JPS5825675B2 - ケタ−ル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 〔式中、Ｒはアルキル基又は２者のＲが一体となってア
ルキレン基を形成し得る。

Ｘはハロゲン原子である。

〕で表わされるケタール誘導体に関する。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされるケタール誘導体
はすぐれた鎮痛、抗炎症作用を有するスプロフエンＣＰ
、Ｇ、Ｈ，Ｖａｎ Ｄａｅｌｅ ｅｔ ａｌｌ、Ａ
ｒｚｎｅｉｍ −Ｆ ｏｒｓｃｈ 、 ２５．１４９５
（１９７５）］の製造用前１駆体として有用である。

（下記参考側参照） 従来スプロフエンを製造する方法としては、（１）ｐ−
フルオロ安息香酸クロリドを原料としてチオフェン、メ
チルマロン酸エステルを順次反応させる方法（Ｇｅｒ、
ｏｆｆｅｎ ２．３５３．３５７参照）、（２）
フルオロベンゼンと２−テノイルクロリドを反応させ更
にメチルマロン酸エステルを反応させる方法（Ｃ，Ａ、
む、４３７３７Ｘ参照）、（３）フェニルアセチレン誘
導体に硝酸タリウムを作用させる方法（特開昭５２−３
６６４２号参照）、（４）ジエステルをアルキル化した
後加水分解、脱炭酸させる方法（特開昭４９−９３３４
６号参照）、（５）アセトフェノン誘導体にロダニン存
在下、ウイルゲロート反応を行なうことにより得る方法
（特開昭４９−９３３４６号参照）、（６） α−ハ
ロエチルベンゼン誘導体をシアン化し、加水分解する方
法〔特開昭４９−９３３４６号、Ｐ、Ｇ、Ｈ。

Ｖａｎ Ｄａｅｌｅ ｅｔ ａｌ ６、Ａｒｚｎｅ
ｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ１２５．１４９５（１９７５）参照
〕等が知られている。

しかしながらこれらの方法においては、反応工程が長い
こと、原料化合物が入手し難いこと、又反応収率の低い
工程を含んでいること等の欠点があり、工業的に採用し
得る方法とは言えなかった。

これらの方法の内では（６）の方法が工業的製造法とし
ては最も有利であろうと考えられる。

（６）の方法を反応式で示すと以下の通りである。

で表わされる副生成物（ハ）が相当量副生ずるため、化
合物（ロ）の収率が非常に低いことが判明した。

この事実はＶ ａｎ Ｄ ａｅ ｌｅ らの文献に記
載されている如（化合物（イ）よりスプロフエンへの収
率が僅かに１０％であることと符合する。

すなわち、本発明者等は特開昭４９−９３３４６号に示
された方法に基づいて、化合物（イ）よりの化合物（ロ
）への工程を詳細に検討してみたが、化合物（ロ）の収
率はたかだか２５％にすぎず、常に副生成物（ハ）が４
５％以上の収率で反応系に存在することが判った（下記
比較例参照）。

この副生成物（ハ）は原料である化合物（イ）と目的化
合物（ロ）とのカップリング生成物であり、ｅ→の副生
は化合物（ロ）を高収率で得るためには非常に大きな障
害であり、工業的製造法としては到底採用し得るもので
はない。

本発明者等はこの副生成物（・］の生成を排除し、目的
化合物である（口）又はその誘導体のみを高収率で得る
ための方法について、理論及び実験の両面から種々検討
した結果、パラ位のカルボニル基をケタール化すること
により、高収率でスプロフエンが得られることを見出し
、本発明を完成するに至ったものである。

本発明の化合物を製造する工程は下記の如き反応式によ
り表わすことができる。

（式中、Ｙは）・ロゲン原子である。

）ところが、この方法を詳細に追試検討してみたところ
、以下に述べる如く、化合物（イ）にシアン化ナトリウ
ムを作用させて化合物（ロ）を合成する工程において構
造式 （式中、Ｒはアルキル基又は２者のＲが一体となってア
ルキレン基を形成し得る。

Ｘはハロゲン原子である。

）〔第一工程〕 本工程は前記一般式（ｎ）で表わされるケトン誘導体と
アルコール又はオルソエステルとを反応させるものであ
る。

前記一般式（ｎ）の化合物はエチルベンゼンと塩化テノ
イルあるいはｐ−エチル安息香酸クロリドとチオフェン
とをフリーデルクラフッ反応条件下において反応させる
ことにより容易に得られるものである〔下記参考例参照
及びＮ、 Ｐ、 Ｂｕｕ −Ｈｏｉ 、 ｅｔ ａｌ
、、Ｂｕｌｌ 、 Ｓｏｃ Ｃｈｅｍ、Ｆｒ 、 ４
４７（１９５９）参照〕。

アルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパツール、ｉ−プロパツール、フタノール等を、又、
オルソエステルとしてはオルトギ酸メチル、オルトギ酸
エチル、オルト酢酸エチル、オルト硅酸エチル等を例示
することができる。

本工程の反応は反応を促進させるために酸性物質の存在
下に行うことが好ましい。

酸性物質としては酢Ｌｐ−）ルエンスルホン酸等の有機
酸、塩酸、硫酸等の鉱酸、塩化鉄、塩化亜鉛、四塩化チ
タン等のルイス酸、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウ
ム等のアンモニウム塩、アンバーリスト−１５（商品名
、ロームアンドハースネエ製）等の酸性樹脂、モントモ
リロナイ）Ｋ−１０（商品名、ギルドラ−ケミカルス社
製）等を例示することができる。

酸性物質の使用量は原料に対して触媒量乃至当量使用す
るものであって生成する水との関係で限定的ではない。

本工程の実施にあたっては溶媒を使用することができる
。

アルコールを溶媒として用いる以外に反応に関与しない
溶媒とシテ、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の炭化水素系溶媒、エーテル、ジオキサン等のエーテ
ル系溶媒、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素等を使用
することができる。

反応は、水冷下〜２００℃で進行するが、操作が簡便な
点で室温乃至溶媒の還流温度が好ましい。

〔第二工程〕

本工程は、前記第一工程で得られた前記一般式（ｍ）で
表わされるエチルベンゼン誘導体をハロゲン化試剤とを
反応させるものである。

ハロゲン化料剤としては、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、
Ｎ−クロロコハク酸イミド等のハロゲン化イミド、塩素
、臭素、ｔ−ブチルハイポプロミド、トリクロロメタン
スルホニルクロリド、トリクロロブロモメタン等を例示
することができる。

本工程は反応を促進させ、生成物を収率良く得るために
ラジカル発生条件下に行うことが好ましい。

ラジカル発生条件としては、例えばラジカル発生剤を存
在させるか又は光照射下において容易に達成することが
できる。

ラジカル発生剤としては、過酸化ベンゾイル、過酸化ジ
アセチル又はジー１−ブチルパーオキシド等の有機過酸
化物、アゾビスイソブチロニトリル等のアゾ化合物塩化
鉄、塩化銅、酸化銅、パラジウム錯体、ロジウム錯体等
の遷移金属化合物等を例示できる。

本工程の実施にあたっては、溶媒を使用することが望ま
しい。

溶媒としては、四塩化炭素、クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素、ベンゼン等の芳香族炭化水素、ヘキサン、
シクロヘキサン等の炭化水素等の反応に関与しない溶媒
を好適に使用することができる。

反応は条件によっても異なるが、室温乃至１５０℃で行
なうことができる。

操作が簡便な点で室温乃至溶媒の還流温度付近で行なう
ことが望ましい。

〔第三工程〕

本工程は前記第二工程で得られる前記一般式（Ｉ）で表
わされるハロゲン化物と金属シアン化物を反応させるこ
とである。

金属シアン化物としては、例えばシアン化ナトリウム、
シアン化カリウム、シアン化鋼等を例示することができ
る。

本工程の実施にあたっては、溶媒の使用が好ましい。

溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルホスホルアミド等の非プロトン系
極性溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール、ベ
ンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素を使用し得るが、
反応が円滑である観点から非プロトン系極性溶媒の使用
が好ましい。

本工程で得られた前記一般式（ＩＶ）で表わされるシア
ノ化合物は酸性条件下、加水分解することにより一段階
で目的のスプロフエンに誘導することができる。

（下記参考例参照）。

以下、本発明を比較例、参考例及び実施例により更に詳
細に説明する。

比較例 シアン化ナトリウム０．２８９＠を乾燥ジメチルスルホ
キシド３．２５？に加え６０℃に加熱して溶解させる。

この溶液に特開昭４９−９３３４６号に記載の方法に従
って合成した（１−ブロモエチル）フェニルチェニルケ
トン０．５９９を一度に加え、６０℃でさらに４．５時
間攪拌した。

その後反応混合物を特開昭４９−９３３４６号の実施例
１７と同様に後処理し、粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。

この結果、目的とした（１−シアンエチル）フェニルチ
ェニルケトンの収量は０．１２Ｓ’（収率２５％）であ
った。

同時に副生成物である２・３−ジ（４−＝（２−テノイ
ル）フェニル）−２−メチルフチロニトリルが、ｏ、２
２ｆ（原料消費率〜４８％）えられた。

副生成物の核磁気共鳴吸収スペクトル（重クロロフォル
ム） 一方のジアステレオ異性体： δ７．９５〜７．０ （ｍ、 １４Ｈ）、３．２５（ｑ
。

ＩＨ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、３Ｈ）
、 ８、 他方のジアステレオ異性体： δ７．９〜６．９５ （ｍ、 １４Ｈ）、３．２２（ｑ
。

ＬＨ）、１．９０．（Ｓ、 ３Ｈ）、１．６０（ｄ１３
Ｈ）。

実施例 １ （４−エチルフェニル）（２−ｆエニル）ジェトキシメ
タン１．４５ＰとＮ−ブロモコハク酸イミド０．９８Ｐ
を四塩化炭素１０ｒｒＬｌに混合し、そこへ過酸化ベン
ゾイル（３０り）を加えた。

この混合物をアルゴン雰囲気下顎熱し、８０℃で１時間
攪拌を続けた。

冷却後、炭酸ナトリウムの粉末を加えしばらく攪拌した
後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮して、１．８４
５Ｓ’（粗収率１００％）の〔４−（１−ブロモエチル
）フェニル〕（２−チェニル）ジェトキシメタンの粗生
成物を得た（核磁気共鳴吸収スペクトルにおける純度約
８５％）。

この粗生成物のうち６０〜をとってシリカゲルプレート
クロマトグラフィーにより精製したところ４３１ｎ９（
収率７２％）の純粋な目的の上記臭化物を得た。

臭化物の核磁気共鳴吸収スペクトル（四塩化炭素）δ７
．４４（ｄｌ １Ｈ）、７．２７ （、ａ、ＬＨ）、７
．０７ （ｔ、 ＩＨ）、６．７８ （ｄ、 ２Ｈ）、
５．０５ （ｑ、 ＩＨ）、３．３２ （ｑ、 ４Ｈ
）、１．９７ （ｄ、 ３Ｈ）、１．１８ （ｔ、 ６
Ｈ）。

参考例 １ 乾燥ジメチルスルホキシド７．５ｍｌに７２５Ｉｎ９の
シアン化ナトリウムを加え、６０℃に加熱して溶解させ
る。

この溶液に、実施例１で得られた粗生成物１．７８５Ｐ
を乾燥ジメチルスルホキシド１ｒｆＬｌに溶解させた溶
液を６０℃ですばや（滴下し、約１時間加熱、攪拌を続
げた。

冷却後、水にあけ、エーテル抽出（３回）し、エーテル
層は水、食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。

濾過後、濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製することにより、９６０７ｎ９
の（４−（１−シアノエチル）フェニル〕（２−チェニ
ル）ジェトキシメタンを得た。

臭素化、シアン化を通しての収率６３％（臭化物の粗収
率および純度換算のシアン化における収率は約７４％で
あり、臭化物の単離収率換算でのシアン化収率としては
８８％である。

）。生成物の核磁気共鳴吸収スペクトル（四塩化炭素）
：δ７．５０ （ａ１２Ｈ）、７．１９ （ｄ、 ２Ｈ
）、７．０６ （ｔｌ １Ｈ）、６．７９ （ｄ１２Ｈ
）、３．７１ （ｑ、ｔＨ）、３．３０ （ｑ、 ４Ｈ
）、１．５３（ｄ１３Ｈ）、１．３７ （ｔ、６Ｈ）。

実施例 ２ ２−（（４−エチルフェニル）（２−チェニル）〕−１
・３−ジオキソラン１．２３Ｐと、Ｎ−ブロモコハク酸
イミド９２５〜とを四塩化炭素１０ｙｄに混合し、過酸
化ベンゾイル２０〜を加えた。

この混合物をアルゴン雰囲気下、約３時間加熱還流した
。

冷却後、乾燥ヘキサン約５ｒ／ｌｌを加えたのち、不溶
物を濾別し、濾液を減圧下濃縮することにより、１．５
５１（粗収率９７％）の２−（〔４−（１−７”ロモエ
チル）フェニル］（２−チェニル））−１・３−ジオキ
ソランをえた（核磁気共鳴吸収スペクトルにおける純度
約８５％）。

この粗生成物のうち５０１ｎ９をとってシリカゲルプレ
ートクロマトグラフィーにより精製したところ３３〜（
収率６３％）の純粋な目的の上記臭化物を得た。

臭化物の核磁気共鳴吸収スペクトル（四塩化炭素）： δ７．４３ （’ａ、 ２Ｈ）、７．３２（ｄ１２Ｈ）
、７．１０（ｍ、ＩＨ）、６．９〜６．７（ｍ、２Ｈ）
、５．０３ （ｑ、 ＩＨ）、４．１５〜３．７ （ｍ
、 ４Ｈ）、１９４（ｄ、３Ｈ）。

参考例 ２ 実施例２でえられた生成物１．５１’を乾燥ジメチルス
ルホキシド２ｍｌに溶解した。

この溶液をあらかじめ９０℃に加熱した、シアン化ナト
リウム０．５２を溶解させた乾燥ジメチルスルホキシド
２ｍｌにすばや（滴下した。

約４０分間加熱攪拌を続 。げたのち、参考例１と同様
の後処理を行なった。

粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
することにより０．７４１？の２−（（４−（１−シア
ンエチル）フェニル〕（２−チェニル）１−１・３−ジ
オキソランをえた。

臭素化、シアン化を通しての収率５７％（臭化物の粗収
率および純度換算のシアン化における収率は約６９％で
あり、臭化物の単離収率換算でのシアン化収率としては
９４％である。

）。生成物の核磁気共鳴吸収スペクトル（四塩化炭素）
：δ７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、７
．１５ （ｍ、 ＩＨ）、６．９〜６．６５ （ｍ、
２Ｈ）、４．１５〜３．８ （ｍ１４Ｈ）、３．７３
（ｑ、 ＩＨ）、１．４７（ｄ、３Ｈ）。

参考例 ３ エチルベンゼン２０ｒ／Ｌｌと２−テノイルクロリド７
．３３ｆ？を混合し、室温で粉末状無水塩化アルミニウ
ム１０１を少しづつ加えた。

加え終った後、さらに２時間室温で攪拌を続げた後、反
応混合物を氷水にあけ、エーテル抽出した。

エーテル層を 。水、希塩酸、重曹水、食塩水の順に洗
浄した後、乾燥した。

濾過後、濃縮し、粗生成物を減圧蒸留することにより、
沸点１４４〜１４５℃１０．３ｍｖｔＨｇを有する４−
（２−テノイル）エチルベンゼン８．９７１を得た。

収率８３％。生成物の核磁気共鳴吸収スペクトル（四塩
化炭素）：δ７．８〜７．４ （ｍ１４Ｈ） 、７．３
５〜６．９（ｒＨ１３Ｈ）、２．６５（ｑ、２Ｈ）、１
．１７ （ｔ１３Ｈ）。

参考例 ４ ４−（２−テノイル）エチルベンゼン２．４Ｓ’トオル
トギ酸工チル５ｍｌとを無水エタノールに溶解し、濃硫
酸を３滴加えた。

この溶液を１０時間攪拌しながら加熱還流した。

冷却後、粉末状炭酸ナトリウムを加えて中和した後、減
圧下濃縮し、残渣を重曹水にあけエーテル抽出した。

エーテル層を食塩水で洗浄した後、無水炭酸ナトリウム
で乾燥した。

濾過、濃縮後、粗生成物を減圧蒸留して沸点１１７℃１
０．２朋Ｈｇを有する（４−エチルフェニル）（２−チ
ェニル）ジェトキシメタンを２．９３５２得た。

収率９１％。生成物の核磁気共鳴吸収スペクトル（四塩
化炭素）δ７．５〜６．９ （ｍ１５ Ｈ）、６．９〜
６６−７（。

２Ｈ）、３．３５ （ｑ、 ４Ｈ）、２−６２（ｑ。

２Ｈ）、１．２２（ｔ１３Ｈ）、ｔ２ｏ（３６■）。

参考例 ５ 参考例１で得られた（４−（１−シアノエチル）フェニ
ル］（２−チェニル）ジェトキシメタン３１７７ｎ９を
ジオキサン１ｍｌに溶解した。

この溶液に５０％硫酸４ｍｌを加えて攪拌下、加熱還流
を２時間続げた。

その抜水４ｍｌを新たに加えて、更に２時間攪拌下加熱
還流を行なった。

冷却後、大量の水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層
を食塩水で洗浄した後乾燥した。

濾過後濃縮して２４５〜の粗生成物を得た。

このものをアセトニトリルより再結晶して、２２０〜の
α−メチル−４−（２−テノイル）フェニル酢酸を得た
。

収率８５％。

融点：１２０〜１２１℃。

生成物の核磁気共鳴吸収スペクトル（重クロロフォルム
）： δ１１．５（ｓ、ＩＨ）、７．７７ （ｄ、 ２Ｈ）、
７．６２ （ｄ、 ＩＨ）、７．５７（ｄｌ １Ｈ）、
７．４３（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｔ、ＩＨ）、３．７
９（ｑ、ＩＨ）、１．５３ （ｄ、 ３Ｈ）。

参考例 ６ ４−（２−テノイル）エチルベンゼン１．１Ｓ”＆乾燥
ヘンゼン１０ｍ１に溶解させ、そこヘエチレングリコー
ル２ｍｌを加えさらにｐ−）ルエンスルホン酸を１０ｍ
９加えて加熱攪拌した。

反応の進行により生成する水はディーン・スターク型反
応装置により糸外に除去した。

−夜反応後、反応混合物を重曹水にあげエーテル抽出し
た。

エーテル層を水、食塩水で洗浄後乾燥し、濾過、濃縮に
より、１．２９１の２−（（４−エチルフェニル）（２
−チェニル）〕−１・３−ジオキソランを得た。

沸点：１７３〜ｂ 参考例 ７ 参考例２で得られたシアノ化合物２８５〜を用いて参考
例５と同様の操作を行ない、α−メチル−４−（２−テ
ノイル）フェニル酢酸を２０５〜得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 で表わされるケタール誘導体〔式中、Ｒはアルキル基又
   は２者のＲが一体となってアルキレン基を形成し得る。 Ｘはハロゲン原子である。〕。