FI88023C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tetrahydronaftalen- och indanderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tetrahydronaftalen- och indanderivat Download PDF

Info

Publication number
FI88023C
FI88023C FI872214A FI872214A FI88023C FI 88023 C FI88023 C FI 88023C FI 872214 A FI872214 A FI 872214A FI 872214 A FI872214 A FI 872214A FI 88023 C FI88023 C FI 88023C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
tetrahydro
methylstyryl
tetramethyl
naphthalene
tetramethylnaphthalene
Prior art date
Application number
FI872214A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI88023B (fi
FI872214A (fi
FI872214A0 (fi
Inventor
Michael Klaus
Ekkehard Weiss
Peter Loeliger
Peter Mohr
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH2091/86A external-priority patent/CH670630A5/de
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of FI872214A0 publication Critical patent/FI872214A0/fi
Publication of FI872214A publication Critical patent/FI872214A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI88023B publication Critical patent/FI88023B/fi
Publication of FI88023C publication Critical patent/FI88023C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/06—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
    • A61K31/035—Halogenated hydrocarbons having aliphatic unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
    • C07C13/28—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
    • C07C13/32—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings
    • C07C13/45—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings with a bicyclo ring system containing nine carbon atoms
    • C07C13/465—Indenes; Completely or partially hydrogenated indenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
    • C07C13/28—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
    • C07C13/32—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings
    • C07C13/47—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings with a bicyclo ring system containing ten carbon atoms
    • C07C13/48—Completely or partially hydrogenated naphthalenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C25/24—Halogenated aromatic hydrocarbons with unsaturated side chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
    • C07C35/32—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system being a (4.3.0) system, e.g. indenols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
    • C07C35/36—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system being a (4.4.0) system, e.g. naphols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/215—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/683—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

1 non o 7
1 υ υ U τ. O
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tetrahydronaf-taleeni- ja indaanijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukais-5 ten terapeuttisesti käyttökelpoisten tetrahydronaftaleeni-ja indaanijohdannaisten valmistamiseksi, r6 “ /‘vV-f-Ä .
R5 15 jossa X ja Y merkitsevät ryhmää >C(CH3)2; Z tähdettä -CH2-, >C0, -CHOH, -CH2CH2- tai -CHOHCH2-, R1 fluoria, klooria, jodia, o- tai m-bromia, nitroa, aminoa, di-alem-pialkyyliaminoa tai fenyyliä; tai o- tai m-asemassa olevaa 20 alempialkyyliä; toinen tähteistä R2 ja R3 vetyä, alempial-kyyliä tai halogeehia ja toinen tähteistä R2 ja R3 vetyä tai alempialkyyliä, R* vetyä, Cj.10.alkyylia, Cj.jo-alkoksia tai halogeenia; R5 vetyä tai alempialkoksia; R6 vetyä tai alempialkoksia; m kokonaislukua 0-3; useat tähteistä R1 25 voivat olla keskenään erilaisia; R6 on vety, jos samanaikaisesti Z on -CH2-CH2- ja m - 0; lukuunottamatta 1,2,3,4-tetrahydro- 1,l,4,4-tetrametyyli-6-(a-metyylistyryyli)-naftaleenia. Erotuslausumalla pois suljettu yhdiste 1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetrametyyli-6-(a-metyylis-30 tyryyli)naftaleeni on tunnettu julkaisusta Eur. J. Med. Chem. Chimica Therapeutica 15 (1980), s. 9 - 15.
Läheisintä tekniikan tasoa edustaa US-patenttijulkaisu 4 326 055. Myös julkaisusta DE-OS 33 23 585 tunnetaan samantyyppisiä yhdisteitä, mutta näille yhdisteille 35 on ilmoitettu ainoastaan anti-seborrea-vaikutus, mikä poikkeaa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden anti-neoplasti- 2 " 3023 sesta vaikutuksesta. Myös julkaisusta EP-A 58 370 tunnetaan samantyyppisiä yhdisteitä, mutta nämä eroavat kuitenkin rakenteeltaan olennaisesti kaavan (I) mukaisista yhdisteistä siinä, että ne sisältävät rikkipitoisen substi-5 tuentin.
Ilmaisu "alempi" tarkoittaa ryhmiä, joissa on 1 - 6 C-atomia. Alkyyli- ja alkoksiryhmät voivat olla suora- tai sivuketju!sia, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyy-li, butyli, sek.butyyli tai metoksi, etoksi, propoksi, 10 isopropoksi, butoksi ja sek.butoksi. Alkyyli- ja alkoksi- ryhmissä R4 ja R5 on ensisijaisesti enintään 10 C-atomia, kuten ryhmissä oktyyli, nonyyli, dekyyli ja 2,2-dimetyyli-oktyyli tai oktyylioksi, nonyylioksi, dekyylioksi ja 2,2-dimetyylioktyylioksi. Halogeenin piiriin sisältyvät fluo-15 ri, kloori, bromi ja jodi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä trans-tai cis-isomeereinä tai cis/trans-isomeeriseoksina. Ensisijaisia ovat yleensä kaavan I mukaiset trans-yhdisteet.
Kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat edelleen en-20 sisijaisia ne, joissa m = 1 tai 2, erityisesti 1. Substi-tuentit R2 ja R3 huomioiden R2 on ensisijaisesti vety ja R3 ensisijaisesti alempialkyyli, erityisesti metyyli. R4 on ensisijaisesti vety tai alkyyli tai alkoksi, joissa on enintään 10 C-atomia. R5 ja R6 ovat ensisijaisesti vetyjä. 25 Kaavan I mukaisia yhdisteitä käytetään hoidettaes sa ja ehkäistäessä ennakolta uudiskasvuja ja ihotauteja.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että yhdisteen, jonka yleiskaava on R6 .30 , Λ Z' 11
35 R
annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on 5 s> o n o 7 3 ·.' uUi j rf^i 1 j(J-iRl>m 111 joissa kaavoissa joko A merkitsee toista tähteistä -CH(R3)P+(Q)3Y- tai -CH(R3)-P(0)(OAlk)2 ja B tähdettä R21-CO-; tai A merkitsee tähdettä R31-CO- ja B yhtä tähteistä -CH(R2)P+(Q)3Y- tai -CH(R2)-P(0)(OAlk)2 tai -CH(R21 )MgHal; 10 tai A merkitsee tähdettä -CH(R31)MgHal ja B tähdettä R21-C0-; jolloin edellä olevissa kaavoissa Q on aryyli; Y" orgaanisen tai epäorgaanisen hapon anioni; Alk alempial-kyyliryhmä; Hai halogeeni; R21 ja R31 ovat vety tai alempi-alkyyli; Z' on ryhmä Z, jossa hydroksiryhmä voi olla t-15 butyyli-dimetyylisilyylioksiryhmän muodossa; ja symboleilla R1, R2, R3, R4, R5, X, Y ja m on edellä mainittu merkitys; lukuunottamatta 1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetrame-tyyli-6-(α-metyylistyryyli)naftaleenin valmistusta, minkä jälkeen haluttaessa ryhmässä Z' mahdollisesti läsnä oleva 20 t-butyylidimetyylisilyylioksiryhmä poistetaan, nitroryhmä R1 pelkistetään aminoryhmäksi, haluttaessa aminoryhmä R1 dialkyloidaan ja haluttaessa Z;ssa oleva karbonyyliryhmä pelkistetään hydroksiryhmäksi.
Kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden reaktio 25 voidaan suorittaa tunnettujen Wittig-, Horner- tai Grig-nard-reaktiomenetelmien mukaisesti.
Wittig-reaktion yhteydessä, so. käytettäessä kaavan II mukaista yhdistettä, jossa A = -CH(R3)P*(Q)3Y' tai kaavan III mukaista yhdistettä, jossa B = -CH(R2)P*(Q)3Y‘, 30 komponenttien annetaan reagoida keskenään happoa sitovan aineen läsnä ollessa, esim. vahvan emäksen, kuten esim. butyylilitiumin, natriumhydridin tai dimetyylisulfoksidin natriumsuolan läsnä ollessa, erikoisesti kuitenkin mahdollisesti alempialkyylisubstituentin omaavan etyleenioksi-35 din, kuten 1,2-butyleenioksidin läsnä ollessa, mahdollisesti liuottimessa, esim. eetterissä, kuten dietyylieet- 4 Ο Γ <; z
• U v <£. J
terissä tai tetrahydrofuraanissa tai aromaattisessa hiilivedyssä, kuten bentseenissä huoneen lämpötilan ja reak-tioseoksen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötila-alueessa .
5 Epäorgaanisista happoanioneista Y" ensisijainen on kloori- ja bromi-ioni tai hydrosulfaatti-ioni, orgaanisista happoanioneista tosyylioksi-ioni. Aryylitähde Q on ensisijaisesti fenyylitähde tai substituoitu fenyylitähde, kuten p-tolyyli.
10 Horner-reaktion yhteydessä, so. käytettäessä kaa van II mukaista yhdistettä, jossa A = -CH(R3)-P(0)(0Alk)i, tai kaavan III mukaista yhdistettä, jossa B = -CH(R2)P(0) (OAlk)2 komponentit kondensoidaan emäksen avulla ja ensisijaisesti inertin orgaanisen liuottimen läsnä ol-15 lessa, esim. natriumhydridin avulla bentseenissä, toluee-nissa, dimetyyliformamidissa, DMS0:ssa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai 1,2-dimetoksietaanissa tai myös natriumalkoholaatin avulla alkanolissa, esim. natriummety-laatin avulla metanolissa, välillä 0° ja reaktioseoksen 20 kiehumispiste olevassa lämpötila-alueessa.
Alkoksitähteet OAlk ovat erityisesti alempia alk-oksitähteitä, joissa on 1-5 hiiliatomia, kuten metoksi tai etoksi.
Kaavan II mukaisen yhdisteen, jossa A = 25 -CH(R31 )MgHal tai kaavan III mukaisen yhdisteen, jossa B = -CH( R21 )MgHal, reaktio voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla Grignard-reaktion olosuhteissa, esim. eetterissä, kuten dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa huoneen lämpötilassa ja lohkaisemalla sen jälkeen vettä happamilla 30 aineilla, esim. orgaanisilla hapoilla, kuten p-tolueeni- sulfonihapolla.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joiden fenyyliren-kaassa on aminoryhmä (so. joissa tähde R1 on amino), valmistetaan tarkoituksenmukaisesti vastaavien nitroyhdis-35 teiden kautta. Kaavan I mukaisessa yhdisteessä oleva nit- 5 --3023 roryhmä voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla pelkistämällä, esim. juuri syntyneellä vedyllä, aminoryhmäk-si. Yhdisteessä I oleva aminoryhmä voidaan mono- tai di-alkyloida sinänsä tunnetulla tavalla, esim. käsittelemällä 5 alkylointiaineiden, kuten alkyylihalogenidlen tai -sulfaattien kanssa tai suorittamalla pelkistysalkylointi al-dehydeillä, kuten formaldehydillä tai asetaldehydillä ja natriumsyaaniboorihydridillä. Z:n sisältävän karbonyyli-ryhmän pelkistys voidaan suorittaa myös sinänsä tunnetul-10 la tavalla. Esimerkiksi karbonyyliryhmä voidaan pelkistää, käsittelemällä pelkistysaineilla, kuten natriumboo-rihydridillä, hydroksiryhmäksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä trans-tai cis-muodossa. Valmistettaessa niitä saadaan enimmäk-15 seen trans-muodossa. Mahdollisesti muodostuvat cis-osat voidaan haluttaessa erottaa sinänsä tunnetulla tavalla.
Kaavojen II ja III mukaisia lähtöyhdisteitä voidaan, sikäli kuin niiden valmistus ei ole tunnettua tai ei ole selostettu seuraavassa, valmistaa tunnettujen tai seu-20 raavassa selostettujen menetelmien mukaisesti.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat terapeuttisesti tehoavia. Niillä on erityisesti talinvuodon vastainen, sarveisaineen muodostumisen vastainen, kasvaimen vastainen ja allergian vastainen/tulehduksen vastainen vaikutus, 25 joka voidaan osoittaa seuraavassa selostettavin koejärjestelyin: A) Sarveisaineen muodostumisen vastainen vaikutus voidaan määrittää seuraavalla menetelmällä nenähiirimal-lilla. Nenähiiren iholle on ominaista sarveisaineella 30 täyttyneiden orvaskeden rakkuloiden ja ihon alaisten rakkulakasvaimien esiintyminen, jotka kumpikin johtuvat kar-vapusseista. Retinoidien antaminen johtaa orvaskeden liialliseen uudiskasvuun ja rakkuloiden epiteelin verhoutumi-seen. Orvaskeden paksuuntuminen ja rakkuloiden suuruuden 35 pieneneminen johtavat epiteelikerroksen muuttuneen raken- 6
• · .^ <'. y ' O U 2 J
teen normalisoitumiseen. Antamalla nenähiiren iholle päivittäin paikallisesti 0,1 ml/cm2 tehokkaan koeyhdisteen 3-%:ista asetoniliuosta kolmen viikon ajan tai antamalla sitä suun kautta kolme kertaa viikossa kolmen viikon aika-5 na arakisöljyssä, seurauksena on merkittävä orvaskeden uudiskasvu ja huomattava sarveisaineen täyttämien rakkuloiden pienentyminen.
B) Vaikutus kemiallisesti aiheutetun nisäkasvaimen ehkäisyssä voidaan määrittää seuraavan menettelytavan mu- 10 kaisesti. Spraque-Dawley-rottanaaraita pidetään lämpötilan ja valon osalta kontrolloiduissa olosuhteissa antamalla vapaasti juomavettä ja ravintoa. 50 päivän ikäisinä kullekin rotalle annetaan 15 mg arakisöljyyn liuotettua di-metyylibens(a)antraseenia mahasondilla. Käsittely koeyh-15 disteillä aloitetaan päivän kuluttua syöpää aiheuttavan aineen antamisesta. Koe-eläinten kehon painot merkitään muistiin ja kasvaimia tunnustellaan ja mitataan viikoittain työntötulkilla. Tilavuudet lasketaan kaavasta D/2 · d2, jossa D on suurempi ja d pienempi kasvainellip-20 soidin läpimitta. Koe päätetään 11 viikon kuluttua ja suoritetaan arviointi. Tässä kokeessa käytetään 30 kontrolli-eläimen ohella, jotka saavat vain normaalia rehua, seuraa-via kahta koe-eläinryhmää: 1. 33:n rotan ryhmä, joille annetaan päivittäin 25 rehuun sekoitettuna 30 mg/kg koeyhdistettä.
2. 36:n rotan ryhmä, joille annetaan päivittäin rehuun sekoitettuna 90 mg/kg koeyhdistettä.
C) Vaikutus kasvaimiin voidaan edelleen määrittää rotan siirrettävän rustosarkooman yhteydessä seuraavan 30 menetelmän mukaisesti. Luovuttajaeläimen kiinteä kasvain pienennetään hienojakoiseksi ja suspendoidaan fosfaatti-puskuri/keittosuolaliuokseen. 0,5 ml 30-%:ista kasvain-lientä istutetaan ihonalaisesti albiinorottiin.
Siirrettä saaneet rotat jaetaan kahdeksan eläimen 35 koeryhmiin. Koeyhdisteet suspendoidaan arakisöljyyn ja 7 f; 8ΰ2'5 niitä annetaan 24 päivän aikana viisi kertaa viikoittain suun kautta mahaletkulla. 24. päivänä kasvaimet leikataan pois ja punnitaan. Tulokset ilmoitetaan suhteena C/T, joka lasketaan seuraavasti: 5 keskimääräinen kasvaimen paino C/T = kontrolleissa_ keskimääräinen kasvaimen paino käsitellyissä 10 D) Antimetaplastinen vaikutus voidaan määrittää rotilla myös seuraavan menetelmän mukaisesti. Holtzmann-naarasrotilta, joiden paino on noin 100 g, poistetaan kahdeksan päivän totuttautumisajan jälkeen thiogenal-narkoo-15 sin alaisena munasarjat ja edelleen 14 päivän kuluttua ne altistetaan kokeeseen. Kaksi eläintä pannaan häkkiin niiden saadessa vapaasti rehua, joka sisältää noin 2 000 IE:tä analyyttisesti määritettyä vitamiini-A:ta. Ennen koeyhdisteen suun kautta antamista eläimiä käsitel-20 lään kuutena peräkkäisenä päivänä antamalla ihonalaisesti päivittäin 1 pg estradiolibentsoaattia ja 250 pg tes-tosteronipropionaattia, liuotettuna 0,1 ml:aan seesamiöl-jyä. Parenteraalinen hormonin antaminen johtaa puhtaan ScholIen-vaiheen muodostumiseen emättimen alueella, se on 25 suomuisen metaplasian syntymiseen. Kahden päivän kuluttua koeyhdisteen suun kautta antamisesta reaktiotulos arvioidaan uudelleen vaginaepiteelistä. Keskimääräisten vaikuttavien annosten laskemiseksi käytetään Behrens'in ja Kär-ber'in pinta-alamenetelmää.
30 E) Yhdisteiden I vaikutus talin erittymiseen rotil la määritettiin seuraavan menettelytavan mukaisesti. Uros-rotat, joiden kehonpaino oli noin 50 - 60 g, kastroitiin 21 - 22 päivän ikäisinä. Viikon kuluttua tästä toimenpiteestä rotat pestiin puhdistusliuoksessa talin poistami-35 seksi, joka oli erottunut ennen koeperiodia. Yhdelle rot- 8 !;ÖG2 3 taryhmälle annettiin vain käytettyjä kantaja-aineita. Toinen rottaryhmä sai samanaikaisesti myös lisäksi 100 pg testosteronipropionaattia 0,2 ml:ssa seesamiöljyä rottaa ja päivää kohden. Edelleen muulle rottaryhmälle annettiin 5 päivittäin ihonalaisesti rottaa kohden 100 pg testosteronipropionaattia 0,2 ml:ssa seesamiöljyä ja koeyhdistei-tä annettiin suun kautta erilaisin annoksin 0,2 ml:ssa propyleeniglykolia. Rottia käsiteltiin siten 14 päivän ajan. 15. päivänä poistettiin tali ihonpinnasta ja nahas-10 ta upottamalla koe-eläinten koko keho määrättyyn tilavuus-määrään asetonia ja kylvettämällä siinä kahden minuutin ajan. Tasaosa liuotinkylvystä haihdutettiin kuiviin ja kiinteä jäännös määritettiin gravimetrisesti. Testosteronin stimuloiman talin erittymisen lisääntymisen estymistä 15 verrattuna vastaaviin vain testosteronipropionaatilla käsiteltyjen rottien arvoihin käytettiin vaikutuksen mittana.
Näiden kokeiden A - E tulokset kaavan I mukaisilla yhdisteillä on esitetty seuraavissa taulukoissa I - V.
20 Taulukko I
A) Sarveistumisen vastainen vaikutus nenähiirellä
Yhdiste Annos (mg/kg) Rakkulan läpimitta Supistuminen . p.o. (pm) (%) \ 25 a 0 151 400 117 21 400 61 51 d 0 168 133 125 27
; o ° O V
g '^1^5
Taulukko II
B) Kemiallisesti aiheutetun nisäkasvaimen ennaltaehkäisy 5 Yhdiste Annos Rotat, joil- Keskimääräi- Keskimääräi-(mg/kg) la kasvaimia nen kasvai- nen kasvai- p.o. (% kontrol- mien lukum. men tilavuus leista) rottaa koh- rottaa kohden (% kon- den mm3: einä 10 trolleista) (% kontroll.) a 30 72 47 22 90 69 42 22
Taulukko III
15 C) Vaikutus siirrettävään rustosarkoomaan rotilla
Yhdiste Annos Käsittelemättömien kontrollieläinten ja (mg/kg) käsiteltyjen eläinten kasvaimien paino-p.o. jen suhde C/T
20 f 120 1,6
Taulukko IV
D) Antimetaplastinen vaikutus rotalla
Yhdiste Suhteellinen aktiivisuus — 25 kokonaan trans-retiinihappoa 1 a 0,87
Taulukko V
E) Talin muodostumisen estyminen rotalla 30 Yhdiste Annos Restosteronilla stimuloidun talin (pg/rotta) erittymisen estyminen (%) p.o.
a 100 67 e 100 71 35 g 100 71 ' Ρ, π'/ < 10 > υ ν. ζ. ο a: (E)-6-(p-fluori-a-metyylistyryyli)-1,2,3,4-tet-rahydro-1,1,4,4-tetrametyylinaftaleeni d: 1,l,3,3-tetrametyyli-5-[(E)-a-metyylistyryyli]- indaani 5 e: (E)-6-(p-jodi-a-metyylistyryyli)-l,2,3,4-tetra- hydro-1,1,4,4-tetrametyyllnaftaleeni £: (E)-6-(p-kloori-a-metyylistyryyli)-1,2,3,4-tet-rahydro-1,1,4,4-tetrametyylinaftaleeni g: 1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetrametyyli-6-(a- 10 metyylistyryyli)-7-oktyylinaftaleeni.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää hyvänlaatuisten ja pahanlaatuisten uudiskasvujen, varhais-asteella olevien pahanlaatuisten vaurioiden paikalliseen ja systeemiseen hoitoon sekä edelleen myös mainittujen 15 tautien systeemiseen ja paikalliseen ennakolta torjumiseen.
Ne soveltuvat sen lisäksi näppyjen, hilsetystaudin ja muun ihotauteja edeltävän voimistuneen tai patologisesti muuttuneen sarveistumisen, kuten myös tulehduksel-20 listen ja allergisten ihotautien paikalliseen ja systeemiseen hoitoon. Kaavan I mukaisia tuotteita voidaan edelleen käyttää myös limakalvosairauksien torjuntaan, joissa esiintyy tulehduksellisia tai rappeutumis- tai metaplasti-sia muutoksia.
25 Kaavan (I) mukaisille yhdisteille on tunnusomaista erityisen alhainen toksisuus. Retinoidien toksisuuden mittana pidetään niiden vitamiini-A-hypervitaminoosiaktivi-teettia, ts. niiden ominaisuutta saada aikaan A-hypervita-minoosin oireita. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vähäi-- 30 nen tai puuttuva A-hypervitaminoosiaktiviteetti ilmenee seuraavassa taulukossa VI esitetyistä koetuloksista. Kokeessa käytetyllä annostasolla ei havaittu mitään A-hyper-vitaminoosioireita. Vertailuyhdisteenä käytettiin US-pa-tentista 4 326 055 tunnettua tärkeäksi havaittua yhdistet-35 tä, jolla on rakenne: 11 '-'802 3 ^J\.COOC,Hs
Vitamiini-A-hypervitaminoosiaktiviteetti ilmenee 10 painonlaskuna, hiustenlähtönä, limakalvomuutoksina ja luunmurtumina. Hypervitaminoosi-A-aktiivisuus määritettiin julkaisussa Europ. J. Cancer 10 (1974) sivulla 731 kuvatulla tavalla.
Taulukko VI
15 Yhdisteiden A-hypervitaminoosiaktiviteetti
Yhdiste Hypervitaminoosi A-aktiviteetti [mg/kg] 20 - (E)-6-(p-fluori-a-metyylistyryyli)- >400 1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetrametyy-linaftaleeni (E)-5-[p-jodi-a-metyylistyryyli]-1,2,3,4- >400 25 tetrahydro-1,1,4,4-tetrametyylinaftaleeni (E)-6-[6-nitro-a-metyylistyryyli]-l,2,3,4- >400 tetrahydro-1,1,4,4-tetrametyylinaftaleeni (E)-6-[m-fluori-a-metyylistyryyli]-l,2,3,4- >400 tetrahydro-1,1,4,4-tetrametyylinaftaleeni 30 (E)-6-[m-bromi-a-metyylistyryyli]-l,2,3,4- >400 tetrahydro-1,1,4,4-tetrametyylinaftaleeni (E)-6-[o-fluori-a-metyylistyryyli]-1,2,3,4- >400 tetrahydro-1,1,4,4-tetrametyylinaftaleeni (E )-6-[o-bromi-a-metyylistyryyli]-1,2,3,4- >400 35 tetrahydro-1,1,4,4-tetrametyylinaftaleeni ’ Q Π o 7
12 J O U Δ J
Yhdiste Hypervitaminoosi A-aktiviteetti [mg/kg] 5 1,l,3,3-tetrametyyli-5-(E)-a-metyylisty- >400 ryyli]indaani 5- (p-fluori-a-metyylistyryyli)-l,1,3,3- >400 tetrametyy1i-indaani 1.2.3.4- tetrahydro-l,1,4,4-tetrametyyli- >400 10 6-(a,m-dimetyylistyryyli)naftaleeni 1.2.3.4- tetrahydro-l,1,4,4-tetrametyyli- >400 6- (a,3,5-trimetyylistyryyli)naftaleeni 1,2,3,3-tetrahydro-l,1,4,4-tetrametyyli- >400 6-(a,2,6-trimetyylistyryyli)naftaleeni 15 p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame- >200 tyyli-2-naftyyli)propenyyli]aniliini N,N-dietyyli-p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetra- >400 hydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-propenyy1iani1i ini 20 - p-[(E )-2-(5,5,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- 0,4 tetrametyyli-2-naftyyli)propenyyli]-bentsoehappoetyyliesteri 25
Aineita voidaan antaa sisällisesti, parenteraali-sesti tai paikallisesti. Sisälliseen antoon soveltuvat esim. tablettien, kapselien, lääkerakeiden, siirappien, suspensioiden, liuosten ja peräpuikkojen muodossa olevat .. 30 aineet. Parenteraaliseen antoon soveltuvat infuusio- tai injektioliuosten muodossa olevat aineet.
Annostukset, joina valmisteita annetaan, voivat vaihdella riippuen käyttölajista ja antotiestä samoin kuin potilaiden tarpeista. Yleensä täysikasvuisten osalta tule-35 vat kysymykseen annokset, jotka ovat välillä noin 0,1 - 50 mg/kg, ensisijaisesti välillä 1-15 mg/kg.
* · ••'n rv v
13 ) ö U Z O
Valmisteita voidaan antaa yhtenä tai useampina annoksina. Ensisijaisena antomuotona ovat kapselit, jotka sisältävät noin 5 - 200 mg vaikuttavaa ainetta.
Valmisteet voivat sisältää inerttejä tai myös far-5 makodynaamisesti aktiivisia lisäaineita. Tabletit tai rakeet esim. voivat sisältää joukon sideaineita, täyteaineita, kantaja-aineita tai laimennusaineita. Nestemäiset valmisteet voivat olla esimerkiksi steriilin, veden kanssa sekoittuvan liuoksen muodossa. Kapselit voivat sisältää 10 vaikutusaineen ohella lisäksi täyteainetta tai paksunnos-ainetta. Lisäksi läsnä voi olla makua parantavia lisäaineita, samoin kuin tavallisesti konservointi-, stabilointi-, kosteudensäilytys- ja emulgointiaineina käytettyjä aineita, edelleen myös suoloja osmoottisen paineen muutta-15 mistä varten, puskureita ja muita lisäaineita.
Edellä esitetyt kantaja-aineet ja laimennusaineet voivat olla orgaanisia tai epäorgaanisia aineita, esim. vettä, gelatiinia, maitosokeria, tärkkelystä, magnesium-stearaattia, talkkia, arabikumia, polyalkyleeniglykoleja 20 ja näiden kaltaisia aineita. Edellytyksenä on, että kaikki valmisteiden valmistuksessa käytetyt apuaineet ovat toksittomia.
Paikalliseen käyttöön vaikutusaineita käytetään tarkoituksenmukaisesti voiteiden, tinktuurien, ihovoitei-25 den, liuosten, pesunesteiden, ruiskeiden, suspensioiden — ja näiden kaltaisessa muodossa. Ensisijaisia ovat voiteet ja ihovoiteet ja ihovoiteet samoin kuin liuokset. Näitä paikalliseen käyttöön tarkoitettuja valmisteita voidaan valmistaa siten, että menetelmän mukaiset tuotteet sekoi-30 tetaan vaikuttavana aineosana toksittomien, inerttien, paikalliseen käsittelyyn soveltuvien, sellaisissa valmisteissa tavallisesti käytettävien kiinteiden tai nestemäisten kantaja-aineiden joukkoon.
Paikalliseen käyttöön soveltuvat tarkoituksenmu-35 kaisesti noin 0,1 - 5-%:iset, ensisijaisesti 0,3 - 14 '' 8 G23 2-%:iset liuokset, samoin kuin noin 0,1 - 5-%:iset, ensisijaisesti noin 0,3 - 2-%:iset voiteet tai ihovoiteet.
Valmisteisiin on voitu mahdollisesti lisätä anti-oksidanttia, esim. Tocopherol’ia, N-metyyli-Y-tocophera-5 min'ia sekä butyloitua hydroksianisolia tai butyloitua hydroksitolueenia.
Seuraavat esimerkit valaisevat edelleen keksintöä. Lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1 10 45 g [l-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli- 2-naftyyli)etyyli]trifenyylifosfoniumbromidia suspendoi-daan 200 mitään 1,2-butyleenioksidia. Sen jälkeen kun on lisätty 8 g 4-fluoribentsaldehydiä seosta kiehutetaan 16 tuntia paluujäähdyttäjän alla. Jäähdyttämisen jälkeen kir-15 kas, kellertävä liuos kaadetaan litraan metanoli/vesiseos- ta (6:4) ja uutetaan useaan kertaan heksaanilla. Orgaaninen faasi pestään kolme kertaa vedellä ja natriumsulfaa-tilla kuivaamisen jälkeen haihdutetaan kuiviin. Kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen heksaanista ja saadaan 11,2 20 g (E)-6-(p-fluori-a-metyylistyryyli)-l,2,3,4-tetrahydro- 1.1.4.4- tetrametyylinaftaleenia värittöminä kiteinä, sp. 99 - 101°.
Samalla tavalla saadaan: (E)-6-[p-kloori-a-metyylistyryyli]-1,2,3,4-tetrahydro-25 1,1,4,4-tetrametyylinaftaleenia, sp. 125 - 126°; (E)-6-[p-jodi-a-metyylistyryyli]-1,2,3,4-tetrahydro- 1.1.4.4- tetrametyylinaftaleenia, sp. 124 - 126°; (E)-6-[p-nitro-a-metyylistyryyli]-l,2,3,4-tetrahydro- 1.1.4.4- tetrametyylinaftaleenia, sp. 164 - 165°; 30 (E)-6-[2-(4-bifenylyyli)-l-metyylivinyyli]-l,2,3,4-tetra- hydro-1,1,4,4-tetrametyylinaftaleenia, sp. 127 - 128°; (E)-6-[m-fluori-a-metyylistyryyli]-1,2,3,4-tetrahydro- 1.1.4.4- tetrametyylinaftaleenia, sp. 72 - 73°; (E)-6-[m-bromi-a-metyylistyryyli]-1,2,3,4-tetrahydro-35 1,1,4,4-tetrametyylinaftaleenia, sp. 98 - 99°; ?'· O ~7 15 .'ou/5 (E)-6-[o-fluori-a-metyylistyryyli]-l,2,3,4-tetrahydro- 1.1.4.4- tetrametyylinaftaleenia, sp. 75 - 77°; (E)-6-[o-bromi-a-metyylistyryyli]-1,2,3,4-tetrahydro- 1.1.4.4- tetrametyylinaftaleenia, sp. 64 - 66°; 5 1,1,3,3-tetrametyyli-5-[(E)-α-metyylistyryyli]indaania, sp. 48 - 50°; 1.1.3.3- tetrametyyli-5-[(E)-α-metyyli-p-nitrostyryyli]-indaania, sp. 149 - 150°; 5- (p-fluori-a-metyylistyryyli)-1,1,3,3-tetrametyyli-in-10 daania, sp. 75 - 77°; 5- (p-kloori-a-metyylistyryyli)-1,1,3,3-tetrametyyli-in-daania, sp. 96 - 98°; 5-(p-jodi-a-metyylistyryyli )-1,1,3,3-tetrametyyli-indaa-nia, sp. 129 - 131°; 15 Esimerkki 2 (ei keksinnön mukainen yhdiste) 358 g [1—(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli- 2-naftyyli)etyyli]trifenyylifosfoniumbromidia suspendoi-daan 600 ml:aan tetrahydrofuraania ja 0°:ssa lisätään 400 ml n-butyylilitiumia (1,6-molaarista heksaanissa). 30 mi-20 nuuttisen sekoittamisen jälkeen 0°:ssa siihen lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 78,5 g p-metoksibentsaldehydiä 200 ml:ssa tetrahydrofuraania ja sekoitetaan edelleen kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseos kaadetaan 2 litraan metanoli/vesiseosta (6:4) ja uutetaan 25 useaan kertaan heksaanilla. Orgaaninen faasi pestään kolme kertaa vedellä ja natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen haihdutetaan kuiviin. Kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen heksaanista ja saadaan 138 g 1,2,3,4-tetrahydro-6-[ (E )-p-metoksi-a-metyylistyryyli] -1,1,4,4-tetrametyylinaf-30 taleenia, sp. 108 - 110°.
Samalla tavalla saadaan 1.2.3.4- tetrahydro-l,1,4,4-tetrametyyli-6-(a,m-dimetyyli-styryyli)naftaleenia, sp. 106°; 1.2.3.4- tetrahydro-l,1,4,4-tetrametyyli-6-(a,o-dimetyyli-35 styryyli)naftaleenia, sp. 61 - 62°; 16 f: f1 ^ r> j > O U Z · j 1.2.3.4- tetrahydro-l,1,4,4-tetrametyyli-6-(a,3,5-trime-tyylistyryyli)naftaleenia, sp. 113 - 114°; 1.2.3.4- tetrahydro-l,1,4,4-tetrametyyli-6-(a,2,5-trime-tyylistyryyli)naftaleenia, sp. 72°; 5 1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetrametyyli-6-(a,2,6-trime- tyylistyryyli)naftaleenia, sp. 78°.
Esimerkki 3 6 g 6-[p-nitro-a-metyylistyryyli]-1,2,3,4-tetra-hydro-1,1,4,4-tetrametyylinaftaleenia liuotetaan 200 10 ml:aan etikkahappoa ja 90°:seen lämmittämisen jälkeen lisätään 20 minuutin aikana 4,5 g aktivoitua rautajauhetta. Sen jälkeen siihen lisätään 60 ml vettä ja edelleen 30 minuutin kuluttua lisätään uudelleen 60 ml vettä. Tunnin sekoittamisen jälkeen 90°:saa jäähdytetään, reaktioseos IS J n I meni ie I n n n vedellä Jo Ulll»>(nnii »pl lm II IM. Dnjnnnliinii faasi pestään vedellä ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, laimealla soodaliuoksella ja uudelleen vedellä. Natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen haihdutetaan kuiviin ja saadaan ruskeaa öljyä, joka puhdiste-20 taan suodattamalla silikageelin läpi (eluointiaine heksaa-ni/etikkahapposeos 4:1). Kiteyttämällä uudelleen heksaa-nista saadaan 4,5 g p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tet-rametyyli-2-naftyyli)propenyyli]aniliinia värittöminä kiteinä, sp. 106 - 108°.
25 Esimerkki 4 320 mg p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame-tyyli-2-naltyyI i )proponyylI|nniIlia I luotolaan 5 ml:nnn asetonitriiliä ja huoneen lämpötilassa lisätään 440 mg asetaldehydiä ja 190 mg natriumsyaaniboorihydridiä. 30 30 minuutin kuluttua pH säädetään etikkahappoa lisäämällä arvoon 6 - 7 ja lisätään uudelleen 440 mg asetaldehydiä. Kaksituntisen sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa reaktioseos kaadetaan jääveteen, tehdään alkaliseksi lisäämällä 2-norm. kalilipeää ja uutetaan eetterillä. Kui-35 vaamisen ja orgaanisen liuottimen haihduttamisen jälkeen j o u Z j 17 saatu ruskehtava öljy suodatetaan silikageelin läpi (eluointiaine heksaani/etikkaesteri 9:1) ja kiteytetään uudelleen heksaanista. Saadaan 280 mg N,N-dietyyli-p-[(E)- 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5, 5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli )pro-5 penyyli]aniliinia värittöminä kitenä, sp. 89 - 90°.
Esimerkki 5 6.1 g (1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetrametyyli-6-naftyyli)etyyliketonia liuotetaan 25 ml:aan absoluuttista eetteriä ja lisätään 0°:ssa tiputtamalla bentsyylimagne- 10 siumkloridiliuokseen, joka on valmistettu 0,6 g:sta magnesiumia ja 4,3 g:sta bentsyylikloridia 30 ml:ssa absoluuttista eetteriä. Kaksituntisen sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa reaktioseos kaadetaan kyllästettyyn am-moniumkloridiliuokseen, uutetaan eetterillä, kuivataan 15 natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Näin saatu öljy liuotetaan 100 ml:aan tolueenia ja sen jälkeen kun on lisätty 0,5 g p-tolueenisulfonihappoa, kiehutetaan yön ajan paluujäähdyttäjän alla. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 10-%:ista natriumvetykarbonaattiliuosta, uutetaan 20 eetterillä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan suodattamalla lyhyen pylvään läpi (silika-geeli, eluointiaine heksaani) ja kiteytetään uudelleen me-tyleenikloridi/metanoliseoksesta. Saadaan 3 g 6-(a-etyy-listyryyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l, 1,4,4-tetrametyylinafta-25 leenia värittöminä kiteinä, sp. 65°.
Esimerkki 6 1.1 g natriumhydridiä (50 % mineraaliöljyssä) pestään abs. pentaanilla, kuivataan ja suspendoidaan 20 ml:aan dimetyyliformamidia. Jäillä jäähdyttäen siihen li-30 sätään tiputtamalla liuos, jossa on 5,3 g dietyyli-bent-syylifosfonaattia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia. Tunnin kuluttua siihen lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 5 g 1,2,3,4-tetrahydro-l, 1,4,4-tetrametyyli-6-naftyyli-alde-hydiä 40 ml:ssa dimetyyliformamidia ja sekoitetaan yön 35 ajan 40°:ssa. Reaktioseos kaadetaan jäihin, uutetaan useaan . · Γ* /- C' / 18 ' Cj t i Z j kertaan eetterillä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Z-isomeerin erottamiseksi näin saatu öljy kromatografoidaan (silikageeli, eluointiaine heksaani) ja kiteytetään uudelleen heksaanista. Saadaan 4,1 g (E)-l,2,3,4-tetrahydro-5 1,1,4,4-tetrametyyli-6-styryylinaftaleenia värittöminä ki- tenä, sp. 57 - 58°.
Esimerkki 7
Samalla tavalla kuin esimerkissä 6 Wittig-Horner-reaktion avulla 6,8 g:sta dietyyli-(5,6,7,8-tetrahydro-10 5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)metaanifosfonaattia saa daan 2,4 g:n kanssa asetofenonia, metanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen, 1,5 g (E)-l,2,3,4-tetrahydro- 1,1,4,4-tetrametyyli-6-(β-metyylistyryyli)naftaleenia värittöminä kitenä, sp. 72 - 73°.
15 Tässä esimerkissä käytettyä fosfonaattia saadaan valmistetuksi yskinkertaisella tavalla lähtemällä 1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetrametyyli-6-naftyyli-aldehydistä: pelkistämällä natriumboorihydridillä etanolissa vastaavaksi hydroksimetyyliyhdisteeksi (sp. 78° pentaanista), 20 muuttamalla bromimetyyliyhdisteeksi antamalla reaktion tapahtua fosforitribromidin kanssa (kp. 125°/0,01 mm) ja antamalla reaktion tapahtua trietyylifosfiitin kanssa (16 tuntia 150°:ssa, sp. 55° heksaanista).
Esimerkki 8 25 Suspensioon, jossa on 3,7 g NaH (50 % mineraaliöl jyssä) 50 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään huoneen lämpötilassa liuos, jossa on dietyylibentsyylifosfonaattia 30 ml:ssa dimetyyliformamidia. 15 minuutin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa siihen lisätään tiputta-30 maila kahden tunnin kuluessa liuos, jossa on 12,6 g 7-ase-tyyli-1,1,4,4,6-pentametyylitetraliinia 60 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen lämmitetään vielä tunnin ajan 60°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadetaan jäihin, 35 uutetaan eetterillä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin.
. - r\ (~\ ·? 19 ·<οϋΖ6
Sen jälkeen kun raakatuote on kromatografoitu (silikagee-li, eluointiaine heksaanl) ja kiteytetty heksaanista, saadaan 3,9 g l,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4,7-pentametyyli- 6-[(E)-a-metyylistyryyli]naftaleenia värittöminä kiteinä, 5 sp. 75 - 77°.
Esimerkki 9
Dietyylibentsyylifosfonaatista ja 5,6,7,8-tetra-hydro-5,5,8,8-tetrametyyli-3-oktyyli-2-asetonaftonista valmistetaan esimerkin 8 mukaisesti 1,2,3,4-tetrahydro-10 1,1,4,4-tetrametyyli-6-( α-metyylistyryyli ) -7-oktyylinaf- taliinia, sp. 47 - 48° (heksaanista).
Esimerkki 10
Esimerkin 1 mukaisesti saadaan 7,1 g:sta [1-(1,1, 3.3- tetrametyyli-indan-2-on-5-yyli )etyyli] trifenyylifosfo-15 niumbromidia ja 1,4 g:sta bentsaldehydiä kromatografoinnin (silikageeli, eluointiaine heksaani/eetteriseos = 9:1) ja heksaanista uudelleen kiteyttämisen jälkeen 800 mg 1,1,3, 3-tetrametyyli-5-[(E)-a-metyylistyryyli]-2-indanonia, sp. 83 - 85°.
20 Lähtötuotteena käytettyä fosfoniumbromidia saadaan yksinkertaisella tavalla Fridel-Crafts-asetyloimalla 1.1.3.3- tetrametyyli-indanonia, pelkistämällä asetyyliryh-mä natriumboorihydridillä ja antamalla reaktion tapahtua trifenyylifosfoniumbromidin kanssa.
25 Esimerkki 11 1,4 g 1, l,3,3-tetrametyyli-5-[(E)-a-metyylistyryy-li]-2-indanonia liuotetaan 100 ml:aan etanolia ja huoneen lämpötilassa lisätään 6 g natriumboorihydridiä. 16 tuntisen sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa reaktio-30 seos kaadetaan jäihin ja uutetaan useaan kertaan eetterillä. Orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä natriumklo-ridiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös voidaan kiteyttää uudelleen heksaanista ja saadaan 1,1 g 1,1,3,3-tetrametyyli-5-[(E)-a-metyylistyryyli]-2-35 indanolia värittöminä kitenä, sp. 63 - 67°.
' ' · r ·-; 7
20 ' ^ J
Esimerkki 12
Grignard-liuokseen, joka on valmistettu 1,90 g:sta bentsyylikloridia ja 437 mg:sta Mg-lastuja 30 mltssa absoluuttista THF, lisätään 0°:ssa tiputtamalla liuos, jos-5 sa on 2,80 g 6'-(tert.butyylidimetyylisiloksi)-5',6',7', 8’-tetrahydro-5',5',8',8'-tetrametyyli-2-asetonaftonia 10 ml:ssa abs. THF. 15 minuutin kuluttua hydrolysoidaan H20:1-la, uutetaan eetterillä ja orgaaniset faasit pestään perusteellisesti H20:lla. Kuivaamisen ja liuottimen poisime-10 misen jälkeen jäännös, viskoosinen öljy, liuotetaan 20 ml:aan CH2C12 ja lisätään 150 mg p-tolueenisulfonihappoa. Kuuden tunnin kuluttua suodatetaan silikageelin läpi ja raakatuotetta käsitellään noin 14 tuntia 40°:ssa 6,3 g:n kanssa nBu4NF*3H20: ta 20 ml:ssa THF. Reaktiotuote jaetaan 15 veteen ja eetteriin liukeneviin osiin, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Suodattamalla silikageelillä saadaan 2,27 g öljyä, joka sisältää kaikkia kolmea mahdollista kaksoissidosisomeeriä. Näiden tasapainottamiseksi suoritetaan käsittely 200 mg:n 20 kanssa p-tolueenisulfonihappoa 20 ml:ssa CHC13 45 - 50°:s-sa. 24 tunnin kuluttua kromatografoidaan lyhyen silikagee-lipylvään läpi (petrolieetteri:etyyliasetaatti = 7:3) ja kiteytetään uudelleen heksaanista. Toistamalla kerran iso-merointi emäliuoksen kanssa saadaan kaikkiaan 1,32 g 1,2, 25 3,4-tetrahydro-l, 1,4,4-tetrametyyli-6-[ ( E )-a-metyylisty- ryyli]-2-naftalenolia, sp. 102 - 103°.
Lähtöainetta voidaan saada seuraavasti: p-bromifenyylietikkahappo muutetaan suorittamalla kaksoisalkylointi, muuttamalla happokloridiksi ja suorit-30 tamalla happokloridin Tandem-Friedel-Crafts-reaktio iso- butyleenin kanssa SnCl4- tai AlCl3-katalyytin vaikutuksen alaisena, 6-bromi-3,4-dihydro-l,1,4,4-tetrametyyli-2(1H)-naftalenoniksi, josta, suorittamalla NaBH4-pelkistys ja silylointi TBDMS-Cl/imidatsolilla, saadaan [(6-bromi-l,2, 35 3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetrametyyli-(2-naftyyli)oksi]- tert.butyyli-dimetyylisilaania. Suorittamalla Grignard- • »> r , · · 7
21 ''ÖOi J
reaktio asetaldehydin kanssa ja MnOz-hapetus, saadaan 6'-(tert.butyylidimetyylisilyylioksi )-5 *, 6', 7 ’, 8' -tetrahydro-5',5',8',8'-tetrametyyli-2-asetonaftöniä.
Esimerkki 13 5 Bentsyylimagnesiumkloridista ja 7'-(tert.butyyli dimetyylisilyylioksi ) -5 ',6',7',8'-tetrahydro-5',5',8',8'-tetrametyyli-2-asetonaftonista saadaan esimerkin 12 mukaisesti 1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetrametyyli-7-[(E)— a-metyylistyryyli]-2-naftalenolia, sp. 89 - 91°.
10 Lähtöainetta voidaan saada seuraavasti: m-bromibentsyylisyanidi muutetaan kaksoisalkyloin-nin avulla ja suorittamalla emäs-hydrolyysi 2-(m-bromife-nyyli)-2-metyylipropionihapoksi, jonka esimerkissä 12 selostettujen menetelmävaiheiden mukaisesti annetaan reagoi-15 da 7-bromi-3,4-dihydro-l,l,4,4-tetrametyyli-2(lH)-nafta-lenonin kautta edelleen.
Esimerkki 14 144 mg 50-%lista natriumhydrldi-dispersiota suspen-doidaan 3 ml:aan dimetyyliformamidia ja lisätään 740 mg 20 dietyylifluorifenyylimetaanifosfonaattia (valmistettu bentsyylifluoridin kera suorittamalla radikaalibromaus N-bromisukkiini-imidillä ja antamalla reaktion tapahtua tri-etyylifosfiitin kanssa). Kaksituntisen sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa lisätään tiputtamalla 1,15 g 25 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-asetonaftöniä ja lämmitetään yön ajan 55°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadetaan jääveteen ja uutetaan eetterillä. Orgaanisen faasin kuivaamisen ja kuiviin haihduttamisen jälkeen saadaan 1,3 g raakatuotetta, joka puhdistetaan kromatogra-30 foimalla silikageelillä (eluointiaine heksaani/etyyliase- taattiseos = 99:1) ja heksaanista uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan 77 mg 6-[(Z)-8-fluori-a-metyylistyryyli]- 1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetrametyylinaftaleenia, sp. 100°.
22 , • ;·; υ ά !j
Esimerkki 15
Esimerkin 5 mukaisesti saadaan 7-asetyyli-6-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-l, 1,4,4-tetrametyy-linaftaleenista ja bentsyylimagnesiumkloridista (E)-6-5 kloori-1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-terametyyli-7-(a-metyy- listyryyli)naftaleenia, sp. 114°; 7-asetyyli-l, 2,3,4-tetrahydro-6-metoksi-l, 1,4,4-tetrame-tyylinaftaleenista ja bentsyylimagnesiumkloridista (E)- 1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksi-6-( α-metyylistyryyli )1,1,4,4-10 tetrametyylinaftaleenia, sp. 88 - 89° ja 7-asetyyli-l, 2,3,4-tetrahydro-5,8-dimetoksi-l ,1,4,4-tet-rametyylinaftaleenista ja bentsyylimagnesiumkloridista (E) -1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimetoksi-l, 1,4,4-tetrametyyli- 6-(α-metyylistyryyli)naftaleenia, sp. 110°.
15 Kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttömuotojen val mistus voi tapahtua tavalliseen tapaan, esim. seuraavien esimerkkien mukaisesti.
Esimerkki A
Kovagelatiinikapseleita voidaan valmistaa seuraa- 20 vasti:
Aineosat mg/kapseli 1. Suihkukuivattu jauhe, joka sisältää 75 % yhdistettä I 200 2. Natriumdioktyylisulfosukkinaatti 0,2 25 3. Natriumkarboksimetyyliselluloosa 4,8 4. Mikrokiteinen selluloosa 86,0 5. Talkki 8,0 6. Magnesiumstearaatti 1,0
Yhteensä 300,0 30
Suihku!vattu jauhe, joka koostuu vaikutusaineesta, gelatiinista ja mikrokiteisestä selluloosasta ja jossa vaikutusaineen keskimääräinen jyväskoko on <1 pg (auto-korrelaatiospektroskopian avulla mitattuna), kostutetaan 35 natriumkarboksimetyyliselluloosan ja natriumdioktyylisul- (’ o f 07
23 ' o U Z D
fosukkinaatin vesiliuoksella ja vatkataan yhteen. Muodostunut massa granuloidaan, kuivataan ja seulotaan ja saatu granulaatti sekoitetaan mikrokiteisen selluloosan, talkin ja magnesiumstearaatin kanssa. Jauhe täytetään kokoa 0 5 oleviin kapseleihin.
Esimerkki B
Tabletteja voidaan valmistaa seuraavasti:
Aineosat mg/tabletti 1. Yhdise I hienojakoisena jauheena 500 10 2. Maitosokerijauhe 100 3. Maissitärkkelys, valkea 60 4. Povidone K30 8 5. Maissitärkkelys, valkea 112 6. Talkki 16 15 7. Magnesiumstearaatti 4
Yhteensä 800
Hienoksi jauhettu aine sekoitetaan maitosokerin ja maissitärkkelyksen osan kanssa. Seos kostutetaan Povidone 20 K30:n vesiliuoksella ja vatkataan yhteen ja muodostunut massa granuloidaan, kuivataan ja seulotaan. Granulaatti sekoitetaan jäljellä olevan maissitärkkelyksen, talkin ja magnesiumstearaatin kanssa ja puristetaan sopivan kokoisiksi tableteiksi.
25 Esimerkki C
Pehmeägelatiinikapseleita voidaan valmistaa seuraavasti:
Aineosat mg/kapseli 1. Yhdiste I 50 30 2. Triglyseridi 450
Yhteensä 500 10 g yhdistettä I liuotetaan sekoittaen, inertti- kaasulla ja valolta suojattuna 90 g:aan ketjunpituudel- 35 taan keskikokoista triglyseridiä. Tätä liuosta pannaan 24 =:802¾
kapselitäytemassana pehmeägelatiinikapseleihin siten, että kuhunkin kapseliin tulee 50 mg vaikutusainetta. Esimerkki D
Pesunestettä voidaan valmistaa seuraavasti: 5 Aineosat 1. Yhdiste I, hienoksi jauhettu 3,0 g 2. Carbopol 934 0,6 g 3. Natriumhydroksidi q.s. ad pH 6 4. Etanoli, 94 % 50,0 g 10 5. Vesi, mineraalinen ad 100,0 g
Vaikutusaine lisätään valolta suojattuna seokseen etanoli, 94-%:inen vedessä. Tähän sekoitetaan Carbopol 934 kunnes geelautuminen on tapahtunut täydellisesti ja pH-15 arvo säädetään natriumhydroksidi11a.

Claims (10)

1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten tetrahydronaftaleeni- ja indaanijohdan-5 naisten valmistamiseksi, n6 (r1)·. R5 jossa X ja Y merkitsevät ryhmää >C(CH3)2; Z tähdettä 15 -CH2-, >CO, -CHOH, -CH2CH2- tai -CHOHCH2-, R1 fluoria, klooria, jodia, o- tai m-bromia, nitroa, aminoa, di-alem-pialkyyliaminoa tai fenyyliä; tai o- tai m-asemassa olevaa alempialkyyliä; toinen tähteistä R2 ja R3 vetyä, alempial-kyyliä tai halogeenia ja toinen tähteistä R2 ja R3 vetyä 20 tai alempialkyyliä, R4 vetyä, Cj.^.alkyyliä, C^o-alkoksia tai halogeenia; R5 vetyä tai alempialkoksia; R6 vetyä tai alempialkoksia; m kokonaislukua 0-3; useat tähteistä R1 voivat olla keskenään erilaisia; R6 on vety, jos samanaikaisesti Z on -CH2-CH2- ja m > 0; lukuunottamatta 1,2,3,4- ____ 25 tetrahydro-1,1,4,4-tetrametyyli-6-(α-metyylistyryyli)naf- taleenia, tunnettu siitä, että yhdisteen, jonka yleiskaava on R6 x L λ
30 X Z' | II R5 35 annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on f ’ »"} o *7
26. O U Z 5 J^~}~R)m 111 5 joissa kaavoissa joko A merkitsee toista tähteistä -CH(R3)P*(Q)jY- tai -CH(R3)-P(0)(OAlk)2 ja B tähdettä R21-C0-; tai A merkitsee tähdettä R31-C0- ja B yhtä tähteis-10 tä -CH(R2)P*(Q)3Y* tai -CH(R2)-P(0)(OAlk)2 tai -CH(R21 )MgHal; tai A merkitsee tähdettä -CH(R31 )MgHal ja B tähdettä r21-C0-; jolloin edellä olevissa kaavoissa Q on aryyli; Y' orgaanisen tai epäorgaanisen hapon anioni; Alk alempial-kyyliryhmä? Hai halogeeni; R21 ja R31 ovat vety tai alempi-15 alkyyli; Z' on ryhmä Z, jossa hydroksiryhmä voi olla t-butyyli-dimetyylisilyylioksiryhmän muodossa; ja symboleilla R1, R2, R3, R4, R5, X, Y ja m on edellä mainittu merkitys; lukuunottamatta l,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4-tetrame-tyyli-6-(a-metyylistyryyli)naftaleenin valmistusta, minkä 20 jälkeen haluttaessa ryhmässä Z' mahdollisesti läsnä oleva t-butyylidimetyylisilyylioksiryhmä poistetaan, nitroryhmä R1 pelkistetään aminoryhmäksi, haluttaessa aminoryhmä R1 dialkyloidaan ja haluttaessa Z:ssa oleva karbonyyliryhmä pelkistetään hydroksiryhmäksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan yhdisteitä, joissa R1 merkitsee fluoria, klooria, jodia, nitroa, aminoa, di-alempialkyyliaminoa tai fenyyliä, ja R6 vetyä, ja symboleilla X, Y, Z, R2, R3, R4, R5, ja m on patenttivaatimuk-30 sessa 1 mainittu merkitys, lukuunottamatta 1,2,3,4-tet-rahydro-1,1,4,4-tetrametyyli-6-(a-metyylistyryyli )nafta-leenia.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistetaan 35 yhdisteitä, joissa olofiininon kaksolssidos on trans-kon-1iguroatioHHn. 27 “;C023
4. Patenttivaatimusten 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdisteitä, joissa Z = -CH2-CH2- ja m on 1 tai 2.
5. Patenttivaatimusten 1-4 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdisteitä, joissa R3 on metyyli ja R2 on vety.
6. Patenttivaatimusten 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdisteitä, joissa R4, R5 ja R6 ovat vetyjä.
7. Patenttivaatimusten 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdistettä sarjasta: (E )-6-(p-fluori-a-metyylistyryyli)-l,2,3,4-tetrahydro- 1.1.4.4- tetrametyylinaftaleeni, 15 (E)-6-[p-kloori-a-metyylistyryyli]-1,2,3,4-tetrahydro- 1.1.4.4- tetrametyylinaftaleeni, (E)-6-[p-jodi-a-metyylistyryyli]-l,2,3,4-tetrahydro- 1.1.4.4- tetrametyylinaftaleeni, (E)-6-[m-fluori-a-metyylistyryyli]-1,2,3,4-tetrahydro-20 1,1,4,4-tetrametyylinaftaleeni, (E)-6-[m-bromi-a-metyylistyryyli]-1,2,3,4-tetrahydro- 1.1.4.4- tetrametyylinaftaleeni, (E)-6-[o-fluori-a-metyylistyryyli]-1,2,3,4-tetrahydro- 1.1.4.4- tetrametyylinaftaleeni, 25 (E)-6-[o-bromi-a-metyylistyryyli]-1,2,3,4-tetrahydro- 1.1.4.4- tetrametyylinaftaleeni, 5-( p-fluori-a-metyylistyryyli)-1,1,3,3-tetrametyyli-in-daani, 5-(p-kloori-a-metyylistyryyli)-1,1,3,3-tetrametyyli-in- 30 daani, 5- (p- jodi-a-metyylistyryyli )-1,1,3,3-tetrametyyli-indaani, 1,1,3,3-tetrametyyli-5-[(E)-a-metyylistyryyli]indaani, 6- (α-etyylistyryyli )-1,2,3,4-tetrahydro-l, 1,4-4-tetrametyylinaf taleeni,
35. E)-1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetrametyyli-6-styryyli- naf Lii I oon i , f · r <* O Ί 28 ·,)0υΖ·5 (E) -1,2,3,4-tetrahydro-l, 1,4,4-tetrametyyli-6-(β-metyyli-styryyli)naftaleeni, 1.2.3.4- tetrahydro-l,1,4,4,7-pentametyyli-6-[(E)-a-metyy-1istyryyli]naftaleeni, 5 1,2,3,4-tetrahydro-l, 1,4,4-tetrametyyli-6-(a-metyylisty- ryyli)-7-oktyylinaftaleeni, 1.2.3.4- tetrahydro-l,1,4,4-tetrametyyli-6-(a,m-dimetyyli-styryyli)naftaleeni, 1.2.3.4- tetrahydro-l,1,4,4-tetrametyyli-6-(a,o-dimetyyli- 10 styryyli)naftaleeni, 1.2.3.4- tetrahydro-l,1,4,4-tetrametyyli-6-( a,3,5-trime-tyylistyryyli)naftaleeni, 1.2.3.4- tetrahydro-l,1,4,4-tetrametyyli-6-(a,2,5-trime-tyylistyryyli)naftaleeni, 15 1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetrametyyli-6-(a,2,6-trime- tyylistyryyli)naftaleeni, 1.1.3.3- tetrametyyli-5- [(E) -α-metyylistyryyli] -2-indanoni, 1.1.3.3- tetrametyyli-5- [ (E )-a-metyyl istyryyli ] -2-indanoli, (E)-6-(p-nitro-a-metyylistyryyli)-1,2,3,4-tetrahydro- 20 1,1,4,4-tetrametyylinaftaleeni, p- [2-( 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli )propenyyli]aniliini, N,N-dietyyli-p-[ (E)-2-( 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-metyyli-2-naftyyli)propenyyli]aniliini, 25 1,1,3,3-tetrametyyli-5-[(E)-a-metyyli-p-nitrostyryyli]- indaani, 6-[(Z)-p-fluori-a-metyylistyryyli]-l,2,3,4-tetrahydro- 1.1.4.4- tetrametyylinaftaleeni, ( E)-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksi-6-(α-metyylistyryyli)-30 1,1,4,4 -tetrametyylinaftaleeni, ( E)-6-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetrametyyli-7-(α-metyylistyryyli) naf^taleeni, (E )-1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimetoksi-l, 1,4,4-tetrametyyli- 6-(α-metyylistyryyli)naftaleeni, ja 35 ( E )-1,2,3,4-tetrahydro-8-kloori-5-metoksi-l, 1,4,4-tetra- metyyli-7-(α-metyylistyryyli)naftaleeni. 29 08023
FI872214A 1986-05-23 1987-05-20 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tetrahydronaftalen- och indanderivat FI88023C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH209186 1986-05-23
CH2091/86A CH670630A5 (en) 1986-05-23 1986-05-23 New styryl-substd. tetra:hydro-naphthalene and -indane derivs.
CH98487 1987-03-17
CH98487 1987-03-17

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI872214A0 FI872214A0 (fi) 1987-05-20
FI872214A FI872214A (fi) 1987-11-24
FI88023B FI88023B (fi) 1992-12-15
FI88023C true FI88023C (fi) 1993-03-25

Family

ID=25686311

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI872214A FI88023C (fi) 1986-05-23 1987-05-20 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tetrahydronaftalen- och indanderivat

Country Status (25)

Country Link
US (4) US4870219A (fi)
CN (1) CN87103809A (fi)
AR (1) AR243492A1 (fi)
AU (1) AU596415B2 (fi)
BE (1) BE1000660A5 (fi)
CA (1) CA1305176C (fi)
CS (1) CS353787A3 (fi)
DE (1) DE3715955A1 (fi)
DK (1) DK255587A (fi)
ES (1) ES2005593A6 (fi)
FI (1) FI88023C (fi)
FR (1) FR2599027B1 (fi)
GB (1) GB2193208B (fi)
HU (1) HU197867B (fi)
IL (1) IL82554A0 (fi)
IT (1) IT1205010B (fi)
LU (1) LU86885A1 (fi)
MC (1) MC1818A1 (fi)
NL (1) NL8701236A (fi)
NO (1) NO166854C (fi)
NZ (1) NZ220343A (fi)
PH (1) PH25116A (fi)
PT (1) PT84936B (fi)
SE (1) SE468047B (fi)
ZW (1) ZW7487A1 (fi)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3602473A1 (de) * 1986-01-28 1987-07-30 Basf Ag Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung
ZW7487A1 (en) * 1986-05-23 1987-12-16 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
CA1298309C (en) * 1987-11-06 1992-03-31 Michael Klaus Benzocycloheptene derivatives
US5250562A (en) * 1988-02-24 1993-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
CA1340955C (en) * 1988-02-24 2000-04-11 Michael Klaus Stilbene derivatives
EP0346276B1 (de) * 1988-05-27 1992-09-09 Ciba-Geigy Ag Substituierte Benzocyclobutene, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
EP0405427B1 (fr) * 1989-06-30 1995-03-29 Firmenich Sa Nouveaux composés aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation à titre d'ingrédients parfumants
US5442124A (en) * 1989-06-30 1995-08-15 Firmenich Sa Process for the preparation of novel aromatic compounds
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5204373A (en) * 1991-08-26 1993-04-20 Bristol-Myers Squibb Company Farnesylated tetrahydro-naphthalenols as hypolipidemic agents
DE4205970C2 (de) * 1992-02-13 2002-08-14 Merck Patent Gmbh Fluorvinylenverbindungen und flüssigkristallines Medium
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5534261A (en) * 1995-01-17 1996-07-09 University Of Southern California Retinoid-based compositions and method for preventing adhesion formation using the same
US6025388A (en) * 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
FR2743560B1 (fr) 1996-01-17 1998-04-03 Europ De Bioprospective Centre Derives polycycliques aromatiques de type retinoide, leur procede de preparation et leur utilisation pour la fabrication de compositions pharmaceutiques et cosmetiques
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
EP1063943B1 (en) 1998-03-18 2005-03-16 Boston Scientific Limited Improved ptfe vascular prosthesis and method of manufacture
FR2807060B1 (fr) * 2000-03-29 2004-06-18 Atofina Utilisation d'un melange d'isomeres du monobenzyl-1,2,3,4- tetrahydronaphtalene comme fluide de transfert de chaleur
US6380256B1 (en) 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6827737B2 (en) 2001-09-25 2004-12-07 Scimed Life Systems, Inc. EPTFE covering for endovascular prostheses and method of manufacture
US20050060020A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-17 Scimed Life Systems, Inc. Covered stent with biologically active material
US7404381B2 (en) 2005-04-29 2008-07-29 Tendix Development, Llc Radial impulse engine, pump, and compressor systems, and associated methods of operation
US8846723B2 (en) 2010-07-29 2014-09-30 Eastman Chemical Company Esters of O-substituted hydroxy carboxylic acids and preparations thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2060228A1 (de) * 1970-12-08 1972-06-15 Hoechst Ag Monostyryl-naphthalin-Derivate,Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als optische Aufhellungsmittel
HU171269B (hu) * 1976-02-05 1977-12-28 Gyogyszerkutato Intezet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh trifenil-alkenov
GB1561244A (en) * 1977-03-18 1980-02-13 Laroche Navarron Sa Broparestrol based therapeutic compositions
LU77254A1 (fi) * 1977-05-04 1979-01-18
DK159967C (da) * 1977-12-22 1991-06-03 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
US4376055A (en) * 1979-09-12 1983-03-08 Elco Corporation Process for making highly sulfurized oxymolybdenum organo compounds
CA1162200A (en) * 1981-02-13 1984-02-14 Michael Klaus Process for the manufacture of indanyl (or tetrahydronaphthyl)propenyl phenyl derivatives
US4588750A (en) * 1982-07-02 1986-05-13 Hoffmann-La Roche Inc. Therapeutic compositions for reducing sebum secretion
DE3434942A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3434944A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen L-substituierte tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
DE3434948A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Vinyltetrazolylphenyl-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
LU85558A1 (fr) * 1984-09-28 1986-04-03 Oreal Nouveaux derives naphtaleniques a action retinoique,leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
DE3602473A1 (de) * 1986-01-28 1987-07-30 Basf Ag Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung
ZW7487A1 (en) * 1986-05-23 1987-12-16 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO166854B (no) 1991-06-03
DK255587A (da) 1987-11-24
IT8720584A0 (it) 1987-05-19
MC1818A1 (fr) 1988-03-18
DK255587D0 (da) 1987-05-20
NZ220343A (en) 1990-10-26
PT84936B (pt) 1990-02-08
FR2599027B1 (fr) 1990-09-28
GB2193208B (en) 1990-10-31
SE468047B (sv) 1992-10-26
AU596415B2 (en) 1990-05-03
NL8701236A (nl) 1987-12-16
US4935560A (en) 1990-06-19
DE3715955A1 (de) 1987-11-26
GB8712114D0 (en) 1987-06-24
FI88023B (fi) 1992-12-15
FI872214A (fi) 1987-11-24
US5055622A (en) 1991-10-08
HU197867B (en) 1989-06-28
PT84936A (en) 1987-06-01
NO872155L (no) 1987-11-24
CN87103809A (zh) 1987-12-02
US5001276A (en) 1991-03-19
CS353787A3 (en) 1992-11-18
SE8702109D0 (sv) 1987-05-21
BE1000660A5 (fr) 1989-03-07
FI872214A0 (fi) 1987-05-20
FR2599027A1 (fr) 1987-11-27
ZW7487A1 (en) 1987-12-16
AU7324587A (en) 1987-11-26
IT1205010B (it) 1989-03-10
PH25116A (en) 1991-02-19
GB2193208A (en) 1988-02-03
NO166854C (no) 1991-09-11
IL82554A0 (en) 1987-11-30
SE8702109L (sv) 1987-11-24
AR243492A1 (es) 1993-08-31
LU86885A1 (de) 1988-06-13
CA1305176C (en) 1992-07-14
ES2005593A6 (es) 1989-03-16
NO872155D0 (no) 1987-05-22
HUT45954A (en) 1988-09-28
US4870219A (en) 1989-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI88023C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tetrahydronaftalen- och indanderivat
US4876349A (en) Tetrahydronaphthalene and indane derivatives
US5217999A (en) Styryl compounds which inhibit EGF receptor protein tyrosine kinase
US4193931A (en) Polyene compounds
CZ703288A3 (en) Benzocycloheptene derivatives and their use as a medicament
NL8701101A (nl) Tetrahydronaftaleenderivaten, farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten, toepassing ervan alsmede werkwijzen ter bereiding van deze verbindingen.
NZ189203A (en) Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions:intermediates
DK163125B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af chroman-, thiochroman- eller quinolinderivater
US4990703A (en) Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives
US5030765A (en) Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives
US5030764A (en) Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives
US5084476A (en) Tetrahydronaphthalene and indane derivatives
CH670630A5 (en) New styryl-substd. tetra:hydro-naphthalene and -indane derivs.
JP2001523709A (ja) 異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療または予防するために有用な、置換ジフェニルインダノン、インダン、およびインドール化合物およびそれらの類縁体
CH668962A5 (de) Tetrahydronaphthyl-propenyl-phenole.

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG