JP2010509240A

JP2010509240A - 喘息、アレルギー性鼻炎および皮膚障害の治療方法

Info

Publication number: JP2010509240A
Application number: JP2009535499A
Authority: JP
Inventors: ピータージー．クリムコ，; クレイビューリガード，; ブリオンエス．セバーンス，
Original assignee: アルコンリサーチ，リミテッド
Priority date: 2006-11-07
Filing date: 2007-11-06
Publication date: 2010-03-25
Also published as: US20090156667A1; ZA200902909B; TW200829232A; EP2079459A2; CN101534806A; US20080108695A1; CA2668645A1; KR20090086573A; WO2008058098A2; BRPI0718540A2; MX2009004962A; WO2008058098A3; AU2007316482A1

Abstract

５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸および類似体の使用が、喘息、アレルギー性鼻炎、ならびにアレルギー性皮膚炎、接触過敏症、蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）（蕁麻疹（ｈｉｖｅ））、酒さおよび乾癬からなる群より選択される皮膚障害を治療するために、開示されている。一実施形態において、５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸または類似体は、喘息を治療するために、経口または吸入送達を介し、患者に投与される。本発明のさらなる実施形態では、５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸または類似体は、アレルギー性鼻炎を治療するために、経口または局所鼻腔送達を介し、患者に投与される。さらに、本発明のさらに別の実施形態では、５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸または類似体は、アレルギー性皮膚炎、乾癬および酒さなどの皮膚障害を治療するために、局所送達を介し、患者に投与される。

Description

本発明は、喘息、アレルギー性鼻炎および皮膚障害の治療を対象とする。特に、本発明は、５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸およびその類似体を使用して、これらの状態を治療することを対象とする。

リポキシンＡ_４は、アラキドン酸から生合成される抗炎症エイコサノイドであり、好中球と血小板との相互作用、またはその他の白血球と上皮細胞との相互作用を介し、炎症部位で局所的に産生される。リポキシンＡ_４は、炎症組織への好中球の流入を阻害し、マクロファージによる活性化好中球の貪食／清掃を誘導することにより、内生的に作用して、炎症を消散させると考えられている。リポキシンＡ_４は、少なくとも２つの受容体に、ｎＭの親和性で結合する。第１の受容体は、ＡＬＸＲと呼ばれるリポキシンＡ_４同族受容体である。これはホルミルペプチド受容体ＦＰＲＬ−１と同一である。第２の受容体は、システイニルロイコトリエンＬＴＤ_４の高親和性受容体、ｃｙｓＬＴ_１である。リポキシンは、ＡＬＸＲアゴニストおよびｃｙｓＬＴ_１受容体アンタゴニストとして機能すると考えられている（非特許文献１）。

数人の研究者が、リポキシンＡ_４の構造類似体の投与によって、アレルゲン誘導性の好酸球浸潤を阻害し、システイニルロイコトリエン、ＩＬ−５およびエオタキシンのような炎症性アレルギーメディエーターの産生が減少し、組織浮腫が縮小することを、アレルギー性喘息のマウスモデル（非特許文献２）、マウスおよびモルモットにおけるアレルゲン誘導性の皮膚炎症（非特許文献３）、ならびにラットにおけるアレルゲン誘導性胸膜炎（非特許文献４）を含むいくつかの動物モデルで、報告した。

Ｌｅｅらは、化合物１および２が、リポキシンＡ_４と同程度に強力に、好中球のＬＴＢ_４誘導走化性を阻害することを開示した（非特許文献５）。この著者らが明言した目的は、このバイオアッセイの読取値と、彼らが合成したリポキシンＡ_４類似体の構造との間の関係を調査することであったので、結論の１つは、化合物１、２およびリポキシンＡ_４が、同じメカニズム、すなわちＡＬＸＲの活性化によって、好中球のＬＴＢ_４誘導走化性を阻害することであると思われる。

しかし、この理論は、妥当でないと言っても過言ではない。この理論を検証するために不可欠な実験は、これら３種の化合物の走化性阻害効果が、選択的なＡＬＸＲ抗体または低分子アンタゴニストによって阻止し得るか否かを確認することであろう。Ｌｅｅらが開示した時には、ＡＬＸＲタンパク質もその関連ｍＲＮＡも、配列が決定されていなかったために、これは実行されなかった（これが実行されたのは１９９４年である：非特許文献６）。１、２およびリポキシンＡ_４によって示される好中球の走化性の阻害に対する、この開示に等しく矛盾しない説明は、１および２はロイコトリエンＢ_４受容体アンタゴニズムを介して作用するが、リポキシンＡ_４はＡＬＸＲアゴニズムおよび／またはおそらくロイコトリエンＤ_４（ＬＴＤ_４）受容体ｃｙｓＬＴ_１でのアンタゴニズムを介して作用することと思われる（非特許文献７）。さらに、リポキシンＡ_４の生物学的活性は、１５位のヒドロキシの存在に決定的に左右されることが知られており、カルボニルへの酸化（非特許文献８）または水素との置換（非特許文献９）は、生物学的活性を著しく減少させる。しかし、１および２はこのヒドロキシを欠いており、実際にこれらのトリオール配列の一級ヒドロキシ基を超えたところには、まったく原子が存在しない。本発明者が知る限りでは、これまでのところ、１、２いずれの生物学的活性についても、その後は報告がない。このように受容体関連の機能データが欠けているため、当業者が、好中球のＬＴＢ_４誘導走化性のこれらの化合物による阻害が、ＡＬＸＲのアゴニズムに起因していることを疑うのも無理ないことと思われる。

Ｆｒｏｎｅｒｔら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、２００１年、１５８巻、１号、３〜８頁Ｌｅｖｙら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．、２００２年、８巻、９号、１０１８〜１０２３頁Ｓｃｈｏｔｔｅｌｉｅｕｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．、２００２年、１６９巻、１２号、１０２９〜１０３６頁Ｂａｎｄｅｉｒａ−Ｍｅｌｏら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．、２０００年、１６４巻、５号、２２６７〜２２７１頁Ｌｅｅら、ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９１年、１８０巻、３号、１４１６〜２１頁Ｌｅｅら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１９９４年、１８０巻、１号、２５３〜２６０頁Ｇｒｏｎｅｒｔら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈ．、２０００年、１５８巻、１号、３〜９頁Ｐｅｔａｓｉｓら、ＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓＬｅｕｋｏｔ．Ｅｓｓｅｎｔ．ＦａｔｔｙＡｃｉｄｓ、２００５年、７３巻、３〜４号、３０１〜３２１頁Ｊｏｚｓｅｆら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２００２年、９９巻、２０号、１３２６６〜１３２７１頁

本発明は、喘息、アレルギー性鼻炎および皮膚障害の治療方法を対象とする。本発明の方法によれば、５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸または類似体は、喘息を治療するために、経口または吸入送達を介し、患者に投与される。本発明のさらなる実施形態では、５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸または類似体は、アレルギー性鼻炎を治療するために、経口または局所鼻腔送達を介し、患者に投与される。さらに、本発明のさらに別の実施形態では、５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸または類似体は、アレルギー性皮膚炎、乾癬および酒さなどの皮膚障害を治療するために、局所送達を介し、患者に投与される。

他に指示がない限り、すべての成分量は、％（ｗ／ｖ）を基準に表される。

本発明の方法によれば、式Ｉの化合物を含む組成物は、これを必要とする哺乳動物に投与される。

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＯ_２Ｒ、ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、ＣＨ_２ＯＲ^４、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、もしくはＣＨ_２ＮＲ^５Ｒ^６であり、ここで、
Ｒは、Ｈ、Ｃ_１〜６直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、もしくはフェニルであり
またはＲ^１は、式ＣＯ_２ ⁻Ｒ^＋のカルボン酸塩であり、ここで、Ｒ^＋は、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋もしくは式^＋ＮＲ^１０Ｒ^１１Ｒ^１２Ｒ^１３のアンモニウム部分であり、
Ｒ^２、Ｒ^３は、Ｒ^２、Ｒ^３のうちの多くとも１つだけが、ＯＨ、ＯＣＨ_３もしくはＯＣ_２Ｈ_５であるという条件で、独立してＨ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、ＯＨ、ＯＣＨ_３もしくはＯＣ_２Ｈ_５であり、
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、ベンジルもしくはフェニルであり、
Ｒ^５、Ｒ^６は、Ｒ^２、Ｒ^３のうちの多くとも１つだけが、ＯＨ、ＯＣＨ_３もしくはＯＣ_２Ｈ_５であるという条件で、独立してＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、ＯＨ、ＯＣＨ_３もしくはＯＣ_２Ｈ_５であり、
Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、独立してＨ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４もしくはＣＯ_２Ｒ^１５であり、
または、Ｒ^７およびＲ^８、もしくはＲ^８およびＲ^９は、一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を構成し、したがって環状カーボネートを形成し、
または、ＯＲ^８Ｒ^１は、一緒になって環状エステル（ラクトン）を形成し、
Ｒ^１０〜Ｒ^１３は、独立してＨもしくはＣ_１〜６アルキルであり、各アルキル基は場合によって置換基ＯＨもしくはＯＣＨ_３を有し、
Ｒ^１４は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、ベンジルもしくはフェニルであり、
Ｒ^１５は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、ベンジルもしくはフェニルであり、
および

は、ＯＲ^９置換基が、ＲもしくはＳの絶対配置：

を与えるように配置できることを示す］。

式Ｉの好ましい化合物は、
Ｒ^１が、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＯ_２Ｒ、ＣＨ_２ＯＲ^４、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルもしくは式ＣＯ_２ ⁻Ｒ^＋のカルボン酸塩であり、
Ｒ^＋は、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋もしくはＮＨ_４ ^＋であり、
Ｒは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ｎ−Ｃ_３Ｈ_７もしくはｉ−Ｃ_３Ｈ_７であり、
Ｒ^４は、Ｈ、ＣＯＣＨ_３もしくはＣＨ_３であり、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９は、独立してＨ、ＣＨ_３もしくはＣＨ_３ＣＯであり、
または、Ｒ^７およびＲ^８、もしくはＲ^８およびＲ^９は、一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を構成し、したがって環状カーボネートを形成し、
または、ＯＲ^８Ｒ^１は、一緒になって環状エステル（ラクトン）を形成する、
化合物である。

とりわけ好ましいのは、化合物１〜６である。化合物１は、ＢｉｏｍｏｌＲｅｓｅａｒｃｈＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＰｌｙｍｏｕｔｈＭｅｅｔｉｎｇ、ペンシルベニアより市販されており、化合物２は、Ｌｅｅら、ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９１年、１８０巻、３号、１４１６〜２１頁に詳述されているように、調製可能である。化合物３〜６は、下記の実施例１〜４に記載されているように、調製可能である。

（実施例１）
化合物３の合成

１ＭＬｉＯＨ（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２．１ｍＬ）中のメチルエステル１（２０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）溶液をマイクロ波加熱器中、１２０℃で６分間加熱した。反応物を濃縮し、残存物を直径１０ｍｍ×高さ１８ｃｍのＣ１８逆相シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに掛け、０．０５ＭＨＣｌ：アセトニトリル（７：３ｖ：ｖ）で溶出し、濃縮した後に粗製白色固体を得た（４０．９ｍｇ）。固体を熱ＣＨ_３ＣＮ（２×２ｍＬ）ですすぎ、ろ液を濃縮して、ラクトン３を得た（７．８ｍｇ、４７％）。

（実施例２）
化合物４の合成

水性ＭｅＯＨ中のメチルエステル１溶液を３当量の水酸化リチウムの存在下、加熱して還流する。６時間後に反応物を室温に冷却し、７０−９メッシュのスルホン酸樹脂ＭＰ（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ／ＥＭＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、１０３９４ＰａｃｉｆｉｃＣｅｎｔｅｒＣｏｕｒｔ、サンディエゴ、カリフォルニア９２１２１より市販されている）を添加して、溶液のｐＨを６に調整する。溶液を０．２μＭのポリテルフルオロエチレン（ｐｏｌｙ−ｔｅｒｆｌｕｏｒｏｅｈｙｌｅｎｅ）シリンジフィルターでろ過し、濃縮して、リチウムカルボン酸塩４を白色固体として得る。

（実施例３）
化合物８の合成

２−デオキシ−Ｄ−リボースを、酢酸エチル中、２−メトキシプロペンおよび触媒のｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）で処理し、アセトナイド保護ラクトール１０に変換する。ＴＨＦ中、触媒の安息香酸の存在下でのＰｈ_３Ｐ＝ＣＨＣＯ_２Ｅｔとのウィッティヒ反応により、エノエート（ｅｎｏａｔｅ）１１を得、これをエタノール中、触媒のＰｄ／Ｃの存在下、水素雰囲気下で１２に還元する。エタノール中の０．１ＮＨＣｌを使用して、５分間１２を脱保護し、続いてＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した後に、８を得る。

（実施例４）
化合物９の合成

ＴＨＦ中、触媒の安息香酸の存在下、ラクトール１０とＰｈ_３Ｐ＝ＣＨＣＯ_２Ｅｔのウィティッヒ反応によりエノエート１３を得、これをイソプロパノール中、触媒のＰｄ／Ｃ存在下、水素雰囲気下で１４に還元する。イソプロパノール中で０．１ＮＨＣｌを使用して１４を５分間脱保護し、続いてＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した後に、９を得る。

本発明の方法によれば、式Ｉの化合物は、薬学的に受容可能な担体中で投与される。組成物は、当該技術分野ではよく知られている方法に従って、製剤化される。さらに、組成物は、式Ｉの化合物以外の第２の薬剤を含んでもよい。

本発明の組成物は、式Ｉの化合物の、薬学的有効量を含む。本明細書で使用する場合、「薬学的有効量」とは、喘息、アレルギー性鼻炎および皮膚障害の症状が緩和、または除去されるのに十分な量を意味する。一般的に、本発明の組成物には、０．００１〜５％の式Ｉの化合物が含まれよう。好ましくは、本発明の組成物には、０．１〜５％の式Ｉの化合物が含まれよう。

本発明に従って投与される組成物は、以下に限定されないが、界面活性剤、等張剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙａｇｅｎｔ）、緩衝剤、保存剤、共溶媒および増粘剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙｂｕｉｌｄｉｎｇａｇｅｎｔ）を含む、他の多様な成分も含んでよい。

組成物の張度を調整するために、多様な等張剤が使用され得る。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、デキストロースおよび／またはマンニトールが、生理的張度に近づけるために、組成物に添加され得る。等張剤のこのような量は、添加される特定の薬剤によって変化しよう。しかし、一般的に、組成物は、最終的な組成物が許容可能な重量オスモル濃度（一般的に約１５０〜４５０ｍＯｓｍ、好ましくは２５０〜３５０ｍＯｓｍ）を有するのに十分な量の等張剤を含むことになろう。

組成物に適切な緩衝系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムまたはホウ酸）を添加して、貯蔵条件下におけるｐＨ変化を防止し得る。使用する緩衝剤によって、個々の濃度は変化しよう。しかし緩衝剤は、好ましくは標的ｐＨを、ｐＨ５．５〜８の範囲で維持するように、選択されよう。

局所製品は、典型的には多回用量形態に包装される。典型的には、使用中の細菌による汚染を防ぐため、保存剤が必要である。適切な保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、臭化ベンゾドデシニウム（ｂｅｎｚｏｄｏｄｅｃｉｎｉｕｍｂｒｏｍｉｄｅ）、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクオタニウム−１または当業者に知られているその他の薬剤を含む。このような保存剤は、典型的には、０．００１〜１．０％ｗ／ｖの濃度で使用される。本発明の単位用量組成物は無菌となろうが、典型的には保存剤を含まず、保存されることもなかろう。

本発明の組成物は、治療される障害に応じて、多様な所望の剤形に製剤化することができる。例えば、組成物は、喘息を治療するために、例えば噴霧器を使用した吸入を介して、組成物を送達するように製剤化し得る。あるいは、組成物は、アレルギー性鼻炎を治療するための局所的な鼻スプレーとして、製剤化し得る。もう１つの実施形態では、組成物はアレルギー性皮膚炎、接触過敏症、蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）（蕁麻疹（ｈｉｖｅ））、酒さまたは乾癬などの皮膚障害を治療するためのローション、クリームまたは軟膏として製剤化し得る。

代表的な製剤を、以下の実施例６〜９に示す。

（実施例６）
本発明の方法に従った喘息の治療に有用な、本発明の化合物を含む噴霧形態の代表的な医薬品製剤を、以下に例示する。

（実施例７）
本発明の方法に従った喘息の治療に有用な、本発明の化合物を含む経口投与用の製剤を、以下に例示する。

（実施例８）
本発明の方法に従ったアレルギー性鼻炎の治療のための局所的な投与用の点鼻液を、以下に例示する。

（実施例９）
本発明の方法に従ったアレルギー性皮膚炎、接触過敏症、蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）（蕁麻疹（ｈｉｖｅ））、酒さまたは乾癬などの皮膚障害の治療のための局所投与用の軟膏を、以下に例示する。

鼻用製品の好ましい容器は、鼻スプレーポンプを備えた高密度ポリエチレン容器である。

本発明について、特定の好ましい実施形態に言及することによって記載してきたが、その特別または必須の特性から逸脱することなく、他の特定の形態またはその変形で具体化し得ることを理解されたい。したがって、上述の実施形態は、あらゆる観点で例示的であって限定的なものではないと思料され、本発明の範囲は、前記の記載よりも添付の特許請求の範囲によって示される。

Claims

哺乳動物の喘息、アレルギー性鼻炎または皮膚障害の治療方法であって、薬学的に受容可能な担体および式Ｉの化合物の薬学的有効量を含む組成物を該哺乳動物に投与すること含み、
［式中
Ｒ^１は、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＯ_２Ｒ、ＣＯＮＲ^２Ｒ^３、ＣＨ_２ＯＲ^４、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルもしくはＣＨ_２ＮＲ^５Ｒ^６であり、ここで、
Ｒは、Ｈ、Ｃ_１〜６直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、もしくはフェニルであり、
またはＲ^１は、式ＣＯ_２ ⁻Ｒ^＋のカルボン酸塩であり、ここで、Ｒ^＋は、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋もしくは式^＋ＮＲ^１０Ｒ^１１Ｒ^１２Ｒ^１３のアンモニウム部分であり、
Ｒ^２、Ｒ^３は、Ｒ^２、Ｒ^３の多くとも１つだけが、ＯＨ、ＯＣＨ_３もしくはＯＣ_２Ｈ_５であるという条件で、独立してＨ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、ＯＨ、ＯＣＨ_３もしくはＯＣ_２Ｈ_５であり、
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、ベンジルもしくはフェニルであり、
Ｒ^５、Ｒ^６は、Ｒ^２、Ｒ^３の多くとも１つだけが、ＯＨ、ＯＣＨ_３もしくはＯＣ_２Ｈ_５であるという条件で、独立してＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、ＯＨ、ＯＣＨ_３もしくはＯＣ_２Ｈ_５であり、
Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、独立してＨ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４もしくはＣＯ_２Ｒ^１５であり、
または、Ｒ^７およびＲ^８、もしくはＲ^８およびＲ^９は、一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を構成し、したがって環状カーボネートを形成し、
または、ＯＲ^８Ｒ^１は、一緒になって環状エステル（ラクトン）を形成し、
Ｒ^１０〜Ｒ^１３は、独立してＨもしくはＣ_１〜６アルキルであり、各アルキル基は場合によって置換基ＯＨもしくはＯＣＨ_３を有し、
Ｒ^１４は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、ベンジルもしくはフェニルであり、
Ｒ^１５は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、ベンジルもしくはフェニルであり、
は、ＯＲ^９置換基が、次式のＲもしくはＳの絶対配置
を与えるように配置できることを示す］
該皮膚障害が、アレルギー性皮膚炎、接触過敏症、蕁麻疹、酒さおよび乾癬からなる群より選択される方法。
式Ｉの化合物について、
Ｒ^１が、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＯ_２Ｒ、ＣＨ_２ＯＲ^４、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、もしくは式ＣＯ_２ ⁻Ｒ^＋のカルボン酸塩であり、
Ｒ^＋が、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋もしくはＮＨ_４ ^＋であり、
Ｒが、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ｎ−Ｃ_３Ｈ_７もしくはｉ−Ｃ_３Ｈ_７であり、
Ｒ^４が、Ｈ、ＣＯＣＨ_３もしくはＣＨ_３であり、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９が、独立してＨ、ＣＨ_３もしくはＣＨ_３ＣＯであり、
または、Ｒ^７およびＲ^８、もしくはＲ^８およびＲ^９が、一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を構成し、したがって環状カーボネートを形成し、
または、ＯＲ^８Ｒ^１が、一緒になって環状エステル（ラクトン）を形成する、
請求項１に記載の方法。
式Ｉの化合物が立体配置：
を有する、請求項２に記載の方法。
式Ｉの化合物が立体配置：
を有する、請求項２に記載の方法。
式Ｉの化合物が、喘息を治療するために使用される、請求項３に記載の方法。
式Ｉの化合物が、アレルギー性鼻炎に使用される、請求項３に記載の方法。
式Ｉの化合物が、
からなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
前記化合物の薬学的有効量が０．００１％から５％（ｗ／ｖ）である、請求項７に記載の方法。
前記薬学的有効量が、０．１から５％（ｗ／ｖ）である、請求項８に記載の方法。
前記薬学的に受容可能な担体が、界面活性剤、等張剤、緩衝剤、保存剤、共溶媒および増粘剤からなる群より選択される１種または複数の成分を含む、請求項１に記載の方法。
喘息を治療するための方法である、請求項１に記載の方法。
アレルギー性鼻炎を治療するための方法である、請求項１に記載の方法。
アレルギー性皮膚炎、接触過敏症、蕁麻疹、酒さおよび乾癬からなる群より選択される皮膚障害を治療するための方法である、請求項１に記載の方法。