JP2010275329A - 喘息および炎症性気道疾患の治療におけるリポキシンおよびアスピリン誘発リポキシンおよびそれらの安定な類似物 - Google Patents
喘息および炎症性気道疾患の治療におけるリポキシンおよびアスピリン誘発リポキシンおよびそれらの安定な類似物 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】本発明のリポキシン(LX)は、気道の炎症を減らすだけでなく、アレルゲン感作およびエアロゾル攻撃に応じた応答性亢進も少なくする。結果的に、本明細書中で開示されたリポキシンは、喘息およびそれに関連した気道および呼吸器の炎症障害を治療および/または予防するのに有用である。本発明は、喘息、それに関連した気道および呼吸器の炎症障害に付随した病気を治療または予防する方法に関する。これらの方法は、被験体に、下記の式を有するリポキシン類似物の有効量を投与して、その結果、喘息またはそれに関連した気道または呼吸器の炎症障害を治療する工程を包含する。
【選択図】なし
Description
本発明に至る研究は、一部、National Institutes of Health(NIH)の助成GM−38765、P01−DE13499およびK08 HL03788の援助を受けた。従って、米国政府は、本発明の一定の権利を有し得る。
本願は、米国仮特許出願第60/338,862号(これは、2001年11月6日に出願され、「Lipoxins and Aspirin−Triggered Lipoxins and Their Stable Analogs in the Treatment of Asthma and Inflammatory Airway Diseases」の表題である)および米国仮特許出願第60/391,049号(これは、2001年6月24日に出願され、「Lipoxins and Aspirin−Triggered Lipoxins and Their Stable Analogs in the Treatment of Asthma and Inflammatory Airway Diseases」の表題である)から優先権を主張しており、これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。
喘息は、気道の応答性亢進および慢性的な気道の炎症に特徴がある1。喘息患者では、多数の好酸球およびTリンパ球が気管支周辺組織に浸潤して2、肺に入り、システイニルロイコトリエン(CysLT's)およびTH2サイトカインを生じる能力が高まる1、3、4。CysLT'sは、実験モデルおよび喘息患者の両方において、喘息体質に関連している5、6。TH2サイトカインの多くの作用の1つには、ロイコトリエンおよびリポキシン(LX's)を含むエイコサノイドに対する生合成酵素の発現を上方制御することがある7、8。
(項目1)
気道または肺の障害を処置または予防する方法であって、該方法は、気道または肺の障害を処置または予防する必要のある被験体に、次式を有するリポキシン類似物およびそれらの薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与して、それにより、該被験体における気道または肺の障害を処置または予防する工程を包含する:
ここで、R 1 は、以下である:
(i)水素原子;
(ii)1個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得る;
(iii)3個〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル;
(iv)7個〜12個の炭素原子を有するアラルキル;
(v)フェニル;
(vi)以下の置換フェニル
(vii)検出可能標識分子;または
(viii)2個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有する直鎖または分枝鎖アルケニル;
ここで、Q 1 は、(C=O)、SO 2 または(CN)であるが、但し、Q 1 がCNのとき、Xは、存在しない;
ここで、Q 3 およびQ 4 は、それぞれ独立して、O、SまたはNHである;
ここで、R 2 およびR 3 の一方は、水素原子であり、他方は、以下である:
(a)H;
(b)1個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得る;
(c)3個〜6個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するシクロアルキル;
(d)2個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルケニルであって、該アルケニルは、直鎖または分枝であり得る;または
(e)R a Q 2 R b であって、ここで、Q 2 は、−O−または−S−である;ここで、R a は、0個〜6個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキレンであって、該アルキレンは、直鎖または分枝であり得、ここで、R b は、0個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得るが、但し、R b が0のとき、R b は、水素原子である;
ここで、R 4 は、以下である:
(a)H;
(b)1個〜6個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得る;
ここで、R 5 は、以下である:
ここで、Y 1 は、−OH、メチル、−SH、2個〜4個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有する直鎖または分枝アルキル、1個〜4個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルコキシ、またはCH a Z b であり、ここで、a+b=3、a=0〜3、b=0〜3であり、そしてZは、シアノ、ニトロまたはハロゲンである;
ここで、R 6 は、以下である:
(a)H;
(b)1個〜4個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有する直鎖または分枝アルキル;
ここで、Tは、OまたはSである、
方法。
(項目2)
前記気道の前記障害が、慢性気管支炎である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記気道の前記障害が、気管支拡張症である、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記気道の前記障害が、好酸球性肺疾患である、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記気道の前記障害が、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症である、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記気道の前記障害が、気道のアレルギー性炎症である、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記気道の前記障害が、細気管支炎である、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記気道の前記障害が、閉塞性細気管支炎である、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記気道の前記障害が、器質化肺炎を伴う閉塞性細気管支炎である、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記気道の前記障害が、好酸球性肉芽腫である、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記気道の前記障害が、ヴェグナー肉芽腫症である、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記気道の前記障害が、サルコイドーシスである、項目1に記載の方法。
(項目13)
前記気道の前記障害が、過敏性肺炎である、項目1に記載の方法。
(項目14)
前記気道の前記障害が、特発性肺線維症である、項目1に記載の方法。
(項目15)
前記気道の前記障害が、結合組織病の肺症状発現である、項目1に記載の方法。
(項目16)
前記気道の前記障害が、急性または慢性肺傷害である、項目1に記載の方法。
(項目17)
前記気道の前記障害が、成人呼吸窮迫症候群である、項目1に記載の方法。
(項目18)
前記気道の前記障害が、寄生虫感染に付随した肺傷害である、項目1に記載の方法。
(項目19)
前記気道の前記障害が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)である、項目1に記載の方法。
(項目20)
前記気道の前記障害が、アスピリン不耐性喘息である、項目1に記載の方法。
(項目21)
前記肺または組織の好酸球媒介炎症が、阻止または予防される、項目1に記載の方法。
(項目22)
被験体における気道または肺の障害を処置または予防する包装医薬組成物であって、該医薬組成物は、容器および使用説明書を含み、該容器は、次式を有する少なくとも1種のリポキシン類似物およびそれらの薬学的に受容可能な塩の有効量を保持し、そして該使用説明書は、該被験体における気道または肺の障害を処置または予防する:
ここで、R 1 は、以下である:
(i)水素原子;
(ii)1個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得る;
(iii)3個〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル;
(iv)7個〜12個の炭素原子を有するアラルキル;
(v)フェニル;
(vi)以下の置換フェニル
(vii)検出可能標識分子;または
(viii)2個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有する直鎖または分枝鎖アルケニル;
ここで、Q 1 は、(C=O)、SO 2 または(CN)であるが、但し、Q 1 がCNのとき、Xは、存在しない;
ここで、Q 3 およびQ 4 は、それぞれ独立して、O、SまたはNHである;
ここで、R 2 およびR 3 の一方は、水素原子であり、他方は、以下である:
(a)H;
(b)1個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得る;
(c)3個〜6個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するシクロアルキル;
(d)2個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルケニルであって、該アルケニルは、直鎖または分枝であり得る;または
(e)R a Q 2 R b であって、ここで、Q 2 は、−O−または−S−である;ここで、
R a は、0個〜6個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキレンであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得、ここで、R b は、0個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキレンであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得るが、但し、R b が0のとき、R b は、水素原子である;
ここで、R 4 は、以下である:
(a)H;
(b)1個〜6個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得る;
ここで、R 5 は、以下である:
ここで、Y 1 は、−OH、メチル、−SH、2個〜4個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有する直鎖または分枝アルキル、1個〜4個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルコキシ、またはCH a Z b であり、ここで、a+b=3、a=0〜3、b=0〜3であり、そしてZは、シアノ、ニトロまたはハロゲンである;
ここで、R 6 は、以下である:
(a)H;
(b)1個〜4個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有する直鎖または分枝アルキル;
ここで、Tは、OまたはSである、
組成物。
(項目23)
前記気道の前記障害が、慢性気管支炎である、項目22に記載の包装医薬品。
(項目24)
前記気道の前記障害が、気管支拡張症である、項目22に記載の包装医薬品。
(項目25)
前記気道の前記障害が、好酸球性肺疾患である、項目22に記載の包装医薬品。
(項目26)
前記気道の前記障害が、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症である、項目22に記載の包装医薬品。
(項目27)
前記気道の前記障害が、気道のアレルギー性炎症である、項目22に記載の包装医薬品。
(項目28)
前記気道の前記障害が、細気管支炎である、項目22に記載の包装医薬品。
(項目29)
前記気道の前記障害が、閉塞性細気管支炎である、項目22に記載の包装医薬品。
(項目30)
前記気道の前記障害が、器質化肺炎を伴う閉塞性細気管支炎である、項目22に記載の包装医薬品。
(項目31)
前記気道の前記障害が、好酸球性肉芽腫である、項目22に記載の包装医薬品。
(項目32)
前記気道の前記障害が、ヴェグナー肉芽腫症である、項目22に記載の包装医薬品。
(項目33)
前記気道の前記障害が、サルコイドーシスである、項目22に記載の包装医薬品。
(項目34)
前記気道の前記障害が、過敏性肺炎である、項目22に記載の包装医薬品。
(項目35)
前記気道の前記障害が、特発性肺線維症である、項目22に記載の包装医薬品。
(項目36)
前記気道の前記障害が、結合組織病の肺症状発現である、項目22に記載の包装医薬品。
(項目37)
前記気道の前記障害が、急性または慢性肺傷害である、項目22に記載の包装医薬品。
(項目38)
前記気道の前記障害が、成人呼吸窮迫症候群である、項目22に記載の包装医薬品。
(項目39)
前記気道の前記障害が、寄生虫感染に付随した肺傷害である、項目22に記載の包装医薬品。
(項目40)
前記気道の前記障害が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)である、項目22に記載の包装医薬品。
(項目41)
前記気道の前記障害が、アスピリン不耐性喘息である、項目22に記載の包装医薬品。
(項目42)
前記肺または組織の好酸球媒介炎症が、阻止または予防される、項目22に記載の包装医薬品。
(要旨)
驚くべきことに、本発明のリポキシン(LX's)(下記)は、気道の炎症を減らすだけでなく、アレルゲン感作およびエアロゾル攻撃に応じた応答性亢進も少なくする。結果的に、本明細書中で開示されたリポキシンは、喘息およびそれに関連した気道および呼吸器の炎症障害を治療および/または予防するのに有用である。
式(I)
ここで、R1は、もし存在するなら、以下である:
(i)水素原子;
(ii)1個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得る;
(iii)3個〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル;
(iv)7個〜12個の炭素原子を有するアラルキル;
(v)フェニル;
(vi)以下の置換フェニル
(vii)検出可能標識分子;または
(viii)2個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有する直鎖または分枝鎖アルケニル;
ここで、Q1は、もし存在するなら、(C=O)、SO2または(CN)であるが、但し、Q1がCNのとき、Xは、存在しない;
ここで、Q3(もし存在するなら)およびQ4(もし存在するなら)は、それぞれ独立して、O、SまたはNHである;
ここで、R2(もし存在するなら)およびR3(もし存在するなら)の一方は、水素原子であり、他方は、以下である:
(a)H;
(b)1個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得る;
(c)3個〜6個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するシクロアルキル;
(d)2個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルケニルであって、該アルケニルは、直鎖または分枝であり得る;あるいは
(e)RaQ2Rbであって、ここで、Q2は、−O−または−S−である;ここで、Raは、0個〜6個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキレンであって、該アルキレンは、直鎖または分枝であり得、ここで、Rbは、0個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得るが、但し、Rbが0のとき、Rbは、水素原子である;
ここで、R4は、もし存在するなら、以下である:
(a)H;
(b)1個〜6個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得る;
ここで、R5は、もし存在するなら、以下である:
ここで、Y1は、もし存在するなら、−OH、メチル、−SH、2個〜4個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有する直鎖または分枝アルキル、1個〜4個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルコキシ、またはCHaZbであり、ここで、a+b=3、a=0〜3、b=0〜3であり、そしてZは、シアノ、ニトロまたはハロゲンである;
ここで、R6は、もし存在するなら、以下である:
(a)H;
(b)1個〜4個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有する直鎖または分枝アルキル;
ここで、Tは、もし存在するなら、OまたはSである。
別の局面では、本発明は、被験体における本明細書中で記述した活性または病気を治療する包装医薬組成物に関する。この包装医薬組成物は、容器および使用説明書を含み、該容器は、下記の式の1つを有する少なくとも1種のリポキシン化合物の治療有効量を保持し、そして該使用説明書は、該被験体における活性または病気を治療する該リポキシン化合物を使用する。
本発明の特徴および他の詳細は、今ここで、さらに詳細に記述され、請求項で指摘されている。本発明の特定の実施形態は、例として示されており、本発明を限定するものではないことが分かる。本発明の主な特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく、種々の実施形態で使用できる。
オボアルブミン(OVA、10μg i.p.)に対する全身感作の後、雄Balb/cマウス(5〜7週齢)を、4日間連続してエアロゾル化OVA(6%、25分間)に曝した。最後のエアロゾルの24時間後、静脈内メタコリンに対する気管支応答性を、(参考文献14、15におけるように)決定し、気管支肺胞洗浄を実施し、組織を顕微観察のために収集した。そのように処理した動物は、メタコリンに対する気道過剰応答性および炎症(下記参照)(白血球浸潤、ならびにサイトカイン、ケモカインおよび生理活性液の生成を含む)の両方を示す。アレルゲン感作およびエアロゾルチャレンジの後、気管支肺胞洗浄液(BAL)において、高レベルのCysLT(139.0+/−27.3pg CysLT/ml、平均+/−平均値標準誤差、n=9)およびPGE2(1117.7+/−103.8pg PGE2/ml、平均+/−平均値標準誤差、n=5)の両方(表1)が、同定された。これらの同じBAL液において、LXA4もまた、LTB4(6.4±2.3pg LTB4/ml、平均+/−平均値標準誤差、n=9)と同様のレベルにて存在した(15.0+/−3.3pg LXA4/ml、平均+/−平均値標準誤差、n=5)が、CysLTおよびPGE2よりも、それぞれ10分の1〜100分の1低い濃度であった(表1)。LXA4は、非免疫マウス由来の無細胞BAL上清において検出されなかった。
LXA4がOVA誘導性気道過剰応答性からマウスを保護するか否かを決定するために、10μg/マウス(i.v.)のLXA4アナログ(LXa)を投与した。このLXA4アナログ(LXa)は、代謝不活化に耐性であり、そしてマウス腹側空気嚢において好中球蓄積および浸出液形成をブロックする7、16。OVAチャレンジの少なくとも60分間前に投与した場合、LXaは、メタコリンに応答する気管支収縮を、用量依存性様式で有意に阻害した(図1aおよびb)。LXa(10μg)を投与されたマウスについてのメタコリンに対するED200は、感作はしたがOVAでチャレンジしていないコントロールマウスの応答に近似した(図1b)。有害な生理学的影響も挙動的影響も、LXa処理マウスにおいて明らかではなかった。LXa投与単独は、インビボで気道過剰反応性を促進し、コントロールマウスと比較してED200に有意な差異がないこと(図1b)が、見出された。
OVAアレルギーマウスにおける気道過剰応答性を鈍らせることに加えて、LXaの投与は、白血球浸潤、特に、組織の好酸球およびリンパ球ならびに脈管損傷を有意に減少した(図2)。BALにおいて、全白血球、好酸球、およびリンパ球が、用量依存性様式で急激に減少した(図3a)。LXaはまた、TH2サイトカインIL−5、IL−13、ならびにエオタキシンの減少を、OVA感作しチャレンジした動物からのBAL液においてもたらした(図3b)。阻害は選択であるようであった。なぜなら、IL−12およびTNFのレベルは、同じBAL液サンプルにおいて決定した場合に、同様には減少しなかったからである(図3b)。LXaはまた、脂質媒介物質のレベルを調節した。なぜなら、PGE2およびCysLTの両方が、これらのマウスにおいて減少したが、LTB4は減少しなかったからである(図3cおよびd)。これらの結果は、LXA4模倣物の投与は、アレルギー性肺炎症(白血球浸潤を含む)の生成および気道病態生理における目的の特異的媒介物質(重要なサイトカインおよびエイコサノイドを含む)の形成を、有意に阻害し得る。
アレルゲン感作およびOVAによるチャレンジは、インサイチュハイブリダイゼーションを用いて観察した浸潤性白血球および気道上皮細胞において、LXA4レセプター(ALX)発現を増加した(図4)。OVAアレルギー性肺炎症および気道反応性がALXによる調節を受けやすいか否かを評価するために、CD11bプロモーターを使用してその白血球上にヒトALXを発現するトランスジェニックマウスの応答(方法を参照のこと)を、評価した。OVA感作およびエアロゾルチャレンジの後、ヒトALXトランスジェニック動物(ALX−tg)は、年齢および性別が一致する同腹仔コントロール(非tg)と比較した場合に、気道および脈管の損傷の減少を提示した。白血球浸潤物の明らかな減少が、気管支周囲空間および脈管周囲空間において観察された(図5a)。アレルゲンチャレンジしたALX−tgマウス由来のBALもまた、全白血球数、好酸球数、およびリンパ球数の減少を有し、それぞれ、63%、68%、および85%阻害された(図5b)。いくつかの重要な炎症促進ペプチドおよび脂質媒介物質のレベルもまた、ALX−tgマウスにおいて減少した。これらは、IL−13(77%阻害)、IL−5(71%阻害)およびCysLT(74%阻害)を含む(図5c)。さらに、ALX−tg動物におけるアレルゲン感作は、全血清IgEレベルによりモニターすると、鈍くなった(図5d)。OVA感作しチャレンジしたALX−tgマウスにおけるアレルギー性炎症の阻害にも関わらず、気道過剰応答性の有意な差異は、年齢および性別が一致する同腹仔と比較した場合に、観察されなかった(ピークPenhは、8.37±1.89(ALX−tg)および8.25±1.90(非tg)であり、平均+/−標準誤差、n=6であった)。
アレルギー性ALX−tgマウス肺において減少した組織白血球および炎症促進媒介物質の両方のレベルについて(図5)、インビボにおけるマウス好酸球動員に対するヒトALX発現の直接的影響を、試験した。マウス耳皮膚に対するLTB4(1μg)およびPGE2(1μg)の局所適用の後、6mm皮膚パンチ生検中に存在する好酸球ペルオキシダーゼ(EPO)活性により定量される、好酸球組織浸潤の有意な増加が存在した(図6)。同腹仔非tgコントロールと比較して、ヒトALXの発現は、2つの別個のマウストランスジェニック系統由来の耳皮膚組織において動員された好酸球の数を顕著に減少した(図6)。留意すべきことに、内因性LXA4を、炎症した耳から回収した。それは、ALX−tg動物と非tg動物との間に有意に異なるレベルを伴わなかった(それぞれ、16.0+/−1.5pg/mgタンパク質および11.5+/−1.9pg/mgタンパク質)。白血球上でのヒトLTB4レセプターの発現増加(CD11bプロモーターも使用した)は、非tg同腹仔コントロールと同様の大きさの好酸球浸潤を、このモデルにおいてもたらした。10μg程度の少ないLXaをマウス耳に局所投与すると、非tgマウスならびにLTB4レセプターの発現が増加したマウスの両方において、エイコサノイド刺激皮膚EPO活性を阻害した(図6)。まとめると、これらの知見は、LXA4−ALX相互作用が、インビボで好酸球応答の強力な阻害を媒介し得ることを示す。
5週齢〜6週齢の雄FVB(Charles River Laboratories,Wilmington,Massachusetts)マウスを、ウイルス抗体を含まない条件下で、分離ケージ中に飼育した。Harvard Medical Area IRBの承認(Protocol #02570)の後、マウスを、オボアルブミン(OVA)(Grade III;Sigma Chemical Co.,St.Louis,Missouri)(10mg)+アジュバントとしての1mg水酸化アルミニウム(ALUM)(J.T.Baker Chmical Co.;Philipsburg,New Jersey)を、0.2ml PBS中にて、0日目および7日目に腹腔内注射することによって感作した。14日目、15日目、16日目、および17日目に、そのマウスに、LXA4のアナログ(15−エピ,16−パラフルオロフェノキシ−LXA4−メチルエステル)(10mg、21.7nmol)、モンテルカスト(13mg、21.7nmol)またはPBSを、1.6mM CaCl2および1.6mM MgCl2(0.1ml)とともに、PBSまたは6% OVAのいずれかを含むエアロゾルチャレンジの少なくとも1時間前に、1日当たり25分間かけて静脈内注射することによって、投与した。18日目に、最後のエアロゾルチャレンジの24時間後に、両側性気管支肺胞(BAL)(1ml PBS+0.6mM EDTAの2アリコート)を、実施した。BAL液を遠心分離(2000g、10分間)し、細胞を、HBSS中に再懸濁し、血球計により数え、細胞遠心機(STATspin)(265g)によって、顕微鏡スライド上に濃縮した。細胞を、Wright−Giemsa染色(Sigma Chemical Co.)を用いて染色して、白血球差を(>200細胞を計数した後に)決定した。
ここで、R1は、以下である:
(i)水素原子;
(ii)1個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得る;
(iii)3個〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル;
(iv)7個〜12個の炭素原子を有するアラルキル;
(v)フェニル;
(vi)以下の置換フェニル
(vii)検出可能標識分子;または
(viii)2個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有する直鎖または分枝鎖アルケニル;
ここで、Q1は、(C=O)、SO2または(CN)であるが、但し、Q1がCNのとき、Xは、存在しない;
ここで、Q3およびQ4は、それぞれ独立して、O、SまたはNHである;
ここで、R2およびR3の一方は、水素原子であり、他方は、以下である:
(a)H;
(b)1個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得る;
(c)3個〜6個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するシクロアルキル;
(d)2個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルケニルであって、該アルケニルは、直鎖または分枝であり得る;または
(e)RaQ2Rbであって、ここで、Q2は、−O−または−S−である;ここで、Raは、0個〜6個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキレンであって、該アルキレンは、直鎖または分枝であり得、ここで、Rbは、0個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得るが、但し、Rbが0のとき、Rbは、水素原子である;
ここで、R4は、以下である:
(a)H;
(b)1個〜6個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得る;
ここで、R5は、以下である:
ここで、Y1は、−OH、メチル、−SH、2個〜4個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有する直鎖または分枝アルキル、1個〜4個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルコキシ、またはCHaZbであり、ここで、a+b=3、a=0〜3、b=0〜3であり、そしてZは、シアノ、ニトロまたはハロゲンである;
ここで、R6は、以下である:
(a)H;
(b)1個〜4個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有する直鎖または分枝アルキル;
ここで、Tは、OまたはSである。
ここで、R1は、以下である:
(i)水素原子;
(ii)1個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得る;
(iii)3個〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル;
(iv)7個〜12個の炭素原子を有するアラルキル;
(v)フェニル;
(vi)以下の置換フェニル
(vii)検出可能標識分子;または
(viii)2個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有する直鎖または分枝鎖アルケニル;
ここで、Q1は、(C=O)、SO2または(CN)であるが、但し、Q1がCNのとき、Xは、存在しない;
ここで、R2およびR3の一方は、水素原子であり、他方は、以下である:
(a)H;
(b)1個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得る;
(c)3個〜6個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するシクロアルキル;
(d)2個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルケニルであって、該アルケニルは、直鎖または分枝であり得る;または
(e)RaQ2Rbであって、ここで、Q2は、−O−または−S−である;ここで、Raは、0個〜6個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキレンであって、該アルキレンは、直鎖または分枝であり得、ここで、Rbは、0個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得るが、但し、Rbが0のとき、Rbは、水素原子である;
ここで、R4は、以下である:
(a)H;
(b)1個〜6個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得る;
ここで、R5は、以下である:
ここで、Y1は、−OH、メチル、−SH、2個〜4個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有する直鎖または分枝アルキル、1個〜4個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルコキシ、またはCHaZbであり、ここで、a+b=3、a=0〜3、b=0〜3であり、そしてZは、シアノ、ニトロまたはハロゲンである;
ここで、R6は、以下である:
(a)H;
(b)1個〜4個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有する直鎖または分枝アルキル;
ここで、Tは、OまたはSである。
ここで、R1は、以下である:
(i)水素原子;
(ii)1個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得る;
(iii)3個〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル;
(iv)7個〜12個の炭素原子を有するアラルキル;
(v)フェニル;
(vi)以下の置換フェニル
(vii)検出可能標識分子;または
(viii)2個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有する直鎖または分枝鎖アルケニル;
ここで、Q1は、(C=O)、SO2または(CN)であるが、但し、Q1がCNのとき、Xは、存在しない;
ここで、R2およびR3の一方は、水素原子であり、他方は、以下である:
(a)H;
(b)1個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得る;
(c)3個〜6個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するシクロアルキル;
(d)2個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルケニルであって、該アルケニルは、直鎖または分枝であり得る;または
(e)RaQ2Rbであって、ここで、Q2は、−O−または−S−である;ここで、Raは、0個〜6個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキレンであって、該アルキレンは、直鎖または分枝であり得、ここで、Rbは、0個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得るが、但し、Rbが0のとき、Rbは、水素原子である;
ここで、R4は、以下である:
(a)H;
(b)1個〜6個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得る;
ここで、R5は、以下である:
こで、Rxは、1個〜8個の炭素原子であり、直鎖または分枝であり得る;
ここで、R6は、以下である:
(a)H;
(b)1個〜4個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有する直鎖または分枝アルキル;
ここで、Tは、OまたはSである。
ここで、R1は、以下である:
(i)水素原子;
(ii)1個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得る;
(iii)3個〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル;
(iv)7個〜12個の炭素原子を有するアラルキル;
(v)フェニル;
(vi)以下の置換フェニル
(vii)検出可能標識分子;または
(viii)2個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有する直鎖または分枝鎖アルケニル;
ここで、Q1は、(C=O)、SO2または(CN)であるが、但し、Q1がCNのとき、Xは、存在しない;
ここで、R4は、以下である:
(a)H;
(b)1個〜6個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得る;
ここで、R5は、以下である:
ここで、R6は、以下である:
(a)H;
(b)1個〜4個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有する直鎖または分枝アルキル;
ここで、Tは、OまたはSである。
ここで、R1は、以下である:
(i)水素原子;
(ii)1個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得る;
(iii)3個〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル;
(iv)7個〜12個の炭素原子を有するアラルキル;
(v)フェニル;
(vi)以下の置換フェニル
(vii)検出可能標識分子;または
(viii)2個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有する直鎖または分枝鎖アルケニル;
ここで、R4は、以下である:
(a)H;
(b)1個〜6個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得る;
ここで、R5は、以下である:
ここで、R1は、以下である:
(i)水素原子;
(ii)1個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得る;
(iii)3個〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル;
(iv)7個〜12個の炭素原子を有するアラルキル;
(v)フェニル;
(vi)以下の置換フェニル
(vii)検出可能標識分子;あるいは
(viii)2個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有する直鎖または分枝鎖アルケニル;
ここで、Q1は、(C=O)、SO2または(CN)であるが、但し、Q1がCNのとき、Xは、存在しない;
ここで、Q3およびQ4は、それぞれ独立して、O、SまたはNHである;
ここで、R2およびR3の一方は、水素原子であり、他方は、以下である:
(a)H;
(b)1個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得る;
(c)3個〜6個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するシクロアルキル;
(d)2個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルケニルであって、該アルケニルは、直鎖または分枝であり得る;あるいは
(e)RaQ2Rbであって、ここで、Q2は、−O−または−S−である;ここで、Raは、0個〜6個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキレンであって、該アルキレンは、直鎖または分枝であり得、ここで、Rbは、0個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得るが、但し、Rbが0のとき、Rbは、水素原子である;
ここで、R4は、以下である:
(a)H;
(b)1個〜6個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得る;
ここで、R5は、以下である:
ここで、Y1は、−OH、メチル、−SH、2個〜4個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有する直鎖または分枝のアルキル、1個〜4個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルコキシ、またはCHaZbであり、ここで、a+b=3、a=0〜3、b=0〜3であり、そしてZは、シアノ、ニトロまたはハロゲンである;
ここで、R6は、以下である:
(a)H;
(b)1個〜4個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有する直鎖または分枝のアルキル;
ここで、Tは、OまたはSである。
ここで、R1は、以下である:
(i)水素原子;
(ii)1個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得る;
(iii)3個〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル;
(iv)7個〜12個の炭素原子を有するアラルキル;
(v)フェニル;
(vi)以下の置換フェニル
(vii)検出可能標識分子;または
(viii)2個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有する直鎖または分枝鎖のアルケニル;
ここで、Q1は、(C=O)、SO2または(CN)であるが、但し、Q1がCNのとき、Xは、存在しない;
ここで、R2およびR3の一方は、水素原子であり、他方は、以下である:
(a)H;
(b)1個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得る;
(c)3個〜6個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するシクロアルキル;
(d)2個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルケニルであって、該アルケニルは、直鎖または分枝であり得る;または
(e)RaQ2Rbであって、ここで、Q2は、−O−または−S−である;ここで、Raは、0個〜6個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキレンであって、該アルキレンは、直鎖または分枝であり得、ここで、Rbは、0個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得るが、但し、Rbが0のとき、Rbは、水素原子である;
ここで、R4は、以下である:
(a)H;
(b)1個〜6個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得る;
ここで、R5は、以下である:
ここで、Y1は、−OH、メチル、−SH、2個〜4個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有する直鎖または分枝のアルキル、1個〜4個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルコキシ、またはCHaZbであり、ここで、a+b=3、a=0〜3、b=0〜3であり、そしてZは、シアノ、ニトロまたはハロゲンである;
ここで、R6は、以下である:
(a)H;
(b)1個〜4個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有する直鎖または分枝のアルキル;
ここで、Tは、OまたはSである。
ここで、R1は、以下である:
(i)水素原子;
(ii)1個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得る;
(iii)3個〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル;
(iv)7個〜12個の炭素原子を有するアラルキル;
(v)フェニル;
(vi)以下の置換フェニル
(vii)検出可能標識分子;または
(viii)2個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有する直鎖または分枝鎖アルケニル;
ここで、Q1は、(C=O)、SO2または(CN)であるが、但し、Q1がCNのとき、Xは、存在しない;
ここで、R2およびR3の一方は、水素原子であり、他方は、以下である:
(a)H;
(b)1個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得る;
(c)3個〜6個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するシクロアルキル;
(d)2個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルケニルであって、該アルケニルは、直鎖または分枝であり得る;あるいは
(e)RaQ2Rbであって、ここで、Q2は、−O−または−S−である;ここで、Raは、0個〜6個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキレンであって、該アルキレンは、直鎖または分枝であり得、ここで、Rbは、0個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得るが、但し、Rbが0のとき、Rbは、水素原子である;
ここで、R4は、以下である:
(a)H;
(b)1個〜6個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得る;
ここで、R5は、以下である:
ここで、R6は、以下である:
(a)H;
(b)1個〜4個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有する直鎖または分枝のアルキル;
ここで、Tは、OまたはSである。
ここで、R1は、以下である:
(i)水素原子;
(ii)1個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得る;
(iii)3個〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル;
(iv)7個〜12個の炭素原子を有するアラルキル;
(v)フェニル;
(vi)以下の置換フェニル
(vii)検出可能標識分子;または
(viii)2個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有する直鎖または分枝鎖アルケニル;
ここで、Q1は、(C=O)、SO2または(CN)であるが、但し、Q1がCNのとき、Xは、存在しない;
ここで、R4は、以下である:
(a)H;
(b)1個〜6個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得る;
ここで、R5は、以下である:
ここで、R6は、以下である:
(a)H;
(b)1個〜4個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有する直鎖または分枝のアルキル;
ここで、Tは、OまたはSである。
ここで、R1は、以下である:
(i)水素原子;
(ii)1個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得る;
(iii)3個〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル;
(iv)7個〜12個の炭素原子を有するアラルキル;
(v)フェニル;
(vi)以下の置換フェニル
(vii)検出可能標識分子;または
(viii)2個〜8個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有する直鎖または分枝鎖アルケニル;
ここで、R4は、以下である:
(a)H;
(b)1個〜6個の炭素原子(これらの数値を含めて)を有するアルキルであって、該アルキルは、直鎖または分枝であり得る;
ここで、R5は、以下である:
(感作およびチャレンジのプロトコル)
5〜7週齢の雄性BALB/c(Charles River Laboratories,Wilmington,Massachusetts)または雌性hCD11b−hALX FvBトランスジェニックマウスを、ウイルス抗体を含まない条件下で、隔離ケージ中に収容した。Harvard Medical Area IRB承認(プロトコル#02570)後、マウスを、0日目および7日目に、オボアルブミン(OVA)(Grade III;Sigma Chemical Co.,St.Louis,Missoouri)(10μg)+アジュバントとしての0.2ml PBS中1mg水酸化アルミニウム(ALUM)(J.T.Baker Chemical Co.;Phillipsburg,New Jersey)の腹腔内注射で感作した。14日目、15日目、16日目および17日目に、マウスに、25分/日にわたる、PBSまたは6% OVAのいずれかを含むエアロゾルチャレンジの少なくとも1時間前に、静脈内注射によって、10μg/マウスのLXA4(15−エピ,16−パラ−フルオロ−フェノキシ−LXA4−メチルエステル、LXa)のアナログ(ref.16)またはPBSを、1.6mM CaCl2および1.6mM MgCl2(0.1ml)と共に与えた。このアナログは、迅速な酵素不活化に耐性であるように設計され、そしてアスピリン誘発された15−エピ−LXA4(ref.16)(これは、ネイティブのLXA4に対してR配置すなわちエピマー(R)で、その炭素15位にアルコールを有する)の構造に基づいた。18日目に、最後のエアロゾルチャレンジの24時間後、静脈内メタコリン(33〜1000μg/kg)に対する気道応答性を測定し、両側性気管支肺胞洗浄(BAL)(2アリコートの1ml PBS+0.6mM EDTA)を実施し、そして組織(全血、肺、縦隔リンパ節および脾臓)を、組織学的分析のために回収した。肺耐性(RL)を、密封固定質量血量計を使用して測定した。コントロール値の200%までRLを増加させるのに必要なメタコリンの有効用量を、ED200として定義し、そして気道応答性の指標として使用した(refs.14、15におけるように)。気道応答性(Buxco)を評価するために全血血量計を使用して研究したマウスについて、各マウスを、チャンバ中に配置し、そしてボックス圧力/時間波形を分析して、気道閉塞の指標である、増強された休止(enhanced pause)を得た(Penh)。PBSまたはメタコリン(100mg/ml)を、4.5分にわたって、チャンバの入口を通してエアロゾルによって与えた。読み取りを、3分目に開始し、そして12分間続けた。ピークおよび1分平均のPenh値を決定した。血清総IgEレベルを、ELISA(Crystal Chem,Chicago,Illinois)によって決定した。マウスALXのインサイチュハイブリダイゼーションを、Dana−Farber/Harvard Cancer Center Pathology Core Facility(Dr.Massimo Lodaの監督下)の助けを得て、核酸+581〜+1115(GenBank登録番号NM008042)に対応するアンチセンスオリゴヌクレオチドプローブ(長さ534bp)を使用して実施した。
炎症メディエーターの測定を、無細胞BAL流体(2000g、10分)中で、高感度かつ特異的なELISAによって、インターロイキン−5(IL−5)、IL−13、エオタキシン(eotaxin)、腫瘍壊死因子(TNFα)(R&D Systems,Minneapolis,Minnesota)、LTB4、システイニルLT、PGE2(Cayman Chemical Co.,Ann Arbor,Michigan)およびLXA4(Neogen,Lexington,Kentucky)について、タンデムで決定した。細胞を、HBSS中に再懸濁し、血球計によって数え上げ、そして細胞遠心分離(STATspin)(265g)によって顕微鏡スライド上に濃縮した。細胞を、Wright−Giemsa染色(Sigma Chemical Co.)で染色して、白血球の差異を決定した(計数後、200細胞以上)。
LXa(10μlアセトン中10μg)またはビヒクルコントロールの局所的送達の5分後、PGE2(1μg,Cayman Chemical Co.)+LTB4(1μg,Cayman Chemical Co.)を、10μlアセトン(これは、迅速に蒸発する)を使用して、雄性マウス(hCD11b−hALX FvBトランスジェニック、hCD11b−hBLT FvBトランスジェニック36、または年齢および性別が一致した非トランスジェニックの同腹仔;4〜5月齢、体重30g)の左右の耳の内側に、局所的に適用した。13〜16時間後、直径6mmの皮膚パンチ生検(Acu−Punch,Fisher Scientific,Pittsburgh,Pensylvania)を得た。サンプルを、メスを用いて微細にスライスし、400μlのリン酸カリウム緩衝液(pH6.0)(0.5%臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムを含む)中でホモジナイズし、その後、3サイクルの超音波処理および凍結−解凍を行った。粒子状物を、遠心分離(16,000gで20分間)によって除去し、得られた上清を、好酸球ペルオキシダーゼ(EPO)活性について、ref.37のように、アッセイした。簡潔には、3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸(HPA,Aldrich,Milwaukee,Wisconsin)(100μM)を、NaBr(100μM)の存在下で、部分的に精製されたEPO(約75〜150μgの抽出された耳皮膚タンパク質)に曝露した(37℃で10分間)。EPO活性を、HPAの一臭素化(Br−HPA)によってモニタリングした。Br−HPAを抽出するために、組織サンプルを、内部標準(L−チロシン(環)−d4,Cambridge Isotopes,Andover,Massachusetts)を用いてスパイクし、0.1% TFAでの抽出のために、C18 SepPakカートリッジ(Waters,Milford,Massachusetts)に充填し、MeOH:dH2O(1:1,v/v)+0.1% TFAで溶出し、減圧下で乾燥させ(回転蒸発)、そしてBSTFA(Pierce,Rockford,Illinois)で(一晩)誘導体化した。トリメチルシリル化HPA、Br−HPAおよびd4−チロシンを、GC−MS(GCモデル#6890、MSモデル#5973,Hewlett Packard,San Fernando,California)によって検出した。HPA−TMSは、診断的分子イオン(M+=310)および質量断片化で7.01分の保持時間を有し、m/z 295[M+−CH3],m/z 192[M+−COOTMS]およびベースピークm/z 179[M+−CH2COOTMS]を含んだ。Br−HPA−TMSは、診断的分子イオン(M+=390)お
よび質量断片化で9.30分の保持時間を有し、m/z 375[M+−CH3],m/z 272[M+−COOTMS]およびベースピークm/z 259[M+−CH2COOTMS]を含んだ。さらに、Br−HPAの質量分析は、一臭素化種の同位体パターンを実証した。EPO活性を、内部標準の回復(>80%)およびサンプルのタンパク質含量(BioRadタンパク質試薬によって決定される)(BioRad,Hercules,California)についての正規化を考慮して、HPAからBr−HPAへの転換%によって定量した。
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