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Vertrahren zur Herstellung von neuen isoxazolylpyrnumumsalzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Isoxazolylpyridiniumsalzen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Isoxazolylpyridiniumsalze können durch die folgende allgemeine Formel
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und/oder
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veranschaulicht werden, worin R Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder Trihalogenmethylrest, Rl und R2, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen, R3 eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Aralkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyl-oder niedere Alkoxynieder-alkylgruppe und X ein pharmazeutisch verträgliches Anion bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Isoxazolylpyridiniumsalze der oben angegebenen allgemeinen Formel besteht in seinem Wesen darin, dass man a) ein 1- (4-Pyridyl) -1, 3-alkyldion der allgemeinen Formel
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oder ein Salz davon, mit einem Hydroxylaminsalz direkt in einer Stufe zu einem neuen 4- (5-Isoxazolyl)- pyridin der allgemeinen Formel
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umsetzt und letzteres mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RsX (iv) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I b) quaternisiert ; oder
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b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Hydroxylaminsalz zunächst zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
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umsetzt, diese durch Behandeln mit einem Dehydratisierungsmittel, wie Acetylchlorid oder konz.
Schwefelsäure, zur Verbindung (III) cyclisiert und letztere wie unter a) beschrieben mit einer Verbindung (IV) zu einer Verbindung (Ib) quatemisiert, oder
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zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
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quatemisiert, letztere mit einem Hydroxylaminsalz zu einem Gemisch aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (I a) und einer solchen der allgemeinen Formel (I b) umsetzt, und dieses Gemisch in die einzelnen Komponenten (I a) und (Ib) auftrennt, oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Hydroxylaminsalz zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) umsetzt, letztere durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
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quatemisiert und diese durch Behandeln mit einem Dehydratisierungsmittel, wie Salzsäure oder Essigsäure,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I b) überführt, wobei in allen allgemeinen Formeln alle allgemeinen Symbole die obige Bedeutung haben.
Die beschriebenen neuen Verbindungen können demnach auf mehreren Wegen hergestellt werden.
So kann man ein 1-(4-Pyridyl)-1,3-alkyldion (II) oder 1-(4-Pyridyl)-1,3-alkyldion-salz mit einem Hydroxylaminsalz, z. B. dem Hydrochlorid, in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser oder Alkohol, bei einer Temperatur von 25 bis 100 C innerhalb einer Zeitopanne von 1 min bis 24 h in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, z. B. Natriumcarbonat, umsetzen, wodurch man entweder ein 4- (5-Isoxazolyl)-pyridin (III) oder ein 1- (4-Pyridyl)-1, 3-alkyldion-3-oxim (V) erhält. Wird ein Oxim (V) gebildet, dann kann man es mit Hilfe eines Dzhydratisierujigsmittel-, wie Acetylchlorid oder konz. Schwefelsäure, bei einer Temperatur von 0 bis 100 C während einer Zeit-panne von 1 min bis 24 h in ein 4-(5-Isoxalolyl)-pyridin (III) überführen.
Letzteres wird durch Umsetzung mit einem Alkyl-, Alkenyl-, Aralkenyl-, Cycloalkylalkyl- oder Alkoxyalkylhalogenid (R"X = IV) bei einer Temperatur von 0 bis 150 C in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. eines Alkohols, während 1 min bis zu 24 h in einem offenen Gefäss oder einer verschlossenen Bombe zu einem 4-(5-Isoxazolyl)-pyridiniumsalz (Ib) quaternisiert. Man kann aber auch ein 1-(4-Pyridyl)-1,3-alkyldion (II) bei einer Temperatur von 0 bis 150 C während 1 min bis 24 h in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. eines Alkohols, in einem offenen Gefäss oder
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Cxazolyl)-pyridiniumsalex (Ib), herstellen.
Zu den nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen gehören u. a. (die ersten
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Eine Lösung von 22 g (0, 13 Mol) 4-Acetoacetylpyridin
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14 g Hydroxylaminhydrochlorid und 14 g Natriumcarbonat in 150 ml Wasser und 100 ml Äthanol wird 12 h zum Sieden unter Rückfluss erhitzt. Dann destilliert man 100 ml des Lösungsmittels von der Mischung
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ab und extrahiert mit Benzol. Die Benzollösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, bis eine farblose feste Substanz hinterbleibt. Durch Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man 14 g (66%) farblose Kristalle, die bei 62-65 0 C schmelzen.
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100 ml des Lösungsmittels werden abdestilliert, und die Mischung wird mit Benzol extrahiert. Durch Einengen der Benzollösung erhält man eine rote Flüssigkeit, die aus Hexan umkristallisiert wird und farblose Kristalle liefert, die bei 48-49 C schmelzen.
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Wasser gibt man 44 g Hydroxylaminhydrochlorid. Nach einigen Minuten wird die Lösung mit Natriumcarbonat auf pH 8 eingestellt, und die sich abscheidende feste Substanz wird abgetrennt. Durch Um- kristallisieren aus Methanol erhält man 52 g farblose Kristalle, die bei 152--153 C unter Zersetzung schmelzen.
Eine Mischung aus 38 g (0, 22 Mol) des so erhaltenen 1-(4-Pyridyl)-1,3-propandion-3-oxims und 150 ml Acetylchlorid wird 2 h zum Sieden unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Acetylchlorid wird abdestilliert und der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht.
Die Mischung wird mit Äther extrahiert. Beim Einengen der Ätherlösung hinterbleibt eine gelbe feste Substanz, die beim Umkristallisieren aus Äther 11 g farbloser Kristalle vom F. = 101-1020 C liefert.
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(3- Triflu. ormethyl-5-isoxazolyl) -pyridin.Substanz wird aus Isopropylalkohol-Wasser umkristallisiert. Dadurch erhält man 1, 85 g farbloser Prismen, die bei 1870 C schm Izen.
25 ml konzentrierte Schwefelsäure werden innerhalb von 15 min unter Rühren mit 10, 0 g des so erhaltenen 1-(4-Pyridyl)-4,4,4-trifluormethyl-1,3-butandion-3-oxims versetzt. Die Lösung wird in Eiswasser gegossen und mit lOn Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Die sich abscheidende feste Substanz wird gesammelt und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert. Man erhält farblose Prismen, die bei 82--83 C schmelzen.
Beispiel 5 : Herstellung von 3-Methyl-4-(3-methyl-5-isoxazolyl)-pyridin.
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Eine Mischung aus 100 g (0, 62 Mol) 4-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-pyridin und 350 ml Methylchlorid wird 15 h in einer Bombe auf 100 C erwärmt. Man lässt das überschüssige Methylchlorid verdampfen und kristallisiert den Rückstand aus Isopropylalkohol um. Man erhält 56 g (43%) farblose Kristalle vom F. = 2480 C (Zersetzung) und
CH30H maux 293 mp.
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Beispiel 8 : Herstellung von. l-Methyl-4- (3-äthyl-5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid.
Eine Mischung aus 8, 7 g (0, 05 Mol) 4- (3-Äthyl-5-isoxazolyl)-pyridin und 10 ml Methylchlorid wird 17 h in einer Bombe auf 95 C erwärmt. Man lässt das überschüssige Methylchlorid abdampfen und kristallisiert den Rückstand aus Isopropylalkohol um. Man erhält farblose Kristalle, die bei 200-2010 C unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 9 : Herstellung von l-Allyl-4- (3-methyl-5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid.
Ein Gemisch aus 10, 0 g (0, 062 Mol) 4- (3-Methyl-5-isoxazolyl)-pyridin und 15 ml Allylchlorid wird li h in einer Bombe auf 80 C erwärmt. Das überschüssige Allylchlorid wird von einem dunklen Öl, das sich gebildet hat, abdekantiert, und das Öl wird aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält so 6, 5 g bräunlicher Kristalle vom F. = 79-820 C. Durch Umkristallisieren erhält man blassgelbe Nadeln, die bei 87 C unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 10 : Herstellung von 1-n-Propyl-4-(3-methyl-5-isoxazolyl)-pyridiniumbromid.
Eine Mischung aus 3, 2 g (0, 02 Mol) 4- (3-Methyl-5-isoxazolyl)-pyridin und 10 ml n-Propylbromid wird 20 h in einer Bombe auf 100 C erwärmt. Die sich bildende feste Substanz wird gesammelt, mit Äther gewaschen und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält farblose Kristalle vom F. = 180 bis 1820 C.
Beispiel 11 : Herstellung von 1-Äthyl-4-(3-methyl-5-isoxazolyl)-pyridinium-iodid.
Eine Lösung aus 3, 20 g (0,02 Mol) 4-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-pyridin, 4,5 g Äthyljodid und 25 ml Äthanol wird 2 h zum Sieden unter Rückfluss erwärmt und dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert und liefert gelbe Kristalle, die bei 193-194 C unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 12 : Herstellung von 1-Cyclopropylmethyl-4-(3-methyl-5-isoxazolyl-pyridiniumbromid.
Eine Lösung aus 3, 20 g (0, 02 Mol) 4- (3-Methyl-5-isoxazolyl)-pyridin und 10 ml Cyclopropylmethylbromid
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Zersetzung schmelzen.
Beispiel 13 : Herstellung von 1-(2-Methoxyäthyl)-4-(3-methyl-5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid.
Ein Gemisch aus 3, 2 g (0, 02 Mol) 4- (3-Methyl-5-isoxazolyl)-pyridin und 2 g 2-Methoxyäthylchlorid CH3-Q-CH2-CH2CI wird 19 h auf einem Dampfbad erwärmt. Das Gemisch wird mit Äther versetzt, und der unlösliche teerige Rückstand wird mit Aceton verrührt. Man erhält so 2, 4 g einer bräunlichen festen Substanz vom F. = 76 bis 77 C. Umkristallisieren aus Isopropylalkohol liefert weissliche Kristalle vom F. = 73-740 C und
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wird 45 min auf 85 C erwärmt. Die feste Substanz wird aus Acetonitril umkristallisiert und liefert strohfarbene Kristalle vom F. = 109-112"C.
Beispiel 15 : Herstellung von l-Methyl-4- (5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid.
Ein Gemisch aus 2, 5 g (0, 017 Mol) 4- (5-Isoxazolyl)-pyridin und 20 ml Methylchlorid wird in einer Bombe 20 h auf 90 C erwärmt. Das überschüssige Methylchlorid wird verdampfen gelassen, und der feste Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 2, 2 g (65%) farbloser Kristalle vom F. = 182-183 C (Zersetzung).
Beispiel 16 : Herstellung von l-Methyl-4- (5-isoxazolyl)-pyridiniumiodid.
Eine Lösung aus 0, 5 g (0, 03 Mol) 4- (5-Isoxazolyl)-pyridin, 3 ml Methyljodid und 20 ml Methanol wird 20 h zum Sieden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält bräunliche Kristalle vom F. = 212 bis 213 C (Zersetzung).
Beispiel 17 : Herstellung von 1-Äthyl-4-(3-äthyl-5-isoxazolyl)-pyridiniumiodid.
Eine Lösung aus 3, 5 g (0, 02 Mol) 4- (3-Äthyl-5-isoxazolyl)-pyridin, 4, 5 g Äthyljodid und 25 ml Äthanol wird 2 h zum Sieden unter Rückfluss erhitzt und dann eingeengt, bis ein Öl hinterbleibt. Durch Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhält man gelbe Kristalle, die bei 154 C unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel18 :Herstellungvon1-Methyl-4-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid.
Ein Gemisch aus 4, 4 g (0, 025 Mol) 4- (3, 4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-pyridin und 10 ml Methylchlorid
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CBei spiel 19 : 1- Methyl-4- (3-trifluormethyl-5-isoxazolyl) -pyridiniumchlorid.
Ein Gemisch aus 1, 5 g (0, 007 Mol) 4- (3- Trifluormethyl-5-isoxazolyl) -pyridin und 5 ml Methylchlorid wird 4 h in einer Bombe auf 1400 C erwärmt. Das überschüssige Methylchlorid lässt man abdampfen, und der feste Rückstand wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält farblose Kristalle vom F. = 230 C (Zersetzung).
B eis p iel 20 : 1, 3-Dimethyl-4- (3-methyl-5-isoxazolyl) -pyridiniumchIorid.
Ein Gemisch aus 1, 9 g (0, 011 Mol) 3-Methyl-4- (3-methyl-5-isoxazolyl)-pyridin und 20 ml Methylchlorid wird 18 h in einer Bombe auf 90 C erwärmt. Man lässt das überschüssige Methylchlorid abdampfen und kristallisiert den festen Rückstand aus Acetonitril um. Man erhält farblose Kristalle, die bei 246-247 C unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel21 :1-n-Propyl-4-(3-äthyl-5-isoxazolyl)-pyridiniumbromid.
Eine Lösung aus 3, 5 g (0, 02 Mol) 4- (3-Äthyl-5-isoxazolyl)-pyridin und 10 ml n-Propylbromid wird 18 h in einer Bombe auf 1000 C erwärmt. Das überschüssige n-Propylbromid wird von einem Teer, der sich gebildet hat, abdekantiert und der Teer wird mit Aceton verrieben. Dadurch erhält man farblose Kristalle, die nach Umkristallisieren aus Isopropylalkohol-Äther farblose Nadeln vom F. = 135 C liefern.
Beispiel 22 : l-Methyl-4-acetoacetylpyridiniumchlorid.
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Ein Gemisch aus 5, 0 g (0, 03 Mol) 4-Acetoacetylpyridin und 20 ml Methylchlorid wird 15 h in einer Bombe auf 95 C erwärmt. Das überschüssige Methylchlorid lässt man abdampfen und wäscht den festen Rückstand mit Äther. Man erhält 4, 9 g bräunlicher Kristalle, die bei 192-196 C schmelzen und nach Umkristallisieren aus Isopropylalkohol bräunliche Kristalle vom F. = 197-198 C (Zersetzung) liefern.
Beispiel 23 : l-Methyl-4- (5-methyl-3-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid.
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Ein Gemisch aus 100 g (0, 47 Mol) I-Methyl-4-acetoacetylpyridiniumchlorid, 35 g Hydroxylaminhydrochlorid und 1, 25 1 Äthanol wird 3 h unter Rühren zum Sieden unter Rückfluss erhitzt, 18 h bei Zimmertemperatur gerührt und mit 2 1 Äther verdünnt. Die sich abscheidende feste Substanz wird aus Isopropylalkohol-Äther umkristallisiert. Man erhält 52 g einer bei 100--120 C unter Zersetzung schmel- zenden farblosen Substanz dieaus einem 1 : 1-Gemischvon 1-Methyl-4- (3-methyl-5-isoxazolyl)-pyridinium- chlorid
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und 1-Methyl-4-(5-Methyl-3-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid besteht. Dieses Gemisch wird durch Verteilungschromatographie in zwei Komponenten zerlegt.
Das zuerst eluierte Material wird aus Acetonitril
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CEine Lösung von 24 g 4-Acetoacetylpyridin, 20 g Hydroxylaminhydrochlorid und 20 g Natriumcarbonat in 100 ml Wasser und 50 ml Äthanol wird eine i- h bei Zimmertemperatur gerührt. Die abgeschiedene feste Substanz wird gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält farblose Kristalle vom F. = 169 bis 170 C.
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: 4-ABeispiel26:1-Methyl-4-(3-methyl-5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid.
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Eine Lösung aus 0, 1 g 4-Acetoacetyl-l-methylpyridiniumchlorid-ss-oxim, 2 ml Äthanol und 0, 1 ml 3, 8-n-äthanolischen Chlorwasserstoffs wird 3 h zum Sieden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mit Äther verdünnt. Man erhält eine farblose feste Substanz, die bei 250-251 C unter Zersetzung schmilzt.