CZ290411B6

CZ290411B6 - Farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ290411B6
Application number: CZ20001441A
Authority: CZ
Inventors: Carlo Gazza; Silvia Bernabei
Original assignee: Fatro S. P. A.
Priority date: 1997-10-21
Filing date: 1998-10-16
Publication date: 2002-07-17
Also published as: AU1154399A; SK5682000A3; WO1999020259A2; ITMI972365A1; PL339950A1; IT1295369B1; TR200001075T2; CZ20001441A3; WO1999020259A3

Abstract

Farmaceutick² prost°edek pro veterin rn pou it , kter² jako svou · innou slo ku obsahuje kombinaci thiamphenicolu a diclofenacu. Tento prost°edek je ur en k sou asn mu l en infekce a jej ch z n tliv²ch projev . P°i jeho pou it je mo no sn ze se vyvarovat chyb v d vkov n , ke kter²m m e doj t v p° pad , e ob l tky jsou pod v ny jednotliv v r zn²ch intervalech.\

Description

Farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku s obsahem kombinace thiamphenicolu a diclofenacu pro použití ve veterinárním lékařství při léčení infekcí, spojených se zánětlivými stavy.

Dosavadní stav techniky

Různé orgány a systémy trpí při infekcích velmi často projevy zánětů, jako jsou otoky, bolestivost, ztráta funkce, zvýšení sekrece apod. a také celkovými příznaky, jako jsou horečka, ztráta chuti k jídlu, obluzení apod.

Ve veterinární oblasti jsou škody, vyvolané zánětem, někdy závažnější než ty, které jsou vyvolány vlastní infekcí, a to jak pokud jde o stav zvířete, tak pokud jde o ztrátu produkce nebo kvality, např. kvality mléka v případě zánětu mléčné žlázy.

Ve veterinární praxi, avšak také u člověka se často současně podává antibiotikum a protizánětlivý lék ve formě různých prostředků tak, aby bylo možno překonat infekci současně s projevy zánětu. Tento způsob léčení v sobě zahrnuje nevýhodu opakovaného podávání a tím i nebezpečí vzniku chyb v časových intervalech a v dávkování různých prostředků, mimo to je toto podávání pro nemocného nepohodlné.

Ve veterinární oblasti je známá kombinace antibiotika oxytetracyclinu s flunixinmegluminem jako protizánětlivou látkou. Tato kombinace má tu nevýhodu, že je účinná pouze proti úzkému spektru infekcí, vyvolaných grampozitivními a gramnegativními bakteriemi, z tohoto důvodu je použití uvedené kombinace omezené.

Mimo to jsou známy prostředky, které obsahují antibiotikum a steroidní protizánětlivou látku a jsou určeny pro místní podání.

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že kombinace thiamphenicolu s diclofenacem v jediném farmaceutickém prostředkuje účinnější při léčení infekcí, spojených se zánětlivými projevy než jednotlivé podávání obou účinných látek.

Thiamphenicol je antibiotikum ze skupiny phenicolatů se širokým spektrem antibakteriální účinnosti. Na farmakokinetické a farmakodynamické úrovni má tato látka jen nízkou vazbu na bílkoviny plazmy, rychle a úplně se vstřebává a rychle se rozděluje do tkání. Mimo to není tato látka metabolizována, takže obíhá v organismu v své volné formě.

Diclofenac je látka s vysokou protizánětlivou, protihorečnatou a analgetickou účinností, obvykle vyšší než ostatních nesteroidních protizánětlivých látek. Na farmakokinetické úrovni se diclofenac rychle a úplně vstřebává a rychle se rozděluje do tkání.

Kromě klinické účinnosti při léčení infekcí, spojených se zánětlivými projevy má kombinace uvedených dvou látek v jediném prostředku při veterinárním použití následující výhody:

1. snižuje se pravděpodobnost chybného dávkování,

2. dosahuje se antibiotického účinku se širokým spektrem, což veterinárním lékařství zvláště výhodné,

3. snižují se vstřikované objemy při použití menšího množství pro vstřikování, čímž se snižují náklady na léčení,

4. výhodou je také podobné vstřebávání a vylučování obou látek, což znamená, že u obou látek 5 je také přibližně stejné období do vymizení sloučenin po ukončení léčení a je tedy stejná doba, po které je možno opět používat mléko nebo maso zvířete.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří farmaceutický prostředek pro veterinární použití, který jako svou účinnou složku obsahuje kombinaci thiamphenicolu TAF a diclofenacu DCF. Prostředek je vhodný perorální, parenterální nebo místní podání.

Prostředky podle vynálezu se mohou nacházet v pevné, kapalné nebo polotuhé formě nebo ve formě spreje, v němž je účinná složka dispergována nebo rozpuštěna, tyto prostředky mohou obsahovat běžné farmaceutické nosiče a pomocné látky včetně látek, které mohou zajistit řízené uvolnění účinných látek.

Časové intervaly mezi podáváním jednotlivých dávek budou záviset na celé řadě faktorů, jako jsou hmotnost zvířete a závažnost léčené infekce. Dále budou uvedeny příklady výhodného dávkování pro různé prostředky.

Prostředky pro perorální podání s obsahem jednotlivé dávky: DCF 20 mg až 1 g + TAF 100 mg 25 až 5 g, s výhodou DCF 100 mg + TAF 500 mg.

Prostředky pro perorální podání s obsahem většího počtu dávek: DCF 0,5 až 5 % + TAF 5 až 60 %, s výhodou DCF 5 % + TAF 20 %.

Prostředky pro injekční podání: DCF 2 až 10 % + TAF 10 až 50 %, s výhodou DCF 5 % + TAF 25 %.

Prostředky pro podání do mléčné žlázy, mazání a/nebo spreje: DCF 2 až 10% + TAF 10 až 50 %, s výhodou DCF 5 % + TAF 25 %.

Prostředky pro místní podání: DCF 0,5 až 5 % + TAF 2 až 10 %, s výhodou DCF 1 % + TAF 5%.

Prostředky pro podání do dělohy: DCF 2 až 10 % + TAF 10 až 50 %, s výhodou DCF 5 % + 40 TAF 25 %.

Prostředky pro podáni do oka nebo do ucha: DCF 0,05 až 1 % + TAF 0,2 až 5 %, s výhodou DCF 0,1 % + TAF 5 %.

Pevné prostředky, převážně určené pro perorální podání mohou být prášky, tablety, granuláty, kapsle z měkké i tvrdé želatiny, pilulky, kosočtverečné tablety a pesary pro nitroděložní použití.

Antibiotikum a protizánětlivou látku je možno mísit s pevnými ředidly, např. s cukry, jako jsou laktóza, mannitol, sacharóza, sorbitol, a/nebo s fosforečnanem vápenatým, dále je možné použití 50 pojivá, jako je škrob, želatina, pryže, polyvinylpyrrolidon, celulóza a její deriváty, dezintegrační činidla, jako jsou amidy, karboxymethylamidy, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina alginová a její soli, jako alginát sodný. Mimo to mohou tyto prostředky také obsahovat kluzné látky a látky, napomáhající slisování, jako jsou mastek, kyselina stearová, stearan hořečnatý, kyselina křemičitá, polyethylenglykoly, hydrogenovaný ricinový olej, pigmenty, jako oxid

-2CZ 290411 B6 titaničitý, barviva a látky pro řízené uvolnění účinných složek, jako polymery na bázi celulózy apod.

Zásadně je možno pro výrobu těchto prostředků užít běžné farmaceutické pomocné látky, pokud jsou kompatibilní s účinnými složkami prostředku podle vynálezu.

Je také možno uložit účinné látky do běžných želatinových kapslí ve formě granulátu, s výhodou ve formě suspenze v rostlinném nebo minerálním oleji nebo v polyethylenglykolu s nízkou molekulovou hmotností. Kapsle jsou tvořeny želatinou a změkčovadlem, obvykle glycerolem a sorbitolem.

Sirupy. suspenze pro perorální podání a pastovité prostředky pro perorální podání obsahují účinné látky, dispergované ve vhodném nosiči, tvořeném vodou, olejovitými rozpouštědly, alkoholy, nebo polyalkoholy a anorganickými suspenzními činidly, jako koloidními křemičitany s vy sokým obsahem hliníku a hořčíku, jako jsou bentonit, veegum, kaolin a koloidní oxid křemičitý, dodávané pod názvy Aerosil nebo Carbosil. Dále mohou tyto prostředky obsahovat organické stabilizační látky, bobtnavé látky, jako algináty, arabskou gumu, tragakant, caragen, guarovou gumu, agar a lipofilní zahušťovadla, např. v případě past na bázi oleje a také syntetická nebo polosyntetická činidla, např. homopolymery ethylenoxidu, dodávané pod názvem Polyoxil, s výhodou jde o étery celulózy, jako jsou methyl- a ethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, mikrokrystalická celulóza, použít je možno také rozpustné polyvinylové sloučeniny, jako polyvinylacetát, polyvinylalkohol a polyvinylpyrrolidon, sladidla, jako jsou glukóza, fruktóza nebo xylóza, barviva, látky pro úpravu chuti, antioxidační látky, jako siřičitany, propylgaláty, butylhydroxyanisol, kyselinu dithiopropionovou a také různé pufry.

Prostředky pro parenterální podání jsou kapalné farmaceutické formy, které se připravují zpracováním antibiotika a protizánětlivé látky spolu se sterilním nosičem. Směs účinných látek je možno uvést do suspenze nebo rozpustit ve vhodném nosiči v závislosti na povaze nosiče a na koncentraci účinných složek. V případě, že prostředkem je roztok, rozpustí se účinné složky ve směsi vody a organického rozpouštědla, např. Ν,Ν-dimethylacetamidu, N-methylpyrrolidonu, 2-pyrrolidonu, propylenglykolu, alkoholu s nízkou molekulovou hmotností, polyethylenglykolu s nízkou molekulovou hmotností a před použitím se takto připravený prostředek sterilizuje filtrací a pak se uloží do vhodných nádobek. V nosiči je možno použít specifické pomocné látky, např. konzervační prostředky, látky pro místní znecitlivění nebo pufry. Takto připravené farmaceutické prostředky je možno lyofilizovat ke zvýšení jejich trvanlivosti, tyto prostředky jsou určeny pro rekonstituci ve vhodném rozpouštědle těsně před použitím.

Suspenze, určené pro parenterální podání, se připravují v podstatě stejným způsobem s tím rozdílem, že se již sterilizované účinné látky uvedou do suspenze v nosiči, místo aby v něm byly rozpuštěny. K usnadnění homogenní distribuce účinné složky je možno použít povrchově aktivní látku, např. smáčedlo. Suspenze pro parenterální podání jsou obvykle olejové suspenze v lipofilním nosiči, jako je olej, např. sezamový olej, syntetické estery mastných kyselin, jako ethyloleát nebo triglyceridy nebo diglyceridy, např. frakcionovaný kokosový olej nebo propylenglykoldikapryldikaprát. V případě vodných suspenzí je možno do prostředku přidávat zahušťovadla, jako sodnou sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidon, dextrany, sorbitol a také stabilizační prostředky.

Prostředky podle vynálezu, určené pro místní podání,ve veterinárním lékařství je možno podávat do mléčné žlázy, do dělohy, do oka nebo ucha, přičemž jde převážně o mazání, krémy, gely, masti a kapalné produkty nebo pěny, tinktury a kapky. V mazání jsou účinné látky vhodným způsobem mikronizovány nebo dispergovány v emulgovatelném základu, např. krému nebo jde o homogenní fázi, jíž je obvykle bezvodá pomocná látka. Emulze typu olej ve vodě má obvykle obsah vody vyšší než 50 %, emulze typu voda v oleji obsahuje obvykle až 70 %, s výhodou 20 až 50 % vody nebo vodné fáze. Tyto prostředky obsahují také vhodné hydrofilní emulgátory, jako

-3 CZ 290411 B6 jsou například neiontová smáčedla, jako estery mastných kyselin s polyalkoholy nebo s ethylenoxidem, může jít například o estery sorbitanu s polyethoxyláty typu tween, polyoxyethylenalkylethery, jako cetheareth-20 a iontové deriváty, jako deriváty alkylsulfonátu nebo arylsulfonátu, např. laurylsíran sodný, cetylsíran sodný a lipofilni emulgátory, např. estery sorbitanu, 5 jako sorbitan monooleát a sorbitan izostearát. Olejové složky těchto prostředků jsou tvořeny uhlovodík, např. bílým měkkým parafínem a/nebo kapalným parafínem a/nebo tuhým parafínem, přírodními nebo syntetickými tuky, jako triglyceridy z kokosového oleje, hydrogenovanými oleji, jako, hydrogenovaným ricinovým olejem, parciálními estery glycerolu s mastnými kyselinami, jako je glyceryl mono- a distearát, mastnými kyselinami, např. kyselinou palmitovou a stearo10 vou, pevnými vosky, např. včelím voskem, lanolinem, mastnými alkoholy nebo estery, např. cetylalkoholem nebo stearylalkoholem nebo deriváty lanolinu s alkoholy. Pomocné prostředky pro vodné fáze mohou být užity v krémech proti vysychání, jde např. o polyalkoholy jako glycerol, sorbitol, propylenglykol a/nebo polyethylenglykol, mimo to mohou tyto prostředky obsahovat také antimikrobiální konzervační látky.

V případě gelů, které mohou být vodné nebo bezvodé, se obvykle užívají různé látky pro vytvoření gelů, např. ty látky, které již byly uvedeny v případě prostředků pro perorální podání. Může jít o organické látky, přírodní, syntetické nebo polosyntetické organické makromolekuly. Prostředky pro podání do mléčné žlázy se připravují ve formě jednotlivých dávek, jde obvykle o 20 naplněné trubice nebo injekční stříkačky pro usnadnění podání do vývodů mléčné žlázy při zachování sterility výrobku.

Prostředky ve formě postřiku nebo pěny se dávkují z nádobek pod tlakem, obsahujících vhodné hnací prostředky, např. halogenované uhlovodíky, jako dichlordifluormethan, dichlortetrafluor 25 ethan nebo uhlovodíky, jako butan, propan nebo izobutan. Tyto výrobky se připravují tak, že se připraví koncentrát účinných látek ve formě roztoku, emulze nebo bezvodé báze spolu s povrchově aktivní látkou v případě bezvodé pěny. Vhodným nosičem pro prostředky, podávané místně ve formě postřiku může být jakékoliv organické rozpouštědlo, které je kompatibilní s účinnou složkou, jde zejména o alkoholy s nízkou teplotou varu, jako ethylalkohol, o acetaly 30 s nízkou teplotou varu, např. methylal, použít je možno také vysoce rozpustná rozpouštědla, jako je aceton nebo N-methylpyrrolidon. Emulze ve formě pěny je možno připravit obdobným způsobem jako krémy pro místní podání, smísí se bezvodé báze v případě nevodných pěn, a to převážně s olejem, vyšším alkoholem, jako cetylstearylalkoholem, myristylalkoholem, glykolem, např. propylenglykolem, propylenglykolmonostearátem a obvykle také s ethoxylovaným smáčed35 lem, může jít např. o rostlinné oleje nebo polyglykosylované glyceridy.

Součást podstaty vynálezu tvoří také kombinace diclofenacu a thiamphenicolu pro léčení infekcí a s nimi spojených zánětlivých stavů, s výhodou ve formě farmaceutického prostředku.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Sirup s obsah m 1 % diclofenacu a 2,5 % thiamphenicolu.

složka____________________________________________________________množství diclofenac 1,00g thiamphenicol 2,50g polyvinylpyrrolidon 2,00g polyethylenglykol 200 20,00g

-4CZ 290411 B6

70 % roztok sorbitolu veegum Spán 20 sorbitan draselný sodná sůl karboxymethylcelulózy s průměrnou viskozitou kyselina citrónová sodná sůl sacharinu voda do

25,00 g 0,50 g 1,00 g 0,10g 0,60 g 0,20 g 0,30 g 100,00 ml

Odděleně se připraví disperze účinných složek ve směsi polyethylenglykolu, prostředku spán 20 a sorbitolu. Ve 30 % objemu vody se rozpustí postupně kyselina citrínová, sorbitan draselný a polyvinylpyrrolidon a ve vzniklém roztoku se disperguje veegum a karboxymethylcelulóza pomocí míchadla. Pak se disperze účinných složek přidá k promíchané disperzi a směs se zředí zbylou vodou na výsledný objem.

Výsledná suspenze má pH 4,20 a viskozitu 150 10“³ Pa.s.

Příklad 2

Mazání pro použití při zánětu mléčné žlázy, obsahující 5 % diclofenacu a 20 % thiamphenicolu se připraví z následující směsi:

složka	množství
mikronizovaný diclofenac mikronizovaný thiamphenicol bílý měkký parafín diglyceridy a monoglyceridy mastných kyselin polyoxyethylenovaný cetylstearyl alkohol světlý kapalný parafin do	5,00 g 20,00 g 10,00 g 10,00 g 1,00 g 100 ml

Tukovité složky se zahřívají ve vhodném zařízen teplotu, která je o 15 °C vyšší než je teplota tání směsi.

Směs se sterilizuje filtrací při použití vhodného filtračního systému s filtrem s otvory 0,2 mikrometru, předem zahřátým na 90 °C a pak se směs převede pomocí čerpadla do turbínového míchacího zařízení, zchladí se na 30 °C, načež se přidají předem sterilizované účinné látky nasáváním ve vakuu. Směs se míchá turbínovým míchadlem ještě 15 až 20 minut tak, aby teplota nepřekročila 50 °C. Takto získané mazání se rozdělí do trubic nebo injekčních stříkaček s objemem 5 ml.

Takto přípravné mazání má bělavou barvu a jeho viskozita je 300 Pa.s.

Příklad 3

Kapky do oka nebo do nosu s obsahem 0,1 % sodné soli diclofenacu a 0,5 % thiamphenicolu se připraví z následující směsi:

složka	množství
sodná sůl diclofenacu mikronizovaný sterilní thiamphenicol kyselina boritá borax polyvinylpyrrolidon	0,01 g 0,05 g 0,07 g 0,0075 mg 0,100 g

-5CZ 290411 B6

Toto množství je určeno na jednu lékovku s obsahem prášku. K této lékovce se dodává další lékovka s rozpouštědlem, která obsahuje následující složky:

složka________________________ ethylmerkurithiosalicylát sodný destilovaná voda do množství

0,001 mg ml

V objemu vody, který odpovídá 2 ml na každou lékovku, se rozpustí kyselina boritá, borax, polyvinylpyrrolidon a sodná sůl diclofenacu za mírného zahřátí. Vzniklý roztok se sterilizuje filtrací a pak se přidá mikronizovaný thianophenicol, který se disperguje pomocí turbínového míchadla. Suspenze se rozdělí do sterilních lékovek a v nich se lyofilizuje. Odděleně se připraví roztok ředidla tak, že se ethylmerkurithiosalicylát sodný rozpustí v uvedeném množství vody.

Takto připravené lékovky s obsahem 10 ml roztoku se sterilizují v autoklávu 15 minut při teplotě 121 °C.

Příklad 4

Prostředek pro místní podání ve formě postřiku s obsahem 1 % sodné soli diclofenacu a 5 % thiampenicolu obsahuje na 100 g následující složky:

složka	množství
sodná sůl diclofenacu thiamphenicol methylal čistý ethylakohol do N-methylpyrrol idon plastoid B modř patent Blue	1 g 5 g 30 g 100 g 25 g 1,4 g 0,1 g

120 g koncentrátu se uloží do tlakových nádobek, které obsahují 60 g směsi propanu a butanu v poměru 25 : 75 jako hnacího prostředku. Koncentrát se připraví tak, že se při teplotě místnosti rozpustí thiamphenicol a sodná sůl diclofenacu v N-methylpyrrolidonu. Roztok se zahřeje na teplotu 70 až 75 °C, rozpustí se v něm modř, směs se míchá ještě 15 minut a pak se zchladí na 25 až30°C.

Odděleně se rozpustí plastoid B v alkoholu ve směsi s methylalem a vzniklý roztok se přidá k roztoku, který obsahuje účinné látky.

Koncentrát se rozdělí do tlakových nádobek spolu s hnacím prostředkem.

Příklad 5

Injekční roztok s obsahem 5 % sodné soli diclofenacu a 25 % thiamphenicolu se připraví z následujících složek:

složka	množství
sodná sůl diclofenacu thiamphenicol N,N-dimethylacetamid propylenglykol do	5 g 25 g 40 g 100 ml

-6CZ 290411 B6

Injekční roztok se připraví tak, že se v Ν,Ν-dimethylacetamidu postupně rozpustí thiamphenicol a diclomfenac a roztok se zředí na konečný objem propylenglykolem. Vzniklý roztok se sterilizuje filtrací přes filtr s průměrem otvorů 0,2 mikrometru a za aseptických podmínek se rozdělí do předem sterilizovaných lahviček.

Příklad 6

Tablety, obsahující 100 mg sodné soli diclofenacu a 500 mg thiamphenicolu se připraví z následujících složek:

složka_________________________ sodná sůl diclofenacu thiamphenicol laktóza pro výrobu tablet bezvodý koloidní oxid křemičitý polyvinylpyrrolidon mikrokrystalická celulóza kukuřičný škrob čištěná voda množství

100 mg

500 mg

350 mg mg mg

350 mg

620 mg pro granulaci

Všechny pevné složky se nejprve nechají projít sítem s průměrem ok 0,5 mm. Odděleně se připraví směs účinných složek a laktózy, která se zvlhčí a granuluje při použití vodného roztoku polyvinylpyrrolidonu, načež se suší v peci s nuceným oběhem vzduchu 8 hodin při teplotě 60 °C. Výsledný granulát se protlačí sítem s průměrem otvorů 0,8 mm a pak se 10 minut mísí s ostatními složkami. Výsledná směs se lisuje na tablety s hmotností 2 g.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Farmaceutický prostředek pro veterinární použití, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje kombinaci thiamphenicolu a diclofenacu.

2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se t í m , že je ve formě pro perorální, parenterální nebo místní podání.

3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vy z n a č uj í c í se t í m , že je ve formě pro perorální podání, kterou je prášek, tableta, granulát, kapsle, pilulka, kosočtverečná tableta, sirup, suspenze pro perorální podání nebo pasta pro perorální podání.

4. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vy z n a č u j í c í se t í m , že pro parenterální podání má formu bolusu, injekčního roztoku nebo suspenze.

5. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vy z n a č uj í c í se t í m , že je ve formě pro místní podání, podání do mléčné žlázy, do dělohy, do oka nebo do ucha a jde o mazání, krém, mast, kapalný postřik nebo pěnu, tinkturu, kapky, pesar nebo gel.