JP2017501237A - RORγ修飾因子としてのヘテロ環式スルホン - Google Patents
RORγ修飾因子としてのヘテロ環式スルホン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017501237A JP2017501237A JP2016562466A JP2016562466A JP2017501237A JP 2017501237 A JP2017501237 A JP 2017501237A JP 2016562466 A JP2016562466 A JP 2016562466A JP 2016562466 A JP2016562466 A JP 2016562466A JP 2017501237 A JP2017501237 A JP 2017501237A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- alkyl
- cycloalkyl
- phenyl
- membered
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/54—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/96—Sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2014年1月6日に提出された米国仮出願番号第61/923,904号の優先権の利益を主張するものであり、出典明示によりその全てを本明細書に組み込む。
本発明は、レチノイド関連オーファン受容体RORγの調節因子および該調節因子を使用する方法に関する。本明細書に記載の化合物は、ヒトおよび動物において様々な疾患および障害を診断、予防または治療するために特に有用であり得る。疾患の例には、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
レチノイド関連オーファン受容体RORα、RORβおよびRORγは、多くの生物学的プロセス、例えば、臓器形成、免疫、代謝および概日リズムにおいて重要な役割を果たす。例えば、非特許文献1;非特許文献2;非特許文献3;および非特許文献4を参照されたい。
一態様において、本発明は、式(I):
[式中、全ての置換基は本明細書において定義される]
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。本発明は、その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む。
一態様において、本発明は、式(I):
[式中、
Aは、3〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるが、但しBがフェニルであるならば、Aは
ではない;
Bは、-(CH2)r-3〜14員炭素環または-(CH2)r-5〜12員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R1は、H、ハロ、0〜3つのR1aで置換されたC1-6アルキルおよび0〜3つのR1aで置換された-(CH2)r-3〜14員炭素環から選択され;
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-3〜14員炭素環、または0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R2は、水素、-(CH2)r-C(O)R2d、-(CH2)rC(O)OR2b、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rS(O)2R2c、-(CH2)rS(O)pNR11R11、0〜3つのR2aで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのR2aで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-3-10員炭素環、ならびに0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-4-7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され;
R2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-3〜14員炭素環または0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-4-7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R2bは、各々独立して、水素、CF3、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)R1d、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)R1c、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-(CH2)rNRbC(O)NR11R11、-(CH2)rS(O)2NR11R11、-(CH2)rNRbS(O)2Rc、0〜2つのRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-3〜14員炭素環、または0〜2つのRaで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R2cは、各々独立して、水素、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3つのRaで置換されたC6-10アリールまたは0〜3つのRaで置換された-(CH2)r5〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され;
R2dは、各々独立して、水素、0〜2つのRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-C(O)NR11R11、0〜2つのRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜2つのRaで置換された-(CH2)r-フェニル、あるいは0〜3つのRaで置換された5〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R3は、水素、ハロ、N3、CN、-(CH2)rOR3b、-(CH2)rNR11R11、0〜3つのR3aで置換されたC1-6アルキルおよび0〜3つのR3aで置換されたC3-10シクロアルキルから選択され;
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-3〜14員炭素環または0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)R1d、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)R1c、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-(CH2)rNRbC(O)NR11R11、-(CH2)rS(O)2NR11R11、-(CH2)rNRbS(O)2Rc、-(CH2)rS(O)Rc、-(CH2)rS(O)2Rc、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-3〜14員炭素環あるいは0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R11は、各々独立して、水素、0〜3つのRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3つのRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3つのRdで置換された-(CH)r-フェニル、または0〜3つのRdで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか;または、1つのR11は、第2のR11と組み合わせて、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、0〜3つのRdで置換された4〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており;
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3つのRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルキニル、-(CH2)r-3〜14員炭素環、あるいは0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか;または、1つのRaが、隣接する炭素原子上に位置するもう1つのRaと共に一緒になって、3〜7員シクロアルキル、3〜14員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択される縮合環を形成することができ、各環は0〜3つのRfで置換されており;
Rbは、各々独立して、水素、0〜3つのRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3つのRdで置換された(CH2)r-6〜10炭素環であり;
Rcは、各々独立して、0〜3つのRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc,-C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、-CO2Rc、-NReSO2Rc、-SO2Rc、0〜3つのRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-フェニルまたは0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
Reは、各々独立して、水素、-C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-フェニルから選択され;
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3またはO(C1-6アルキル)であるか;あるいは
Rfは、各々独立して、所望により置換されていてもよい-(CH2)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、所望によりハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で置換されていてもよい;
q、mおよびnは、独立して、0、1、2および3から選択されており;
pは、0、1、または2であり;および
rは、0、1、2、3、または4である]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩が提供される。
R1が、ハロ、0〜3つのR1aで置換されたフェニルまたは0〜3つのR1aで置換されたC1-6アルキルであり;
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、-(CH2)rORbおよび0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-フェニルである、
式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが提供される。
R2が、水素、SO2R2c、0〜3つのR2aで置換されたC1-6アルキル、ピリミジニル、CO2R2b、-C(O)R2dおよび-C(O)NR11R11から選択され;
R2aが、水素または0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキルであり;
R2bが、水素、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル(Me、Et、tBu)、0〜3つのRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-フェニルであり;
R2cが、各々独立して、水素、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3つのRaで置換されたC6-10アリールまたは0〜3つのRaで置換された-(CH2)r5〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R2dが、各々独立して、水素、0〜3つのRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜2つのRdで置換されたC3-6シクロアルキル(好ましくは、シクロアルキルは、0〜2つのRdで置換されたシクロブチル、シクロヘキシルまたはシクロペンチルである)、0〜2つのRaで置換された-(CH2)r-フェニルまたは0〜3つのRaで置換された5〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)(好ましくは、前記ヘテロ環は、フリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、アジリジニル、ピロリジニル、ピリジルまたはベンゾイソチアゾリルであり、各々は、0〜3つのRaで置換されている)である、
式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが提供される。
R3が、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、0〜3つのR3aで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3つのR3aで置換されたC3-10シクロアルキルであり;
R3aが、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-3〜14員炭素環または0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;そして
R3bが、各々独立して、水素、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3つのRaで置換されたフェニルである、
式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが提供される。
[式中、
Aは、3〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R1は、ハロ、0〜3つのR1aで置換されたフェニルまたは0〜3つのR1aで置換されたC1-6アルキルであり;
R1aは、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、-(CH2)rORbおよび0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-フェニルであり;
R2は、水素、SO2R2c、0〜3つのR2aで置換されたC1-6アルキル、ピリミジニル、CO2R2b、-C(O)R2dおよび-C(O)NR11R11から選択され;
R2aは、水素または0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキルであり;
R2bは、水素、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-フェニルであり;
R2cは、各々独立して、水素、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3つのRaで置換されたC6-10アリール、または0〜3つのRaで置換された-(CH2)r 5〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R2dは、各々独立して、水素、0〜3つのRdで置換されたC1-6アルキル(Me)、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜2つのRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜2つのRaで置換された(CH2)r-フェニルまたは0〜3つのRaで置換された5〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R3およびR3'は、独立して、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、0〜3つのR3aで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3つのR3aで置換されたC3-10シクロアルキルであり;
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-3〜14員炭素環または0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R3bは、各々独立して、水素、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3つのRaで置換されたフェニルであり;
R11は、各々独立して、水素、0〜3つのRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3つのRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3つのRdで置換された-(CH2)r-フェニルまたは0〜3つのRdで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか;あるいは、
1つのR11は、第2のR11と共に、それらに結合している窒素原子と一緒になって、0〜3つのRdで置換された4〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており;
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3つのRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルキニル、-(CH2)r-3〜14員炭素環または0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか;あるいは、1つのRaは、隣接する炭素原子上に位置する別のRaと共に一緒になって、3〜7員シクロアルキル、3〜14員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択される縮合環を形成することができ、各環は0〜3つのRfで置換されている;
Rbは、各々独立して、水素、0〜3つのRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3つのRdで置換された-(CH2)r-6〜10炭素環であり;
Rcは、各々独立して、0〜3つのRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-フェニルであるか、あるいは、
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、-C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3つのRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-フェニルまたは0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルおよび0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-フェニルから選択され;
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3またはO(C1-6アルキル)であるか;あるいは
Rfは、各々独立して、所望により置換された-(CH2)r-5〜10員ヘテロアリール(炭素原子と、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、所望により、ハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で置換されていてもよい]
を有する化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
などが挙げられ、これは所望により環の利用可能な任意の原子で置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび
用語「ハロアルキル」は、1以上のハロ置換基を有する置換されたアルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」は、モノ、ジおよびトリフルオロメチルを含む。
用語「ハロアルコキシ」は、1以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」はOCF3を包含する。
(フルオレニル)などが含まれ、これらは、所望により任意の利用可能な炭素または窒素原子で置換されていてもよい。好ましいアリール基は、所望により置換されていてもよいフェニルである。
が挙げられる。
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier(1985)およびWidder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press(1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers(1991);および
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38(1992)、この各々は出典明示により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物は、有機化学における当業者にとって利用可能な多くの方法により合成され得る。本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームは、下記に記述される。これらのスキームは、例示的であって、当業者に利用可能な技術を制限することを意味するものではなく、本明細書に開示された化合物を製造するために使用され得る。本発明の化合物を製造するための種々の方法は、当業者には明らかである。更に、合成中の種々の工程を、別の順序で行い、目的の化合物または化合物を得ることもできる。一般的スキームに記述された方法により製造された本発明の化合物の例は、製造および後記に記載された実施例のセクションに示される。ホモキラルな実施例化合物の製造は、当業者には既知の技術により実施され得る。例えば、ホモキラルな化合物は、キラル相分取HPLCによるラセミ生成物の分離により製造され得る。あるいは、例示化合物は、所定のエナンチオマーを多く含む生成物を得るために知られる方法により製造され得る。
スキーム2は、R1が、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル基である一連の化合物17および18の合成を図示した。購入可能な1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(p-トリル)プロパン-2-オール(11)は、ラジカル開始剤としてAIBNを用いる四塩化炭素還流の際に、N-ブロモスクシンイミドを用いて選択的に臭素化されて、ブロミド12を提供することができる。溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド)中で、12とベンゼンスルフィン酸ナトリウム5との反応により、スルホン生成物13に至り得る。13中のヒドロキシル基は、例えばN,N-ジメチルホルムアミド中において臭化ベンジルおよび炭酸カリウムなどの条件を用いて、ベンジルエーテルとして保護され得る。塩基性条件下(例えば、水素化ナトリウム)において、溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド)中で得られるベンジルエーテル14とジハライド15との処理により、テトラヒドロピラン16aおよびピペリジン16bが得られ得る。酸化パラジウム(II)により触媒された16の加水分解により、ベンジルエーテルが解裂され、2つのアルコール生成物17aおよび17bを得ることができる。17bにおけるBoc保護基は、トリフルオロ酢酸または塩化水素を用いて保護され、ピペリジン18を提供することができる。これを更に、スキーム3において概説された条件に従って官能化され得る。
化合物19(例えば、3-ピペリジニルアナログ10および4-ピペリジニルアナログ18)の遊離環状アミン類は、種々の周知の変換を用いて官能化されて、20(スキーム3)を得ることができる。これらの変換の例示には、アルキルハライドおよび塩基(例えば、ヒューニッヒ塩基)とのアルキル化反応、アルデヒド/ケトンと還元試薬(例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム)との還元的アルキル化、活性化剤(例えば、BOPまたはHOBt/EDC)を用いるカルボン酸とのカップリング反応、ならびに酸塩化物、無水物、クロロホルムメート、イソシアネートおよび塩化スルホニルを用いる他のアシル化反応が挙げられるが、これらに限定するものではない。適宜、20のエナンチオマーは、ラセミ体19を反応中で使用する場合、キラルHPLCを用いて分割され得る。
スキーム1〜3に従って製造された化合物21は、更なる誘導体化のために有用な中間体でもあり得る(スキーム4)。例えば、それは、塩基性条件下(例えば、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム)にて、R1a-ハライド(クロライド、ブロミドまたはヨージド)を用いてアルキル化して、22を提供することができる。別法として、化合物22は、アゾジカルボキシレート(例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD))およびホスフィンリガンド(例えば、トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィン)が関与するミツノブ条件を用いて、21およびアルコールR1a-OHから合成され得る。21中のヒドロキシル基は、(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(DAST)を用いて、フルオロ基で置換され、パーフルオロイソプロピルアナログ23を得ることができる。さらに、21中のOH基は、塩基(例えば、カリウムメトキシドまたは水素化ナトリウム)を用いる、ジフェニルヨードニウムヨウ化物24でアリール化されて、フェニルエーテル25を得ることができる。スキーム4における全ての変換もまた、適切に保護された環状アミン21(R2 = 保護基、例えば、Bn、BocまたはCbz)に対しても行われ得る。その後の脱保護およびR2基を導入するための化学操作により、合成を完了させる。
スキーム1に概説された手順から製造されたヨウ化物26は、28、30および31(スキーム5)を製造するための更なる誘導体化のために有用な中間体でもある。それは、触媒(例えば、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)またはPd(dppf)Cl2)を用いる周知の鈴木カップリング条件下にて、アリール/ヘテロアリールボロン酸(またはエステル)27と反応させて、化合物28を得ることができる。化合物28はまた、スティルカップリング条件下において、ボロン酸27の代わりにアリール/ヘテロアリールスズを用いて得ることができる。ヨウ化物26は、tert-ブチルリチウムまたは臭化エチルマグネシウムで処理され、対応するアリールリチウムまたはアリールマグネシウム種を得て、これをケトン29と反応させて、アルコール30を得ることもできる。化合物30は、順に、前記条件を用いて、エーテル31へと変換され得る。スキーム5における全ての変換は、適切に保護された環状アミン26(R2=保護基、例えば、Bn、BocまたはCbz)に対して実施され得る。その後の脱保護およびR2基を導入するための化学操作により、合成が完了する。
以下の実施例は、本発明の特定の実施態様および好ましい実施態様を説明するが、本発明の範囲を限定するものではない。化学物質の略語および記号、ならびに科学関連の略語および記号は、別段特定されていなければ、その通常の意味および慣習的意味を有する。本願の実施例およびそれ以外で用いられる別の略語は上記に規定されている。共通する中間体は、1つ以上の実施例の製造のために一般的に有用であり、逐次同定され(例えば、中間体1、中間体2など)、Int.1、Int.2などとして略される。実施例の化合物は、それらが製造された実施例および工程により規定されるか(例えば、「1-A」は、実施例1、工程Aを表す)、または化合物が実施例の表題化合物である場合にのみ実施例により規定される(例えば、「1」は、実施例1の表題化合物を表す)。場合により、中間体または実施例の別の製造法が記述される。化学合成分野の技術者は、1以上の検討事項、例えば、反応時間の短縮、安価な出発物質、操作容易性、触媒の適合性、毒性試薬の回避、特殊機器の利用可能性および工程数の減少に基づいて、好ましい別の製造物を考案することができる。別の製造法を記載する意図は、本発明の実施例の製造を更に可能とすることである。場合により、概説された実施例および請求の範囲において、幾つかの官能基は、当分野では既知の生物学的等価性置換(例えば、カルボン酸基とテトラゾールまたはリン酸基の置換)により置き換えられてもよい。
条件A:
カラム:YMC Combiscreen ODS-A 4.6 x 50 mm(4 min.);4分かけて0〜100%溶媒Bの直線グラジエント(100%Bで1分保持する);220 nmでUV可視化;溶媒A = 10%MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4;溶媒B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4;流速:4 mL/min.
条件B:
カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);温度:50℃;グラジエント:3分かけて0〜100%B、次いで100%Bにて0.75分保持;流速:1.11 mL/min.
条件C:
カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.05% TFAを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.05% TFAを含む);温度:50℃;グラジエント:3分かけて0〜100%B、次いで100%Bにて0.75分保持;流速:1.11 mL/min.
条件D:
カラム:XBridge Phenyl, 4.6 x 150 mm, 3.5 micron;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.05% TFAを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.05% TFAを含む);グラジエント:25分かけて10〜100%B、次いで100%Bにて5分保持;流速:1 mL/min.
条件E:
カラム:ZORBAX CN, 4.6 x 150 mm, 5 micron;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:25分かけて10〜100%B、次いで100%Bにて5分保持;流速:1 mL/min.
条件F:
カラム:SUNFIRE C18, 4.6 x 150 mm, 3.5 micron;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.05% TFAを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.05% TFAを含む);グラジエント:25分かけて10〜100%B、次いで100%Bにて5分保持;流速:1 mL/min.
条件G:
カラム:Ascentis Express C18(4.6X50)mm, 2.7 μm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);温度:45℃;グラジエント:4分かけて0〜100%B;流速:4.00 mL/min.
条件H:
カラム:Ascentis Express C18(2.1X50)mm, 2.7 μm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:3.4分かけて0〜100%B;流速:1.11 mL/min.
4-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2−イル)フェニル)-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン
工程A:2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール
N-ブロモスクシンイミド(13.79 g, 77 mmol)および2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)(0.025 g, 0.155 mmol)を、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(p-トリル)プロパン-2-オール(20.00 g, 77 mmol)/四塩化炭素(80 mL)の溶液に加えた。得られる懸濁液を、窒素下にて4時間還流加熱して、室温に冷却して、セライトを通して濾過した。フィルターケーキを、エーテルで濯いだ。濾液を減圧濃縮した。残留物を、エーテル(100 mL)およびヘキサン(50 mL)で処理して、15分間攪拌して、濾過した。濾液を、減圧濃縮して、真空乾燥させて、粗生成物(27.07 g)を褐色液体として得た。1H NMR分析により、2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール、未反応1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(p-トリル)プロパン-2-オールおよび2-(4-(ジブロモメチル)フェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オールの69:15:16モル比が示された。混合物を、更なる精製をせずに使用して、目的とする2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オールが〜70%純度であると推定した。
ナトリウム 4-フルオロベンゼンスルフィネート(12.62 g, 69.3 mmol)を、少量ずつ2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(20.00 g,工程Aからの〜70%純度)/N,N−ジメチルホルムアミド(80 mL)の攪拌溶液に加えた。混合物は、添加中にわずかに上昇した。周囲温度で6時間後に、混合物を、酢酸エチル(1 L)で希釈して、水(3x200 mL)、塩水(100 mL)で洗い、乾燥させて(硫酸マグネシウム)、濾過して、減圧下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン(40 mL)に溶解して、ヘキサン(400 mL)で磨砕し、30分間攪拌して、濾過した。フィルターケーキを、ヘキサン(100 mL)で洗い、真空下で乾燥させて、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-((フェニルスルホニル)メチル)フェニル)プロパン-2-オール(14.84 g, 82%収率)を白色固体として得た。LC/MS (M+23):439.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.64 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.59 (s, 1H).
N,N−ジメチルホルムアミド(120 mL)中の、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(((4-フルオロフェニル)スルホニル)メチル)フェニル)プロパン-2-オール(12.625 g, 30.3 mmol)、2-(ブロモメチル)-1,3-ジフルオロベンゼン(6.59 g, 31.8 mmol)および炭酸カリウム(12.57 g, 91 mmol)の混合物を、窒素下にて、室温で22時間攪拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム(100 mL)を用いてクエンチして、酢酸エチル(800 mL)で希釈して、水(3x100 mL)、塩水(50 mL)で洗い、乾燥して(硫酸マグネシウム)、濾過して、減圧濃縮した。残留物を、ジクロロメタン(20 mL)およびトルエン(40 mL)で処理して、超音波処理して、ヘキサン(500 mL)で磨砕して、15分間攪拌して、濾過した。フィルターケーキを、ヘキサン(100 mL)で洗い、真空乾燥させて、第一バッチの1,3-ジフルオロ-2-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(((4-フルオロフェニル)スルホニル)メチル)フェニル)プロパン-2−イル)オキシ)メチル)ベンゼン(14.881 g)を白色固体として得た。濾液を濃縮した。5〜30% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、第2バッチの目的とする生成物(0.735 g)を白色固体として得た。生成物の合わせた量は15.616 g(95%収率)であった。LC/MS (M+18):560.2;LC 保持時間:4.460分(HPLC分析の方法A);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.68 - 7.57 (m, 4H), 7.37 (tt, J=8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.36 (s, 2H).
水素化ナトリウム(13.27 mg, 0.332 mmol, 鉱油中で60% 懸濁液)を、N,N−ジメチルホルムアミド(1 mL)中で、1,3-ジフルオロ-2-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(((4-フルオロフェニル)スルホニル)メチル)フェニル)プロパン-2−イル)オキシ)メチル)ベンゼン(18 mg, 0.033 mmol)および1-ヨード-2-(2-ヨードエトキシ)エタン(32.4 mg, 0.100 mmol)の溶液に加えた。室温で1時間後に、LCMS分析により、反応の完了を判定した。混合物を、飽和塩化アンモニウム(1 mL)でクエンチして、酢酸エチル(20 mL)で希釈して、水(2x5 mL)、塩水(5 mL)で洗い、乾燥させて(硫酸マグネシウム)、濾過して、減圧濃縮した。5〜40% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、実施例1(17.4 mg, 81%収率)を白色固体として得た。LC/MS (M+18):630.1; LC 保持時間:4.541分(HPLC分析の方法A);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.63 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.44 - 7.31 (m, 3H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.03 - 6.89 (m, 4H), 4.73 (s, 2H), 4.07 - 3.96 (m, J=11.8, 1.7 Hz, 2H), 3.37 (t, J=11.2 Hz, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.45 (d, J=12.3 Hz, 2H).
(3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2−イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン-1−イル)(4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1−イル)メタノン
工程A:1,3-ジフルオロ-2-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ビニル)フェニル)プロパン-2−イル)オキシ)メチル)ベンゼン
無水酢酸(10.35 mL, 110 mmol)を、室温で、N,N−ジメチルホルムアミド(140 mL)中で、1,3-ジフルオロ-2-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(((4-フルオロフェニル)スルホニル)メチル)フェニル)プロパン-2−イル)オキシ)メチル)ベンゼン(14.88 g, 27.4 mmol, 実施例1の工程Cから)およびN,N,N',N'-テトラメチルメタンジアミン(14.97 mL, 110 mmol)の溶液に加えた。反応フラスコを、コンデンサーに備え付けて、60℃の油浴中に置いて、窒素下にて5時間撹拌した。追加のN,N,N',N'-テトラメチルメタンジアミン(14.97 mL, 110 mmol)および無水酢酸(10.35 mL, 110 mmol)を滴加して、混合物を、60℃で15時間撹拌した。追加の無水酢酸(5 mL)を加えた。60℃で1時間後に、混合物を、酢酸エチル(1.2 L)で希釈して、飽和重炭酸ナトリウム(3x200 mL)、水(200 mL)、塩水(200 mL)で洗い、乾燥させて(硫酸マグネシウム)、濾過して、減圧下にて濃縮した。5〜25% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、純粋でない1,3-ジフルオロ-2-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ビニル)フェニル)プロパン-2−イル)オキシ)メチル)ベンゼンを褐色固体(8.834 g)として得た。この物質を、さらなる精製をせずに次反応に用いた。
窒素雰囲気下にて、25 mL 乾燥丸底フラスコ内で、無水テトラヒドロフラン(2 mL)中の、1,3-ジフルオロ-2-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ビニル)フェニル)プロパン-2−イル)オキシ)メチル)ベンゼン(20 mg, 0.036 mmol)および3-アミノプロパン-1-オール(3.25 mg, 0.043 mmol)の溶液を、25℃で12時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧蒸発した後に、残留物を、Prep-HPLCにより精製して、3-((2-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2−イル)フェニル)-2-((4-フルオロフェニル)スルホニル)エチル)アミノ)プロパン-1-オール(9.23 mg, 41%収率)を白色固体として得た。LC/MS (M+1):630.7;LC 保持時間:13.30 min (HPLC分析の方法F);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ ppm 7.65-7.50(m, 5H), 7.46 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.87 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 10 Hz, 2H), 4.30-4.28 (m, 1H),3.43 - 3.19 (m, 3H), 2.60-2.45 (m, 2H), 1.65 (br-S, 1H), 1.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 19F NMR (376 MHz):δ -70.01, -104.69, -115.03.
100 mL丸底フラスコ内において、3-((2-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2−イル)フェニル)-2-((4-フルオロフェニル)スルホニル)エチル)アミノ)プロパン-1-オール(200 mg, 0.318 mmol)/乾燥ジクロロメタン(10 mL)の溶液を、不活性雰囲気において、0℃に冷却した。これに、塩化メタンスルホニル(0.030 mL, 0.381 mmol)、続いてトリエチルアミン(0.053 mL, 0.381 mmol)を加えた。反応混合物を、25℃で3時間撹拌して、次いで減圧下にて濃縮した。残留物を、ヘキサン(10 mL)で処理して、10分間激しく撹拌した。透明なヘキサン層を静注した。ヘキサンを用いる同様の洗いを、3回繰り返した。固体残留物を、真空乾燥させて、粗製3-((2-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2−イル)フェニル)-2-((4-フルオロフェニル)スルホニル)エチル)アミノ)プロピルメタンスルホネート(218 mg)を黄色の固体として得た。粗製物質を、精製せずに次工程に用いた。LC/MS (M+1):708.3.
粗製3-((2-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2−イル)フェニル)-2-((4-フルオロフェニル)スルホニル)エチル)アミノ)プロピルメタンスルホネート(218 mg, 工程Cから)/乾燥テトラヒドロフラン(10 mL)の溶液に、0℃で、不活性雰囲気下にて、カリウム tert-ブトキシド(34.6 mg, 0.308 mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後に、テトラヒドロフランを、減圧下でエバポレートした。残留物を、水(25 mL)で希釈して、酢酸エチル(3x25 mL)で抽出した。有機相を合わせて、水(2x20 mL)、塩水(40 mL)で洗い、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濾過して、減圧濃縮した。 粗製物質を、Prep-HPLC精製(TFA方法)に付して、3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2−イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジンTFA塩(129.4 mg, 2工程にわたり58%収率)をオフホワイトの固体として得た。LC/MS (M+1):612.5;LC 保持時間:9.59 min (HPLC分析の方法D); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ ppm 9.18 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.63-7.53 (m, 5H), 7.34-7.19 (m, 6H), 4.66 (dd, J = 15.6, 10 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.74 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.53-2.51 (m, 1H), 1.98 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 13.6 Hz, 1H).
ヒューニッヒ塩基(0.015 mL, 0.085 mmol)を、ジクロロメタン(1 mL)中の3-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2−イル)フェニル)-3-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジンTFA塩(14 mg, 0.017 mmol, 88%純度)および4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボニルクロリド(11.80 mg, 0.051 mmol)の懸濁液に加えた。室温で1時間後に、混合物を、水酸化アンモニウム(1滴)を用いてクエンチして、5分間撹拌して、減圧下にて濃縮した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:Column:Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-μm 粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:15分かけて35〜100% B、次いで100% Bで5分保持;流速:20 mL/min.目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、実施例2(11.7 mg, 81% 収率)を得た。LC/MS (M+1):807.2;LC 保持時間:2.38 min(HPLC分析の方法B);1H NMR (500 MHz, 1:1 のCDCl3-CD3ODの混合物) δ ppm 7.68 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.23 (m, 5H), 7.03 (dt, J=11.4, 8.3 Hz, 4H), 4.76 - 4.63 (m, 3H), 3.68 - 3.42 (m, 3H), 3.22 - 2.79 (m, 5H), 2.62 - 2.44 (m, 1H), 1.96 - 1.76 (m, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 1.50 - 1.27 (m, 2H).
1-(4-(4-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2−イル)フェニル)-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1−イル)エタノン
工程A:tert−ブチル 4-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2−イル)フェニル)-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
1,3-ジフルオロ-2-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(4-(((4-フルオロフェニル)スルホニル)メチル)フェニル)プロパン-2−イル)オキシ)メチル)ベンゼン(2.00 g, 3.69 mmol, 実施例1の工程Cから)/乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(20 mL)の溶液を、不活性雰囲気において、0℃に冷却した。これに、水素化ナトリウム(0.195 g, 8.11 mmol)、次いでtert−ブチル ビス(2-クロロエチル)カルバメート(0.893 g, 3.69 mmol)を加えた。反応混合物を、25℃に到達させて、さらに3時間撹拌した。出発物質はそのまま残っていた(TLC分析により裏づけられる)。反応混合物を、60℃で12時間加熱した。室温まで冷却して、水(20 mL)でクエンチした後に、混合物を、酢酸エチル(3x25 mL)で抽出した。有機相を合わせて、次に水(2x50 mL)、塩水(30 mL)で洗い、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、減圧濃縮して、粗生成物(2.39 g)を得た。LCMS分析により、tert−ブチル 4-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2−イル)フェニル)-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン-1-カルボキシレートが30%形成したことが示された。粗製物質は、この時点では精製されず、次工程に直接用いられた。LC/MS (M-55):656.
塩化水素(20.20 ml, 81 mmol)の4M ジオキサン溶液中の、粗製tert−ブチル 4-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2−イル)フェニル)-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.39 g, 工程Aから)の溶液を、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させた後に、残留物を、最小量のメタノールで溶解して、ジエチルエーテルで磨砕した。得られるオフホワイトの沈殿物を、濾過により回収して、Prep-HPLC(TFA 方法)によりさらに精製して、4-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2−イル)フェニル)-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジンTFA塩(440 mg, 2工程に対して17% 収率)を白色固体として得た。LC/MS (M+1):612;LC保持時間:24.77分(HPLC分析の方法E);1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ ppm 8.58 (br-S, 1H), 8.39 (br-S, 1H), 7.63-7.56 (m, 5H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.40 (d, J = 12 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.70-2.49 (m, 4H); 19F NMR (376 MHz):δ -69.97, -74.03, -103.5, -114.9.
ヒューニッヒ塩基(0.015 mL, 0.087 mmol)を、ジクロロメタン(1 mL)中の4-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2−イル)フェニル)-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジンTFA塩(15 mg, 0.017 mmol, 84%純粋)および4-アセチルピペラジン-1-カルボニルクロリド(9.93 mg, 0.052 mmol)の懸濁液に加えた。室温で1時間後に、混合物を水酸化アンモニウム(1滴)でクエンチして、5分撹拌して、減圧濃縮した。粗製物質を、以下の条件に従って、分取LC/MSにより精製した:Column:Waters XBridge Shield RP18, 19 x 250 mm, 5μm 粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:25分かけて25〜65% B、次いで65% Bで10分間保持;流速:20 mL/min.目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、実施例3(10.5 mg, 79%収率)を得た。LC/MS (M+1):766.0;LC 保持時間:2.08 min(HPLC分析の方法B);1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3-CD3ODの混合物) δ ppm 7.66 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.51 - 7.37 (m, 4H), 7.09 - 6.96 (m, 5H), 4.73 (s, 2H), 3.83 (d, J=13.6 Hz, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 3.33 - 3.29 (m, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 2.92 - 2.80 (m, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.13 (s, 3H).
1-(4-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2−イル)フェニル)-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン-1−イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イル)エタノン
ヒューニッヒ塩基(8.57 μl, 0.049 mmol)を、室温で、アセトニトリル(0.5 mL)中の4-(4-(2-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2−イル)フェニル)-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン(10 mg, 0.016 mmol)、2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イル)酢酸(2.83 mg, 0.020 mmol)および(ベンゾトリアゾール−1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(8.68 mg, 0.020 mmol)の混合物に加えた。室温で1時間後に、LCMS分析により、反応が完了したことが示された。粗製物質を、以下の条件に従って分取LC/MSにより精製した:Column:Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, 5μm 粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:20分かけて30〜100%B, 次いで100%Bで5分保持;流速:20 mL/min.目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、実施例4(7.7 mg, 62% 収率)を得た。LC/MS (M+1):738.2;LC 保持時間:2.30 min (HPLC分析の方法B);1H NMR (500MHz, 1:1のCDCl3-CD3OD混合物) δ ppm 7.64 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 3H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 4H), 4.71 (s, 2H), 4.25 (s, 1H), 4.05 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.04 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.73 (d, J=12.2 Hz, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 2.52 - 2.24 (m, 4H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.39 - 1.24 (m, 2H).
リガンド候補とRORγとの結合は、シンチレーションプロキシミティアッセイ(SPA)の結合アッセイを用いて、[3H]25-ヒドロキシコレステロール(Perkin Elmer NET674250UC)との競合により計測した。N末端Hisタグを付けたヒトRORγのリガンド結合ドメイン(A262-S507)は、E. coliで発現され、ニッケルアフィニティークロマトグラフィーを用いて精製された。15ug/ウェルのRORγ(A262-S507)は、室温で10分間、PBS緩衝溶液(0.5% 脂肪酸不含BSA(Gemini Bio-Products, Cat. #700-107P)および0.1% グリセロール(Sigma Cat# G5516)を含有)(Invitrogen # 14190-144)中で、3倍の連続希釈物中で種々の濃度の試験化合物と共に、16.6 μM〜0.28 nMの範囲の最終濃度にてインキュベーションされた。その後、10nMの[3H]25-ヒドロキシコレステロールを添加して、この反応を10分間インキュベートした。銅 His-TAG SPA Beads(Perkin Elmer-Cat # RPNQ0095)(10mg/mL)を加えて、混合物を60分間インキュベートした。この反応を、TopCount Microplate scintillation plate reader(Perkin Elmer)にて読み取った。濃度範囲にわたる試験化合物の競合データは、試験化合物の非存在にて特異的に結合した放射性リガンドの%阻害として(全シグナルの%)プロットした。非特異的結合について校正した後に、IC50値を決定した。IC50値を、[3H] 25-ヒドロキシコレステロールの特異的結合を50%まで低下させるために必要な試験化合物の濃度として定義して、4パラメーターロジスティック方程式を用いて計算して、正規化データを適合させた。RORγ結合アッセイにおける本発明の幾つかの化合物のIC50値は以下に示される。
Claims (15)
- 以下の式(I):
Aは、3〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるが、但しBがフェニルであるならば、Aは
Bは、-(CH2)r-3〜14員炭素環または-(CH2)r-5〜12員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R1は、H、ハロ、0〜3つのR1aで置換されたC1-6アルキルならびに0〜3つのR1aで置換された-(CH2)r-3〜14員炭素環から選択され;
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-3〜14員炭素環、または0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R2は、水素、-(CH2)r-C(O)R2d、-(CH2)rC(O)OR2b、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rS(O)2R2c、-(CH2)rS(O)pNR11R11、0〜3つのR2aで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのR2aで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-3-10員炭素環、および0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-4-7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され;
R2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-3〜14員炭素環または0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-4-7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R2bは、各々独立して、水素、CF3、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)R1d、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)R1c、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-(CH2)rNRbC(O)NR11R11、-(CH2)rS(O)2NR11R11、-(CH2)rNRbS(O)2Rc、0〜2つのRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-3〜14員炭素環、または0〜2つのRaで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R2cは、各々独立して、水素、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3つのRaで置換されたC6-10アリールまたは0〜3つのRaで置換された-(CH2)r5〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する)から選択され;
R2dは、各々独立して、水素、0〜2つのRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-C(O)NR11R11、0〜2つのRdで置換された-(CH2)r-C3-10シクロアルキル、0〜2つのRaで置換された-(CH2)r-フェニル、または0〜3つのRaで置換された(CH2)r-4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R3は、水素、ハロ、N3、CN、-(CH2)rOR3b、-(CH2)rNR11R11、0〜3つのR3aで置換されたC1-6アルキルおよび0〜3つのR3aで置換されたC3-10シクロアルキルから選択され;
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-3〜14員炭素環、または0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)R1d、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)R1c、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-(CH2)rNRbC(O)NR11R11、-(CH2)rS(O)2NR11R11、-(CH2)rNRbS(O)2Rc、-(CH2)rS(O)Rc、-(CH2)rS(O)2Rc、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-3〜14員炭素環または0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R11は、各々独立して、水素、0〜3つのRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3つのRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3つのRdで置換された-(CH)r-フェニル、または0〜3つのRdで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか;あるいは、
1つのR11が、第2のR11と共に、それらが結合している窒素原子と一緒になって、0〜3つのRdで置換された4〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており;
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3つのRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルキニル、-(CH2)r-3〜14員炭素環または0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか;あるいは、
1つのRaは、隣接する炭素原子上に位置する別のRaと共に一緒になって3〜7員シクロアルキル、3〜14員炭素環、または5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択される縮合環を形成することができ、各環は0〜3つのRfで置換されており;
Rbは、各々独立して、水素、0〜3つのRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3つのRdで置換された(CH2)r-6〜10炭素環であり;
Rcは、各々独立して、0〜3つのRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、-C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、-CO2Rc、-NReSO2Rc、-SO2Rc、0〜3つのRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-フェニルまたは0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
Reは、各々独立して、水素、-C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-フェニルから選択され;
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3またはO(C1-6アルキル)であるか;あるいは、
Rfは、各々独立して、所望により置換されていてもよい-(CH2)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、所望によりハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で置換されていてもよい;
q、mおよびnは、独立して、0、1、2および3から選択され;
pは、0、1、または2であり;ならびに
rは、0、1、2、3、または4である]
を有する化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。 - R1が、ハロ、0〜3つのR1aで置換されたフェニルまたは0〜3つのR1aで置換されたC1-6アルキルであり;そして
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、-(CH2)rORbおよび0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-フェニルである、
請求項1記載の化合物、またはその立体異性体または医薬的に許容される塩。 - R2が、水素、SO2R2c、0〜3つのR2aで置換されたC1-6アルキル、ピリミジニル、CO2R2b、-C(O)R2d、および-C(O)NR11R11から選択され;
R2aが、水素または0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキルであり;
R2bが、水素、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル(Me、Et、tBu)、0〜3つのRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-フェニルであり;
R2cが、各々独立して、水素、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3つのRaで置換されたC6-10アリールまたは0〜3つのRaで置換された-(CH2)r5〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;ならびに
R2dが、各々独立して、水素、0〜3つのRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜2つのRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜2つのRaで置換された-(CH2)r-フェニルまたは0〜3つのRaで置換された5〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)である、
請求項1記載の化合物、またはその立体異性体または医薬的に許容される塩。 - R3が、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、0〜3つのR3aで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3つのR3aで置換されたC3-10シクロアルキルであり;
R3aが、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-3〜14員炭素環または0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる);ならびに
R3bが、各々独立して、水素、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3つのRaで置換されたフェニルである、
請求項1記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。 - 以下の式:
[式中、
Aは、3〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R1は、ハロ、0〜3つのR1aで置換されたフェニルまたは0〜3つのR1aで置換されたC1-6アルキルであり;
R1aは、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、-(CH2)rORbおよび0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-フェニルであり;
R2は、水素、SO2R2c、0〜3つのR2aで置換されたC1-6アルキル、ピリミジニル、CO2R2b、-C(O)R2dおよび-C(O)NR11R11から選択され;
R2aは、水素または0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキルであり;
R2bは、水素、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-フェニルであり;
R2cは、各々独立して、水素、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3つのRaで置換されたC6-10アリール、または0〜3つのRaで置換された-(CH2)r5〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R2dは、各々独立して、水素、0〜3つのRdで置換されたC1-6アルキル(Me)、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜2つのRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜2つのRaで置換された(CH2)r-フェニルまたは0〜3つのRaで置換された5〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R3およびR3'は、独立して、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、0〜3つのR3aで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3つのR3aで置換されたC3-10シクロアルキルであり;
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-3〜14員炭素環または0〜3つのRaで置換された-(CH2)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R3bは、各々独立して、水素、0〜3つのRaで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3つのRaで置換されたフェニルであり;
R11は、各々独立して、水素、0〜3つのRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3つのRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3つのRdで置換された-(CH2)r-フェニルまたは0〜3つのRdで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか;あるいは、
1つのR11は、第2のR11と共にそれらに結合している窒素原子と一緒になって、0〜3つのRdで置換された4〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており;
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3つのRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3つのRaで置換されたC2-6アルキニル、-(CH2)r-3〜14員炭素環、または0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
Rbは、各々独立して、水素、0〜3つのRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3つのRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3つのRdで置換された(CH2)r-6〜10炭素環であり;
Rcは、各々独立して、0〜3つのRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-フェニルであるか、あるいは
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、-C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3つのRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3つのRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-フェニルまたは0〜3つのRfで置換された-(CH2)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子と、N、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルおよび0〜3つのRfで置換された(CH2)r-フェニルから選択され;および
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3またはO(C1-6アルキル)であるか;あるいは
Rfは、各々独立して、所望により置換されていてもよい-(CH2)r-5〜10員ヘテロアリール(炭素原子と、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、所望によりハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で置換されていてもよい]
から選択される、請求項1記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。 - Aがテトラヒドロピラニルである、請求項5記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
- Aがピペリジニルである、請求項5記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
- R2が、CO2R2b、-C(O)R2dまたは-C(O)NR11R11である、請求項5記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
- R3およびR3'が、独立して、水素、ハロ、N3、CN、-O(フェニル)、-NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルである、請求項5記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
- 1以上の請求項1記載の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含んでいる、医薬組成物。
- 対象における自己免疫疾患または障害、喘息、アレルギー性疾患または不全、代謝性疾患または障害、および癌から選択される疾患または障害を、診断、予防または治療するための方法であって、治療上有効量の請求項1記載の化合物を対象に投与することを特徴とする、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201461923904P | 2014-01-06 | 2014-01-06 | |
US61/923,904 | 2014-01-06 | ||
PCT/US2015/010090 WO2015103510A1 (en) | 2014-01-06 | 2015-01-05 | Heterocyclic sulfone as ror-gamma modulators |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017501237A true JP2017501237A (ja) | 2017-01-12 |
JP2017501237A5 JP2017501237A5 (ja) | 2018-01-25 |
JP6476205B2 JP6476205B2 (ja) | 2019-02-27 |
Family
ID=52392247
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016562466A Expired - Fee Related JP6476205B2 (ja) | 2014-01-06 | 2015-01-05 | RORγ修飾因子としてのヘテロ環式スルホン |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9637455B2 (ja) |
EP (1) | EP3092221B1 (ja) |
JP (1) | JP6476205B2 (ja) |
CN (1) | CN106061956B (ja) |
ES (1) | ES2705400T3 (ja) |
WO (1) | WO2015103510A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017509689A (ja) * | 2014-01-06 | 2017-04-06 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | シクロヘキシルスルホンRORγ調節因子 |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6407285B2 (ja) | 2013-09-09 | 2018-10-17 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | RORγ調節因子 |
WO2015042212A1 (en) | 2013-09-20 | 2015-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | RORγ MODULATORS |
EP3092229B1 (en) | 2014-01-06 | 2018-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolidinyl sulfone derivatives and their use as ror gamma modulators |
WO2015103508A1 (en) | 2014-01-06 | 2015-07-09 | Bristol-Myers Squibb Company | CARBOCYCLIC SULFONE RORγ MODULATORS |
WO2015103510A1 (en) | 2014-01-06 | 2015-07-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic sulfone as ror-gamma modulators |
PT3212641T (pt) | 2014-10-30 | 2019-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tiazoles como moduladores de rorãt |
MA40865B1 (fr) | 2014-10-30 | 2019-11-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Thiazoles à substitution amide utilisés comme modulateurs de rorgammat |
JOP20200117A1 (ar) | 2014-10-30 | 2017-06-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | كحولات ثلاثي فلوروميثيل كمُعدلات للمستقبل النووي جاما تي المرتبط بحمض الريتيونَويك ROR?t |
KR102114536B1 (ko) | 2015-05-07 | 2020-05-22 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | RORγ 조정제로서의 트리시클릭 술폰 |
TW201803869A (zh) | 2016-04-27 | 2018-02-01 | 健生藥品公司 | 作為RORγT調節劑之6-胺基吡啶-3-基噻唑 |
CA3042877A1 (en) * | 2016-11-09 | 2018-05-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic sulfones as ror gamma modulators |
CN112566901A (zh) | 2018-06-18 | 2021-03-26 | 詹森药业有限公司 | 作为RORγt的调节剂的苯基取代的吡唑类 |
US11345666B2 (en) | 2018-06-18 | 2022-05-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl and pyridinyl substituted imidazoles as modulators of RORγT |
JP2021529161A (ja) | 2018-06-18 | 2021-10-28 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | RORγtのモジュレーターとしてのピリジニルピラゾール |
CA3103771A1 (en) | 2018-06-18 | 2019-12-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | 6-aminopyridin-3-yl pyrazoles as modulators of roryt |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003055850A1 (fr) * | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibiteurs de la production/secretion de la proteine amyloide-$g(b) |
JP2004533428A (ja) * | 2001-04-05 | 2004-11-04 | メルク シャープ エンド ドーム リミテッド | γ−セクレターゼの作用を調節するスルホン |
WO2010019392A1 (en) * | 2008-08-13 | 2010-02-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Purine derivatives for treatment of alzheimer's disease |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE735866C (de) | 1941-01-17 | 1943-06-11 | Ig Farbenindustrie Ag | Verfahren zur Darstellung von Aminoalkylsulfonverbindungen |
US2802013A (en) | 1954-02-12 | 1957-08-06 | Searle & Co | 2-(oxo and imino)-3-(phenyl and halophenyl)-tetrahydrofuransulfones and processes for the manufacture thereof |
US3016403A (en) * | 1955-07-29 | 1962-01-09 | Searle & Co | 1-aryl-3-hydroxypropyl sulfones and processes |
US2812330A (en) * | 1956-05-02 | 1957-11-05 | Searle & Co | Sulfone derivatives of 2, 6-piperidinedione |
US20130190356A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-07-25 | Genentech, Inc. | Benzyl sulfonamide derivatives as rorc modulators |
US9266827B2 (en) * | 2012-05-08 | 2016-02-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic sulfone compounds for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease |
WO2014028669A1 (en) | 2012-08-15 | 2014-02-20 | Biogen Idec Ma Inc. | Novel compounds for modulation of ror-gamma activity |
US10035790B2 (en) | 2012-10-19 | 2018-07-31 | Exelixis, Inc. | RORγ modulators |
JP6407285B2 (ja) | 2013-09-09 | 2018-10-17 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | RORγ調節因子 |
WO2015042212A1 (en) | 2013-09-20 | 2015-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | RORγ MODULATORS |
US9708253B2 (en) | 2014-01-06 | 2017-07-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclohexyl sulfone RORγ modulators |
WO2015103510A1 (en) | 2014-01-06 | 2015-07-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic sulfone as ror-gamma modulators |
EP3092229B1 (en) | 2014-01-06 | 2018-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolidinyl sulfone derivatives and their use as ror gamma modulators |
WO2015103508A1 (en) | 2014-01-06 | 2015-07-09 | Bristol-Myers Squibb Company | CARBOCYCLIC SULFONE RORγ MODULATORS |
-
2015
- 2015-01-05 WO PCT/US2015/010090 patent/WO2015103510A1/en active Application Filing
- 2015-01-05 CN CN201580011973.8A patent/CN106061956B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2015-01-05 EP EP15700818.6A patent/EP3092221B1/en not_active Not-in-force
- 2015-01-05 JP JP2016562466A patent/JP6476205B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-01-05 ES ES15700818T patent/ES2705400T3/es active Active
- 2015-01-05 US US15/109,727 patent/US9637455B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004533428A (ja) * | 2001-04-05 | 2004-11-04 | メルク シャープ エンド ドーム リミテッド | γ−セクレターゼの作用を調節するスルホン |
WO2003055850A1 (fr) * | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibiteurs de la production/secretion de la proteine amyloide-$g(b) |
WO2010019392A1 (en) * | 2008-08-13 | 2010-02-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Purine derivatives for treatment of alzheimer's disease |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
SISKO, JOSEPH 他: "An investigation of imidazole and oxazole syntheses using aryl-substituted TosMIC reagents", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 65(5), JPN6018029512, 2000, pages 1516 - 1524, ISSN: 0003849726 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017509689A (ja) * | 2014-01-06 | 2017-04-06 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | シクロヘキシルスルホンRORγ調節因子 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US9637455B2 (en) | 2017-05-02 |
CN106061956B (zh) | 2021-03-12 |
CN106061956A (zh) | 2016-10-26 |
ES2705400T3 (es) | 2019-03-25 |
JP6476205B2 (ja) | 2019-02-27 |
EP3092221A1 (en) | 2016-11-16 |
US20160326115A1 (en) | 2016-11-10 |
WO2015103510A1 (en) | 2015-07-09 |
EP3092221B1 (en) | 2018-10-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6476205B2 (ja) | RORγ修飾因子としてのヘテロ環式スルホン | |
JP6574444B2 (ja) | 炭素環式スルホンRORγ調節因子 | |
JP6548664B2 (ja) | シクロヘキシルスルホンRORγ調節因子 | |
JP6530764B2 (ja) | RORγ調節因子としてのピロリジニルスルホン誘導体およびその使用 | |
CA3037728C (en) | 4,6-indazole compounds and methods for ido and tdo modulation, and indications therefor | |
EA007578B1 (ru) | Производные амидов в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы 3-бета | |
US10934286B2 (en) | Heterocyclic sulfones as ROR gamma modulators | |
US10435369B2 (en) | Tricyclic sulfones as ROR gamma modulators | |
US11078186B2 (en) | ROR γ modulators | |
US10968177B2 (en) | Tricyclic sulfones as RORγ modulators | |
JP2018519247A (ja) | リガンド結合ドメインを標的とする新規なepha4阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171205 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20171205 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20180719 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180807 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181102 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190115 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190204 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6476205 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |