BRPI0718540A2 - Método de tratamento de asma, rinite alérgica, e distúrbios de pele - Google Patents

Método de tratamento de asma, rinite alérgica, e distúrbios de pele Download PDF

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Clay Beauregard
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODO DE TRATAMENTO DE ASMA, RINITE ALÉRGICA, E DISTÚRBIOS DE PELE".
A presente invenção refere-se ao tratamento de asma, rinite a- lérgica, e distúrbios de pele. Em particular, a presente invenção refere-se ao uso de ácido 5,6,7-tri-hidroxi-heptanóico e seus análogos para tratar essas condições.
Antecedentes da Invenção
Lipoxina A4 é um eicosanóide anti-inflamatório biossintetizado de ácido araquinoide, e é produzida localmente nos pontos de inflamação atar- vés da interação de neutrófilos com plaquetas ou de outros leucócitos com células epiteliais Acredita que a Iipoxina A4 age endogenamente para dimi- nuir a inflamação inibindo o influxo de neutrófilos no tecido inflamado e indu- zindo a fagocitose/depuração de macrófagos dos neutrófilos ativados. A Ii- poxina A4 se liga a pelo menos dois receptores com afinidade para nM. O primeira é o receptor cognato de Iipoxina A4, chamado ALXR. Este é o mes- mo que o receptor de formil peptídio FPRL-1. O segundo receptor é o cys- LT-i, o receptor de alta afinidade para o cisteinil Ieucotrieno LTD4. Acredita-se que as Iipoxinas funcionem como agonistas de ALXR e antagonistas do re- ceptor CysLT1 [Fronert etal., Am. J. Pathol. 2001, 158(1), 3-8],
HO OH
OH
Iipoxina A4
Vários cientistas reportaram que a administração de análogos
estruturais de Iipoxina A4 inibem a infiltração de eosinófilos induzida por a- lérgenos, diminuem a produção de mediadores alérgicos pró-inflamatórios como cisteinil leucotrienos, IL-5, e eotaxina, e reduzem o edema tecidual em vários modelos animais, que incluem: modelo de asma alérgica em camun- dongos [Levy et ai, Nat. Med. 2002, 8(9), 1018-1023]; inflamação de pele induzida por alérgenos em camundongos e porquinhos-da-índia [Schotteli- eus et aí., J. Immun. 2002, 169(12), 1029-1036]; e pleurite induzida por alér- genos em ratos [Bandeira-Melo et ai, J. Immun. 2000, 164(5), 2267-2271],
Lee et al. descreveram que os compostos 1 e 2 inibem a quimio- taxia de neutrófilos induzida por LTB4 de forma tão potente quanto a Iipoxina A4 [Lee et ai, Biochemical and Biophysical Research Communications 1991, 180(3), 1416-21], Como o objetivo declarado pelos autores era investigar a relação entre esta leitura do bioensaio e a estrutura de análogos de Iipoxina A4 que eles sintetizaram, uma conclusão poderia ser que os compostos 1, 2, e a Iipoxina A4 inibem a quimiotaxia de neutrófilos induzida por LTB4 pelo mesmo mecanismo, a saber, a ativação do ALXR.
r»rt Λυ HCL
COaCHs
OH
^S/N/V
OH OH
1 2
No entanto, esta teoria bem pode não ser válida. Uma experiên-
cia essencial para testar esta teoria seria verificar se o efeito de inibição de quimiotaxia para esses três compostos pode ser bloqueado por um anticorpo de ALXR ou um antagonista de moléculas pequenas seletivos. Isto não foi feito, já que à época da descrição de Lee et ai nem a proteína ALXR nem seu mRNA associado haviam sido sequenciados [isto foi realizado em 1994: J. Exp. Med. 1994, 180(1), 253-260], Uma explicação para a inibição da quimiotaxia de neutrófilos apresentada por 1, 2, e Iipoxina A4 que é igual- mente consistente com essa descrição seria que 1 e 2 agem através do an- tagonismo do receptor de Ieucotrienos B4 ao passo que a Iipoxina A4 age ataravés do agonismo de ALXR e/ou talvez o antagonismo do receptor cys- LT1 de Ieucotireno D4 (LTD4) [Gronert et ai, Am. J. Path. 2000, 158(1), 3-9], Além disso sabe-se que a atividade biológica da Iipoxina A4 é criticamente dependente da presença de uma hidroxila na posição 15; a oxidação para a carbonila [Petasis et aí., Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 2005, 73(3-4), 301-321] ou a substituição por um hidrogênio [Jozsef et ai, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 2002, 99(20), 13266-13271] diminui bastante a ativida- de biológica. No entanto falta a 1 e 2 essa hidroxila, na verdade eles não possuem quaisquer átomos além do grupo hidroxila primária de seu arranjo 10
15
20
triol. Até onde sabemos não houve relatórios posteriores sobre as atividades biológicas de 1 ou 2. Assim pela ausência de dados funcionais relacionados aos receptores, é razoável que o especialista na técnica tenha dúvidas de que a inibição da quimiotaxia de neutrófilos induzida por LTB4 por esses compostos se deva ao agonismo de ALXR. Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se a métodos para o tratamento de asma, rinite alérgica, e distúrbios de pele. De acordo com os métodos da presente invenção, um ácido 5,6,7-tri-hidroxi-heptanóico ou análogo é admi- nistrado a um paciente via oral ou distribuição por inalação para o tratamento de asma. Em uma outra modalidade da invenção, um ácido 5,6,7-tri-hidroxi- heptanóico ou análogo é administrado a um paciente via oral ou distribuição nasal tópica para o tratamento de rinite alérgica. Em uma outra modalidade desta invenção, um ácido 5,6,7-tri-hidroxi-heptanóico ou análogo é adminis- trado a um paciente através da distribuição tópica para o tratamento de dis- túrbios de pele, tais como dermatite alérgica, psoríase, e rosácea. Descrição Detalhada da Invenção
A menos de que outra forma indicado, as quantidades de todos os componentes estão apresentadas em termos % (p/v).
De acordo com os métodos da presente invenção, uma compo- sição que compreende um composto de fórmula I é administrada a um ma- mífero com necessidade da mesma:
R1 é C2H5, CO2R1 CONR2R31 CH2OR41 1,3,4-oxadiazol-2-il, ou
CH2NR5R6, em que:
R é H1 C1-6 alquila de cadeia reta ou ramificada, C3-6 cicloalquila,
ou fenila,
ou R1 é um sal de carboxilato de fórmula CO2R+, em que R+ é
OR9
OR8
em que Li+, Na+, K+, ou uma porção amônio de fórmula +NR10R11R12R13;
R21 R3 são independentemente H, Ci_6 alquila, C3-6 cicloalquila, benzila, fenila, OH, OCH3, ou OC2H5, contanto que no máximo apenas um de R2, R3 seja OH, OCH3, ou OC2H5;
R4 é H, C(O)R14, C1.6 alquila, C3.6 cicloalquila, benzila, fenila;
R5, R6 são independentemente H, C(O)R14, Ci_6 alquila, C3.6 ci- cloalquila, benzila, fenila, OH1 OCH3, ou OC2H5, contanto que no máximo apenas um de R2, R3 seja OH, OCH3, ou OC2H5;
R7, R8, e R9 são independentemente H, CH3, C2H5, C(O)R14, ou
CO2R15;
ou R7 e R8 ou R8 e R9 juntos constituem um grupo carbonila (C=O), formando assim um carbonato cíclico;
ou OR8R1 juntos formam um éster cíclico (uma lactona);
R10-R13 são independentemente H ou Cw alquila, cada grupo alquila contendo opcionalmente um substituinte OH ou OCH3;
R14 é H, C1-6 alquila, C3.6 cicloalquila, benzila, ou fenila;
R é C1-6 alquila, C3.6 cicloalquila, benzila, ou fenila; e I .
)15 C *-r-|-6 Ctl^UIICl, \_»3-5 UlUIUdiqU
? indica que o substituinte OR9 pode ser arranjado para dar a configuração R ou S absoluta;
ORs OR9
R7OvVs^ Ri rI
OR8 ORe
1 OU 1
Compostos de fórmula I preferidos são aqueles em que:
R1 é C2H5, CO2R, CH2OR4, 1,3,4-oxadiazol-2-il, ou um sal de carboxilato de fórmula CO2 R+;
R+ é Li+, Na+, K+, ou NH4+; R é H, CH3, C2H5, n-C3H7, ou I-C3H7; R4 é H, COCH3, ou CH3; e
R7, R8, e R9 são independentemente H, CH3, ou CH3CO; ou R7 e R8 ou R8 e R9 juntos constituem um grupo carbonila (C=O), formando assim um carbonato cíclico; ou OR8R1 juntos formam um éster cíclico (uma lactona). Entre os especialmente preferidos estão os compostos 1-6. O composto 1 encontra-se comercialmente disponível na Biomol Research La- boratories, Plymouth Meeting, PA, e o composto 2 pode ser preparado da maneira detalhada em Lee et ai, Biohecmical and Biophysicai Research Communications 1991, 180(3), 1416-21. Os compostos 3-6 podem ser pre- parados da maneira descrita nos exemplos 1-4 abaixo.
O
Il
HO O HO O
H0- -γ ν ν -oR HO" v - HO"
HO I1R = CH3 HO 2 hõ
4, R = Li
5, R = CjHjj
6, R - í-CgHj
Exemplo 1: Síntese do composto 3
O Á
O
HOr -γ- ν χ/ OR ——-- HO" y"
HO ItR = CH3 HÕ 3
Uma solução de éster metílico 1 (20 mg, 0,104 mmol) em MeOH (2,1 ml) contendo LiOH 1 M (0,5 ml, 0,5 mmol) foi aquecida em um aquece- dor micro-ondas a 120°C por 6 minutos. A reação foi concentrada e o resí- duo foi cromatografado em uma coluna de sílica-gel de fase invertida C18 de mm de diâmetro χ 18 cm de altura eluindo com HCI 0,05 M:acetonitrila 7:3 v:v para dar um sólido branco bruto depois de concentração (40,9 mg). O sólido foi enxaguado com CH3CN quente (2 χ 2 ml) e o filtrado foi concentra- do para dar a lactona 3 (7,8 mg, 47%). 13C RMN (150 MHz, dmso-d6) δ 171,12 ©, 79,86 (CH), 72,44 (CH), 62,03 (CH2), 29,39 (CH2), 21,67 (CH2), 17,55 (CH2).
Exemplo 2: Síntese do composto 4
HO O
HÕ I1R = CH3 HÕ 4, R = Ii
HO^^^^^Of? —---""OR Uma solução de éster metílico 1 em MeOH aquoso é aquecida até o refluxo na presença de 3 equivalentes de hidróxido de lítio. Depois de 6 horas a reação é resfriada para a temperatura ambiente e o pH da solução éajustado em 6 pela adição da resina MP de ácido sulfônico malha 70-9 (comercialmente disponível na Novabiochem/FMD Biosciences, 10394 Paci- fic Center Court, San Diego, CA 92121). A solução é filtrada através de uma seringa-filtro de politerfluoretileno 0,2 μΜ e concentrada para dar o carboxila- to de lítio 4 como um sólido branco. 1H RMN (D2O)1 400 MHz) δ 3,69 a 3,64 (m,3H), 2,16 a 2,12 (m, 2H), 1,67 a 1,64 (m, 1H), 1,54 a 1,48 (m, 2H), 1,38 a 1,34 (m,1H). 13C RMN (D2O, 100 MHz) δ 183,46 (C), 74,61 (CH), 71,67 (CH), 62,49 (CH2), 37,26 (CH2), 31,55 (CH2), 22,04 (CH2). Exemplo 3: Síntese do composto 8
,OMe
COsEt
J
Γ
N PVVoh Ph3P=CHCO2Et x Oyj
CHO ------------------------------* XIÀ -—---------------~ XJ «Μ
™το ' Q"^-"0 PhCO2H catalítico
PPTS
2-desoxi-D-ribose
11
HO O
COsEt
h^fwc r yV -..........ft1NHC( . ho-V^^-OR
EtOH ' EtOH1S min; H0 S1R = C1H5
,J2 NaHC03 saturado
2-desoxi-D-ribose é convertida no Iactol acetonida-protegido 10 por tratamento com 2-metoxipropeno e p-toluenossulfonato de piridínio (PPTS) catalítico em acetato de etila. Reação de Wittig com Ph3P=CHCO2Et em THF na presença de ácido benzoico catalítico dá o enoato 11, que é re- duzido para 12 em uma atmosfera de hidrogênio na presença de Pd/C catalí- tico em etanol. Desproteção de 12 usando HCI 0,1 N em etanol por 5 minu- tos, seguida de resfriamento brusco com NaHCO3 aquoso dá 8 depois de purificação por cromatografia sobre sílica-gel. Exemplo 4: Síntese do composto 9 oojpn co2ff-/
^ ρ<γ^γΟΚ Ph3PCH^OzPN %H2iPdiC 01 N HCl
■^qA^O JHPi PhCOzH catalítico WtOH* ' f*0H.8rt»T
13 14 NaHCO3SaturadO
HO O
— A^OLe
HG ^ ^ CNR
HO 9, R-I-C jH7
Reação de Wittig do Iactol 10 com Ph3P=CHCO2Et em THF na presença de ácido benzoico catalítico dá o enoato 13, que é reduzido para 14 em uma atmosfera de hidrogênio na presença de Pd/C catalítico em iso- propanol. Desproteção de 14 usando HCI 0,1 N em isopropanol por 5 minu- tos, seguida de resfriamento brusco com NaHCOs aquoso dá 9 depois de purificação por cromatografia sobre sílica-gel.
De acordo com os métodos da presente invenção, um composto de fórmula I é administrado em um veículo farmaceuticamente aceitável. As composições são formuladas de acordo com métodos conhecidos na Iitera- tura. Adicionalmente, as composições podem conter uma segunda droga, além de um composto de fórmula I.
As composições da presente invenção contêm uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula I. Conforme usado neste relatório, "uma quantidade farmaceuticamente eficaz" significa uma quantidade suficiente para reduzir ou eliminar asma, rinite alérgica, ou sin- tomas de distúrbio de pele. De um modo geral, as composições da presente invenção vão conter de 0,001 a 5% de um composto de fórmula I. De prefe- rência, as composições da presente invenção vão conter de 0,1 a 5% de um composto de fórmula I. As composições administradas de acordo com a presente inven-
ção também podem incluir vários outros componentes, que incluem porém sem limitação tensoativos, agentes de tonicidade, tampões, preservativos, cossolventes e agentes reforçadores de viscosidade.
Vários agentes de tonicidade podem ser empregados para ajus- tar a tonicidade da composição. Por exemplo, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de magnésio, cloreto de cálcio, dextrose e/ou manitol po- dem ser adicionados à composição para que sua tonicidade fique próxima da tonicidade fisiológica. Tal quantidade de agente de tonicidade pode vari- ar, dependendo do agente particular a ser adicionado. Em geral, no entanto, as composições terão um agente de tonicidade em uma quantidade suficien- te para fazer com que a composição final tenha uma osmolalidade aceitável (geralmente cerca de 150 a 450 mOsm, de preferência 250 a 350 mOsm).
Um sistema tamponante apropriado (por exemplo, fosfato de sódio, acetato de sódio, citrato de sódio, borato de sódio ou ácido bórico) pode ser adicionado às composições para impedir desvio de pH em condi- ções de armazenamento. A concentração particular vai variar, dependendo do agente empregado. De preferência, no entanto, o tampão será escolhido de modo a manter um pH alvo dentro da faixa de pH 5,5 a 8.
Os produtos tópicos são tipicamente embalados na forma de doses múltiplas. Preservativos são tipicamente requeridos para prevenir a contaminação microbiana durante o uso. Preservativos adequados incluem: cloreto de benzalcônio, clorobutanol, brometo de benzododecínio, metil pa- rabeno, propil parabeno, álcool feniletílico, edetato dissódico, ácido sórbico, poliquartênio-1, ou outros agentes conhecidos pelos versados na técnica. Tais preservativos são tipicamente empregados em um nível de 0,001 a 1,0% p/v. As composições em dose unitária da presente invenção serão estéreis, mas tipicamente não conterão preservativos e estarão desprotegidas.
As composições da presente invenção podem ser formuladas em várias formas de dosagem desejadas, dependendo do distúrbio a ser tratado. Por exemplo, as composições podem ser formuladas como uma composição para ser distribuída através da inalação usando por exemplo um nebulizador, para tratar asma. Alternativamente, as composições podem ser formuladas como um spray nasal tópico para tratar rinite alérgica. Em uma outra modalidade, as composições podem ser formuladas como uma loção, um creme, ou uma pomada para tratar distúrbios de pele, tais como dermati- te alérgica, hipersensibilidade de contato, urticária, rosácea, ou psoríase. Formulações representativos estão dadas abaixo nos Exemplo 6-9. Exemplo 6
Uma formulação farmacêutica representativa na forma nebuliza- da contendo um composto da invenção, útil para o tratamento de asma de acordo com os métodos da presente invenção, está exemplificada abaixo.
Componente Concentração (% p/v) Composto de fórmula I 0,1% Etanol 10% Água purificada 89,9%
Exemplo 7
Uma formulação para administração oral contendo um composto da invenção, útil para o tratamento de asma de acordo com os métodos da presente invenção, está exemplificada abaixo.
Cápsulas 5 mg Componente mg/cápsula (peso total 100 mg) Composto de fórmula I 5 Lactose, anidra 55,7 Amido, carboxi-metil sódico 8 Celulose, microcristalina 30 Dióxido de silício coloidal 0,5 Estearato de magnésio 0,8
Exemplo 8
Uma solução nasal administrável por via tópica para o tratamen-
to de rinite alérgica de acordo com os métodos da invenção, está exemplifi- cada abaixo.
Componente Concentração (% p/v) Composto de fórmula I 0,1% Cloreto de benzalcônio 0,02% Fosfato de sódio dibásico (anidro) 0,5% Cloreto de sódio 0,3% Edetato dissódico 0,01% NaOH/HCI q.s. para pH 6 a 8 Água purificada q.s. para 100% Exemplo 9
Uma pomada administrável por via tópica para o tratamento de distúrbios de pele tais como dermatite alérgica, hipersensibilidade de conta- to, urticária (hives), rosácea, ou psoríase de acordo com os métodos da in- venção, está exemplificada abaixo.
Componente Concentração (% p/v) Composto de fórmula I 0,1% Colesterol 3% Álcool estearílico 3% Cera branca 7,9% Petrolato branco 86%
Um recipiente preferido para um produto nasal é um recipiente
de polietileno de alta densidade equipado com uma bomba de spray nasal.
Esta invenção foi descrita com referência a certas modalidades preferidas; no entanto, deve ficar entendido que ela pode ser incorporada em outras formas específicas ou variações das mesmas sem se afastar de suas características especiais ou essenciais. As modalidades descritas acima de- vem portanto ser consideradas ilustrativas em todos os aspectos e não- limitativas, o escopo da invenção sendo indicado pelas reivindicações ane- xas e não pela descrição precedente.

Claims (13)

1. Método para o tratamento de asma, rinite alérgica, ou um dis- túrbio de pele em um mamífero, que compreende administrar ao mamífero uma composição compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula I: <formula>formula see original document page 12</formula>em que R1 é C2H5, CO2R1 CONR2R31 CH2OR41 1,3,4-oxadiazol-2-il, ou CH2NR5R61 em que: R é H1 C1-6 alquila de cadeia reta ou ramificada, C3-6 cicloalquila, ou fenila, ou R1 é um sal de carboxilato de fórmula CO2 R+, em que R+ é Li+, Na+, K+, ou uma porção amônio de fórmula +NR10R11R12R13; R21 R3 são independentemente H1 C^6 alquila, C3-6 cicloalquila, benzila, fenila, OH, OCH3l ou OC2H5l contanto que no máximo apenas um de R21 R3 seja OH1 OCH3, ou OC2H5; R4 é H, C(O)R14, Ci-6 alquila, C3.6 cicloalquila, benzila, fenila; R5, R6 são independentemente H, C(O)R14, C1^ alquila, C3.6 ci- cloalquila, benzila, fenila, OH, OCH3, ou OC2H5, contanto que no máximo apenas um de R2, R3 seja OH, OCH3, ou OC2H5; R71 R81 e R9 são independentemente H, CH3l C2H5l C(O)R141 ou CO2R15; ou R7 e R8 ou R8 e R9 juntos constituem um grupo carbonila (C=O)1 formando assim um carbonato cíclico; ou OR8R1 juntos formam um éster cíclico (uma lactona); R10-R13 são independentemente H ou Ci_5 alquila, cada grupo alquila contendo opcionalmente um substituinte OH ou OCH3; R14 é H1 C1-6 alquila, C3.6 cicloalquila, benzila, ou fenila; R15 é Ci-6 alquila, C3-6 cicloalquila, benzila, ou fenila; e indica que o substituinte OR9 pode ser arranjado para dar a configuração R ou S absoluta; <formula>formula see original document page 13</formula> em que o distúrbio de pele é selecionado do grupo que consiste em dermati- te alérgica, hipersensibilidade de contato, urticária, rosácea, e psoríase.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que para o com- posto de fórmula I: R1 é C2H5, CO2R1 CH2OR41 1,3,4-oxadiazol-2-il, ou um sal de carboxilato de fórmula CO2 R+; R+ é Li+, Na+, K+, ou NH4+; R é H, CH3l C2H5l n-C3H7l ou i-C3H7; R4 é H, COCH3, OuCH3; e R7, R8, e R9 são independentemente H, CH3, ou CH3CO; ou R7 e R8 ou R8 e R9 juntos constituem um grupo carbonila (C=O), formando assim um carbonato cíclico; ou OR8R1 juntos formam um éster cíclico (uma lactona).
3. Método de acordo com a reivindicação 2, em que o composto de fórmula I tem a configuração: <formula>formula see original document page 13</formula>
4. Método de acordo com a reivindicação 2, em que o composto de fórmula I tem a configuração: <formula>formula see original document page 13</formula>
5. Método de acordo com a reivindicação 3, em que um compos- to de fórmula I é usado para tratar asma.
6. Método de acordo com a reivindicação 3, em que um compos- to de fórmula I é usado para tratar rinite alérgica.
7. Método de acordo com a reivindicação 3, em que um compos- to de fórmula I é selecionado do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 14</formula>
8. Método de acordo com a reivindicação 7, em que a quantida- de farmaceuticamente eficaz de composto varia de 0,001 a 5% (p/v).
9. Método de acordo com a reivindicação 8, em que a quantida- de farmaceuticamente eficaz de composto varia de 0,1 a 5% (p/v).
10. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o veículo farmaceuticamente aceitável compreende um ou mais componentes selecio- nados do grupo que consiste em tensoativos, agentes de tonicidade, tam- pões, preservativos, cossolventes, e agentes reforçadores de viscosidade.
11. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o método é um método para o tratamento de asma.
12. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o método é um método para o tratamento de rinite alérgica.
13. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o método é um método para o tratamento de um distúrbio de pele selecionado do grupo que consiste em dermatite alérgica, hipersensibilidade de contato, urticária, rosácea, e psoríase.
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