KR20090086573A - 천식, 알레르기성 비염 및 피부 질환의 치료방법 - Google Patents
천식, 알레르기성 비염 및 피부 질환의 치료방법 Download PDFInfo
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Abstract
천식; 알레르기성 비염; 및 알레르기성 피부염, 접촉 과민증, 두드러기, 주사 및 건선으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 피부 질환을 치료하기 위한 5,6,7-트리하이드록시헵탄산 및 유사체의 용도가 개시된다.
Description
본 발명은 천식, 알레르기성 비염 및 피부 질환의 치료에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 상기 증상을 치료하기 위한 5,6,7-트리하이드록시헵탄산 및 이의 유사체의 용도에 관한 것이다.
리폭신 A4는 아라키돈산으로부터 생합성되는 항염증성 에이코사노이드이고, 호중구와 혈소판 또는 다른 백혈구와 상피 세포의 상호작용을 통하여 염증 부위에서 국부적으로 생산된다. 리폭신 A4는 염증 조직으로의 호중구 유입을 억제하고 대식세포의 식작용/활성화된 호중구의 제거를 유도함으로써 염증을 내재적으로 치유하는 작용을 한다고 여겨진다. 리폭신 A4는 nM 친화성으로 적어도 두개의 수용체와 결합한다. 첫번째 수용체는 ALXR이라고 불리는 A4 동족 수용체이다. 이는 포르밀 펩티드 수용체 FPRL-1과 같다. 두번째 수용체는 시스테인 류코트리엔 LTD4에 대한 고 친화성 수용체인 cysLT1이다. 리폭신은 ALXR 작용제 및 cysLT1 수용체 갈항제로 작용하는 것으로 여겨진다[참조: Fronert et al., Am. J. Pathol. 2001, 758(1), 3-8].
리폭신 A
4
몇몇 연구자들은 리폭신 A4 구조 유사체의 투여가 알레르겐으로 유도되는 호산성 물질의 침입을 억제하고, 시스테인 류코트리엔, IL-5 및 에오탁신과 같은 염증전 알레르기성 매개체의 생산을 감소시키며, 알레르기성 천식의 마우스 모델[참조: Levy et al., Nat. Med. 2002, 8(9), 1018-1023]; 마우스 및 기니아 피그에서 알레르겐으로 유도된 피부 염증[참조: Schottelieus et al., J. lmmun. 2002, 769(12), 1029-1036]; 및 랫트에서 알레르겐으로 유도된 늑막염[참조: Bandeira-Melo et al., J. lmmun. 2000, 764(5), 2267- 2271]을 포함하는 여러가지 동물 모델에서 조직 부종을 감소시킨다고 보고하였다.
Lee 등은 화합물 1 및 2가 리폭신 A만큼 강하게 호중구의 LTB4로 유도되는 주화성을 억제한다고 개시하였다[참조: Lee et. al., Biochemical and Biophysical Research Communications 1991, 180(3), 1416- 21]. 저자가 제시한 목적은 합성되 는 리폭신 A4의 유사체 구조와 상기 생물학 검정 판독간의 관계를 조사하는 것이었으므로, 화합물 1, 2와 리폭신 A4가 동일한 메커니즘, 즉 ALXR의 활성화에 의하여 LTB4로 유도된 호중구 주화성을 억제한다는 결론을 내릴 수 있었다.
그러나, 이 이론은 타당하지 않는 것으로 보인다. 이 이론에 대한 기본적인 실험은 이들 3개의 화합물에 대한 주화성 억제 효과가 선택성 ALXR 항체 또는 소분자 길항제에 의해 차단될 수 있는지를 확인하는 것일 것이다. Lee 등이 개시할 당시 ALXR 단백질이나 이와 관련된 mRNA는 서열분석되지 않았기 때문에 상기 실험은 수행되지 않았다[이는 1994: J. Exp. Med. 1994, 780(1), 253-260에 수행되었다]. 이 개시와 동일하게 일관된 1, 2 및 리폭신 A4에 의해 나타난 호중구의 주화성 억제에 대한 설명은, 1 및 2는 류코트리엔 B4 수용체 길항작용을 통하여 작용하는 반면, 리폭신 A4는 ALXR 작용성 및/또는 아마도 류코트리엔 D4 (LTD4) 수용체 CySLT1에서의 길항작용을 통하여 작용한다는 것이다[참조: Gronert et al., Am. J. Path. 2000, 158(1), 3-9]. 또한, 리폭신 A4의 생물학적 활성은 15 위치에 하이드록실의 존재에 결정적으로 좌우되며; 카보닐에 대한 산화[참조: Petasis et al., Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 2005, 73(3-4), 301-321] 또는 수소에 의한 대체[참 조: Jozsef et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99(20), 13266-13271]는 생물학적 활성을 상당히 감소시키는 것으로 공지되었다. 그러나, 1 및 2는 이 하이드록실이 결여되어 있고, 실제로 그들의 티올 배열의 제 1 하이드록실 그룹 외에는 어떤 원자도 없다. 본 발명자들이 알고 있기로는 1 또는 2의 생물학적 활성에 대한 그 후의 보고는 없었다. 따라서 당업자들이라면, 수용체-관련 기능 데이터의 부재로, 이들 화합물의 LTB4로 유도된 호중구 주화성의 억제가 ALXR 작용성 때문이라고 의심하는 것은 당연한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 천식, 알레르기성 비염 및 피부 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 따라, 5,6,7-트리하이드록시헵탄산 또는 유사체는 천식의 치료를 위하여 경구 또는 흡입 전달을 통하여 환자에게 투여된다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 5,6,7-트리하이드록시헵탄산 또는 유사체는 알레르기성 비염의 치료를 위하여 경구 또는 국소 비강 전달을 통하여 환자에게 투여된다. 본 발명의 또다른 예에서, 5,6,7-트리하이드록시헵탄산 또는 유사체는 피부 질환, 예컨대 알레르기성 피부염, 건선 및 주사의 치료를 위하여 국소 전달을 통하여 환자에게 투여된다.
달리 지적하지 않는다면, 모든 성분의 양은 % (w/v)를 기초로 하여 나타낸다.
본 발명의 방법에 따라, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물이 이를 필요로 하는 포유류에 투여된다:
상기 식에서,
R1은 C2H5, CO2R, CONR2R3, CH2OR4, 1,3,4-옥사디아졸-2-일 또는 CH2NR5R6이고, 여기에서, R은 H, C1-6 직쇄 또는 분지상 알킬, C3-6사이클로알킬 또는 페닐이거나,
R1은 식 CO2 -R+의 카복실레이트 염이며, 여기에서, R+은 Li+, Na+, K+ 또는 식 +NR10R11R12R13의 암모늄 부분이고;
R2, R3은 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 벤질, 페닐, OH, OCH3 또는 OC2H5이나, 단, R2, R3 중 최대 하나만이 OH, OCH3 또는 OC2H5이며;
R4는 H, C(O)R14, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 벤질 또는 페닐이고;
R5, R6는 독립적으로 H, C(O)R14, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 벤질, 페닐, OH, OCH3 또는 OC2H5이나, 단, R2, R3 중 최대 하나만이 OH, OCH3 또는 OC2H5이며;
R7, R8 및 R9는 독립적으로 H, CH3, C2H5, C(O)R14 또는 CO2R15이거나;
R7 및 R8 또는 R8 및 R9는 함께, 카보닐 그룹 (C=O)을 구성하여 사이클릭 카보네이트를 형성하거나;
OR8R1은 함께, 사이클릭 에스테르(락톤)를 형성하고;
R10 내지 R13은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며, 여기에서 각 알킬 그룹은 임의로 OH 또는 OCH3 치환기를 갖고;
R14는 H, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 벤질 또는 페닐이며;
R15는 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 벤질 또는 페닐이고;
바람직한 화학식 I의 화합물은
R1은 C2H5, CO2R, CH2OR4, 1,3,4-옥사디아졸-2-일 또는 식 CO2 -R+의 카복실레이트 염이고;
R+은 Li+, Na+, K+ 또는 NH4 +이며;
R은 H, CH3, C2H5, n-C3H7 또는 i-C3H7이고;
R4는 H, COCH3 또는 CH3이며;
R7, R8 및 R9는 독립적으로 H, CH3 또는 CH3CO이거나;
R7 및 R8 또는 R8 및 R9는 함께, 카보닐 그룹 (C=O)을 구성하여 사이클릭 카보네이트를 형성하거나;
OR8R1은 함께, 사이클릭 에스테르(락톤)를 형성하는 것이다.
특히 바람직한 것은 화합물 1-6이다. 화합물 1은 Biomol Research Laboratories[Plymouth Meeting, PA 소재]로부터 상업적으로 이용가능하고, 화합물 2는 문헌 [Lee et. al, Biochemical and Biophysical Research Communications 1991, 780(3), 1416-21]에 개시된 바과 같이 제조될 수 있다. 화합물 3-6은 하기 실시예 1-4에 기재한 바와 같이 제조될 수 있다.
실시예 1 : 화합물 3의 합성
1 M LiOH (0.5 mL, 0.5 mmol)를 함유한 MeOH (2.1 mL) 중 메틸 에스테르 1 (20 mg, 0.104 mmol)의 용액을 120℃의 마이크로파 히터에서 6분 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고 잔사를 7:3 v:v 0.05 M HCl:아세토니트릴로 용출시키면서 10 mm 직경 x 18 cm 높이의 C18 역상 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 농축 후 조 백색 고체(40.9 mg)를 얻었다. 상기 고체를 뜨거운 CH3CN (2 × 2 mL)으로 세정하고, 여액을 농축시켜, 락톤 3 (7.8 mg, 47%)을 얻었다.
실시예 2: 화합물 4의 합성
수성 MeOH 중의 메틸 에스테르 1의 용액을 3 당량의 수산화리튬의 존재하에 가열 환류시켰다. 6 시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각하고, 70-9 메쉬 술폰산 수지 MP (Novabiochem/EMD Biosciences 제, 10394 Pacific Center Court, San Diego, CA 92121)를 가해, 용액의 pH를 6으로 조정하였다. 용액을 0.2 μM 폴리-테트라플루오로에틸렌 시린지 필터를 통해 여과시키고, 농축시켜, 백색 고체로서 카복실산리튬 4를 얻었다.
실시예 3: 화합물 8의 합성
2-데옥시-D-리보스를 아세트산에틸 중에서 2-메톡시프로펜 및 촉매 피리듐 p-톨루엔술포네이트 (PPTS)로 처리하여, 아세토니드로 보호된 락톨 10으로 전환시켰다. 촉매 벤조산의 존재하에 THF 중의 Ph3P=CHCO2Et를 이용한 비티히(Wittig) 반응으로 에노에이트 11을 얻은 다음, 에탄올 중의 촉매 Pd/C의 존재하에서 수소 대기 하에 12로 환원시켰다. 에탄올 중의 0.1 N HCl을 사용하여 5분간 12를 탈보호한 다음, NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후에 8을 얻었다.
실시예 4: 화합물 9의 합성
촉매 벤조산의 존재하에 THF 중에서 Ph3P=CHCO2Et와 락톨 10의 비티히 반응으로 에노에이트 13을 얻은 다음, 이소프로판올 중의 촉매 Pd/C의 존재하에서 수소 대기 하에 14로 환원시켰다. 이소프로판올 중의 0.1 N HCl을 사용하여 5분간 14를 탈보호한 다음, 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후에 9를 얻었다.
본 발명의 방법에 따라, 화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체에 포함되어 투여된다. 조성물은 당업계에 공지된 방법으로 제조된다. 또한, 조성물은 화학식 I의 화합물 외에 제 2의 약물을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 본원에서 사용된 "약제학적 유효량"은 천식, 알레르기성 비염 또는 피부 질환 증상을 감소시키거나 제거하기에 충분한 양을 의미한다. 통상, 본 발명의 조성물은 0.001 내지 5%의 화학식 I의 화합물을 포함할 것이다. 바람직하게, 본 발명의 조성물은 0.1 내지 5%의 화학식 I의 화합물을 포함할 것이다.
본 발명에 따라 투여된 조성물은 또한 다양한 다른 성분, 한정하는 것은 아니나, 계면활성제, 등장화제, 완충액, 보존제, 공용매 및 점성화제를 포함할 수 있다.
각종 등장화제가 조성물의 장성을 조절하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 덱스트로스 및/또는 만니톨은 생리적 장성에 가까워지도록 조성물에 첨가될 수 있다. 이러한 양의 등장화제는 첨가되는 특정 약제에 따라 다를 것이다. 그러나, 조성물은 최종 조성물이 허용가능한 오스몰 농도 (일반적으로 약 150 내지 450 mOsm, 바람직하게는 250 내지 350 mOsm)를 갖기에 충분한 양의 등장화제를 가질 것이다.
적절한 완충계 (예를 들면, 인산나트륨, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨, 붕산나트륨 또는 붕산)가 저장 조건하에 pH 변화를 저지하도록 조성물에 첨가될 수 있다. 특정 농도는 사용된 약제에 따라 다를 것이다. 그러나, 바람직하게, 완충 액은 타겟 pH를 pH 5.5 내지 8의 범위 내로 유지하도록 선택될 것이다.
국소 제품은 전형적으로 다용량 (multidose) 형으로 포장된다. 보존제가 전형적으로 사용중에 미생물 오염 방지를 위해 필요하다. 적절한 보존제는 염화벤잘코늄, 클로로부탄올, 벤조도데시늄 브로마이드, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알콜, 에데트산이나트륨, 소르브산, 폴리쿼터늄-1 또는 당업자에게 공지된 다른 약제를 포함한다. 이러한 보존제는 전형적으로 0.001 내지 1.0% w/v의 레벨로 사용된다. 본 발명의 단위 용량 조성물은 멸균될 것이나, 전형적으로는 보존제를 함유하지 않을 것이고, 보존되지 않을 것이다.
본 발명의 조성물은 치료할 질환에 따라, 원하는 다양한 제형으로 제제될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 천식을 치료하기 위하여, 예를 들어, 네불라이져 (nebulizer)를 사용한 흡입을 통하여 전달될 조성물로 제제화 될 수 있다. 다른 방법으로, 조성물은 알레르기성 비염의 치료를 위하여 국소 비강 스프레이로서 제조될 수 있다. 다른 구체예에서, 조성물은 피부 질환, 예컨대 알레르기성 피부염, 접촉 과민증, 두드러기, 주사 또는 건선을 치료하기 위하여 로션, 크림 또는 연고로 제조될 수 있다.
대표적 제제가 하기 실시예 6 내지 9로 제공된다.
실시예 6
본 발명의 방법에 따라 천식을 치료하는데 유용한 본 발명의 화합물을 포함하는 분무 형태의 대표적인 약제학적 제제를 하기에 예시한다.
| 성분 | 농도(%w/w) |
| 화학식 I의 화합물 | 0.1% |
| 에탄올 | 10% |
| 정제수 | 89.9% |
실시예 7
본 발명의 방법에 따라 천식을 치료하는데 유용한 본 발명의 화합물을 포함하는 경구용 제제를 하기에 예시한다.
| 5 mg 캡슐 | |
| 성분 | mg/캡슐 (총 중량 100 mg) |
| 화학식 I의 화합물 | 5 |
| 락토스, 무수물 | 55.7 |
| 전분, 카복시메틸나트륨 | 8 |
| 셀룰로스, 미결정질 | 30 |
| 콜로이드상 이산화규소 | 0.5 |
| 스테아르산 마그네슘 | 0.8 |
실시예 8
본 발명에 따라 알레르기성 비염을 치료하기 위한 국소적으로 투여가능한 비강 용액을 하기에 예시한다.
| 성분 | 농도(%w/w) |
| 화학식 I의 화합물 | 0.1% |
| 염화벤잘코늄 | 0.02% |
| 제2인산나트륨 (무수물) | 0.5% |
| 염화나트륨 | 0.3% |
| 에디트산이나트륨 | 0.01% |
| NaOH/HCl | pH를 6-8로 조절하기에 필요한 적정량 |
| 정제수 | 100%가 되기에 필요한 적정량 |
실시예 9
본 발명에 따라 피부 질환, 예컨대 알레르기성 피부염, 접촉 과민증, 두드러 기, 주사 또는 건선을 치료하기 위한 국소적으로 투여가능한 연고를 하기에 예시한다.
| 성분 | 농도(%w/w) |
| 화학식 I의 화합물 | 0.1% |
| 콜레스테롤 | 3% |
| 스테아릴 알코올 | 3% |
| 백색 왁스 | 7.9% |
| 백색 바세린 | 86% |
비강 제품을 위하여 바람직한 컨테이너는 비강 스프레이가 장착된 고밀도 폴리에틸렌 컨테이너이다.
본 발명이 특정한 바람직한 실시예를 참조로 하여 설명되었지만, 본 발명의 특정적이거나 기본적인 특징을 벗어나지 않고 다른 특정 형태 또는 변형이 구현될 수 있음은 당연하다. 따라서, 상술한 구체예는 모든 면에서 예시적인 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하지 않으며, 본 발명의 범위는 상술한 설명보다는 이하 청구의 범위로 제시되는 것으로 간주되어야 한다.
Claims (13)
- 약제학적으로 허용되는 담체 및 약제학적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 천식; 알레르기성 비염; 또는 알레르기성 피부염, 접촉 과민증, 두드러기, 주사 및 건선으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 피부 질환을 치료하는 방법:
상기 식에서,R1은 C2H5, CO2R, CONR2R3, CH2OR4, 1,3,4-옥사디아졸-2-일 또는 CH2NR5R6이고, 여기에서, R은 H, C1-6 직쇄 또는 분지상 알킬, C3-6사이클로알킬 또는 페닐이거나,R1은 식 CO2 -R+의 카복실레이트 염이며, 여기에서, R+은 Li+, Na+, K+ 또는 식 +NR10R11R12R13의 암모늄 부분이고;R2, R3은 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 벤질, 페닐, OH, OCH3 또는 OC2H5이나, 단, R2, R3 중 최대 하나만이 OH, OCH3 또는 OC2H5이며;R4는 H, C(O)R14, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 벤질 또는 페닐이고;R5, R6는 독립적으로 H, C(O)R14, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 벤질, 페닐, OH, OCH3 또는 OC2H5이나, 단, R2, R3 중 최대 하나만이 OH, OCH3 또는 OC2H5이며;R7, R8 및 R9는 독립적으로 H, CH3, C2H5, C(O)R14 또는 CO2R15이거나;R7 및 R8 또는 R8 및 R9는 함께, 카보닐 그룹 (C=O)을 구성하여 사이클릭 카보네이트를 형성하거나;OR8R1은 함께, 사이클릭 에스테르(락톤)를 형성하고;R10 내지 R13은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며, 여기에서 각 알킬 그룹은 임의로 OH 또는 OCH3 치환기를 갖고;R14는 H, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 벤질 또는 페닐이며;R15는 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 벤질 또는 페닐이고;는 OR9 치환기가 하기 R 또는 S 절대 배열을 얻기 위하여 배열될 수 있음을 나타낸다:
- 제 1항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서R1은 C2H5, CO2R, CH2OR4, 1,3,4-옥사디아졸-2-일 또는 식 CO2 -R+의 카복실레이트 염이고;R+은 Li+, Na+, K+ 또는 NH4 +이며;R은 H, CH3, C2H5, n-C3H7 또는 i-C3H7이고;R4는 H, COCH3 또는 CH3이며;R7, R8 및 R9는 독립적으로 H, CH3 또는 CH3CO이거나;R7 및 R8 또는 R8 및 R9는 함께, 카보닐 그룹 (C=O)을 구성하여 사이클릭 카보네이트를 형성하거나;OR8R1은 함께, 사이클릭 에스테르(락톤)를 형성함을 특징으로 하는 방법.
- 제 2항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 구조를 가짐을 특징으로 하는 방법:
- 제 2항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 구조를 가짐을 특징으로 하는 방법:
- 제 3항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 천식을 치료하기 위해 사용됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 3항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 알레르기성 비염에 사용됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 3항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법:
- 제 7항에 있어서, 화합물의 약제학적 유효량이 0.001 내지 5% (w/v)임을 특징으로 하는 방법.
- 제 8항에 있어서, 약제학적 유효량이 0.1 내지 5% (w/v)임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체가 계면활성제; 등장화제; 완충액; 보존제; 공용매; 및 점성화제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 천식을 치료하기 위한 방법.
- 제 1항에 있어서, 알레르기성 비염을 치료하기 위한 방법.
- 제 1항에 있어서, 알레르기성 피부염; 접촉 과민증; 두드러기; 주사; 및 건 선으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 피부 질환을 치료하기 위한 방법.
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