PT91597B - Processo para tratar lesoes cutaneas usando antagonistas do receptor de tromboxano a2 como o 7-oxabiciclo-{2.2.1}hept-2-1}5-heptenoico - Google Patents
Processo para tratar lesoes cutaneas usando antagonistas do receptor de tromboxano a2 como o 7-oxabiciclo-{2.2.1}hept-2-1}5-heptenoico Download PDFInfo
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Description
PROCESSO PARA TRATAR LESÕES CUTANEAS USANDO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE TROMBOXANO A2C0M0 0 7-ΟΧAB ICICLO-/2.2.1/hept-2-i1/-5-HEPTENO I CO
E apresentado um processo para tratar lesões cutâneas por meio da administração dum antegonista do receptor de tromboxano A^sistémica ou topicamente à area da pele a ser tratada, caracterizado essencialmente por se misturar uma quantidade efectiva do antagonista de tromboxano A2 pr i nc i pa 1 mente o 7-0xabi c i c 1 ο-Λ2.2.1_7hept-2-i 1_Z-5-hepteno i co/ num excipiente tópico oral ou parenteral.
presente invento refere-se a um processo para tratar lesões cutàneas em espécies mamíferas por meio da administração dum antagonista do receptor de tromboxano com o fim de facilitar a cicatrizaçâo e/ou limitar a extensão dessas lesões cutàneas,
É conhecido que tromboxano desempenha uma função na danificação de tecido isquéraico, Um grande número de estudos em humanos demostraram que a aspirina, um inibidor da produção de tromboxano, faz diminuir a incidência de ataques (isquémia cerebral) a enfarte miocardial (isquémia raiocardial) em certas populações de pacientes. 0 papel desempenhado por tromboxano nas lesões cutàneas é menos claro. Mas, provas fornecidas por estudos com animais sugerem que tromboxano desempenha uma função importante em lesões da pele.
Tromboxano está presente em pele queimada (J.P, Heggers, G.L, Loy, M.C, Robson, e E.J. Del Beccaro, Histological Demonstration of Prostaglandins and Thromboxanes in Burned Tissue, Journal of Surgical Research, 28(2):110117, 1980) e administrados sistemicamente imidazolo, metil prednisolono e Dermoid Aloe tópico, inibidores não-especificos da produção de tromboxano, faz diminuir a lesão a seguir a queimaduras electricas (M.C. Robson, R.C, Murphy, e J.P.Heggers. A New Explanation for the Progressive Tissue Loss in Electrical Injuries, Plastic and Reconstruotive Surgery. 73(3)í431-437, 1984 e J.P, Heggers, M.C, Robson, e L.S, Zachary, Thromboxane Inhibitors for the Prevention of Progressive Dermal Ischemia Due to the Thermal Injury,
Bum Care. 6(6):466-468, 1985). Esteroides adrenais, indometacin, aspirina e metimazolo (todos inibidores não-espe— cificos da síntese de tromboxano A^) conservamo fluxo de' · sangue na pélee melhoram a cicatrizaçâo a seguir a queima2
1-Ui' duras graves (M.C, Robson, E.J, Del Beccaro, e J.P. Heggers,
The Effect of Prostaglandins on the Dermal Microcirculation
After Buming, e a Inhibition of the Effect by Specific
Pharmacological Agents Plastlcs and Reconstruotive Surgery.
(6):781-787, 1979 e E.J. Del Beccaro, M.C. Robson, J.P. Heggers, e R, Swaminathan, The Use of Specific Thromboxane Inhibitors to Preserve the Dermal Microcirculation After Buming, Surgery. 87(2):137-l4l, 198o), Além disso, a administração tópica de imidazolo ou UK 3θ485 ou U 63557A (inibidores não-especificos da sintese de tromboxano A^) melhora a cicatrização a seguir a queimaduras graves (J.P, Heggers et al, Bum Care. 6(6):466-468, 19θ5)« Num modelo de lesão cutanea traumática, UK 38485 aumentou a sobrevivência do tecido (L.S. Zachary, J.P, Heggers, M.C, Robson, R.C, Murphy,
Combined Prostacyclin and Thromboxane Synthetase Inhibitor UK 38485 em Flap Survival. Annals of Plastic Surgery. 17(2): 112-115, 1986).
Além disso, os resultados de estudos in vitro mostram que a reacção de libertação de plaquetas (um processo dependente de tromboxano ) desempenha uma função na lesão de plaquetas associada com dermonecrose a seguir ã picadq. da aranha reclusa,castanha,venenosa (R.Rees, J.Hawiger, R.M. Dez Prez, e L.E. King, Mechanism of Platelet Injury Associated with Dermonecrosis Resulting from Crown Recluse Spider Venom, Clinicai Research 3O:2Ó5A, 1982).
Actualmente, estudos a respeito da função desempenhada por tromboxano em lesões cutâneas têm usado inibidores, não específicos, que alteram a produção de substâncias múltiplas em adição a tromboxano A^.
De acordo com o presente invento, é apresentado um método para tratar lesões cutâneas causadas por queimaduras térmicas ou trauma, em que é administrado sistémica ou topicamente um antagonista do receptor de tromboxano A^, durante ou após exposição da pele à queimadura térmica ou trauma, para facilitar a cicatrização e/ou limitar a extensão dessas lesões.
Além disso, de acordo com o presente invento, é apresentado um método para prevenir ou tratar lesões de pressão cutânea, por exemplo, feridas provocadas por longos períodos de tempo de estada na cama, em que é administrado sistémica ou topicamente um antagonista do receptor de tromboxano à pele, antes, durante ou depois da exposição da pele a essas lesões profundas.
Antagonistas de tromboxano A^ que podem ser empregados neste caso são inibidores específicos das acções de tromboxano A^ e por isso produzem o efeito desejado da inibição dd tromboxano A^ sem provocar outros efeitos não-específicos, que podem ser indesejáveis. Exemplos desses antagonistas de tromboxano A^, apropriados para uso neste caso, incluem mas não estão limitados aos compostos de 7-°xabicicloheptano e 7-oxabiciclohepteno, revelados na Patente dos EUA N?. 4.537.981, de Snitman et al, principalmente ácido /lS-/lod, 2/3 ( 5Z ) , (lE, 3R« 4S ^MSJJ-Ί[9-(3-hidroxi-4-feni1-1-pentenil)-7-oxabi ciclo-/2.2.1yhept-2i 1^7-5-heptenoi co ; Os análogos de 7~óxabiçicloheptáno :amino subs titdído prostaglandina* , revelados na Patente dos EUA n?. 4.4i6.896, de Nakane et al. , principalmente o ácido /ÍS-/l<,2/3 (5Z ),3/5,4%//-7-/3~Z[2 - (feni lamino ) carbonil/hidrazino/metil/7-oxabiciclo/2,2. l/hept-2-il_/-5-heptenoico ; os análogos de 7-oxabicicloheptandidiamida substituída prostãglàndina, revelados na Patente dos EUA n?. 4.663.336, de Nakane et al., principalmente o ácido /ÍS-/Í/3, 2»< (5Z ), 3U., 4/S//-7-/3-Z/ZZ(l“ oxoheptil )-amino/acetil/amino]metil/-7-oxabi ciclo/2.2, 1_7hept—2-il/-5-heptenoico (SQ 3θ.47ΐ)» que é preferido, e o tetrazolo correspondente, e ácido /ÍS-/í*<. 2/5 (z ). 3/. 4//Λ-7/3-//Z/(4-ciclohexil-l-oxobutil )amino/acetil]amino/meti l/7-oxabiciclo/2.2.l/hept—2-il/-5-heptenoico; os ácidos fenoxialquil carboxilicos, revelados na Patente dos EUA N5. 4.258«O58» de Vitte at al,, principalmente o ácido 4-/2(benzenosulfamido)etil/fenoxi-acético, (BM 13,177 L-Μ
Boehringer Mannheim), os ácidos sulfonamidofeni1 carboxílicos, revelados na Patente dos EUA n?, 4,443.477* de Witte et al., principalmente o ácido 4-/2-(4-clorobenzenosulfonamido)-etil/fenilacético, (BM 13.5θ5. Boehringer Mannheim), os ácidos ariltioalquilfenil carboxílicos, revelados na Patente dos EUA n?, 4,752.676, principalmente o ácido 4-(3-((4-clorofenil)sulfonil)propil)benzenoacético.
Outros exemplos de inibidores de tromboxano A^, apropriados para uso neste contexto, incluem, mas não estão limitados a ácido (e)-5-//Z(Piridinil)/3~(trifluorometil)fenil/metileno/amino]oxi/pentanoico, também referido como R68.O7O - Janssen Research Laboratories, ácido 3-/Í-(4-clorofenilmeti1)-5-fluoro-3-metilindol-2-i l_/-2,2-dimetilpropanoico /(L-655240 Merck-Frosst) Eur. J. Pharmacol. 135(2):193. 17 Mar. 87/. ácido 5(Z )-7-(/2,4,5-cisJ7-4-(2-hidroxifenil )-2-trifluorometil-1,3-dioxan-5-il)heptenoico (ICI 185282,
Brit. J, Pharmacol 90 (proc. Suppl):228 P-Abs., Mar.
87), ácido 5(Z)-7-/2,2-dimetil-4-fenil-l,3~dioxan-cis-5-il/-heptenoico (ICI 159995, Brit. J, Pharmacol. 86 (prox. Suppl):8O8 P-Abs,, Dex. 85),
N,N’-bis/7-(3-clorobenzenoaminosulfonil)-l,2,3,4tetrahidro-isoquinolil/disulfonilimida (SKF 88046, Pharmacologist 25(3):ll6 Abs, 117 Abs, Aug, 83), ácido /ϊ^. (Z )-2/5, 5*/- ( + )-7-/5-/ΖΪ 1.1' -bif enil ) -4-i 1]metoxi/2-(4-morfolinil)-3-oxociclopenti iy-4-heptenoίσο (AH 23848 — Glaxo, Circulation 72(6):1208, Dec,
85, brometo de levalorfan alilo (CM 32,191, Sanofi,
Life Sei. 31 (20-21):2261, 15 Nov. 82), ácido (Z,2endo-3-oxo )-7-( 3“acefl l-2-biciclo-/2.2. l_/heptil-5-hepta-3Z-enoico, 4-feniltiosemicarbazono (EPO92 5
Univ, Edinburgh, Brit, J. Pharmacol, 84(3):595, Mar. 85).
A revelação das patentes, pedidos de patentes e outras referencias acima mencionadas estão aqui incorporadas por referencia.
Ao realizar o método do presente invento, o antagonista do receptor de tromboxano A^ pode ser administrado a espécies mamíferas, tais como, macacos, cães, gatos, ratos e humanos.
Embora o antagonista do receptor de tromboxano A^ possa ser administrado sistèmicamente, tal como, oral ou parenteralmente, é preferível que o antagonista do receptor de tromboxano A^ seja administrado localmente de maneira a poder ser absorvido na área danificada da peie. Quando uma lesão provocada por pressão, tal como feridas provocadas por longos períodos de estada no leito, posse ser um problema, o antagonista do receptor de tromboxano A^ pode ser também usado profilàticamente.
As composições tópicas que podem ser aqui usadas, incluem um excipiente tópico, tal como na forma dum creme, loção, pomada, gel, stick lipofilico, líquido, pó, aerosol e análogos. Exemplos desses excipientes tópicos estão apresentados nas Patentes dos EUA N?.s 3.892.856, 3.892.857, 4.082.881 e 4.233.295, cujas revelações' estão aqui incorporadas por referência.
Com respeito à dosagem do antagonista do receptor de tromboxano A^, quando a droga é administrada topicamente, a formulação tópica contem desde aproximadamente 0,01 a 5% em pêso do antagonista do receptor de tromboxano A^· 0 número de aplicações depende da extensão da lesão cutanea. Normalmente, de 1 a 5 tratamentos por dia
durante 5 dias, sao os necessários. Xo entanto, quando usada profilaticamente, a formalação tópica deve ser aplicada durante tanto tempo enquanto haja a possibilidade de continuar a lesão cutanea,
O antagonista de tromboxano também pode ser incorporado numa forma de dosagem convencional, tal como, comprimido, cápsula, elixir ou injéctavel. As formas de dosagem acima indicadas também incluem o material transportador necessário, excipiente, lubrificante, tampão, anti-bacteriano, agente para fazer vodiume (tal como manitol), anti-oxidantes (ácido ascorbico ou bisulfito de sódio) ou análogos. São preferiveis as formas de dosagem orais, embora formas parenterais sejam igualmente satisfatórias,
Com respeito a essas formulações sistémicas, doses únicas ou divididas de aproximadamente 5 a aproximadamente 25OO mg, de preferencia de aproximadamente 10 a 2000 mg/uma a quatro vezes por dia, podem ser administradas em formas de dosagem sistémicas, conforme acima descrito, durante um período suficiente para faciliàirr a cicatrização e reduzir a lesão na pele.
(4-4
Os Exemplos que se seguem representam formas de execução preferidas do presente invento.
Exemplo 1
Uma formulação do antagonista do receptor de tromboxano , apropriada para administração oral está descrita a seguir.
Foram fabricados 1000 comprimidos contendo, cada um,
400 mg do antagonista de tromboxano A^, a partir dos ingredientes seguintes, ácido /13-/1^,2^(52),3^,^77-7-/3////\l-oxoheptil )aminoyacetil/ amino_7metiiy-7-oxabiciclo/2. 2.1_7 hept-2-iiy-5-heptenoico (SQ 30.741) 400 g amido de milho 5θ g gelatina 7,5 g
Avicel (celulose microcristalina) 25 g estearato de magnésio 2,5 g antagonista de tromboxano e o amido de milho são misturado com uma solução aquosa da gelatina, A mistura é sêca e moída até ficar um pó fino. Avicel e a seguir o estearato de magnésio são misturados com a granulação. Esta é então prensada num comprimido para formar 1000 comprimidos contendo cada um 400 mg de ingrediente activo.
Exemplos 2 e 3
Formulações para aerosol tópicas, seguintes, podem ser usadas no tratamento de lesão cutânea.
Quantidade
Quantidade
Exemplo 2
SQ 30.471
Etanol
Freon 11 ou 114 5°-5O
Freon Ί2 mistura
Exemplo 3
SQ 30.741 surfactante (ácido oleico, aleool oleilico, lecitina) água
Freon 11 ou 114 50—50
Freon 12 mistura
| % em | peso | especifica % em pêso |
| 0,01 a | . 1 | 0,05 |
| 5-50 | 25 | |
| 50-95 | 74,95 | |
| % em pêso 0,01-1 qs. qs. |
qs, para 100%
Exemplo 4
Uma solução injectável para uso na administração do antagonista do receptor de tromboxano é preparada da maneira seguinte:
ácido /1 S-/l^ . 2/(5Z ), 3^, 4^//-7-/3[[2— (fenilamino )carbonil/hidrazino/-metil/-7-oxabiciclo/2.2.1_7~ hept-2-il/—5—heptenoico (SQ 29.548) 2500 mg
Metil paraben 5 mg
Propil paraben 1 mg cloreto de sódio 25 g água para injecção qs, 5 1.
antagonista de tromboxano A^, conservantes e cloreto de sódio são dissolvidos em 3 litros de água para injecções e subsequentemente o volume é aumentado
para 5 litros, A solução é filtrada através dum filtro esterilisado e com esta enchem-se assepticamente frascos de vidro pré-esterilisados que são a seguir fechados com tampas de borracha pré-esterilisadas, Cada frasco contem uma concentração de 75 mg de ingrediente activo por 150 ml de solução.
Exemplo 5
Uma solução injectável para uso no tratamento de lesões cutaneas é preparada conforme descrito no Exemplo 4 com a excepeção de que o antagonista de tromboxano usado é o ácido fenoxialquil carboxílico 4-/2-(benzenosulfamido )etilj/ácido fenoxiacetico, revelado na Patente dos EUA N-. 4.258.058.
Exemplo 6
Uma solução injectável para uso no tratamento de lesões cutaneas é preparada conforme descrito no Exemplo 4 com a excepção de que o antagonista de tromboxano A^ usado é ácido /ÍS-/1* ,2/3(z) , 3/3,4=^//-7-/3-////( 4-ciclohexil-l-oxobutil )amino^/acetil/amino/metil/-7-oxabiciclo/2,2,3z/'hept-2-il/-5-heptenoico.
Exemplo 7
Uma solução oral, injectável ou tópica para uso no tratamento de lesões cutaneas é preparada da maneira seguinte:
A solução SQ 30,741 numa concentração de 50 mg/ml é preparada suspendendo uma quantidade apropriada de SQ 30,741 em água destilada e ajustando o pH para 12,0 com NaOH 1 N para se obter uma solução límpida, A solução é outra vez titulada para pH 8,0 com ácido fosfórico diluído, o volume ajustado com água destilada e a solução
é filtrada através dum filtro de 0,4-5 pm* São preparadas soluções nos limites de concentração de
0,1 - 10,0 mg/ml por diluição em série da solução de 50 mg/ml filtrada.
Exemplo 8
Uma suspensão, oral, injectàvei ou tópica para uso no tratamento de lesão cutânea é preparada da maneira seguinte:
São preparadas suspensões SQ 30,741 em solução de carboximetilcelulose a 1% (CMC), Uma solução de CMC de um por cento é preparada em água destilada e titulada para pH 8,2 com bicarbonato de sódio, A solução CMC a 1% é adicionada lentamente à quantidade apropriada de SQ 30,741 em pó num balão volumétrico para ser obtida dispersão uniforme, 0 volume é compensado com CMC a 1%,
As seguintes formulações tópicas, adicionais, são preparadas conforme descrito a seguir.
Exemplo 9
Creme contendo 0,5% de SQ 30,741
SQ 30,741 micronizado dibutil sebacato gliceril estearato cera branca
Promulgen, Tipo D (PEG eter de álcool gordo)-alcool cetearilico & Ceteareth-20 (Robinson-Wagner)
Propilenoglicol dimeticone 350 água purificada, suficiente para fazer
0,5 gm 5 gm 5 gm 4 gm gm 15 gm 1 gm
100,0 gm
ÍH
SQ 30,7^1 á misturado com dibutil sebacato com aquecimento suave não superior a 5θ?θ· θ gliceril estearato, cera branca, Dimeticone 35θ β Promulgen são fundidos em conjunto e aquecidos a 75e-8O?C, arrefecidos para temperatura ambiente e a seguir misturados com a solução acima e propileno glicol, A mistura resultante é adicionada a água purificada com agitação vigorosa para emulsionar e agitar, Subsequenteraente é adicionada água purificada suficiente para fazer 100 gm, A agitação continua a uma velocidade lenta durante a fase de congelação até o creme atingir a temperatura ambiente.
Exemplo 10
Loção 0,7%
SQ 30.741 0,7 gm dibutil sebacato 7 gm polisorbato 60 5 gf carboxiraetil celulose de sódio 5 gm álcool cetilico 2 gm metilparaben t',3 gm propilparaben 0,03 gm água purificada q,s, 100 gm
SQ 3θ.74ΐ e parabéns são misturados com dibutil sebacato com aquecimento suave, não superior a 50®C, e derretidos em conjunto sendo adicionado Polisorbato 60 e álcool cetilico, É aquecida água a 80^0 para dissolver a carboximetil celulose de sódio que forma uma fase aquosa que é adicionada com agitação vigorosa à fase oleosa para emulsionar, A agitação continua até a temperatura descer para 48SC, Ê adicionada água a
50?C suficiente para fazer 100 gm, A agitação continua a uma velocidade lenta para congelar a mistura, até a loção descer para temperatura ambiente.
Exemplo 11
Pomada, 0,5%
SQ 30.741 0,5 gm (a) dibutil sebacato 5θ gm (b) óleo mineral 44 gm (a) e (b) em gel com polietileno 5 gm dióxido de titânio 0,5 gm
SQ 30,741 é misturado com dibutil sebacato e adicionado a uma mistura em gel de óleo mineral e polietileno contendo dióxido de titânio.
Exemplo 12
Loção 0,5%
SQ 29.548 0,5 gm
Dimetilisosorbeto U.S.P. 45 gm
Petrolatum, U.S.P, 3 gm
Promu lgen, Tipo S (PEG eter de álcool gordo)-alcool cetearilico &.
Ceteareth-20 (Robinson-Wagner) 1,5 gm
Metilparaben, U.S.P, 0,15 gm
Propilparaben 0,02 gm água purificada, suficiente parafazer 100 gm
SQ 29.5^8 e parabéns são misturados com dimetilisosorbeto com aquecimento suave não superior a 50?C,
Petrolatum e Promulgen são derretidos em conjunto e aquecidos a 75”8O?C, arrefecidos para temperatura ambiente e depois misturados com a solução acima. A mistura resultante é adicionada a água purificada com agitação vigorosa para emulsionar. A agitação continua até a temperatura descer para 482C, Subsequentemente é adicionada água purificada, suficiente, quente (48-5O?C) para fazer 100 gm, A agitação continua a uma velocidade lenta durante a fase de formação de gel até a temperatura da loçãp atingir 4220,
Exemplo 13
Creme topico, 0,1%
SQ 30.741 0,1 gm dimetilisosorbeto 55 gm
Petrolatum, U.S.P. 16 gm
Promulgen, Tipo D (PEG etér de álcool gordo) 8 gm
Metilparaben 0,15 gm
Propilparaben 0,02 gm água purificada, suficiente para fazer 100 gm
SQ 30.741 e parabéns são misturados com dimetilisosorbeto com aquecimento suave, não superior a 50®C. Petrolatum e Promulgen D são derretidos em conjunto, Depois da agitação, a mistura e adicionada á solução de dimetilisosorbeto com agitação total, mantendo-se a temperatura inferior a 5θ2Ο· Ê adicionada água com agitação vigorosa à fase de óleo para emulsionar. A agitação continua até a temperatura descer para 48 2C, É adicionada água a 5O2C suficiente para fazer 100 gm, A a&i- 14 tação continua a uma velocidade lenta para congelar a mistura até a temperatura descer para 425C,
Exemplo 14
Pomada, 0,25··
SQ 29.5^8 dimetilisosorbeto dióxido de titânio
Plastibase 50W (óleo mineral)(95%) em gel com polietileno (5%) suficiente para fazer
0,25 gm 1 gm 0,5 gm
100 gm
SQ 29.5^8 é misturado com dimetilisosorbeto com aquecimento suave não superior a 5OÇC, A solução é arrefecida para temperatura ambiente e o dióxido de titânio é disperso homogeneamente no óleo. A suspensão é incorporada na Plastibase a uma velocidade lenta de agitação até ficar homogénea para formar a pomada.
Exemplo 15
Gel transparente lipofilico, 0,5/°
SQ 30.741 0,5 gm dimetilisosorbeto 1 gm óleo mineral, U.S.P, 80,375 gm
Paraflint RG (cera de parafina de alta fusão), Moore e Munger 6 gm
Span 65 (Sorbitan triestearato, ICl) 3»6 gm
Paraflint RG e Span 65 são derretidos e aquecidos a 100SC, A mistura fundida é incorporada em óleo mineral quente (lOO^C) e bem misturada. A temperatura do óleo é rapidamente trazida para 50®C para formar um gel.
SQ 30.741 é misturado com dimetilisosorbeto com aquecimento suave, o óleo é arrefecida para temperatura ambiente e a seguir incorporado no gel homogeneamente.
Exemplo 16
Stick lipofilico
SQ 30.741 0,1 gm dimetilisosorbeto 2,5 gm cerca de carnaúba 8 gm cera de abelhas 16 gm
Petrolatum 3»^ gm
Ceraphyl 365, Van Dyk (isoestearil
Neo pentanoato) 10 gm
SQ 30.741 é misturado com dimetilisosorbeto com aquecimento suave não superior a 50®0» Uma mistura fundida dos ingredientes remanescentes é adicionada à solu— ç.ão acima a 50sC, A mistura é deitada num molde e gelada para solidificar a mistura num stick.
Exemplo 17-21
Cremes tópicos são formulados a partir dos ingredientes seguintes:
A, SQ 30.741
B, Gliceril monoestearato
C, álcool cetilico
D, miristil estearato
E, isopropil palraitato
F, Tween ÓO
G, Propilenoglicol
H, água U,S,P.
| Exemplo | |||||
| 17 | 18 | 19 | 20 | 2 | |
| Ingrediente | Partos., epi; | .peso | |||
| A. | 0.05 | 0. 1 | 1 | 1 | 2 |
| B. | 120 | 94 | 94 | 70 | 94 |
| C. | 29 | 22 | 22 | 18 | 22 |
| D. | 65 | 56 | 56 | 44 | 56 |
| E. | 27 | 22 | 22 | 18 | 22 |
| F. | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 |
| G. | 300 | 400 | 600 | 700 | 700 |
| H. | 438 | 373 | 171 | 116 | 70 |
| χ pu» peso. | |||||
| d® SQ 30,741 | |||||
| om solução | 35 | 59 | 39 | 7Í | 58 |
Processo (l) rniristil estearato, álcool cetilico, gliceril monoestearato, isopropil palmitato e aproximadamente utn-terço de Tween 6θ são aquecido a aproximadamente 90? e demitidos. SQ 30.741 á misturado com aproximadamente do propilenoglicol com aquecimento suave. (3) 0 resto de Tween ÓO á misturado com água, a mistura aquecido a aproximadamente 5θ9 θ adicionada à mistura de SQ 30.74l-propiLenoglicol que está tambám a uma temperatura de aproximadamente 90?. (4) Λ fase de áleo do passo 1 á adicionada à fase de glicol aquoso e misturada rapidamente a cerca de 90?. A agitação continua até estar completa a emulsionação. 0 creve á arrefecido para a temperatura ambiente. (5) 0 restante SQ 3θ·74ΐ e esmagado no propilenoglicol remanescente e misturado no creme à temperatura ambiente até ficar uniforme
Exemplo 22
Pomanda
Ingredientes Partes em pêso
| Polietileno | glicol* 1500 | 10,0 |
| Polietileno | glicol 400 | 10,0 |
| Diestearato | de polietileno glicol 6000 | 2,0 |
| SQ 30.741 | 0,1 | |
| Petrolatum | branco, U.S;P. | -77,9 |
Total 100,0 *Uma mistura de partes iguais de polietileno glicol 3θθ © 15^0
Processo
Os polietileno glicois e o diestearato de polietileno glicol 6000 são combinados e aquecidos com agitaçao a 65?C. numa caldeira apropriada, revestida com vidro ou aço inoxidável, blindada e equipada para aquecimento e arrefecimento. SQ 30.741 é então adicionado à mistura fundida e o aquecimento e agitação continuam durante aproximadamente 20 minutos. Nessa altura o petrolatum, que foi fundido separadamente, é adicionado. Depois da adição estar completa, a agitação é retomada. Interrompe—se o aquecimento e a composição é deixada arrefecer com agitação até começar a congelação (aproximadamente 46?C). A pomada resultante tem o petrolatum como fase contínua e o polietileno glicol tendo SQ 30,741 dissolvido neste mesmo, como fase descontínua.
Também podem ser produzidas preparações satisfatórias invertendo a operação acima, isto é, adicionando a fase de glicol à fase de petrolatum fundido.
Claims (6)
- REIVIND I_C_A ÇOES1. Processo para preparar uma composição utilizável no tratamento de lesões cutâneas numa espécie mamífera.caracterizado por se misturar uma quantidade efectiva dum antagonista do receptor de tromboxano A^ num excipiente tópico oral ou parenteral.
- 2.Processo de acordo com a Reivindicação a dosagem do antagonista do tromboxano administrada topicamente, contar desde a 5% em peso da formulação.1,caracter i zado por A£,quando a droga é aproximadamente 0,01
- 3. Processo de acordo com a Reivindicação 1,caracterizado por a dosagem do antagonista deTromboxano A2,quando a droga é administrada em forma de dosagem sistémica,em doses únicas ou divididas de 5 a aproximadamente 2500 mg.
- 4. Processo de acordo com 0 reivindicado na Reivindicação 1, caracterizado por 0 antagonista de tromboxano A2 ser um análogo de diamida prostag1 andina 7-0xabicic1oheptano substituído, um ácido fenoxia 1qui10 carboxílico, um ácido sulfonamidofenilo carboxílico, ou um ácido ari11ioa 1 qui1feni 10 c a rbox ílico.
- 5. Processo de acordo com 0 Reivindicado na Reivindicação 1, caracterizado por 0 antagonista de tromboxano ser 0 ácido /15-/1 ,2 (5Z),3 (1E,3R,4S) ,4 / /-7-/3-(3-hídroxi-4-feni1 -1-penten i1)-7-oxabiciclo-/2.2.1/hept-2 - il/-5-hepteno i co.
- 6. Processo de acordo com 0 reivindicado na Reivindicação 1., caracterizado por 0 antagonista de tromboxano ^er 0 nome de ácido /1S-/1 ,2 (5Z)3 ,4 / /-7-/3-////(1-oxohepti1)-amino/ aceti1/amino/metil/-7-oxabiciclo/2.2.1/hept-2-il/-5-heptenoico ou 0 tretrazolo correspondente.8.8.9.9.10.10.Processo de acordo com o reivindicado na Reivindicação 1, caracterizado por o antagonista de tromboxano ter o nome de ácido/1S-/1 ,2 (Z)3 ,4 / /-7-/3-////(4-cic1ohexi1 -1-oxobuti1)amino/aceti1/amino/metil/-7-oxabiciclo/2.2.1/hept-2il/-5-heptenoico.Processo de acordo com o reivindicado na Reivindicação 1, caracterizado por o antagonista de tromboxano ter o nome de ácido /15-/1 ,2 (5Z)3 ,4 //-7-/3-//2-(feni1amino)-carboni 1/hidrazino/metil/-7-oxabiciclo/2.2.1/-hept-2-il/-5-hepteno i co.Processo de acordo com o reivindicado na Reivindicação 1, caracterizado por o antagonista de tromboxano A? ter o nome de ácido 4-(3-((4-c1orofeni1)su1foni1)propi1 )benzeno acético.Processo de acordo com o reivindicado naReivindicação 1, caracterizado por o antagonista de tromboxano ter o nome de ácido 4-/2-(benaenosu1famido)eti1/fenoxiacético ou ácido 4-/2-(4-clorobenzenosulfonamido)eti1/-f e n ilacético.
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