NL8701236A - Tetrahydronaftaleen- en indaanderivaten. - Google Patents

Tetrahydronaftaleen- en indaanderivaten. Download PDF

Info

Publication number
NL8701236A
NL8701236A NL8701236A NL8701236A NL8701236A NL 8701236 A NL8701236 A NL 8701236A NL 8701236 A NL8701236 A NL 8701236A NL 8701236 A NL8701236 A NL 8701236A NL 8701236 A NL8701236 A NL 8701236A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
tetrahydro
tetramethyl
methylstyryl
naphthalene
compound
Prior art date
Application number
NL8701236A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH2091/86A external-priority patent/CH670630A5/de
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NL8701236A publication Critical patent/NL8701236A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/06—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
    • A61K31/035—Halogenated hydrocarbons having aliphatic unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
    • C07C13/28—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
    • C07C13/32—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings
    • C07C13/45—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings with a bicyclo ring system containing nine carbon atoms
    • C07C13/465—Indenes; Completely or partially hydrogenated indenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
    • C07C13/28—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
    • C07C13/32—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings
    • C07C13/47—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings with a bicyclo ring system containing ten carbon atoms
    • C07C13/48—Completely or partially hydrogenated naphthalenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C25/24—Halogenated aromatic hydrocarbons with unsaturated side chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
    • C07C35/32—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system being a (4.3.0) system, e.g. indenols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
    • C07C35/36—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system being a (4.4.0) system, e.g. naphols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/215—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/683—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

N.0. 34482 i si
Tetrahydronaftaleen- en indaanderlvaten.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe tetrahydro-naftaleen- en -indaanderivaten met de algemene formule 1, waarin X en Y -CH2- of =C(CH3)2; Z een rest -CHR8-, =C0, =CR80R7, -CHR8-CHR8-, -CH0R7-CH2-, -CO-CHOR7 of -CH0R7-CH0R7-5 voorstelt; R* fluor, chloor, jood, o- of m-broom, klein-alkoxy, acyl-oxy, nitro, hydroxy, amino, klein-alkylamino, di-klein-alkylamino of fenyl of klein-alkyl op de o- of m-plaats; R3 en R3 waterstof, klein-alkyl, trifluormethyl of halogeen en een van de resten R3 en R3 waterstof, trifluormethyl of klein-alkyl voorstelt; R^ en R5 waterstof, 10 alkyl, alkoxy of halogeen; R6 waterstof, halogeen, klein-alkyl of een rest -OR7; R7 waterstof, klein-alkyl of acyl; R8 waterstof of klein-alkyl; m een geheel getal van 0 tot 5 voorstelt; enkele aanwezige resten R*, R7 of R8 onderling verschillend kunnen zijn; R& waterstof is, wanneer gelijktijdig Z -CH2-CH2- en m 0 zijn; met 15 uitzondering van het l,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4-tetramethyl-6-(a-me-thylstyry1)nafta!een en de in de terminale fenylring gehydroxyleerde derivaten.
De betekenis “klein" heeft betrekking op groepen met 1-6 C-atomen.
Alkyl- en alkoxygroepen kunnen recht of vertakt zijn, zoals methyl, 20 ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl resp. methoxy, ethoxy, pro-poxy, isopropoxy, butoxy en sec-butoxy. Alkyl- en alkoxygroepen R^ en r5 bevatten bij voorkeur ten hoogste 10 C-atomen, zoals octyl, nonyl, decyl en 2,2-dimethyloctyl resp. octyloxy, nonyloxy, decyloxy en 2,2-dimethyl octyl oxy. Voorbeelden van acyloxygroepen zijn alkanoyloxygroe-25 pen, bij voorkeur klein-alkanoyloxygroepen, zoals acetoxy, propionyl-oxy, butyryloxy, pivaloyloxy en caproyloxy of aroyloxygroepen zoals benzoyloxy, p-nitrobenzoyloxy en toluyloxy of aralkanoyloxygroepen zoals fenacetoxy of alkoxycarbonylgroepen zoals methoxycarbonyl en etho-xycarbonyl. Halogeen omvat fluor, chloor, broom en jood.
30 De verbindingen met de formule 1 kunnen als trans- of cis-isomeren of mengsels van cis/trans-isomeren verkeren. In het algemeen verdienen de trans-verbindingen met de formule 1 de voorkeur.
Van de verbindingen met dé formule 1 verdienen voorts die de voorkeur, waarin X en Y een groep =C(CH3)2 voorstellen en die, waarin m 35 1 of 2 in het bijzonder 1 is. Met betrekking tot de substituenten R3 en R3 verdienen waterstof voor R3 en klein-alkyl, in het bijzonder methyl voor R3 de voorkeur. R^ is bij voorkeur waterstof of alkyl of alkoxy met ten hoogste 10 C-atomen. R5 en R® zijn bij voorkeur waterstof.
870123® s. % 2
De uitvinding heeft voorts betrekking op een werkwijze ter bereiding van de verbindingen met de formule 1, farmaceutische preparaten op basis van de verbindingen met de formule 1, de verbindingen met de formule 1 bij de behandeling en profylaxe van neoplasieën en dermatosen 5 alsmede de toepassing van de verbindingen met de formule 1 bij de bereiding van farmaceutische preparaten voor de behandeling en profylaxe van dergelijke ziekten.
De verbindingen met de formule 1 kunnen volgens de uitvinding verkregen worden, doordat men een verbinding met de algemene formule 2 met 10 een verbinding met de algemene formule 3 omzet, waarbij A een van de resten -CH(R3)P+(Q)3Y- of -CH{R3)-P(0)(0A1k)2 voorstelt en B een rest R21-C0- voorstelt of A een rest R31-C0- en B een van de resten -CH(r2)P+(Q)3Y" of -CH(R2)-P(0)(0Alk)2 of -CH(r21)MgHal voorstelt of A een rest -CH(R31)MgHal en B een rest 15 R2-C0- voorstelt, waarbij in de bovengenoemde formules Q aryl, Y~ het anion van een organisch of anorganisch zuur, Alk een kleine alkylgroep, Hal halogeen, r21 en R3* waterstof, trif1uormethyl of klein-alkyl is en R1, R2, r3, r4, r5s Xj γ5 Z en m de boven aangegeven betekenis hebben en het l,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4-tetramethyl-6-(a-methyl-20 styryl)naftaleen en de in de terminale fenylring gehydroxyleerde derivaten daarvan van de bereiding zijn uitgesloten, waarna desgewenst een nitrogroep R* tot de aminogroep gereduceerd wordt, desgewenst een aminogroep R1 mono- of di-gealkyleerd, eventueel een acyloxygroep Rl of OR7 verzeept, een in Z aanwezige carbonyl groep tot de hydro-25 xylgroep gereduceerd en desgewenst een hydroxyl groep R* of OR7 of een in Z aanwezige hydroxyl groep gealkyleerd of geacyleerd wordt.
De omzetting van de verbindingen met de formules 2 en 3 kan volgens de bekende werkwijzen van de Wittig-, Horner- of Grignard-reactie uitgevoerd worden.
30 Bij de Wittig-reactie, d.w.z. bij toepassing van een verbinding met de formule 2 met A = -CH(R3)P+(Q)3Y" of met de formule 3 met B = -CH(r2)P+(Q)3y-, worden de componenten bij aanwezigheid van een zuurbindend middel, bijvoorbeeld bij aanwezigheid van een sterke base, zoals bijvoorbeeld butyllithium, natriumhydride of van het na-35 triumzout van dimethyl sulfoxide, voornamelijk echter bij aanwezigheid van een eventueel door klein alkyl gesubstitueerd ethyleenoxide, zoals 1,2-butyleenoxide, eventueel in een oplosmiddel, bijvoorbeeld in een ether, zoals diethylether of tetrahydrofuran, of in een aromatische koolwaterstof, zoals benzeen in een temperatuurtraject, dat tussen ka-40 mertemperatuur en het kookpunt van het reactiemengsel ligt, met elkan- S7 δ 1v t n
** * ^ » Üvt ï-J V
> « 3 der omgezet.
Van de anorganische zuuranionen Y~ verdient het chloor- en broomion of het hydrosulfaation, van de organische zuuranionen het to-syloxyion de voorkeur. De arylrest Q is bij voorkeur een fenylrest of 5 een gesubstitueerde fenylrest zoals p-tolyl.
Bij de Horner-reactie, d.w.z. bij toepassing van een verbinding roet de formule 2 roet A = -CH(R^)-P(0)(OAIklg of met de formule 3 met B = -CH(R2}-P{0H0ATk}2 worden de componenten met behulp van een base en bij voorkeur bij aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel, 10 bijvoorbeeld met behulp van natriümhydride in benzeen, tolueen, dimethyl formami de, DMSO, tetrahydrofuran, dioxan of 1,2-dimethoxyethaan, of ook met behulp van een natriumalcoholaat in een alkanol, bijvoorbeeld natriummethanolaat in methanol, in een temperatuurtraject, dat tussen 0° en het kookpunt van het reactiemengsel ligt, gecondenseerd.
15 De alkoxyresten OAlk zijn voornamelijk kleine alkoxyresten met 1-6 koolstofatomen, zoals methoxy of ethoxy.
De omzetting van een verbinding met de formule 2 met A --CH(R3l)MgHal resp. met de formule 3 met B = -CH(R21)MgHal kan op op zichzelf bekende wijze onder de omstandigheden van een Grignard-20 reactie uitgevoerd worden, bijvoorbeeld in een ether zoals diethylether of tetrahydrofuran bij kamertemperatuur en daarop volgende afsplitsing van water met zure agentia, bijvoorbeeld met organische zuren zoals p-tolueensulfonzuur.
Verbindingen met de formule 1, die in de fenylring een aminogroep 25 bevatten (d.w.z. waarin een rest R* amino is) worden doelmatig via de overeenkomstige nitroverbindingen bereid. Een in een verbinding met de formule 1 aanwezige nitrogroep kan op op zichzelf bekende wijze door reductie, bijvoorbeeld met waterstof in statu nascendi in een aminogroep worden omgezet. Een in een verbinding 1 aanwezige aminogroep kan 30 op op zichzelf bekende wijze mono- of di-gealkyleerd worden, bijvoorbeeld door behandeling met alkyleringsmiddelen zoals alkyl halogentden of -sulfaten, of door reductieve alkylering met aldehyden zoals formal-dehyd of aceetaldehyd en natriumcyaanboorhydride. De reductie van een in Z aanwezige carbonyl groep alsmede de alkylering en acylering van hy-35 droxylgroepen kan eveneens op op zichzelf bekende wijze uitgevoerd worden. Bijvoorbeeld kan een carbonyl groep door behandeling met reductie-middelen zoals natriumboorhydride tot de hydroxyl groep gereduceerd worden.
De verbindingen met de formule 1 kunnen in trans- of cis-vorm ver-40 keren. Bij de bereiding worden zij meestal in de trans-vorm verkregen.
37 ü12 3 § + ^ 4
Eventueel aanwezige cis-bestanddelen kunnen op op zichzelf bekende wijze desgewenst afgescheiden worden.
De uitgangsverbindingen met de formules 2 en 3 kunnen, voorzover hun bereiding niet bekend of hierna beschreven is, in analogie aan be-5 kende of aan de hierna beschreven methoden bereid worden.
De verbindingen met de formule 1 zijn therapeutisch werkzaam. Zij bezitten in het bijzonder anti-seborrhoTsche, anti-keratiniserende, anti-neoplastische en anti-allergische/anti-inflammatoire activiteit, die met de hierna beschreven proefopstellingen aangetoond kunnen wor-10 den: A) De anti-keratiniserende werking kan volgens de volgende methode aan het model van de Rhinomuis bepaald worden. De huid van de Rhinomuis onderscheidt zich door het aanwezig zijn van met keratine opgevulde utriculi van de epidermis en subcutane cysten, die beide van haarfolli-15 kels afkomstig zijn. De toediening van retinoïden leidt tot een hy-perproliferatie van de epidermis en de epitheliale bedekking van de utriculi. De verdikking van de epidermis en de vermindering van de grootte van de utriculi leiden tot een normalisering van de veranderde structuur van de epitheellaag. De dagelijkse topische toepassing van 20 0,1 ml/cm2 huid van de Rhinomuis van een 3-procents oplossing in aceton van een werkzame proefverbinding gedurende 3 weken resp. de driemalige wekelijkse orale toediening in aardnotenolie gedurende 3 weken leidt tot een significante proliferatie van de epidermis en markante verkleining van de met keratine opgevulde utriculi.
25 B) De werking bij het voorkomen van chemisch geïnduceerde borst-kliertumoren kan volgens de volgende methode bepaald worden. Vrouwelijke Sprague-Dawley-ratten worden onder gecontroleerde omstandigheden van temperatuur en licht gehouden met vrije toegang to,t drinkwater en voeder. In de leeftijd van 50 dagen worden aan elke rat 15 mg in aardno-30 tenolie opgelost dimethylbenz(a)antraceen door middel van een maagsonde toegediend. De behandeling met de proefverbindingen begint 1 dag na de toediening van het carcinogeen. De lichaamsgewichten van de proefdieren worden opgetekend en de tumoren worden wekelijks gepalpeerd en met een schuifmaat gemeten. De volumina worden volgens de formule 35 | . d2 berekend, waarbij D de grootste en d de kleinste diameter van het tumoren ipsof de voorstelt. De proef wordt na 11 weken beëindigd en gewaardeerd. Bij deze proef worden naast de 30 controle-dieren, die uitsluitend normaal voedsel verkregen, de volgende twee groepen van proefdieren gebruikt: 40 1. 33 ratten, waaraan met het voedsel gemengd dagelijks 30 mg/kg §791235 3 5 proefverbinding worden toegediend.
2. 36 ratten, waaraan met het voedsel gemengd dagelijks 90 mg/kg proefverbinding worden toegediend.
C) De werking op tumoren kan voorts aan transplanteerbaar chondrosar-5 coom van de rat volgens de volgende methode bepaald worden. De vaste tumor van een donordier wordt fijn verdeeld en in een oplossing van fosfaatbuffer en keukenzout gesuspendeerd. 0,5 ml van de 30-procents tumorsuspensie worden bij albinoratten subcutaan geïmplanteerd.
De getransplanteerde ratten worden tot onderzoeksgroepen van èlk 8 10 dieren verdeeld. De proefverbindingen worden in aardnotenolie gesuspendeerd en gedurende 24 dagen vijfmaal per week door middel van een slok-darmsonde oraal toegediend. De tumoren worden op de 24ste dag uitgesneden en gewogen. De resultaten worden in het quotiënt G/T uitgedrukt, dat als volgt wordt berekend: 15 C/T - geïïl7*dde](j tumorgewicht van de control edi eren ~ gemiddeld tumorgewicht van de behandelde dieren D) De anti-metaplastische werking kan ook volgens de volgende methode bij ratten bepaald worden. Bij vrouwelijke Holtzmann-ratten met een ge- 20 wicht van ongeveer 100 g worden na een gewenningstijd van 8 dagen onder narcose met thiogenal de ovaria verwijderd en na nog eens 14 dagen in het onderzoek opgenomen. Telkens twee dieren worden in een kooi ondergebracht met vrije toegang tot voedsel, dat ongeveer 2000 Internationale Eenheden analytisch bepaalde vitamine A bevat. Voor de orale toedie-25 ning van de proefverbinding worden de dieren op 6 opeenvolgende dagen dagelijks met 1 /ug oestradiolbenzoaat en 250 /ug testosteronpro-pfonaat, opgelost in 0,1 ml sesamolie, subcutaan behandeld. De parente-rale hormoontoepassing leidt tot vorming van een zuiver schol stadium in het vaginale gebied, d.w.z. een squameuze metaplasie. Twee dagen na de 30 orale toediening van de proefverbinding wordt het reactieresultaat wederom aan het vaginale epitheel afgelezen. Voor de berekening van de gemiddelde werkzame doses wordt de oppervlakten»thode volgens Behrens en KSrber erbij gehaald.
E) De werking van de verbindingen 1 op de sebum-uitscheiding bij rat-35 ten werd volgens de· volgende methode bepaald. Mannelijke ratten met een lichaamsgewicht van ongeveer 50-60 g werden op de leeftijd van 21-22 dagen gecastreerd. Een week na deze operatie werden de ratten in een reinigingsoplossing gewassen om sebum, dat voor de proefperiode werd uitgescheiden, te verwijderen. Aan een groep van ratten werden alleen 8701236 6 de toegepaste dragermaterialen toegediend. Een andere groep van ratten verkreeg gelijktijdig ook nog 100 /ug testosteronpropionaat in 0,2 ml sesamolie per rat en per dag. Aan een verdere groep van ratten werd dagelijks per rat 100 /ug testosteronpropionaat in 0,2 ml sesamolie 5 subcutaan en de proefverbindingen in verschillende doses in 0,2 ml propyl eenglycol oraal toegediend. De ratten werden gedurende 14 dagen zo behandeld. Op de 15de dag werd het sebum van het huidoppervlak en de pels verwijderd, doordat het gehele lichaam van de proefdieren in een bepaald volume aceton gedompeld en gedurende 2 minuten daarin gebaad 10 werd. Een fractie van het oplosmiddel bad werd ingedampt en het vaste residu werd gravimetrisch bepaald. De remming van de door testosteron gestimuleerde toename van de sebum-uitscheiding in vergelijking tot de overeenkomstige waarden van alleen met testosteronpropionaat behandelde dieren werd als maat voor de werking toegepast.
15 De resultaten van deze proeven A-E met verbindingen met formule 1 zijn in de hierna volgende tabellen A-E vermeld.
Tabel A
A) Anti-keratiniserende werking bij de rhinomuis 20 _____ verbinding dosis diameter van de vermindering [mg/kg] utriculus [/urn] l%2 _p.o._ a 0 151 25 _400_117_21 b 0 161 _400_131_19 c 0 125 133 91 27 30 _400_61_51 d 0 168 _133_125_27 87 0 1 2 3-6
' V
7
Tabel B
B) Profylaxe van de chemisch geïnduceerde borstkliertumor 5 verbin- dosis ratten met gemiddeld aantal gemiddeld tumor- ding [mg/kg] tumoren tumoren per rat volume per rat p.o. [% van de [% van de con- in mm3 controle- troTedieren] [% van de con- __dieren]_trol edi eren] 10 a 30 72 47 22 _90 69_ 42 22_ b 30 106 87 90 _90_99_;_87_43_ c 30 92 56 78 15 _90 85_43_._32_
Tabel C
C) Werking op het transplanteerbaar chondrosarcoom van de rat 20 __ verbinding dosis quotiënt C/T van het tumorgewicht van de on-[mg/kg] behandelde controledieren en de behandelde _ p.o._dieren_~ _ b 120_U6_ 25 c 40 2,0 _120__24J__ f_120_IJ_;_'
30 Tabel D
D) Antimetaplastische werking bij de rat verbinding _relatieve activiteit al 1 een trans-reti nezuur____1__ 35 a_;_0,87 b___0,77 c_|_1,04 _ 87CU3 o 8
Tabel E
E) Remming van de sebumproduktie bij de rat 5 verbinding dosis remming van de door testosteron gestimu-[/ug/rat] leerde sebum-afscheiding _p.o. _[_ a_100_67_ b_100 65_ 10 e_100_._71_ g_100_71_ a: (E)-6-(p-fluor-a-methylstyryl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetra- methylnaftaleen 15 b: (E)-6-(p-broom-a-methylstyryl )-1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetra- methylnaftaleen c: l,2,3,4-tetrahydro-6-[(E)-p-methoxy-a-methylstyry1]-l,l,4,4-te- tramethylnafta!een d: 1,1,3,3-tetramethy 1-5-[(E)-a-methy 1 sty ry 1]i ndaan 20 e: (E)-6-(p-jood-a-methylstyryl)-1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetra- methylnafta!een f: (E)-6-(p-chloor-a-methylstyryl)-1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetra- methylnafta!een g: l,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4-tetramethyl-6-(a-methylstyryl)-7-oc- 25 ty!nafta!een
De verbindingen met de formule 1 kunnen voor de topische en syste-mische therapie van goedaardige en kwaadaardige neoplasieën, van pre-kwaadaardige laesies, alsmede voorts ook voor de systemische en topi-30 sche profylaxe van de genoemde aandoeningen toegepast worden.
Zij zijn bovendien voor de topische en systemische therapie van acne, psoriasis en andere met een versterkte of pathologisch veranderde verhoorning gepaard gaande dermatosen, alsmede ook van ontstekende en allergische dermatologische aandoeningen geschikt. De werkwijzeproduk-35 ten met de formule 1 kunnen voorts ook voor de bestrijding van slijm-huidziekten met ontstekende of degeneratieve resp. metaplastische veranderingen gebruikt worden.
De middelen kunnen enteraal, parenteraal of topisch toegediend worden. Voor de enterale toediening zijn bijvoorbeeld middelen in de 40 vorm van tabletten, capsules, dragees, siropen, suspensies, oplossingen 870 1 2-3 2 9 en suppositoria geschikt. Voor de parenteraTe toediening zijn middelen in de vorm van infuus- of injectie-oplossingen geschikt.
De doseringen, waarin de preparaten worden toegediend, kunnen al naar de toepassingsaard en toepassingsweg alsmede naar de behoeften van 5 de patiënten variëren. In het algemeen komen voor volwassenen dagelijkse doses van ongeveer 0,1-50 mg/kg, bij voorkeur 1-15 mg/kg tn aanmerking.
De preparaten kunnen in een of meer doseringen toegediend worden. Een toedieningsvorm, die de voorkeur verdient, zijn capsules met een 10 gehalte van ongeveer 5-200 mg werkzame stof.
De preparaten kunnen inerte of ook farmacodynamisch actieve toevoegsels bevatten. Tabletten of granules kunnen bijvoorbeeld een reeks van bindmiddelen, vulstoffen, dragers of verdunningsmiddelen bevatten. Vloeibare preparaten kunnen bijvoorbeeld in de vorm van een steriele, 15 met water mengbare oplossing verkeren. Capsules kunnen naast de werkzame stof bovendien een vulmateriaal of verdikkingsmiddel bevatten.
Voorts kunnen smaak verbeterende toevoegsels, alsmede de gewoonlijk als conserveermiddelen, stabilisatoren, vocht vasthoudende middelen en emulgeermiddelen toegepaste stoffen, voorts ook zouten voor de verande-20 ring van de osmotische druk, buffers en andere toevoegsels aanwezig zijn.
De hiervoor vermelde dragers en verdunningsmiddelen kunnen uit organische of anorganische stoffen, bijvoorbeeld uit water, gelatine, melksuiker, zetmeel, magnesiumstearaat, talk, arabische gom, polyalky-25 leenglycolen en dergelijke bestaan. Voorwaarde is, dat alle bij de bereiding van de preparaten toegepaste hulpstoffen niet toxisch zijn.
Voor de topische toepassing worden de werkzame stoffen doelmatig in de vorm van zalven, tincturen, cremes, oplossingen, lotions, sprays, suspensies en dergelijke toegepast. De voorkeur verdienen zalven en 30 cremes alsmede oplossingen. Deze voor de topische toepassing bestemde preparaten kunnen bereid worden, doordat men met de werkwijzeprodukten als werkzaam bestanddeel niet-toxische, inerte, voor topische behandeling geschikte, op zichzelf in dergelijke preparaten gebruikelijke vaste of vloeibare dragers mengt.
35 Voor de topische toepassing zijn doelmatig ongeveer 0,1- tot 5-procents, bij voorkeur 0,3- tot 2-procents oplossingen, alsmede ongeveer 0,1- tot 5-procents, bij voorkeur ongeveer 0,3- tot 2-procents zalven of cremes geschikt.
Met de preparaten kan eventueel een anti-oxydatiemiddel, bijvoor-40 beeld tocoferol, N-methyl-Jf-tocoferamine alsmede gebutyleerd hydroxy- 8701236 10 anlsooT of gebutyleerd hydroxy tolueen gemengd zijn.
De hierna volgende voorbeelden lichten de uitvinding verder toe.
De temperaturen zijn in graden Celsius aangegeven.
Voorbeeld I
5 45 g [l-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyD- ethylj-trifenylfosfoniumbromide worden in 200 ml 1,2-butyleenoxide gesuspendeerd. Na toevoeging van 8 g 4-fluorbenzaldehyd kookt men het mengsel gedurende 16 uren onder terugvloeikoeling. Na het afkoelen giet men de heldere, geelachtige oplossing in 1 1 methanol/water (6:4) en 10 extraheert men enkele malen met hexaan. De organische fase wordt driemaal met water gewassen en na het drogen met natriumsulfaat ingedampt. Het kristal!ijne residu laat men uit hexaan herkristalliseren en er worden 11,2 g (E)-6-(p-fluor-a-methylstyryl )-1,2,3,4-tetrahydro- 1,1,4,4-tetramethylnaftaleen in kleurloze kristallen, smeltpunt 15 99-101°, gevormd.
Op analoge wijze verkrijgt men (E)-6-[p-chloor~a-methylstyryl]-l,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetra-methylnafta!een, smeltpunt 125-126°; (E)-6-[p-jood-o-methylstyryl]-l,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetrame-20 thylnafta!een, smeltpunt 124-126°; (E)-6-[p-ni tro-a-methy 1s ty ry 1 ]-l, 2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-te tra -methylnafta!een, smeltpunt 164-165°; (E) -6-C 2-(4-bi feny ly 1)-1-methy 1vi ny 1]-1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetramethylnaftaleen, smeltpunt 127-128°; 25 (E)-6-[m-fluor-a-methylstyryl]-l,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetra- methylnafta!een, smeltpunt 72-73°; (E)-6-[m-broom-a-methylstyryl]-l,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4-tetra-methylnafta!een, smeltpunt 98-99°; (E)-6-[o-f1uor-a-methylstyryl]-l,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetra-30 methyl nafta!een, smeltpunt 75-77°; (E)-6-[o-broom-a-methylstyryl]-l,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetra-methylnafta!een, smeltpunt 64-66°; l,l,3,3-tetramethyl-5-[(E)-a-methylstyryl]indaan, smeltpunt 48-50°; 35 l,l,3,3-tetramethyl-5-[(E)-a-methyl -p-nitros tyryllindaan, smeltpunt 149-150°; 5-(p-fluor-a-methylstyryl)-1,1,3,3-tetramethylindaan, smeltpunt 75-77°; 5-(p-chloor-a-methy 1styryl)-1,1,3,3-tetramethy 1i ndaan, smeltpunt 40 96-98°;
V / V 1 & O V
π 5-(p-jood-a-methylstyryl)-1,1,3,3-tetramethylindaan, smeltpunt 129-131°; 1.1.3.3- tetramethyl-5-[(E}-p-methoxy-a-methylstyryllindaan, smeltpunt 83-84°; 5 l,2,3,4-tetrahydro-l,l-dimethyl-6-(a-methylstyryl}naftaleen, smeltpunt 46-48° (uit ethanol); 1.2.3.4- tetrahydro-l,1-dimethyl-7-ia-methylstyryl)naftaleen, smeltpunt 58-59° (uit ethanol); 7-[(E)-p-fluor-a-methylstyryl]-l,2,3,4-tetrahydro-1,1-dimethyl-10 naftaleen, smeltpunt 64-65° (uit ethanol).
Voorbeeld II
358 g [l-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-ethyl]-trifenylfosfoniumbromide worden in 600 ml tetrahydrofuran gesuspendeerd en bij 0° worden 400 ml n-butyllithium (1,6 mol air in hexaan) 15 toegevoegd. Na 30 minuten bij 0° voegt men druppelsgewijze een oplossing van 78,5 g p-methoxybenzaldehyd in 200 ml tetrahydrofuran toe en men roert nog eens 2 uren bij kamertemperatuur. Vervolgens giet men het reactiemengsel in 2 1 methanol/water (6:4) en extraheert men enkele malen met hexaan. De organische fase wordt driemaal met water gewassen en 20 na het drogen met natriumsulfaat ingedampt. Het kristallijne residu kan a uit hexaan herkristalliseerd worden en geeft 138 g 1,2,3,4-tetrahydro- 6-[(E)-p-roethoxy-a-methylstyryl]-l,l,4,4-tetramethylnaftaleen, smelt-punt 108-110°.
Op analoge wijze verkrijgt men 25 p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naf tyl)-propenyl]- fenylacetaat, smeltpunt 114-116°; m-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-propenyl]-fenylacetaat, smeltpunt 83-85°; o-[2-{5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naf tyl)-propeny1J-30 fenylacetaat, smeltpunt 78-80°; 1.2.3.4- tetrahydro-l,1,4,4-tetramethyl-6- (a,nr-dimethylstyryl)naf-taleen, smeltpunt 106°; 1.2.3.4- tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-(a,o-dimethy 1styryl)naftaleen, smeltpunt 61-62°; 35 l,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4-tetramethyl-6-(a,3,5-trimethylstyryl)- naftaleen, smeltpunt 113-114°; 1.2.3.4- tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-(a,2,5-tri methyl styryl)-naftaleen, smeltpunt 72°; 1.2.3.4- tetrahydro-l,l,4,4-tetramethyl-6-(e,2,6-trimethylstyryl)-40 naftaleen, smeltpunt 78°.
8 / y >: i ο ο 12
Voorbeeld III
6 g 6-Cp-m*tro-a-methyl styryl ]-l,2,3,4-tetrahydro-l ,1,4,4-tetra-methylnafta!een worden in 200 ml azijnzuur opgelost en na verwarmen tot 90“ binnen 20 minuten worden 4,5 g geactiveerd ijzerpoeder toegevoegd.
5 Daarna voegt men 60 ml water toe en voegt men na nog eens 30 minuten opnieuw 60 ml water toe. Na 1 uur roeren bij 90° koelt men af, verdunt men het reactiemengsel met water en extraheert men met ether. De organische fase wordt met water, verdunde soda-oplossing en opnieuw met water gewassen. Na het drogen met natriumsulfaat dampt men in en men ver-10 krijgt een bruine olie, die door filtratie over kiezelgel (elueermiddel hexaan/azijnzuur 4:1) gezuiverd wordt. Herkristallisatie uit hexaan geeft 4,5 g p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl )pro-penyl)aniline in kleurloze kristallen, smeltpunt 106-108°.
Voorbeeld IV
15 320 mg p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)- propenyljaniline worden in 5 ml acetonitril opgelost en bij kamertemperatuur worden 440 mg aceetaldehyd en 190 mg natriumcyaanboorhydride toegevoegd. Na 30 minuten stelt men door toevoeging van azijnzuur een pH van 6-7 in en men voegt opnieuw 440 mg aceetaldehyd toe. Na 2 uren 20 roeren bij kamertemperatuur giet men het reactiemengsel op ijswater, maakt men door toevoeging van 2N kaliumhydroxide alkalisch en extraheert men met ether. De na drogen en indampen van het organische oplosmiddel verkregen bruinachtige olie wordt over kiezelgel gefiltreerd (elueermiddel hexaan/ethylacetaat 9:1) en uit hexaan herkristalliseerd. 25 Men verkrijgt 280 mg Ν,Ν-diethyl-p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl]aniline in kleurloze kristallen, smeltpunt 89-90°.
Voorbeeld V
6,1 g (1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetramethyl-6-naftyl)-ethylke-30 ton worden in 25 ml absolute ether opgelost en bij 0“ aan een benzyl-magnesiumchloride-oplossing, bereid uit 0,6 g magnesium en 4,3 g benzyl chloride in 30 ml absolute ether, druppelsgewijze toegevoegd. Na 2 uren roeren bij kamertemperatuur giet men het reactiemengsel op een verzadigde oplossing van arnmoniumchloride, extraheert men met ether, 35 droogt men boven natriumsulfaat en dampt men in. De aldus verkregen olie wordt in 100 ml tolueen opgelost en na toevoeging van 0,5 g p-to-lueensulfonzuur een nacht onder terugvloeikoeling gekookt. Na het afkoelen voegt men een 10-procents oplossing van natriumwaterstofcarbo-naat toe, extraheert men met ether, droogt men en dampt men in. Het re-40 sidu wordt door filtratie over een korte kolom (kiezelgel, elueermiddel 8701236 ** *· 13 hexaan) gezuiverd en uit dichloormethaan/inethanol herkristalliseerd.
Men verkrijgt 3 g 6-(a-ethyl$tyryl )-1,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4-tetrame-thylnaftaleen in kleurloze kristallen, smeltpunt 65V Voorbeeld VI
5 1,1 g natriumhydride (50¾ in minerale olie) worden met absoluut pentaan gewassen, gedroogd en in 20 ml dimethylformamide gesuspendeerd.
Onder koelen met ijs voegt men druppelsgewijze een oplossing van 5,3 g diethylbenzylfosfonaat in 50 ml dimethylformamide toe. Na 1 uur laat men een oplossing van 5 g l,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4-tetraroethyl-6-naf-10 tylaldehyd in 40 ml dimethylformamide druppelsgewijze toevloeien en men roert een nacht bij 40". Men giet het reactiemengsel op ijs, extraheert enkele malen met ether, droogt en dampt in. De aldus verkregen olie wordt ter afscheiding van het Z-isomeer gechromatografeerd (kiezelgel, elueermiddel hexaan) en uit hexaan herkristalliseerd. Men verkrijgt 4,1 15 g (E)-l,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4-tetramethyl-6-styrylnaftaleen in kleurloze kristallen, smeltpunt 57-58".
Voorbeeld VII
In analogie aan voorbeeld VI worden door Wittig-Horner-reactie van 6,8 g diethyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)me-20 thaanfosfonaat met 2,4 g acetofenon na herkristallisatie uit methanol 1,5 g (E)-l,2»3,4-tetrahydro-l,l,4,4-tetramethyl-6-(8-methylstyryl)naf-taleen in kleurloze kristallen verkregen, smeltpunt 72-73°.
Het in dit voorbeeld toegepaste fosfonaat kan op eenvoudige wijze uitgaande van l,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4-tetramethyl-6-naftylaldehyd 25 bereid worden: reductie met natriumboorhydride in ethanol tot de overeenkomstige hydroxymethyl verbinding (smeltpunt 78" uit pentaan), omzetting in de broommethylverbinding door reactie met fosfortribromide (kookpunt 125*/0,01 mm) en reactie met triethylfosfiet (16 uren, 150", smeltpunt 55* uit hexaan).
30 Voorbeeld VIII
In analogie aan voorbeeld I worden uit 20 g [l-[5,6,7,8-tetrahy-dro-2-naftyl)ethy 1]trifenylfosfoniumbromide en 4 g benzaldehyd na chro-matografie (kiezelgel, elueermiddel hexaan) 4,6 g l,2,3,4-tetrahydro-6-(a-methylstyryl)naftaleen als kleurloze olie verkregen, kookpunt onge-35 veer 17070,01 mm).
Voorbeeld IX
Aan een suspensie van 3,7 g NaH (50¾ in minerale olie) in 50 ml dimethylformamide voegt men bij kamertemperatuur een oplossing van diethyl benzyl fosfonaat in 30 ml dimethylformamide toe. Na 15 minuten roe-40 ren bij kamertemperatuur voegt men druppelsgewijze een oplossing van 8701235 14 12,6 g 7-acetyl-l,l,4,4,6-pentamethyUetrahydronaftaleen in 60 ml dimethyl formamide in verloop van 2 uren toe. Het reactiemengsel wordt een nacht bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens nog 1 uur tot 60° verwarmd. Na het afkoelen giet men op ijs, extraheert men met ether, 5 droogt men en dampt men in. Na chromatografie van het onzuivere produkt (kiezelgel, elueermiddel hexaan) en kristallisatie uit hexaan verkrijgt men 3,9 g l,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4,7-pentamethyl-6-[(E)-a-methylsty-ryl[nafta!een in kleurloze kristallen, smeltpunt 75-77°.
Voorbeeld X
10 In analogie aan voorbeeld IX wordt uit diethyl benzylfosfonaat en 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-3-octyl-2-acetonafton 1,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4-tetramethyl-6-(<x-methylstyry1)-7-octylnafta!een bereid, smeltpunt 47-48° (uit hexaan).
Voorbeeld XI
15 In analogie aan voorbeeld I worden uit 7,1 g [l-(l,l,3,3-tetra-methylindaan-2-on-5-yl)ethyl]trifenylfosfoniumbromide en 1,4 g benzal-dehyd na chromatografie (kiezelgel, elueermiddel hexaan/ether = 9:1) en herkristallisatie uit hexaan 800 mg l,l,3,3-tetramethyl-5-[(E)-a-me-thylstyry1]-2-indanon verkregen, smeltpunt 83-85°.
20 Het als uitgangsprodukt toegepaste fosfoniumbromide kan op eenvoudige wijze door Friedel-Crafts-acetylering van 1,1,3,3-tetramethylinda-non, reductie van de acetyl groep met natriumboorhydride en omzetting met trifenylfosfoniumbromide bereid worden.
Voorbeeld XII
25 1,4 g l,l,3,3-tetramethyl-5-[(E)-a-methylstyryl]-2-indanon wor den in 100 ml ethanol opgelost en bij kamertemperatuur worden 6 g natriumboorhydride toegevoegd. Na 16 uren roeren bij kamertemperatuur giet men het reactiemengsel op ijs en extraheert men enkele malen met ether. De organische wordt met een verzadigde oplossing van natrium-
30 chloride gewassen, gedroogd en ingedampt. Het residu kan uit hexaan herkristalliseerd worden en geeft 1,1 g l,l,3,3-tetramethyl-5-[(E)-a-methylstyryl]-2-indanol in kleurloze kristallen, smeltpunt 63-67°. Voorbeeld XIII
Aan een uit 1,90 g benzyl chloride en 437 mg Mg-spaanders in 30 35 ml absoluut THF bereide Grignard-oplossing worden bij 0° 2,80 g 61-(tert-buty 1di methyl si1oxy)-5',6',7',8'-tetrahy dro-5',51,8',8'-tetra-methyl-2-acetonafton, in 10 ml absoluut THF druppelsgewijze toegevoegd. Na 15 minuten hydrolyseert men met water, extraheert men met ether en wast men de organische fasen grondig met water. Na drogen en aftappen 40 van het oplosmiddel wordt het residu, een viskeuze olie, in 20 ml di- 8701238 15 chloormethaan opgenomen en 150 mg p-tolueensulfonzuur worden toegevoegd. Na 6 uren filtreert men over kiezel gel en behandelt men het onzuivere produkt ongeveer 14 uren bij 40e met 6,3 g nBu4NF.3H20 in 20 ml THF. Het reactieprodukt wordt tussen water en ether verdeeld, de 5 organische fase wordt met water gewassen, gedroogd en ingedampt. Filtratie over silicagel levert 2,27 g van een olie, die alle drie moge-lijke isomeren met dubbele binding bevat. Om deze in evenwicht te brengen behandelt men met 200 mg p-tolueensulfonzuur in 20 ml CHCl^ bij 45-50*. Na 24 uren chromatografeert men over een korte kolom van sili-10 cagel (petroleumether: ethylacetaat = 7:3) en herkristalliseert men uit hexaan. Een eenmalige herhaling van de isomerisatie met de moederloog levert in totaal 1,32 g l,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4-tetramethyI-6-[(E)-a-methylstyry!3-2-naftalenol, smpt. 102-103*.
Het uitgangsprodukt kan als volgt verkregen worden: 15 p-Broomfenylazijnzuur wordt door dubbele alkylering, omzetting in het zuurchloride en tandem-Friedel-Crafts-reactie van het zuurchloride met isobuteen onder SnCl4- resp. AlCIs-katalyse in 6-broom-3,4-di-hydro-l,l,4,4-tetramethyl-2(lH)-naftalenon omgezet, waaruit men door NaBH4-reductie en silylering met TB0MS-C1/imidazool het [(6-broom-20 l,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4-tetramethyl-(2-naftyl)oxy]tert-butyldime-thylsilaan verkrijgt. Grignard-rèactie met aceetaldehyd en Mn02-oxy-datie levert het eMtert-butyldimethylsilyloxyJ-S'.e'^'jÖ'-tetrahy-dro-5',5',8*jB'-tetramethyl-2-acetonafton.
Voorbeeld XIV
25 In analogie aan voorbeeld XIII verkrijgt men uit benzylmagne- siumchloride en 7,-(tert-butyldimethylsilylo>(y)-5,,6,,7,,8,-tetrahydro-SSS'^^e'-tetramethyl^-acetonafton het 1,2,3,4-tetrahydro-l, 1,4,4-tetramethyl-7-[{E)-cc-methylstyryl]-2-naftalenol, smpt. 89-91*.
Het uitgangsprodukt kan als volgt verkregen worden: 30 m-Broombenzylcyanide wordt door dubbele alkylering en basische hydrolyse in 2-(m-broomfenyl)-2-methyIpropionzuur omgezet, dat in analogie aan de in voorbeeld XIII beschreven werkwijzetrappen via het 7-broom-3,4-dihydro-l,l,4,4-tetramethyl-2(lH)-naftalenon verder omgezet wordt.
35 Voorbeeld XV
144 mg van een 50-procents dispersie van natriumhydride worden in 3 ml dimethylformamide gesuspendeerd en 740 mg diethylfluorfenylme-thaanfosfonaat (bereid uit benzyl fluoride door bromering met radicalen met N-broomsuccinimide en omzetting met triethylfosfiet) worden toege-40 voegd. Na 2 uren roeren bij kamertemperatuur voegt men druppelsgewijze 8701235 16 1,15 g 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-acetonafton toe en men verwarmt een nacht bij 55°. Na het afkoelen giet men op ijswater en extraheert men met ether. Na het drogen en indampen van de organische fase verkrijgt men 1,3 g onzuiver produkt, dat door chromatografie over 5 kiezel gel (elueermiddel hexaan/ethylacetaat =„99:1) gezuiverd wordt en na herkristallisatie uit hexaan 77 mg 6-[(Z)-g-fluor-a-methylstyryl]-
l,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4-tetramethylnaftaleen geeft, smpt. 100°. Voorbeeld XVI
In analogie aan voorbeeld I verkrijgt men uit 19,4 g 10 [l-(l,l,3,3-tetramethyl-5-indanyl )ethyl]trifenylfosfoniumbromide, 6,9 g ethyl p-formylfenylcarbonaat en 200 ml butyleenoxide na filtratie van het onzuivere produkt over kiezel gel (elueermiddel hexaan/ethylacetaat = 19:1) 5 g ethyl p-[2-(l,l,3,3-tetramethyl-5-indanyl)propenyl]-fenyl-carbonaat als geel achtige olie, die in de koude vast wordt en uit he-15 xaan herkristalliseerd kan worden. 5 g van het aldus verkregen produkt worden in 50 ml ethanol opgelost en een oplossing van 7,4 g kaliumhy-droxide in 25 ml wordt toegevoegd. Na 3 uren roeren bij kamertemperatuur giet men op ijswater, zuurt men 3N zoutzuur aan, extraheert men met ethyl acetaat en dampt men in. Na het herkristalliseren van het on-20 zuivere produkt uit hexaan verkrijgt men 2,6 g p-[2-(l,l,3,3-tetrame-thyl-5-indanyl)propenyl]fenol in kleurloze kristallen, smpt. 137°.
Het als uitgangsprodukt toegepaste ethyl p-fornylfenylcarbonaat kan op eenvoudige wijze door reactie van p-hydro*ybenzaldehyd met de ethyl ester van chloormierezuur onder toevoeging van triethyl amine be-25 reid worden. Destillatie van het onzuivere produkt geeft ethyl p-for-niylfenylcarbonaat als kleurloze vloeistof, kpt. lll-113°/2,5 mm. Voorbeeld XVII
In analogie aan voorbeeld I verkrijgt men uit 21,9 g [1-(1,1,3,3-tetramethy1i ndaan-2-on-5-y 1)ethy 1]tri feny 1fosfoni umbromi de, 30 7,6 g ethyl p-formylfenylcarbonaat en 400 ml butyleenoxide na filtratie van het onzuivere produkt over kiezelgel (elueermiddel hexaan/ethylacetaat = 4:1) en herkristallisatie uit hexaan/ethylacetaat 3,4 g ethyl p-[2-(1,1,3,3-tetramethyl-2-oxo-5-indanyl)propenyljfenylcarbonaat, smpt. 130-131°.
35 Hydrolyse van dit produkt met een overmaat kaliumhydroxide in ethanol/water geeft na herkristallisatie uit ethylacetaat/hexaan 1,7 g 5-(p-hydroxy-o-methylstyryl)-1,1,3,3-tetramethyl-2-indanon in kleurloze kristallen, smpt. 172-173°.
Voorbeeld XVIII
40 Aan een suspensie van 100 mg lithiumaluminiumhydride in 5 ml te il 7 A 1 9 " f *
v? f V i £. Ό V
·* # 17 trahydrofuran voegt men druppelsgewijze onder koelen met ijs een oplossing van 1 g 5-{p-hydroxy-a-methylstyry1)-1,1,3,3-tetramethyl-2-indanon in 10 ml tetrahydrofuran toe en men laat vervolgens 2 uren bij kamertemperatuur roeren. Na het druppelsgewijze toevoegen van 50 ml 2N zout-5 zuur bij 0* extraheert men met ethyl acetaat, wast men de organische fase met water, droogt men en dampt men in. Na filtratie van het onzuivere produkt over kiezelgel (elueermiddel hexaan/ethylacetaat = 1:1) her-kristalliseert men uit ethylacetaat/hexaan en verkrijgt men 500 mg 5-(p-hydroxy-a-methylstyryl}-l,1,3,3-tetramethyl-2-indanol in kleurloze 10 kristallen, smpt. 148-149°.
Voorbeeld XIX
In analogie aan voorbeeld II verkrijgt men uit [l-(5,6,7,8-te-trahydro-3-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)ethyl]trifenylfosfo-niumbromide en ethyl (p-formylfenyl)carbonaat het ethyl [p-[(E)-2-15 (5,6,7,8-tetrahydro-3-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl -2-nafiylJpropenyl ]fe-nyljcarbonaat, smpt. 122-123°.
Hydrolyse van dit produkt met een overmaat kaliumhydroxide in ethanol/water geeft na herkristallisatie uit methanol p-[(E)-2-{5,6,7,8-tetrahydro-3-methoxy-5,5,8,8-tetramethy 1-2-na ftyl)propeny1]fe-20 nol, smpt. 181°.
Voorbeeld XX
In analogie aan voorbeeld V verkrijgt men uit 7-acetyl-6-chloor-l,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4-tetramethylnaf-taleen en benzylmagnesiumchloride (E)-6-chloor-l,2,3,4-tetrahydro-25 l,l,4,4-tetramethyl-7-(o-methylstyryl)naftaleen, smpt. 114°, uit 7-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-l,1,4,4-tetramethylnaf-taleen en benzylmagnesiumchloride (E)-l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-6-(o-methylstyryl)-1,1,4,4-tetramethylnafta!een, smpt. 88-89° en uit 7-acety!-1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-1,1,4,4-tetramethyl-30 naftaleen en benzylmagnesiumchloride het {E)-l,2,3,4-tetrahydro-5,8-di-methoxy-6-ia-methylstyryl)nafta!een, smpt. 110°.
De bereiding van gebruiksvormen van de verbindingen met de formule 1 kan op gebruikelijke wijze, bijvoorbeeld aan de hand van de hierna volgende voorbeelden plaatshebben.
35 Voorbeeld XXI
Harde gelatinecapsules kunnen als volgt vervaardigd worden: Ö 7 Λ 4 n ” 4 q/ y u v j V ^ 18
Bestanddelen mg/capsule 1. door sproeidrogen verkregen poeder, dat 75¾ verbinding 1 bevat 200 5 2. natriumdioctyl sulfosuccinaat 0,2 3. natriumcarboxymethylcellulose 4,8 4. microkristallijne cellulose 86,0 5. talk 8,0 6. magnesiumstearaat 1,0 10 totaal 300
Het door sproeidrogen verkregen poeder, dat op de werkzame stof, gelatine en microkristallijne cellulose gebaseerd is en een gemiddelde korrel grootte van de werkzame stof van <1 /urn bezit (gemeten door mid-15 del van autocorrelatiespectroscopie) wordt met een waterige oplossing van natriumcarboxymethylcellulose en natriumdi octyl sul fosucci naat bevochtigd en gekneed. De resulterende massa wordt gegranuleerd, gedroogd en gezeefd en het verkregen granulaat wordt met microkristallijne cellulose, talk en magnesiumstearaat gemengd. Het poeder wordt in capsules 20 met de grootte 0 afgevuld.
Voorbeeld XXII
Tabletten kunnen als volgt vervaardigd worden:
Bestanddelen mg/tablet 25 1. verbinding 1 als fijngemalen poeder 500 2. verpoederde melksuiker 100 3. wit maïszetmeel 60 4. Povidone K30 8 5. wit maïszetmeel 112 30 6. talk 16 7. magnesiumstearaat 4 totaal 800
De fijngemalen stof wordt met melksuiker en een deel van het mais- 35 zetmeel gemengd. Het mengsel wordt met een waterige oplossing van Povidone K30 bevochtigd en gekneed en de resulterende massa wordt gegranuleerd, gedroogd en gezeefd. Het granulaat wordt met de rest van het maïszetmeel, talk en magnesiumstearaat gemengd en tot tabletten van geschikte grootte geperst.
8701236 «** «* 19
Voorbeeld XXIII
Zachte gelatinecapsules kunnen als volgt vervaardigd worden:
Bestanddelen mg/capsule 5 1. verbinding 1 50 2. triglyceride 450 totaal 500 10 g verbinding 1 worden onder roeren, onder een inert gas en be-10 scheming tegen lichtinvloeden in 90 g triglyceride met middelmatige ketenlengte opgelost. Deze oplossing wordt als vulmassa voor capsules tot zachte gelatinecapsules met 50 mg werkzame stof verwerkt.
Voorbeeld XXIV
Een lotion kan als volgt bereid worden: 15
Bestanddelen 1. fijngemalen verbinding 1 3,0 g 2. Carbopol 934 0,6 g 3. natriumhydroxide q.s.p. tot ptt 6 20 4. 94-procents ethanol 50,0 g 5. gedemineraliseerd water tot 100,0 g
De werkzame stof wordt onder uitsluiting van licht in het mengsel van 94-procents ethanol/water verwerkt. Carbopol 934 wordt tot volledi-25 ge gelering erbij geroerd en de pH-waarde wordt met natriumhydroxide ingesteld.
p *7 n { s 3 v i v l £ O O

Claims (19)

1. Verbindingen met de algemene formule 1, waarin X en Y -CH2-of =C(CH3)2; Z een rest -CHR8-, -CO, =CR80R7, -CHR8-CHR8-, -CH0R7-CH2-, -CO-CHOR7 of -CH0R7-CH0R7-5 voorstelt; R1 fluor, chloor, jood, o- of m-broom, klein-alkoxy, acyl-oxy, nitro, hydroxy, amino, kleln-alkylamlno, di-klein-alkylamlno of fenyl of kleln-alkyl op de o- of m-plaats; R2 en R3 waterstof, klein-alkyl, trifluormethyl of halogeen en een van de resten R2 en R3 waterstof, tri fluormethyl of klein-alkyl voorstelt; R4 en R8 waterstof, 10 alkyl, alkoxy of halogeen; R8 waterstof, halogeen, klein-alkyl of een rest -OR7; R7 waterstof, klein-alkyl of acyl; R8 waterstof of klein-alkyl; m een geheel getal van 0 tot 5 voorstelt; enkele aanwezige resten R*, R7 of R8 onderling verschillend kunnen zijn; R8 waterstof is, wanneer gelijktijdig Z -CH2-CH2- en m O zijn; met 15 uitzondering van het 1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetramethyl-6-(a-me-thylstyry1)nafta!een en de in de terminale fenylring gehydroxyleerde derivaten.
2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R1 fluor, chloor, jood, klein-alkoxy, acyloxy, nitro, hydroxy, amino, 20 klein-alkylami no, di-klein-alkylamino of fenyl, R8 waterstof, klein-alkyl of een rest OR7 voorstellen en X, Y, Z, R2, R3, R4, R8, R7, R8 en m de in conclusie 1 aangegeven betekenis hebben, met uitzondering van het 1,2,3,4-tetrahydro-l,!,4,4-tetramethyl-6-(a-methyl-styryl)nafta!een en de in de terminale fenylring gehydroxyleerde deri-25 vaten ervan.
3. Verbindingen volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de alkenische dubbele binding de trans-configuratie heeft.
4. Verbindingen volgens conclusies 1 tot 3, met het kenmerk, dat X en Y een groep =C(CH3)2 voorstellen.
5. Verbindingen volgens conclusies 1 tot 4, met het kenmerk, dat Z -CH2-CH2- en m 1 of 2 is.
6. Verbindingen volgens conclusies 1 tot 5, met het kenmerk, dat R3 methyl en R2 waterstof is.
7-C(E)-p-fluor-a-methylstyryl]-l,2,3,4-tetrahydro-l,1-dimethyl-15 nafta!een.
7. Verbindingen volgens conclusies 1 tot 6, met het kenmerk, dat 35 R4, R5 en R8 waterstof zijn.
8. Een verbinding uit de reeks van de volgende verbindingen: (E)-6-{p-f1uor-o-methy 1s ty ry1)-1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetra-methylnaftaleen, (E)-6-[p-chloor-a-methylstyryl]-l,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetra-40 methylnaftal een, 8701236 ♦ * (E)-6-[p-jood-a-methylstyryl]-l,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetramethyl nafta! een, (E)-6-[m-fl uor-a-methylstyryl]-l,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetramethy! nafta! een, 5 {E)-6-[m-broom-a-methylstyryl]-l,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetra- raethylnafta!een, (E)-6-[o-f1uor-a-methylstyryl]-l,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetra-methylnafta!een, (E}-6-[o-broom-a-methy 1styryl]-l,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetra-10 methyl nafta!een, 5-(p-fl uor-a-methyls ty ryl)-1,1,3,3-tetramethy 1i ndaan, 5-(p-ch1oor-a-methy1styryl)-1,1,3,3-tetramethylindaan, 5-(p-jood-a-methylstyryl)-l,l,3,3-tetramethylindaan,
9. Een verbinding uit de reeks van de volgende verbindingen: 1.1.3.3- tetramethyl-5-[(E)-α-methylstyryl]i ndaan, 1.2.3.4- tetrahydro-l,1-dimethyl-6-(a-methylstyrylInaftaleen, 1.2.3.4- tetrahydro-l,l-dimethyl-7-(a-methylstyrylJnaftaleen, 20 6-(a-ethylstyryll-l,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4-tetramethylnaftaleen, (E)-1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetramethy 1-6-s tyry1 nafta!een, (E)-1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetramethy 1-6-(8-methylstyryl)naf-taleen, 1.2.3.4- tetrahydro-6-(a-methylstyryl)naftaleen, 25 1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4,7-pentamethy 1-6-[(E)-α-methylstyryl]- naftaleen, 1.2.3.4- tetrahy dro-1,1,4,4-tetramethyl-6-(a-methylstyryl)-7-octyl-naftaleen, 1.2.3.4- tetrahydro-l,1,4,4-tetramethyl-6-(a,m-dimethylstyryl)naf-30 taleen, 1.2.3.4- tetrahydro-l,1,4,4-tetramethy 1-6-{a,o-di methylstyryl)naftaleen, 1.2.3.4- tetrahy dro-1,1,4,4-tetramethyl-6-(a,3,5-tri methylstyryl)-naftaleen, 35 1,2,3,4-tetrahy dro-1,1,4,4-tetramethyl-6-{a,2,5-trimethylstyryl)- naftaleen, 1.2.3.4- tetrahydro-l,1,4,4-tetramethyl-6-(a,2,6-trimethylstyryl)-naftaleen, 1,1,3,3-tetramethyl-5-[(E)-a-methylstyryl)-2-i ndanon, 40 l,l,3,3-tetramethyl-5-[{E)-a-methylstyryl)-2-indanol. 8701236
10 -CH()-p(o)C0A1k}2 voorstelt en B een rest R2*-C0- voorstelt, of A een rest R^l-CO- en B een van de resten -CH(R2)P+(Q)3Y" of -CH(R2)-P(0)(0Alk)2 of -CH(R2l)MgHal voorstelt, of A een rest -CH(R31)MgHal en B een rest R21-C0- voorstelt, waarbij in de bovengenoemde formules Q aryl, Y" het anion van een organisch of anorga-15 nisch zuur, Alk een kleine alkyl groep, Hal halogeen, R2* en R3^ waterstof, trifluormethyl of klein-alkyl is en R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, Z en m de in conclusie 1 aangegeven betekenis hebben en het 1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetramethyl-6-(a-methylstyrylJnaftaleen en de in de terminale fenylring gehydroxyleerde derivaten daarvan van de 20 bereiding zijn uitgesloten, waarna men desgewenst een nitrogroep R1 tot een aminogroep reduceert, desgewenst een aminogroep R* mono- of di-alkyleert, desgewenst een acyloxygroep R1 of OR7 verzeept, een in Z aanwezige carbonylgroep tot de hydroxyl groep reduceert en desgewenst een hydroxyl groep R* of OR7 of een in Z aanwezige hydroxyl-25 groep alkyleert of acyleert.
10. Een verbinding uit de reeks van de volgende verbindingen: 1.1.3.3- tetramethy1-5-[(E)-p-methoxy-a-methylstyry 1]i ndaan, 1*2,3,4-tetrahy dro-6-[(E)-p-methoxy-a-methy 1 sty ry 1]-l,1,4,4-tetra- methylnaftaleen, 5 p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl]-fenylacetaat, m-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propeny1]-fenylacetaat, o-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl]-10 fenylacetaat.
11. Een verbinding uit de reeks van de volgende verbindingen: (E)-6-[p-nitro-a-methylstyryl]-l,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4-tetra- methylnaftaleen, p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethy1-2-naftyl)propeny1]-15 aniline, N,N-diethyl -p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl]aniline, 1.1.3.3- tetramethy 1-5-[(E)-a-methyl-p-ni trostyry 1]i ndaan.
12. Een verbinding uit de reeks van de volgende verbindingen: 20 6-[(Z)-p-fluor-a-methylstyryl]-l,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4-tetra- methylnafta!een, (E)-l,2,3,4-tetrahy dro-7-methoxy-6-(a-methylstyryl)-l,1,4,4-tetramethy 1 nafta leen, (E )-6-chloor-1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetramethy 1-7-(a-metbyl-25 styryl)nafta!een, (E)-1,2,3,4-tetrahy dro-5,8-di methoxy-6-(α-methylstyryl)nafta!een, (E)-l,2,3,4-tetrahydro-8-chloor-5-methoxy-l,1,4,4-tetramethy 1-7-(α-methylstyryl)nafta!een.
13. Een verbinding uit de reeks van de volgende verbindingen: 30 p-[2-{l,l,3,3-tetramethyl-5-indanyl)propenyl]fenol, 5-(p-hydro*y-a-methyl styryl )-1,1,3,3-tetramethy 1 -2-indanon, 5-(p-hydroxy-a-methylstyry1)-1,1,3,3-tetramethy1-2-i ndanol, p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-3-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl )propenyl]fenol.
14. Farmaceutische preparaten, met het kenmerk, dat de preparaten een verbinding met de formule 1 en gebruikelijke dragers of hulpstoffen bevatten.
15. Farmaceutische preparaten in dosiseenheidsvorm, met het kenmerk, dat de preparaten 5 tot 200 mg van een verbinding met de formule 40 1 per doseringseenheid bevatten. 8--7 & & s'* 7 / y i v ^ 5* ψ
16. De verbindingen met de formule 1 ter toepassing als geneesmiddel.
17. Toepassing van een verbinding met de formule 1 ter bereiding van farmaceutische preparaten ter behandeling van neoplasieën en der- 5 matosen.
18. Werkwijze ter bereiding van de verbindingen met de formule 1 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene formule 2 met een verbinding met de algemene formule 3 omzet, waarbij A een van de resten -CH()P+(Q)3Y” of
19. Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men een verbinding volgens conclusie 1 in een voor farmaceutische toepassing geschikte vorm brengt. +++++++ 8*7 Λ J O / ύ u j o K6 (Rl)m /W-‘-Ó R5 2 R6 . X l A / VV z N\ R5 3 X3~ m JS, A'V '*ν9 A 4 :Λ> i Η Ji / *ί : j / »'3 vc j V > ·*«*
NL8701236A 1986-05-23 1987-05-22 Tetrahydronaftaleen- en indaanderivaten. NL8701236A (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH209186 1986-05-23
CH2091/86A CH670630A5 (en) 1986-05-23 1986-05-23 New styryl-substd. tetra:hydro-naphthalene and -indane derivs.
CH98487 1987-03-17
CH98487 1987-03-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8701236A true NL8701236A (nl) 1987-12-16

Family

ID=25686311

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8701236A NL8701236A (nl) 1986-05-23 1987-05-22 Tetrahydronaftaleen- en indaanderivaten.

Country Status (25)

Country Link
US (4) US4870219A (nl)
CN (1) CN87103809A (nl)
AR (1) AR243492A1 (nl)
AU (1) AU596415B2 (nl)
BE (1) BE1000660A5 (nl)
CA (1) CA1305176C (nl)
CS (1) CS353787A3 (nl)
DE (1) DE3715955A1 (nl)
DK (1) DK255587A (nl)
ES (1) ES2005593A6 (nl)
FI (1) FI88023C (nl)
FR (1) FR2599027B1 (nl)
GB (1) GB2193208B (nl)
HU (1) HU197867B (nl)
IL (1) IL82554A0 (nl)
IT (1) IT1205010B (nl)
LU (1) LU86885A1 (nl)
MC (1) MC1818A1 (nl)
NL (1) NL8701236A (nl)
NO (1) NO166854C (nl)
NZ (1) NZ220343A (nl)
PH (1) PH25116A (nl)
PT (1) PT84936B (nl)
SE (1) SE468047B (nl)
ZW (1) ZW7487A1 (nl)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3602473A1 (de) * 1986-01-28 1987-07-30 Basf Ag Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung
ZW7487A1 (en) * 1986-05-23 1987-12-16 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
US5264578A (en) 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
CA1298309C (en) * 1987-11-06 1992-03-31 Michael Klaus Benzocycloheptene derivatives
US5250562A (en) * 1988-02-24 1993-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
CA1340955C (en) * 1988-02-24 2000-04-11 Michael Klaus Stilbene derivatives
EP0346276B1 (de) * 1988-05-27 1992-09-09 Ciba-Geigy Ag Substituierte Benzocyclobutene, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US5442124A (en) * 1989-06-30 1995-08-15 Firmenich Sa Process for the preparation of novel aromatic compounds
EP0405427B1 (fr) * 1989-06-30 1995-03-29 Firmenich Sa Nouveaux composés aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation à titre d'ingrédients parfumants
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5204373A (en) * 1991-08-26 1993-04-20 Bristol-Myers Squibb Company Farnesylated tetrahydro-naphthalenols as hypolipidemic agents
DE4205970C2 (de) * 1992-02-13 2002-08-14 Merck Patent Gmbh Fluorvinylenverbindungen und flüssigkristallines Medium
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5475022A (en) 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5534261A (en) * 1995-01-17 1996-07-09 University Of Southern California Retinoid-based compositions and method for preventing adhesion formation using the same
US6025388A (en) 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
FR2743560B1 (fr) 1996-01-17 1998-04-03 Europ De Bioprospective Centre Derives polycycliques aromatiques de type retinoide, leur procede de preparation et leur utilisation pour la fabrication de compositions pharmaceutiques et cosmetiques
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
EP1063943B1 (en) 1998-03-18 2005-03-16 Boston Scientific Limited Improved ptfe vascular prosthesis and method of manufacture
FR2807060B1 (fr) * 2000-03-29 2004-06-18 Atofina Utilisation d'un melange d'isomeres du monobenzyl-1,2,3,4- tetrahydronaphtalene comme fluide de transfert de chaleur
US6380256B1 (en) 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6827737B2 (en) * 2001-09-25 2004-12-07 Scimed Life Systems, Inc. EPTFE covering for endovascular prostheses and method of manufacture
US20050060020A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-17 Scimed Life Systems, Inc. Covered stent with biologically active material
EP1888879A2 (en) 2005-04-29 2008-02-20 Tendix Development, LLC Radial impulse engine, pump, and compressor systems, and associated methods of operation
US8846723B2 (en) 2010-07-29 2014-09-30 Eastman Chemical Company Esters of O-substituted hydroxy carboxylic acids and preparations thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2060228A1 (de) * 1970-12-08 1972-06-15 Hoechst Ag Monostyryl-naphthalin-Derivate,Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als optische Aufhellungsmittel
HU171269B (hu) * 1976-02-05 1977-12-28 Gyogyszerkutato Intezet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh trifenil-alkenov
GB1561244A (en) * 1977-03-18 1980-02-13 Laroche Navarron Sa Broparestrol based therapeutic compositions
LU77254A1 (nl) * 1977-05-04 1979-01-18
DK159967C (da) * 1977-12-22 1991-06-03 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
US4376055A (en) * 1979-09-12 1983-03-08 Elco Corporation Process for making highly sulfurized oxymolybdenum organo compounds
CA1162200A (en) * 1981-02-13 1984-02-14 Michael Klaus Process for the manufacture of indanyl (or tetrahydronaphthyl)propenyl phenyl derivatives
US4588750A (en) * 1982-07-02 1986-05-13 Hoffmann-La Roche Inc. Therapeutic compositions for reducing sebum secretion
DE3434942A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
DE3434948A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Vinyltetrazolylphenyl-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3434944A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen L-substituierte tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
LU85558A1 (fr) * 1984-09-28 1986-04-03 Oreal Nouveaux derives naphtaleniques a action retinoique,leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
DE3602473A1 (de) * 1986-01-28 1987-07-30 Basf Ag Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung
ZW7487A1 (en) * 1986-05-23 1987-12-16 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AR243492A1 (es) 1993-08-31
SE8702109D0 (sv) 1987-05-21
AU7324587A (en) 1987-11-26
FI88023B (fi) 1992-12-15
MC1818A1 (fr) 1988-03-18
FI872214A (fi) 1987-11-24
IL82554A0 (en) 1987-11-30
DE3715955A1 (de) 1987-11-26
NZ220343A (en) 1990-10-26
DK255587D0 (da) 1987-05-20
US4870219A (en) 1989-09-26
CA1305176C (en) 1992-07-14
US5001276A (en) 1991-03-19
BE1000660A5 (fr) 1989-03-07
PT84936B (pt) 1990-02-08
NO872155D0 (no) 1987-05-22
NO166854B (no) 1991-06-03
US5055622A (en) 1991-10-08
FI872214A0 (fi) 1987-05-20
FR2599027B1 (fr) 1990-09-28
CS353787A3 (en) 1992-11-18
FI88023C (fi) 1993-03-25
IT8720584A0 (it) 1987-05-19
HUT45954A (en) 1988-09-28
ES2005593A6 (es) 1989-03-16
US4935560A (en) 1990-06-19
GB8712114D0 (en) 1987-06-24
ZW7487A1 (en) 1987-12-16
DK255587A (da) 1987-11-24
GB2193208B (en) 1990-10-31
PT84936A (en) 1987-06-01
SE8702109L (sv) 1987-11-24
LU86885A1 (de) 1988-06-13
GB2193208A (en) 1988-02-03
NO872155L (no) 1987-11-24
PH25116A (en) 1991-02-19
FR2599027A1 (fr) 1987-11-27
SE468047B (sv) 1992-10-26
CN87103809A (zh) 1987-12-02
IT1205010B (it) 1989-03-10
HU197867B (en) 1989-06-28
NO166854C (no) 1991-09-11
AU596415B2 (en) 1990-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8701236A (nl) Tetrahydronaftaleen- en indaanderivaten.
US4876349A (en) Tetrahydronaphthalene and indane derivatives
US4193931A (en) Polyene compounds
JPH01157934A (ja) 新規なベンゾシクロヘプテン誘導体
NL8701101A (nl) Tetrahydronaftaleenderivaten, farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten, toepassing ervan alsmede werkwijzen ter bereiding van deze verbindingen.
DK163125B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af chroman-, thiochroman- eller quinolinderivater
JPH0276862A (ja) 複素環式化合物
IL56219A (en) Indanyl(tetrahydronaphthyl)alkenylbenzene derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4966907A (en) 6-substituted 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofurans as inhibitors of leukotriene biosynthesis
EP0221677B1 (en) P-aminophenols, derivatives thereof and use for manufacture of a medicament
US4990703A (en) Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives
EP0404640B1 (fr) Nouveaux dérivés de tétrahydro-5,6,7,8 naphtalénol-1, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant qu&#39;agents antioxydants dans des compositions cosmétiques et pharmaceutiques les contenant
US5030764A (en) Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives
US5030765A (en) Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives
CH670630A5 (en) New styryl-substd. tetra:hydro-naphthalene and -indane derivs.
DE3434948A1 (de) Vinyltetrazolylphenyl-derivate, ihre herstellung und verwendung
Bromby et al. 45. Butylnaphthalenes and their derivatives. Part I. β-tert.-Butylnaphthalene
Welsh et al. The condensation of some tertiary aryl substituted carbinols with phenol in the presence of aluminum chloride
CH668962A5 (de) Tetrahydronaphthyl-propenyl-phenole.
CS201509B2 (en) Method of producing substituted phenyl nonatetraene compounds

Legal Events

Date Code Title Description
CNR Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection)

Free format text: HOFFMANN-LA ROCHE AG. F. -

BV The patent application has lapsed