CZ29199A3 - Farmaceutický přípravek - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká farmaceutického prostředku, obsahujícího mupirocin a chlorhexidin.

Dosavadní stav techniky

Mupirocin, dříve známý jako pseudomonová kyselina, je léčebně využitelná sloučenina, vykazující dobrou , přotibakteríální aktivitu a to hlavně proti Gram-positivním bakteriím, také ovšem proti některým Gram-negat-ivním bakteriím, jako je Haemophilus influenzae a Moraxella catarrhalis. Působí jako selektivní reveršibilní inhibitor bakteriální isoleucyl-tRNA-syntetázy, čímž inhibuje bakteriální synthesu bílkovin (viz Merck index, 11. vydání,

1989, str. 993 a tam uvedené odkazy)'. Sloučenina-má esterovou část citlivě reagující na metabolismus, která účinně vylučuje systematické použití sloučeniny. Ta je však klinicky účinná jako místní činidlo.

Místně působící , protibakteriální, přípravky obsahující mupirocin jsou prodávány firmou SmithKline Beecham pod výrobními názvy Bactroban Ointment a Bactrobal Nasal. První výrobek je mastí, obsahující vodou rozpustný polyethylenglykolový základ (viz také EP 0 095 897-A, Beecham Group), zatímco druhý výrobek obsahuje vápenitou sůl mupirocinu v masti na bázi měkkého bílého parafinu, obsahujícího glycerinový ester (viz také EP 0 167 856-A,

Beecham' Group). Později byly popsány místně používané krémy s obsahem mupirocinu nebo jeho solí (PCT/US94/12026, SmithKline ♦ · · « • *·· » * ···· φ ·

Beecham). Přípravek obsahující vápenítou sůl mupirocinu v masti na bázi měkkého bílého parafinu, ' zahrnujícího glycerinový ester, je zvláště vhodný pro nanášení na přední část chřípí k profylaktickému vyhubení nosního přenášení Staph. aureus.

Mnohem později uvedl De Wet výsledky klinické' studie, prokazující účinnost spojení mupirocinu a chlorhexidinu při léčbě infikovaných ploch kůže, zejména infikovaných popálenin (článek byl předložen na kongresu Jihoafrické společnosti pro popáleniny South Afričan Burns Society Congress, 16. 10. 1994, v Sun City, Jižní Afrika). Oddělené přípravky mupirocinové masti (mast Bactroban, 2% v polyethylenglykolovém základu) a chlorhexidinového krému - (1%) byly použity v poměru .1:1 a na místě (in šitu) smíchány před nanesením. Bylo by ovšem příhodnější poskytovat jediný přípravek zahrnující mupirocin i chlorhexidin.

Předběžné studie ukázaly, že pouze promísené komerčně dostupné přípravky mupirocinu a chlorhexidinu poskytly nestálé přípravky. Navíc je známo, že chlorhexidin působí obtíže při formování prostředků, neboť má sklon vytvářet nerozpustné sole. V principu by sůl mohla být utvářena s mupirocinem, což by mohlo působit obtíže. Nyní bylo překvapivě zjištěno, že farmaceutické přípravky o přijatelné stálosti mohou být vytvořeny, což naznačuje, . že pomocné látky, původně použité v 'chlorhexídínovém přípravku, byly neslučitelné s mupirocinem.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje farmaceutický přípravek, • 44 *» w «» · · · * 4 · · · · • * 4 · · 4 • · · · ♦ ···* · ·4· ··· • 4 «44 4 · ««· ·«»* «« · ·* *· obsahující:

0,01 až 10 hmotnostních % mupirocinu nebo jeho farmaceuticky.přijatelné sole či esteru; a

0,01 až 5 hmotnostních % chlorhexidinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole; ve vehikulu (nosiči) obsahujícím alespoň 50 hmotnostních % farmaceuticky přijatelného póly(substituovaný nebo nesubstituovaný alkylen) glykolu nebo jeho derivátu.

Takové farmaceutické přípravky mají přijatelnou skladovatelnost.

Vhodné farmaceuticky přijatelné sole' jsou v oboru dobře známé a zahrnují sole alkalického kovu jako je sodík a lithium a sole kovů alkalických zemin jako je vápník, z nichž vápenatá sůl je upřednostňována, zejména pak forma krystalického dihydrátu popsaná v EP 0 167 856-A (Beecham Group), stejně jako další kovové sole například stříbrné, hlinité, amonné a substituované amonné sole. Sole mohou být bezvodé nebo mohou být ve formě farmaceuticky přijatelných solvátu, např. alkoholátů a zvláště hydrátů. Upřednostňované sole zahrnují vápenaté, stříbrné a lithné sole, zejména vápenatou sůl. V případě vápenaté· sole mupirocinu se používá krystalická sůl, s výhodou krystalická hydratovaná vápenatá sůl a ještě lépe sůl krystalického dihydrátu.

Vhodné farmaceuticky přijatelné estery jsou v oboru dobře známé a zahrnují nižší .alkylestery, zvláště methyl- a ethylestery.

Mupirocin je s výhodou používán v podobě soli nebo esteru.

ΦΦ • φ

Φ Φ Φ Φ

Φ ΦΦΦ

Φφφ ΦΦΦ

Φ Φ

ΦΦ **

1» ν Φ · Φ

Φ ΦΦΦ

Φ Φ ΦΦΦΦ/ ·

Φ»·

ΦΦ ·

Mupirocin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl či ester jsou přítomny v množství 0,1 až 5 %, lépe 0,5 až 5 % a ještě lépe 1 až 3 %, typicky přibližně v množství 2 ·% hmotnosti přípravku.

Vhodné chlorhexidinové sole jsou farmaceuticky přijatelné a zahrnují vodou rozpustné dihydrochloridové, diacetátové a diglukonátové sole.

Výhodně se používá diglukonát chlorhexidinu. Diglukonát chlorhexidinu je do přípravku vhodně začleněn jako komerčně dostupný 20 % vodný roztok.

Chlorhexidin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl jsou s výhodou přítomny v množství 0,5 až 5 %, lépe 0,1 až 1,0 % a ještě lépe 0,1 až 0,5 % hmotnosti přípravku (vyjádřené jako hmotnost volné báze). Typické přípravky mohou uvedené látky obsahovat v množství 0,2 nebo 0,5 % hmotnosti přípravku.

Vhodné farmaceuticky přijatelné póly(substituovaný nebo nesubstituovaný alkylen)glykoly jsou v oboru dobře známé a zahrnují ty,.které mají následující opakující se jednotku:

-<CH₂)_n Ον níž n znamená celé číslo, s výhodou 2 nebo 3, a rovněž ty, u nichž jsou jedna nebo více z methylenových skupin každé opakující se jednotky substituované.

Vhodné substituenty zahrnují alkoxylové skupiny jako je methoxyskupina, například u polymethoxypropylenglykolu. Takové polymery jsou známé pod množstvím názvů, např. pokud n = ' 2, jako polyethylenglykol, polyoxyethylen, polyoxy* ·· · · » »» · · φ φ * · · · · * φ ♦ · · φ φ ♦ φ φ φ ·Φ φ φφφ· φ φφφ φφ» * φ φφφ φ φ ·Φ« ΦΦΦΦ ·· * ·· ·· ethylenglykol a makrogol, a pokud n = 3, jako polypropylenglykol, polyoxypropylen a polyoxypropylenglykol. Všechny takové látky jsou výhodné pro vynález, protože jsou deriváty uvedených polymerů.

Vhodné deriváty zahrnují ethery a estery póly(substituovaný či nesubstituovaný alkylen)glykolů, jako jsou makrogolové ethery a estery, například cetomakrogol; glykofurol; polyethoxylované sorbitolové monoestery (např. Tweeny, ICI); blokové kopolymery zahrnující póly(substituovaný či nesubstituovaný alkylen)glykoly, jako blokové kopolymery polyethylenglykolu a polypropylenglykolu (poloxamery, např. Pluronic, BASF-Wyandotte); a zesíťované polyethylenglykoly.

Póly(substituovaný či nesubstituovaný alkylen)glykoly a jejich deriváty mohou být k dosažení požadovaných fyzikálních vlastností přípravku použity jednotlivě, nebo mohou být různé třídy a typy použity v kombinaci.

Přípravek s výhodou obsahuje pólyethylenglykol nebo jeho derivát. Polyethylenglykoly (PEG'y) a jejich deriváty jsou komerčně dostupné s různými délkami řetězce a v různých konzistencích. Vhodné polyethylenglykoly zahrnují PEG 200, PEG 300·a PEG 400 (kapaliny); PEG 1000 a PEG 1540 (polopevné látky); a PEG 4000 a PEG 6000 (tvrdé pevné látky). PEG 4000 je v názvosloví britského lékopisu označení PEG s průměrnou molekulovou hmotností 3350. Tato látka je známa také jako PEG 3350 v názvosloví US lékopisu.

Vhodné polyethylenglykolové deriváty zahrnují ethery a estery póly(substituovaný či nesubstituovaný alkylen)glykolů ft ftft ftft ft *· • ft·· ftftft ftft·· ft · ft··· ft··· • · ft> ft ft ftft·· « ftftft ftftft ftft ftftft, · · • ftft «ftftft ftft · ·· ·· jako jsou makrogolové ethery a estery, např. cetomakrogol, glykofurol (tetrahydrofurfurylalkoholový ether polyetylénglykolu)(tekutina); Tween 60 (polyoxyethylensorbitanový monostearát) (polopevná látka) ; a Tween 80 (polyoxyethylensorbitanový monooleát) (tekutina).

Tyto látky mohou být použity jednotlivě nebo nebo být přimíšeny ve vhodných poměrech k dosažení požadované konzistence přípravku.

Upřednostňované kombinace zahrnují GEG 4000 a Peg 400, vhodně v poměru od 0,5:1 do 1:5, lépe od 1:1 do 1:2 a ještě lépe přibližně 1:1,5.

Upřednostňované vehikulum (nosič) sestává v podstatě z PEG 4000 a PEG 400, vhodně v poměru od 0,5:1 do 1:5, lépe od 1:1 do 1:2 a ještě lépe přibližně 1:1,5, a z vody, pocházející z chlorhexidindiglukonátového vodného roztoku.

Vehikulum typicky zahrnuje alespoň 60 hmotn.%, lépe alespoň 70 hmotn.%, ještě lépe alespoň 80 hmotn.% a nejlépe alespoň 90 hmotn. % farmaceuticky přijatelného póly(substituovaný či nesubstituovaný aikylen)glykolu nebo jeho derivátu.

Přípravek je s výhodou upraven pro místní podávání.

Takové přípravky vhodně zahrnují například masti, krémy nebo emulze (lotiony), oční masti a oční nebo ušní kapky a aerosoly. Navíc přípravky podle tohoto vynálezu mohou být užívány jako impregnované (nasycené) obvazy. Přípravky podle tohoto vynálezu mohou rovněž obsahovat vhodné obvyklé • *« »· * »*♦·, · · ·· · · · · · · · · · · · · · · φ · · · · 9999 9 999 999

9 9 9 9 9 9 ·« · ·««· ·· · ·♦ ·* přídavné látky jako jsou konzervační látky, rozpouštědla k usnadnění pronikání látky a změkčovadla v mastích a krémech. Přípravky mohou také obsahovat běžné nosiče jako jsou krémové nabo masťové základy a ethanol nebo oleylalkohol u emulzí.

Upřednostňované přípravky podle předkládaného vynálezu zahrnují:

0,5 až 5 hmotnostních % mupirocinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole či esteru; a

0,1 až 1 hmotnostní % chlorhexidinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole; ve vehikulu (nosiči) obsahujícím alespoň 50 hmotnostních % polyethylenglykolu nebo směsi polyethylenglykolu a 0 až 25 % derivátu polyethylenglykolu nebo směsi polyethylenglykolových derivátů.

Upřednostňovanější masťové přípravky zahrnují;

až 3 hmotnostní % mupirocinu; a

0,1 až 1 hmotnostní % chlorhexidinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole; ve vehikulu obsahujícím směs polyethylenglykolu 4000 a polyethylenglykolu 400 v poměru 1:1 až 1:2.

Zvláště upřednostňované masťové přípravky se v zásadě skládají z:

až 3 hmotnostních % mupirocinu; a

0,1 až 1 hmotnostního % chlorhexidinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole; ve vehikulu obsahujícím směs polyethylenglykolu 4000 a polyethylenglykolu 400 v poměru 1:1 až 1:2, přítomném v nejméně 90 hmotnostních % vehikula.

Přípravky podle předkládaného vynálezu mohou být , #» w» • ·· »»· » · * » • 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 · 9 999· 9> 9 99 · · ·

9 9 9· 9 9

999 9999 99 · 99 99 připravovány běžnými farmaceutickými postupy. Masti a krémy jsou tedy běžně připravovány smísením pevných nebo polopevných polyethylenglykolu nebo jejich derivátů a vmíchání terapeutických činidel a jakýchkoli dalších přísad. _t Výrobek je pak pomalu ochlazen a plněn do'zásobníků jako jsou deformovatelný kov nebo plastické tuby.

Kapalné přípravky jako ušní a oční kapky jsou vyráběny rozpuštěním terapeutických- činidel v kapalných polyethylenglykolech nebo jejich, derivátech a poté jsou přidány ostatní přísady. Výsledný roztok nebo suspenze se převádí do skleněných nebo plastových lahviček nebo do balení pro jednotlivou dávku jako jsou měkké želatínové kapsle, které jsou pak často tepelně utěsněny.

Pokud je to nezbytné, může být přípravek ve kterémkoli vhodném stadii postupu rozmělněn.

Je-li to nezbytné, může být do výše uvedeného postupu začleněn vhodný krok sterilizace. Jinou možností je.získání surovin ve sterilních podmínkách a aseptícká výroba přípravků.

Kombinace mupirocinu a ’ chlorhexidinu poskytuje antibakteriální režim, mající širší spektrum aktivity než kterékoli z obou jednotlivých činidel. Kombinace zejména vykazuje nejvyšší aktivitu vůči Pseudomonas sp ve srovnání s oběma jednotlivými činidly.

Přípravky podle předkládaného vynálezu se s výhodou používají k léčbě místních bakteriálních' infekcí, zejména infikovaných 'popálenin. Metodu lze použít také k profylaktickému ošetření popálenin.

ftf ftft · . »» ’· • · ftftft. ft··· • ftftftft ft · · · ft ·' ft ft ft*·· ft ftftft *·· • ftftft ftft ft ftftftft ·.· · ·· ·♦

- 9 ft

Vynález bude nyní ilustrován následujícími Příklady:

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Mast obsahující 2 % mupirocinu a 0,5 % chlorhexidinu

Složení je následovně (na 100 g masti):

mupirocin. 2,0 g diglukonát chlorhexidinu, 20% vod. roztok 4,44 ml polyethylenglykol 400 55,04 g polyethylenglykol 4000 37,23 g

Přípravek byl vyroben roztavením směsi polyethylenglykolu, vmícháním mupirocinu a poté vmícháním roztoku diglukonátu chlorhexidinu.

Přípravek vykázal vyhovující stálost po 3 měsících .při 37°C a 75% relativní vlhkostí a po 9 měsících při 15 až 25°C a relativní vlhkosti prostředí (55-80%) .

. Příklad 2 Mast obsahující 2 % mupirocinu a 0,2 % chlorhexidinu .Další prostředek byl připraven za .použití poměrů, popsaných výše v Příkladu 1, pouze s tím rozdílem, že bylo použito 1,78 ml 20% vod. roztoku diglukonátu chlorhexidinu.

Zastupuje:

• · · 9 • · « 9

9 ·9

9

9» 9»

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje:

   0,01 až 10 hmotnostních % mupirocinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole či esteru; a

   0,01 až 5 hmotnostních % chlorhexidinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole; ve vehikulu obsahujícím alespoň 50 hmotnostních % farmaceuticky přijatelného póly(substituovaný nebo nesubstituovaný alkylen)glykolu nebo jeho derivátu.
2. 2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje;

   1 až 3 hmotnostní % mupirocinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole či esteru; a

   0,1 až 1 hmotnostní % chlorhexidinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole; ve vehikulu obsahujícím směs polyethylenglykolů 400 a polyethylenglykolů 4000.
3. 3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2, v ý značující se tím, že obsahuje:

   1 až 3 hmotnostní % mupirocinu; a

   0,1 až 1 hmotnostní % chlorhexidinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole; ve vehikulu obsahujícím směs polyethylenglykolů 4000 a polyethylenglykolů 400 v poměru přibližně 1:1,5, přítomném v nejméně 90 hmotnostních % vehikula.

   • ·· ·· « ·· ·* · · * · * *·«« • · · · « · ♦ · · ♦ * * « « « ··»« » *«« *·* • * · ♦ · * · ··· »·*· ·· · ·· ♦·
4. 4. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, v y z n a č u j í c í se t í m, že obsahuje mupirocin, přítomný v přibližně 2 % hmotnosti přípravku.
5. 5. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že obsahuje diglukonát chlorhexidínu.
6. 6. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že diklukonát chlorhexidínu je přítomen v asi 0,5 % (vyjádřených jako volná báze) hmotnosti přípravku.
7. 7. Farmaceutický přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že diklukonát chlorhexidínu je přítomen v asi 0,2 % (vyjádřených jako volná báze) hmotnosti přípravku.

   «
8. 8. Použití mupirocinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli či esteru a chlorhexidinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli při výrobě léku pro léčení místních bakteriálních infekcí.
9. 9. Použití podle nároku 8, vyznačující se tím, 'že se lék používá k léčbě infikovaných popálenin.