ITMI972365A1 - Composizione a base di tiamfenicolo e diclofenac - Google Patents

Description

La presente invenzione ha per oggetto una associazione di Tiamfenicolo e Diclofenac per uso in veterinaria nel trattamento di infezioni associate a fenomeni infiammatori.

Stato dell'arte

Le infezioni che colpiscono vari organi ed apparati sono accompagnate molto frequentemente dagli effetti dell'infiammazione a carico degli stessi (tumefazione, dolore, perdita della funzione, aumento delle secrezioni mucose o muco/catarrali, ecc.) e da una sintomatologia generale caratterizzata da febbre, anoressia, ottundimento del sensorio, ecc.

In campo veterinario, talora i danni provocati dall'infiammazione sono superiori a quelli causati dall'infezione stessa, per quanto riguarda sia lo stato di salute dell'animale, sia le mancate produzioni e l'alterata qualità delle stesse (per esempio la qualità del latte in caso di mastite).

Nella pratica veterinaria, ma anche nell'uomo, per contrastare gli effetti dannosi dell'infezione associata a fenomeni infiammatori, spesso un antibiotico e un antinfiammatorio vengono somministrati contemporaneamente ma in formulazioni diverse . Questa pratica comporta il non trascurabile inconveniente di somministrazioni ripetute, con conseguenti possibilità di errori sia nei tempi sia nella dose dei diversi prodotti, oltre al disagio per il paziente.

In campo veterinario è nota un'associazione di Oxitetraciclina (antibiotico) con Flunixin meglumina (antinfiammatorio). L'inconveniente di questa associazione è di essere utilizzabile solo per un limitato spettro di infezioni sostenute da Gram+ e Gram- con il conseguente limite di utilizzo.

Sono inoltre note composizioni di antibiotico e antinfiammatori steroidei per uso topico.

Si è sorprendentemente trovato che l'associazione di Tiamfenicolo con Diclofenac in un'unica formulazione ha una migliore efficacia nella cura delle infezioni associate a fenomeni infiammatori rispetto a somministrazioni singole dei due principi attivi.

Il TIAMFENICOLO è un antibiotico appartenente alla famiglia dei fenicolati dotato di un'azione antibatterica ad ampio spettro. Il Tiamfenicolo a livello farmacocinetico/farmacodinamico presenta un basso legame farmacoproteico, un assorbimento rapido e completo, un'elevata diffusione tissutale; inoltre non viene metabolizzato, per cui circola in forma attiva all'interno dell'organismo.

Il DICLOFENAC è una sostanza dotata di attività antinfiammatoria, antipiretica ed analgesica in genere molto più potente di quella posseduta dagli altri FANS. A livello farmacocinetico il Diclofenac è rapidamente e completamente assorbito e diffonde ampiamente nei tessuti.

Oltre al vantaggio di efficacia clinica nella cura delle infezioni con componenti infiammatori, l'associazione dei due prodotti in un'unica formulazione presenta i seguenti vantaggi per il settore veterinario: 1. riduzione di errori di dosaggio;

2. spettro di attività antibiotica molto ampio e particolarmente utile nel settore veterinario;

3. riduzione dei siti di iniezione e dei volumi di inoculo, nonché delle spese di manodopera;

4. simile assorbimento e eliminazione dei due prodotti associati, con conseguente possibilità di controllo dei tempi di sospensione. Per l'allevatore, questo significa un tempo preciso per l'abbattimento dell'animale da carne o per il prelievo di latte, con un conseguente migliore controllo degli interventi, soprattutto nei grossi allevamenti. Descrizione dell'invenzione

La presente invenzione ha per oggetto composizioni contenenti Tiamfenicolo (TAF) e Diclofenac (DCF) adatte alla somministrazione orale, parenterale e topica.

Le composizioni, che si possono presentare in forma solida, liquida, semisolida, spray, contengono i principi attivi dispersi o solubilizzati e impiegano eccipienti e carrier farmaceuticamente accettabili, scelti per garantire un rilascio pronto o controllato.

Gli intervalli di dosaggio varieranno a seconda di numerosi fattori, quali per esempio il peso dell'animale e l'entità dell'infezione da trattare. Si riportano di seguito esempi di dosaggi preferiti per le varie composizioni.

Composizioni orali monodose: DCF 20 mg - 1 g TAF 100 mg -5 g e specialmente DCF 100 mg TAF 500 mg.

Composizioni orali multidose: DCF 0,5 - 5% TAF 5 - 60% e specialmente DCF 5 % TAF 20%.

Composizioni iniettabili: DCF 2 - 10% TAF 10 - 50% e specialmente \ DCF 5% TAF 25%.

Composizioni endomammarie pomate/spray: DCF 2 - 10% TAF 10 - 50% e specialmente DCF 5% TAF 25%.

Composizioni topiche:DCF 0,5 - 5% TAF 2 - 10% e specialmente DCF 1% TAF 5%.

Composizioni endouterine: DCF 2 -10% TAF 10 - 50% e specialmente DCF 5% TAF 25%.

Composizioni oftalmiche e auricolari: DCF 0,05 - 1% TAF 0,2 - 5% e specialmente DCF 0,1% TAF 5%.

Le conposizioni solide (primariamente per l'uso orale) comprendono polveri, conpresse, granulati, capsule (di gelatina sia molle che dura)pillole,pastiglie,boli e pessari (per uso endouterino).

L'antibiotico e 1'antinfiammatorio possono essere miscelati con diluenti solidi, come zuccheri, per esempio lattosio, marinitolo, saccarosio sorbitolo e/o fosfati di calcio, leganti, come amido, gelatina,· gomme, polivinilpirrolidone, composti cellulosici, disgreganti, come amidi e carbossimetilamide, polivinilpirrolidone reticolati, agar, acido alginico e suoi sali, come sodio alginato·.

In aggiunta si possono prevedere agenti glidanti, e lubrificanti coadiuvanti la comprimitura come talco, acido stearico, magnesio stearato, acido silicico, polietilenglicoli, olio di ricino idrogenato, pigmenti come titanio biossido e coloranti, agenti modificatori del rilascio quali polimeri cellulosici e altri.

Possono comunque essere impiegati tutti i materiali usati nella pratica farmaceutica, purché non ci sia incompatibilità con i principi attivi.

Alternativamente i principi attivi possono essere inclusi nelle convenzionali capsule di gelatina sotto forma di granuli, e preferibilmente in forma dì sospensione in oli vegetali o minerali, o polietilenglicoli a basso peso molecolare. Le capsule sono costituite da gelatina e da un plastificante, generalmente glicerolo e sorbitolo.

Gli sciroppi, le sospensioni orali e le paste orali contengono i principi attivi dispersi in un opportuno veicolo costituito da acqua, solventi oleosi, alcoli o polialcoli e agenti sospendenti inorganici quali silicati colloidali aventi un alto contenuto di alluminio e magnesio, come·bentonite, veegum, caolino e silice colloidale, come Aerosil, Carbosil, stabilizzanti organici, agenti rigonfienti quali alginati, gomma arabica, gomma adragante, carragenine, gomma guar, agar, e agenti addensanti di natura lipofila nel caso per esempio delle paste oleose, agenti sintetici o semisintetici come omopolimeri dell'ossido di etilene per esempio Polyoxil, preferibilmente eteri della cellulosa, per esempio metilo etilcellulosa, idrossietilcellulosa, idrossipropiletilcellulosa, carbossimetilcellulosa, cellulosa microcristallina, composti polivinilici solubili come polivinilacetato, polivinilalcol e polivinilpirrolidone, agenti dolcificanti come glucosio, fruttosio, xilosio, coloranti, aromatizzanti, antiossidanti come solfiti, propilgallati , butilidrossianisolo, acido ditiopropionico, agenti tamponanti.

Le composizioni parenterali comprendono forme farmaceutiche liquide preparate veicolando l'antibiotico e l'antinfiammatorio in un veicolo sterile. In base alla tipologia e alla concentrazione i principi attivi si possono trovare sia sospesi sia solubilizzati nel veicolo. Nella preparazione di soluzioni, i principi attivi vengono sciolti nelle miscele di acqua e solventi organici, per esempio N,N-dimetilacetamide, N-metilpirrolidone , 2-pirrolidone , glicol propilenico, alcol a basso peso molecolare, polietilenglicoli a basso peso molecolare, e filtrati sterilmente prima della ripartizione nei contenitori diretti. Particolari adiuvanti come preservanti, anestetici locali, agenti tamponanti possono essere sciolti nel veicolo. La composizione può essere liofilizzata per aumentarne la stabilità, e posta in commercio insieme a un flacone di solvente per la ricostituzione della soluzione prima dell'uso. Le sospensioni parenterali sono preparate sostanzialmente nello stesso mòdo, eccetto che i principi attivi già sterilizzati sono sospesi e non solubilizzati nel veicolo. Un agente bagnante, o un agente tensioattivo vengono utilizzati per facilitare l'uniforme distribuzione dei componenti attivi. Sono generalmente sospensioni oleose con un veicolo lipofilo, come oli grassi per esempio olio di sesamo, esteri sintetici di acidi grassi, per esempio etil oleato, o trigliceridi o digliceridi come olio di cocco frazionato e glicol propilenico dicapril dicaprato. Nel caso di sospensioni acquose si possono prevedere sostanze che aumentano la viscosità, per esempio sodio carbossimetilcellulosa, polivinilpirrolidone, destrani, sorbitolo e stabilizzanti.

Le preparazioni ad uso topico in campo veterinario sono impiegate per via endomammaria, endouterina, oftalmica, e auricolare e sono primariamente pomate, creme, gel, unguenti, e prodotti spray liquidi o schiume, tinture e gocce.

Nelle pomate i principi attivi opportunamente micronizzati vengono dispersi in una base di tipo emulsionato (crema) o in un eccipiente a fase unica generalmente anidro. Le emulsioni olio in acqua hanno un contenuto di acqua > del 50%, le emulsioni acqua in olio contengono fino a 70% ma preferibilmente 20 - 50% di acqua o di fase acquosa. Sono presenti opportuni emulsionanti idrofili come tensioattivi non ionici, per esempio esteri di acidi grassi con polialcoli o ossido di etilene, quali esteri polietossilati del sorbitano (tween), poliossietilen alchil eteri (cetheareth-20) , inoltre derivati ionici come derivati alchilsolfonati o arilalchilsolfonati, come sodio laurilsolfato, sodio cetilsolfato, ed emulsionanti di tipo lipofilo come esteri del sorbitano, per esempio sorbitan monooleato, e sorbitan isostearato. I componenti oleosi di questi formulati comprendono idrocarburi, per esempio vaselina bianca e/o paraffina liquida e/o paraffina dura, grassi naturali o sintetici, per esempio trigliceride di olio di cocco, oli idrogenati, come olio di ricino idrogenato, esteri parziali del glicerolo con acidi grassi, come gliceril mono- e distearato, acidi grassi, per esempio acido paimitico e stearico, cere solide, come cera d'api,cera di lana,alcoli grassi o esteri come alcol cetilico o stearilico o alcoli derivati dal grasso della lana. Additivi alla fase acquosa sono tra gli altri agenti che possono ridurre la tendenza all'essiccamento per le creme, come polialcoli quali glicerolo, sorbitolo, propilenglicol, e/o polietilenglicol, e anche preservanti l'inquinamento microbico.

Nel caso dei geli, che possono essere anidri o acquosi,generalmente vengono impiegati vari tipi di agenti gelificanti già citati a proposito delle sospensioni orali, comprendenti composti inorganici, macromolecole organiche naturali, sintetiche o semisintetiche. Le pomate endomammarie sono confezionate in unità monodose, generalmente rappresentate da tubi-siringa, per facilitare la somministrazione intracanalicolare e preservare la sterilità del prodotto.

Le schiume e le soluzioni spray sono somministrate da contenitori pressurizzati contenenti come propellenti idrocarburi alogenati, come diclorodifluorometano e diclorotetrafluoroetano e idrocarburi come butano, propano e isobutano. Tali prodotti sono ottenuti preparando un concentrato contenente i principi attivi sotto forma di una soluzione,una emulsione o una base anidra tensioattivata nel caso delle schiume anidre.

Come veicoli degli spray topici si possono considerare tutti i solventi organici compatibili con il principio attivo e con le caratteristiche del contenitore, e in particolare, alcol bassobollenti, per esempio alcol etilico, acetali a basso punto di ebollizione per esempio metilale, solventi ad elevato potere solubilizzante quali acetone, N-metilpirrolidone. Per le schiume in emulsione si possono considerare formulazioni del tipo citato per le creme ad uso topico, o basi anidre per le schiume non acquose contenenti principalmente oli, alcoli superiori quali alcol cetilstearilico, alcol miristilico, composti glicolici come glicol propilenico, glicol propilenico monostearato e tensioattivi generalmente etossilati, quali gliceridi poliglicolisati di oli vegetali .

L'invenzione riguarda l'associazione di Diclofenac e Tiamfenicolo per contrastare l'infezione e i processi infiammatori connessi, preferibilmente in forma di opportune forme farmaceutiche.

Gli esempi che seguono descrivono 1'invenzione senza limitarne le possibili applicazioni.

Esempio 1

Sciroppo contenente Diclofenac 1% e Tiamfenicolo 2,5%

COMPOSIZIONE

span 20 1/00 g potassio sorbato 0,10 g sodio carbossimetilcellulosa media viscosità 0,60 g acido citrico 0,20 g saccarina sodica 0,30 g acqua qb a 100,00 mi A parte preparare una dispersione dei principi attivi in polietilenglicol , span 20 e sorbitolo. In un 30 % del volume di acqua solubilizzare nell'ordine l'acido citrico, il potassio sorbato, il polivinilpirrolidone e disperdere mediante dispersore a turbina il veegum, e la carbossimetilcellulosa. Addizionare la dispersione dei principi attivi e diluire a volume finale con acqua.

La sospensione ottenuta ha un pH 4,20 e una viscosità pari a 150 cPs.

Esempio 2

Pomata antimastitica contenente Diclofenac 5% e Tiamfenicolo al 20% COMPOSIZIONE

diclofenac micronizzato 5,00 g tiamfenicolo micronizzato 20,00 g vaselina bianca 10,00 g mono e digliceridi di acidi grassi 10,00 g alcol cetilstearilico poliossietilenato 1,00 g paraffina liquida leggera qfr a 100 mi In idoneo fusore per masse grasse scaldare i conponenti grassi fino a una temperatura di 15<*>C superiore alla temperatura di fusione della miscela.

Con idoneo sistema filtrante a cartuccia di 0,2 μ filtrare sterilmente (attraverso uria cartuccia preventivamente riscaldata a 90’C) e trasferire mediante pompa la miscela in idoneo turboemulsore, avviare il raffreddamento e raffreddare fino a 30<*>C quindi incorporare mediante aspirazione sotto vuoto i principi attivi previamente sterilizzati. Mantenere in agitazione di turbina per 15 - 20' avendo cura di non superare la temperatura di 50<*>C. La pomata cosi ottenuta viene ripartita sterilmente in tubi - siringa da 5 mi.

La pomata si presenta biancastra e di viscosità pari a 300.000cPs.

Esempio 3

Gocce oculari e auricolari contenenti Diclofenac sodico 0,1% e Tiamfenicolo 0,5%

COMPOSIZIONE PER 1 FLACONE DI POLVERE

diclofenac sodico 0,01 g tiamfenicolo micronizzato e sterile 0,05 g acido borico 0,07 g borace 0,0075 mg polivinilpirrolidone 0,100 g COMPOSIZIONE PER 1 FLACONE DI SOLVENTE

sodio etilmercurio salicilato 0,001 mg acqua distillata qb a 10 mi In un volume di acqua corrispondente a 2 mi per ciascun flacone solubilizzare acido borico, la borace, il polivinilpirrolidone e il Diclofenac sodico scaldando leggermente. Filtrare sterilmente la soluzione così ottenuta e addizionare Tiamfenicolo micronizzato disperdendolo con turbina. Ripartire la sospensione in fiale sterili e sottoporre a liofilizzazione. A parte preparare la soluzione diluente, solubilizzando il sodioetilmercurio salicilato nella quantità di acqua .

Sterilizzare in autoclave a 121'C per 15' ì flaconi da 10 mi così formulati.

Esempio 4

Spray topico contenente Diclofenac sodico 1% e Tiamfenicolo 5% COMPOSIZIONE PER 100 G

diclofenac sodico 1 g tiamfenicolo 5 g metilale 30 g alcol etilico assoluto qb a 100 g N-metilpirrolidone 25 g plastoid B 1,4 g patent Blue 0,1 g Confezionare 120 g di concentrato in bombole pressurizzate contenenti 60 g di propellente propano/butano 25:75.

La soluzione di concentrato viene preparata sciogliendo a temperatura ambiente il Tiamfenicolo e il Diclofenac sodico nell'N-metilpirrolidone.

Riscaldare la soluzione fino a 70-75'c e solubilizzare mantenendo in agitazione per 15' il patent Blue.

Fare raffreddare fino a 25-30’C.

A parte nella miscela di alcol e metilale solubilizzare il plastoid B e unire questa soluzione alla parte contenente i principi attivi.

Il concentrato viene ripartito in bombole, che vengono pressurizzate con il propellente.

Esempio.5

Soluzione iniettabile contenente Diclofenac sodico 5% e Tiamfenicolo 25%

COMPOSIZIONE

diclofenac sodico 5 g tiamfenicolo 25 g N,N-dimetilacetamide 40 g glicol propilenico q.b. a 100 mi La soluzione iniettabile viene ottenuta per solubilizzazione in Ν,Ν-dimetilacetamide nell'ordine di Tiamfenicolo e di Diclofenac e successiva diluizione a volume finale con glicol propilenico. La soluzione così ottenuta viene filtrata sterilmente mediante filtro 0,2 μ e ripartita in condizioni di asepsi nei flaconi precedentemente sterilizzati.

Esempio 6

Compresse contenenti Diclofenac sodico 100 mg e Tiamfenicolo 500 mg

COMPOSIZIONE

diclofenac sodico 100 mg tiamfenicolo 500 mg lattosio per compressione diretta 350 mg silice colloidale anidra 30 mg polivinilpirrolidone 50 mg cellulosa microcristallina 350 mg amido di mais 620 mg acqua depurata q.b.

Tutti i componenti solidi vengono prima setacciati con setaccio a maglie di 0,5 mm.

A parte viene preparata una miscela dei principi attivi con lattosio che viene bagnata e granulata con una soluzione acquosa di polivinilpirrolidone e quindi essiccata in forno a circolazione d'aria forzata per 8h a 60‘C.

Il granulato ottenuto viene setacciato con setacciatrice oscillante a maglie di 0,8 mm e quindi miscelato con i rimanenti componenti per 10'. La miscela completa viene conpressa in compresse di 2 g di peso.

Claims (5)

1. RIVENDICAZIONI 1. Composizioni farmaceutiche per uso veterinario contenenti un'associazione di Tiamfenicolo e Diclofenac.
2. 2. Composizioni secondo la rivendicazione 1, per la somministrazione orale, parenterale o topica.
3. 3. Composizioni secondo la rivendicazione 2, per la somministrazione orale, in forma di polveri, compresse, granulati, capsule, pillole, pastiglie, sciroppi, sospensioni orali e paste orali.
4. 4. Composizioni secondo la rivendicazione 2, per la somministrazione parenterale, in forma di boli, soluzioni e sospensioni iniettabili.
5. 5. Composizioni secondo la rivendicazione 2, per la somministrazione topica endomammaria, endouterina, oftalmica e auricolare, in forma di pomate, creme, gel, unguenti, prodotti spray liquidi o schiume, tinture, gocce, pessari, geli.