CZ20001441A3

CZ20001441A3 - Farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ20001441A3
Application number: CZ20001441A
Authority: CZ
Inventors: Carlo Gazza; Silvia Bernabei
Original assignee: Fatro S. P. A.
Priority date: 1997-10-21
Filing date: 1998-10-16
Publication date: 2000-10-11
Also published as: PL339950A1; WO1999020259A2; IT1295369B1; ITMI972365A1; WO1999020259A3; TR200001075T2; CZ290411B6; AU1154399A; SK5682000A3

Description

Farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku s obsahem kombinace thiamphenicolu a diclofenacu pro použití ve veterinárním lékařství při léčení infekcí, spojených se zánětlivými stavy.

Dosavadní stav techniky

Různé orgány a systémy trpí při infekcích velmi často projevy zánětů, jako jsou otoky, bolestivost, ztráta funkce, zvýšení sekrece apod. a také celkovými příznaky, jako jsou horečka, ztráta chuti k jídlu, obluzení apod.

Ve veterinární oblasti jsou škody, vyvolané zánětem, někdy závažnější než ty, které jsou vyvolány vlastní infekcí, a to jak pokud jde o stav zvířete, tak pokud jde o ztrátu produkce nebo kvality, např. kvality mléka v případě zánětu mléčné žlázy.

Ve veterinární praxi, avšak také u člověka se často současně podává antibiotikum a protizánětlivý lék ve formě různých prostředků tak, aby bylo možno překonat infekci současně s projevy zánětu.

Tento způsob léčení v sobě zahrnuje nevýhodu opakovaného podávání a tím i nebezpečí vzniku chyb v časových intervalech a v dávkování různých prostředků, mimo to je toto podávání pro nemocného nepohodlné.

Ve veterinární oblasti je známá kombinace antibiotika oxytetracyclinu s flunixinmegluminem jako protizánětlivou látkou. Tato kombinace má tu nevýhodu, že je účinná pouze proti úzkému spektru « · • · · • · • * · » • · • « • · · ···· ···· «··· ·· ·· «· ·· ·· infekcí, vyvolaných grampozitivními a gramnegativními bakteriemi, z tohoto důvodu je použití uvedené kombinace omezené.

Mimo to jsou známy prostředky, které obsahují antibiotikum a steroidní protizánětlivou látku a jsou určeny pro místní podání.

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že kombinace thiamphenicolu s diclofenacem v jediném farmaceutickém prostředku je účinnější při léčení infekcí, spojených se zánětlivými projevy než jednotlivé podávání obou účinných látek.

Thiamphenicol je antibiotikum ze skupiny phenicolatů se širokým spektrem antibakteriáiní účinnosti. Na farmakokinetické a farmakodynamické úrovni má tato látka jen nízkou vazbu na bílkoviny plazmy, rychle a úplně se vstřebává a rychle se rozděluje do tkání. Mimo to není tato látka metabolizována, takže obíhá v organismu ve své volné formě.

Diclofenac je látka s vysokou protizánětlivou, protihorečnatou a analgetickou účinností, obvykle vyšší než ostatních nesteroidních protizánětlivých látek. Na farmakokinetické úrovni se diclofenac rychle a úplně vstřebává a rychle se rozděluje do tkání.

Kromě klinické účinnosti při léčení infekcí, spojených se zánětlivými projevy má kombinace uvedených dvou látek v jediném prostředku při veterinárním použití následující výhody;

1. snižuje se pravděpodobnost chybného dávkování,

2. dosahuje se antibiotického účinku se širokým spektrem, což je ve veterinárním lékařství zvláště výhodné,

3. snižují se vstřikované objemy při použití menšího množství míst pro vstřikování, čímž se snižují náklady na léčení, • · · to to to 4 toto·· • toto · toto·· · ·· #

4 4 to 4 44 444 44 4 • 44 4 4 * 4 4 4 4 4 β 44·· ·· ·· ·· ·· ··

4. výhodou je také podobné vstřebávání a vylučování obou látek, což znamená, že u obou látek je také přibližně stejné období do vymizení sloučenin po ukončení léčení a je tedy stejná doba, po které je možno opět používat mléko nebo maso zvířete.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří farmaceutický prostředek pro veterinární použití, který jako svou účinnou složku obsahuje kombinaci thiamphenicolu TAF a diclofenacu DCF. Prostředek je vhodný pro perorální, parenterální nebo místní podání.

Prostředky podle vynálezu se mohou nacházet v pevné, kapalné nebo polotuhé formě nebo ve formě spreye, v němž je účinná složka dispergována nebo rozpuštěna, tyto prostředky mohou obsahovat běžné farmaceutické nosiče a pomocné látky včetně látek, které mohou zajistit řízené uvolnění účinných látek.

Časové intervaly mezi podáváním jednotlivých dávek budou záviset na celé řadě faktorů, jako jsou hmotnost zvířete a závažnost léčené infekce. Dále budou uvedeny příklady výhodného dávkování pro různé prostředky.

Prostředky pro perorální podání s obsahem jednotlivé dávky: DCF 20 mg až 1 g + TAF 100 mg až 5 g, s výhodou DCF 100 mg +

TAF 500 mg.

Prostředky pro perorální podání s obsahem většího počtu dávek: DCF 0,5 až 5 % + TAF 5 až 60 %, s výhodou DCF 5 % + TAF 20 %.

Prostředky pro injekční podání: DCF 2 až 10 % + TAF 10 až 50 %, s výhodou DCF 5 % + TAF 25 %.

Prostředky pro podání do mléčné žlázy, mazání a/nebo spreye: DCF 2 až 10 % + TAF 10 až 50 %, s výhodou DCF 5 % + TAF 25 %.

·» »# ·♦ 9· 11 99

1111 111 1111

11 11 111 1 11 1 11 119 11 111 11 1

11 1111 1111

1111 91 91 11 11 99

Prostředky pro místní podání: DCF 0,5 až 5 % + TAF 2 až 10 %, s výhodou DCF 1 % + TAF 5 %.

Prostředky pro podání do dělohy: DCF 2 až 10 % + TAF 10 až 50 %, s výhodou DCF 5 % + TAF 25 %.

Prostředky pro podání do oka nebo do ucha: DCF 0,05 až 1 % + TAF 0,2 až 5 %, s výhodu DCF 0,1 % + TAF 5 %.

Pevné prostředky, převážně určené pro perorální podání mohou být prášky, tablety, granuláty, kapsle z měkké i tvrdé želatiny, pilulky, kosočtverečné tablety a pesary pro nitroděložní použití.

Antibiotikum a protizánětlivou látku je možno mísit s pevnými ředidly, např. s cukry, jako jsou laktóza, manitol, sacharóza, sorbitol a/nebo s fosforečnanem vápenatým, dále je možno použití pojivá, jako škrob, želatinu, pryže, polyvinylpyrrolidon, celulózu a její deriváty, desintegrační činidla, jako amidy, karboxymethylamidy, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselinu alginovou a její soli, jako alginát sodný. Mimo to mohou tyto prostředky také obsahovat kluzné látky a látky, napomáhající slisování, jako jsou mastek, kyselina stearová, stearen hořečnatý, kyselina křemičitá, polyethylenglykoly, hydrogenovaný ricinový olej, pigmenty, jako oxid titaničitý, barviva a látky pro řízené uvolnění účinných složek, jako polymery na bázi celulózy apod.

Zásadně je možno pro výrobu těchto prostředků užít běžné farmaceutické pomocné látky, pokud jsou kompatibilní s účinnými složkami prostředku podle vynálezu.

Je také možno uložit účinné látky do běžných želatinových kapslí ve formě granulátu, s výhodou ve formě suspenze v rostlinném nebo minerálním oleji nebo v polyethylenglykolu s nízkou molekulovou

99 • · · «9

9

9 «

«9 «

• ·

9 9 9 9 9

9999 »9 9*99 «9 9« hmotností. Kapsle jsou tvořeny želatinou a změkčovadlem, obvykle glycerolem a sorbitolem.

Sirupy, suspenze pro perorální podání a pastovité prostředky pro perorální podání obsahují účinné látky, dispergované ve vhodném nosiči, tvořeném vodou, olejovitými rozpouštědly, alkoholy, nebo polyalkoholy a anorganickými suspenzními činidly, jako koloidními křemičitany s vysokým obsahem hliníku a hořčíku, jako jsou bentonit, veegum, kaolin a koloidní oxid křemičitý, dodávané pod názvy Aerosil nebo Carbosil. Dále mohou tyto prostředky obsahovat organické stabilizační látky, bobtnavé látky, jako algináty, arabskou gumu, tragakanth, caragenin, guarovou gumu, agar a lipofilní zahušťovadla, např. v případě past na bázi oleje a také syntetická nebo polosyntetická činidla, např. homopolymery ethylenoxidu, dodávané pod názvem Polyoxil, s výhodou jde o étery celulózy, jako jsou methyla ethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, mikrokrystalická celulóza, použít je možno také rozpustné polyvinylové sloučeniny, jako polyvinylacetát, polyvinylalkohol a polyvinylpyrrolidon, sladidla, jako jsou glukóza, fruktóza nebo xylóza, barviva, látky pro úpravu chuti, antioxidační látky, jako siřičitany, propylgalláty, butylhydroxyanisol, kyselinu dithiopropionovou a také různé pufry.

Prostředky pro parenterální podání jsou kapalné farmaceutické formy, které se připravují zpracováním antibiotika a protizánětlivé látky spolu se sterilním nosičem. Směs účinných látek je možno uvést do suspenze nebo rozpustit ve vhodném nosiči v závislosti na povaze nosiče a na koncentraci účinných složek. V případě, že prostředkem je roztok, rozpustí se účinné složky ve směsi vody a organického rozpouštědla, např. N,N-dimethylacetamidu, N-methylpyrrolidonu, 2pyrrolidonu, propylenglykolu, alkoholu s nízkou molekulovou hmotností, polyethylenglykolu s nízkou molekulovou hmotností a před ·· 00 00 00 00 00 • 000 0 0 0 0 · 0 0

00 0 0 000 O · 0 · » 0 0 0 0 · 0 · 0 t 0 0 · • 0 0 0 0 0 0 0000 «000 00 00 00 00 00 použití se takto připravený prostředek sterilizuje filtrací a pak se uloží do vhodných nádobek. V nosiči je možno použít specifické pomocné látky, např. konzervační prostředky, látky pro místní znecitlivění nebo pufry. Takto připravené farmaceutické prostředky je možno lyofilizovat ke zvýšení jejich trvanlivosti, tyto prostředky jsou určeny pro rekonstituci ve vhodném rozpouštědle těsně před použitím.

Suspenze, určené pro parenterální podání se připravují v podstatě stejným způsobem s tím rozdílem, že se již sterilizované účinné látky uvedou do suspenze v nosiči, místo aby v něm byly rozpuštěny. K usnadnění homogenní distribuce účinné složky je možno použít povrchově aktivní látku, např. smáčedlo. Suspenze pro parenterální podání jsou obvykle olejové suspenze v lipofilním nosiči, jako je olej, např. sezamový olej, syntetické estery mastných kyselin, jako ethyloleát nebo triglyceridy nebo diglyceridy, např. frakcionovaný kokosový olej nebo propylenglykoldikapryldikaprát. V případě vodných suspenzí je možno do prostředku přidávat zahušťovadla, jako sodnou sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidon, dextrany, sorbitol a také stabilizační prostředky.

Prostředky podle vynálezu, určené pro místní podání ve veterinárním lékařství je možno podávat do mléčné žlázy, do dělohy, do oka nebo ucha, přičemž jde převážně o mazání, krémy, gely, masti a kapalné produkty nebo pěny, tinktury a kapky. V mazání jsou účinné látky vhodným způsobem mikronizovány nebo dispergovány v emulgovatelném základu, např. krému nebo jde o homogenní fázi, jíž je obvykle bezvodá pomocná látka. Emulze typu olej ve vodě má obvykle obsah vody vyšší než 50 %, emulze typu voda v oleji obsahuje obvykle až 70 %, s výhodou 20 až 50 % vody nebo vodné fáze. Tyto prostředky obsahují také vhodné hydrofilní emulgátory, jako jsou například neiontová smáčedla, jako estery mastných kyselin s polyalkohoíy nebo s ethylenoxidem, může jít například o estery • · · · · · • · sorbitanu s polyethoxyláty typu tween, polyoxyethylenalkylethery, jako cetheareth-20 a iontové deriváty, jako deriváty alkylsulfonátu nebo arylsulfonátu, např. laurylsíran sodný, cetylsíran sodný a lipofilní emulgátory, např. estery sorbitanu, jako sorbitan monooleát a sorbitan isostearát. Olejové složky těchto prostředků jsou tvořeny uhlovodíky, např. bílým měkkým parafinem a/nebo kapalným parafinem a/nebo tuhým parafinem, přírodními nebo syntetickými tuky, jako triglyceridy z kokosového oleje, hydrogenovanými oleji, jako, hydrogenovaným ricinovým olejem, parciálními estery glycerolu s mastnými kyselinami, jako je glyceryl mono- a distearát, mastnými kyselinami, např. kyselinou palmitovou a stearovou, pevnými vosky, např, včelím voskem, lanolin.em, mastnými alkoholy nebo estery, např. cetylalkoholem nebo stearylalkoholem nebo deriváty lanolinu s alkoholy. Pomocné prostředky pro vodné fáze mohou být užity v krémech proti vysychání, jde např. o polyalkoholy jako glycerol, sorbitol, propylenglykol a/nebo polyethylenglykol, mimo to mohou tyto prostředky obsahovat také antimikrobiální konzervační látky.

V případě gelů, které mohou být vodné nebo bezvodé se obvykle užívají různé látky pro vytvoření gelů, např. ty látky, které již byly uvedeny v případě prostředků pro perorální podání. Může jít o organické látky, přírodní, synthetické nebo polosynthetické organické makromolekuly. Prostředky pro podání do mléčné žlázy se připravují ve formě jednotlivých dávek, jde obvykle o naplněné trubice nebo injekční stříkačky pro usnadnění podání do vývodů mléčné žlázy při zachování sterility výrobku.

Prostředky ve formě postřiku nebo pěny se dávkují z nádobek pod tlakem, obsahujících vhodné hnací prostředky, např. halogenované uhlovodíky, jako dichlordifluormethan, dichlortetrafluor ethan nebo uhlovodíky, jako butan, propan nebo isobutan. Tyto výrobky se připravují tak, že se připraví koncentrát účinných látek ve ···· · · · ····

• ·· · · · · o··· ···· ·· ·· ·· ·· ·· formě roztoku, emulze nebo bezvodé baze spolu s povrchově aktivní látkou v případě bezvodé pěny. Vhodným nosičem pro prostředky, podávané místně ve formě postřiku může být jakékoliv organické rozpouštědlo, které je kompatibilní s účinnou složkou, jde zejména o alkoholy s nízkou teplotou varu, jako ethylalkohol, o acetaly s nízkou teplotou varu, např. methylal, použít je možno také vysoce rozpustná rozpouštědla, jako je aceton nebo N-methyipyrrolidon. Emulze ve formě pěny je možno připravit obdobným způsobem jako krémy pro místní podání, smísí se bezvodé baze v případě nevodných pěn, a to převážně s olejem, vyšším alkoholem, jako cetylstearylalkoholem, myristylalkoholem, glykolem, např. propylenglykolem, propylenglykolmonostearátem a obvykle také s ethoxylovaným smáčedlem, může jít např. o rostlinné oleje nebo polyglykosylované glyceridy.

Součást podstaty vynálezu tvoří také kombinace diclofenacu a thiamphenicolu pro léčení infekcí a s nimi spojených zánětlivých stavů s výhodou ve formě farmaceutického prostředku.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Sirup s obsahem 1 % diclofenacu a 2,5 % thiamphenicolu.

složka	množství
diclofenac	1,00 g
thiamphenicol	2,50 g
polyvinylpyrrolidon	2,00 g
polyethylenglykol 200	20,00 g
70% roztok sorbitolu	25,00 g

• · • · veegum 0,50 g spán 20 1,00 g sorbitan draselný 0,10 g sodná sůl karboxymethylcelulózy s průměrnou viskozitou 0,60 g kyselina citrónová 0,20 g sodná sůl sacharinu 0,30 g voda do 100,00 ml

Odděleně se připraví disperze účinných složek ve směsi polyethylenglykolu, prostředku spán 20 a sorbitolu. Ve 30 % objemu vody se rozpustí postupně kyselina citrónová, sorbitan draselný a polyvinylpyrrolidon a ve vzniklém roztoku se disperguje veegum a karboxymethylcelulóza pomocí míchadla. Pak se disperze účinných složek přidá k promíchané disperzi a směs se zředí zbylou vodou na výsledný objem.

Výsledná suspenze má pH 4,20 a viskozitu 150 cPs.

Příklad 2

Mazání pro použití při zánětu mléčné žlázy, obsahující 5 % diclofenacu a 20 % thiamphenicolu se připraví z následující směsi:

složka_množství mikronizovaný diclofenac 5,00 g mikronizovaný thiamphenicol 20,00 g bílý měkký parafin 10,00 g diglyceridy a monoglyceridy mastných kyselin 10,00 g polyoxyethylenovaný cetylstearyl alkohol 1,00 g světlý kapalný parafin do 100 ml ···· ·· · · • * • ·

Tukovité složky se zahřívají ve vhodném zařízení na teplotu, která je o 15 °C vyšší než je teplota tání směsi.

Směs se sterilizuje filtrací při použití vhodného filtračního systému s filtrem s otvory 0,2 mikrometru, předem zahřátým na 90 °C a pak se směs převede pomocí čerpadla do turbinového míchacího zařízení, zchladí se na 30 °C, načež se přidají předem sterilizované účinné látky nasáváním ve vakuu. Směs se míchá turbinovým míchadlem ještě 15 až 20 minut tak, aby teplota nepřekročila 50 °C. Takto získané mazání se rozdělí do trubic nebo injekčních stříkaček s objemem 5 ml.

Takto připravené mazání má bělavou barvu a jeho viskozita je 300 000 cPs.

Příklad 3

Kapky do oka nebo do nosu s obsahem 0,1 % sodné soli diclofenacu a 0,5 % thiamphenicolu se připraví z následující směsi;

složka_množství sodná sůl diclofenacu 0,01 g mikronizovaný sterilní thiamphenicol 0,05 g kyselina boritá 0,07 g borax 0,0075 mg polyvinylpyrrolidon 0,100 g

Toto množství je určeno na jednu lékovku s obsahem prášku. K této lékovce se dodává další lékovka s rozpouštědlem, která obsahuje následující složky:

• « ·· · · ·· složka_množství ethylmerkurithiosalicylát sodný 0,001 mg destilovaná voda do 10 ml

V objemu vody, který odpovídá 2 ml na každou lékovku se rozpustí kyselina boritá, borax, polyvinylpyrrolidon a sodná sůl diclofenacu za mírného zahřátí. Vzniklý roztok se sterilizuje filtrací a pak se přidá mikronizovaný thianophenicol, který se disperguje pomocí turbinového míchadla. Suspenze se rozdělí do sterilních lékovek a v nichž se lyofilizuje. Odděleně se připraví roztok ředidla tak, že se ethylmerkurithiosalicylát sodný rozpustí v uvedeném množství vody.

Takto připravené lékovky s obsahem 10 ml roztoku se sterilizují v autoklávu 15 minut při teplotě 121 °C.

Příklad 4

Prostředek pro místní podání ve formě postřiku s obsahem 1 % sodné soli diclofenacu a 5 % thiamphenicolu obsahuje na 100 g následující složky:

složka	množství
sodná sůl diclofenacu	1 g
thiamphenicol	5 g
methylal	30 g
absolutní ethylalkohol do	100 g
N-methylpyrrolidon	25 g
plastoid B	1,4 g
modř patent Blue	0,1 g

120 g koncentrátu se uloží do tlakových nádobek, které obsahují 60 g směsi propanu a butanu v poměru 25 : 75 jako hnacího prostředku. Koncentrát se připraví tak, že se při teplotě místnosti rozpustí thiamphenicol a sodná sůl diclofenacu v N-methylpyrrolidonu.

Roztok se zahřeje na teplotu 70 až 75 °C, rozpustí se v něm modř, směs se míchá ještě 15 minut a pak se zchladí na 25 až 30 °C.

Odděleně se rozpustí plastoid B v alkoholu ve směsi s methylalem a vzniklý roztok se přidá k roztoku, který obsahuje účinné látky.

• · · · · * ··· · ····

Koncentrát se rozdělí do tlakových nádobek spolu s hnacím prostředkem.

Příklad 5

Injekční roztok s obsahem 5 % sodné soli diclofenacu a 25 % thiamphenicolu se připraví z následujících složek:

složka_množství sodná sůl diclofenacu 5 g thiamphenicol 25 g

N,N-dimethylacetamid 40 g propylen glykol do 100 ml

Injekční roztok se připraví tak, že se v N,N-dimethylacetamidu postupně rozpustí thiamphenicol a diclomfenac a roztok se zředí na konečný objem propylenglykoiem. Vzniklý roztok se sterilizuje filtrací přes filtr s průměrem otvorů 0,2 mikrometru a za aseptických podmínek se rozdělí do předem sterilizovaných lahviček.

• ·

Příklad 6

Tablety, obsahující 100 mg sodné soli diclofenacu a 500 mg thiamphenicolu se připraví z následujících složek:

složka	množství
sodná sůl diclofenacu	100 mg
thiamphenicol	500 mg
laktóza pro výrobu tablet	350 mg
bezvodý koloidní oxid
křemičitý	30 mg
polyvinylpyrrolidon	50 mg
mikrokrystalická celulóza	350 mg
kukuřičný škrob	620 mg
čištěná voda	pro granulací

Všechny pevné složky se nejprve nechají projít sítem s průměrem ok 0,5 mm. Odděleně se připraví směs účinných složek a laktózy, která se zvlhčí a granuluje při použití vodného roztoku polyvinylpyrrolidonu, načež se suší v peci s nuceným oběhem vzduchu 8 hodin při teplotě 60 °C. Výsledný granulát se protlačí sítem s průměrem otvorů 0,8 mm a pak se 10 minut mísí s ostatními složkami. Výsledná směs se lisuje na tablety s hmotností 2 g.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek pro veterinární použití, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje kombinaci thiamphenicolu a diclofenacu.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se t í m, že je ve formě pro perorální, parenterální nebo místní podání.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se t í m, že je ve formě pro perorální podání, kterou je prášek, tableta, granulát, kapsle, pilulka, kosočtverečná tableta, sirup, suspenze pro perorální podání nebo pasta pro perorální podání.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se t í m, že pro parenterální podání má formu bolusu, injekčního roztoku nebo suspenze.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující s e t í m, že je ve formě pro místní podání, podání do mléčné žlázy, do dělohy, do oka nebo do ucha a jde o mazání, krém, mast, kapalný postřik nebo pěnu, tinkturu, kapky, pesar nebo gel.