DK154899B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af aroyl-substituerede phenyleddikesyrederivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af aroyl-substituerede phenyleddikesyrederivater. Download PDFInfo
- Publication number
- DK154899B DK154899B DK572273AA DK572273A DK154899B DK 154899 B DK154899 B DK 154899B DK 572273A A DK572273A A DK 572273AA DK 572273 A DK572273 A DK 572273A DK 154899 B DK154899 B DK 154899B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- parts
- formula
- thienyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/28—Halogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
i
DK 154 899 B
Den foreliggende opfindelse angår en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte aroyl-substituerede phenyleddikesyrederivater, som udviser anti-inflammatorisk aktivitet. De omhandlede forbindelser afviger navnlig fra kendte forbindelser ved aroylfunktionens na-5 tur.
Den kendte teknik kan eksemplificeres ved hjælp af følgende litteraturhenvisninger:
French Spec. Med. Pat. 8,440M Fransk patent nr. 1.589.691 10 French Spec. Med. Pat. 7,956M
Chem. Abstr., 71, 91097s
Chem. Abstr., 73, 66268g
Fransk patent nr. 1.516.775 French Spec. Med. Pat. 5,903M 15 Fransk patentskrift nr. 7.956M
Chem. Abstr., 73, 77035e og
French Spec. Med. Pat. 6,444M.
De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede hidtil ukendte forbindelser har den almene formel: 20 \ R2 o
Loh (i) 25 ArCO''^'"—\ R3 R1 hvori: 30 ArCO betegner en aroyl-substituent, hvis Ar-funktion er valgt blandt 2-thienyl, 5-(Cj-Cg) al kyl-2-thienyl, 5-halo-2-thienyl, 2-naphthyl og 3-pyridyl, hvorhos ArCO-gruppen er i meta- eller para-stilling i forhold til eddikesyrefunktionen, R er valgt blandt hydrogen, halogen og (Cj-Cg) alkyl under den forud-35 sætning, at når R betegner halogen eller (Cj-Cg) al kyl, er ArCo- gruppen i den ovennævnte para-stilling, og under forusætning af at når R betegner halogen, er Ar-gruppen 2-thienyl, 5-(Cj-Cg) al kyl - 2-thienyl- eller 5-halo-2-thienyl,
DK 154899 B
2 R1 er valgt blandt hydrogen, halogen og (Cj-Cg) al kyl under den forudsætning, at når R1 betegner halogen eller (Cj-Cg) alkyl, er ArCO-gruppen i meta-sti11 ingen, og under den forudsætning at når R1 betegner halogen, er Ar 2-thienyl, 5-(Cj-Cg) al kyl-2-thienyl 5 eller 5-halo-2-thienyl, R2 er valgt blandt hydrogen, allyl og (Cj-Cg) alkyl, R3 er valgt blandt hydrogen og (Cj-Cg) al kyl under den forudsætning, at når R3 betegner (Cj-Cg) alkyl, betegner R2 (Cj-Cg) alkyl, eller 10 R2 og R3 betegner tilsammen en alkylen-bro med fra 2 til 5 carbonatomer med undtagelse af 2-(thienoylphenyl)-propionsyre. Sidstnævnte forbindelse må anses for kendt fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 4916/73.
Udtrykket "(Cj-Cg) al kyl" anvendes her for at betegne såvel ligekæ-15 dede som forgrenede grupper med fra 1 til 5 carbonatomer, som f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl og lignende. Udtrykket "halogen" er generisk for fluor, chlor, brom og iod.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte. De para-aroylsubstituerede phenyleddike-20 syrederivater med formlen (I), hvori R3 betegner hydrogen, fremstilles hensigtsmæssigt ved omsætning af en passende arylketon med formlen (II), hvori Ar og R har den ovenfor anførte betydning, og Z betegner en passende fraspaltelig gruppe, fortrinsvis en fluorphenyl-arylketon, med et passende di-lavere alkyl-2-R2 malonat med formlen (III), fortrinsvis 25 di ethyl esteren, i et passende reaktions-inert organisk opløsningsmiddel.
Det er fordelagtigt at erstatte det aktive hydrogenatom i 2-stillingen for (III) med alkalimetal, fortrinsvis natrium, ved behandling med en passende base, f.eks. et al kalimetalhydrid, såsom natriumhydrid, inden omsætning med (II). Udtrykket "reaktions-inert organisk opløsningsmid-30 del" anvendes her for at betegne en hvilken som helst organisk væske, der vil opløseliggøre eller dispergere reaktanterne (II) og (III) uden at indvirke på deres indbyrdes reaktion, f.eks. hexamethylphosphoramid, nitromethan, dimethyl sul foxid, dimethyl formamid og lignende. Den således opnåede di ester (IV) hydrolyseres dernæst, fortrinsvis under anvendelse 35 af alkaliske hydrolysebetingelser, f.eks. ved opvarmning af en blanding af (IV) og en alkalimetalhydroxidopløsning, til dannelse af det tilsvarende alkalimetalsalt af den tilsvarende syre og påfølgende syrning af det resulterende salt til dannelse af de ønskede phenyl eddikesyrederiva-
DK 154899 B
3 ter (I-a). De ovennævnte omsætninger kan belyses ved hjælp af følgende skematiske diagram: 5 R 2 R 2
Ar-CO-^r~^-Z + H(Na)-i-COOalkyl_^ Ar-CO-^^-i-COOallo loOalkyl COOalkyl 10 (II) (ΠΙ) (IV> R\ 2 15 /kouj 1
-Ar-CO-r yCH-COOH
(la) 20 Det har vist sig, at den ovennævnte omsætning mellem (II) og (III) kan danne en blanding af diesteren (IV) og monoesteren (IV-a), hvilken monoester fremkommer ved dekomponering af diesteren: R 9
\~\ R
25 Ar-CO-^ y-CH-COOalkyl (IV-a)
Monoesteren, som kan isoleres ved hjælp af konventionelle midler, f.eks. ved destillation, underkastes dernæst standardester-til-syre-hy- 30 drolyse til dannelse af det ønskede phenyl eddikesyrederivat med formlen (I-a).
Ifølge opfindelsen kan man endvidere omsætte en forbindelse med den almene formel t, R2
35 ^-COOH
H,I3 R -
DK 154899 B
4 hvori R, R1, R2 og Ra har de foran angivne betydninger, med en forbindelse med formlen ArCO-halogenid, under Friede!-Crafts betingelser til fremstilling af en forbindelse med formlen R ' .2 5 Κλ f
tf \—C—COOH
- i3 (I“C)
ArCCV R1 10 hvori Ar, R, R1, R2 og R3 har de foran angivne betydninger, fortrinsvis under anvendelse af carbondisulfid som opløsningsmiddel.
Arylketoner med formlen (II) opnås let ved en Friedel-Crafts reaktion mellem en passende aromatisk forbindelse med formlen Ar-H, hvori Ar betegner thienyl, 5-halogen-2-thienyl eller 5-(Cj-C5) alkyl-2-thienyl, 15 og et passende carbonyl halogenid, fortrinsvis chloridet, med formlen
R
CI-CO-Qz 20 hvori R og Z har den ovenfor anførte betydning, i nærværelse af en Lewis syre, fortrinsvis et metallisk halogenid, såsom aluminiumchlorid, stan-nichlorid eller lignende, i et passende opløsningsmiddel, der typisk anvendes til en Friedel-Crafts reaktion, f.eks. methylenchlorid, 1,2-di-25 chlorethan, carbondisulfid, nitrobenzen, vandfri benzen (med SnCl^) og lignende. Omvendt kan formel (II)-ketonerne opnås ved en Friedel-Crafts reaktion mellem en passende substitueret benzenforbindelse med formlen
R
30 ^~Yz hvori R betegner hydrogen eller (C^-Cg) alkyl, og Z har den ovenfor anførte betydning, fortrinsvis fluor, og et passende aryl carbonyl halogenid, fortrinsvis chloridet med formlen Ar-C0-Cl, hvori Ar har den oven-35 for anførte betydning.
Adskillige af fluorphenylarylketonerne med formlen (Il-a) formodes at være hidtil ukendte. Disse hidtil ukendte ketoner kan betegnes ved hjælp af følgende almene formel:
DK 154899 B
5
R
ArCO-^~^-F
5 (Π-a) hvori ArCO betegner en arylcarbonyl-substituent, hvis Ar-funktion er valgt blandt 2-thienyl, 5-chlor-2-thienyl, 5-methyl-2-thienyl og 3-pyri-dyl, R er valgt blandt hydrogen, halogen og (Cj-C5) alkyl under den 10 forudsætning, at når Ar betegner 2-thienyl, betegner R halogen eller (Cj-Cg) alkyl, og under den forudsætning at når R betegner halogen, betegner Ar 2-thienyl, 5-halogen-2-thienyl eller 5-(Cj-Cg) alkyl-2-thie-nyl.
Meta- og para-aroylphenyl eddikesyrederivaterne med formlen (I) kan 15 også fremstilles ved konventionel nitril-til-syre hydrolyse af de tilsvarende aroyl-phenylacetonitriler med formlen (VI), f.eks. ved tilbagesvaling af nitrilen med en stærk syre, som f.eks. vandig svovlsyre (20-70%), med koncentreret svovlsyre i nærværelse af iseddikesyre, eller ved basehydrolyse, såsom med kaliumhydroxid i en alkohol.
20 R 2 \ r2 . <Q4r<=°°» 25 ArCCl it lR ' ArCC) R1 (VI) (i-c)
Phenylacetonitri ler med formlen (Vl-a), hvori ArCO og R2 har den 30 ovenfor anførte betydning, R og R1 betegner hydrogen eller (Cj-C5) al-kyl, kan fremstilles ved hjælp af følgende reaktionsforløb: En omtrentlig ækvimolær blanding m- eller p-brombenzylal kohol (VII) og 3,4-dihy-dropyran (VIII), hvortil HC1 er blevet tilsat, får lov at reagere i kulden (ca. -10 til 0eC). Den således opnåede 2-(brombenzyloxy)-tetrahydro-35 pyran (IX), der kan isoleres ved hjælp af konventionelle metoder, omdannes dernæst til et Grignard-kompleks ved standardbehandling med magnesium i et egnet opløsningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran, og Grig-nard-komplekset omsættes med en passende arylnitril med formlen (X), 6
DK 154899 B
hvori Ar har den ovenfor anførte betydning, til dannelse af den resulterende keton med formlen (XI)-. Hydroxy-funktionen i den sidstnævnte keton transformeres til en reaktiv ester-funktion (XII) ved behandling med et passende middel, fortrinsvis et chlorerings- eller bromeringsmiddel, så-5 som thioneylchlorid, phosphortribromid og lignende, i et passende opløsningsmiddel, f.eks. aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen, xy-len og lignende, ethere, såsom diethylether, dioxan og lignende, og ha-logencarbonhydrider, såsom chloroform og lignende. Den reaktive esterfunktion transformeres igen til en nitril-funktion (Vl-a), f.eks. ved 10 behandling (XII) med natriumcyanid i et egnet opløsningsmiddel, såsom dimethylsulfoxid. Let forhøjede temperaturer (50-60eC) kan anvendes til forøgelse af reaktionshastigheden.
Det ovennævnte reaktionsforløb er belyst i nedenstående reaktionsskema: 15
Kl·« . o — KK°-0
Bf Vi Rl (VII) (VIII) <«> R 2
Mg_^ /Grignard 1 + ArCN ->- ^TVcH-OH
i komplex J Λ==ι/ (X) ArC0 ** (XI) 35
DK 154899 B
7 R 2 R 2
Va L y NaCN (I <^H-CN
halogeneringsmiddel {'y y—C.H-A -x—/ ~ ^ /=( DMSO / \ ,
ArTO V ArC° Rl (XII) (vi-a)
Forbindelser med formlen (VI-c), hvori Ar betegner thienyl, 5-halo-10 gen-2-thienyl, 5-(Cj-Cg) alkyl-2-thienyl, 3-pyridyl og 2-naphthyl, R og R1 betegner hydrogen, halogen, fortrinsvis chlor eller (Cj-Cg) al kyl, kan fremstilles ved monoalkylering af en α-usubstitueret phenylacetoni-tril med formlen (Vl-b). Dette kan opnås ved omsætning (Vl-b) i et vandigt basisk medium, f.eks. i en 50% vandig natriumhydroxidopløsning, med 15 en ækvivalent mængde af et passende al kyl halogenid i nærværelse af et kvaternært ammoniumsalt, fortrinsvis N-benzyltriethylammoniumchlorid.
? R (C1~C5) alky
20 fe^°H2CN X'aU<yl 1 50» Na°H . HL-CN
χΛ=\ phCH_N(El)_+ Cl'
Ar«/ Rl 23 ArCO V
25 (Vl-b) (Vl-c)
Monoalkylering af (Vl-b) kan også udføres ved omsætning (Vl-b) med 30 et al kyl halogenid, i flydende ammoniak, i nærværelse af en ækvivalent mængde natriumamid.
Monoalkylering opnås også ved omsætning (Vl-b) med et alkylhaloge-nid i nærværelse af et passende metalli seringsmiddel, såsom natriumhy-drid i et egnet polært opløsningsmiddel, forudsat at alkylgruppen ste-35 risk forhindrer dialkylering, som det f.eks. er tilfældet med en forgrenet al kylgruppe, såsom isopropyl, isobutyl og lignende.
a-di-iCj-Cg) al kylaroylphenylacetonitri ler med formlen (VI-d) fremstilles hensigtsmæssigt ved dialkylering af (Vl-b). Dialkylering kan
DK 154899 B
δ udføres ved omsætning af en phenylacetoni tril med formlen (Vl-b) med et passende al kyl halogenid, fortrinsvis et alkyliodid, i et egnet organisk opløsningsmiddel, såsom f.eks. hexamethylphosphoramid, nitromethan, dimethyl formamid, dimethyl sulfoxid og lignende, i nærværelse af en passen-5 de base, fortrinsvis et metalhydrid, såsom natriumhydrid. Når alkylerin-gen udføres med en passende· mængde af et passende al kylendihalogenid, opnås en cyklisk homolog med formlen (VI-e), hvori (CHg)n betegner en alkylenkæde med fra 2 til 5 carbonatomer.
Alternativt opnås, når en ar-alkylaroylphenylacetonitril alkyleres 10 under lignende betingelser, en α-di al kyl aroyl phenyl acetoni tril (Vl-f), hvori R3 kan være et forskelligt (Cj-Cg) al kyl radi kal.
* RV_ alkyl (C1-C5)
/TWcN Na»· *-alkyl. <C\-i-CN
ΙΙΜΡΤΛ L , „ ,
ArCcT V Kr CO fel‘W
(vi-b) \ NaH (vw)
HMPTA\x- (CH2)n-X
* (ayn fA—-c'—CN AxQO R1 (Vl-e) ^ alkyl (Cj^-Cg) ^ alkyl (C-^-Cg)
/JUh-CN NaH- X-r3 ^ ^yi_CN
HMPTA R 3
Ar CO R.1 Ar CO r1 (VI-c) (Vl-f) 35 Aroylbenzylhalogenider med formlen (ΧΙΙ-a), hvori Ar betegner 2- thienyl, 5-halogen-2-thienyl, 5-(Cj-Cg) al kyl-2-thienyl eller 2-naph-thyl, R og R1 betegner hydrogen eller halogen, og R2 betegner hydrogen eller (Cj-Cg) alkyl, kan fremstilles ved bromering af en egnet meta- 9
DK 154899 B
eller para-al kyl phenyl aryl keton med formlen (XIII) med et hensigtsmæssigt bromeringsmiddel, såsom N-bromsuccinimid i et passende reaktionsinert organisk opløsningsmiddel, såsom f.eks. carbontetrachlorid i nærværelse af en peroxid, såsom benzoyl peroxid. Omsætningen udføres for-5 trinsvis ved forhøjede temperaturer.
? . \R2
Ad, E! NBS , benzoyl-peroxid ^\cH-Br
ArCC) V CCl4 ArCCf Ri (XIII) (xn-a)
Det vil kunne forstås, at bromiderne med formlen (XII-a) let kan 15 omdannes til de tilsvarende nitriler ved hjælp af konventionelle midler.
De ovennævnte al kyl phenyl aryl ketoner med formlen (XIII) kan f.eks. fremstilles ved omsætning af et meta- eller para-al kyl benzoyl halogenid (XIV) med en ArH-forbindelse under Friedel-Crafts betingelser: 20 p
ArH ♦ <^Vh2-R2 SnC14 JØ-CH2-R2
ClCO^V==/ CH2C12 ArCO^v—/ V * 25 (XIV) (χ1»)
Forbindelserne med formlen (XII-b), hvori R2 har den tidligere anførte betydning, Ar betegner 2-thienyl, 5-halogen-2-thienyl eller 5-30 (Cj-Cg) al kyl-2-thienyl, og X betegner halogen, kan fremstilles ved omsætning af et α-halogenalkyl benzoyl halogenid med formlen (XV) med en ArH-forbindelse under milde Friede!-Crafts betingelser, hvorved acyle-ring af arylforbindel sen sker selektivt.
R 2 ^ 35 + ArH snci4 ciccf~^ ch2ci2 (XV) (ΧΠ-b) 10
DK 154899 B
En anden metode til fremstilling af meta- og para-aroylbenzyl al kohol erne med formlen (ΧΙ-a), hvori Ar, R og R1 har den tidligere anførte betydning, og R2 betegner hydrogen eller (Cj-C5) alkyl, består i en selektiv reduktion af en keton med formlen (XVI) med en ækvivalent mæng-5 de af et egnet hydrogeneringsmiddel, såsom et metalborhydrid, fortrinsvis natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol, såsom methanol, ethanol, iso-propanol og lignende, eller med lithiumaluminiumhydrid-t-butoxid, fortrinsvis i en ether, såsom f.eks. diethylether, tetrahydrofuran, dioxan 10 og lignende.
R R n y_ o · \ H2
Vii-R 2 hydrogenering _ yTVcH-OH
15 ArCO^^V opløsningsmiddel ArCO^^K
Ri R1 (XVI) (Xl-a) · 20 Forbindelserne med formlen (XVI), hvori Ar har den tidligere anfør te betydning, og R, R1 og R2 betegner hydrogen eller (Cj-Cg) alkyl, kan fremstilles ud fra m- eller p-brombenzylderivater med formlen (XVII), hvis carbonyl-funktion forud" er beskyttet af en egnet beskyttende gruppe, f.eks. ved ketalisering. Den resulterende cykliske acetal el-25 ler ketal med formlen (XVIII) omdannes derpå til et Grignard-kompleks ved standardbehandling med magnesium i et egnet opløsningsmiddel, og dette Grignard-kompleks omsættes med en passende arylnitril.
R \ cT""7
30 H0-CH2-CH2-0H ArCN
R R
(XVII) % (XVIII)
35 R
Mg \~A li -^ Jkj~ 2
ArCCf V. 1
DK 154399 B
n
Forbindelserne med formlerne (VI), (XI), (XII) og (XVI) anses for at være hidtil ukendte.
De α-usubstituerede aroylphenyl eddikesyrer med formlen (I-d) kan også fremstilles ud fra acetophenoner med formlen (XVI-a) ved anvendelse 5 af Willgerodts reaktion.
s
R /-\ R
\_ O S ; HN O \ S
10
ArCC) ^1 ArCO
S ^ (XVI-a)
R
15 fHOHj Jry CHz-COOH
ArC° \ 1 (I-d) 20
Aroylhydratropi nsyrer med formlen (I-e) fremstilles hensigtsmæssigt ved en modificeret Willgerodts reaktion som belyst ved følgende skema: “ « · f 1
ArCC> ArC0 30 (XVI-a)
R
fHOHj /T\-CH-COOH
35 ^ (I-e) 12
DK 15 4 8 9 9 B
En alternativ mode til fremstilling af a-(C^-Cg) al kylaroylphenyl eddikesyrer med formlen (I-f) består i alkylering af de tilsvarende α-usubstituerede aroylphenyleddikesyrer (I-d). Et af de aktiverede a-hydrogenatomer metalliseres først, f.eks. ved behandling af syren med et 5 passende metalliseringsmiddel, såsom natriumamid i flydende ammoniak. Et al kyl halogenid, fortrinsvis et alkyliodid, tilsættes derpå, og den resulterende α-alkylaroylphenyl eddikesyre renses ved hjælp af konventionelle midler.
,Λ R
10 R \_
V“5\ NaNH? , X-alk (/ \-CH-COOH
(/. \-Cllz-COOH -1->- X=J L (c -c 1 X-—/ liq. NH3 Ar CO Vlalk
ArC0 (I-f) 15
En yderligere metode til fremstillingen af aroylphenyledddikesyrer med formlen (I-f) anføres i den følgende reaktionssekvens. En a-usubsti-tueret phenylacetonitril med formlen (VI-b) carbalkoxyleres først ved 20 kendte metoder, såsom f.eks. med et di-lavere alkylcarbonat eller et lavere alkylchlorformiat i nærværelse af et alkalisk kondenseringsmiddel, såsom natriumamid eller natriumethoxid. Den resulterende forbindelse med formlen (XXII) alkyleres derpå ved konventionelle metoder, såsom f.eks. med et al kyl halogenid i nærværelse af et passende alkalisk kondense-25 ringsmiddel, såsom natrium- eller kaliumethoxid. Det resulterende cyaneddikesyrederivat med formlen (ΧΧϊϊΙ) hydrolyseres og deearboxyleres dernæst ved kendte metoder, såsom f.eks. ved opvarmning (XXIII) med alkali i et passende organisk opløsningsmiddel, såsom ethanol, hvorved den ønskede forbindelse med formlen (I-f') fremkommer. Ovennævnte belyses 30 ved det efterfølgende reaktionsskema:
R R
alk-O-CO-O-alk /AcH-CN
' Λ={ Na0Et . cr/^={ ioOalk 35 ArCO 'R i ArCO ^ χ (VI-b) (XXII) ' 13
DK 154899 B
* R2 X-R2 ; NaOEt U y—C—CN fttOKj 5 -^ /K iooalk -
ArCO R1 (XXIII)
R
10 \.R2
/T^-iH-COOH
ArC0 \ΐ 15 Μ'
Alternative metoder kan også benyttes til transformeringen af aroylbenzoylderi vater med formlen (XVI-b) til phenylacetonitri ler med formlen (VI-c). En af disse metoder omfatter omsætning af (XVI-b) med 20 tosyl hydrazin, hvorved der dannes en tosylhydrazon med formlen (XXIV).
Den fremkomne tosylhydrazon omsættes derpå med hydrocyansyre eller med et egnet metalcyanid i nærværelse af en passende syre, såsom eddikesyre, i et passende opløsningsmiddel, såsom methanol. Dekomponeringen af (XXV), som giver den ønskede phenylacetonitri1, kan udføres ved dekompo-25 nering med base eller ved opvarmning (XXV) i et bad af decal in. Ovennævnte reaktionssekvens belyses ved følgende reaktionsskema: R ? alkyl (C -Cg)
Aro/\l ArCO
(XVI-b) ' (XXIV) 35
DK 154899 B
14 ? alkyl- (C-^-C^) HCN I dekomponering _(f \VC—NH-NH-Ts -^
KrCQ> NrI
5 * alkyl (Crc5) (XXV) /KL-cn
ArCO^ \l 10 (VI-c)
En yderligere metode består i behandling (XVI-b) med methylcarba-zat, hvorefter den resulterende methoxycarbonylhydrazon omsættes med 15 hydrocyansyre til dannelse af det tilsvarende hydrazid med formlen (XXVII). Hydrazidet oxideres derefter, f.eks. med brom, og den resulterende diazen med formlen (XXVIII) dekomponeres, f.eks. ved anvendelse af natriummethoxid i methanol, hvorved den ønskede phenylacetonitril opnås: R o 20 //Vli , H-N-NH-H-OMe alkyl·—^^
ArCOT χ (XVI-b) 25 alkyl( c -C )
Ki=N.NH-CO-OMe «04 ^
ArCCfA-l 30 R
(XXVI) 35 Y alkyl (C!-C5) \-C-NH-NH-CO-0Me Br2 V__ / i -y
\ -iCN
Ar CO
(XXVII) 15
DK 154399 B
^ alkylCc^-cy \_ ^Cl“C5^ 5 ^r\^-N=N-co-°Me NaQMe j ('Γ^Η-ΟΝ
ArCO^^T ArCc/S^ (XXVIII) (VI-c) 10
Ved en anden metode omsættes en forbindelse med formlen (XVI-b) med tosylmethyl i socyanid i nærværelse af en passende mængde natriumethoxid i et egnet opløsningsmiddel, såsom dimethoxyethan, hvorved de ønskede forbindelser med formlen (XV-c) opnås:
15 R
(OpC^alkyl + H3C-Q)-S02.CH2-N=C
ArC r1 20 (XVI-b) alkyl (ci -C^)
EtONa )r\ L
-> (O \yCH-CN
(CH.OCH )_ yX=< 25 3 2 2 Arccy (VI-c)
Som følge af, at der findes asymmetrisk a-carbatom i de omhandlede forbindelser (I), er det indlysende, at de kan eksistere i form af stereokemiske isomerer (enantiomorfe). Ved standardresolutions-metoder kan 30 de tilsvarende (-) eller (+) former af de ønskede forbindelser fås. Sådanne farmakologisk aktive enantiomorfes fremstilling falder selvsagt inden for opfindelsens rammer.
De omhandlede forbindelser (I) besidder værdifulde anti-inflammatoriske egenskaber, hvilket er påvist ved deres aktivitet ved den HOAc-in-35 ducerede reflektionsprøve og/eller ved mycobacterium-butyricum-prøven.
Ved disse prøver har de omhandlede forbindelser vist sig at være kraftige antagonister på eddikesyre-induceret forvridning i rotter og/eller på mycobacterium-butyricum-induceret arthritis i rotter.
DK 154899 B
16
Ifølge den eddikesyre-inducerede reflektionsprøve suites hun-Wi-star-rotter (legemsvægt 100±5 g) natten over og injiceres intraperito-nealt med 0,5 ml af en 1% eddikesyreopløsning. Rotter med mindst 10 reflekt i oner inden for de første 10 minutter efter eddikesyreinjektionen 5 udvælges og behandles 5 minutter senere med en oral dosis af forbindelsen, som skal undersøges, eller med bæreren (kontrol). Antallet af re-flektioner, dvs. den bagudretttede forlængelse af baglemmerne, tælles i en 15 minutters forsøgsperiode 45-60 minutter efter den orale behandling. Mindst tre rotter anvendes for hvert dosisniveau, som undersøges.
10 En signifikant lægemiddel virkning siges at foreligge, såfremt antallet af talte reflekti oner under 15 minutters forsøgsperioden er færre end 15, eftersom dette er signifikant (P <0,05) forskelligt fra kontrollerne.
De nedenfor anførte data viser den laveste effektive orale dosis 15 udtrykt som ED5Q (mg/kg) for den foretrukne forbindelse A, p-(2-the-noyl)-α-methylphenyl eddikesyre, sammenlignet med den tilsvarende phenyl-forbindelse B, p-benzoyl-α-methylphenyl eddikesyre, beregnet på alt-el-ler-ingen basis ved færre end 15 reflektioner pr. dyr pr. forsøgsperiode. Under disse eksperimentelle betingelser viser det sig, at den først-20 nævnte forbindelse er 16 gange mere aktiv end den sidstnævnte forbindelse.
Forbindelse Oral ED50 (mg/kg) Styrkeforhold 25 A 0,08 (?) B 1,25 1/16
Ifølge den mycobacterium-butyricum-inducerede arthritis-prøve injiceres han-Wistar-rotter (legemsvægt 235+15 g) intradermalt i haleroden 30 med 0,05 ml af en oliesuspension af mycobacterium butyricum. Pote- og total di ametrene på baglemmerne måles på injektionsdagen og to uger senere. Rotter med etableret arthritis, dvs. signifikant forøgelse i pote-og total di ametre, anvendes til afprøvning af lægemidlerne. Grupper af tre individuelt indburede dyr modtager prøveforbindelsen blandet med 35 pulveriseret foder i forskellige koncentrationer i løbet af 14 efter hinanden følgende dage. Efter denne behandlingsperiode måles diametrene på baglemmerne igen, og virkningen af behandlingen vurderes ved sammenligning af den endelige opsvulmningsgrad hos behandlede dyr med den, der 17
DK 154899 B
forekommer hos ubehandlede kontroldyr. Den laveste effektive dosis er den dosis, hvor en signifikant opsvulmningsformindskelse kan iagttages i forhold til ubehandlede kontrol dyr.
De nedenfor gengivne data viser den laveste effektive dosis for den 5 foretrukne forbindelse A igen sammenlignet med den tilsvarende phenyl-forbindelse B. Under disse forsøgsbetingelser viser det sig, at den førstnævnte forbindelse er en kraftig antagonist mod mycobacterium buty-ricum-induceret arthritis i rotter, idet den er mindst 16 gange mere effektiv end den sidstnævnte forbindelse.
10
Forbindelse Laveste effektive dosis Styrkeforhold A 0,63 ® B 10,0 1/16 15 I den efterfølgende tabel er anført data for andre forbindelser med formi en (I).
20 25 30 35
DK 154899B
18
VvfJ- -
Ar CO Å3 10
ArCO R R* R^ R^ Reflektions- Mycobac- prøve på rot-, bactericum ter, EDg0 i prøve 15 mg/kg effektiv dosis i mg/kg 20 j3-(2-thenoyl) Cl H Me H 1,25 1,25 £-(3-pyridylcarbonyl) HH Me H 2,5 2,5 £-(5-Me-2-thenoyl) HH Me H 1,25 5,0 £-(2-naphtoyl) Η H Me H 1,25 10, m-(2-thenoyl) Η H Me H 1,25 25 £-(2-thenoyl) Η H Me H 0,31 fi-(2-thenoyl) Η H Me H 0,63 £-(2-thenoyl) Η H Et H 0,63 fi-(2-thenoyl) Η H ally! H 1,25 10, fi-(2-thenoyl) (+) Η H Me H 0,31 <2,5 30 j)-(2-thenoyl) (-) Η H Me H 5,0 £-(thenoyl) Me H Me H 5,0 10, j)-(thenoyl) HH Me Me 0,31 <10, fi-(5-chlor-2-thenoyl) Η H Me H 0,63 5,0 m-(2-thenoyl) H Me Η H 10, 1,25 35 _, ___
Som tidligere påvist med anti-inflammatoriske midler viste forbin-, , , - η _ c-fn at inhibere blodplade-aggregering.
delserne med formlen (I) s19 a
DK 154899 B
19
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler, hvor alle dele er vægtdele, medmindre andet er anført.
Eksempel 1 5 Til en omrørt blanding af 25,25 dele thiophen, 58,1 dele 2-chlor-4-fluorbenzoylchlorid og 200 dele vandfri benzen sættes dråbevis 78,16 dele stannichlorid (rygende) ved stuetemperatur (let exotermisk reaktion: Temperaturen holdes i 3 timer på 25eC). Reaktionsblandingen hældes på en blanding af knust is og koncentreret saltsyreopløsning. Det hele omrøres 10 i nogle få minutter, og lagene adskilles. Det organiske lag fortyndes med 80 dele toluen, udvaskes først med 200 dele natriumhydroxidopløsning 5% og derefter med 200 dele vand, tørres og. inddampes. Remanensen destilleres og giver som udbytte 2-chlor-4-fluor-phenyl-2-thienylketon, kogepunkt 129-130°C ved et tryk på 0,5 mm.
15
Eksempel 2
Til en omrørt blanding af 29,5 dele 2-methylthiophen, 39,65 dele p-fluorbenzoylchlorid og 280 dele methylenchlorid sættes portionsvis 40 dele aluminiumchlorid, mens temperaturen holdes på 20eC (vandbad).
20 Derefter fortsættes omrøringen i 4 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes under kraftig omrøring på knust is og 50 dele og 50 dele saltsyre. Lagene adskilles, og den vandige fase udvaskes med chloroform. De organiske lag tørres og inddampes. Remanensen optages i benzen, der inddampes igen. Remanensen størkner ved tri turering i petrole-25 umsether. Det faste produkt frafiltreres og udkrystalliseres fra ethanol ved -20°C og giver som udbytte p-fluorphenyl-5-methyl-2-thienylketon, smp. 68°C.
Eksempel 3 30 Til en omrørt blanding af 29,2 dele 2-thenoylchlorid, 22 dele m-fluortoluen og 200 dele methylenchlorid sættes portionsvis 37,4 dele aluminiumchlorid (exotermisk reaktion: Temperaturen stiger til 30°C).
Derefter fortsættes omrøringen i 3 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen hældes under omrøring på knust is. Produktet ekstra-35 heres med methylenchlorid. Det organiske lag udvaskes først med natrium-hydrogencarbonatopløsning og derefter med vand, tørres og inddampes. Remanensen destilleres to gange og giver som udbytte 4-fluor-o-tolyl-2-thienylketon, kogepunkt !05-106eC ved et tryk på 0,2 mm.
DK 154899 B
20
Eksempel 4
Til en omrørt og afkølet (isbad) blanding af 88 dele nicotinoyl-chlorid,hydrochlorid i 400 dele fluorbenzen sættes portionsvis 165 dele aluminiumchlorid ved en temperatur mellem 5 og 10°C. Derefter fjernes 5 kølebadet, og blandingen omrøres og tilbagesvales i 6 timer. Reaktions-blandingen henstår natten over ved stuetemperatur og hældes derefter på en blanding af knust is og saltsyre. Efter afkøling adskilles lagene.
Den vandige fase ekstraheres tre gange med ether. De forenede organiske lag kastes bort, og den vandige fase al kali seres med en 40% natriumhy-10 droxidopløsning. Produktet ekstraheres adskillige gange med choroform. Ekstrakterne udvaskes to gange med vand, tørres og inddampes. Remanensen opløses i ether. Opløsningen frafiltreres uopløseligt materiale, og filtratet får lov at udkrystallisere ved fortynding med petroleumsether ved -20°C og giver p-f 1 uorpheny1-3-pyridy1 keton, smp. 74,5eC.
15
Eksempel 5 9,6 dele natriumhydriddispersion 55% suspenderes tre gange i vandfri benzen, som hver gang dekanteres. Derpå tilsættes der først 200 dele hexamethylphosphoramid og derpå dråbevis 34,8 dele diethyl-2-methylmalo-20 nat. Blandingen opvarmes forsigtigt, hvorefter en kraftig reaktion finder sted. Når reaktionen ophører, afkøles blandingen, og 41,2 dele p-fluorphenyl-2-thienylketon tilsættes. Det hele opvarmes til 100°C og omrøres ved denne temperatur i 10 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med 400 dele benzen, udvaskes to gange, tørres og inddampes. Den olieagtige 25 remanens destilleres og giver som udbytte di ethyl-2-methyl-2-[p-(2-the-noyl)-phenyl]-malonat, kogepunkt 205-210'C ved et tryk på 0,4 mm.
Ved gentagelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 5 og erstatning af p-fluorpheny!-2-thienylketon med en hensigtsmæssig mængde af en egnet p-fluorphenylarylketon og erstatning af diethyl-2-methylmalonat med en 30 ækvivalent mængde af et egnet diethylmalonat opnås følgende forbindelser:
Di ethyl-2-methyl-2-[4-(2-thenoyl)-m-tolyl]-malonat, kogepunkt 186-193eC ved et tryk på 0,2 mm.
Di ethyl-2-[3-chlor-4-(2-thenoyl)-phenyl]-2-methylmalonat, 35 kogepunkt 225-235°C ved et tryk på 0,6-0,8 mm.
Di ethyl-2-methyl-2-[p-(5-methyl-2-thenoyl)-phenyl]-mal onat, kogepunkt 235-240°C ved et tryk på 1 mm.
DK 154899 B
21
Diethyl-2-ethyl-2-[p-(2-thenoyl)-phenyl]-malonat, kogepunkt 175-199°C ved et tryk på 0,1 mm.
Di ethyl-2-allyl-2-[p-(2-thenoyl)-phenyl]-mal onat, kogepunkt 215-220°C ved et tryk på 0,2 mm.
5
Eksempel 6
En blanding af 30,3 dele diethyl-2-methyl-2-[p-thenoyl)-phenyl]-ma-lonat og 200 dele natriumhydroxidopløsning 5% omrøres og tilbagesvales i 6 timer. Reaktionsblandingen får lov at afkøle under omrøring. Det hele 10 filtreres, og den vandige fase fraskilles. Sidstnævnte udvaskes med benzen, syrnes med koncentreret saltsyreopløsning og omrøres i 15 minutter. Produktet ekstraheres med choroform. Ekstrakten udvaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens tritureres to gange i petroleumsether. Det faste produkt frafilteres og udkrystalliseres to 15 gange fra acetonitril: Først ved -20eC og derpå ved 0°C og giver som udbytte p-(2-thenoyl)-hydratropinsyre, smp. 124,3*0, også kaldet p-(2-thenoyl )-a-methylphenyleddi kesyre.
Ved gentagelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 6 og erstatning af diethyl-2-methyl-2-[p-(2-thenoyl)-phenyl]-malonat med en ækvivalent 20 mængde af et egnet diethylaroylphenylmalonat opnås følgende forbindelser:
3-chlor-4-(2-thenoyl)-hydratropinsyre, smp. 82,5°C p-(5-methyl-2-thenoyl)-hydratropinsyre, smp. 93,7eC p-(2-naphthoyl)-hydratropinsyre, smp. 149,7°C 25 2-[p-(2-thenoyl)-phenyl]-smørsyre, smp. 122,8°C
2- [p-(2-thenoyl)-phenyl]-4-pentensyre, smp. 117,1°C
3- methyl-4-(2-thenoyl)-hydratropinsyre, smp. 100,2°C
Eksempel 7 30 60 dele diethyl-2-methyl-2-[p-3-pyridylcarbonyl)-phenyl]-malonat (remanens af tidligere reaktion) destilleres og giver som udbytte ca.
20,3 dele ethyl-p-(3-pyridylcarbonyl)-hydratropat, også betegnet ethyl-p-(3-pyridylcarbonyl)-a-methylphenylacetat, kogepunkt 235-244°C ved et tryk på over 3 mm.
35 En blanding af 10 dele ethyl-p-(3-pyridylcarbonyl)-hydratropat og 50 dele natriumhydroxidopløsning 4% omrøres og tilbagesvales i 6 timer.
Raktionsblandingen henstår natten over ved stuetemperatur. Det hele ekstraheres med ether. Det organiske lag kastes bort, og den vandige fa-
DK 154899 B
22 se syrnes med saltsyreopløsning. Det bundfældede produkt frafiltreres, udvaskes med ether og suspenderes i acetone. Suspensionen syrnes med et overskud af 2-propanol, som forud er mættet med luftformig hydrogenchlo-rid. Saltet udvaskes med acetone og tørres og giver som udbytte p-(3-py-5 ridylcarbonyl)-hydratropinsyre,hydrochlorid. smp. 210eC, også betegnet p-(3-pyridylcarbonyl)-α-methylphenyleddi kesyre,hydrochlorid.
Eksempel 8
En blanding af 269 dele p-brom-a-methylbenzyl al kohol og 225 dele 10 2H-3,4-dihydropyran omrøres og afkøles til 0*C. Derpå tilsættes dråbevis 10 dråber koncentreret saltsyreopløsning, og det hele omrøres på et isbad (stuetemperatur nås). Efter omrøring i 24 timer hældes reaktionsblandingen på 1200 dele ether. Den organiske fase udvaskes to gange med en natriumhydrogencarbonatopløsning og to gange med vand, tørres og 15 filtreres og inddampes. Remanensen destilleres og giver som udbytte 2-(p-brom-a-methylbenzyloxy)-tetrahydropyran, kogepunkt 165-177°C ved et tryp på 20 mm.
Ved gentagelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 8 og ved erstatning af p-brom-a-methylbenzyl al kohol med en ækvivalent mængde af m-brom-20 α-methylbenzenal kohol opnås forbindelsen 2-(m-brom-a-methyl benzyloxy)-tetrahydropyran, kogepunkt 168-169eC ved et tryk på 12 mm.
Eksempel 9
Til et omrørt og til bagesvalet Grignard-kompleks, forud fremstillet 25 ud fra 2,4 dele magnesium og 31,3 dele 2-(m-brom-a-methylbenzyloxy)-te-trahydropyran i 70 dele tetrahydrofuran, sættes dråbevis en opløsning af 10,9 dele 2-thiophencarbonitril i 20 dele tetrahydrofuran. Derefter fortsættes omrøringen under tilbagesvaling i 3 timer. Reaktionsblandingen afkøles til ca. 15eC og behandles med 50 dele af en mættet ammoni-30 umchloridopløsning. Det hele ekstraheres med vand og ether. Den organiske fase udvaskes grundigt med vand, tørres og syrnes med saltsyre i 2-propanol. Det bundfældede produkt frafiltreres og opløses i 100 dele vand og 50 dele koncentreret saltsyreopløsning. Opløsningen omrøres med trækul, filtreres, og filtratet omrøres derefter ved tilbagesvalingstem-35 peratur i 10 minutter, hvorefter produktet fraskilles som en olie. Efter afkøling ekstraheres produktet med ether. Sidstnævnte udvaskes med vand, tørres og inddampes og giver som udbytte a-hydroxy-a-methyl-m-tolyl-2-thienylketon som en remanens.
DK 154899 B
23 Når fremgangsmåden ifølge eksempel 9 gentages bortset dra, at 2-(m-brom-a-methylbenzyloxy)-tetrahydropyran erstattes med en ækvivalent mængde af en egnet meta- eller para-brombenzyloxytetrahydropyran opnås følgende forbindelse: 5 a-hydroxy-p-tolyl-2-thienylketon, kogepunkt 180-190°C ved et tryk på 0,2 mm.
Eksempel 10
Til et omrørt og tilbagesvalet Grignard-kompleks, forud fremstillet 10 ud fra 7,3 dele magnesium, 52,6 dele methyliodid i 160 dele ether, sættes dråbevis en opløsning af 19,6 dele 3'-brom-2'-methylbenzonitril i 40 dele ether. Derefter fortsættes omrøringen under tilbagesvaling i 20 timer. Reaktionsblandingen afkøles til 0°C og hældes under kraftig omrøring på 500 dele is-vand. Den etheriske fase fraskilles, tørres og ind-15 dampes. Remanensen koges i 60 dele 6N saltsyreopløsning i 10 minutter.
Den fraskilte olie ekstraheres med ether. Ekstrakten udvaskes med vand, tørres og inddampes. Remanensen destilleres og giver som udbytte 3'-brom-2'-methylacetophenon, kogepunkt 125-128eC ved 10 mm.
En blanding af 100 dele 3'-brom-2'-methylacetophenon, 30 dele ethy-20 lenglycol, 320 dele vandfri toluen og 2 dele p-toluensulfonsyre omrøres og tilbagesvales i 4 timer med vandseparator. En anden fraktion af 30 dele ethylenglycol tilsættes, og omrøringen under tilbagesvaling fortsættes i 18 timer. Reaktionsblandingen afkøles og omrøres i 30 minutter med 5 dele natriumcarbonat, tørres og inddampes. Remanensen destilleres 25 to gange og giver som udbytte 2-(3-brom-o-tolyl)-2-methyl-l,3-dioxolan, kogepunkt 148-150eC ved et tryk på 12 mm.
Til et omrørt og tilbagesvalet Grignard-kompleks, forud fremstillet ud fra 72 dele 2-(3-brom-o-tolyl)-2-methyl-l,3-dioxolan, 6,8 dele magnesium og 180 dele tør tetrahydrofuran, sættes dråbevis en opløsning af 30 30,6 dele 2-thenonitril i 90 dele tør tetrahydrofuran. Derefter fortsættes omrøringen under tilbagesvaling i 2 timer. Reaktionsblandingen omrøres natten over ved stuetemperatur. Efter afkøling til 0°C dekomponeres blandingen ved tilsætning af 200 dele af en mættet ammoniumchloridopløs-ning, medens temperaturen holdes under 20°C. Produktet ekstraheres med 35 1200 dele ether. Ekstrakten udvaskes tre gange med 300 dele vand, og efter mætning af etherfasen med luftformig hydrogenchlorid fraskilles ke-timin-forbindelsen som en olie. Etheren dekanteres, og olien omrøres og tilbagesvales i 3 timer i 500 dele 6N saltsyreopløsning. Efter afkøling
DK 154899 B
24 ekstraheres produktet med chloroform (2 x 225 dele). Ekstrakten tørres og inddampes, remanensen destilleres to gange og giver som udbytte 2'-methyl-3'-(2-thenoyl)-acetophenon, kogepunkt 185-190eC ved et tryk på 0,4 mm.
5 En blanding af 14,7 dele 2'-methyl-3'-(2-thenoyl)-acetophenon og 40 dele methanol omrøres under afkøling på et isbad. Derpå tilsættes der på én gang 0,6 dele natriumborhydrid. Reaktionsblandingen omrøres natten over ved stuetemperatur, og 50 dele vand tilsættes. Methanol et inddampes, og produktet ekstraheres med ether. Ekstrakten udvaskes to gange 10 med vand, tørres og inddampes i vakuum og giver som udbytte 3-(l-hydro-xyethyl)-o-tolyl-thienyl keton som en remanens.
Eksempel 11
Til en omrørt og afkølet opløsning af 43,7 dele p-(l-hydroxyethyl)-15 phenyl-2-thienyl keton i 180 dele tør benzen sættes dråbevis 16 dele thionylchlorid. Derefter fortsættes omrøringen natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes. Remanensen optages i toluen, der inddampes en gang mere. Den sidstnævnte remanens destilleres, og destillatet udkrystalliseres fra ethanol ved stuetemperatur og giver som ud-20 bytte p-(l-chlorethyl)-phenyl-2-thienylketon, smp. 60eC.
Ved gentagelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 11 og erstatning af p-(l-hydroxyethyl)-phenyl-2-thienylketon med en ækvivalent mængde af en egnet aroylbenzyl al kohol opnås følgende forbindelser: a-chlor-a-methyl-m-tolyl-2-thienylketon, kogepunkt 168-178eC ved et 25 tryk på 0,7 mm.
Eksempel 12
Til en omrørt og afkølet (0°C) blanding af 4,2 dele thiophen, 13 dele stannichlorid og 40 dele methylenchlorid sættes dråbevis en opløs-30 ning af 11,7 dele p-(brommethyl)-benzoylchlorid i 16 dele methylenchlo-rid (exotermisk reaktion med udvikling af luftformig hydrogenchlorid).
Efter omrøring i 2 1/2 time hældes reaktionsblandingen på en blanding af 20 dele saltsyreopløsning og 100 dele knust is. Produktet ekstraheres med methylenchlorid. Den organiske fase udvaskes med alkalisk vand, tør-35 res og inddampes. Den faste remanens tritureres med varm petroleums-ether. Produktet frafiltreres og udkrystalliseres fra ethanol og giver som udbytte a-brom-p-tolyl-2-thienylketon, smp. 85,6T (dekomponer!ng).
25
DK 154399 B
Eksempel 13
Til en omrørt blanding af 26,7 dele p-ethylbenzoylchlorid og 13,3 dele thiophen i 80 dele methylenchlorid sættes 41,1 dele stannichlorid i 40 dele methylenchlorid ved 30eC. Derefter fortsættes omrøringen i 5 3 1/2 time ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen hældes på en blanding af knust is og saltsyre. Lagene adskilles, og den vandige fase ekstraheres med methylenchlorid. De forenede organiske faser udvaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen inddampes en gang mere fra benzen. Sidstnævnte remanens destilleres og giver som ud-10 bytte p-ethylphenyl-2-thienylketon, kogepunkt 200-205°C ved et tryk på 12 mm.
Ved gentagelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 13 og erstatning af p-ethylbenzoylchlorid med en ækvivalent mængde 2-chlor-m-toluoylchlo-rid opnås følgende forbindelse: 15 2-chlor-m-tolyl-e-thienylketon, kogepunkt 197-199°C ved et tryk på 12 mm.
Eksempel 14
En blanding af 23,5 dele p-ethylphenyl-2-thienylketon, 19,5 dele N-20 bromsuccinimid, 220 dele carbontetrachlorid, 1,1 dele benzoyl peroxid og en dråbe toluen omrøres og tilbagesvales i 2 timer. Det bundfældede suc-cinimid frafiltreres, og carbontetrachlorid-filtratet tørres og inddampes. Den olieagtige remanens størkner ved afkøling. Det faste produkt opløses i 2-propanol, og produktet får lov at udkrystallisere. Det fra-25 filtreres og tørres i vakuum og giver som udbytte a-brom-a-methyl-p-to-lyl-thienylketon, smp. 71,leC.
Eksempel 15
En blanding af 26 dele 5-chlor-2-thienyl-p-ethylphenylketon, 350 30 dele carbontetrachlorid, 1 del benzoyl peroxid og 18,5 dele N-bromsucci-nimid omrøres og tilbagesvales. Når reaktionen er ophørt, frafiltreres det dannede bundfald, og carbontetrachloridfasen tørres og inddampes. Remanensen størkner ved afkøling på is. Det faste produkt udkrystalliseres fra 2-propanol (aktivt kul) og giver som udbytte efter tørring i va-35 kuum a-brom-a-methyl-p-tolyl-5-chlor-2-thienylketon, smp. 69,4°C.
Eksempel 16
En blanding af 9,9 dele a-brom-a-methyl-p-tolyl-5-chlor-2-thienyl-
DK 154899 B
26 keton, 1,96 dele natriumcyanid, 12 dele vand og 48 dele dioxan omrøres i 17 timer under opvarmning ved 90eC. Reaktionsblandingen inddampes, og 36 dele vand sættes til remanensen. Produktet ekstraheres med ether. Ekstrakten tørres og inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi 5 over silicagel under anvendelse af chloroform som elueringsmiddel. Den rene fraktion opsamles, og elueringsmidlet afdampes. Remanensen triture-res i n-hexan og giver som udbytte p-(5-chlor-2-thenoyl)-hydratroponi-tril, smp. 90eC.
10 Eksempel 17
En blanding af 7,3 dele p-(2-thenoyl)-hydratroponitril, 18 dele svovlsyre, 10 dele vand og 10 dele eddikesyre omrøres og tilbagesvales i 2 timer. Reaktionsblandingen hældes på knust is, og produktet ekstraheres med ether. Det organiske lag udvaskes med fortyndet natriumhydro-15 xidopløsning. Den vandige fase syrnes med saltsyreopløsning, og produktet ekstraheres med ether. Det organiske lag tørres, omrøres med aktivt kul, filtreres og inddampes i vakuum. Remanensen størkner ved triture-ring i petroleumsether. Det faste produkt frafiltreres og udkrystalli seres fra acetonitril og giver som udbytte p-(2-thenoyl)-hydratropinsyre, 20 smp. 121,1°C.
Ved gentagelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 17 og erstatning af p-(2-thenoyl)-hydratroponitril med en ækvivalent mængde af en egnet aroylphenylacetonitril opnås følgende forbindelser:
p-(5-chlor-2-thenoyl)-hydratropinsyre, smp. 137,4eC 25 2-[p-(2-thenoyl)-phenyl]-eddikesyre, smp. 126-129eC
a-methyl-p-(2-thenoyl)-hydratropinsyre, smp. 138,8eC
2-[2-chlor-3-(2-thenoyl)-phenyl]-eddikesyre, smp. 112,2eC.
Eksempel 18 30 En blanding af 6 dele 2-methyl-3-(2-thenoyl)-hydratroponitril, 2,7 dele kaliumhydroxid, 28 dele ethanol og 3,5 dele vand omrøres og tilbagesvales i 44 timer. Reaktionsblandingen inddampes. Remanensen optages i vand og udvaskes to gange med 80 dele ether. Den vandige fase syrnes med koncentreret saltsyreopløsning. Det fraskilte olieagtige produkt ekstra-35 heres med ether. Sidstnævnte tørres og inddampes. Den olieagtige remanens størkner ved triturering i petroleumsether. Produktet udkrystalliseres fra acetonitril ved -20eC og giver som udbytte en første fraktion af 2-methyl-3-(2-thenoyl)-hydratropinsyre, smp. 118,7°C. Moderluden ind-
DK 154899 B
27 dampes. Remanensen størkner ved tri turering i petroleumsether og giver som udbytte en anden fraktion af 2-methyl-3-(2-thenoyl)-hydratropinsyre, smp. 100°C.
5 Eksempel 19
En blanding af 14,7 dele 2'-methyl-3'-(2-thenoyl)-acetophenon, 4,3 dele svovl og 33 dele morpholin omrøres og tilbagesvales i 3 timer. Reaktionsblandingen afkøles, fortyndes og rystes først to gange med fortyndet saltsyreopløsning og derefter to gange med vand. Det organiske 10 lag tørres og inddampes. Den olieagtige remanens koges i en blanding af 200 dele iseddikesyre og 150 dele 50% svovlsyreopløsning i 2 timer. Efter afkøling hældes blandingen på 700 dele is-vand, og produktet ekstra-heres to gange med ether. De forenede ekstrakter udvaskes med vand, tørres, omrøres med aktivt kul, filtreres og inddampes. Remanensen optages 15 i 200 dele vand, alkaliseres med fortyndet natriumhydroxidopløsning og udvaskes to gange med ether. Den vandige fase syrnes med koncentreret saltsyreopløsning, og produktet ekstraheres to gange med ether. Ekstrakterne tørres og inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af chloroform og 5% methanol 20 som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet af-dampes. Remanensen opløses i ether, og opløsningen omrøres med aktivt kul. Sidstnævnte frafiltreres, og filtratet inddampes. Remanensen udkrystalliseres fra acetonitril ved -20eC og giver som udbytte 2-[3-(2-thenoyl)-o-tolyl]-eddikesyre, smp. 136*C.
25
Eksempel 20
Til 400 dele flydende ammoniak sættes spor af ferrichlorid og 3 dele natrium. Blandingen omrøres i 30 minutter, hvorefter 14,8 dele 2-[p-(2-thenoyl)-phenyl]-eddikesyre tilsættes langsomt i løbet af 30 minut-30 ter, og blandingen omrøres i yderligere 45 minutter. 13,6 dele methylio-did tilsættes dråbevis, og reaktionsblandingen omrøres i 2 1/2 time.
Derpå tilsættes 400 dele diethylether, og blandingen omrøres natten over. Ammoniak afdampes, og den resulterende opløsning syrnes med fortyndet saltsyre. Det etheriske lag adskilles og ekstraheres med 10% na-35 triumhydroxidopiøsning. Ekstrakten udvaskes med ether, syrnes og ekstraheres med ether. Den etheriske opløsning tørres over natriumsulfat, og etheren afdampes i vakuum. Remanensen tritureres i petroleumsether, frafiltreres og udkrystalliseres to gange fra acetonitril, først ved -20°C
DK 154899 B
28 og derefter ved 0eC og giver som udbytte p-(2-thenoy1)-hydratropinsyre med smp. som i eksempel 6.
Eksempel 21 5 Til en omrørt blanding af 20 dele p-(thenoyl)-hydratropinsyre og 9,3 dele (-)-a-methylbenzylamin i 200 dele ethanol sættes 50 dele vand.
Det udfældede salt frafiltreres og udkrystalliseres fra en blanding af ethanol og vand (10 : 2 efter volumen) og giver den rå saltform. Den fraktion omkrystalliseres adskillige gange til konstant rotation fra en 10 blanding af ethanol og vand (10 : 2 efter volumen) og giver som udbytte (-)-p-(2-thenoyl)-hydratropinsyre-a-methylbenzylamin, smp. 170,5eC.
[e] (1,98% MeOH) = -13,74°.
1,5 dele (-)-p-(2-thenoyl)-hydratropinsyre-a-methylbenzylamin suspenderes i vand og syrnes med saltsyre. Produktet ekstraheres med 15 ether. Det organiske lag udvaskes med vand, tørres og inddampes. Den olieagtige remanens størkner ved triturering i petroleumsether. Det størknede produkt frafiltreres og tørres i vakuum ved 50eC og giver som udbytte (+)-p-(2-thenoyl)-hydratropinsyre.
[ot] (1% i MeOH) = +44,5°.
20
Eksempel 22
Til en omrørt blanding af 30 dele p-(2-thenoyl)-hydratropinsyre og 14 dele (+)-α-methylbenzylamin i 200 dele ethanol sættes 50 dele vand.
Det udfældede salt frafiltreres og udkrystalliseres fra en blanding af 25 ethanol og vand (10 : 2 efter volumen) til dannelse af den rå saltform.
Denne fraktion udkrystalliseres adskillige gange til konstant rotation fra en blanding af ethanol og vand (10 : 2 efter volumen) og giver som udbytte (+)-p-(2-thenoyl)-hydratropinsyre-a-methylbenzylamin, smp.
171,1.
30 [tt] (2,02% MeOh) = + 13,55°.
1 del (+)-p-(2-thenoyl)-hydratropinsyre-a-methylbenzylamin suspenderes i vand og syrnes med saltsyre. Produktet ekstraheres med ether.
Det organiske lag udvaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes i vakuum. Den olieagtige remanens størkner ved triturering i petroleums-35 ether. Det størknede produkt frafilteres og tørres i vakuum ved 50°C og giver som udbytte (-)-p-(2-thenoyl)-hydratropinsyre.
[a] (1% MeOH) = -45,6°.
Claims (2)
1. Analogi fremgangsmåde til fremstilling af aroyl-substituerede α-R2, arR3-phenyleddikesyrederivater med den almene formel 5 R \_ R2 O Lok. (i, Ar CO —\ R3 Ri 10 hvori ArCO betegner en aroyl-substituent, hvis Ar-funktion er valgt blandt 2-thienyl, 5-(Cj-C5) alkyl-2-thienyl, 5-halo-2-thienyl, 2-naphthyl og 3-pyridyl, hvorhos ArCO-gruppen er i meta- eller para-stilling i 15 forhold til eddikesyrefunktionen, R er valgt blandt hydrogen, halogen og (Cj-Cg) al kyl under den forudsætning, at når R betegner halogen eller (Cj-Cg) alkyl, er ArCo-gruppen i den ovennævnte para-stilling, og under fomsætning af at når R betegner halogen, er Ar-gruppen 2-thienyl, 5-(Cj-Cg) alkyl-20 2-thienyl- eller 5-halo-2-thienyl, Ri er valgt blandt hydrogen, halogen og (Cj-Cg) al kyl under den forudsætning, at når R1 betegner halogen eller (Cj-Cg) alkyl, er ArCO-gruppen i meta-sti11 ingen, og under den forudsætning at når R1 betegner halogen, er Ar 2-thienyl, 5-(Cj-Cg) al kyl-2-thienyl 25 eller 5-halo-2-thienyl, R2 er valgt blandt hydrogen, allyl og (Cj-Cg) alkyl, R3 er valgt blandt hydrogen og (Cj-Cg) al kyl under den forudsætning, at når R3 betegner (Cj-Cg) al kyl, betegner R2 (Cj-Cg) al kyl, eller
30 R2 og R3 betegner tilsammen en alkylen-bro med fra 2 til 5 carbonatomer, med undtagelse af 2-(thienoylphenyl)-propionsyre, KENDETEGNET ved, at man (a) hydrolyserer en forbindelse med den almene formel 35 \_ R 2 Ar-CO-^yi-COOalkyl ^ COOaLkyl DK 154899 B hvori Ar, R og R2 har de ovenfor angivne betydninger, fortrinsvis under alkaliske hydrolysebetingelser, til fremstilling af en forbindelse med formlen R 2 Ar-CO-^^-iH’COOH (I-a) hvori Ar, R og R2 har de ovenfor angivne betydninger, 10 eller (b) hydrolyserer en forbindelse med den almene formel R r2 C — CN
15 X=\ h (VIJ ArCC> R1 hvori Ar, R, R1, R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger, og 20 hvori ArCO-gruppen er i meta- eller para-sti11 ingen i forhold til eddikesyregruppen, ved konventionel nitril-til-syre hydrolyse til fremstilling af en forbindelse med formlen R 2 25 t—CO OH Ar CO R 30 hvori Ar, R, R1, R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger, eller (c) underkaster en forbindelse med den almene formel R 35 c”3 ArCO r1 DK 154899B hvori Ar, R og R1 har de ovenfor angivne betydninger, Willgerodts reaktion i nærværelse af svovl og morpholin til fremstilling af en forbindelse med formlen
5 R <C\cH,-COOH X=J τ d-d) Ar CO 'n ^ 10 hvori Ar, R og R1 har de ovenfor angivne betydninger, eller (d) underkaster en forbindelse med den almene formel R
15 CH3 ArCO> R ! hvori Ar, R og Rl har de ovenfor angivne betydninger, en modificeret Willgerodts reaktion i nærværelse af rhodanin til fremstilling af en 20 forbindelse med formlen R ^T\-CH-COOH (I-e)
25 ArCO 3 hvori Ar, R og R1 har de ovenfor angivne betydninger, eller (e) monoalkylerer en forbindelse med den almene formel
30 R <0-ch2-cooh (I_d) ArCCV Vi R hvori Ar, R og R1 har de ovenfor angivne betydninger, fortrinsvis ved metallisering af et af α-hydrogenatomerne og derefter behandling med et (Cj-Cg) al kyl halogenid, til fremstilling af en forbindelse med formlen 35 DK 154899 B R (L y—CH- COOH (I_f)
5 ArCiJ^Y^ilk (¾-¾) hvori Ar, R og R1 har de ovenfor angivne betydninger, eller (f) hydrolyserer og decarboxylerer en forbindelse med den almene formel 10 * r2 ryLcK iooa* ίΧΧΠΙ) ArCO r1 15 hvori Ar, R, R1 og R2 har de ovenfor angivne betydninger, ved hjælp af i og for sig kendte metoder til fremstilling af en forbindelse med den almene formel 20 R \_ .R2 ^H- COOH (I-f) * AxCQ> V =, 25 * hvori Ar, R, R1 og R2 har de ovenfor angivne betydninger eller (g) resolverer på i og for sig kendt måde (+) eller (-) stereokemiske isomerer af forbindelserne med formlen (I), eller (h) omsætter en forbindelse med den almene formel 30 2 \ R —i—cooh 35 * hvori R, R1, R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger, med en forbindelse med formlen ArCO-halogenid, hvori Ar har den ovenfor an- DK 154899 B givne betydning, under Friedel-Crafts betingelser til fremstilling af en forbindelse med formlen R ' 2 \ R 5 —i—COOH xK i3 ^ ArCC) R1 10 hvori Ar, R, R1, R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger, fortrinsvis under anvendelse af carbondisulfid som opløsningsmiddel.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man fremstiller p-(2-thenoyl)-hydratropinsyre ud fra tilsvarende udgangsmaterialer. 15 20 25 30
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30007972A | 1972-10-24 | 1972-10-24 | |
| US30007972 | 1972-10-24 | ||
| US39587773A | 1973-09-10 | 1973-09-10 | |
| US39587773 | 1973-09-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK154899B true DK154899B (da) | 1989-01-02 |
| DK154899C DK154899C (da) | 1989-05-29 |
Family
ID=26971576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK572273A DK154899C (da) | 1972-10-24 | 1973-10-22 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aroyl-substituerede phenyleddikesyrederivater. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5940811B2 (da) |
| AT (1) | AT333269B (da) |
| BE (1) | BE806389A (da) |
| BG (1) | BG25209A3 (da) |
| CA (1) | CA1007643A (da) |
| CH (1) | CH597219A5 (da) |
| CS (1) | CS183719B2 (da) |
| DD (1) | DD110044A5 (da) |
| DE (1) | DE2353357C2 (da) |
| DK (1) | DK154899C (da) |
| ES (1) | ES419871A1 (da) |
| FI (1) | FI66369C (da) |
| FR (1) | FR2203635B1 (da) |
| GB (1) | GB1446239A (da) |
| HU (1) | HU168046B (da) |
| IE (1) | IE38402B1 (da) |
| IL (1) | IL43570A (da) |
| LU (1) | LU68666A1 (da) |
| NL (1) | NL179583C (da) |
| NO (1) | NO141651C (da) |
| PH (1) | PH12124A (da) |
| SE (1) | SE403911B (da) |
| SU (1) | SU719490A3 (da) |
| YU (1) | YU37106B (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1036466B (it) * | 1975-07-08 | 1979-10-30 | Sigurta Farmaceutici Spa | Processo per la preparazione di derivati dell acido alfa fenilpropionico |
| FR2374033A1 (fr) * | 1976-12-16 | 1978-07-13 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux acides thieno (3,2-b) thienylcarbonylphenylalcanoiques, leurs derives, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2345148A1 (fr) * | 1976-03-24 | 1977-10-21 | Lipha | Nouvel acide propionique substitue, preparation et application |
| GB1569404A (en) * | 1977-04-22 | 1980-06-11 | Soc D Etudes Prod Chimique | (2-isopropyl-4-(2'-theonyl)-5-methyl) phenoxy acetic acid |
| GB2030131B (en) * | 1978-09-12 | 1982-12-22 | Taiyo Pharma Ind | Process for producing 2-(4-(2-thienyl-carbonyl) phenyl) propionic acid |
| JPS5538340A (en) * | 1978-09-12 | 1980-03-17 | Taiyo Yakuhin Kogyo Kk | Preparation of 2- 4-(2-thienylcarbonyl)phenyl propionic acid |
| JPS5538339A (en) * | 1978-09-12 | 1980-03-17 | Taiyo Yakuhin Kogyo Kk | Preparation of 2- 4-(2-thienylcarbonyl)phenyl propionic acid |
| JPS5825675B2 (ja) * | 1979-02-02 | 1983-05-28 | 財団法人相模中央化学研究所 | ケタ−ル誘導体 |
| JPS5823873B2 (ja) * | 1979-02-02 | 1983-05-18 | 財団法人相模中央化学研究所 | 置換フェニル酢酸誘導体の製造方法 |
| ES479300A1 (es) * | 1979-04-04 | 1979-07-01 | Cusi Lab | Procedimiento de obtencio de &-metil, 4(2'tienil carbonilz) fenil acetato de p-acetamido fenol. |
| EP0046337A3 (en) * | 1980-08-20 | 1982-09-15 | Imperial Chemical Industries Plc | Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant and pharmaceutical fungicides and as plant growth regulators and compositions containing them |
| CA2023954C (en) * | 1989-10-17 | 1999-05-04 | Hiroyuki Nohira | Process for the optical resolution of 2-(3-benzoyl) phenylpropionic acid |
| JP6290947B2 (ja) * | 2016-02-05 | 2018-03-07 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | 非常に速い皮膚透過率を有するアリール−及びヘテロアリールプロピオン酸の正荷電水溶性プロドラッグ |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR7956M (da) * | 1967-07-31 | 1970-05-25 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2113760A1 (en) * | 1970-11-10 | 1972-06-30 | Roussel Uclaf | 5-Arylcarbonyl-3(or 4)-methylthien-2-yl alkanoic acids and esters - with antiinflammatory and analgesic activity |
-
1973
- 1973-10-17 CA CA183,576A patent/CA1007643A/en not_active Expired
- 1973-10-18 PH PH15118A patent/PH12124A/en unknown
- 1973-10-19 FR FR7337487A patent/FR2203635B1/fr not_active Expired
- 1973-10-22 LU LU68666A patent/LU68666A1/xx unknown
- 1973-10-22 DK DK572273A patent/DK154899C/da active
- 1973-10-23 ES ES419871A patent/ES419871A1/es not_active Expired
- 1973-10-23 FI FI3278/73A patent/FI66369C/fi active
- 1973-10-23 YU YU2759/73A patent/YU37106B/xx unknown
- 1973-10-23 BE BE136954A patent/BE806389A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-10-23 JP JP48118585A patent/JPS5940811B2/ja not_active Expired
- 1973-10-23 SE SE7314366A patent/SE403911B/xx unknown
- 1973-10-23 NO NO4105/73A patent/NO141651C/no unknown
- 1973-10-23 CH CH1496073A patent/CH597219A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-10-23 SU SU731973680A patent/SU719490A3/ru active
- 1973-10-23 IE IE1896/73A patent/IE38402B1/xx unknown
- 1973-10-24 CS CS7300007333A patent/CS183719B2/cs unknown
- 1973-10-24 DD DD174327A patent/DD110044A5/xx unknown
- 1973-10-24 DE DE2353357A patent/DE2353357C2/de not_active Expired
- 1973-10-24 AT AT900773A patent/AT333269B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-10-24 NL NLAANVRAGE7314629,A patent/NL179583C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-10-24 BG BG7200024830A patent/BG25209A3/xx unknown
- 1973-10-24 HU HUJA691A patent/HU168046B/hu unknown
- 1973-10-24 GB GB4958073A patent/GB1446239A/en not_active Expired
- 1973-11-05 IL IL43570A patent/IL43570A/en unknown
-
1982
- 1982-06-02 JP JP57093264A patent/JPS5938237B2/ja not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR7956M (da) * | 1967-07-31 | 1970-05-25 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK154899B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aroyl-substituerede phenyleddikesyrederivater. | |
| CA2046126C (en) | 2-thienylglycidic derivative, process for its preparation and its use as synthesis intermediate | |
| FI69451B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska 4,5-diaryl-2-nitroimidazoler | |
| AU613984B2 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| US4070539A (en) | [1-Oxo-2-halo(or hydrogen) indanyloxy]-alkanoic acid | |
| US4035376A (en) | Aroyl-substituted phenylacetic acid derivatives | |
| DD215546A5 (de) | Verfahren zur herstellung bicyclischer thromboxansynthetase-inhibitoren | |
| JPS591711B2 (ja) | ５−テノイルピロ−ル酢酸誘導体の製造法 | |
| NO152091B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk virksomme 5-substituerte 2,3-difenylthiofener | |
| DK162524B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-alkylthio-tetrazolderivater | |
| Owsley et al. | Synthesis of 1, 4 and 1, 5 diketones from N, N, N1, N1-tetramethyl diamides and organolithium reagents | |
| US4661635A (en) | Aralykyl (arylethynyl)aralkyl amines and their use as vasodilators and antihypertensives | |
| MacDowell et al. | Use of 2, 5-dichlorothiophene in the synthesis of 3, 4-disubstituted thiophenes | |
| US4060528A (en) | Aroyl-substituted phenylmalonic acid derivatives | |
| US4740518A (en) | 4H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-B)thiophene derivatives | |
| US2581009A (en) | Method of preparing thiophenealdehydes | |
| US4032647A (en) | Substituted thenoylacetic acid and esters | |
| EP0109381B1 (de) | Thiophen-2-carbonsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| IE43659B1 (en) | New pyrazole derivatives and their manufacture and use | |
| US4064132A (en) | Aroyl-substituted phenylacetamide derivatives | |
| JPS6230192B2 (da) | ||
| US6255498B1 (en) | Method for synthesizing diaryl-substituted heterocyclic compounds, including tetrahydrofurans | |
| Campaigne et al. | 3-Substituted Thiophenes. V. Alkamine Esters of Phenyl-3-thienylglycolic Acid1 | |
| US2711413A (en) | 5-phenyl-5(3-thienyl)-hydantoin and salts thereof | |
| KR870000034B1 (ko) | 〔1-옥소-2-아릴 또는 티에닐-2-치환-5-인다닐옥시〕알칸산의 제조방법 |