CS353787A3 - Process for preparing substituted derivatives ofstyryltetrahydronaphthalene and styrylindane - Google Patents
Process for preparing substituted derivatives ofstyryltetrahydronaphthalene and styrylindane Download PDFInfo
- Publication number
- CS353787A3 CS353787A3 CS873537A CS353787A CS353787A3 CS 353787 A3 CS353787 A3 CS 353787A3 CS 873537 A CS873537 A CS 873537A CS 353787 A CS353787 A CS 353787A CS 353787 A3 CS353787 A3 CS 353787A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- tetramethyl
- tetrahydro
- alpha
- compounds
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/06—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/01—Hydrocarbons
- A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
- A61K31/035—Halogenated hydrocarbons having aliphatic unsaturation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
- C07C13/28—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
- C07C13/32—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings
- C07C13/45—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings with a bicyclo ring system containing nine carbon atoms
- C07C13/465—Indenes; Completely or partially hydrogenated indenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
- C07C13/28—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
- C07C13/32—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings
- C07C13/47—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings with a bicyclo ring system containing ten carbon atoms
- C07C13/48—Completely or partially hydrogenated naphthalenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
- C07C25/24—Halogenated aromatic hydrocarbons with unsaturated side chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
- C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
- C07C35/32—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system being a (4.3.0) system, e.g. indenols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
- C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
- C07C35/36—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system being a [4.4.0] system, e.g. hydrogenated naphthols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/215—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
- C07C49/683—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
- C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby substituovaných deri-vátů styryltetrshydronaftalenu a styrylindanu obecného vzorce I
ve kterém ε f 7 Z znamená jednu ze skupin -CHR -, _^GO, ^^CR OR , -GHR8-CHR8-, -CHCR7-CH2-, -CO-CHOR7 a -CHOR7-CHOR7-, R1 znamená fluor, chlor, jod, o- nebo m-brom, C^__g al-koxyskupinu, C^^g alkanoyloxyskupinu, nitroskupinu,hydrozy skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupi- nu, diCC^g alkyl)aminoskupinu, fenylovou skupinunebo alkylovou skupinu v poloze ortho nebo meta, 2 3 každý ze symbolů R a RJ znamená vodík, C^-6 alkyl°vouskupinu, trifluoromethylovou skupinu nebo halogen,přičemž jedním ze zbytků R a RJ je vodík, trifluo-romethylová skupina nebo C^g alkylová skupina, každý ze symbolů R4 a R^ znamená vodík, C-^θ alkylovouskupinu, alkoxyskupinu nebo halogen, ÍjdJkSf-A-·*·'—
I - 3.'
znamená vodík, halogen, 0^.-6 3ΐ1Φ’3-ονονι skupinu nebo7 zbytek -0R , < 7 R znamená vodík, alkylovou skuoinu nebo ši- kan oylov ou skupinu, g B znamená vodík nebo C-, < alkylovou skupinu, •1> v» m znamená celé číslo od 0 do 5, 17 β přičemž některé z přítomných zbytků B , R{ nebo B mohoubýt navzájem odlišné, a jestliže Z znamená skupinu a m je rovno 0, pak B znamená vodík, a při-čemž R1 má jiný význam než hydroxylová skupina, kdyžR^, R4, R^ a R^ znamenají vodík, R^ methylovou skupinua Z ethylenovou skupinu.
Alkylové nebo alkoxylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíkumohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jako jsou například me-thylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, sek.butylováskupina, popřípadě methoxylová, ethoxylová, propoxylová, isopropo-
xylová, butoxylová a sek. butoxylová skupina. Alkylové skupiny aA R alkoxyskupiny ve významu symbolů R a Ry obsahují až 10 atomů uhlíku, jako například oktylová, nonylová, decylová a 2,2-dimethyl- oktylová skupina, popřípadě oktyloxyskupina, nonyloxyskupina, de-' cyloxyskupina a 2,2-dimethyloktyloxyskupina. Příklady
- c- alkanoyloxyskupin s 1 až 6 atomy uhlíku jsou acetoxyskupina, pro-pionyloxyskupina, butyryloxyskupina, pivaloyloxyskupina a kapro-yloxyskupina# Halogen zahrnuje fluor, chlor, brom a jod#
Sloučeniny vzorce I mohou být v podobě trans- nebocis-isomerů nebo směsí isomerů cis/tr&ns. Obecně jsou výhodnějšítrans-isomery sloučenin vzorce I#
Ze sloučenin vzorce I jsou dále výhodně ty, u nichža = 1 nebo 2, zejména 1. Pckud jde o symboly 3^ a 3^, jsou výhod-nými význami pro 3^ vodík a pro 3^ sikylové skupina ε 1 sž 6atomy uhlíku, zejména methylová skupina# 3, znamená s výhodouvodík nebo alkylovou skupinu či alkoxyskupinu s až 10 atomy uh-líku. 3^ a Bg znamenají výhodně vodík#
Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředkyna bázi sloučenin obecného vzorce I, vhodnost sloučenin vzorce Ipro léčení a pofylaxi neoplasií a dermatóz jakož i použití slou-čenin vzorce I k výrobě farmaceutických prostředků pro léčenía profylaxi takovýchto onemocnění#
Podle vynálezu lze sloučeniny obecného vzorce Ipřipravit tía, že se sloučenina obecného vzorce II
nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce TTT /< 5 ~
(ΙΠ), přičemž Á tq vzorci II znamená jednu ze skupin -GH(R^)P+(Q)^X“nebo -CH(lP)-P(O) (0Uk)2 a B ve vzorci HI zna-mená zbytek R^-CO-, nebo Δ znamená zbytek R^-GO- a B znamená jeden zbytek zeskupiny zahrnující -CH.(I^)P-GH(R2)-P(O)(Q&lk)2 a -CH(R21)Mghal, nebo A znamená skupina -CH.CR^JM.ghal a B znamená skupinu kde ve výše uvedených vzorcích Q znamená aryl, X” znamená anion
organické nebo anorganické kyseliny, Alk znamená frtžH alkylovou(S faZbafoAff Hh/ι feX( J skupinu/, hal znamená halogen, každý ze symbolů R21 a ípl znamená - 6 - vodík, trifluormethylovou nebo4a±žáí| alkylovou skupinu^ aE1, iř, B3, E4, E5, (srrf Ϊ « » mají výše uvedený význam.,přičemž ze způsobu podle vynálezu je vyňata výroba 1,2,3,4-tetrahy dro-l,l,4,4~tetramethyl-6-(alf a-methylstyryl)naf telenu 'a jeho derivátů hydroxylovených na koncovém f enylovém kruhu, načež se popřípadě, zredukuje nitroskupina ve významu symbolu E^ v aminoskupinu, popřípadě se jednou nebo dvakrát alkyluje amino- skupina ve významu symbolu B1, popřípadě se zmýdelní acyloxy-1 7 skupina ve významu symbolů E nebo QR , zredukuje karbonylováskupina obsažená ve skupinách Z v hydroxylovou skppinu a popří-padě se alkylu je nebo acyluje hydroxylová skupina ve významusymbolů E1 nebo Or\
Reakci sloučenin vzorců II a IH lze provádět podleznámých postupů Wittigovy, Hornerovy nebo Grignardovy reakce. Při Wittigově reakci, tj. při použití sloučeniny vzorce II, ve kterém A znamená -CHÍE^JP^fQ)^“, nebo sloučeniny_ 2 + *· vzorce III, ve kterém B znamená -GS(R )P (Q^X , se reakčnísložky nechají reagovat v přítomnosti činidla vázajícího kyse-linu, například v přítomnosti silné báze, jako je butyllithium,hydrid sodíku, nebo sodné sůl dimethyleulfoxidu, především všakv přítomnosti ethylenoxidu popřípadě substituovaného nižší alky-lovou skupinou, jako je l,£-butylenoxid, popřípadě v rozpouště-dle, například v některém etheru, jako je diethylether nebotetrahydrofuran, nebo v aromatickém uhlovodíku, jako je benzen,při teplotě ležící mezi teplotou místnosti a teplotou varu re-akční směsi. Z aniontů anorganických kyselin X je výhodnýchloridový a bromidový ion nebo hy drosulfátový ion, z aniontůorganických kyselin pak tosyloxylový ion* Arylovým zbytkem Q.je výhodně fenylový nebo substituovaný fenylový zbytek, jakoje p-tolylový zbytek. Při Hiornerově reakci, tj. při použití sloučeninyvzorce II, kde A znamená skupinu -CK(lP)-P(O) (QAlk)2, nebo slou-čeniny vzorce IH, kde B znamená skupinu -GH(R2)-P(0) (QAlk)2,se reakční složky kondenzují pomocí báze a výhodně v přítomnostiinertního organického rozpouštědla, například pomocí hydřídnsodíku v benzenu., toluenu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu,tetrahydrofuranu, dioxanu nebo 1,2-dimethoxy ethanu, nebo téžpomocí alkoholátu sodného v alkanolu, například pomocí methylátusodného v methanolu, při teplotě v rozmezí O °G až teplota varureakční smis i.
Alkoxylovými zbytky QAlk jsou především nižší alko-xylové zbytky s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methoxylový neboethoxylový zbytek.
Reakci sloučeniny vzorce II, ve kterém A znamenáskupinu -CHXR^JMghal, popřípadě sloučeniny vzorce III, ve kte-rém B znamená skupinu — CR(B^)Mghal, je možno pro^é dět známýmpostupem za podmínek Grignardovy reakce, například v některémetheru, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, při teplotěmístnosti, s následným odštěpením vody kyselými činidly, napří-klad organickými kyselinami, jako je kyselina p-toluensulfonová.
Sloučeniny vzorce I, které ve fenylovém kruhu obsa-hují amino skup inu (tj. v nichž jeden zbytek Η**" znamená am in o -skupinu), se účelně připravují přes příslušné nitrosloučeniny.Nitroskupina obsažená ve sloučenině vzorce 1 může být o soběznámým postup on převedena redukcí, například vodíkem ve stavuzrodu, v aminoskupinu. Aminoskupinu obsaženou ve sloučeniněvzorce I lze o sobě známým postupem jednou nebo dvakrát alkylo-vat, například působením alkylačních činidel, jako jsou alkyl-halogenidy nebo alkylsulfáty, nebo redukční alkylací aldehydy,jako je formaldehyd nebo acetaldehyd,a natriumkyanborhydridem.fiedukci karbonylové skupiny, obsažené v některém substituentuve významu symbolu Z, jakož i alkylaci a acylaci hydroxylovýchskupin je rovněž možno provést o sobě známými postupy. Napří-klad je možno karbonylovou skupinu zredukovat redukčními čini-dly, jako je natriuborhydrid, v hydroxylovou skupinu.
Sloučeniny vzorce I se mohou vyskytovat v trans nebocis formě. Při výrobě se většinou získají ve formě trans. Popří-padě vzniklé cis-podíly je možno, je-li to žádoucí, oddělitznámým postupem. Výchozí sloučeniny vzorců II a III je možno, pokudjejich příprava není známa nebo v dalším popsána, připravitmethodami, které jsou obdohné známým nebo v dalším popsaným me -tho dám.
Sloučeniny vzorce I jsou therapeuticky účinné. Majízejména protiaeboroickou, protikeratinisující, protineoplastickou a protialergickou/protizánětlivou účinnost, kterou je možnoprokázat dále popsanými pokusní A) Protikerátinizující účinek je možno určit tímto postupem na rejsku . Pokožka rejska se vyznačuje přítomností pokožkových váčků naplněných keratinem a přítomností subkutánních cyst, kte ré oboje souvisejí s vlasovými míšky. Podávání retinoidů vede k hyperproliferaci pokožky a epithelové výstelky váčků. Ztluště ní pokožky a zmenšení velikosti váčků vedou k normalizaci změně né struktury výstelkové vrstvy. Každodenní místní ošetření2 dávkou 0,1 ml (vztaženo na 1 cm pokožky) 3 %ního acetonovéhoroztoku účinné testované sloučeniny po dobu 3 týdnů, popřípaděorální aplikace 3 x týdně v podzemnicovém oleji po dobu 3 týdnůvede k signifikantní proliferaci pokožky a markantnímu zmenšeníváčků naplněných keratinem.
Bj llčinek při inJhibici chemicky vyvolaných nádorů na prsníchžlázách může být stanoven tímto postupem. Samičky krysy SpragueDawley se chovají při tepelných a světelných regulovaných pod-mínkách s volným přístupem k potravě a pitné vodě. Ve stáří 50dní se každé kryse podá žaludeční sondou 15 mg dimethylbenz(a)-anthracenu rozpuštěného v podzemnicovém oleji. Ošetřní testova-nými sloučeninami začíná 1 den po aplikaci karcinogenní slouče-niny. Zaznamenává se tělesná hmotnost pokusných zvířat a nádoryse týdně prohmatají a jejich velikost se určí posuvným měřidlemObjemy nádorů se vypočtou podle vzorce D/2 . d2, kde D znamenávětší a d menší průměr nádorového elipsoidu. Pokus se po 11 tý- -V- 10 - dnech ukončí a vyhodnotí. V tomto pokusu se kromě 30 kontrolníchzvířat, která dostávají výhradně normální potravu, použije těch-to dvou skupin pokusných zvířat: 1. 33 krys, jimž se denně podává 30 mg/kg testované sloučeninysmíšené s potravou; 2. 36 krys, jimž se denně podává 90 mg/kg testované sloučeninysmíšené s potravou. C) činek na nádory může být zjištěn na transplantovaném chon-drosarkomu krys dále popsanou methodou. Tuhý nádor zvířecíhodárce se rozdělí na malé kousky, které se suspendují v roztokukamenné sole obsahujícím fosfátový pufr. 0,5 ml 30 %ní suspenzenádoru se podkožně implantuje bílým krysám.
Krysy a transplantovaným nádorem se rozdělí do po-kusných skupin po 8 zvířatech. Testované sloučeniny se suspen-dují v podzemnicovém oleji a po dobu.24 dni pětkrát týdně oráiněaplikují sondou do žaludku. Nádory se 24. den vyříznou a zváží.Výsledky se vyjádří podílem G/T, který se získá takto: střední hmotnost nádoru kontrolních zvířatC/T =---—----------------------. střední hmotnost nádoru ošetřených zvířat D) Protimetaplastický účinek lze dokázat na krysách i toutomethodou. Samičkám krysy Holtzmann o hmotnosti přibližně 100 gse po osmidenní době přizpůsobení vyjmou vaječníky pod narkózouthiogenalem, a po dalších 14 dnech se s nimi zahájí pokus. Vždy - 11 dvě zvířata se umístí do klece s volným přístupem k potravě,která obsahuje přibližně 2000 m. j. analyticky stanoveného vita-minu A. Před orálním podáním testované sloučeniny se zvířatůmsubkutánně aplikuje denně po šest po sobě následujících dní1 yUg estradiolbenzoátu a 250 /Ug testosteronpropionátu v roz-toku v 0,1 ml sezamového oleje. Parenterélní aplikace hormonůvede k vytvoření čistého hrudkovitého stadia ve vaginální obla-sti tj. k vytvoření šupinaté metaplaaie. Dva dni po orálním po-dání testované sloučeniny se výsledek reakce opět opět zjištujena výstelce pochvy. Pro výpočet střední účinné dávky se použijeplošné methody podle Behrense a Karbera. B) tfčinek sloučenin vzorce I na vylučování mazu u krys se sta-noví tímto postupem. Samečci krysy o tělesné hmotnosti přibliž-ně 50 až 60 g se ve stáří 21 až 22 dnů vykastrují. Týden potéto operaci se krysy vykoupou v čistícím roztoku, aby se od-stranil maz, který se vyloučil před pokusným obdobím. Jedné skupině krys se podávají pouze použité nosičové materiály. V dalšískupině krys obdrží každé zvíře denně současně ještě 100 ^ugtestosteronpropionátu rozpuštěného v 0,2 ml sezamového oleje. V další skupině krys se každému zvířeti denně subkutánně apli-kuje 100 /Ug testosteronpropionátu v 0*2 ml sezamového oleje aorálně pak testované sloučeniny v různých dávkách v 0,2 ml pro-pylenglykolu. Krysy se takto ošetřují 14 dní. Patnáctého dnese maz odstraní s povrchu pokožky a srsti tím, že se celé tělopokusných zvířat ponoří do určitého objemu acetonu a 2 minutyse v něm koupe. Alikvotní část rozpouštědlové lázně se odpaří - 12 a tuhý zbytek se určí srážkově. Inhibice testosteronem stimulo-vaného přírůstku vylučování kožního mazu v porovnání s příslušnými hodnotami u krys, jimž byl podán pouze testosteronpropio-nát, slouží jako míra účinku» Výsledky těchto testů A až E se sloučeninami vzor-ce I jsou uvedeny v následujících tabulkách I až V.
Tabulka I A) Protikeratinizující účinek narejskovi
Sloučenina dávka (mg.kg“l) P #Oo průměr vážkaC/ttm) zmenšení (%) 0 151 8 400 11T 21 0 161 D 400 131 19 c 0 125 133 91 27 400 61 51 Λ 0 168 u 133 125 27 - 13
Tabulka II B) Profylaxe chemicky indukovaného nádoru prsní žlázy
Sloučenina dávka(mg.kg”1;P · 0 o kry sy s 1 nádory (%, vztaženona kontrolnízvířata) průměrnýpočet ná-dorů u 1krysy (%,vztaženo na kontrolní zvířata) průměrnýohjesm ná-dorů u 1 •a krysy v(%, vztaženo na kontrolnízvířata) a 30 72 47 22 90 69 42 22 b 30 106 87 90 90 99 87 43 n 30 92 56 78 90 85 43 32 Tabulka III C) líčinek na trasplantabilní chondrosarkom krysy
Sloučenina dávka podíl G/T hmotnosti nádoru neošetřených (mg.kg“1) kontrolních zvířat a ošetřených zvířat b 120 i,6 c 40 2,0 120 24,o £ 120 1,6 - 14
Tabulka IV 3>) Protimetaplastický účinek na kryse
Sloučenina poměrná účinnost kyselina retínová s veškeroukonfigurací trans 1 a 0,87 b 0,77 c 1,04 Tabulka V E) Inhibice vylučování kožníhc > mazu u krysy Sloučenina dávka inhibice testosteronem stimu- (yug/krysa) lováného vylučování kožního p · 0 o mazu (%) a 100 67 b 100 65 e 100 71 δ 100 71 a J (E) -6- (p-f luor-alf a-methy lstyry 1) -1,2,3,4-tetrahy dro- 1 ,1,4,4-t etramethy lnaft alen bi (E) -6-(p-brom-alfa-methylstyry1)-1,2,3,4-t etr ahy dro- 1,1,4,4-t etramethylnaftalen c: l,2,3,4-tetrahyáro-6-XE)-p-metho:xy-alfa-methylstyryl/- 1,1,4,4-t etramethy lnaf talen - 15 - d: l,l,3,3-tetramethyl-5-/ (B)-alf a-methy.lstyryl/indan e: (E)-6-(p-jod-alfa-methylstyryl)-l,2,3>4-tetrahydro- 1.1.4.4- t etramethylnaftalen f: (E)-6-(p-chlor-alf a-methyIstyry1)-1,2,3,4-t etrahy dr o- 1.1.4.4- tetramethylnaftalen gi 1,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4-tetramethyl-6-(alfa-methyl-styryl)-7-oktylnaftalen
Sloučenin, obecného vzorce I je možno použít k míst-nímu systemickému léčení benigních a maligních neoplasií, pre-maligních lézí, jakož i k systémové a místní profylaxi uvede-ných chorobných stavů.
Jsou dále vhodné pro místní a systemickou léčbutrudoviny, lupénky a jiných dermattfz spojených se zesílenýmnebo patologicky změněným hrohovatěním, jakož i zánětlivých aalergických dermatologických chorobných stavů. Sloučenin vzorce1 je rovněž možno použít i k léčbě onemocnění sliznice se zánětlivými nebo degenerativními popřípadě metaplastickými změnami. Qýto prostředky je možno aplikovat enterálně, par-enterálně nebo místně. Pro enterální splikaci se hodí napříkladprostředek v podobě tablet, tobolek, dražé, sirupů, suspenzí,roztoků a čípků. Pro parenterélní aplikaci jsou tyto prostředkyvhodné v podobě infuzních nebo injekčních roztoků. Dávky, v jakých se tyto prostředky podávají, se mo-hou měnit podle druhu a způsobu aplikace jakož i podle potřeb - 16 - pacienta. Zpravidla přicházejí u dospělých v úvahu denní dávkypřibližně 0,1 až 50 mg/kg, s výhodou 1 až 15 mg/kg.
Tyto prostředky ae mohou aplikovat v jediné nebov několika dílčích čávkách. Výhodnou aplikační formou jsoutobolky a obsáhán asi 5 až 200 mg účinné látky.
Tyto prostředky mohou obsahovat inertní nebo téžfarmakodynamicky účinné přísady . Tablety nebo granule mohounapříklad obsahovat řadu pojiv, plniv, nosičových látek neboředidel. Kapalné prostředky mohou mít podobu například steril-ního, s vodou se mísícího roztoku. Tobolky mohou kromě účinnélátky navíc obsahovat plnivo nebo zahuštovadlo. Rovněž mohoubýt přítomny chuíové přísady jakož i látky, obvykle používanéjako konzervační, stabilizační, vlhkost udržující a emulgačníprostředky, dále i sole pro změnu osmotického tlaku, pufry ajiné přísady. Výše zmíněnými nosičovými látkami a ředidly mohoubýt organické nebo anorganické látky , jde o například voda, žela-tina, mléčný cukr, škrob, stearát hořečnatý, mastek, arabskáguma, póly alkylenglykoly a pod. Předpokladem ovšem je, že všech-ny,', při výrobě těchto prostředků použité pomocné látky jsou ne-toxické. K místní aplikaci se tyto účinné látky účelně po-užívají v podobě mastí, tinktur, krémů, roztoků, vodiček, sprejů, suspenzí a pod. Výhodné jsou masti a krémy jakož i roztoky.
Tyto prostředky určené k místnímu použití je možno připravittím, že se sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu přimísíjakožto účinná složka k netoxickým, inertním, pro místní použitívhodným tuhým nebo kapalným nosičům, obvykle používaným v tako-výchto prostředcích.
Ero místní použití se účelně hodí přibližně 0,1 až5 %ní, výhodně 0,3 až 2 %ní roztoky, jakož i asi 0,1 až 5 %ní,výhodně asi 0,3 až 2. %ní masti nebo krémy.
Tyto prostředky mohou popřípadě též obsahovat při-míšené antioxidační prostředky, například Tocopherol, N-methyl-gamma-tocopheramin jakož i butylovaný hydroxyanisol nebo buty-lo váný hydroxytoluen. Dále uvedené příklady vynález blíže objasňují.Teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia. Příklad 1 45 g /1“(5,6,7,S-tetrahydro-5,5,8,8~tetramethyl-2-naftyl)-ethyl/-trifenylfosfoniumbromidu se suspenduje ve200 ml butylenoxidu. Po přidání 8 g 4-fluorbenzaldehy du se směszahřívá 16 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení sevzniklý čirý nažloutlý roztok vlije do 1 litru směsi methanolua vodou (6 : 4) a směs se několikát extrahuje hexan on. Organická - 18 fáze se třikrát promyje vodou a po vysušení síranen sodnýmse odpaří do sucha. Krystalický zbytek se překrystaluje z he-xanu, čímž se získá 11,2 g (E)-6-(p-fluor-alfa-methylstyryl)- 1.2.3.4- tetrahydro-l,l,4,4-tetramethylnaftalenu v podobě bez- 'barvých krystalů o teplotě tání 99 až 101 °C.
Obdobně se připraví (E)-6-/p-chlor-alfa-methylstyryl/-l, 2,3,4-tetra-hydro-l,l,4,4-tetramethylnaftalen o teplotě tání 125 až 126 °C, (Ej-6-/p-jo d-alf a-methy ls tyry 1/-1,2,3,4-t etr ahydro- 1.1.4.4- tetramethylnaftalen o teplotě taní 124 až 126 °C, (E) -6-/p-nitr o- alf a-m ethyls tyry 1/-1,2,3,4-tetra-hydro-l,l,4,4-tetramethylnaftalen o teplotě tání 164 až 165 °C, (E)-6-/2 - (4-dif eny ly 1)-1-m et hy 1 viny 1/-1,2,3,4-1 e tr a-hydro-l,l,4,4-tetramethylnaftalen o teplotě tání 12? až 128 °C, (E)-6-/m-fluor-alf a-methy ls tyry 1/-1,2,3,4-t etr a-hydro-l,l,4,4-tetramethylnaftalen o teplotě tání ?2 až 73 °C, (E)-6-/m-brom-alfa-methylstyryl/l ,2,3,4-tetrahy dro- 1,1,4,4-tetramethylnaftalen o teplotě tání 98 až 99 °C, (E)-6-/o-f luor-alf a-methy ls ty ry 1/-1,2,3 >4-t etra-hydro-l,l,4,4-tetramethylnaftalen o teplotě tání 75 až 77 °G, (E) -6-/o-brom-alfa-methyls tyry 1/-1,2,3,4-t etr ahydr o- 1,1,4,4-tetramethylnaftalen o teplotě tání 64 až 66 °C, 1,1» 3,3-t etr amethy 1-5-/(E)-alf a-m ethyle tyry 1/iadano teplotě tání 48 až 50 °C, 1 *1,3,3-tetramethyl-5-/ (E) -alfa-methy1-p-nitrostyry1/ - 19 - indan o teplotě tání 149 až 150 °C, 5-(p-fluor-alfa-methylatyryl)-1,1,3,3-tetr amethy 1- indan o teplotě tání 75 až 77 °C, 5-(p-chlor-alf a-methy lstyry 1)-1,1,3,3-t etr amethy 1- indan o teplotě tání 96 až 98 °G, 5-(p-do d-alfa-m ethyle tyryl )-1,1,3,3-t etr amethyl- indan o teplotě tání 129 až 131 °C, l,l,3,3-tetramethyl-5-/ (E)-p-methoxy-alfa-methyl-sty.ryl/-indan o teplotě tání 83 až 84 °C, _______ l2 , 3j 4-1 e tr ahy dro-1,1- dime t hy 1--6-( alfa-ďethy 1 s tyr- ry!)-naf talen o teplo! lí 46 až 48 ί'ζ ethanolu), 1,2,3,4-1 etr ahy,dr ο-Ι,Ι-dímet hy. 1-7- (alf a-methy lsty-ry,l)-naf talen o teplotjl-tání 58 až 59 °C ('z^ethanolu), 7-/^(E^“p -f lu or- alf a-m e tifayls tyry 1/-1,2^4^ΐ etr a-hy dro^lfir^dimethylnaf talen o teplotě tání 64 až 65 θά (zethaaolu) Příklad 2 358 g /l-(5j6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-ethyl/-trifenylfoafoniumbromidu se suspenduje v 600 mltetrahydrofuranu a k auspenzi se při teplotě O °C přidá 400 mln— butyllithia (1,6 molární roztok v hexanu). Směs se míchá 30minut při teplotě O °C, načež se přikape roztok 78, 5 g p-methoxy-benzaldehydu ve 200 ml tetrahy drof uranu a směs se míchá další2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlij® do 2litrů směsi methanolu s vodou (6 · 4) a několikrát extrahuje - 20 - hexanem· Organická fáze se třikrát promyje vodou a po vysušenísíranem, sodným, se odpaří do sucha. Krystalický zbytek se pře-krystaluje z hexanu, čímž se získá 138 g 1,2,3,4-tetrahydro-6-/ (E) -p-methoxy-alfa-m ethy Is ty.ry 1/-1,1,4,4-1 etramethy lnaf t alenuo teplotě tání 108 až 110 °C.
Obdobně se připraví p-/2 -(5,6,7,8-t etrahy dr o-5,5,8,8-t etramethy 1-2 -naftyl)-propenyl/fenylacetát o teplotě tánf 114 až 116 °C, m-/2-(5,6,7,8-t etrahy dro-5,5,8,8-t etr am ethy 1-2-naftyl)-propenyl/fenylacetát o teplotě tání 83 až 85 °C, o-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-propenyl/fenylacetát o teplotě tání 78 až 80 °C, 1.2.3.4- tetrahydro-l,l,4,4-tetramethyl-6-(alfa,m-dimethylstyryl)naf talen- o teplotě tání 106 °C, 1.2.3.4- tetrahy dro-l,l,4,4-tetramethyl-6-(alfa,o-dimethylstyryl)naf talen o teplotě, tání 61 až 62 °Q, 1,2,3 ,4-tetrahy dro-1,1,4,4-tetramethy 1-6- (alf a,3,5trimethy lstyryl)naf talen o teplotě tání 113 až 114 °C, 1,2,3 ,4-t etrahy dro-1,1,4,4-1 etramethy 1-6- (alf a ,2,5trimethylstyr.yl)naf talen o teplotě tání 72 °C, 1,2,3,4-tetrahy dro-1,1,4,4-tetramethyl-6-(alfa,2,6trimethylstyryl)naftalen o teplotě tání 7.8 °C. - 21 - Příklad 3 6. g 6-/p-nitro-alfa-methylstyryl/-l,2,3,4-tetra-hyydro-l,l,4,4-tetramethylnaftalenu se rozpustí ve 200 ml kyse-liny octové a po zahřátí roztoku na teplotu 90 °C běhen 20 minutae k němu přidá 4,5 g aktivovaného práškového železa. Pak sepřidá 60 ml vody a po dalších 30 minutách znovu 60 mo vody. Potése reakční směs 1 hodinu míchá při teplotě 90 °C, načež se ochladí, zředí vodou a extrahuje etherem. Organické fáze se promyjevodou, zředěným roztokem sody a znovu vodou. Po vysušení síranemsodným se reakční směs odpaří, čímž se získá hnědý olej, kterýse přečistí filtrací přes silikagel (eluční činidlo = směs hexa-nu a kyselinou octovou). Překryštelováním z hexanu se získá 4,5 g p-/2-(5,6>7>8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-propenyl/anilinu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání106 až 108 °C. Příklad 4 320 mg p-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propeny 1/anilinu se rozpustí v 5 ml acetonitrilu a kroztoku se při teplotě místnosti přidá 440 mg acetaldehydu a190 mg natriumkyanborhydridu. Po 30 minutách se upraví pH na 6až 7 přidáním kyseliny octové a znovu se přidá 440 mg acetalde-hydu. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakčnísměs vlije do ledové vody, zalkalizuje přidáním 2K louhu drasel- - 22 - ného a extrahuje etherem. Po vysušení a po odpaření organickéhorozpouštědla se získá nahnědlý olej, který se přefiltruje přessilikagel (eluční činidlo = směs hexanu s ethylacetátem 9 : 1)a překrystaluje z hexanu. Získá se 280 mg N.,N-diethyl-p-/(E)- '2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-nafty1)propenyV-anilinu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 89 až 90 °Ce Příklad 5 6,1 g (l,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4-tetramethyl-6-naftyl)-ethylketonu se rozpustí ve 25 ml bezvodého etheru avzniklý roztok se při teplotě 0 °G přikape k roztoku benzylmag-nesiumchloridu, připravenému z 0,6 g hořčíku a 4,3 g benzyl-chloridu ve 30 ml bezvodého etheru. Po dvouhodinovém míchánípři teplotě místnosti se reakční směs vlije do nasyceného roz-toku chloridu amonného, vzniklá směs se extrahuje etherem, vy-suší síranem sodným a odpaří. Takto získaný olej se rozpustí ve100 ml toluenu a po přidání 0,5 g kyseliny p-toluensulfonovézahřívá přes noc pod zpětným chladičen. Po ochlazení se přidá10 %ní roztok hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje etherem,vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí přefiltrování^ přes krátkýsloupec silikagelu (eluční činidlo = hexan) a překrystalu je zesměsi methylenchloridu s methanolem. Získají se 3 g 6-(alfa-ethylstyry1)-1,2,3,4-tetrahy dro-1,1,4,4-tetramethylnaftalenu vpodobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 65 °C. - 23 - Příklad 6 1,1 .g hydridu sodíku (50 %al v minerálním oleji)se promyje bezvodým pentanoa, vysuší a suspenduje ve 20 ml di-methylformamidu. Za chlazení leden se přikape roztok 5,3 g di-ethy 1-benzylfosfonátu v 50 ml dimethylformamidu. Po 1 hodiněstání se přikape roztok 5 g 1,2,3,4-tetrahy c3ro-l,l,4,4-tetra-methy 1-6-nafty 1-aldehy du ve 40 ml dimethylformamidu a směs semíchá přes noc při teplotě 40 °C. Pak se reakční směs vlije naled, několikrát extrahuje etherem, vysuší a odpaří. Takto získa-ný olej se chromatogpafuje na silikagelu. (eluční činidlo - hexan)k oddělení 2-isomeru a překrystaluje z hexanu. Získá se 4,1 g(E) -1,2., 3,4-t etr ahy dro-1,1,4,4-t etr am ethy 1-6-styry lnaf talenuv podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 57 až 58 °Ce Příklad 7
Obdobně k příkladu 6 se Wittig-Hornerovou reakcí6,8 g diethyl.-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-methanfosfonátu se 2,4 g acetofenonu po překrystalování z metha-nolu. získá 1,5 g (E)-l,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4-tetramethyl-6-(8-methylatyryl)naftalenu v podobě bezbarvých krystalů o teplotětání 72 až 73 °C.
Fosfonát použitý v tomto příkladu je možno připravitjednoduchým způsobem z l,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4-tetrsmethyl- - 24 - 6-naftyl-aldehy duí Redukcí natriumborhy dridem v ethanolu zavzniku příslušné hydro xymethylové sloučeniny (teplota tání 78 °Gpo překrystalování z pentanu), převedením v brommethylovou slou-čeninu reakcí s bromidem fosforitem (teplota varu 125 °C/1,33 Pa)a reakcí s triethylfosfiten (16 hodin při teplotě 150 °C, teplo-ta tání 55 °C po překrystalování z hexanu)„
Prď 1 se
Obdobně kupříkladuhy dro-2-naftyl) ethy 1/trifenylfohydu po chromatografozíská 4,6 g K2y37Í-tetrahydro-6-(alfav podob® bezbarvého oleje o »sl ailikagelu teplotě /1-(576,7,8-1 e tr a-omidu a 4 g benzalde- činidlo - hexan) methyle tyryl)·varu 170 °C/l,33 Pa) Příklad 8 K suspenzi 3,7 g hydridu sodíku (50 %ní roztok vminerálním oleji) v 50 ml dimethylformamidu se při teplotě míst-nosti přidá roztok diethylbenzylfosfonátu ve 30 ml dimethylform-amidUo Po patnáctiminutovém míchání při teplotě místnosti se ’ k během 2 hodin přikape roztok 12,6 g 7-ac:etyl-l,l,4,4, 6-penta-methyltetralinu v 60 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchápřes noc při teplotě místnosti a pak se ještě 1 hodinu zahřívápři teplotě 60 °C. Po ochlazení se reakční směs vlije na led,extrahuje etherem, vysuší a odpaří. Po chromatografování surového - 25 - prodiktu na silikagelu (eluční činidlo - hexan) a vy krystalováníz hexanu se získá 3,9 g l,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4,7-pentamethyl6*/(E)-alfs-methylstyryl/naftalenu v podobě bezbarvých krystalůo teplotě tání 75 až 77 °C. Příklad
Obdobně 1 příkla du se z diethylbenzylfosfonátu a5,6,7,8-1 etr ahy dro-5,5,8,8-1 etr am ethyl-3-o kty1-2-ac etonaft onupřipraví 1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetramethy1-6-(alfa-methy1-styry-l)-7-oktylnaftalen o teplotě tání 47 až 48 °C (po překrystalování z hexanu)«, Příklad l£
Obdobně k příkladu 1 se ze 7,1 g /1-(1,1,3,3-tetra-methylindan-2-on-5-yl) ethyl/trifenylfosfoniumbromidu a 1,4 gbenzaldehydu po chromatograf ování na silikagelu (eluční činidlo= směs hexanu s etherem 9 · 1) a překry stalo vání z hexanu získá800 mg 1,1,3,3-tetramethy 1-5-/(B)-alfa-methylstyryl/-2-indanonuo teplotě tání 83 až 85 °Ge
Fosfoniumbromid použitý jako výchozí látka je možnojednoduchým postupem připravit Friedel-Graftsovou acetylací1,1,3,3-tetramethylindanonu, redukcí acetylové skupiny natřinm-borhydriáem a reakeť s trif enylfosfoniumbromidem.. - 26 - Příklad Π 1,4 g l,l,3>3-tetramethyl-5-/(E)-8lfa-methylstyryl/·-2-indanonu se rozpustí ve 100 ml ethanolu a při teplotě míst-nosti se přidá 6 g natriumborhy dridu. Reakční směs se pak míchá16 hodin při teplotě místnosti, načež se vlije na led a několi-krát extrahuje etherem. Organická fáze se promuje nasycenémroztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se překrysta-luje z hexanu, čímž se získá 1,1 g 1,1,3,3-tetramethyl-5-/(E)-alfa-methylstyryl/-2-indanolu v podobě bezbarvých krystalů, oteplotě tání 63 až 67 °C0 Příklad 12-
Ke Grignardovu roztoku, připravenému z 1,90 g ben-zylchloridu a 437. mg hořčíkových hoblin ve 30 ml bezvodého te-trshydrofuranu, se při teplotě O °G přikape 10 ml bezvodého te-trahydrof uranové ho roztoku obsahujícího 2,80 g 6'-(terc.butyl-dimethy Isiloxy )-5 r,6 ',7 *,8z-tetrahydro-5 z,5 r,8z,8z-tetramethyl-2-acetonaftonu. Po 15 minutách se reakční směs hydrolyzuje vodou,extrahuje etherem a organická fáze se důkladně piomyje vodouoPo vysušení a odehnání rozpouštědel se zbytek, viskrfzní olej,rozpustí ve 20 ml GHgClg a k roztoku, se přidá 150 mg kyselinyp-toluensulfonové. Po 6 hodinách se reakční směs přefiltrujepřes silikagel a k surovému produktu se při teplotě 40 °C přidá20 ml tetrahydrofuronového roztoku obsahujícího 6,3 g n-I&i^nP. 3 HgO, který se nechá působit asi 14 hodin při téže teplotě. - 27 -
Reakční produkt se pak rozdělí mezi vodu a ether, organickáfáze ae promyje vodou, vysuší a odpaří. Přefiltrováním přes si-likagel ae získá 2,27 g aleje, který obsahuje všechny tři možnéisomery vzhledem ke dvojné vazbě. K jejich ekvilibraci se re-akční směs zpracuje 200 mg kyseliny p-tolueneulfonové ve 20 mlchloroformu CHCl^ při teplotě 45 až 50 °C. Po 24 hodinách sechromátografuje přes krátký sloupec silikagelu (eluční činidlo« směs ethylacetátu a pe-troletherem 3 : 7) a překrystaluje zhexanu. Jedním opakováním isomerace s matečným louhem ae získácelkem 1,32 g l,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4-tetramethyl-6-/(E)-alfa-methylstyryl/-2-naftalenolu o teplotě tání 102 až 103 °G. Výchozí sloučeninu lze připravit takto;
Kyselina p-bromfenyloctová ae dvojitou alky lácí, převedením v chlorid kyseliny a Tandem-Friedel-Craf tsovou reakcíchloridu kyseliny s isobutylenem za katalýzy chloridem cíni čitýmreap. chloridm hlinitým převede v 6-brom-3,4-dihydro-l,l,4,4-tetramethyl-2(lH:)-naftalenon, z něhož se redukcí natriumborhydridem a sily lácí použitím směsi TBHÍS-C1 a imidazolem získá /(6-brom-1,2,3,4-tetrahy dro-l,l,4,4-tetramethyl-(2-naftyl)exy/terc0butyl-dimethylsilan. Grignardovou reakcí a aeetaldehydm a oxi-dací oxidem manganičitým se získá požadovaný 6'-(tercobutyldi-methylsilyloxy )-5 ',6',7',8'-tetrahydro-5 ',5',8',8'-tetramethyl-R-acetonafton. - 28 - Příklad 1-3
Obdobně k příkladu 12. ae z benzy Imagnesiumchloridua 7 '-(terc.butyldimethylsilyloxy)-5 r,6/,7 8 '-t etrahy dro-5 z,5 z,8 ř-tetramethyl-2-acetonaftonu získá l,2,3»4-tetrahydro- l,l,4,4“tetramethyl-7-/(E)-alfa-methylstyryl/“2-naf talenol oteplotě tání 89 až 91 °C. Výchozí sloučeninu lze připravit takto: m-Brombenzylkyanid se dvojitou alkylácí a zásaditouhydrolýzou převede v kyselinu 2-^m-bromfenyl)-2-methylpropiono-vou, která se nechá obdobným postupem jako v příkladu 13 přes7-brom-3,4-dihy dro-l,1,4,4-1etr amethy 1-2(1K)-naftalenon dálereagovat. Příklad 14 144 mg 50 %ní disperze hydridu sodíku se suspenduje ve 3 ml dimethylf ormamidu a k suspenzi se přidá 740 mg di ethyl- fluorf enylmethanf osfonátu (připraveného z benzylfluoridu radikál“ « ní bromací K-bromsukcinimidem a reakcí s triethy Ifosfiten) · Podvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se přikape 1,15 g '5,6,7,8-tetrahydro-5,5»8»8-tetramethyl-2-acetonaftonuy načež sesměs zahřívá přes noc při teplotě 55 °C. Po ochlazení se reakčnísměs vlije do ledové vody a extrahuje etherem. Po vysušení a od-pařeni organické fáze se získá 1,3 g surového pro duktu, který se - 29 - přečistí chromato graficky na ailikagelu (eluční činidlo = směshexanu s ethylacetátem 99 : 1) a po překrystalování z hexanuskýtá 7.7 6-/(Z)-beta-fluor-alfa-methylstyryl/-l,2,3,4-tetra-hydro-1,1,4,4-tetramethyInaftalenu o teplotě tání 100 °C. Příklad 15
Obdobně k příkladu 1 se z 19,4 g /1-(1,1,3,3-tetra-methy 1-5-indanyl) ethy l/trifenylfosf oniumbromidu, 6,9 g ethyl-p-formylf enylkarbonátu a 2 00 ml butylenoxidu po přefiltrovánísurového produktu přes silikagel (eluční činidlo = směs hexanus ethylacetátem 19 ; 1) získá 5 g ethyl-p-/2-(l,l,3,3-tetra-methy 1-5-in daný 1) propeny l/-f enylkarbonátu v podobě nažloutléhooleje, který v chladnu, ztuhne a může být překrystslován z hexanu.
5 g takto získaného produktu se rozpustí v 50 ml ethanolu a kroztoku se přidá 7,4 g hydroxidu draselného ve 25 ml vody» Potříhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs vlijedo ledové vody, okyselí 3® kyselinou chlorovodíkovou, extrahujeethylac státem a odpaří,, Po překry stalo vání surového produktuz hexanu se získá 2,6 g p-/2-(l,l,3,3-tetramethyl-5-indanyl)-propeny 1/f enolu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 137 °C
Ethyl-p-formylfenylkarbonát, použitý jako výchozísloučenina, lze připravit jednoduchým postupem reakcí p-hydroxy-benzaldehydu s ethylesterem kyseliny, chlormravenčí za při Hnvkntriethylaminu. Destilací surového pro duktu ae získá ethyl-p-for- - 30 - myl-fenylkarbonát jako bezbarvá kapalina o teplotě varu 111 až113 °C/333,3 Pa. Příklad 16
Obdobně k příkladu 1 se z 21,9 g /l-(l,l,3,3-tetra-methylindan-2-on-5-yl)ethyl/trifenylfosfonium bromidu, 7,6 gethyl-p-f®rmyl-£enylkarbonátu a 400 ml butylenoxidu po přefil-trování surového produktu přes silikagel (eluční činidlo = směshexanu s ethylacetátem 4 : 1) a po překrystalování ze směsihexanu s ethylacetátem získá 3,4 g ethyl-p-/2-(l,l,3,3-tetra-methyl-2-oxo-5-indanyl)propenyl/fenylkarbonátu o teplotě tání130 až 131 °C.
Hydrolýzou tohoto produktu nadbytkem hydroxidu dra-selného ve směsi ethanolu a vodou se po překrystalo vání ze směsiethylacetátu s hexanem získá 1,T g 5-(p-hydroxy-alfa-methyl-styry1)-1,1,3,3-tetramethy1-2-indanonu v podobě bezbarvých kry-stalů o teplotě tání 172 až 173 °C. Příklad 1? K suspenzi 100 mg lithiumaluminiumhydridu v 5 ml tetrahydrof uranu se za chlazení leden přikape roztok 1 g 5-(p- hy droxy-alf a-methylstyryl)-l,1,3,3-tetramethy 1-2-indanonu v 10 ml - 31 - tetrahydrofuranu, a směs se pak 2 hodiny míchá při teplotě míst-nosti. Po přikapání 50 ml 2K kyseliny chlorovodíkové při teplotě0 °C se reakční směs extrahuje ethylacetátem, organická fázese promyje vodou, vysuší a odpaří,, Po přefiltrování surovéhoproduktu přes silikagel (eluční činidlo = směs hexanu s ethyl-acetátem 1 : 1) se produkt překrystaluje ze směsi ethylacetátus hexanem, čímž se získá 500 mg 5-(p-hydroxy-alfa-methylstyryl)-1,1,3,3-tetramethy1-2-indanolu v podobě bezbarvých krystalů oteplotě tání 148 až 149 °C. Příklad l8
Obdobně k příkladu 2 se z /l-(5,6,7,8-tetrahydro-3 -m et ho xy -5,5,8,8-1 e tr am e t hy L-2 -n af ty 1) ethy l/-tr if eny lf o sf onium-bromidu a ethyl-(p-formyl-fenyl)-karbonátu získá ethyl-/p-/(B)-2-(5,6,7,8-t etrahy dro-3-met ho xy-5,5,8, 8-t etr amethy 1-2 -nafty 1)-propenyl/fenyl/karbonát o teplotě tání 122 až 123 °CO
Hydrolýzou tohoto produktu nadbytkem hydroxidu dra-selného ve směsi ethanolu s vodou se po překrystalování z metha-nolu získá p-/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-3-methoxy-5,5,8,8-tetra-methyl-2-naftyl)propenyl/í‘enol o teplotě tání 181 °C.
Obdobně k příkladu 5 se získá Příklad 19 - 32 - z 7-acetyl-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetra-methylnaf talenu a b enzy Imagn esium.chloridu (E)-6-chlor-l,2,3,4- ·» t etr ahy dro-1 ,1,4,4-tetram ethy 1-7- (alf a-methy lstyry1 )naft aleno teplotě tání 114 °C, z 7.-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-l,l,4,4-t e tram. ethy lnaf talenu a benzy Imagn es ium chloridu (E)-l,2,3,4-tetrahy dro-7-«iethoxy-6-( alf a-methylstyryl)-1,1,4,4-tetramethy lnafta-len o teplotě, tání 88 až 89 °6, a z 7- a c ety 1-1,2,3,4 -1 et r ahy, dr o - 5,8- dimetho xy-1,1,4,4-tetram ethy lnaf talenu a benzyImagnesiumchloridu (E)-l,2,3,4-t etr ahy dro-5,8-dimetho xy-6-(alf a-methy lstyryl)-1,1,4,4-tetr a-methylnaftalen o teplotě tání 110 °C«
Aplikační formy sloučenin vzorce I se mohou připra-vit obvyklém způsobem, například tak, jak je popsáno v těchtopříkladech:
Příklad A
Tobolky z tvrdé želatiny se připraví takto: složl^ mg v 1 tobolce 1· rozstřikováním získaný vysušený prášek obsahující 75 % sloučeniny vzorce I 200 2. natriumdioktylsulfosukcinát 0,2 3. natriumkarboxymethylceluloza 4,8 4. mikrokrystalická celulóza 86,0 - 33 - 5. mastek 8,0 6. stearát horečnatý 1,0 celkea 100
Rozstřikováním •vysušený prášek na bázi účinné látky,želatiny a mikrokrystalické celulózy mé střední velikost částicúčinné látky menší než 1 ^um (měřeno autokorelační spektroskopií);ovlhčí se vodným roztokem natriumkarboxymethylcelulozy a natrium-dioktylsulfosukcinátu a vzniklá hmota se prohněte, granuluje,vysuší a prošije. Získaný granulát se smísí s mikrokrystalickoucelulózou, mastkem a stearátem hořečnatým a touto práškovouhmotou se naplní tobolky- velikosti 0.
Eříklad B
Tablety se vyrobí taktoi gložky lo sloučenina vzorce I v podobě jemněmletého prášku 2o práškový cukr mléčný 3· bílý kukuřičný škrob 4. Povidoně K 30 5. bílý kukuřičný škrob 6.. mastek 7· stearát hořečnatý mg v 1 tabletě 500 100 60 8 112 16 4 celkem 800 - 34 -
Jemné rozemletá účinná látka se smísí s mléčnýmcukrem a částí kukuřičného škrobu. Vzniklá směs se ovlhčí vod-ným roztokem Povidonu K 30 a prohněte, a vzniklá hmota se gra-nuluje, vysuší a prošije. Granulát se smísí se zbytkem kukuřič-ného škrobu, mastkem a stearátam horečnatým, načež se z tétosměsi vylisují tablety vhodné velikosti.
Příklad C
Tobolky z měkké želatiny se vyrobí takto: složky mg v 1 tobolce 1. sloučenina vzorce I 50 2. tri gly cer i d _450 celkem 500 10 g sloučeniny vzorce I se za míchání v atmosféřeinertního plynu za nepřístupu světla rozpustí v 90 g triglyce-ridu o střední délce řetězce. Tímto roztokem se naplní tobolkyz měkké želatiny tak, že každá obsahuje 50 ml účinné látky.
Příklad B
Pietová voda se připraví takto: složky 1. sloučenina vzorce I, jemně mletá 3,0 g 2. Carbopol 934 0,6 g - 35 - 3· hydroxid sodný k úpravě pH na hodnotu 6 4. ethanol, 94 %ní 50,0 g 5· demineralizovaná voda k doplnění na 100,0 g tíčinná látka se za nepřístupu světla vpracuje dosměsi 94 %ního ethanolu s vodou» Pak se vmíchá Carbopol 934až do úplného zželatinování a pHi se upraví hydroxidem sodným»
Claims (2)
1 7 ' .. oxy ve významu symbolů R nebo CE , nebo se zredukuje karbonylová skupina obsažená ve skupinách Z v hyč.oxylovou skupinu nebo sealkyluje nebo acyluje hydroxylová skupina ve významu symbolů R nebo CR1 2o Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jakovýchĎzích látek použije příslušné substituovaných sloučenin obec-ných vzorců II a III za vzniku sloučenin obecného vzorce I, vekterém R1 znamená fluor, chlor, jod, alkoxyskupinu, s^” kanoyloxyskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, sikylamínoskupinu, di(C^__g alkyl)aminoskupinu nebo fenylovou g skupinu, R znamená vodík, alkylovou skupinu nebo zbytek CR^, a X, Y, Z, R^, R^, R^, R^, r\ R8 a a mají význam uvedený- 1 v bodu 1, pricemz R má jiný význam než hydroxylová skupina, kdyžR^, K^, R^ a R^ znamenají vodík, íP methylovou skupinu a Z ethy-lenovou skupinu. 3o Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, žejako výchozích látek se použije příslušně substituovaných slouče-nin obecných vzorců II a III za vzniku sloučenin obecného vzorceI, u nichž má olefinická dvojná vazba konfiguraci trans. 4. z^ů^ob podle bodů 1 až 3, vytlačující se tím, žejako výchozích látek s^v^oužije příslušně substituovaných slouče-nin obecných vzorců II a IlI^hra^yvzniku sloučenin obecného vzorceI, u nichž X a Y znaméňají skupinu - 40 - Způsob podle bo dů 1 až 4», vyznačující se tím,že se jako výchozích látek použije příslušných sloučenin obec- * ných vzorců II a III za vzniku sloučenin obecného vzorce I, unichž Z. znamená skupinu a m znamená 1 nebo 2. * Způsob podle bodů 1 až vyznačující se tím,že se jako výchozích látek použije příslušných sloučenin obec-ných vzorců II a III za vzniku sloučenin obecného vzorce I, unichž znamená methylovou skupinu a R2 znamená vodík. c Γ \· Způsob podle hodů 1 až K, vyznačující se tím,že se jako výchozích látek použije příslušných sloučenin obec-ných vzorců II a IH za vzniku sloučenin obecného vzorce I, u 4 5 6 nichž R , Ira R znamenají vodík. K, Způsob podle bodů 1 až vyznačující se tím,že se jako výchozích látek.použije příslušných sloučenin obec-ných vzorců II a III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I zeskupiny, zahrnující (E) -6- (p—fluor— alf a-m ethyls ty ry 1) -1,2,3,4-1 e tr ahy dr o 1,1,4,4-tetramethylnaftalen, « (E )-6-/p~chlor-alfa-methyls ty ry 1/-1,2,3,4-tetrahy dro' * 1,1,4,4-tetramethylnaftalen, (E)-6-/p-jod-alfa-methylstyryl/-l,2,3,4-tetrahydro- 1,1,4,4-tetramethylnaftalen, (E) -6-/m-fluor-alf a-methyIstyryl/-! ,2,3,4-tetrahydro 1,1,4,4-tetramethylnaftalen, - 41 - (E) -6-/m-brom-alfa-methylatyry1/-1,2,3,4-t etrahy dro- 1.1.4.4- t etr am ethy lnaf tal en, (E)-6-/o-fluor-alfa-methylstyry1/-1»2,3,4-tetrahydro- 1.1.4.4- tetramethylnaftalen, (Ξ) -6-/o-brom-alf a-methy ls tyry 1/-1,2,3,4-tetrahydro- 1,1,4,4-tetramethylnaftalen, 5-(p-fluor-alfa-methylstyry1)-1,1,3,3-tetramethy1- indan, 5-(p-chlor-alf a-m ethylstyryl)-1,1,3,3-tetramethy1- indan^cv 5-(p-jod-alf a-methy lstyryl)-l, 1,3,3-tetr amethy lindan, X ) -p^Xwéflf--trgráři 8 C -¼. Způsob podle bodů 1 až X, vyznačující se tím,že se jako výchozích látek použije příslušných sloučenin obec-ných vzorců II a III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I zeskupiny zahrnující 1,1,3,3-t etr am ethy 1-5-/ (E) - alf a-m ethy ls ty ry 1/in dan, ú- (aifa^mtítliy 1» LyryT) Ijž-, 3 r^-^^trlRy di'jLÍ^^l^diaathVl-7-<' alf a~^^rtfeylstyry±-) 6-(alfa-ethyls tyry1)-1,2,3,4-1 etr ahy dro-1,1,4,4-tetramethylnaftalen, - 42 - (E)-1,2,3,4-tetrahy dro-l,1,4,4-tetramethy1-6-styry1 naftalen, (E) -1,2,3,4-tetrahy dro-l,1,4,4-t etr am ethy1-6-(beta-methylatyryl)naftalen, f i 1.2.3.4- tetrahydro-l,l,4,4,7-pentamethyl-6.-/ (E) -a If a-m ethy 1 s tyry l/m af t al en, 1.2.3.4- tetrahydro-l,1,4,4-tetramethyl-6-(alfa-me-thy lstyryl)-7-oktylnaftalen, 1.2.3.4- t etrahy dro-l ,1,4,4-1 etramethy 1-6- (alfa,m-dimethylstyryl)naf talen, 1.2.3.4- tetrahydro-l,l,4,4-tetramethyl-6-(alfa,o-dim ethy lstyryl)naf talen, 1.2.3.4- tetrahydro-l,l,4,4-tetramethyl-6-(alfa,3,5-trimethylstyryl)naf talen, 1.2.3.4- tetrahy dro-l,1,4,4-tetrsaethy1-6-(alf a,2,5-trimethylatyryl)naf talen, 1.2.3.4- t etr ahy dro-l ,1,4,4-t etram ethy 1-6- (alf a,2,6-trimethylstyryl)naftalen, 1.1.3.3- tetramethyl--5-/(E)-alf a-methy lstyryl)-2- indanon, 1.1.3.3- 1 etrsrn ethy1-5-/ (E) -alf a-methy lstyryl) -2- indanol. Způsob podle bodů 1 ažT, vyznačující se tím,že se jako výchozích látek použije příslušných sloučenin obec-ných vzorců II a III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I ze - 43 - skupiny, zahrnující 1»1,3,3-t etr an et hy 1-5 -/ (E) -p-m e tho xy -alf a-m e thy 1- * styryl/-indan, v 1,2,3,4-t etrahy dro-6-/ (E) -p-methoxy-alfa-methyl- s tyry 1/-1 ,1,4,4-1 etr am et hy ln af t alen, p-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-propenyl/fenylacetát, m-/2-(5,6,7,θ-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethy 1-2-naf tyl.) -prop eny 1/f eny lacetát, o-/2-(5,6,7,8-tetrahy dro-5,5,8,8-tetram ethy1-2-naftyl)-propenyl/fenylacetát. zíD £ Způsob podle bodů 1 až % vyznačující se tím, že se jako výchozích látek použije příslušných sloučenin obec-ných vzorců II a IH za vzniku sloučeniny obecného vzorce I zeskupiny, zahrnující (E)-6-/p-nitro-alfa-methylstyryl/-l,2,3,4-tetrahydro- 1,1,4,4-tetramethylnaftalen, P-/2-(5,6,7,8-t etr ahy dro-5, 5,8,8-1 e tr srn ethy 1-2 -naftyl)propenyl/anilin, > N,K-diethyl-p-/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethy1-2-nafty1)propeny1/anilin, 1,1,3,3-tetr am ethy 1-5-/ (E)-alfa-methyl-p-nitroatyryl/- indan· £ Způsob podle bodů 1 až \, vyznačující se tím,že se jako výchozích látek použije příslušných sloučenin obec- - 44 - ných vzorců II a III za vzniku sloučeniny obecného vz orce I zeskupiny, zahrnující » 6-/(Z)-p-fluor-alfa-methylstyryl/-l,2,3,4-tetrahy dřo- 1,1,4,4-tetramethylnaftalen, (E )-1,2 ,,3,4-tetrahydro-7-methoxy-6-(alf a-methylstyrylj_ 1,1,4,4-tetramethylnaftalen, (E)-6-chlor-l,2 ,3,4-tetrahydro-l,l,4,4-tetramethyl- 7-(alfa-m ethyl sty ryl)naftalen, ,4--¾ e Iráky di^i~->yB^dÍnreŤ.hoxy--6- ζ al.f a-mathyl·^
(E)-1,2,3,4-t etrahy dro-8-chlor-5-methoxy-1,1,4,4-t etramethy Ir-7- (alf a-methylstyryl)naf talen.
2- ζ 1^. Způsob pod^e bodů 1 až^, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek použije příslušných sloučenin obec-ných vzorců II a III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I zeskupiny,, zahrnující p-/2- (1,1,3,3-tetramethy l-5-indanyl)propenyl/f enol,5- fp-hy droxy-alf a-methylstyryl) -1,1,3 ,3-tetramethy 1- 2-indanon, p-( p-hy dro xy - al£a-me t hy lst yr y 1)-1,1,3,3 -1 e tr srn e thy I7 « 2-indanol, ·> p—/ (E)-2- (5,6,7,8-tetr ahy dro-3-methoxy-5,5,8, S-tetra' methy 1-2-nafty 1) prop eny 1/f enol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH2091/86A CH670630A5 (en) | 1986-05-23 | 1986-05-23 | New styryl-substd. tetra:hydro-naphthalene and -indane derivs. |
| CH98487 | 1987-03-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS353787A3 true CS353787A3 (en) | 1992-11-18 |
Family
ID=25686311
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS873537A CS353787A3 (en) | 1986-05-23 | 1987-05-15 | Process for preparing substituted derivatives ofstyryltetrahydronaphthalene and styrylindane |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4870219A (cs) |
| CN (1) | CN87103809A (cs) |
| AR (1) | AR243492A1 (cs) |
| AU (1) | AU596415B2 (cs) |
| BE (1) | BE1000660A5 (cs) |
| CA (1) | CA1305176C (cs) |
| CS (1) | CS353787A3 (cs) |
| DE (1) | DE3715955A1 (cs) |
| DK (1) | DK255587A (cs) |
| ES (1) | ES2005593A6 (cs) |
| FI (1) | FI88023C (cs) |
| FR (1) | FR2599027B1 (cs) |
| GB (1) | GB2193208B (cs) |
| HU (1) | HU197867B (cs) |
| IL (1) | IL82554A0 (cs) |
| IT (1) | IT1205010B (cs) |
| LU (1) | LU86885A1 (cs) |
| MC (1) | MC1818A1 (cs) |
| NL (1) | NL8701236A (cs) |
| NO (1) | NO166854C (cs) |
| NZ (1) | NZ220343A (cs) |
| PH (1) | PH25116A (cs) |
| PT (1) | PT84936B (cs) |
| SE (1) | SE468047B (cs) |
| ZW (1) | ZW7487A1 (cs) |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3602473A1 (de) * | 1986-01-28 | 1987-07-30 | Basf Ag | Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung |
| ZW7487A1 (en) * | 1986-05-23 | 1987-12-16 | Hoffmann La Roche | Tetrahydronaphthaline and indane derivatives |
| US5602130A (en) * | 1987-03-20 | 1997-02-11 | Allergan | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity |
| US5264578A (en) | 1987-03-20 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity |
| CA1298309C (en) * | 1987-11-06 | 1992-03-31 | Michael Klaus | Benzocycloheptene derivatives |
| US5250562A (en) * | 1988-02-24 | 1993-10-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stilbene derivatives |
| CA1340955C (en) * | 1988-02-24 | 2000-04-11 | Michael Klaus | Stilbene derivatives |
| EP0346276B1 (de) * | 1988-05-27 | 1992-09-09 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Benzocyclobutene, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| EP0405427B1 (fr) * | 1989-06-30 | 1995-03-29 | Firmenich Sa | Nouveaux composés aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation à titre d'ingrédients parfumants |
| US5442124A (en) * | 1989-06-30 | 1995-08-15 | Firmenich Sa | Process for the preparation of novel aromatic compounds |
| US5272156A (en) * | 1989-09-19 | 1993-12-21 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
| US5183827A (en) * | 1989-09-19 | 1993-02-02 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
| US5264456A (en) * | 1989-12-29 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity |
| US5204373A (en) * | 1991-08-26 | 1993-04-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Farnesylated tetrahydro-naphthalenols as hypolipidemic agents |
| DE4205970C2 (de) * | 1992-02-13 | 2002-08-14 | Merck Patent Gmbh | Fluorvinylenverbindungen und flüssigkristallines Medium |
| US5324840A (en) * | 1992-06-11 | 1994-06-28 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects |
| US5455265A (en) | 1993-02-11 | 1995-10-03 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors |
| US6172115B1 (en) | 1993-02-11 | 2001-01-09 | Allergan Sales, Inc. | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid |
| US5399586A (en) * | 1993-03-11 | 1995-03-21 | Allergan, Inc. | Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity |
| US5475022A (en) | 1993-10-18 | 1995-12-12 | Allergan, Inc. | Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity |
| US5426118A (en) * | 1993-12-30 | 1995-06-20 | Allergan, Inc. | [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity |
| US5498755A (en) * | 1994-08-23 | 1996-03-12 | Chandraratna; Roshantha A. | Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity |
| US5534641A (en) * | 1994-12-29 | 1996-07-09 | Allergan | Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
| US5556996A (en) * | 1994-12-29 | 1996-09-17 | Allergan | Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity |
| US5489584A (en) * | 1994-12-29 | 1996-02-06 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5618943A (en) * | 1994-12-29 | 1997-04-08 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5648514A (en) | 1994-12-29 | 1997-07-15 | Allergan | Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity |
| US5618931A (en) * | 1994-12-29 | 1997-04-08 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5543534A (en) * | 1994-12-29 | 1996-08-06 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
| US5599967A (en) * | 1994-12-29 | 1997-02-04 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5514825A (en) * | 1994-12-29 | 1996-05-07 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5534261A (en) * | 1995-01-17 | 1996-07-09 | University Of Southern California | Retinoid-based compositions and method for preventing adhesion formation using the same |
| US6025388A (en) * | 1995-04-26 | 2000-02-15 | Allergan Sales, Inc. | Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids |
| US5616712A (en) * | 1995-05-16 | 1997-04-01 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity |
| US5675033A (en) | 1995-06-06 | 1997-10-07 | Allergan | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
| US5917082A (en) | 1995-06-06 | 1999-06-29 | Allergan Sales, Inc. | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
| US5958954A (en) | 1995-09-01 | 1999-09-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| US6942980B1 (en) | 1995-09-01 | 2005-09-13 | Allergan, Inc. | Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities |
| US6008204A (en) | 1995-09-01 | 1999-12-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| US5952345A (en) | 1995-09-01 | 1999-09-14 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| US6218128B1 (en) | 1997-09-12 | 2001-04-17 | Allergan Sales, Inc. | Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities |
| AU7598596A (en) * | 1995-11-01 | 1997-05-22 | Allergan, Inc. | Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity |
| US5675024A (en) | 1995-11-22 | 1997-10-07 | Allergan | Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity |
| US5663357A (en) | 1995-11-22 | 1997-09-02 | Allergan | Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity |
| US5965606A (en) | 1995-12-29 | 1999-10-12 | Allergan Sales, Inc. | Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity |
| US5688957A (en) * | 1995-12-29 | 1997-11-18 | Allergan | (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity |
| FR2743560B1 (fr) | 1996-01-17 | 1998-04-03 | Europ De Bioprospective Centre | Derives polycycliques aromatiques de type retinoide, leur procede de preparation et leur utilisation pour la fabrication de compositions pharmaceutiques et cosmetiques |
| US5763635A (en) * | 1996-06-21 | 1998-06-09 | Allergan | Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US6555690B2 (en) | 1996-06-21 | 2003-04-29 | Allergan, Inc. | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5773594A (en) | 1996-06-21 | 1998-06-30 | Allergan | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5747542A (en) * | 1996-06-21 | 1998-05-05 | Allergan | Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5741896A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Allergan | O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5723666A (en) * | 1996-06-21 | 1998-03-03 | Allergan | Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5808124A (en) * | 1996-06-21 | 1998-09-15 | Allergan | O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5739338A (en) * | 1996-11-05 | 1998-04-14 | Allergan | N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity |
| US5728846A (en) | 1996-12-12 | 1998-03-17 | Allergan | Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives |
| US5760276A (en) | 1997-03-06 | 1998-06-02 | Allergan | Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
| US6037488A (en) | 1997-04-19 | 2000-03-14 | Allergan Sales, Inc. | Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
| US5919970A (en) | 1997-04-24 | 1999-07-06 | Allergan Sales, Inc. | Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
| EP1063943B1 (en) | 1998-03-18 | 2005-03-16 | Boston Scientific Limited | Improved ptfe vascular prosthesis and method of manufacture |
| FR2807060B1 (fr) * | 2000-03-29 | 2004-06-18 | Atofina | Utilisation d'un melange d'isomeres du monobenzyl-1,2,3,4- tetrahydronaphtalene comme fluide de transfert de chaleur |
| US6380256B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-04-30 | Allergan Sales, Inc. | Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
| US6369225B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-04-09 | Allergan Sales, Inc. | Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
| US6313107B1 (en) | 2000-08-29 | 2001-11-06 | Allergan Sales, Inc. | Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
| US6827737B2 (en) | 2001-09-25 | 2004-12-07 | Scimed Life Systems, Inc. | EPTFE covering for endovascular prostheses and method of manufacture |
| US20050060020A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-17 | Scimed Life Systems, Inc. | Covered stent with biologically active material |
| KR20080025366A (ko) | 2005-04-29 | 2008-03-20 | 텐딕스 디벨롭먼트, 엘엘씨 | 래디얼 임펄스 엔진, 펌프 및 압축기 시스템과 관련 동작방법 |
| US8846723B2 (en) | 2010-07-29 | 2014-09-30 | Eastman Chemical Company | Esters of O-substituted hydroxy carboxylic acids and preparations thereof |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2060228A1 (de) * | 1970-12-08 | 1972-06-15 | Hoechst Ag | Monostyryl-naphthalin-Derivate,Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als optische Aufhellungsmittel |
| HU171269B (hu) * | 1976-02-05 | 1977-12-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh trifenil-alkenov |
| GB1561244A (en) * | 1977-03-18 | 1980-02-13 | Laroche Navarron Sa | Broparestrol based therapeutic compositions |
| LU77254A1 (cs) * | 1977-05-04 | 1979-01-18 | ||
| US4326055A (en) * | 1977-12-22 | 1982-04-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stilbene derivatives |
| DK159967C (da) * | 1977-12-22 | 1991-06-03 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater |
| US4376055A (en) * | 1979-09-12 | 1983-03-08 | Elco Corporation | Process for making highly sulfurized oxymolybdenum organo compounds |
| CA1162200A (en) * | 1981-02-13 | 1984-02-14 | Michael Klaus | Process for the manufacture of indanyl (or tetrahydronaphthyl)propenyl phenyl derivatives |
| US4588750A (en) * | 1982-07-02 | 1986-05-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Therapeutic compositions for reducing sebum secretion |
| DE3434948A1 (de) * | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Vinyltetrazolylphenyl-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| DE3434944A1 (de) * | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | L-substituierte tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung |
| DE3434946A1 (de) * | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung |
| DE3434942A1 (de) * | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| LU85558A1 (fr) * | 1984-09-28 | 1986-04-03 | Oreal | Nouveaux derives naphtaleniques a action retinoique,leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant |
| DE3602473A1 (de) * | 1986-01-28 | 1987-07-30 | Basf Ag | Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung |
| ZW7487A1 (en) * | 1986-05-23 | 1987-12-16 | Hoffmann La Roche | Tetrahydronaphthaline and indane derivatives |
-
1987
- 1987-04-24 ZW ZW74/87A patent/ZW7487A1/xx unknown
- 1987-04-28 CA CA000535774A patent/CA1305176C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-13 DE DE19873715955 patent/DE3715955A1/de not_active Withdrawn
- 1987-05-15 PH PH35262A patent/PH25116A/en unknown
- 1987-05-15 CS CS873537A patent/CS353787A3/cs unknown
- 1987-05-15 US US07/049,916 patent/US4870219A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-18 NZ NZ220343A patent/NZ220343A/xx unknown
- 1987-05-18 IL IL82554A patent/IL82554A0/xx unknown
- 1987-05-19 IT IT20584/87A patent/IT1205010B/it active
- 1987-05-20 LU LU86885A patent/LU86885A1/de unknown
- 1987-05-20 FI FI872214A patent/FI88023C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-05-20 HU HU872252A patent/HU197867B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-05-20 AU AU73245/87A patent/AU596415B2/en not_active Ceased
- 1987-05-20 DK DK255587A patent/DK255587A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-05-21 FR FR878707141A patent/FR2599027B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-21 SE SE8702109A patent/SE468047B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-05-21 MC MC871886A patent/MC1818A1/fr unknown
- 1987-05-21 AR AR87307614A patent/AR243492A1/es active
- 1987-05-22 PT PT84936A patent/PT84936B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-05-22 BE BE8700584A patent/BE1000660A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-05-22 ES ES8701516A patent/ES2005593A6/es not_active Expired
- 1987-05-22 NL NL8701236A patent/NL8701236A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-05-22 GB GB8712114A patent/GB2193208B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-22 CN CN198787103809A patent/CN87103809A/zh active Pending
- 1987-05-22 NO NO872155A patent/NO166854C/no unknown
-
1989
- 1989-05-11 US US07/350,416 patent/US5001276A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-01-16 US US07/467,291 patent/US4935560A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-12 US US07/581,352 patent/US5055622A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS353787A3 (en) | Process for preparing substituted derivatives ofstyryltetrahydronaphthalene and styrylindane | |
| US4193931A (en) | Polyene compounds | |
| AU600958B2 (en) | Tetrahydronaphthaline and indane derivatives | |
| CZ703288A3 (en) | Benzocycloheptene derivatives and their use as a medicament | |
| US4539154A (en) | Polyene compounds | |
| NL8701101A (nl) | Tetrahydronaftaleenderivaten, farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten, toepassing ervan alsmede werkwijzen ter bereiding van deze verbindingen. | |
| HU180786B (en) | Process for preparing stilbene derivatives | |
| FI113261B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aromaattisten karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| DK155933B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyenforbindelser | |
| US4990703A (en) | Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives | |
| PL92438B1 (cs) | ||
| US5030764A (en) | Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives | |
| US5030765A (en) | Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives | |
| IE55285B1 (en) | Polyene compounds | |
| CH670630A5 (en) | New styryl-substd. tetra:hydro-naphthalene and -indane derivs. | |
| KR820000457B1 (ko) | 폴리엔 화합물의 제조 방법 | |
| KR810001395B1 (ko) | 폴리엔 화합물의 제조방법 | |
| PL180942B1 (pl) | Nowe pochodne aromatycznych kwasów karboksylowych, zawierające je preparaty farmaceutyczne oraz nowy związek pośredni |