ｏ−又は−Ｓ−であり； Ｒaは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜６のアル キレン全体であり； Ｒbは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜 ８のアルキル全体であり； （ｄ）−Ｃ（Ｒiii）（Ｒiv）−Ｒi ここでＲiii及びＲivは独立して （ｉ）Ｈ； （ｉｉ）ＣＨaＺb ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０＋３であり、Ｚは独立してハロ ゲンから成る群より選ばれ （ｅ）炭素数が１〜８であり、１〜６個のハロゲン原子を有する直鎖状もし くは分枝鎖状ハロアルキル全体； であり； Ｒ6は （ａ）Ｈ； （ｂ）炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル全体； （ｃ）ハロゲン； である； ここでＹ1又はＹ2は−ＯＨ、メチル、−Ｈ又は−ＳＨであり、他は （ａ）Ｈ （ｂ）ＣＨaＺb ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３であり； Ｚはシアノ、ニトロ又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含むハロゲンであり； （ｃ）直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数が２〜４のアルキル全体； （ｄ）炭素数が１〜４のアルコキシ全体； であるか、 あるいはＹ1及びＹ2は一緒になって （ａ）＝Ｎ；又は （ｂ）＝Ｏ； であり； Ｒ5は （ａ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜９のアルキ ル； （ｂ）−（ＣＨ2）n−Ｒi ここでｎ＝０〜４であり、Ｒiは （ｉ）炭素数が３〜１０のシクロアルキル全体； （ｉｉ）フェニル；又は （ｉｉｉ）置換フェニル ここでＺi、Ｚiii及びＺvはそれぞれ独立して水素、−ＮＯ2、−ＣＮ、 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1、メトキシ及び−ＳＯ3Ｈから成る群より選ばれ； Ｚii及びＺivはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、水素及びヒドロキ シルから成る群より選ばれ； （ｃ）−ＲaＱbＲb ここでＱa＝−Ｏ−又は−Ｓ−であり； Ｒaは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜６のアル キレン全体であり； Ｒbは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜８のアル キル全体であり； （ｄ）−Ｃ（Ｒiii）（Ｒiv）−Ｒi ここでＲiii及びＲivは独立して （ｉ）Ｈ；及び （ｉｉ）ＣＨaＺb ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０＋３であり、Ｚは独立してハロ ゲンから成る群より選ばれる： から成る群より選ばれ； （ｅ）炭素数が１〜８であり、１〜６個のハロゲン原子を有する直鎖状もし くは分枝鎖状ハロアルキル全体； である； ここでＹ1又はＹ2はヒドロキシル、メチル、水素又はチオールであり、他は （ａ）Ｈ （ｂ）ＣＨaＺb ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３であり； Ｚはシアノ、ニトロ又はハロゲン［Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含む］であり； （ｃ）直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数が２〜４のァルキル全体； （ｄ）炭素数が１〜４のアルコキシ全体； であるか、 あるいはＹ1及びＹ2は一緒になって （ａ）＝Ｎ；又は （ｂ）＝Ｏ； であり； Ｒ5は （ａ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜９のアルキ ル； （ｂ）−（ＣＨ2）n−Ｒi ここでｎ＝０〜４であり、Ｒiは （ｉ）炭素数が３〜１０のシクロアルキル全体； （ｉｉ）フェニル； （ｉｉｉ）置換フェニル ここでＺi、Ｚiii及びＺvはそれぞれ独立して水素、−ＮＯ2、−ＣＮ、 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1、メトキシ及び−ＳＯ3Ｈから成る群より選 ばれ； Ｚii及びＺivはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、水素及びヒドロキ シルから成る群より選ばれ； （ｃ）−ＲaＱbＲb ここでＱa＝−Ｏ−又は−Ｓ−であり； Ｒaは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜６のアル キレン全体であり； Ｒbは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜８のアル キル全体であり； （ｄ）−Ｃ（Ｒiii）（Ｒiv）−Ｒi ここでＲiii及びＲivは独立して （ｉ）Ｈ；及び （ｉｉ）ＣＨaＺb ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０＋３であり、Ｚは独立してハロ ゲンから成る群より選ばれる： から成る群より選ばれる； である； ここでＹ1又はＹ2は−ＯＨ、メチル又は−ＳＨであり、他は （ａ）Ｈ （ｂ）ＣＨaＺb ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３であり； Ｚはシアノ、ニトロ又はハロゲンであり； （ｃ）直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数が２〜４のアルキル全体； （ｄ）炭素数が１〜４のアルコキシ全体； であるか、 あるいはＹ1及びＹ2は一緒になって （ａ）＝Ｎ；又は （ｂ）＝Ｏ； であり； Ｒ5は （ａ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜９のアルキ ル； （ｂ）−（ＣＨ2）n−Ｒi ここでｎ＝０〜４であり、Ｒiは （ｉ）炭素数が３〜１０のシクロアルキル全体； （ｉｉ）フェニル；又は （ｉｉｉ）置換フェニル ここでＺi、Ｚiii及びＺvはそれぞれ独立して水素、−ＮＯ2、−ＣＮ、 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1、メトキシ及び−ＳＯ3Ｈから成る群より選ばれ； Ｚii及びＺivはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、水素及び ヒドロキシルから成る群より選ばれ； （ｃ）−ＲaＱbＲb ここでＱa＝−Ｏ−又は−Ｓ−であり； Ｒaは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜６のアル キレン全体であり； Ｒbは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜８のアル キル全体であり； （ｄ）−Ｃ（Ｒiii）（Ｒiv）−Ｒi ここでＲiii及びＲivは独立して （ｉ）Ｈ；又は （ｉｉ）ＣＨaＺb ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０＋３であり、Ｚは独立してハロ ゲンから成る群より選ばれる； から選ばれ； （ｅ）炭素数が１〜８であり、１〜６個のハロゲン原子を有する直鎖状もし くは分枝鎖状ハロアルキル全体； であり； Ｒ6は （ａ）Ｈ； （ｂ）炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル全体； （ｃ）ハロゲン； である； ここでＹ3又はＹ4は−ＯＨ、メチル、水素又は−ＳＨであり、他は （ａ）Ｈ （ｂ）ＣＨaＺb ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３であり； Ｚはシアノ、ニトロ又はハロゲンであり； （ｃ）直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数が２〜４のアルキル全体； （ｄ）炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ全体； であるか、 あるいはＹ3及びＹ4は一緒になって （ａ）＝Ｎ；又は （ｂ）＝Ｏ； であり； Ｙ5又はＹ6は−ＯＨ、メチル、水素又は−ＳＨであり、他は （ａ）Ｈ （ｂ）ＣＨaＺb ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３であり； Ｚはシアノ、ニトロ又はハロゲンであり； （ｃ）直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数が２〜４のアルキル全体； （ｄ）炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ全体； であるか、 あるいはＹ5及びＹ6は一緒になって （ａ）＝Ｎ；又は （ｂ）＝Ｏ； であり； Ｒ5は （ａ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜９のアルキ ル； （ｂ）−（ＣＨ2）n−Ｒi ここでｎ＝０〜４であり、Ｒiは （ｉ）炭素数が３〜１０のシクロアルキル全体； （ｉｉ）フェニル；又は （ｉｉｉ）置換フェニル ここでＺi、Ｚiii及びＺvはそれぞれ独立して水素、−ＮＯ2、−ＣＮ、 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1及び−ＳＯ3Ｈから成る群より選ばれ； Ｚii及びＺivはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、水素、メトキシ及 びヒドロキシルから成る群より選ばれ； （Ｃ）−ＲaＱbＲb ここでＱa＝−Ｏ−又は−Ｓ−であり； Ｒaは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜６のアル キレン全体であり； Ｒbは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜８のアル キル全体又は置換フェニルであり； （ｄ）−Ｃ（Ｒiii）（Ｒiv）−Ｒi ここでＲiii及びＲivは独立して （ｉ）Ｈ；又は （ｉｉ）ＣＨaＺb ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０＋３であり、Ｚは独立してハロ ゲンから成る群より選ばれる； から選ばれ； （ｅ）炭素数が１〜８であり、１〜６個のハロゲン原子を有する直鎖状もし くは分枝鎖状ハロアルキル全体； であり； Ｃ−１位アミド類、Ｃ−１位アルカノエート類及び（５Ｓ，１４Ｒ，１５Ｓ）− トリヒドロキシ−６Ｅ，８Ｚ，１０Ｅ，１２Ｅ−エイコサテトラエン酸（ＬＸＢ4 ）の製薬学的に許容し得るＣ−１位塩類；ＬＸＢ4のＣ−５、Ｃ−６及びＣ−５ 位アルカノエート類を除外する； ここでＲbは から成る群より選ばれる； ここでＲb及びＲcは独立して （ａ）Ｈ； （ｂ）ヒドロキシル又はチオール； （ｃ）メチル又は−ＣＦ3及び−ＣＨ2Ｆを含むハロメチル類； （ｄ）ハロゲン； （ｅ）メトキシを含む炭素数が１〜３のアルコキシ から成る群より選ばれ； Ｒd及びＲeは独立して （ａ）Ｈ； （ｂ）ヒドロキシル又はチオール； （ｃ）メチル又は−ＣＦ3及び−ＣＨ2Ｆを含むハロメチル； （ｄ）ハロゲン； （ｅ）メトキシを含む炭素数が１〜３のアルコキシ全体；あるいは （ｆ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が２〜４のアルキ ル又はハロアルキル全体； から成る群より選ばれる； ここでＲb及びＲcは独立して （ａ）Ｈ； （ｂ）ヒドロキシル又はチオール； （ｃ）ＣＦ3を含むハロメチル； （ｄ）ハロゲン； （ｅ）炭素数が１〜３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル全体；あるいは （ｆ）炭素数が１〜３のアルコキシ全体； から成る群より選ばれ； Ｒd及びＲeは独立して （ａ）Ｈ； （ｂ）ヒドロキシル又はチオール； （ｃ）メチル又は−ＣＦ3及び−ＣＨ2Ｆを含むハロメチル； （ｄ）ハロゲン； （ｅ）メトキシを含む炭素数が１〜３のアルコキシ全体；あるいは （ｆ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が２〜４のアルキ ル又はハロアルキル全体； から成る群より選ばれる； ここでＲb及びＲcは独立して （ａ）Ｈ； （ｂ）ヒドロキシル又はチオール； （ｃ）ＣＦ3及びＣＨ2Ｆを含むハロメチル； （ｄ）ハロゲン； （ｅ）炭素数が１〜３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル全体； （ｆ）炭素数が１〜３のアルコキシ全体； から成る群より選ばれ； Ｒ5は （ａ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜９のアルキ ル； （ｂ）−（ＣＨ2）n−Ｒi ここでｎ＝０〜４であり、Ｒiは （ｉ）炭素数が３〜１０のシクロアルキル全体； （ｉｉ）フェニル；又は （ｉｉｉ）置換フェニル ここでＺi、Ｚiii及びＺvはそれぞれ独立して水素、−ＮＯ2、−ＣＮ、 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1及び−ＳＯ3Ｈから成る群より選ばれ； Ｚii及びＺivはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、水素、メトキシ及 びヒドロキシルから成る群より選ばれ； （ｃ）−ＲaＱbＲb ここでＱa＝−Ｏ−又は−Ｓ−であり； Ｒaは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜６のアル キレン全体であり； Ｒbは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜８のアル キル全体又は置換フェニルであり； （ｄ）−Ｃ（Ｒiii）（Ｒiv）−Ｒi ここでＲiii及びＲivは独立して （ｉ）Ｈ；又は （ｉｉ）ＣＨaＺb ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０＋３であり、Ｚは独立してハロ ゲンから成る群より選ばれる； から選ばれ；あるいは （ｅ）炭素数が１〜８であり、１〜６個のハロゲン原子を有する直鎖状もし くは分枝鎖状ハロアルキル全体； であり； ここでＺi、Ｚiii及びＺvはそれぞれ独立して水素、−ＮＯ2、−ＣＮ、 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1、メトキシ及び−ＳＯ3Ｈから成る群より選ばれ； Ｚii及びＺivはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、水素及びヒドロキ シルから成る群より選ばれ； （ｃ）−ＲaＱbＲb ここでＱa＝−Ｏ−又は−Ｓ−であり； Ｒaは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜６のアル キレン全体であり； Ｒbは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜８のアル キル全体であり； （ｄ）−Ｃ（Ｒiii）（Ｒiv）−Ｒi ここでＲiii及びＲivは独立して （ｉ）Ｈ；又は （ｉｉ）ＣＨaＺb ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０＋３であり、Ｚは独立してハロ ゲンから成る群より選ばれる； から選ばれ； （ｅ）炭素数が１〜８であり、１〜６個のハロゲン原子を有する直鎖状もし くは分枝鎖状ハロアルキル全体； であり； Ｒ6は （ａ）Ｈ； （ｂ）炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル全体； （ｃ）ハロゲン； であり； Ｃ−１位アミド類、Ｃ−１位アルカノエート類、ならびに（５Ｓ，６Ｒ，１５Ｓ ）−トリヒドロキシ−７Ｅ，９Ｅ，１１Ｚ，１３Ｅ−エイコサテトラエン酸（Ｌ ＸＡ4）の製薬学的に許容し得るＣ−１位塩類ならびにＬＸＡ4のＣ−５、Ｃ−６ 及びＣ−１５位アルカノエート類を除外する。 ９． ［式中、Ｒ’はＨ又はＣＨ3である］ から成る群より選ばれる請求の範囲第８項の化合物。 １０．請求の範囲第１項の化合物及び製薬学的に許容し得る担体を含む製薬学的 組成物。 １１．有効抗−炎症量の請求の範囲第１０項に記載の化合物を患者に投 与することを含む、患者における炎症又は炎症応答を処置又は予防するための方 法。 １２．炎症応答が白血球の活性化から生じ、その活性化は筋肉漏出又は水腫を引 き出す白血球移動及び反応性酸素種の生成を含む請求の範囲第１１項の方法。 １３．炎症応答が慢性関節リウマチ又は喘息を伴う請求の範囲第１２項の方法。 １４．炎症応答が、身体的外傷及び放射線暴露を含む身体的損傷から生ずる請求 の範囲第１２項の方法。 １５．有効血管拡張量の請求の範囲第１項の化合物を患者に投与することを含む 、血管収縮応答又は状態の処置又は予防のために血管拡張を誘導する方法。 １６．血管収縮応答又は状態が、糸球体疾患を含む腎血管力学疾患、ならびに高 血圧、心筋梗塞及び心筋虚血を含む心臓血管疾患から成る群より選ばれる請求の 範囲第１５項の方法。 １７．請求の範囲第１０項の組成物を患者に投与することを含む、患者における スルフィドペプチドロイコトリエンに対する血管収縮応答に拮抗するための方法 。 １８．該ロイコトリエンに対する血管収縮応答が：喘息、アナフィラキシー反応 、アレルギー反応、ショック、炎症、慢性関節リウマチ、通風、乾癬、アレルギ ー性鼻炎、成人呼吸困難症候群、クローン病、内毒素性ショック、外傷性ショッ ク、出血性ショック、腸虚血性ショック、腎糸球体疾患、良性前立腺肥大、炎症 性腸疾患、心筋虚血、心筋梗塞、循環器性ショック、脳損傷、全身性エリテマト ーデス、慢性腎疾患、心臓血 管疾患及び高血圧から成る群より選ばれる医学的障害を伴う請求の範囲第１７項 の方法。 １９．血管収縮応答が慢性腎疾患などの穏やかな血管収縮、ならびに糸球体腎臓 疾患などの慢性の重度の血管収縮を含む腎血管収縮応答である請求の範囲第１８ 項の方法。 ２０．有効量の請求の範囲第１０項の化合物を患者に投与することを含む、骨髄 抑制障害の処置又は予防のために患者において細胞増殖を刺激するための方法。 【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年８月３１日 【補正内容】 請求の範囲 １．天然のリポキシンの活性領域及び生体内代謝に対して抵抗性の代謝的変換領 域を有するリポキシン化合物。 ２．天然のリポキシンがリポキシンＡ4である請求の範囲第１項のリポキシン化 合物。 ３．天然のリポキシンがリポキシンＢ4である請求の範囲第１項のリポキシン化 合物。 ４．生体内で患者に投与された場合、又は試験管内で単球と共に培養された場合 に１５−オキソ又は１３−１４−ジヒドロ代謝物に変換されない請求の範囲第２ 項のリポキシン化合物。 ５．相同置換アッセイ（ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ａ ｓｓａｙ）において、分化ＨＬ−６０細胞又は白血球上のＬＸＡ4特異的レセプ ターに、０．６±０．３ｎＭに匹敵するか又はそれより低いＫdで結合する請求 の範囲第４項のリポキシン化合物。 ６．生体内で患者に投与された場合、又は試験管内で単球と共に培養された場合 に５−オキソ又は６−７−ジヒドロ代謝物に変換されない請求の範囲第３項のリ ポキシン化合物。 ７．構造式： のリポキシン類似化合物。 ８．構造式： ［式中、ＸはＲ1、ＯＲ1又はＳＲ1であり； ここでＲ1は （ｉ）水素； （ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜８のアル キル全体； （ｉｉｉ）炭素数が３〜１０のシクロアルキル全体； （ｉｖ）炭素数が７〜１２のアラルキル； （ｖ）フェニル； （ｖｉ）置換フェニル ここでＺi、Ｚiii及びＺvはそれぞれ独立して−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（＝ Ｏ）−Ｒ1、−ＳＯ3Ｈ及び水素から成る群より選ばれ； Ｚii及びＺivはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、水素及びヒドロキシ ルから成る群より選ばれ； ］ のリポキシン類似化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/20 ＡＢＮ Ａ６１Ｋ 31/20 ＡＢＮ ＡＢＳ ＡＢＳ ＡＢＵ 9455−4Ｃ ＡＢＵ ＡＣＪ 9455−4Ｃ ＡＣＪ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＴ 9455−4Ｃ ＡＤＴ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/22 ＡＤＳ 9455−4Ｃ 31/22 ＡＤＳ Ｃ０７Ｃ 49/24 Ｃ０７Ｃ 49/24 59/105 9450−4Ｈ 59/105 59/11 59/11 59/125 9450−4Ｈ 59/125 Ｚ 59/13 59/13 69/732 9546−4Ｈ 69/732 Ｚ 69/734 9546−4Ｈ 69/734 Ｚ 229/30 229/30 317/02 317/02 321/02 321/02 Ｇ０１Ｎ 33/566 8310−2Ｊ Ｇ０１Ｎ 33/566 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，Ｂ Ｒ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．天然のリポキシンの活性領域及び生体内代謝に対して抵抗性の代謝的変換領 域を有するリポキシン化合物。 ２．天然のリポキシンがリポキシンＡ4である請求の範囲第１項のリポキシン化 合物。 ３．天然のリポキシンがリポキシンＢ4である請求の範囲第１項のリポキシン化 合物。 ４．生体内で患者に投与された場合、又は試験管内で単球と共に培養された場合 に１５−オキソ又は１３−１４−ジヒドロ代謝物に変換されない請求の範囲第２ 項のリポキシン化合物。 ５．相同置換アッセイ（ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ａ ｓｓａｙ）において、分化ＨＬ−６０細胞又は白血球上のＬＸＡ4特異的レセプ ターに、０．６±０．３ｎＭに匹敵するか又はそれより低いＫdで結合する請求 の範囲第４項のリポキシン化合物。 ６．生体内で患者に投与された場合、又は試験管内で単球と共に培養された場合 に５−オキソ又は６−７−ジヒドロ代謝物に変換されない請求の範囲第３項のリ ポキシン化合物。 ７．構造式： ［式中、Ｒ1は であることができ、 Ｒ2は であることができる］ のリポキシン化合物。 ８．構造式： ［式中、ＸはＲ1、ＯＲ1又はＳＲ1であり； ここでＲ1は （ｉ）水素； （ｉｉ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜８のアル キル全体； （ｉｉｉ）炭素数が３〜１０のシクロアルキル全体； （ｉｖ）炭素数が７〜１２のアラルキル全体； （ｖ）フェニル； （ｖｉ）置換フェニル ここでＺi、Ｚiii及びＺvはそれぞれ独立して−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（＝ Ｏ）−Ｒ1、−ＳＯ3Ｈ及び水素から成る群より選ばれ； Ｚii及びＺivはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、水素及びヒドロキシ ルから成る群より選ばれ； （ｖｉｉ）検出可能標識分子；又は （ｖｉｉｉ）炭素数が２〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル全体； であり； 式中、Ｑ1は（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ2又は（ＣＮ）であり； 式中、Ｑ3はＯ、Ｓ又はＮＨであり； 式中、Ｒ2及びＲ3の１つは水素であり、他は （ａ）Ｈ； （ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜８のアルキ ル全体； （ｃ）炭素数が３〜６のシクロアルキル全体； （ｄ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が２〜８ のアルケニル全体； （ｅ）ＲaＱ2Ｒb ここでＱ2は−Ｏ−又は−Ｓ−であり； Ｒaは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜６のアル キレン全体であり；Ｒbは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が ０〜８のアルキル全体である； であり； 式中、Ｒ4は （ａ）Ｈ； （ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜６のアルキ ル全体； であり； 式中、Ｙ1又はＹ2は−ＯＨ、メチル又は−ＳＨであり、他は （ａ）Ｈ （ｂ）ＣＨaＺb ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０〜３であり； Ｚはシアノ、ニトロ又はハロゲンであり； （ｃ）直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数が２〜４のアルキル全体；又は （ｄ）炭素数が１〜４のアルコキシ全体； であるか、 あるいはＹ1及びＹ2は一緒になって （ａ）＝Ｎ；又は （ｂ）＝Ｏ； であり； 式中、Ｒ5は （ａ）直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が１〜９のアルキ ル； （ｂ）−（ＣＨ2）n−Ｒi ここでｎ＝０〜４であり、Ｒiは （ｉ）炭素数が３〜１０のシクロアルキル全体； （ｉｉ）フェニル； （ｉｉｉ）置換フェニル ここでＺi、Ｚiii及びＺvはそれぞれ独立して水素、−ＮＯ2、−ＣＮ 、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1、メトキシ及び−ＳＯ3Ｈから成る群より選ばれ； Ｚii及びＺivはそれぞれ独立してハロゲン、メチル、水素及びヒドロ キシルから成る群より選ばれ； （ｃ）−ＲaＱaＱb ここでＱa＝−Ｏ−又は−Ｓ−であり； Ｒaは直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜６のアル キレン全体であり； Ｒb直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる炭素数が０〜８のアルキ ル全体であり； （ｄ）−Ｃ（Ｒiii）（Ｒiv）−Ｒi ここでＲiii及びＲivは独立して （ｉ）Ｈ； （ｉｉ）ＣＨaＺb から選ばれ、ここでａ＋ｂ＝３、ａ＝０〜３、ｂ＝０＋３であり、Ｚはいずれも 独立してハロゲンから成る群より選ばれ； （ｅ）直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数が１〜８であり、１〜６個のハロゲ ン原子を含むハロアルキル全体； であり； 式中、Ｒ6は （ａ）Ｈ； （ｂ）直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数が１〜４のアルキル全体； （ｃ）ハロゲン； であり； Ｃ−１位アミド類、Ｃ−１位アルカノエート類、及び（５Ｓ，６Ｒ，１５Ｓ）− トリヒドロキシ−７Ｅ，９Ｅ，１１Ｚ，１３Ｅ−エイコサテトラエン酸（ＬＸＡ4 ）の製薬学的に許容し得るＣ−１位塩類を除外し；ＬＸＡ4のＣ−５、Ｃ−６及 びＣ−１５位アルカノエート類を除外する］のリポキシン化合物。 ９． ［式中、Ｒ’はＨ又はＣＨ3である］ から成る群より選ばれる請求の範囲第８項に記載の化合物。 １０．請求の範囲第１項の化合物及び製薬学的に許容し得る担体を含む製薬学的 組成物。 １１．有効抗−炎症量の請求の範囲第１０項に記載の化合物を患者に投与するこ とを含む、患者における炎症又は炎症応答を処置又は予防するための方法。 １２．炎症応答が白血球の活性化から生じ、その活性化は筋肉漏出又は水腫を引 き出す白血球移動及び反応性酸素種の生成を含む請求の範囲第１１項の方法。 １３．炎症応答が慢性関節リウマチ又は喘息を伴う請求の範囲第１２項の方法。 １４．炎症応答が、身体的外傷及び放射線暴露を含む身体的損傷から生ずる請求 の範囲第１２項の方法。 １５．有効血管拡張量の請求の範囲第１項の化合物を患者に投与することを含む 、血管収縮応答又は状態の処置又は予防のために血管拡張を誘導する方法。 １６．血管収縮応答又は状態が、糸球体疾患を含む腎血管力学疾患、ならびに高 血圧、心筋梗塞及び心筋虚血を含む心臓血管疾患から成る群より選ばれる請求の 範囲第１５項の方法。 １７．請求の範囲第１０項の組成物を患者に投与することを含む、患者における スルフィドペプチドロイコトリエンに対する血管収縮応答に拮抗するための方法 。 １８．該ロイコトリエンに対する血管収縮応答が：喘息、アナフィラキ シー反応、アレルギー反応、ショック、炎症、慢性関節リウマチ、通風、乾癬、 アレルギー性鼻炎、成人呼吸困難症候群、クローン病、内毒素性ショック、外傷 性ショック、出血性ショック、腸虚血性ショック、腎糸球体疾患、良性前立腺肥 大、炎症性腸疾患、心筋虚血、心筋梗塞、循環器性ショック、脳損傷、全身性エ リテマトーデス、慢性腎疾患、心臓血管疾患及び高血圧から成る群より選ばれる 医学的障害を伴う請求の範囲第１７項の方法。 １９．血管収縮応答が慢性腎疾患などの穏やかな血管収縮、ならびに糸球体腎臓 疾患などの慢性の重度の血管収縮を含む腎血管収縮応答である請求の範囲第１８ 項の方法。 ２０．有効量の請求の範囲第１０項の化合物を患者に投与することを含む、骨髄 抑制障害の処置又は予防のために患者において細胞増殖を刺激するための方法。
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