Verfahren zur Herstellung von neuen Carbostyrilderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Carbostyrilderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
3-substituierte 1-Aryl-4-hyd'roxy-carbostyrile der Formel
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worin R1 einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, welcher durch O, N, S, SO oder S02 in einer Kette und,/ oder einem Ring unterbrochen sein und/oder durch Halogenatome substituiert sein kann, und R." und R3 Wasserstoff oder je ein oder mehrere gleiche oder verschiedene niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome bedeuten, sind bisher nicht bekanntgeworden.
Wie nun gefunden wurde, lassen sich solche Ver bindungen aus einfachen Ausgangsstoffen herstellen und besitzen überraschenderweise ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften, insbesondere anti- phlogistische und antipyretische Wirksamkeit.
Die Verbindungen der Formel I werden erfin dungsgemäss hergestellt, indem man N-Acyl-N-aryl- anthranilsäureester der Formel
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worin X einen Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet, mit einem alkalischen Kondensationsmittel behandelt.
Nach diesem Verfahren sind Verbindungen mit von einander verschiedenen und/oder in verschiedenen Stellungen in, bezug auf das Stickstoffatom befind lichen Resten R2 und R3 ebensogut zugänglich wie Verbindungen mit identischen Resten R2 und R3 mit demselben Abstand vom Stickstoffatom. Geeignete alkalische Kondensationsmittel sind z. B. Natrium, Natriumhydrid und Natriumäthylat, womit die ring- schliessenden Kondensationen z.
B. in Alkoholen, wie Äthanol oder n-Butanol, oder in: Benzolkohlenwasser- stoffen bei Temperaturen von etwa 80-150 durch geführt werden können. N,N-disubstituierte Anthranil- säureester der Formel II sind z. B. durch N-Acylie- rung und Veresterung von N-Aryl-anthranilsäuren leicht zugänglich.
Diese sind ihrerseits beispielsweise durch Umsetzung von Alkalisalzen von o-Halogen- benzoesäuren mit gegebenenfalls substituiertem Anilin in Gegenwart von Kupferpulver oder Kupfersalzen leicht zugänglich. Als Beispiele seien die N Phenyl-anthranilsäure, N-(2-Clzlor-phenyl)-, N-(3-Chlor-phenyl)-, N-(4-Chlor-phenyl)-, N-(2,4-Dichlor-phenyl)-, N-(2,5-Dichlor-phenyl)-, N-(4-Brom-phenyl)-,
N o-Tolyl-, N-m-Tolyl-, N-p-Tolyl-, N-o-Anisyl-, NLm-Anisyl- und N-(4-Athoxy-phenyl)-anthranilsäure, sowie die N-Phenyl-5-chlor-anthranilsäure genannt. Zweckmässig erfolgt die N-Acylierung der N Aryl- anthranilsäure vor der Veresterung, da letztere unter Bedingungen durchgeführt werden muss, bei welchen bei Vorliegen einer NH-Gruppe leicht N Alkylierung eintreten kann.
Beispielsweise kann die Veresterung durch Umsetzung eines Alkalisalzes einer N-Acyl-N- aryl-anthranilsäure mit Dimethylsulfat, Diäthylsulfat oder einem niedermolekularen Alkylhalogenid in der Wärme erfolgen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren 1-Aryl-4- hydroxy-carbostyrile bilden mit anorganischen und organischen Basen Salze, von welchen z. B. die Alkali- salze leicht wasserlöslich sind.
Im nachfolgenden Beispiel bedeuten die Teile Ge wichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel</I> 24,3 Teile N-(p-Methoxy-phenyl)-anthranilsäure, die nach Organic Syntheses Coll. Vol. II, p.
15 dar gestellt wird und im Rohzustand bei 172 schmilzt, werden in 16 Volumteilen Pyridin und 120 Volum- teilen Chloroform vorgelegt. Bei 0-5 wird eine U sung von 13,4 Teilen Caproylchlorid in 27 Volum- teilen Chloroform zugetropft und dann das Reak tionsgemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Eis wasser und zweimal mit verdünnter Salzsäure geschüt telt.
Die organische Phase wird im Vakuum einge dampft. Die zurückgebliebene, ölige N-Caproyl-N-(p- methoxy-phenyl)-anthranüsäure (36 Teile) wird in 180 Volumteilen Xylol gelöst.
Von dieser Lösung werden zur Entfernung des restlichen Chloroforms und Wassers 40 Volumteile abdestilliert. 2,4 Teile Natriumhydrid werden als Schlamm zugesetzt und das Ganze 1 Stunde auf 130 erwärmt. Bei derselben Temperatur werden 9,5 Volumteile Dimethylsulfat zugetropft und das Gemisch noch 4 Stunden bei 130 gehalten.
Nach dem Erkalten schüttelt man das Reak tionsgemisch zweimal mit Wasser und zweimal mit verdünnter Natriumcarbonatlösung aus, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel .im Vakuum ab.
Der zurückgeblie bene, ölige N - Caproyl - N - (p - methoxy - phenyl)- anthranilsäure-methylester (30 Teile) wird in 90 Vo- lumteilen Xylol gelöst mit 2,0 Teilen Natriumhydrid (als Schlamm) versetzt und das Ganze 12 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Nach dem Erkalten wird Wasser eingerührt, die wässrige Phase nochmals aus- geäthert und unter Rühren auf einen pH-Wert unter halb 3 gestellt. Die ausgefällten Kristalle sind nach Waschen mit Wasser und Trocknen analysenrein.
Das 1-(p-Methoxy-phenyl)-3-n-butyl-4-hydroxy- carbostyril schmilzt bei 2l3 .
Analog diesem Beispiel können unter Verwen dung entsprechender Säurechloride die in folgender Tabelle aufgeführten Verbindungen mit unterstehen der Formel hergestellt werden.
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EMI0002.0095
R1 <SEP> Umkrist. <SEP> aus <SEP> Smp.
<tb> CH., <SEP> Alkohol <SEP> 250
<tb> <B>J</B>
<tb> i-C3H7 <SEP> Benzol <SEP> 229
<tb> n-CA <SEP> Äthylacetat <SEP> 210
<tb> Cyclo-Cj;Hg <SEP> Alkohol <SEP> 344
<tb> C2H50-(CH2)2 <SEP> Alkohol <SEP> 250
<tb> CEH5 <SEP> Benzol <SEP> 218
<tb> CEH<B>i--</B>CH2 <SEP> Eisessig <SEP> 270