AT359485B - Verfahren zur herstellung von neuen indancarbonsaeuren und deren estern - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen indancarbonsaeuren und deren estern

Info

Publication number
AT359485B
AT359485B AT85079A AT85079A AT359485B AT 359485 B AT359485 B AT 359485B AT 85079 A AT85079 A AT 85079A AT 85079 A AT85079 A AT 85079A AT 359485 B AT359485 B AT 359485B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
sep
esters
acids
general formula
ppm
Prior art date
Application number
AT85079A
Other languages
English (en)
Other versions
ATA85079A (de
Original Assignee
Lipha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AT892577A external-priority patent/AT355559B/de
Application filed by Lipha filed Critical Lipha
Priority to AT85079A priority Critical patent/AT359485B/de
Publication of ATA85079A publication Critical patent/ATA85079A/de
Application granted granted Critical
Publication of AT359485B publication Critical patent/AT359485B/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Indancarbonsäuren und deren Estern der allgemeinen Fqrmel 
 EMI1.1 
 worin   R1 Wasserstoff   oder eine nied. Alkylgruppe, R einen durch eine nied. Alkylgruppe substituierten Thienyl- oder Furylrest oder einen durch einen nied. Alkylsulfonylrest substituierten Phenylrest bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen Indan-2-carbonsäureester der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin   R1   die obige Bedeutung hat, in Gegenwart von Aluminiumchlorid mit einem Aroylhalogenid der allgemeinen Formel R-COX, worin R die obige Bedeutung hat und X ein Halogen bedeutet, umsetzt und den erhaltenen Ester der Formel (I), wenn gewünscht, durch alkalische Hydrolyse in die freie Säure der Formel (I) überführt. 



   Die neuen Verbindungen, insbesondere in Form der freien Säure, besitzen erhöhte entzündungshemmende, analgetische, sowie die Ansammlung von Blutplättchen verhindernde Wirkung. 



   Die Umsetzung nach Friedel-Crafts kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, aber vorzugsweise erfolgt sie mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Schwefelkohlenstoff usw., bei Temperaturen zwischen   0 C   und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Unter den brauchbaren Lewis-Säuren bevorzugt man das Aluminiumchlorid. 



   Die verschiedenen Reaktionspartner können in stöchiometrischen Mengen oder im Überschuss vorliegen, vorzugsweise liegen sie im Überschuss vor, was das Aroylhalogenid und das Aluminiumchlorid betrifft, und dieser Überschuss kann bis zu 400% gehen. 



   Die pharmakologische entzündungshemmende, analgetische und die Ansammlung von Blutplättchen verhindernde Wirksamkeit der neuen Verbindungen wurde in Tierversuchen demonstrier. 



   A) Die Produkte sind im allgemeinen wenig toxisch, der DLso -Wert wird bei der Maus be- stimmt. 



   B) Die analgetische Aktivität wurde bei der Maus nach der Methode von Koster et al (Fed. 



   Proc. [1959 ], 18, Seite 412) bestimmt. Man bestimmt den   EDg,-Wert   des Produktes, der bei peroraler Verabreichung die schmerzhaften Kontraktionen, die durch intraperitoneale
Injektion einer Essigsäurelösung hervorgerufen wurden, um 50% vermindert. 



   C) Die entzündungshemmende Aktivität wurde mit dem Carraghenin Ödemtest nach Winder et al   (Proc. Exp. Biol. Med. lll,   Seiten 544 bis 47) gezeigt. Man bestimmt den Schutz, der aus der Behandlung von Ratten mit dem Produkt bei peroraler Verabreichung gegenüber einem Ödem resultiert, welches durch Injektion einer Carragheninsuspension in die Fuss- sohlenwölbung ausgelöst wurde. Der   EDg,-Hert   ist jene Dosis, die 30% des Ödems hemmt. 



   D) Die schützende Aktivität gegenüber vorausgehender Entzündung wurde bei Albinomeer- schweinchen nach der Methode von Winder et al. (Arch. Inv. Pharmacodyn. [1958], 116,
Seite 261) bestimmt. Man bestimmt den   EDso -Wert   des Produktes, der bei peroraler Ver- abreichung an das Tier das Erythem um 50% vermindert, welches dadurch hervorge- rufen wurde, dass man die enthaarte Rückenoberfläche des Meerschweinchens einer Ultra- violettbestrahlung aussetzte. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   E) Die eine Ansammlung von Blutplättchen verhindernde Wirksamkeit wird "in vitro" durch die Ansammlung bestimmt, die durch Kollagen nach der Methode von Born hervorgerufen wird. 



   Die Ergebnisse finden sich in der nachfolgenden Tabelle. Die aktiven Dosen sind in mg/kg ausgedrückt, mit Ausnahme der Blutplättchenansammlung, wo es sich um die aktive Mindestkonzentration in y/ml handelt. 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> 



  LDs, <SEP> Essig-Carraghe-UV-Ansammlung <SEP> 
<tb> säuretest, <SEP> nintest <SEP> Test <SEP> durch
<tb> ED <SEP> ED, <SEP> o <SEP> Ends. <SEP> Kollagen
<tb> 5- <SEP> [2'- <SEP> (3'-Methylthenoyl) <SEP> ]- <SEP> 
<tb> indan-2-carbonsÅaure <SEP> 1200 <SEP> 37 <SEP> 26 <SEP> 25 <SEP> 10
<tb> 5- <SEP> [2'- <SEP> (5' <SEP> -Methylfuroyl) <SEP> ] <SEP> - <SEP> 
<tb> indan-2-carbonsäure <SEP> 2400 <SEP> 8 <SEP> 10 <SEP> 16 <SEP> 1
<tb> 5- <SEP> (p-Methylsulfonylbenzoyl)- <SEP> 
<tb> indan-2-carbonsäure <SEP> 2800 <SEP> 35 <SEP> 40 <SEP> 10 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 
 
Die therapeutischen Präparate, die als aktiven Bestandteil wenigstens eine Verbindung nach der Erfindung und einen festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsstoff enthalten, können in der Form von Tabletten, injizierbaren Lösungen, Suppositorien und analogen Arzneimittelformen vorliegen.

   
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Beispiele <SEP> von <SEP> Rezepturen
<tb> Wirkstoff <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> Bindemittel
<tb> Lactose <SEP> 30 <SEP> mg
<tb> Weizenstärke <SEP> 29 <SEP> mg
<tb> Talkum <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Gelatine <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Alginsäure <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Kartoffelmehl <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Für <SEP> eine <SEP> Tablette <SEP> von <SEP> 300 <SEP> mg
<tb> 
 
Die therapeutischen Präparate, die als aktiven Bestandteil ein Indanderivat nach der Erfindung enthalten, besitzen entzündungshemmende, analgetische und eine Ansammlung von Blutplättchen verhindernde Wirksamkeit in Dosen von 50 bis 500 mg je Einzeldosis. Die Dosierung kann so eingestellt werden, dass man das optimale therapeutische Ansprechen bekommt. 



   Beispiel 1 : 5-   [2'- (3'-Methylthenoyl)] indan-Z-carbonsäure   
 EMI2.3 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 a) 5- [2'-(3'-Methylthenoyl)]indan-2-carbonsäuremethylester
In einen Reaktor von 250 cm', der mit einem Rührer, einem Kühler, einer Bromampulle und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 18, 5 g   (0, 139 Mol)   Aluminiumchlorid und   14,   1   g (0, 08 Mol)   2-Indancarbonsäuremethylester Tropfen für Tropfen mit Hilfe der Brom- 
 EMI3.1 
 erhaltene Lösung in Eiswasser, dem Salzsäure zugegeben wurde. Die organische Phase wird dekantiert, mit Sodawasser und dann mit Wasser gewaschen.

   Man trocknet über Natriumsulfat, filtriert, konzentriert das Filtrat und destilliert den   Rückstand :   Man erhält eine ölartige dicke Fraktion, Kp.    0, 95 mbar = 180 bis 2000C.   



  Infrarotspektrum : - vCO : 1740   cm-1   -   vCO : 1640 cm-1   NMR-Spektrum : 
Block von 5 aromatischen Protonen, Mitte bei 7, 4 ppm
Peak von 3 OCHs -Protonen bei 3, 4 ppm
Peak von 5 Indanprotonen bei 3, 33 ppm 
 EMI3.2 
 In einen Reaktor von 250 cm', der mit einem Rührer und einem Kühler ausgestattet ist, führt man nacheinander 6, 7 g (0, 0223 Mol) des unter a) erhaltenen Esters in Lösung in 30 cm'Methanol sowie 2, 8 g (0, 05 Mol) Kaliumcarbonat in Lösung in 30 cm'Methanol zu. Man erhitzt 1 h unter Rückfluss. Man konzentriert zur Trockne, nimmt erneut in Wasser auf, wäscht mit Äther in alaklischem Medium und säuert die wässerige Phase in der Kälte mit Chlorwasserstoffsäure an, wobei ein Feststoff ausfällt. Man zentrifugiert diesen ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. 



  Durch Umkristallisation aus Äthylacetat erhält man einen Feststoff, der bei 136 bis   138 C   (Kapillarröhre) schmilzt. 



  Infrarotspektrum : -   v CO : 1700 cm- 1   -   V CO : 1635 cm- 1   NMR-Spektrum : 
Block von 5 aromatischen Protonen, Mitte bei 7, 32 ppm
Peak von 5 Indanprotonen von etwa 3, 4 ppm
Peak von 3 Methylprotonen bei 2, 47 ppm
Peak von 1 OH-Proton bei etwa 10, 7 ppm Säurezahl : gefunden : 195 berechnet : 190 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



   :Infrarotspektrum : -   CO 1700 cm-     - vCO : 1635cm-' NMR-Spektrum :   
Ein OH-Proton bei etwa 10, 6 ppm
Block von 4 aromatischen Protonen, Mitte bei etwa 7, 5 ppm
1 aromatisches Proton bei etwa 6, 8 ppm
5 Indanprotonen bei 3, 36 ppm
3   Chus-Protonen   bei   2, 47 ppm.   



   Elementaranalyse :
C % H % berechnet 71, 10 5, 22 gefunden 70, 99 5, 16 Beispiel 3: 5-(p-Methylsulfonyl)-benzoyl-indan-2-carbonsäure 
 EMI5.1 
 a) Gemäss Beispiel la) stellt man den 5-(p-Methylsulfonyl)-benzoyl-indan-2-carbonsäuremethyl- ester aus 14, 5 g (0, 107 Mol) Aluminiumchlorid und 11 g (0, 0475 Mol) p-Methylsulfonyl- benzoesäurechlorid her. 



   Diese beiden Stoffe sind dabei in 60 cm'Methylenchlorid gelöst. Ausserdem geht man noch von 7 g (0, 0397 Mol) Indan-2-carbonsäuremethylester in 30 cm'Methylenchlorid aus. Nach dem Konzentrieren und dem Wiederaufnehmen des Rückstandes mit Hexan erhält man einen
Feststoff, den man im Rohzustand verwendet. b) Gemäss Beispiel lb) stellt man die Säure aus 3 g (0, 0084 Mol) des unter a) erhaltenen
Esters,   1, 1   g   (0, 02 Mol)   Kaliumcarbonat und 50 cm'Methanol her. Bei Kristallisation aus Äthanol erhält man einen Feststoff, der bei 187 bis   190 C   schmilzt (Kapillarröh-   re).   



   Infrarotspektrum :   - vCO : 1710 cm    -   v CO : 1670 cm- 1     NMR-Spektrum :    
Block von 7 aromatischen Protonen, Mitte bei etwa 7, 8 ppm
Peak von 5 Indanprotonen bei 3, 33 ppm
Peak von 3 CH,-Protonen bei   3, 17 ppm.   



   Säurezahl : berechnet 163 gefunden 155 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 Elementaranalyse : 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> C% <SEP> H% <SEP> S%
<tb> berechnet <SEP> 62, <SEP> 78 <SEP> 4, <SEP> 68 <SEP> 9, <SEP> 31 <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> 62, <SEP> 90 <SEP> 5, <SEP> 01 <SEP> 9, <SEP> 17 <SEP> 
<tb>

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Indancarbonsäuren und deren Estern der allgemeinen Formel EMI6.2 worin R, Wasserstoff oder eine nied. Alkylgruppe, R einen durch eine nied. Alkylgruppe substituier- ten Thienyl- oder Furylrest oder einen durch einen nied. Alkylsulfonylrest substituierten Phenylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Indan-2-carbonsäureester der allgemeinen Formel EMI6.3 worin R, die obige Bedeutung hat, in Gegenwart von Aluminiumchlorid mit einem Aroylhalogenid der allgemeinen Formel R-COX, worin R die obige Bedeutung hat und X ein Halogen bedeutet, umsetzt und den erhaltenen Ester der Formel (I), wenn gewünscht, durch alkalische Hydrolyse in die freie Säure der Formel (I) überführt.
AT85079A 1977-12-14 1979-02-05 Verfahren zur herstellung von neuen indancarbonsaeuren und deren estern AT359485B (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT85079A AT359485B (de) 1977-12-14 1979-02-05 Verfahren zur herstellung von neuen indancarbonsaeuren und deren estern

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT892577A AT355559B (de) 1976-12-14 1977-12-14 Verfahren zur herstellung der neuen 5-(4'- dimethylaminobenzoyl)-indan-2-carbonsaeure und ihren estern
AT85079A AT359485B (de) 1977-12-14 1979-02-05 Verfahren zur herstellung von neuen indancarbonsaeuren und deren estern

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ATA85079A ATA85079A (de) 1980-04-15
AT359485B true AT359485B (de) 1980-11-10

Family

ID=25594100

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT85079A AT359485B (de) 1977-12-14 1979-02-05 Verfahren zur herstellung von neuen indancarbonsaeuren und deren estern
AT85179A AT373249B (de) 1977-12-14 1979-02-05 Verfahren zur herstellung von neuen di-nied. alkylamino nied. alkylestern von indan-2carbons[urederivaten

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT85179A AT373249B (de) 1977-12-14 1979-02-05 Verfahren zur herstellung von neuen di-nied. alkylamino nied. alkylestern von indan-2carbons[urederivaten

Country Status (1)

Country Link
AT (2) AT359485B (de)

Also Published As

Publication number Publication date
ATA85079A (de) 1980-04-15
AT373249B (de) 1983-12-27
ATA85179A (de) 1983-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2244324C2 (de) 3-Benzoylpropionsäuren mit dreifach substituiertem Benzylrest, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2807623C2 (de) 2-Phenoxyphenyl-pyrrolidinderivate, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP0335164A2 (de) Neopentylesterderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE1543639A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsaeuren
DE2023000C2 (de) Neue 5-Cycloalkyl-1-indancarbonsäuren, 6-Cycloalkyltetralin-1-carbonsäuren, Derivate davon und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1618465C3 (de) Phenylessigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2000365A1 (de) Nitrostilbenverbindungen
DE3102769A1 (de) &#34;bis-moranolinderivate&#34;
AT359485B (de) Verfahren zur herstellung von neuen indancarbonsaeuren und deren estern
DE2929760A1 (de) 2-acyl-6-aminomethylphenolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende derivate
DE2462967C2 (de) Derivate des 3-Amino-5-methyl-2-phenyl-pyrrols, deren Salze und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung
DE1795543C3 (de) Indolyl-(3)-alkancarbonsaure-niedrig alkylester
DE2618936C3 (de) N-Acyl-glutamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2251556C3 (de) Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2428200A1 (de) Essigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel
CH639067A5 (de) Verfahren zur herstellung von zimtsaeureamiden.
DE2007700C2 (de) Substituierte o-Anilino-phenäthylalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Präparate
DE2656750C2 (de) In 5-Stellung substituierte 2-Indancarbonsäuren, Verfahren zu deren LIPHA-Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2721265C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Di- n-propylacetonitril
DE2320945A1 (de) Neue ester der acetylsalicylsaeure
DE2164662A1 (de) Indanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2753315A1 (de) Indancarbonsaeuren, deren salze, ester, aminoester und amide, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
US4224341A (en) 5-Substituted indan-2 carboxylic acid and functional derivatives
AT343644B (de) Verfahren zur herstellung von neuen aminoalkylestern von indanylcarbonsauren
DE2617592A1 (de) Neue 2- eckige klammer auf 4-(3-oxo- oder -hydroxy-alkyl)-phenyl eckige klammer zu -alkansaeuren und deren nicht toxische salze, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Legal Events

Date Code Title Description
ELJ Ceased due to non-payment of the annual fee
UEP Publication of translation of european patent specification
UEP Publication of translation of european patent specification