JPH02108635A - 皮膚損傷の予防または治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は皮膚損傷の予防または治療用組成物、更に詳し
くは、活性成分としてトロンボキサンＡｔレセプタ拮抗
剤を含有し、哺乳動物に投与することにより皮膚損傷の
治癒促進および／または損傷程度を制限することができ
る組成物およびその製造法に関する。

従来技術 トロンボキサンＡｔは虚血性組織傷害の役割を演じるこ
とが知られている。多数の人間研究によって、トロンボ
キサン生成の抑制ｊ剤であるアスピリンは、ある患者集
団において脈拍（脳虚血）および心筋梗塞（心筋虚血）
の発生率を減少させることが実証されている。皮膚損傷
におけるトロンボキサンの役割は明らかでない。しかし
、動物研究の証言から、トロンボキサンＡｔは皮膚損傷
の重要な役割を演じることが提案されている。

トロンボキサンＡ、は熱傷した皮膚に存在し［ＪＰ、ヘ
ツガーズ、Ｇ、Ｌ、ロイ、Ｍ、Ｃ，ロブリンおよびＥ　
　Ｊ、デルベツカロのｒ　Ｊ　ｏｕｒｎａｌ　　ｏｆＳ
ｕｒｇｉｃａｌ　　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　　Ｊ、２８（２
）、１１０〜！１７頁、１９８０年、“熱傷組織におけ
るプロスタグランジン類およびトロンボキサン類の組織
学的実例”参照］、トロンボキサン生成の非特異性抑制
剤であるイミダゾール、メチルプレドニソロン（ｍｅｔ
ｈｙｌ　　ｐｒｅｄｎｉｓｏｉｏｎｅ）および局所性デ
ルモイド・アロー（Ｄ　ｅｒｍｏｉｄ　　Ａ　１ｏｅ）
を全身投与すれば、電気熱傷後の損傷を小さくする［Ｍ
、Ｃ，ロブソン、Ｒ，Ｃ，マーフィおよびＪ、Ｐ、ヘツ
ガーズのｒＰＩａｓｔｉｃ　　ａｎｄ　　Ｒｅｃｏｎｓ
ｔｒｕｃｔｉｖｅ　　Ｓｕｒｇｅｒｙｊ、７３（３）、
４３１〜４３７頁、１９８４年、“電気損傷における進
行性組織損失の新しい解説“、並びにＪ、Ｐ、ヘツガー
ズ、Ｍ、Ｃロプソンおよびり、Ｓ、ゼカリーのｒＢｕｒ
ｎ　　ＣａｒｅＪ、６（６）、４６６〜４６８頁、１９
８５年、′熱損傷による進行性皮膚虚血を防止するトロ
ンボキサン抑制剤“参照］。副腎ステロイド類、インド
メタシン、アスピリンおよびメチマゾール（ｍｅｔｈｉ
ｍａｚｏｌｅ）（これらは全てトロンボキサンＡ１合成
の非特異性抑制剤である）は、熱湯傷後の皮膚血流を保
護し、治癒力を改善する［Ｍ、Ｃ，ロブソン、Ｅ、Ｊ、
デルベッ力ロおよびＪ、Ｐ、ヘツガーズのｒＰＩａｓｔ
ｉｃ　　ａｎｄ　　Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅ　　
Ｓ　ｕｒｇｅｒｙＪ、６３（６）、７８１〜７８７頁、
１９７９年、′熱傷後の皮膚微小循環に対するプロスタ
グランジン類の効果”および“特異性薬理作用剤による
効果の抑制”、並びにＥ、Ｊ、デルベブ力ロ、Ｍ、Ｃ，
ロブソン、Ｊ、Ｐ、ヘツガーズおよびＲ，スワミナサン
の「ＳｕｒｇｅｒｙＪ、８７（２）、１３７〜１４１頁
、１９８０年１．“熱傷後の皮膚微小循環を保護する特
異性トロンボキサン抑制剤の用途”参照」。イミダゾー
ル、またはＵＫ３８４８５もしくはＵ６３５５７Ａ（１
−ロンボキサンＡｔ合成の非特異性抑制剤）の局所投与
は、熱湯傷後の治癒力を改善する［Ｊ。

Ｐ、ヘッガーズらのｒＢｕｒｎ　　ＣａｒｅＪ、６（６
）、４６６〜４６８頁、！９８５年参照］。外傷性皮膚
損傷のモデルにおいて、ＵＫ３８４８５は組織生存を高
める［Ｌ、Ｓ、ゼカリー、Ｊ、Ｐ、ヘッガーズ、Ｍ、Ｃ
，ロブリンおよびＲｌＣマーフィのｒＡｎｎａｌｓ　　
ｏｒ　　Ｐ　１ａｓｔｉｃ　　Ｓ　ｕｒｇｅｒｙＪ、＋
７（２）、１１２〜１１５頁、１９８６年、“組織弁生
存におけるプロスタツクリンとトロンボキサンシンセタ
ーゼ抑制剤ＵＫ３Ｂ４８５の組合せ“参照］。

加えて、インビトロの研究結果から、小板放出反応（ト
ロンボキサンＡ、依存作用）は、ブラウン−レクルス毒
ぐも（ｖｅｎｏｍｏｎｓ　　ｂｒｏｗｎ　　ｒｅｃｌｕ
ｓｅ　　５ｐｉｄｅｒ）にかまれた後の皮膚壊死に伴う
小板損傷の役割を演じることが提案されている［Ｒ，リ
ーズＪ、ハウイガ−、Ｒ，Ｍ、デスプレッツおよびり、
Ｅ、キングのｒ　Ｃｌ１ｎｉｃａｌ　　Ｒｅ５ｅａｒｃ
ｈＪ、３０：２６５Ａ、１９８２年、“ブラウン・レク
ルスくむの毒から起る皮膚壊死に伴う小板損傷のメカニ
ズム”参照］。

これまで、皮膚損傷におけるトロンボキサンＡ。

の役割の研究には、トロンボキサンＡ、に加えて多種に
わたる物質の生成を変える、非特異性の抑制剤が用いら
れていた。

発明の構成と効果 本発明は、活性成分としてトロンボキサンＡ。

レセプタ拮抗剤（以下、トロンボキサンＡ、拮抗剤と称
することもある）を配合したことを特徴とする哺乳動物
の皮膚損傷の治療用組成物を提供するものである。すな
わち、皮膚が外傷または熱傷を受けている間または受け
た後にトロンボキサンＡ。

レセプタ拮抗剤を全身または局所投与することにより、
かかる損傷の治癒促進および／または損傷程度を制限す
ることができ、さらに皮膚が圧迫損傷を受ける場合にも
、その萌もしくは途中または受けた後において全身また
は局所投与することにより１．とこずれなどの皮膚圧迫
損傷を予防または゛治療することができる。

本発明で使用しうるトロンボキサンＡ、拮抗剤は、トロ
ンボキサンＡ、の作用の特異性抑制剤であって、このた
め、望ましくない他の非特異的効果を起こすことなく、
所望のトロンボキサンＡ。

抑制効果を発揮する。使用に好適なトロンボキサンＡ、
拮抗剤の具体例としては、これらに限定されるものでな
いが、スニットマンらのＵ、Ｓ、特許第４５３７９８１
号に開示の７−オキサビンクロへブタンおよび７−オキ
サビシクロヘプテン化合物、特に［Ｉ　Ｓ−［１α、２
β（５Ｚ）、３β（Ｉ　Ｅ、３Ｒ，４Ｓ）、４α］］−
７−［３−（３−ヒドロキシ４−フェニル−１−ペンテ
ニル）−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２
〜イルコー５−ヘプテン酸；ナカネらのＵ、Ｓ、特許第
４４１６８９６号に開示の７−オキサビンクロへブタン
置換アミノプロスタグランジン類縁体、特に［１Ｓ−［
１α、２β（５Ｚ）、３β、４α］］−７−［３−［［
２−（フェニルアミノ）カルボニルコヒドラノノコメチ
ル］＝７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−
イル］５−ヘプテン酸、ナカネらのＵ、Ｓ、特許第４６
６３３３６号に開示の７−オキサビンクロへブタン置換
ジアミドプロスタグランジン類縁体、特に［１Ｓ−［１
β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７−［３［［［［
（１−オキソヘプチル）アミノ］アセチル］アミノ］メ
チル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２
−イル］−５−ヘプテン酸（ＳＱ３０７４１）（これが
好ましい）もしくはその対応テトラゾールおよび［１Ｓ
−［１α、２β（Ｚ）、３β、４α］］７　　［３［［
Ｃ［（４−シクロヘキシル−１−オキソブチル）アミノ
コアセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［
２，２，１］ヘプト−２−イル］５−ヘプテン酸；ウィ
ッチらのＵ、Ｓ、特許第４２５８０５８号に開示のフェ
ノキシアルキルカルボン酸類、特に４−［２−（ベンゼ
ンスルファミド）エチルコフェノキノ酢酸（８Ｍ１３１
７７、ボアリンゲル・マンハイム）；ウィッチらのＵ、
Ｓ、特許第４４４３４７７号に開示のスルホンアミドフ
ェニルカルボン酸類、特に４−［２−（４−クロロベン
ゼンスルホンアミド）エチル］フェニル酢酸（８Ｍ１３
５０５、ボアリンゲル・マンハイム）：Ｕ。

Ｓ、特許第４７５２６７６号に開示のアリールチオアル
キルフェニルカルボン酸類、特に４−（３（（４−クロ
ロフェニル）スルホニル）プロピル）ベンゼン酢酸が挙
げられる。

また他の好適なトロンボキサンＡ、拮抗剤の例は、これ
らに限定されるものでないが、（Ｅ）−５［［［（ピリ
ジニル）［３−（トリフルオロメ・チル）フェニル］メ
チレン］アミノ］オキノ１ペンタン酸（１６８０７０と
称す、ジャンセン・リサーチ・ラボラトリーズ）、３−
［１−（４−クロロフェニルメチル）−５−フルオロ−
３−メチルインドール−２−イル］−２．２−ジメチル
プロピオン酸［Ｌ−６５５２４０、メルク−フロスト、
Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　、　　１３５
（２）、１９３頁、１９８７年３月１７日］、５（Ｚ）
−７−（［２，４，５−シス］−４−（２−ヒドロキシ
フェニル）−２−トリフルオロメチル−１３−ジオキサ
ン−５−イル）ヘプテン酸［ＩＣ１１８５２Ｂ２、Ｂｒ
１ｔ、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ９０（Ｐｒｏｃ、　５
ｕｐｐｌ）：２２８　Ｐ−Ａｂｓｌｌ　９８７年３り］
、５（Ｚ）−７−［２，２−ジメチル−４＝フェニル−
１，３−ジオキサン−シス−５−イル］ヘプテン酸［Ｉ
Ｃｒ　　１５９９９５、Ｂｒ１ｔ、　　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　８６　（Ｐｒｏｃ、　５ｕｐｐ
ｌ）：８０８　Ｐ　−Ａｂｓ、、１９８５年１２月り、
Ｎ、Ｎ’−ビス［７−（３クロロベンゼンアミノスルホ
ニル）−１，２，３゜４−テトラヒドロ−イソキノリル
］ジスルホニルイミド［５ＫＦ８８０４６、Ｐ　ｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｉｓｔ　　２５（３）：ｌ　１６Ａｂｓ
、１Ｉ７Ａｂｓ、１９８３年８月〕り［１α（Ｚ）−２
β、５αｌ−（＋）−７−［５−［［（１、１’−ビフ
ェニル）−４−イルコメトキシ］−２−（４−モルホリ
ニル）−３−オキソンクロペンチル］−４−ヘプテン酸
［ＡＨ２３８４８、グラキソ、Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ
　　７２（６）：　　１２０８頁、！９８５年１２月コ
、レバロールファン　アリルブａミド（ｌｅｖａｌｌｏ
ｒｐｈａｎ　　ａｌｌｙｌ　　ｂｒｏｍｉｄｅ）［０Ｍ
３２１９１、サノフィー、Ｌｉｆｅ　　Ｓｅｔ、　　３
１（２０−２１）：２２６１頁、１９８２年１１月１５
日］、（２，２−エンド−３−オキソ）−７−（３−ア
セチル−２−ビシクロ［２，２，ｌ］ヘプチル−５−ヘ
プタ−３２−エノン酸、４−フェニルチオセミカルバゾ
ン［ＥＰＯ９２、ニシンバラ大学、Ｂｒ１ｔ、　Ｊ。

Ｐｈａｒｓａｃｏｌ、　８４　（３）：　５９５頁、１
９８５年３月コが挙げられる。

本発明において治療を行う場合、活性成分のトロンボキ
サンＡ、レセプタ拮抗剤を哺乳動物（たとえばサル、イ
マ、ネコ、ラット、ヒト）に投与する。

なお、トロンボキサンＡｔレセプタ拮抗剤は全身投与、
たとえば経口または非経口投与することができるが、損
傷した皮膚領域に吸収しうる局所投与が好ましい。また
とこすれなどの圧迫損傷が問題となる場合は、トロンボ
キサンＡｔレセプタ拮抗剤を予防薬として用いることも
できる。

本発明の治療用組成物を局所用として使用する場合、ク
リーム、ローション、軟膏、ゲル剤、親油性スティック
、液体、粉末、エアゾールなどの形態をとる局所用担体
を含ませることができる。

かかる局所用担体の具体例は、Ｕ、Ｓ　、特許第３８９
２８５６．３８９２８５７．４０８２８８１および４２
３３２９５号に記載されている。

トロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤の用量に関し、この
活性成分を局所投与する場合、局所用組成物に約００１
〜５重量％のトロンボ千サンＡ。

レセプタ拮抗剤を含ませることができる。この場合の適
用回数は皮膚損傷の程度に基づく。通常、１日当り１〜
５回の適用で５日間の治療が必要である。しかしながら
、局所用組成物を予防薬として用いる場合、皮膚損傷の
可能性か続く限り適用することができる。

本発明にあって、トロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤を
通常の投与剤形、たとえば錠剤、カプセル剤。エリキシ
ル剤または注射液剤で製剤してもよい。またこれらの網
形に、必要な担体物質、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌
剤、増量剤（たとえばマンニトール）、酸化防止剤（ア
スコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム）、酸化防止剤
（アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム）等を含ま
せてよい。経口投与用網形が好ましいが、非経口投与用
ら十分満足な結東か得られる。

かかる全身投与剤形に関して、１日当り約５〜２５００
ｍ９、好ましくは約１０〜２０００ｉ９の用量で、１日
１回または２〜４回の分割投与にて治癒促進および皮膚
損傷の減少に十分な期間にわたり投与すればよい。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。

実施例１ 経口投与に好適なトロンボキサンＡｔレセプタ拮抗剤製
剤を以下に示す。

４００ｍｇのトロンボキサンＡ、拮抗剤をそれぞれ含有
する１０００個の錠剤を、下記成分から以下の手順に従
って製造する。

区立 ［１Ｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β）］−７−
［３−［［［［（１−オキソヘプチル）アミノ］アセチ
ル］アミノコメチル］−７−オキサビンクロ［２，２，
＋コへブドー２−イル］−５−ヘプテン酸（ＳＱ３０７
４１）　　　　　　　　　　　　　　　・・・・・・４
００ｇコーンスターチ　　　　　　　　・・・・・・　
５０ｇゼラチン　　　　　　　　　　・・・・・・　７
．５ｇアビセル（ａｖｉｃｅｌＸ微結晶セルロース）・
・・・・・　２５ｇ ステアリン酸マグネシウム　　・・・・・・　２．５ｇ
上記５Ｑ３０７４１およびコーンスターチを、ゼラチン
の水溶液と混合する。混合物を乾燥し、粉砕して微粉末
とする。これにアビセル、次いでステアリン酸マグネシ
ウムを粗砕しながら混和する。これをタブレット成形機
で打錠して４００ｙｇの活性成分をそれぞれ含有する１
０００個の錠剤を得る。

実施例２および３ 以下に示す成分からなる局所用エアゾール製剤を、皮膚
損傷の治療に使用することができる。

実施例２ ＳＱ３０７４１ エタノール フレオン（Ｆｒｅｏｎ）１１ もしくは＋４とフレオン １２の混合物（５０１５０） 実施例３ ＳＱ３０７４１ 界面活性剤（オレイン酸、 オレイルアルコール、レ ンチン） 水 フレオン１１らしくは１４ と７レオンＩ２の混合物 実施例４ 配合量（重量％） ［好適量コ ０．０１〜ｌ ［０，０５］ ５〜５０ ［２５］ ５０〜９５ ［７４，９５］ 配合１（重量％） 適当量 適当量 全体を トロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤を投与するのに用い
る注射液を、以下の手順に従って製造する。

［１Ｓ−［１α、２β（５Ｚ）、３β、４α月−７−［
３−［［２−（フェニルアミノ）カルボニル］ヒドラジ
ノ］メチル］−７−オキサビンクロ［２，２，１］ヘプ
ト−２−イル］−５−ヘプテン酸（ＳＱ２９５４ｇ）・
・・２５００ｇｇ メチルパラベン　　　　　　　　・・・　　　５Ｊ１９
プロピルパラベン　　　　　　　・・・　　　Ｉ＊ｇ塩
化ナトリウム　　　　　　　　・　　２５ｇ注射用水（
適当量）　　　　　　・・・　　　５１２上記５Ｑ２９
５４８、保存剤および塩化ナトリウムを３Ｑの注射用水
に溶解し、次いで注射用水で容量を５Ｑとする。溶液を
殺菌フィルターで濾過し、これを殺菌バイアルに無菌充
填し、殺菌ゴム栓で密閉する。各バイアルは、１５０ｄ
の注射液当り７５巧の活性成分を含有する。

実施例５ 実施例４において、使用するトロンボキサンＡ。

レセプタ拮抗剤がＵ、Ｓ特許第４２５８０５８号に開示
のフェノキンアルキルカルボン酸、すなわち４−［２−
（ベンゼンスルファミド）エチル］フェノキシ酢酸であ
る以外は、同様にして皮膚損傷の治療に用いる注射液を
調製する。

実施例６ 実施例４において、使用するトロンボキサンＡ。

レセプタ拮抗剤が［１Ｓ−［１α、２β（Ｚ）、３β。

４α］］−７−［３−［［［［（４−シクロへキンルー
　■オキソブチル）アミノ］アセデルＪアミノ］メチル
コ７−オキサビンクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル
］　　５　７’＼ブテン酸である以外は、同様にして皮
膚損傷の治療に用いる注射液をＲ製する。

実施例７ 皮膚損傷の治療に用いる経口用溶液、注射溶液または局
所用溶液を、以下の手順に従って製造する。

適当量の５Ｑ３０７４１を蒸留水に懇濁し、ｌＮ−Ｎａ
ＯＨでｐＨ＋２．０に調整して透明溶液とし、５０ｙ／
ｇｌｉ１度＋７）　Ｓ　Ｑ　３０７４１　ｍａ’ｃ得ル
。

この溶液を希リン酸でｐＨｓ、ｏまで逆滴定し、蒸留水
で容量を調整し、これを０．４５μｍフィルターで濾過
する。ｉｔ！過した５０Ｈ／ｘ（ｌ溶液を連続希釈して
、濃度範囲０．１〜ＩＯ，Ｏｘ９／ｚＱの溶液を得る。

実施例８ 皮膚損傷の治療に用いる経口用懸濁液、注射懸濁液また
は局所用懸濁液を、以下の手順に従って製造する。

１％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）溶液中で、
５Ｑ３０７４１懸濁液を得る。すなわち、蒸留水を用い
１％ＣＭＣ溶液を作り、これを重炭酸ナトリウムでｐＨ
８，２に滴定する。この１％ＣＭＣ溶液を、体積測定フ
ラスコ中の適当ｍの５Ｑ３０７４１にゆっくりと加え、
均一分散液とする。

次に１％ＣＭＣ溶液で所定容量に調整する。

次に別の局所用製剤を以下の手順に従って製造する。

実施例９ ０．５％の５Ｑ３０７４１含有クリーム製剤ニー５Ｑ３
０７４１（超微粉化）　　　　・・・０．５９ノブチル
セバケート　　　　　　　　・・　　５ｇステアリン酸
グリセリル　　　　　・・・　４９ホワイトワツクス　
　　　　　　　　・・　　４ｇプロムルゲン（Ｐ　ｒｏ
ｔｍｕｌｇｅｎ）、　Ｔ　ｙｐｅ　Ｄ　（Ｐ　Ｅ　Ｇ脂
肪アルコールエーテル）　−Ｃｅｔｅａｒｙｌ　　アル
コール＆　　Ｃｅｔｅａｒｅｔｈ　−２０（ロビンソン
ーワグナー）・・　７９ プロピレングリコール　　　　　　・・・　＋５９ジメ
チコン（Ｄ　ｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ）　３５０−１９精
製水　　　　　　　　　　全体を１００９上記ＳＱ３’
０７４１を５０℃を越えない温度で静かに加熱しながら
、ジブチルセバケートと混合する。一方、ステアリン酸
グリセリル、ホワイトワックス、ジメチコン３５０およ
びプロムルゲンを７５〜８０℃に加熱して溶融混合し、
室温まで冷却し、次いでこれを上述の５Ｑ３０７４１混
合物（溶液）およびプロピレングリコールと混合する。

得られる混合物を、激しく撹拌しながら精製水に加え、
乳化撹拌する。次いで適当量の精製水を加えて、全体を
１００ｇとする。ゼリー段階の間に低速で混合を行い、
クリームが室温に到達するまで混合を続ける。

実施例１０ ０．７％ローンヨンニ ５Ｑ３０７４１　　　　　　　　　　　・・０，７９ジ
ブチルセバケート　　　　　　　　　　７ｇポリソルヘ
ート（Ｐ　ｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）　６０・・　　５９ カルボキンメチルセルロース・ナトリウム・・　５ｇ セチルアルコール　　　　　　　・・・　２９メチルパ
ラベン　　　　　　　　・・・０．３９プロピルパラベ
ン　　　　　　　　・・・０．０３９精製水（適当ｍ）
　　　　　　　全体を１００９上記５Ｑ３０７４１およ
び両パラベンを、５０℃を越えない温度で静かに加熱し
ながら、ジブチルセバケートと混合し、これに溶融混合
したポリソルベート６０およびセチルアルコールを加え
る。

一方、８０℃に加熱した精製水にカルボキシメチルセル
ロース・ナトリウムを溶解して水性相を形成し、これを
上述の油状混合相に激しく撹拌しなから加えて乳化する
。温度が４８°Ｃに降下するまで、撹拌を続ける。適当
量の５０℃精製水を加えて全体を１００９とする。混合
物を凝固させる低速で混合を行い、ローションが室温に
下がるまで混合を続ける。

実施例１１ ０１５％の軟膏 ５Ｑ３０７４１　　　　　　　　　　・・０，５９（ａ
）ジブチルセバケート　　　　　・　５０ｇ（ｂ）鉱油
　　　　　　　　　　　　・・・４４ｇポリエチレンで
ゲル化した（ａ）および（ｂ）５ｇ 二酸化チタン　　　　　　　　　　・・０．５９上記５
Ｑ３０７４１をノブチルセバケートと混合し、これを鉱
油とポリエチレンの二酸化チタンを含むゲル化混合物に
加える。

実施例！２ ０．５％のローション：− ５Ｑ２９５４Ｂ　　　　　　　　　　　　・・・０．５
９ジメチルイソソルビド（Ｕ、Ｓ、Ｐ、）　　・・・　
４５ｇワセリン（Ｕ、Ｓ、Ｐ、）　　　　　　　　　・
・・　　３ｇプロムルゲン、Ｔｙｐ６　Ｄ（ＰＥＧ脂肪
アルコールエーテル）　−Ｃｅｔｅａｒｙｌ　　アルコ
ール＆　　Ｃｅｔｅａｒｅｔｈ　−２０（ロピンソンー
ワグナー）・・　１．５９ メチルパラベン（Ｕ、Ｓ、Ｐ、）　　　　　・・・０．
１５９プロピルパラベン　　　　　　　　・・０．０２
ｆＪＭ製水　　　　　　　　　　　全体を＋ｏｏｇ上記
５Ｑ２９５４８および両パラベンを、５０℃を越えない
温度で静かに加熱しながら、ジメチルイソソルビドと混
合する。一方、ワセリンとプロムルゲンを７５〜８０℃
に加熱して溶融混合し、室温に冷却し、次いで上述の混
合物（溶液）と混合する。得られる混合物を、激しく撹
拌しながら精製水に加えて、乳化する。温度が４８℃に
降下するまで、撹拌を続ける。適当量の加温（４８〜５
０℃）した精製水を加え、全体を１００９とする。

ゼリ段階の間に低速で混合を行い、ローションの温度が
４２℃に達するまで混合を続ける。

実施例１３ ０ｉ％の局所用クリーム： ５Ｑ３０７４１　　　　　　　　　　・・・０．１９ジ
メチルイソソルビド　　　　　・・・５５９ワセリン（
Ｕ、Ｓ、Ｐ、）　　　　　　　　　・・・　１６９プロ
ムルゲン、Ｔｙｐｅ　Ｄ（ＰＥＧ脂肪アルコールエーテ
ル）　　　　　　　　　　　・　８９メチルパラベン　
　　　　　　　　・・・０．１５９プロピルパラベン　
　　　　　　　・・・０．０２ｇ精製水　　　　　　　
　　　　全体を１００ｇ上記５Ｑ３０７４１および両パ
ラベンを、５０℃を越えない温度で静かに加熱しながら
、ノメチルイソソルビドと混合する。一方、ワセリンお
よびプロムルゲンＤを溶融混合し、これを上述のジメチ
ルイソソルビド溶液に、十分撹拌しながら、かつ温度を
５０℃以下に維持して添加する。この油状相に激しく撹
拌しながら、水を加えて乳化する。温度が４８℃に降下
するまで、撹拌を続ける。

適当量の５０°Ｃ精製水を加えて、全体を１００９とす
る。混合物を凝固させる低速で混合を行い、温度が４２
℃に下がるまで混合を続ける。

実施例１４ ０．２５％の軟膏： ５Ｑ２９５４８　　　　　　　　　−：０．２．５９ジ
メチルイソソルビド　　　　　　・・　　　１ｇ二酸化
チタン　　　　　　　　　　・・・　０．５９ポリエチ
レン（５％）でゲル化したプラスチベース（Ｐ　１ａｓ
ｔｉｂａｓｅ）　５０　Ｗ（鉱油）（９５％）全体を＋
ｏｏｇ 上記５Ｑ２９５４８を、５０’Ｃを越えない温度で静か
に加熱しながら、ジメチルイソソルビドと混合する。こ
の溶液を室温に冷却し、二酸化チタンを均質に分散せし
めて、油状物とする。この油状獣濁液を、低速混合しな
がらプラスチベース５０Ｗに加え、均質となるまで混合
して軟膏を得る。

実施例１５ ０．５％の親油性透明ゲル剤・− ８Ｑ３０７４１　　　　　　　　・・・　０．５ｇジメ
チルイソソルビド　　　　・・・　　　Ｉ９鉱油（Ｕ、
Ｓ、Ｐ、）　　　　　　　　　・・・８０．３７５９パ
ラフリント（ＰａｒａＮｉｎｔ）ＲＧ（高融点パラフィ
ンワックス）、モアー・アンド・ムンガーｇ スパン（Ｓ　ｐａｎ）　６５　（ソルビタン・トリステ
アレート、　ＩＣ＋）　　　　　　　　　　　　　・　
　、６９上記バラフリントＲＧおよびスパン６５を１０
０°Ｃに加熱溶融する。この溶融混合物を加温（１００
℃）した鉱油に加え、十分に混合する。この油状物の温
度を素早く５０°Ｃに下げ、ゲル化物を形成する。

一方、５Ｑ３０７４１を静かに加熱しながらジメチルイ
ソソルビドと混合し、この油状物を室温に冷却し、次い
でこれを上述のゲル化物に均質に加える。

実施例１６ 親油性スティックニー ５Ｑ３０７４１　　　　　　　　　　・・・０．１９ジ
メチルイソソルビド　　　　　　・・・２．５ｇカルナ
バロウ　　　　　　　　　　・・・　８９蜜ロウ　　　
　　　　　　　　　　・・・　１６９ワセリン　　　　
　　　　　　　　　・・、４９セラフイル（Ｃｅｒａｐ
ｈｙｌ）３６５．　Ｖａｎ　　Ｄｙｋ（イソステアリル
・ネオペンクツエート） ・・　１０９ 上記５Ｑ３０７４１を、５０℃を越えない温度で静かに
加熱しながら、ジメチルイソソルビドと混合する。この
溶液に、残りの成分の溶融混合物を５０℃で加える。混
合物をモールドに注入し、冷却して混合物を固化せしめ
、スティックを得る。

実施ρ月７〜２１ 下記成分から局所用クリームを製剤する。

Ａ、５Ｑ３０７４１ Ｂ、モノステアリン酸グリセリル Ｃセチルアルコール Ｄ、ステアリン酸ミリスチル Ｅ、イソプロピルパルミテート Ｆ、トウィーン（Ｔ　ｗｅｅｎ）　６０Ｇ、プロピレン
グリコール Ｈ１水（ｔｌ、ｓ、Ｐ、） 各実施例の配合組成（重量部） 製造手順 （１）ステアリン酸ミリスチル、セチルアルコール、モ
ノステアリン酸グリセリル、イソプロピルパルミテート
および約３分の１のトウィーン６０を約９０℃に加熱し
、溶融する。

（２）ＳＱ３０７４１を９０％のプロピレングリコール
とゆっくり加温しながら混合する。

（３）残りのトウィーン６０を水と混合し、混合物を約
５０℃に加熱し、これを約９０℃の５Ｑ３０７４１／プ
ロピレングリコ一ル混合物に加える。

（４）上記（１）の油状相を水性グリコール相に加え、
約９０℃で急速に混合する。乳化が完了するまで、混合
を続ける。

（５）残っている５Ｑ３０７４１を残っているプロピレ
ングリコールにスラリー化し、室温で均一になるまでブ
レンドして、クリームを得る。

実施例２２ 軟膏 吸外　　　　　　　　　　　　　　　重量部ポリエチレ
ングリコール［５００＊・・１００ポリエチレノグリコ
ール４００　　・・１００ポリエチレングリコール６０
００ノステアレート・・・２．０ ＳＱ３０７４１　　　　　　　　　　・・　０．１ホワ
イトワセリン（Ｕ、Ｓ、Ｐ、）　　　　　・７７．９計
１００．０ 注水）ポリエチレングリコール３００および１５４０の
等置屋合物 製造手順 両ポリエヂレングリコールおよびポリエチレングリコー
ル６０００ノステアレートをコンバインし、撹拌しなが
ら６．５℃に加熱する。これを、適当なステンレス鋼容
器またはガラス内張り容器（加熱および冷却用ジャケッ
トを装備）中で行う。次いて、この溶融混合物に５Ｑ３
０７４＋を加え、加熱撹拌を約２０分間続ける。この時
点で、別途溶融しておいたワセリンを加える。添加終了
後、撹拌を再開する。加熱を止め、撹拌下組成物の凝固
が始まるまで（約４６℃）冷却せしめろ。得られる軟膏
は連続相のワセリンと、５Ｑ３０７４１を溶解した不連
続相のポリエチレングリコールを灯している。

なお、上記手順を逆にして、ずなわち、グリコール相を
溶融ワセリン相に加えることによっても、満足な軟膏製
剤を製造することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、活性成分としてトロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗
   剤を配合したことを特徴とする哺乳動物の皮膚損傷の予
   防または治療用組成物。 ２、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、７−オキ
   サビシクロヘプタン置換アミノプロスタグランジン類縁
   体である請求項第１項記載の組成物。 ３、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、７−オキ
   サビシクロヘプタン置換ジアミドプロスタグランジン類
   縁体、フェノキシアルキルカルボン酸、スルホンアミド
   フェニルカルボン酸、またはアリールチオアルキルフェ
   ニルカルボン酸である請求項第１項記載の組成物。 ４、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、［１Ｓ−
   ［１α，２β（５Ｚ），３β（１Ｅ，３Ｒ，４Ｓ），４
   α］］−７−［３−（３−ヒドロキシ−４−フエニル−
   １−ペンテニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］
   ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸である請求項第１
   項記載の組成物。 ５、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、［１Ｓ−
   ［１β，２α（５Ｚ），３α，４β］］−７−［３−［
   ［［［（１−オキソヘプチル）アミノ］アセチル］アミ
   ノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプ
   ト−２−イル］−５−ヘプテン酸またはその対応テトラ
   ゾールである請求項第１項記載の組成物。 ６、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、［１Ｓ−
   ［１α，２β（Ｚ），３β，４α］］−７−［３−［［
   ［［（４−シクロヘキシル−１−オキソブチル）アミノ
   ］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［
   ２．２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸であ
   る請求項第１項記載の組成物。 ７、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、［１Ｓ−
   ［１α，２β（５Ｚ），３β，４α］］−７−［３−［
   ［２−（フェニルアミノ）カルボニル］ヒドラジノ］メ
   チル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２
   −イル］−５−ヘプテン酸である請求項第１項記載の組
   成物。 ８、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、４−（３
   −（（４−クロロフェニル）スルホニル）プロピルベン
   ゼン酢酸である請求項第１項記載の組成物。 ９、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、４−［２
   −（ベンゼンスルファミド）エチル］フェノキシ酢酸ま
   たは４−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）
   エチル］フェニル酢酸である請求項第１項記載の組成物
   。 １０、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤を局所用、
   経口用または非経口用担体に混合することから成る哺乳
   動物の皮膚損傷の組成物の製造法。