DK175207B1

DK175207B1 - Sårbehandlingsmidler indeholdende thromboxan A2-receptor-antagonister

Info

Publication number: DK175207B1
Application number: DK198904315A
Authority: DK
Inventors: Lawrence T Friedhoff; Laura L Bolton
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1988-09-01
Filing date: 1989-08-31
Publication date: 2004-07-12
Also published as: EP0357030A2; DE68912459D1; ATE100320T1; AU632503B2; ZA896558B; EP0357030B1; JPH02108635A; DK431589D0; CA1337930C; US4925873A; DE68912459T2; PT91597B; AU4089889A; DK431589A; EP0357030A3; PT91597A; NZ230505A; IE63799B1; IE892755L; HUT51137A

Description

DK 175207 B1 i

Den foreliggende opfindelse angår midler til behandling af hudlæsioner hos pattedyrarter, hvilke midler indeholder en thromboxan-A2-receptorantagonist for at lette heling og/eller begrænse omfanget af sådanne hudlæsioner.

5 Det er kendt, at thromboxan-A2 spiller en rolle ved ischæmisk vævsbeskadigelse. En række undersøgelser af mennesker har vist, at aspirin, der er inhibitor af thromboxan-produktion, nedsætter forekomsten af hjerneblødning (cerebral ischæmi) og myocardieinfarkt (myocardieischæmi) hos visse 10 patientgrupper. Thromboxans rolle ved hudlæsion er mindre klar. Imidlertid tyder materiale fra dyreundersøgelser på, at thromboxan-A2 spiller en vigtig rolle ved hudbeskadigelse.

Thromboxan-A2 forekommer i brændt hud [J.P. Heggers, G.L. Loy, M.C. Robson og E.J. Del Beccaro, Histological 15 Demonstration of Prostaglandins and Thromboxanes in Burned Tissue, Journal of Surgical Research 28(2), 110-117 (1980)], og systemisk indgivet imidazol-methyl-prednisolon og topisk Dermoid Aloe, der er uspecifikke inhibitorer af thromboxan-produktion, formindsker skader efter elektriske forbrændinger 20 [M.C. Robson, R.C. Murphy og J.P. Heggers, A New Explanation for the Progressive Tissue Loss in Electrical Injuries, Plastic and Reconstructive Surgery 73(3), 431-437 (1984); og J.P. Heggers, M.C. Robson og L.S. Zachary, Thromboxane Inhibitors for the Prevention of Progressive Dermal Ischemia 25 Due to the Thermal Injury, Burn Care 6(6), 466-468 (1985)]. Adrenale steroider, indomethacin, aspirin og methimazol (alle uspecifikke inhibitorer af thromboxan-A2-syntese) bevarer hudens blodstrøm og forbedrer heling efter skoldningsforbrændinger [M.C. Robson, E.J. Del Beccaro og J.P.

ί 30 Heggers, The Effect of Prostaglandins on the Dermal Micro-circulation After Burning, and the Inhibition of the Effect by Specific Pharmacological Agents, Plastic and Reconstructive Surgery 63(6), 781-787 (1979); og E.J. Del Beccaro, M.C. Robson, J.P. Heggers og R. Swaminathan, The Use of Specific 35 Thromboxane Inhibitors to Preserve the Dermal Microcirculation After Burning, Surgery 87(2), 137-141 (1980)). Desuden

I DK 175207 B1 I

i 2 I

I forbedrer topisk indgift af imidazol eller UK 38485 eller U I

I 63557A (uspecifikke inhibitorer af thromboxan-A2-syntese) I

I heling af skoldningsforbrændinger [J.P. Heggers m.fl., Burn I

I Care 6(6), 466-468 (1985)]. Ved en model af traumatisk hud- I

I I

I 5 beskadigelse forøger UK 38485 vævsoverlevelse [L.S. Zachary, I

I J.P. Heggers, M.C. Robson og R.C. Murphy, Combined Prosta- I

I cyclin and Thromboxane Synthetase Inhibitor UK 38485 in I

I Flap Survival, Annals of Plastic Surgery 17(2), 112-115 I

I (1986)]. I

I 10 Desuden tyder resultaterne af in vitro-undersøgelser I

I på, at blodpladefrigørelsesreaktionen (en thromboxan-A2- I

I betinget proces) spiller en rolle ved den blodpladebeskadi- I

I gelse, der er forbundet med dermonecrose efter bid af den I

I giftige brune edderkop [R. Rees, J. Hawiger, R.M. Des Prez I

I 15 og L.E. King, Mechanism of Platelet Injury Associated with I

I Dermonecrosis Resulting from Brown Recluse Spider Venom, I

I Clinical Research 30, 265A (1982)]. I

I Indtil nu er der ved undersøgelser af thromboxan- I

I A2's rolle ved hudbeskadigelse blevet anvendt inhibitorer, I

I 20 der er uspecifikke, idet de ændrer produktionen af flere I

I stoffer ud over thromboxan-A2^ I

I Ifølge den foreliggende opfindelse er der nu til- I

I vejebragt et middel til behandling af hudbeskadigelser for- I

I årsaget af traumer eller varmeforbrændinger, hvor en throm- I

I 25 boxan-A2-receptorantagonist indgives systemtisk eller topisk I

I under og efter hudens eksposition for traumer eller var- I

I meforbrændinger for at lette heling og/eller begrænse omfan- I

I get af sådanne beskadigelser. I

I Desuden tilvejebringes der ved den foreliggende op- I

I 30 findelse et middel til forbyggelse og behandling af hudtryk- I

I skader, f.eks. liggesår, indeholdende en thromboxan-A2-re- I

I ceptorantagonist, og som indgives systemisk eller topisk på I

I huden før, under eller efter hudens eksposition for trykbe- I

I skadigelse. I

I 35 Thromboxan-A2-antagonister, som kan anvendes her, er I

I specifikke inhibitorer af thromboxan-A2's virkninger og I

DK 175207 B1 3 frembringer derfor den ønskede virkning med hensyn til throm-boxan-A2~inhibering uden at fremkalde andre uspecifikke virkninger, der kan være uønskede. Eksempler på sådanne thromboxan-A2-antagonister, der er egnet til brug i forbin-5 delse med den foreliggende opfindelse, omfatter, men er ikke begrænset til, de 7-oxabicycloheptan- og 7-oxabicyclo-heptenforbindelser, der er genstand for USA patentskrift nr. 4.537.981, især (lS-[la,2/3(5Z) ,3/3(lE,3R,4S) ,4a] ]-7-[3-(3-hydroxy-4-phenyl-l-pentenyl)-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-10 yl]-5-heptensyre; de 7-oxabicycloheptan-substituerede amino-prostaglandin-analoge, der er genstand for USA patentskrift nr. 4.416.896, især [lS-[la,2/3(5Z),30,4a]]-7-[3-[[2-(phenyl-amino)carbonyl]hydrazino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5-heptensyre; de 7-oxabicycloheptan-substituerede diamid-15 prostaglandin-analoge, der er genstand for USA patentskrift nr. 4.663.336, især [IS-[ 1/3,2α (5Z) , 3a,4/3] ]-7-[3-[ [ [ [ (1-oxo-hepty 1) amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-5-heptensyre (SQ 30.471), som foretrækkes, og den tilsvarende tetrazol, samt [lS-[la, 2/3 (Z) , 3/?,4a] ]-7-(3-[( [[ (4-2 0 cyclohexy1-1-oxobutyl) amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicy-clo[2,2,l]hept-2-y 1]-5-heptensyre; phenoxyalkylcarboxylsyrerne , der er omhandlet i USA patentskrift nr. 4.258.058, især 4 - [2-(benzensulfamido)ethyl]phenoxyeddikesyre (BM 13.177

Boehringer Mannheim), sulfonamidophenylcarboxylsyrerne om-25 handlet i USA patentskrift nr. 4.443.477, især 4-[2-(4-chlor-benzensulfonamido)ethylJphenyleddikesyre (BM 13.505, Boehringer Mannheim), arylthioalkylphenylcarboxylsyrerne anført i USA patentskrift nr. 4.752.676, især 4-(3-( (4-chlorphenyl)-v sulfonyl)propyl)benzeneddikesyre.

30 Andre eksempler på thromboxan-A2~inhibitorer, der er egnede til den foreliggende anvendelse, men ikke begrænset hertil, er (E)-5-[[[(pyridinyl)(3-(trifluormethyl)phenyl]me-thylen]amino]oxy]pentansyre, også omtalt som R68.070 - Janssen Research Laboratories, 3-[l-(4-chlorphenylmethyl)-5-35 fluor-3-methylindol-2-yl]-2,2-dimethylpropansyre [(L-655240 Merck-Frosst) Eur. J. Pharmacol. 135(2), 193 (17. marts

I DK 175207 B1 I

I 4 I

I 1987)], 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-(2-hydroxyphenyl)-2-trifluor- I

I methyl-l,3-dioxan-5-yl)heptensyre (ICI 185282, Brit. J. I

I Pharmacol 90 (Proc. Suppl.), 228 P-Abs., marts 1987), 5(Z)- I

I 7-[2,2-dimethyl-4-phenyl-l, 3-dioxan-cis-5-yl]-heptensyre I

H

I 5 (ICI 159995, Brit. J. Pharmacol. 86 (Proc. Suppl.), 808 P- I

I Abs., december 1985), N,N'-bis[7-(3-chlorbenzenaminosul- I

I fonyl]-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolyl]disulfonylimid (SKF I

I 88046, Pharmacologist 25(3), 116 Abs, 117 Abs, august 1983), I

[lo (Z)-2β, 5α]-(+)—7 — [5—[[(1,l'-biphenyl)-4-yl]-methoxy)-2- I

I 10 (4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensyre (AH 23848- I

I Glaxo, Circulation 72(6), 1208, december 1985, levallor- . I

I phanallylbromid (CM 32.191, Sanofi, Life Sci. 31 (20-21), I

I 2261, 15. november 1982), (Z,2-endo-3-oxo)-7-(3-acetyl-2- I

I bicyclo{2,2,l]-5-hepta-3Z-ensyre, 4-phenylthiosemicarbazon I

I 15 (EP092 - Univ. Edinburgh, Brit. J. Pharmacol. 84(3), 595, I

I marts 1985). I

I Midlet ifølge den foreliggende opfindelse med indhold I

I af thromboxan-A2~receptorantagonist indgives til pattedyr- I

I arter, såsom aber, hunde, katte, rotter og mennesker. I

I 20 Selv om thromboxan-A2_receptorantagonisten kan ind- I

I gives systemisk, såsom oralt eller parenteralt, fortrækkes I

I det, at thromboxan-A2-receptorantagonisten indgives lokalt, I

I så at den kan[absorberes i det beskadigede hudområde. Når I

I trykbeskadigelse, såsom liggesår, frembyder et problem, kan I

I 25 thromboxan-A2-receptorantagonisten ligeledes anvendes pro- I

fylaktisk. I

I De topiske midler, som kan anvendes, vil omfatte et I

I topisk bærestof, som kan foreligge i form af en cream, lo- I

I tion, salve, gel, lipofil stift, væske, pulver, aerosol el. I

I 30 lign. Eksempler på sådanne topiske bærestoffer er omhandlet * I

I i USA patentskrifterne nr. 3.892.856, 3,892.857, 4.082.881 I

I og 4.233.295. I

I Med hensyn til dosering af thromboxan-A2-receptor- I

I antagonist, vil den topiske tilberedning, når præparatet I

I 35 indgives topisk, indeholde fra ca. 0,01 til 5 vægt% throm- I

boxan-A2-receptorantagonist. Antallet af påføringer vil I

DK 175207 B1 5 afhænge af hudbeskadigelsens omfang. I reglen vil 1-5 behandlinger pr. dag i 5 dage være nødvendige. Hvis den topiske tilberedning derimod anvendes profylaktisk, kan den påføres, så længe risikoen for hudbeskadigelsen fortsætter.

5 Thromboxan-A2-antagonisten kan også inkorporeres i en gængs doseringsform, såsom en tablet, kapsel, eliksir eller injektion. De ovennævnte doseringsformer omfatter ligeledes det nødvendige bæremateriale, ekscipient, smøremiddel, puffer, antibakterielt middel, fyldstof (såsom man-10 nitol), antioxidanter (ascorbinsyre eller natriumbisulfit) el. lign. Orale doseringsformer foretrækkes, selv om paren-terale former også er helt tilfredsstillende.

Med hensyn til sådanne systemiske tilberedninger kan enkelte eller opdelte doser på fra ca. 5 til ca. 2500 mg, 15 fortrinsvis ca. 10 til 2000 mg/1-4 gange daglig, indgives i systemiske doseringsformer som beskrevet ovenfor i tilstrækkelig lang tid til at lette heling og reducere hudbeskadigelse.

Opfindelsen vil i det følgende bliver belyst i ek-20 sempler, der illustrerer foretrukne udførelsesformer for den foreliggende opfindelse.

Eksempel 1

Nedenfor beskrives en thromboxan-A2*-receptorantago-25 nist-tilberedning, der er egnet til oral indgift.

1000 tabletter, der hver indeholder 400 mg thromboxan-A2~antagonist, fremstilles ud fra følgende bestanddele: [IS-[1/3,2α(5A) ,3a,4/3] ]-7-[3-[ [ [ [ (1-Oxoheptyl) -.. amino] acetyl] amino] methyl] -7-oxabicyclo [2,2,1]-30 hept-2-yl]-5-heptensyre (SQ 30.741) 400 g

Majsstivelse 50 g

Gelatine 7/5 g

Avicel (mikrokrystallinsk cellulose) 25 g

Magnesiumstearat 2,5 g 35 Thromboxan-antagonisten og majsstivelse blandes med en vandig opløsning af gelatinen. Blandingen tørres og for-

I DK 175207 B1 I

i 6 I

I males til et fint pulver. Avicel og derpå magnesiumstearat I

I blandes med granulatet. Dette komprimeres derpå til tabletter I

I og giver 1000 tabletter, der hver indeholder 400 mg aktivt I

I stof. I

I 5 i

I Eksempel 2-3 I

I Folgende topiske aerosoltilberedninger kan anvendes I

I til behandling af hudbeskadigelser. I

I 10 Mængde Spec.mængde I

I Eksempel 2 væqt% væqt%

I SQ 30.471 0,01-1 0,05 I

I Ethanol 5-50 25 I

I Freon 11 el. 114 50:50 I

I 15 Freon' 12 blanding 50-95 74,95 I

I Eksempel 3 I

I SQ 30.741 0,01-1 I

I Overf1.akt. middel (oleinsyre, oleyl- I

I 20 alkohol, lecithin) g.s. I

I Vand g.s. I

I Freon 11 el. 114 50:50 I

I Frieon 12 blanding g. s. 100% I

I 25 Eksempel 4 I

I En injicerbar oplosning til brug ved indgift af throm- I

I boxan-A2-receptorantagonist fremstilles på folgende måde. I

I [lS-[lcr, 1/7(5Z) , 3/3,4a] ]-7-[3-[ [2-(phenylamino)carbonyl- I

I hydrazino)methyl)-7-oxabicyclo[2,2,l)hept-2-yl]- I

I

I 30 5-heptensyre (SQ 29.548) 2500 mg

I Methylparaben 5 mg I

I Propylparaben 1 mg

I Natriumchlorid 25 g I

I Vånd til injektion, op til 1 liter I

I 35 Thromboxan-A2-antagonisten, konserveringsmidlerne og I

I natriumchlorid oploses i 3 liter injektionsvand, og derpå I

DK 175207 B1 7 bringes voluminet op på 5 liter. Oplosningen filtreres gennem et sterilt filer og fyldes aseptisk i forud steriliserede hætteglas, som derpå lukkes med forud steriliserede gummiluk-ker. Hvert hætteglas indeholder en koncentration på 75 mg 5 aktivt stof pr. 150 ml opløsning.

Eksempel 5

En injektionstilberedning til brug ved behandling af hudbeskadigelse fremstilles som beskrevet i eksempel 4 med 10 undtagelse af, at den anvendte thromboxan-A2-antagonist er phenoxyalkyl-carboxylsyren 4-[2-(benzensulfamido) ethyl]phen-oxyeddikesyre, der er genstand for USA patentskrift nr.

•4.258.058.

15 Eksempel 6

En injektionstilberedning til brug ved behandling af hudbeskadigelse fremstilles som beskrevet i eksempel 4 med undtagelse af, at den anvendte thromboxan-A2-antagonist er [ IS- [ la , 20 ( Z) , 30,4a] ] -7-[ 3-[ [ [ [ (4-cyclohexyl-l-oxobutyl) -2 0 aroino]acetyl]amino]methyl]-7-oxobicylco[2,2,1]hept-2-yl] -5-heptensyre.

Eksempel 7

En oral, injicerbar eller topisk opløsning til brug 25 ved behandling af hudbeskadigelse fremstilles på følgende måde.

Der fremstilles en SQ 30.741-opløsning ved en koncentration på 50 mg/ml ved at suspendere en passende mængde SQ ^ 30.741 i destilleret vand og justere pH til 12,0 med IN

30 NaOH, hvorved der fås en klar opløsning. Derpå returtitreres opløsningen til pH 8,0 med fortyndet phosphorsyre, voluminet . justeres med destilleret vand, og opløsningen filtreres gennem et 0,45 μτα filter. Opløsninger i koncentrationsinter- / vallet 0,1-10,0 mg/ml fremstilles ved seriefortynding af 35 den filtrerede 50 mg/ml opløsning.

I DK 175207 B1 I

i 8 I

I Eksempel 8 I

I På følgende måde fremstilles en oral, injicerbar I

I eller topisk suspension til brug ved behandling af hudbe- I

I skadigelse. I

I 5 Der fremstilles SQ 30.741-suspensioner i 1% carboxy- I

I methylcellulose-(CMC)-oplosning. 1% CMC-opløsning fremstil- I

I les i destilleret vand og titreres til pH 8,2 med natrium- I

I bicarbonat. 1%'s CMC-opløsningen sættes langsomt til en I

I passende mængde SQ 30.741-pulver i volumetrisk kolbe, så at I

I 10 der fås en homogen dispersion. Voluminet fyldes efter med I

I 1% CMC. I

I Følgende yderligere topiske tilberedninger fremstilles I

I som beskrevet nedenfor. I

I 15 Eksempel 9 I

I Cream indeholdende 0,5% SQ 30.741.

I SQ 30.741, mikroniseret 0,5 g I

I Dibutylsebacat 5 g I

I Glycerylstearat 4 g I

I 20 Hvid voks 4 g I

I Promulgen, type D (PEG fedtsyrealkoholether)- I

I Cetearyl-alkohol & Ceteareth-20 (Robinson- I

I Wagner) 7 g I

I Propylenglycol 15 g I

I 25 Diroethicon 350 1 g I

I Renset vand indtil 100,0 g I

I SQ 30.741 blandes med dibutylsebacat under mild varme I

I på ikke over 50°C. Glycerylstearatet, den hvide voks, Dime-

I I

I 30 thicon 350 og Promulgen smeltes sammen og opvarmes til 75- I

I 80°C, afkøles til stuetemperatur og blandes derpå med oven- I

I nævnte opløsning af propylenglycolen. Den opnåede blanding I

I sættes til renset vand under kraftig omrøring, så at der I

I emulgeres og omrøres. Derpå tilsættes tilstrækkeligt renset I

I 35 vand, så at der fås 100 g. Blandingen fortsættes derpå med I

I lav hastighed under størkningstrinnet, indtil creamen har I

DK 175207 B1 9 nået stuetemperatur.

Eksempel 10

Lotion 0,7%.

5 SQ 30.741 0,7 g

Dibutylsebacat 7 g

Polysorbat 60 5 g

Natriumcarboxymethylcellulose 5 g 10 Cetylalkohol 2 g

Methylparaben 0,3 g

Propylparaben 0,03 g

Renset vand indtil 100 g 15 SQ 30.741 og parabener blandes med dibutylsebacat under mild varme, ikke over 50°C, og smeltes sammen, og der tilsættes Polysorbat 60 og cetylalkohol. Vand opvarmes til 80°C for at opløse natriumcarboxymethylcellulosen, der danner en vandig fase, som under kraftig omrøring sættes til olien 20 for at emulgere. Omrøring fortsættes, indtil temperaturen falder til 48°C. Der tilsættes tilstrækkeligt vand ved 50°C til, at der fås 100 g. Blandingen fortsættes ved lav ha- i stighed, så at blandingen størkner, indtil lotionen har nået stuetemperatur.

25

Eksempel 11

Salve, 0,5%.

SQ 30.741 0,5 g 30 (a) Dibutylsebacat 50 g (b) Mineralolie 44 g (a) og (b) geleres med polyethylen 5 g

Titandioxid 0,5 g 35 SQ 30.741 blandes med dibutylsebacat og sættes til en geleret blanding af mineralolie og polyethylen indehol-

I DK 175207 B1 I

I 10 I

I dende titandioxid. I

I Eksempel 12 I

I Lotion, 0,5%. I

I 5 I

I SQ 29.548 0,5 g I

I Dimethylisosorbid U.S.P. 45g I

I Vaseline, U.S.P. 3 g I

I Promulgen, type D (PEG fedtsyrealkoholether)- I

I 10 Cetearylalkohol & Ceteareth-20 (Robinson- I

I Wagner) 1,5 g I

I Methylparaben, U.S.P. 0,15 g I

I Propylparaben 0,02 g I

I Renset vand indtil 100 g I

I 15 I

I SQ 29.548 og parabenerne blandes med dimethylisosorbid I

I ved mild varme ikke over 50°C. Vaseline og Promulgen smel- I

I tes sammen og opvarmes til 75-80°C, afkøles til stuetempe- I

I ratur og blandes derpå med ovennævnte opløsning, ben opnåede I

I 20 blanding sættes til renset vand under kraftig omrøring for I

I at emulgere. Omrøringen fortsættes, indtil temperaturen er I

I faldet til 48°C. Derpå tilsættes tilstrækkeligt varmt (48- I

I 50°C) renset vand, til at der fås 100 g. Blandingen fortsæt- I

I tes derpå ved lav hastighed under størkningstrinnet, indtil I

I 25 lotionens temperatur når 42°C. I

I Eksempel 13 I

I Topisk cream, 0,1%. I

I SQ 30.741 0,1 g I

I B

30 Dimethylisoforbid 55 g

I Vaseline, U.S.P. 16 g I

I Promulgen, type D (PEG fedtalkoholether) 8 g I

I Methylparaben 0,15 g I

I Propylparaben 0,02 g I

I 35 Renset vand indtil 100 g I

I SQ 30.741 og parabenerne blandes med dimethylisosorbid I

11 DK 175207 B1 ved svag varme, ikke over 50°C. Vaseline og Promulgen D smeltes sammen. Efter sammenblanding sættes blandingen til dimethylisosorbidopløsningen under grundig sammenblanding, idet temperaturen holdes under 50°C. Under kraftig omrøring 5 sættes vand til oliefasen, så at den emulgeres. Omrøringen fortsættes, indtil temperatur falder til 48°C. Der tilsættes tilstrækkeligt vand ved 50®C til, at der fås 100 g.

Omrøringen forsættes ved lav hastighed, så at blandingen størkner, indtil temperaturen falder til 42°C.

10

Eksempel 14

Salve, 0,25%.

SQ 29.548 0,25 g 15 Dimethylisosorbid « 1 g

Titandioxid 0,5 g

Plastibase 50W (mineralolie) (95%) geleret med polyethylen (5%) indtil 100 g 20 SQ 29.548 blandes med dimethylisosorbid ved svag varme, ikke over 50°C. Opløsningen afkøles til stuetemperatur, og titandioxid dispergeres homogent i olien. Suspensionen inkorporeres i Plastibase ved lay blandingshastighed, indtil den er homogen og danner en salve.

25

Eksempel 15

Lipofil klar gel, 0,5%.

SQ 30.741 0,5 g 30 Dimethylisosorbid 1 g

Mineralolie, U.S.P. 80,375 g

Paraflint RG (højtsmeltende paraffinvoks),

Moor and Munger 6 g

Span 65 (Sorbitan-tristearat, ICI) 3,6 g

Paraflint RG og Span 65 smeltes og opvarmes til 100°C.

35

I DK 175207 B1 I

I 12 I

I Den smeltede blanding inkorporeres i varm (100°C) mineralolie I

I og blandes godt. Oliens temperatur bringes hurtigt på 50°C I

I til dannelse af en gel. I

I SQ 30.741 blandes med dimethylisosorbid ved svag I

I 5 varme, olien afkøles til stuetemperatur og inkorporeres I

I derpå homogent i gelen. I

I I

I Eksempel 16 I

I Lipofil stift. I

I 10 I

I SQ 30.741 0,1 g I

I Dimethylisosorbid 2,5 g I

I Carnaubavoks 8 g I

I Bi voks 16 g I

I 15 Vaseline 3,4 g I

I Ceraphyl 365, Van Dyk (isostearyl I

I neo pentanoat) 10 g I

I SQ 30.741 blandes med dimethylisosorbid ved svag I

I 20 varme, ikke over 50°C. En smeltet blanding af de øvrige I

I ingredienser sættes til ovennævnte opløsning ved 50°C. Bian- I

I dingen hældes i en form og afkøles, så at blandingen størkner I

I til en stift. I

I 25 Eksempel 17-21 I

I Topiske creamer tilberedes ud fra følgende ingredi- I

I enser. I

I A. SQ 30741 I

I B. Glycerylmonostearat I

I 30 C. Cetylalkohol *' I

I D. Myristylstearat I

I E. Isopropylpalmitat I

I F. Tween 60 I

I G. Propylenglycol I

I 35 H. Vand U.S.P I

I Eks. 17 Eks. 18 Eks. 19 Eks. 20 Eks. 21 I

DK 175207 B1 13

Ingr. Vægtdele Vægtdele Vægtdele Vægtdele Vægtdele A. 0,05 0,1 112 B. 120 94 94 70 94 . 5 C. 29 22 , 22 18 22 D. 65 56 56 44 56 E. 27 22 22 18 22 F. 33 33 33 33 . 33 G. 300 400 600 700 700 10 H- 438 373 171 116 70 I* 35 59 39 71 58 * = vægt% SQ 30.741 i opløsning 15 t

Procedure 1) Myristylstearatet, ætylalkohol, glycerylmonostea-rat, isopropylpalmitat og ca. 1/3 af Tween 60 opvarmes til ca. 90°C og smeltes. 2) SQ 30741 blandes med ca. 90% af 20 propylenglycolen under svag opvarmning. 3) Resten af Tween 60 blandes med vandet, blandingen opvarmes til ca. 50°C og sættes til SQ 3 0.741/propylenglycol-blandingen, som ligeledes er ved en temperatur på ca. 90°C. 4) Oliefasen fra trin 1) i sættes til den vandige glycolfase og blandes hurtigt ved 25 ca. 90°C. Sammenblandingen fortsættes, indtil emulgeringen er fuldstændig. 5) Det øvrige SQ 30.741 opslæmmes i den resterende propylenglycol og blandes i creamen ved stuetemperatur, til denne er blevet ensartet.

I DK 175207 B1 I

I 14 I

I Eksempel 22 I

I Salve I

I Ingredienser Vaegtdele I

I Polyethylenglycol* 1500 10,0 I

I 5 Polyethylenglycol 400 10,0 I

I Polyethylenglycol 6000 distearat 2,0 I

I SQ 30.741 0,1 I

I Hvid vaseline, U.S.P. 77.9 I

I Ialt 100,0 I

I 10 * en 1:1 blanding af polyethylenglycol 300 og 1540 I

I Procedure I

I Polyethylenglycolerne og polyethylenglycol 6000 di- I

I stearat kombineres og opvarmes under omrøring til 65°C i en I

I passende kedel af rustfrit stål eller foret med glas og I

I 15 udstyret til opvarmning og afkøling. SQ 30.741 sættes derpå I

I til den smeltede blanding, og opvarmningen og omrøringen I

I fortsættes i ca. 20 min. Derpå tilsættes vaselinen, der er I

I blevet smeltet separat. Når tilsætningen er tilendebragt, I

I genoptages omrøringen. Derpå afbrydes opvarmningen, og sam- I

I 20 mensætningen får lov at køle af under omrøring, indtil størk- I

ningert begynder (ved ca. 46°C). Den opnåede salve har vase- I

I " line som kontinuerlig fase, og polyethylenglycolen med SQ I

I 30.741 opløst deri som den diskontinuerlige fase. I

I Der kan også fremstilles tilfredstillende tilbered- I

I 25 ninger ved den omvendte procedure, dvs. at glycolfasen sættes I

I til den smeltede vaselinefase. I

I I

Claims

1. Anvendelse af thromboxan-A2-antagonister til fremstilling af et farmaceutisk middel til forebyggelse eller behandling af hudbeskadigelse, kendetegnet ved, * I 5 at thromboxan-A2-antagonisten er en 7-oxabicycloheptan-sub-, stitueret amino-prostaglandinanalog.

2. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at thromboxan-A2-antagonisten er en 7-oxabicyclo-heptan-substitueret diamid-prostaglandinanalog, en phenoxyalkylcar- 10 boxylsyre, en sulfonamidophenylcarboxylsyre eller en aryl- · thioalkylphenylcarboxylsyre.

3. Anvendelse ifølge krav 1,kendetegnet ved, at thromboxan-A2-antagonisten er [ IS-[Ια, 2β (5Z) , 3/3 (1E,-3R,4S),4a]]-7-[3-(3-hydroxy-4~phenyl-l-pentenyl)-7-oxabicy- 15 clo(2,2,l)hept-2-yl]-5-heptensyre.

4. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at thromboxan-A2-antagonisten er [lS-[l/9,2a(5Z),3a,4/?]]- 7-[3-[[[[(1-oxoheptyl)amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicy-clo [2,2,l]hept-2-yl]-5-heptensyre eller den tilsvarende 20 tetrazol.

5. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at thromboxan-A2-antagonisten er [lS-[la,20(Z),30,4a] ]- 7—[3— [ [ [ [ (4-cy.clohexyl-l-oxobutyl)amino]acetyl]amino]methyl]- 7-oxabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-5-heptensyre.

6. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at thromboxan-A2-antagonisten er [lS-[la,20(5Z), 3/9,4a] ]- 7-[3-[ [2- (phenylamino] -carbonyl]hydrazino]methyl]-7-oxabicy- v : clo[2,2,l]hept-2-yl]-5-heptensyre.

, 7. Anvendelse ifølge krav l,kendetegnet 30 ved, at thromboxan-A2-antagonisten er 4-(3-((4-chlorphenyl)-sulfonyl)propyl)benzen-eddikesyre.

8. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at thromboxan-A2-antagonisten er 4-[2-(benzensulfamido)- j ethyl]phenoxyeddikesyre eller 4-[2-[4-chlorbenzensulfonami- 35 do)ethyl]-phenyleddikesyre.