DE1188606B - Verfahren zur Herstellung von 2, 17-Dimethyl-3-oxymorphinan, seinen optischen Antipoden und Salzen mit hustenlindernder Wirkung - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2, 17-Dimethyl-3-oxymorphinan, seinen optischen Antipoden und Salzen mit hustenlindernder WirkungInfo
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- DE1188606B DE1188606B DEH18314A DEH0018314A DE1188606B DE 1188606 B DE1188606 B DE 1188606B DE H18314 A DEH18314 A DE H18314A DE H0018314 A DEH0018314 A DE H0018314A DE 1188606 B DE1188606 B DE 1188606B
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
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Description
- Verfahren zur Herstellung von 2,17-Dimethyl-3-oxymorphinan, seinen optischen Antipoden und Salzen mit hustenlindernder Wirkung Es wurde gefunden, daß das bisher unbekannte 2,17-Dimethyl-3-oxymorphinan eine ausgesprochene hustenlindernde Wirkung hat, ohne dabei gleichzeitig schmerzstillend zu wirken. Diese Eigenschaft zeigt in gleicher Weise die racemische, (-)- und (-)-Form der genannten Verbindung.
- Nach dem Verfahren der Erfindung gewinnt man 2,17-Dimethyl-3-oxymorphinan, indem man 3-Oxy-N-methylmorphinan nach dem Verfahren von M a n -n i c h mit dem Formaldehyd oder einer Formaldehyd abgebenden Verbindung und einem sekundären Amin umsetzt und das entstehende 2-Dialkylaminomethyl-3-oxy-N-methylmorphinan katalytisch hydriert. Dabei wird das sekundäre Amin hydrierend abgespalten. Man erhält racemisches, (-f-)- oder (-)-2,17-Dimethyl-3-oxymorphinan, je nachdem man von racemischem, (-f-)- oder (-)-3-Oxy-N-methylmorphinan ausgeht. Diese Basen können mit Säuren in bekannter Weise in wasserlösliche Salze übergeführt werden.
- Für die Umsetzung nach dem Verfahren von M a n n i c h wird zweckmäßig die 3-Oxy-N-methylmorphinanbase in einem Lösungsmittel, z. B. Methyl-, Äthyl- oder Butylalkohol, gelöst und zusammen mit einem sekundären Amin, z. B. Diäthylamin oder Dibutylamin, in Gegenwart von Formaldehyd oder Paraformaldehyd in an sich bekannter Weise längere Zeit unter Rückflußkühlung gekocht. Die entstehenden 2-Dialkylaminomethyl - 3 - oxy- N -methylmorphinane sind starke Basen, die mit Säuren wasserlösliche Salze bilden. Um diese in 2,17-Dimethyl-3-oxymorphinan überzuführen, werden sie zweckmäßig als Basen in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, bei erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren mit Wasserstoff hydriert. Bei einem Druck von etwa 50 atü und einer Temperatur von 150°C ist die hydrierende Abspaltung des sekundären Amins innerhalb kurzer Zeit beendet. Die 2,17-Dimethyl-3-oxymorphinane werden durch Einengen gewonnen. Sie bilden als Basen farblose Kristalle, die in Wasser schwer, in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln leicht löslich sind. Mit Säuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, bilden sie wasserlösliche Salze. Sie dienen als hustenlindernde Mittel.
- Beispiel 1 Man kocht ein Gemisch aus 257 Gewichtsteilen 3-Oxy-N-methylmorphinan, 80 Gewichtsteilen Diäthylamin und 50 Gewichtsteilen Paraformaldehyd in 1000 Raumteilen Äthylalkohol 10 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abdestillieren des Alkohols und des überschüssigen Diäthylamins wird der Rückstand mit 500 Gewichtsteilen Wasser versetzt und durch Zusatz von Salzsäure bis zu schwach kongosaurer Reaktion in Lösung gebracht. Die klare Lösung wird mit Ammoniak versetzt, bis keine Trübung mehr entsteht, und die ausfallende Base in Benzol aufgenommen. Der nach dem Verjagen des Benzols verbleibende Rückstand von 340 bis 345 Gewichtsteilen wird in 700 Raumteilen absolutem Alkohol gelöst, die Lösung mit etwa 220 Raumteilen 48°/oiger Bromwasserstoff säure schwach kongosauer gemacht und mit Äther bis zur Bildung einer Trübung versetzt, worauf bald Kristallisation einsetzt. Der Kristallbrei wird nach gründlichem Kühlen abgenutscht. Nach dem Trocknen gewinnt man in quantitativer Ausbeute 2-Diäthylaminomethyl - 3 - oxy - N - methylmorphinan - dihydrobromid vom Schmelzpunkt 252 bis 253'C.
- 504 Gewichtsteile dieser Verbindung werden in 600 Raumteilen Wasser gelöst und daraus die Base mit wäßrigem Ammoniak abgeschieden. Sie wird in Äther aufgenommen, der Äther abdestilliert, der Rückstand, 342 Gewichtsteile, in 1600 Raumteilen Methanol gelöst und mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-Kohle bei einem Druck von 50 atü und einer Temperatur von 150°C hydrierend gespalten. Die vom Katalysator getrennte Lösung wird im Teilvakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 2000 Raumteilen Benzol unter Erwärmen gelöst. Beim Abkühlen der Lösung kristallisiert das 2,17-Dimethyl-3-oxymorphinan in großen Kristallen, die Kristallbenzol enthalten. Sie werden abgenutscht und getrocknet; Schmelzpunkt unter vorherigem Sintern 89 bis 92°C.
- Diese Kristalle werden in Wasser durch Zusatz verdünnter Salzsäure gelöst, die Lösung wird zur Entfernung des Kristallbenzols eingeengt und hierauf das 2,17-Dimethyl-3-oxymorphinanhydrochlorid kristallisieren gelassen. Es kristallisiert als Monohydrat, das nach dem Trocknen an der Luft bei etwa 40°C unter Aufschäumen bei 149 bis 150°C schmilzt. Die daraus hergestellte Base schmilzt bei 183 bis 184°C. Das 2,17-Dimethyl-3-oxymorphinanhydrochlorid ist in Wasser mit neutraler Reaktion ziemlich leicht, in Alkohol leicht, in Äther unlöslich.
- Beispiel 2 Kocht man 257 Gewichtsteile 3-Oxy-N-methylmorphinan mit 180 Gewichtsteilen Dibutylamin und 180 Gewichtsteilen Paraformaldehyd in 2000 Raumteilen Alkohol 12 Stunden unter Rückfluß, so gewinnt man bei der Aufarbeitung nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 das 2-Dibutylaminomethyl-3-oxy-N-methylmorphinan als klares, in verdünnten Säuren lösliches Öl.
- Es wird ohne Reinigung der hydrierenden Spaltung unterworfen. Dabei gewinnt man nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 neben Dibutylamin, das wieder verwendet werden kann, das 2,17-Dimethyl-3-oxymorphinan, das die im Beispiel 1 beschriebenen Eigenschaften hat.
- Beispiel 3 Behandelt man (-)-3-Oxy-N-methylmorphinan nach dem Verfahren des Beispiels 1, so erhält man das (-)-2,17-Dimethyl-3-oxymorphinanhydrochlorid als Monohydrat. Es schmilzt bei 171 bis 173'C, die daraus hergestellte Base bei 203 bis 204°C; (c = 3,0 in Wasser).
- Genau dieselben Eigenschaften, nur entgegengesetzte Drehung, zeigt das in gleicher Weise aus (+)-3-Oxy-N-methylmorphinan erhältliche (-I-)-2,17-Dimethyl-3-oxymorphinan.
- Das gemäß dem vorliegenden Verfahren erhältliche 2,17-Dimethyl-3-oxymorphinanhydrochlorid ist sowohl in Form seiner d,l-Verbindung als auch in Form seiner (-)-Verbindung dem bekannten (-)-3-Oxy-N-methylmorphinantartrat und dem ebenfalls bekannten (-) - 3 - Methoxy - N - methylmorphinanhydrobromid darin überlegen, daß es eine etwa ebenso gute hustenstillende Wirkung - geprüft nach subcutaner Verabfolgung am Hund, dessen Luftröhre elektrisch gereizt wurde - wie die bekannten Vergleichspräparate ausübt, zum Unterschied von diesen aber bei normaler Dosierung eine praktisch zu vernachlässigende, zum Teil um das 100fache schwächere analgetische Wirkung zeigt - bestimmt nach oraler Verabfolgung an Ratten mit Hilfe der Brennglasmethode - also praktisch frei von suchtmachenden Eigenschaften ist.
Claims (1)
- Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von 2,17-Dimethyl-3-oxymorphinan, seinen optischen Antipoden und Salzen mit hustenstillender Wirkung, d a d u r c h gekennzeichnet, daß man 3-Oxy-N-methylmorphinan in bekannter Weise nach Mann i c h mit Formaldehyd oder einer Formaldehyd abgebenden Verbindung und einem sekundären Amin umsetzt, das entstandene 2-Dialkylaminomethyl-3-oxy-N-methylmorphinan in bekannter Weise katalytisch hydriert und die entstandene Base gegebenenfalls in ein wasserlösliches Salz überführt. In Betracht gezogene Druckschriften: Organic Reactions, Bd. I, 1942, S. 303f, besonders S.311, Abs.2; S.323, Abs. 1. Bei der Bekanntmachung ist ein Versuchsbericht ausgelegt worden.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEH18314A DE1188606B (de) | 1953-11-11 | 1953-11-11 | Verfahren zur Herstellung von 2, 17-Dimethyl-3-oxymorphinan, seinen optischen Antipoden und Salzen mit hustenlindernder Wirkung |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DEH18314A DE1188606B (de) | 1953-11-11 | 1953-11-11 | Verfahren zur Herstellung von 2, 17-Dimethyl-3-oxymorphinan, seinen optischen Antipoden und Salzen mit hustenlindernder Wirkung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1188606B true DE1188606B (de) | 1965-03-11 |
Family
ID=7148376
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEH18314A Pending DE1188606B (de) | 1953-11-11 | 1953-11-11 | Verfahren zur Herstellung von 2, 17-Dimethyl-3-oxymorphinan, seinen optischen Antipoden und Salzen mit hustenlindernder Wirkung |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1188606B (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4808706A (en) * | 1977-09-06 | 1989-02-28 | Ciba-Geigy Corporation | Fibre-reactive, fluoro-triazine containing dyestuffs |
US5006645A (en) * | 1977-10-31 | 1991-04-09 | Ciba-Geigy Corporation | Dyes of the 1-sulfo-5-(2'-amino or 2'-substituted amino-4'-fluoro-5-triazin-6'-yl-aminomethyl)-naphthyl-2-azo series |
-
1953
- 1953-11-11 DE DEH18314A patent/DE1188606B/de active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
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None * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4808706A (en) * | 1977-09-06 | 1989-02-28 | Ciba-Geigy Corporation | Fibre-reactive, fluoro-triazine containing dyestuffs |
US5006645A (en) * | 1977-10-31 | 1991-04-09 | Ciba-Geigy Corporation | Dyes of the 1-sulfo-5-(2'-amino or 2'-substituted amino-4'-fluoro-5-triazin-6'-yl-aminomethyl)-naphthyl-2-azo series |
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