CN110383066A - 化合物、组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本公开文本总体上涉及用于预防或阻止细胞死亡和/或炎症的方法和组合物。

Description

化合物、组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年12月9日提交的美国临时申请62/432,412和2017年6月29日提交的美国临时申请62/526,942在35U.S.C.119(e)下的优先权。这些申请的全部内容通过引用并入本申请中。
技术领域
本公开文本总体上涉及用于预防或阻止细胞死亡和/或炎症的方法和组合物。
背景技术
程序性坏死细胞死亡也称为坏死性凋亡，是一种细胞死亡形式，其中各种刺激物(如TNFα)、某些toll样受体(TLR)激动剂和局部缺血可以诱导细胞坏死。坏死性凋亡是细胞死亡的一种高度炎性形式，并且被认为是多种退行性疾病和炎性疾病的病理学的重要因素。这些疾病包括神经退行性疾病、中风、冠心病和心肌梗死、视网膜退行性疾病、炎性肠病、肾脏疾病、肝脏疾病等。
坏死的特征在于细胞膜和细胞器破坏、细胞肿胀和线粒体损伤，接着是细胞裂解。另外，细胞裂解通常伴有炎性反应。现在了解了此过程中的一些潜在的生物化学事件，并且已显示受体相互作用蛋白激酶1的活性对于细胞经历坏死性凋亡是重要的。此外，还已知这种活性促进炎症介质如TNFα从细胞的释放，所述炎症介质可以诱导炎症并且还促进进一步的坏死性凋亡。因此，鉴定并制备能通过抑制这种活性或通过其他机制预防坏死性细胞死亡和/或炎症的低分子量分子，可以提供可用于以坏死性细胞死亡和/或炎症为特征的疾病的治疗性干预的化合物。
虽然已经取得了进展，但本领域仍需要用于预防和治疗涉及细胞死亡和/或炎症的疾病的改进的化合物。本公开文本提供了这种益处和相关益处。
发明内容
本文提供了可用作受体相互作用蛋白激酶1的抑制剂的化合物。本公开文本还提供了包括药物组合物在内的组合物、包含所述化合物的试剂盒以及使用(或给予)和制备所述化合物的方法。本公开文本进一步提供了用于在治疗由受体相互作用蛋白激酶1介导的疾病、障碍或病症的方法中使用的化合物或其组合物。此外，本公开文本提供了化合物或其组合物在制备用于治疗由受体相互作用蛋白激酶1介导(或至少部分介导)的疾病、障碍或病症的药物中的用途。
在某些方面，提供了式I-XX的任一个或其子式的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体或立体异构体的混合物。在某些方面，提供了如表1中所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体或立体异构体的混合物。在某些方面，提供了如表2中所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体或立体异构体的混合物。本文还提供了药物组合物，其包含如本文所述的化合物或药学上可接受的盐、前药、立体异构体或其立体异构体的混合物和赋形剂。
本文提供了用于医学的化合物和组合物。在某些实施方案中，所述化合物和组合物用于在治疗受体相互作用蛋白激酶1介导的疾病或障碍中使用。
本文提供了治疗受体相互作用蛋白激酶1介导的疾病或障碍的方法，其包括向有需要的受试者给予治疗有效量的本文公开的化合物或药物组合物。
在某些实施方案中，所述疾病或障碍是炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病、视网膜脱离、视网膜色素变性、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、类风湿性关节炎、脊柱关节炎、痛风、SoJIA、系统性红斑狼疮、舍格伦综合征、系统性硬皮病、抗磷脂综合征、血管炎、骨关节炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎、肾炎、乳糜泻、自身免疫性ITP、移植排斥、实体器官的缺血再灌注损伤、败血症、全身炎症反应综合征、脑血管意外、心肌梗死、亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森病、过敏性疾病、哮喘、特应性皮炎、多发性硬化症、I型糖尿病、韦格纳肉芽肿病、肺结节病、贝切特病、白细胞介素-1转换酶相关发热综合征、慢性阻塞性肺病、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征或牙周炎。在某些实施方案中，所述疾病或障碍是创伤、缺血、中风、心肌梗死、感染、戈谢病、克拉伯病、败血症、帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、HIV相关痴呆、视网膜退行性疾病、青光眼、年龄相关性黄斑变性、类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎或炎性肠病。在某些实施方案中，所述疾病或障碍是阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、弗里徳希共济失调、亨廷顿病、路易体病、帕金森病或脊髓性肌萎缩。在某些实施方案中，所述疾病或障碍是脑损伤、脊髓损伤、痴呆、中风、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS/葛雷克氏症)、帕金森病、亨廷顿病、多发性硬化症、糖尿病性神经病、多聚谷氨酰胺(polyQ)疾病、中风、Fahr病、Menke病、威尔逊病、脑缺血或朊病毒障碍。
具体实施方式
以下描述阐述了本发明技术的示例性实施方案。然而，应认识到，这样的描述并不旨在作为对本公开文本的范围的限制，而是旨在作为示例性实施方案的描述而提供。
1.定义
如在本说明书中所用，以下词语、短语和符号通常旨在具有如下文所陈述的含义，但使用它们的上下文另有说明除外。
不位于两个字母或符号之间的划线(“-”)用于指示取代基的附接点。例如，-C(O)NH2是通过碳原子附接。化学基团前端或末端的划线是为了方便起见；化学基团可以用或不用一个或多个划线描绘，而不丧失它们的普通含义。式中通过线绘制的波浪线或虚线指示基团的指定附接点。除非在化学或结构上要求，否则书写或命名化学基团的顺序不指示或暗示方向性或立体化学。
前缀“Cu-v”指示下列基团具有u至v个碳原子。例如，“C1-6烷基”指示烷基基团具有1至6个碳原子。
本文对“约”某一值或参数的提及包括(并描述)针对所述值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示的量±10％。在某些实施方案中，术语“约”包括指示的量±5％。在某些实施方案中，术语“约”包括指示的量±1％。此外，术语“约X”包括“X”的描述。此外，单数形式“一个”和“所述”包括复数指代，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“所述化合物”包括多个此类化合物，并且提及“所述测定”包括提及一个或多个测定及其本领域技术人员已知的等同物。
“烷基”是指无支链的饱和烃链或支链饱和烃链。如本文所用，烷基具有1至20个碳原子(即，C1-20烷基)、1至12个碳原子(即，C1-12烷基)、1至8个碳原子(即，C1-8烷基)、1至6个碳原子(即，C1-6烷基)或1至4个碳原子(即，C1-4烷基)。烷基基团的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当具有特定碳数的烷基残基通过化学名称来命名或通过分子式来鉴定时，具有所述碳数的所有位置异构体都可以包括在内；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即，-(CH2)3CH3)、仲丁基(即，-CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(即，-CH2CH(CH3)2)和叔丁基(即，-C(CH3)3)；并且“丙基”包括正丙基(即，-(CH2)2CH3)和异丙基(即，-CH(CH3)2)。
可以使用某些常用的替代化学名称。例如，二价基团如二价“烷基”基团、二价“芳基”基团等也可以分别称为“亚烷基”基团(或“alkylenyl”基团)、“亚芳基”基团(或“arylenyl”基团)。此外，除非另有明确说明，否则基团的组合在本文称为一个部分，例如芳基烷基或芳烷基，后面提及的基团含有这样的原子，通过所述原子所述部分与分子的其余部分附接。
“烯基”是指这样的烷基基团，其含有至少一个碳碳双键，并且具有2至20个碳原子(即，C2-20烯基)、2至8个碳原子(即，C2-8烯基)、2至6个碳原子(即，C2-6烯基)或2至4个碳原子(即，C2-4烯基)。烯基基团的例子包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。
“炔基”是指这样的烷基基团，其含有至少一个碳碳三键并且具有2至20个碳原子(即，C2-20炔基)、2至8个碳原子(即，C2-8炔基)、2至6个碳原子(即，C2-6炔基)或2至4个碳原子(即，C2-4炔基)。术语“炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”。烷氧基基团的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。
“烷氧基烷基”是指基团“烷基-O-烷基”。
“烷硫基”是指基团“烷基-S-”。
“酰基”是指基团-C(O)R，其中R是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中每一个可以任选地被取代。酰基的例子包括甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基-羰基和苯甲酰基。
“酰胺基”是指基团“C-酰胺基”，其是指基团-C(O)NRyRz；和基团“N-酰胺基”，其是指基团-NRyC(O)Rz，其中Ry和Rz独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中每一个可以任选地被取代。
“氨基”是指基团-NRyRz，其中Ry和Rz独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中每一个可以任选地被取代。
“脒基”是指-C(NR)(NR2)，其中每个R独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中每一个可以任选地被取代。
“芳基”是指具有单环(例如单环)或多环(例如双环或三环)的芳香族碳环基团，包括稠合体系。如本文所用，芳基具有6至20个环碳原子(即，C6-20芳基)、6至18个碳环原子(即，C6-18芳基)、6至12个碳环原子(即，C6-12芳基)或6至10个碳环原子(即，C6-10芳基)。芳基基团的例子包括苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基不以任何方式包括或重叠于下面定义的杂芳基。如果一个或多个芳基基团与杂芳基融合，则得到的环体系是杂芳基。如果一个或多个芳基基团与杂环基稠合，则得到的环体系是杂环基。
“芳基烷基”或“芳烷基”是指基团“芳基-烷基-”。
“氨基甲酰基”是指“O-氨基甲酰基”基团，其是指-O-C(O)NRyRz基团；和“N-氨基甲酰基”基团，其是指-NRyC(O)ORz基团，其中Ry和Rz独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中每一个可以任选地被取代。
“羧基酯”或“酯”是指-OC(O)R和-C(O)OR二者，其中R是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中每一个可以任选地被取代。
“环烷基”是指具有单环或多环的饱和或部分不饱和的环状烷基基团，包括稠合、桥接和螺环体系。术语“环烷基”包括环烯基基团(即，具有至少一个双键的环状基团)。如本文所用，环烷基具有3至20个环碳原子(即，C3-20环烷基)、3至15个环碳原子(即，C3-15环烷基)、3至12个环碳原子(即，C3-12环烷基)、3至10个环碳原子(即，C3-10环烷基)、3至8个环碳原子(即，C3-8环烷基)或3至6个环碳原子(即，C3-6环烷基)。当在同一碳原子上有两个取代位置时，环烷基还包括“螺环烷基”。单环基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。此外，术语环烷基旨在包括可以与芳基环稠合的任何非芳香环，而不管与分子其余部分的附接情况。
“环烷基烷基”是指基团“环烷基-烷基-”。
“胍基”是指-NRC(NR)(NR2)，其中每个R是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中每一个可以任选地被取代。
“亚氨基”是指基团-C(NR)R，其中每个R独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中每一个可以任选地被取代。
“亚氨基”是指基团-C(O)NRC(O)R，其中每个R独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中每一个可以任选地被取代。
“卤素”或“卤基”包括氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”是指如上定义的无支链的烷基基团或支链烷基基团，其中一个或多个氢原子(例如，一至五个或一至三个)被卤素替代。例如，当残基被多于一个卤素取代时，可以通过使用对应于所附接的卤素部分的数量的前缀来提及。二卤代烷基和三卤代烷基是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤代基团取代的烷基，所述卤代基团可以是但不一定是相同的卤素。卤代烷基的例子包括三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。
“卤代烷氧基”是指如上定义的烷氧基基团，其中一个或多个氢原子(例如，一至五个或一至三个)被卤素替代。
“羟烷基”是指如上定义的烷基基团，其中一个或多个氢原子(例如，一至五个或一至三个)被羟基基团替代。
“杂烷基”是指烷基基团，其中一个或多个碳原子(和任何相关的氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子基团替代，条件是与分子的其余部分的附接点是通过碳原子。术语“杂烷基”包括具有碳和杂原子的无支链的饱和链或支链饱和链。举例来说，1、2或3个碳原子可以独立地被相同或不同的杂原子基团替代。杂原子基团包括但不限于-NR-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-等，其中R是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中每一个可以任选地被取代。杂烷基基团的例子包括-CH2OCH3、-CH2SCH3和-CH2NRCH3，其中R是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中每一个可以任选地被取代。如本文所用，杂烷基包括1至10个碳原子、1至8个碳原子或1至4个碳原子；以及1至3个杂原子、1至2个杂原子或1个杂原子。
“杂芳基”是指具有单环、多环或多个稠环的芳香族基团(例如，5-14元环体系)，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，杂芳基包括1至20个环碳原子(即，C1-20杂芳基)、1至13个环碳原子(即，C1-13杂芳基)、3至12个环碳原子(即，C3-12杂芳基)或3至8个碳环原子(即，C3-8杂芳基)；以及1至6个杂原子、1至5个杂原子、1至4个杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、氧和硫。杂芳基基团的例子包括氮杂环庚烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂卓基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘基呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧氮杂卓基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和苯硫基(即，噻吩基)。稠合杂芳环的例子包括但不限于苯并[d]噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]苯硫基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基和咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中杂芳基可以经由稠合体系的任何一个环结合。具有含有至少一个杂原子的单个或多个稠环的任何芳香环被认为是杂芳基，而不管与分子其余部分的附接情况(即，通过任何一个稠环)如何。杂芳基不涵盖如上定义的芳基或与如上定义的芳基重叠。
“杂芳基烷基”是指基团“杂芳基-烷基-”。
“杂环基”是指具有独立地选自氮、氧和硫的一个或多个环杂原子的饱和或不饱和的环状烷基基团。术语“杂环基”包括杂环烯基基团(即，具有至少一个双键的杂环基基团)、桥接的杂环基基团、稠合的杂环基基团和螺杂环基基团。杂环基可以是单环或多环，其中多环可以是稠合的、桥接的或螺环的，并且可以是包括一个或多个氧代(C＝O)或N-氧化物(N-O-)部分。含有至少一个杂原子的任何非芳香环被认为是杂环基，而不管附接情况(即，可以通过碳原子或杂原子结合)如何。此外，术语杂环基旨在涵盖含有至少一个杂原子的任何非芳香环，所述环可以与芳基或杂芳基环稠合，而不管与分子其余部分的附接情况如何。如本文所用，杂环基具有2至20个环碳原子(即，C2-20杂环基)、2至12个环碳原子(即，C2-12杂环基)、2至10个环碳原子(即，C2-10杂环基)、2至8个环碳原子(即，C2-8杂环基)、3至12个环碳原子(即，C3-12杂环基)、3至8个环碳原子(即，C3-8杂环基)或3至6个环碳原子(即，C3-6杂环基)；具有1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、硫或氧。杂环基基团的例子包括二氧杂环戊基、噻吩基[1,3]二噻烷、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。螺杂环基环的例子包括双环和三环环体系，如2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基和6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚基。稠合杂环基环的例子包括但不限于1,2,3,4-四氢异喹啉基、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、二氢吲哚基和异吲哚基，其中杂环基可以经由稠合体系的任何一个环结合。
“杂环基烷基”是指基团“杂环基-烷基-”。
“肟”是指基团-CR(＝NOH)，其中R是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中每一个可以任选地被取代。
“磺酰基”是指基团S(O)2R，其中R是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中每一个可以任选地被取代。磺酰基的例子是甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基和甲苯磺酰基。
“亚硫酰基”是指基团-S(O)R，其中R是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中每一个可以任选地被取代。亚磺酰基的例子是甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、苯基亚磺酰基和甲苯磺酰基。
“磺酰氨基”是指基团-SO2NRR和-NRSO2R，其中每个R独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中每一个可以任选地被取代。
“烷基磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R是烷基。
“烷基亚磺酰基”是指基团-S(O)R，其中R是烷基。
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且所述描述包括发生所述事件或情况的情形和不发生所述事件或情况的情形。此外，术语“任选地经取代”是指指定原子或基团上的任何一个或多个氢原子(例如，一至五个或一至三个)可以或可以不被除氢之外的部分替代。
本文使用的术语“取代的”意指任何上述基团(即，烷基、烯基、炔基、亚烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和/或杂烷基)，其中至少一个氢原子被至非氢原子的键替代，所述非氢原子例如但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰氨基、氨基、脒基、芳基、芳烷基、叠氮基、氨基甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、环烷基、环烷基烷基、胍基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、肼、腙、亚氨基、酰亚胺、羟基、氧代、肟、硝基、磺酰基、亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫氰酸酯、亚磺酸、磺酸、磺酰氨基、硫醇、硫代、N-氧化物或-Si(R100)3，其中每个R100独立地是氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
本文所用的术语“取代的”意指任何上述基团(即，烷基、亚烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、环烷基、卤代烷基、杂环基、杂芳基、羟基烷基和/或烷氧基烷基)，其中至少一个氢原子被至非氢原子的键替代，所述非氢原子例如但不限于：烷基基团、卤代烷基基团、卤素原子(如F、Cl、Br和I)；烯基、卤代烯基基团、炔基基团、卤代炔基基团、环状基团(如芳基、杂芳基、环烷基或杂环基基团)、基团(如羟基基团、烷氧基基团和酯基团)中的氧原子；基团(如硫醇基团、硫代烷基基团、硫代卤代烷基基团、砜基团、磺酰基基团和亚砜基团)中的硫原子；基团(如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰胺和烯胺)中的氮原子；基团(如三烷基甲硅烷基基团、二烷基芳基甲硅烷基基团、烷基二芳基甲硅烷基基团和三芳基甲硅烷基基团)中的硅原子；和其他各种基团中的其他杂原子。“取代的”还意指任何上述基团，其中一个或多个氢原子(例如，一至五个或一至三个)被至杂原子(如氧代、羰基、甲酰基、羧基、碳酸酯和酯基团中的氧；和基团如亚胺、肟、腙和腈中的氮)的更高级的键(例如，双键或三键)替代。
在某些实施方案，“取代的”包括任何上述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基基团，其中一个或多个氢原子(例如，一至五个或一至三个)独立地被氘、卤基、氰基、硝基、叠氮基、氧代基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NRgRh、-NRgC(＝O)Rh、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、-NRgS(＝O)1-2Rh、-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-OC(＝O)ORg、-OC(＝O)Rg、-C(＝O)NRgRh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-S(＝O)Rg、-S(＝O)2Rg、-OS(＝O)1-2Rg、-S(＝O)1-2ORg、-NRgS(＝O)1-2NRgRh、＝NSO2Rg、＝NORg、-S(＝O)1- 2NRgRh、-SF5、-SCF3或-OCF3替代。“取代的”也意指任何上述基团，其中一个或多个氢原子(例如，一至五个或一至三个)被-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-C(＝O)NRgRh、-CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRh替代。“取代的”还意指任何上述基团，其中一个或多个氢原子(例如，一至五个或一至三个)被-NRgS(O)1-2NRgRh、-CH2S(O)Rg、-CH2S(O)NRgRh、-OC(＝O)ORg、-SF5、-SCF3或-OCF3替代。“取代的”还意指任何上述基团，其中一个或多个氢原子(例如，一至五个或一至三个)被至氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代基、硫基、卤基、烷基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基和/或杂芳基烷基基团的键替代。在上文中，Rg和Rh和Ri是相同或不同的并且独立地是氢、卤基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和/或杂芳基烷基，或者Rg和Rh和Ri中的两个与它们所附接的原子一起形成任选地被氧代基、卤基取代的杂环基环或任选地被氧代基、卤基、氨基、羟基或烷氧基取代的烷基。在实施方案中，所述氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和/或杂芳基烷基中的每一个独立地任选地被一个或多个(例如，一至五个或一至三个)氧代基、烷基、卤基、氨基、羟基或烷氧基取代。此外，每个前述取代基也可以任选地被一个或多个(例如，一至五个或一至三个)上述取代基取代。
通过定义具有无限附加的其他取代基的取代基而得到的聚合物或类似的不定结构(例如，具有取代的烷基的取代的芳基，所述取代的烷基自身被取代的芳基基团取代，所述取代的芳基基团进一步被取代的杂烷基基团取代，等)并不旨在包括在本文中。除非另有说明，否则本文所述化合物中的最大连续取代数为三。例如，被两个其他取代的芳基基团取代的芳基基团的连续取代限于((取代的芳基)取代的芳基)取代的芳基。类似地，上述定义不旨在包括不允许的取代模式(例如，被5个氟或具有两个相邻氧环原子的杂芳基基团取代的甲基)。这种不允许的取代模式是技术人员公知的。当用于修饰化学基团时，术语“取代的”可以描述本文定义的其他化学基团。除非另有说明，否则当基团被描述为任选被取代时，所述基团的任何取代基本身是未取代的。例如，在某些实施方案中，术语“取代的烷基”是指具有一个或多个取代基(例如，一至五个或一至三个)的烷基基团，所述一个或多个取代基包括羟基、卤代基、烷氧基、酰基、氧代基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。在某些实施方案中，一个或多个取代基(例如，一至五个或一至三个)可以进一步被卤代基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代，其中每一个都是经取代的。在某些实施方案中，取代基可以进一步被卤代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代，其中每一个都是未取代的。
本文给出的任何化合物或式还旨在表示化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式表示的结构，除了一个或多个原子(例如，一至五个或一至三个)被具有选定原子质量或质量数的原子替代。可并入所公开的化合物的同位素的例子分别包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯以及碘的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I以及125I。并入本公开文本的各种同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素如3H、13C和14C的那些化合物。此类同位素标记的化合物可以用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术(例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或基底组织分布测定)中，或者用于患者的放射性治疗中。
本公开文本还包括本文所述的化合物的“氘代类似物”，其中与碳原子附接的1至n个氢被氘替代，其中n是分子中氢的数目。这些化合物展现出增加的代谢抗性，并且因此当给予哺乳动物(特别是人时)可用于增加任何化合物的半衰期。参见例如Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of DrugMetabolism,”TrendsPharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。这些化合物通过本领域熟知的手段合成，例如通过采用其中一个或多个氢(例如，一至五个或一至三个)被氘取代的起始材料。
本公开文本的氘标记或取代的治疗化合物可以具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)特性，涉及分布、代谢和排泄(ADME)。用较重的同位素如氘取代因为代谢稳定性更高而可以提供某些治疗优势，例如体内半衰期延长、剂量需求减少和/或治疗指数改善。18F、3H、11C标记的化合物可以用于PET或SPECT或其他成像研究。本公开文本的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，通过实施在方案中或在下述的实施例和制备中公开的程序来制备。应当理解，在此上下文中的氘被认为是本文所述化合物中的取代基。
这种较重同位素(特别是氘)的浓度可以通过同位素富集因子来定义。在本公开内容的化合物中，未特别指定为特定同位素的任何原子意指代表所述原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当位置被具体指定为“H”或“氢”时，所述位置应理解为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本公开文本的化合物中，任何被具体指定为氘(D)的原子意味着代表氘。
在许多情况下，由于存在氨基和/或羧基基团或与其类似的基团，本公开文本的化合物能够形成酸性和/或碱性盐。
还提供了本文所述化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构形式、立体异构体和前药。“药学上可接受的”或“生理学上可接受的”是指化合物、盐、组合物、剂型和可用于制备适于兽医或人药物用途的药物组合物的其他物质。
术语给定化合物的“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物有效性和特性并且在生物学上或其他方面不是不合需要的盐。“药学上可接受的盐”或“生理学上可接受的盐”包括例如与无机酸形成的盐和与有机酸形成的盐。另外，如果作为酸加成盐获得本文描述的化合物，则可以通过将酸式盐的溶液碱化来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照用于从碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并且用酸处理所述溶液来产生加成盐(特别是药学上可接受的加成盐)。本领域技术人员会认识到可用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。同样，药学上可接受的碱加成盐可由无机碱和有机碱制备。仅举例来说，衍生自无机碱的盐包括钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，例如烷基胺(即NH2(烷基))，二烷基胺(即HN(烷基)2)，三烷基胺(即N(烷基)3)，取代的烷基胺(即NH2(取代的烷基))，二(取代的烷基)胺(即HN(取代的烷基)2)，三(取代的烷基)胺(即N(取代的烷基)3)，烯基胺(即NH2(烯基))，二烯基胺(即HN(烯基)2)，三烯基胺(即N(烯基)3)，取代的烯基胺(即NH2(取代的烯基))，二(取代的烯基)胺(即HN(取代的烯基)2)，三(取代的烯基)胺(即N(取代的烯基)3)，单-、二-或三-环烷基胺(即NH2(环烷基)、HN(环烷基)2、N(环烷基)3)，单-、二-或三-芳基胺(即NH2(芳基)、HN(芳基)2、N(芳基)3)，或混合胺等。合适的胺的具体例子仅举例来说包括异丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。
术语“水合物”是指通过组合本文所述的化合物和水形成的复合物。
“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子与本公开文本的化合物的缔合或复合物。形成溶剂化物的溶剂的例子包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
化合物中的一些以互变异构体存在。互变异构体彼此处于平衡状态。例如，含有酰胺的化合物可以与亚氨酸互变异构体平衡地存在。无论显示哪种互变异构体，并且无论互变异构体之间的平衡性质如何，本领域普通技术人员都将化合物理解为包括酰胺和亚氨酸互变异构体二者。因此，含有酰胺的化合物应理解为包括它们的亚氨酸互变异构体。同样，含有亚氨酸的化合物应理解为包括它们的酰胺互变异构体。
本文公开的化合物或其药学上可接受的盐包括不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，就绝对立体化学而言，针对氨基酸而言所述对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式可以定义为(R)-或(S)-或者定义为(D)-或(L)-。本公开文本旨在包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术(例如色谱法和分级结晶)拆分。用于制备/分离单独对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，否则所述化合物包括E和Z几何异构体。同样，所有互变异构形式也都旨在被包括在内。
“立体异构体”是指由通过相同键键合但具有不同的不可互换的三维结构的相同原子构成的化合物。本公开文本考虑了各种立体异构体及其混合物，并包括“对映异构体”，所述对映异构体是指两种立体异构体，这两种立体异构体的分子是彼此不可重叠的镜像。
“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但不是彼此的镜像的立体异构体。
“前药”是指当将这种前药给予哺乳动物受试者时，在体内释放根据本文的式的活性母体药物的任何化合物。本文所述的化合物的前药是通过如下方式制备：修饰本文所述化合物中存在的官能团，使得可以在体内裂解修饰以释放母体化合物。前药可以通过如下方式制备：修饰化合物中存在的官能团，使得在常规操作中或在体内将修饰裂解成母体化合物。前药包括本文所述的化合物，其中本文所述的化合物中的羟基、氨基、羧基或巯基键合至任何基团，前药可在体内裂解以分别再生游离羟基、氨基或巯基。前药的例子包括但不限于本文所述化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、酰胺、胍、氨基甲酸酯(例如N,N-二甲基氨基羰基)等。在T.Higuchi和V.Stella,“Pro-drugs asNovel Delivery Systems,”A.C.S.研讨会系列的第14卷；“Design of Prodrugs,”编著H.Bundgaard,Elsevier,1985；以及Bioreversible Carriers in Drug Design,编著Edward B.Roche,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中讨论了前药的制备、选择和使用，将这些文献的每个通过引用以其全文特此并入。
如本文所用，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”或“赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。此类介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域熟知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，否则考虑其在治疗组合物中的用途。也可以将补充的活性成分并入组合物中。
术语“坏死细胞疾病”是指与细胞坏死相关或由细胞坏死引起的疾病。示例性坏死细胞疾病包括但不限于急性疾病，例如创伤、局部缺血、中风、心肌梗死、炭疽致死毒素诱导的败血症性休克、败血症、由LPS诱导的细胞死亡、和HIV诱导的导致免疫缺陷的T细胞死亡。术语“坏死细胞疾病”还包括但不限于慢性神经退行性疾病，例如帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病、感染性脑病、痴呆(如HIV相关痴呆)。术语“坏死细胞疾病”还包括但不限于诸如炎性肠病和急性和慢性肾病的疾病，其特征在于炎症和细胞死亡。
本文使用的化学名称是使用MarvinSketch版本6.1.6(ChemAxon)或ChemDrawUltra版本13.0软件命名程序生成的。
2.化合物
提供了式I的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体或立体异构体的混合物，其中：
Y是N或CH；
n是1或2；
m是0、1、2、3、4或5；
p是0、1、2或3；
A是芳基、杂芳基、C3-10环烷基或杂环基；
R1和R2各自独立地是氢、氘、卤基、C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；其中C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基和芳基各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z1取代；或
R1和R2与它们所附接的原子一起形成C3-10环烷基；其中所述C3-10环烷基任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z2取代；
R3在每种情况下独立地是氘、卤基、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氧代基、C1-12烷基、-OR5、C1-12烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R4、-C(＝O)OR4、-OC(＝O)OR4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)NR4R5、-OC(＝O)NR4R5、-NR4C(＝O)NR5R6、-S(＝O)1-2R4、-S(＝O)1-2OR4、-OS(＝O)1-2R4、-S(＝O)1-2NR4、-NR4S(＝O)1-2R5、-NR4S(＝O)1-2NR4R5、-NR4R5、-NR4C(＝O)R5或-NR4C(＝O)OR5；其中C1-12烷基、C1-12烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z3取代；
R4、R5、和R6在每种情况下独立地是C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12卤代烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；其中C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12卤代烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基和芳基各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z4取代；或
R4、R5、和R6中的两个与它们所附接的原子一起形成杂环基；其中所述杂环基任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z5取代；
R14可以与稠合双环的任一环键合，并且在每种情况下独立地是卤基、卤代烷基，或者键合至相同碳原子的两个R14可以与它们所附接的原子一起形成C3-10环烷基或杂环基；其中所述C3-10环烷基或杂环基任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z6取代；
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6各自独立地是氘、卤基、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-OC(＝O)OR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)NR11R12、-OC(＝O)NR11R12、-NR11C(＝O)NR12R13、-S(＝O)1-2R11、-S(＝O)1-2OR11、-S(＝O)1-2NR11、-NR11S(＝O)1- 2R12、-NR11S(＝O)1-2NR12R13、-NR11R12、-NR11C(＝O)R12或-NR11C(＝O)OR12；
其中C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述一个、两个或三个取代基独立地选自氘、卤基、羟基、氰基、氨基、硝基、叠氮基、氧代基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；并且
R11、R12、和R13在每种情况下独立地是C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；其中C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基和芳基各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z11取代；或
R11、R12、和R13中的两个与它们所附接的原子一起形成杂环基；其中所述杂环基任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z12取代；
Z11和Z12各自独立地是氘、卤基、羟基、氰基、氧代基、氨基或C1-12烷基；其中所述C1-12烷基任选地被一个、两个或三个卤基、羟基、氨基或氧代基取代。在某些实施方案中，R1和R2中的至少一个是C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12卤代烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；其中C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12卤代烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基和芳基各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z1取代；或
R1和R2与它们所附接的原子一起形成C3-10环烷基；其中所述C3-10环烷基任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z2取代。
在某些实施方案中，化合物不是六氢-6-甲基-3-苯基-5(1H)-中氮茚酮、6-[(2-溴-1H-吲哚-3-基)甲基]六氢-3-(4-羟基苯基)-5(1H)-中氮茚酮、或其立体异构体。
在某些实施方案中，化合物不是六氢-6-[羟基[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]甲基]-3-(3,4,5-三氟苯基)-5(1H)-中氮茚酮、3-(3,4-二氟苯基)六氢-6-[羟基[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]甲基]-5(1H)-中氮茚酮、或其立体异构体。
在某些实施方案中，化合物不是
或其立体异构体、立体异构体的混合物、或互变异构体。
在某些实施方案中，R1是-C(R1a)(R1b)(R1c)，其中R1a、R1b和R1c各自独立地是氘、卤基、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-OC(＝O)OR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)NR11R12、-OC(＝O)NR11R12、-NR11C(＝O)NR12R13、-S(＝O)1-2R11、-S(＝O)1-2OR11、-S(＝O)1-2NR11、-NR11S(＝O)1-2R12、-NR11S(＝O)1-2NR12R13、-NR11R12、-NR11C(＝O)R12或-NR11C(＝O)OR12；其中C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个、两个或三个Z7取代；
Z7是氘、卤基、羟基、氰基、氨基、硝基、叠氮基、氧代基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且
R11、R12和R13是如本文中定义的。
在某些实施方案中，提供了式Ia的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体或立体异构体的混合物，其中：
Y是N或CH；
n是1或2；
m是0、1、2、3、4或5；
p是0、1、2或3；
A是芳基、杂芳基、C3-10环烷基或杂环基；
R1a、R1b和R1c各自独立地是氘、卤基、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-OC(＝O)OR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)NR11R12、-OC(＝O)NR11R12、-NR11C(＝O)NR12R13、-S(＝O)1-2R11、-S(＝O)1-2OR11、-S(＝O)1-2NR11、-NR11S(＝O)1-2R12、-NR11S(＝O)1-2NR12R13、-NR11R12、-NR11C(＝O)R12或-NR11C(＝O)OR12；其中C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个、两个或三个Z7取代；
R2是氢、氘、卤基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；其中C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基和芳基各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z1取代；或
R1a、R1b或R1c和R2中的任两个与它们所附接的原子一起形成C3-10环烷基或杂环基；其中所述C3-10环烷基或杂环基任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z2取代；
R3在每种情况下独立地是氘、卤基、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氧代基、C1-12烷基、-OR5、C1-12烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R4、-C(＝O)OR4、-OC(＝O)OR4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)NR4R5、-OC(＝O)NR4R5、-NR4C(＝O)NR5R6、-S(＝O)1-2R4、-S(＝O)1-2OR4、-OS(＝O)1-2R4、-S(＝O)1-2NR4、-NR4S(＝O)1-2R5、-NR4S(＝O)1-2NR4R5、-NR4R5、-NR4C(＝O)R5或-NR4C(＝O)OR5；其中C1-12烷基、C1-12烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z3取代；
R4、R5、和R6在每种情况下独立地是C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12卤代烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；其中C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12卤代烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基和芳基各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z4取代；或
R4、R5、和R6中的两个与它们所附接的原子一起形成杂环基；其中所述杂环基任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z5取代；
R14可以与稠合双环的任一环键合，并且在每种情况下独立地是卤基、卤代烷基，或者键合至相同碳原子的两个R14可以与它们所附接的原子一起形成C3-10环烷基或杂环基；其中所述C3-10环烷基或杂环基任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z6取代；
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6各自独立地是氘、卤基、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-OC(＝O)OR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)NR11R12、-OC(＝O)NR11R12、-NR11C(＝O)NR12R13、-S(＝O)1-2R11、-S(＝O)1-2OR11、-S(＝O)1-2NR11、-NR11S(＝O)1- 2R12、-NR11S(＝O)1-2NR12R13、-NR11R12、-NR11C(＝O)R12或-NR11C(＝O)OR12；
其中C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述一个、两个或三个取代基独立地选自氘、卤基、羟基、氰基、氨基、硝基、叠氮基、氧代基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
Z7是氘、卤基、羟基、氰基、氨基、硝基、叠氮基、氧代基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R11、R12、和R13在每种情况下独立地是C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；其中C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基和芳基各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z11取代；或
R11、R12、和R13中的两个与它们所附接的原子一起形成杂环基；其中所述杂环基任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z12取代；并且
Z11和Z12各自独立地是氘、卤基、羟基、氰基、氧代基、氨基或C1-12烷基；其中所述C1-12烷基任选地被一个、两个或三个卤基、羟基、氨基或氧代基取代。
在某些实施方案中，化合物不是六氢-6-甲基-3-苯基-5(1H)-中氮茚酮、6-[(2-溴-1H-吲哚-3-基)甲基]六氢-3-(4-羟基苯基)-5(1H)-中氮茚酮、或其立体异构体。
在某些实施方案中，提供了式Ib的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体或立体异构体的混合物，其中：
Y是N或CH；
n是1或2；
m是0、1、2、3、4或5；
A是芳基、杂芳基、C3-10环烷基或杂环基；
R1和R2各自独立地是氢、氘、卤基、C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；其中C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基和芳基各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z1取代；或
R1和R2与它们所附接的原子一起形成C3-10环烷基；其中所述C3-10环烷基任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z2取代；
R3在每种情况下独立地是氘、卤基、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氧代基、C1-12烷基、-OR5、C1-12烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R4、-C(＝O)OR4、-OC(＝O)OR4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)NR4R5、-OC(＝O)NR4R5、-NR4C(＝O)NR5R6、-S(＝O)1-2R4、-S(＝O)1-2OR4、-OS(＝O)1-2R4、-S(＝O)1-2NR4、-NR4S(＝O)1-2R5、-NR4S(＝O)1-2NR4R5、-NR4R5、-NR4C(＝O)R5或-NR4C(＝O)OR5；其中C1-12烷基、C1-12烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z3取代；
R4、R5、和R6在每种情况下独立地是C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12卤代烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；其中C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12卤代烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基和芳基各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z4取代；或
R4、R5、和R6中的两个与它们所附接的原子一起形成杂环基；其中所述杂环基任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z5取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地是氘、卤基、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-OC(＝O)OR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)NR11R12、-OC(＝O)NR11R12、-NR11C(＝O)NR12R13、-S(＝O)1-2R11、-S(＝O)1-2OR11、-S(＝O)1-2NR11、-NR11S(＝O)1- 2R12、-NR11S(＝O)1-2NR12R13、-NR11R12、-NR11C(＝O)R12或-NR11C(＝O)OR12；
其中C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述一个、两个或三个取代基独立地选自氘、卤基、羟基、氰基、氨基、硝基、叠氮基、氧代基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；并且
R11、R12、和R13在每种情况下独立地是C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；其中C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基和芳基各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z11取代；或
R11、R12、和R13中的两个与它们所附接的原子一起形成杂环基；其中所述杂环基任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z12取代；
Z11和Z12各自独立地是氘、卤基、羟基、氰基、氧代基、氨基或C1-12烷基；其中所述C1-12烷基任选地被一个、两个或三个卤基、羟基、氨基或氧代基取代。
在某些实施方案中，当n是1，Y是CH，并且R1和R2中的一个是碘、R1和R2二者均是氢或R1和R2中的一个是烯基时，则A不是3,4-二氟苯基，并且当n是1，Y是CH，R1和R2二者均是氢时，则A不是经氧代基取代的杂环基。
在某些实施方案中，当n是2，Y是CH，并且R1或R2中的一个是碘、或者R1或R2二者均是氢时，则A不是4-氯苯基、2,6-二氟吡啶-3-基、苯基、或经1、2或3个氟取代的苯基，并且化合物不是(3R,8aR)-6-氯-3-(4-氟苯基)六氢吲哚嗪-5(1H)-酮；(3R,6S,8aS)-6-甲基-3-苯基六氢吲哚嗪-5(1H)-酮；或(3R,6R,8aS)-6-((2-溴-1H-吲哚-3-基)甲基)-3-(4-羟基苯基)六氢吲哚嗪-5(1H)-酮。
在某些实施方案中，提供了式Ia’的化合物：
其中A、Y、n、m、p、R1a、R1b、R1c、R2、R3和R14是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式Ia”的化合物：
其中A、Y、n、m、p、R1a、R1b、R1c、R2、R3和R14是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式Ib’的化合物：
其中A、Y、n、m、R1、R2和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式Ib”的化合物：
其中A、Y、n、m、R1、R2和R3是如本文中定义的。
在某些实施方案中，提供了式Ic的化合物：
其中Y、n、m、p、R1、R2、R3和R14是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式Id的化合物：
其中Y、n、m、p、R1、R2、R3和R14是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式Ie的化合物：
其中Y、n、m、p、R1、R2、R3和R14是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式If的化合物：
其中Y、n、m、p、R1、R2、R3和R14是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式Ig的化合物：
其中Y、n、m、R1、R2和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式Ih的化合物：
其中Y、n、m、R1、R2和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式Ii的化合物：
其中Y、n、m、R1、R2和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式Ij的化合物：
其中Y、n、m、R1、R2和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式Ik的化合物：
其中Y、n、m、R1、R2、R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式Il的化合物：
其中Y、n、m、R1、R2和R3是如本文中定义的。
在某些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，提供了式IIa的化合物：
其中Y、m、R1、R2和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式IIb的化合物：
其中Y、m、R1、R2和R3是如本文中定义的。
在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，提供了式IIc的化合物：
其中Y、m、R1、R2和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式IId的化合物：
其中Y、m、R1、R2和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式IIe的化合物：
其中Y、m、R1、R2和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式IIf的化合物：
其中Y、m、R1、R2和R3是如本文中定义的。
在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，提供了式IIg的化合物：
其中Y、m、R1、R2和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式IIh的化合物：
其中Y、m、R1、R2和R3是如本文中定义的。
在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，提供了式IIi的化合物：
其中Y、m、R1、R2和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式IIj的化合物：
其中Y、m、R1、R2和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式IIk的化合物：
其中Y、m、R1、R2和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式IIl的化合物：
其中Y、m、R1、R2和R3是如本文中定义的。
在某些实施方案中，Y是N。在某些实施方案中，提供了式IIIa的化合物：
其中m、R1、R2和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式IIIb的化合物：
其中m、R1、R2和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式IIIc的化合物：
其中m、R1、R2和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式IIId的化合物：
其中m、R1、R2和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式IIIe的化合物：
其中m、R1、R2和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式IIIf的化合物：
其中m、R1、R2和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式IIIg的化合物：
其中m、R1、R2和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式IIIh的化合物：
其中m、R1、R2和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式IIIi的化合物：
其中m、R1、R2和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式IIIj的化合物：
其中m、R1、R2和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式IIIk的化合物：
其中m、R1、R2和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式IIIl的化合物：
其中m、R1、R2和R3是如本文中定义的。
在某些实施方案中，Y是CH。在某些实施方案中，提供了式IVa的化合物：
其中m、R1、R2和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式IVb的化合物：
其中m、R1、R2和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式IVc的化合物：
其中m、R1、R2和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式IVd的化合物：
其中m、R1、R2和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式IVe的化合物：
其中m、R1、R2和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式IVf的化合物：
其中m、R1、R2和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式IVg的化合物：
其中m、R1、R2和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式IVh的化合物：
其中m、R1、R2和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式IVi的化合物：
其中m、R1、R2和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式IVj的化合物：
其中m、R1、R2和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式IVk的化合物：
其中m、R1、R2和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式IVl的化合物：
其中m、R1、R2和R3是如本文中定义的。
在某些实施方案中，m是0。在某些实施方案中，m是1、2或3。在某些实施方案中，m是1。在某些实施方案中，m是2。在某些实施方案中，m是3。
在某些实施方案中，提供了式Va、Vb或Vc的化合物：
其中R1、R2、和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式VIa、VIb、VIc或VId的化合物：
其中R1、R2、和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式VIIa、VIIb、VIIc、VIId、VIIe或VIIf的化合物：
其中R1、R2、和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe或VIIIf的化合物：
其中R1、R2、和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式IXa、IXb或IXc的化合物：
其中R1、R2、和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式Xa、Xb、Xc或Xd的化合物：
其中R1、R2、和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式XIa、XIb、XIc、XId、XIe或XIf的化合物：
其中R1、R2、和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式XIIa、XIIb、XIIc、XIId、XIIe或XIIf的化合物：
其中R1、R2、和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式XIIIa、XIIIb或XIIIc的化合物：
其中R1、R2、和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式XIVa、XIVb、XIVc或XIVd的化合物：
其中R1、R2、和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式XVa、XVb、XVc、XVd或XVe的化合物：
其中R1、R2、和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式XVIa、XVIb、XVIc、XVId、XVIe或XVIf的化合物：
其中R1、R2、和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式XVIIa、XVIIb或XVIIc的化合物：
其中R1、R2、和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式XVIIIa、XVIIIb、XVIIIc或XVIIId的化合物：
其中R1、R2、和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式XIXa、XIXb、XIXc、XIXd或XIXe的化合物：
其中R1、R2、和R3是如本文中定义的。在某些实施方案中，提供了式XXa、XXb、XXc、XXd、XXe或XXf的化合物：
其中R1、R2、和R3是如本文中定义的。
在某些实施方案中，在本文描述的任一个式中，R1和R2各自独立地是氢、氘、卤基、C1-12烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；其中C1-12烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基和芳基基团各自任选地被一个、两个、三个或四个Z1取代。
在某些实施方案中，在本文描述的任一个式中，R1和R2各自独立地是氢、氘或C1-12烷基，所述C1-12烷基任选地被一个、两个、三个或四个Z1取代。在某些实施方案中，在本文描述的任一个式中，R1和R2各自独立地是氢、氘、C1-12卤代烷基或C1-12烷基。在某些实施方案中，在本文描述的任一个式中，R1和R2各自独立地是氢、氘或C1-12烷基。在某些实施方案中，在本文描述的任一个式中，R1和R2中的至少一个不是氢或氘。在某些实施方案中，在本文描述的任一个式中，R1和R2各自独立地是C1-12卤代烷基或C1-12烷基。在某些实施方案中，在本文描述的任一个式中，R1和R2各自独立地是C1-12烷基。在某些实施方案中，在本文描述的任一个式中，R1和R2中的一个是甲基并且R1和R2中的另一个是乙基。在某些实施方案中，在本文描述的任一个式中，R1和R2是甲基。
在某些实施方案中，在本文描述的任一个式中，R1是-C(R1a)(R1b)(R1c)，其中R1a、R1b和R1c各自独立地是氘、卤基、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-OC(＝O)OR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)NR11R12、-OC(＝O)NR11R12、-NR11C(＝O)NR12R13、-S(＝O)1-2R11、-S(＝O)1-2OR11、-S(＝O)1-2NR11、-NR11S(＝O)1-2R12、-NR11S(＝O)1- 2NR12R13、-NR11R12、-NR11C(＝O)R12或-NR11C(＝O)OR12；其中C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个、两个或三个Z7取代；
Z7是氘、卤基、羟基、氰基、氨基、硝基、叠氮基、氧代基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且
R11、R12和R13是如本文中定义的。
在某些实施方案中，在本文描述的任一个式中，m是1或3。在某些实施方案中，在本文描述的任一个式中，m是1或2。在某些实施方案中，在本文描述的任一个式中，R3在每种情况下独立地是氘、卤基、羟基、氰基、硝基或
C1-12烷基，所述C1-12烷基任选地被一个、两个、三个或四个Z3取代。在某些实施方案中，在本文描述的任一个式中，m是1或2，并且R3在每种情况下独立地是氘、卤基、羟基、氰基、硝基或C1-12烷基。
在某些实施方案中，在本文描述的任一个式中，R3在每种情况下独立地是卤基、羟基或氰基。在某些实施方案中，在本文描述的任一个式中，R3在每种情况下独立地是卤基或氰基。在某些实施方案中，在本文描述的任一个式中，R3在每种情况下独立地是氟或氰基。
在某些实施方案中，在本文描述的任一个式中，R1和R2各自独立地是氢、氘或C1-12烷基，所述C1-12烷基任选地被一个、两个、三个或四个Z1取代；并且R3在每种情况下独立地是卤基或氰基。
在某些实施方案中，在本文描述的任一个式中，R1和R2各自独立地是C1-12烷基；并且R3在每种情况下独立地是卤基或氰基。
在某些实施方案中，在本文描述的任一个式中，R1和R2中的一个甲基并且R1和R2中的另一个是乙基；并且R3在每种情况下独立地是卤基或氰基。在某些实施方案中，在本文描述的任一个式中，R1和R2中的一个是甲基并且R1和R2中的另一个是乙基；并且R3在每种情况下独立地是氟或氰基。
在某些实施方案中，在本文描述的任一个式中，R1和R2是甲基；并且R3在每种情况下独立地是卤基或氰基。在某些实施方案中，在本文描述的任一个式中，R1和R2是甲基；并且R3在每种情况下独立地是氟或氰基。
在某些实施方案中，化合物选自表1。本公开文本中还包括其立体异构体和立体异构体的混合物。
表1
在某些实施方案中，化合物是选自表2的化合物。
表2
在某些实施方案中，本文提供的任何式的化合物是以药学上可接受的盐的形式提供。本文描述了用于此目的的示例性盐。
在某些实施方案中，本公开文本提供了前药，所述前药在体内转化为本文提供的任何式的化合物。用于此目的的示例性前药是本领域已知的并且描述于本文中。
还提供了本文公开的化合物的富集对映异构体的组合物。在某些实施方案中，组合物的对映异构体比率大于50:50。在某些实施方案中，仅关于单个立构中心(例如，任选经取代的苯基部分)而不考虑可能存在于分子上的其他立构中心来计算对映异构体比率。在某些实施方案中，组合物包含化合物的单一对映异构体，并且基本上不含(即具有少于或约40％、30％、25％、20％、15％、10％、5％、1％、0.05％、或0.01％)其他对映异构体(或非对映异构体)。
3.通用合成
本文还提供了用于制备式I-XX的任一个或其子式的化合物的方法。在某些实施方案中，提供了制备式I的化合物的方法，其包括使式C的化合物
在用以提供式I的化合物的条件下与合适的氢化物试剂接触，其中A、Y、n、m、p、R1、R2、R3和R14是如本文中定义的，并且LG是离去基团。
在某些实施方案中，式C的化合物由式C-1表示：
以下通用反应方案I进一步展示了制备式I的化合物的方法。制备式I的化合物和相关中间体的其他方法提供于实施例中和/或在本领域中是已知的。应理解，本领域技术人员能够通过类似方法或通过组合本领域技术人员已知的其他方法制备这些化合物。通常，起始组分和试剂可以从诸如Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis,Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI和Fluorochem USA等来源获得，或者根据本领域技术人员已知的来源合成(参见例如Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms andStructure,第5版(Wiley,2000年12月))或如本公开文本中描述的来制备。
方案一
参考方案I，式I的化合物(其中A、Y、n、m、p、R1、R2、R3和R14是如本文所定义的并且LG是离去基团(例如卤基)可以通过使化合物C与合适的氢化物试剂(例如氰基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂等)接触来制备。化合物C可以通过首先使化合物A与草酰氯反应，然后将得到的溶液添加至化合物B来制备。
合适的化合物A或B可以根据以下实施例中描述的更具体的方法或通过本领域技术人员已知的方法制备。
当需要对映异构体纯的或富集的化合物时，可以如实施例中所述使用手性色谱和/或对映异构体纯的或富集的起始材料(例如化合物B)。本领域技术人员还应理解，在本文所述的方法中，中间体化合物的官能团可需要通过合适的保护基团保护。此类官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。针对羟基的合适保护基团包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。针对氨基、脒基和胍基的合适保护基团包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。针对巯基的合适保护基团包括-C(O)-R”(其中R”是烷基、芳基或芳基烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。针对羧酸的合适保护基团包括烷基、芳基或芳基烷基酯。可以根据标准技术添加或去除保护基团，所述技术是本领域技术人员已知的并且是如本文所述的。在Green,T.W.and P.G.M.Wutz,Protective Groups in Organic Synthesis(1999),第3版,Wiley.中详细描述了保护基团的使用。如本领域技术人员所理解的，保护基团也可以是聚合物树脂，例如王树脂、Rink树脂或2-氯三苯甲基氯树脂。
本领域技术人员也会理解，尽管本公开文本的化合物的此类受保护衍生物可能不具有这样的药理学活性，但可以将它们给予哺乳动物，然后在体内代谢形成本公开文本的具有药理活性的化合物。因此，此类衍生物可以描述为“前药”。本公开文本的化合物的所有前药都被包括在本公开文本的范围内。此外，上述通用方案可以应用于如本文所述的任何其他式或化合物。
此外，式I或任何其他式的所有化合物或者以游离碱或酸形式存在的如本文所述的化合物(例如，式I-XX的任一个或其子式)可通过本领域技术人员已知的方法，通过用适当的无机或有机碱或酸处理转化为其药学上可接受的盐。可通过标准技术将本公开文本的化合物的盐转化为其游离碱或酸形式。
4.治疗方法
“治疗(treatment或treating)”是用于获得有益的或所希望的结果(包括临床结果)的途径。有益或期望的临床结果可包括以下中的一种或多种：a)抑制疾病或病症(例如减少由疾病或病症引起的一种或多种症状和/或减小疾病或病症的程度)；b)减缓或阻止与疾病或病症相关的一种或多种临床症状的发展(例如稳定疾病或病症，预防或延迟疾病或病症的恶化或进展，和/或预防或延迟疾病或病症的扩展(例如转移))；和/或c)缓解疾病，即引起临床症状消退(例如改善疾病状态，提供疾病或病症的部分或完全减轻，增强另一种药物的作用，延迟疾病的进展，提高生活质量和/或延长存活期)。
“预防”(“prevention”或“preventing”)是指导致疾病或病症的临床症状不发展的疾病或病症的任何治疗。在某些实施方案中，可以将化合物给予至有风险或具有疾病或病症的家族史的受试者(包括人)。
“受试者”是指已经或将要成为治疗、观察或实验对象的动物，例如哺乳动物(包括人)。本文描述的方法可用于人治疗和/或兽医应用。在某些实施方案中，受试者是哺乳动物。在某些实施方案中，受试者是人。
术语本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体或立体异构体混合物的“治疗有效量”或“有效量”意指当给予受试者时足以实现治疗以提供治疗益处(例如症状的改善或疾病进展的减缓)的量。例如，治疗有效量可以是足以减少如本文所述的疾病或病症的症状的量。治疗有效量可以根据受试者和所治疗的疾病或病症、受试者的体重和年龄、疾病或病症的严重程度、以及给予方式而变化，这可以由本领域普通技术人员容易地确定。
如本文所用的术语“创伤”是指由暴力、事故、骨折等引起的对身体的任何物理损害。术语“局部缺血”是指有如下表征的心血管障碍：通常由于动脉血供应阻塞导致的低氧状态或血流量不足引起组织缺氧。术语“中风”是指由血液凝块或大脑出血导致的、最常见是脑中的血液流动中断(如因阻塞血管的凝块)导致的心血管障碍，并且在本公开文本的某些实施方案中，术语中风是指缺血性中风或出血性中风。术语“心肌梗死”是指有如下表征的心血管障碍：由血液供应阻塞引起的局部坏死。
本文描述的方法可以在体内或离体应用于细胞群。“体内”意为在活个体内，如动物或人体内。在此背景中，本文描述的方法可以在个体中治疗性地使用。“离体”意为在活个体体外。离体细胞群的例子包括体外细胞培养物和生物样品(包括从个体获得的流体或组织样品)。可以通过本领域熟知的方法获得此类样品。示例性生物流体样品包括血液、脑脊液、尿液和唾液。在此背景中，本文描述的化合物和组合物可用于多种目的，包括治疗和实验目的。例如，可以离体使用本文所述的化合物和组合物，以确定针对给定适应症、细胞类型、个体和其他参数而言的本公开文本化合物的给药最佳时间表和/或配量。从这种用途中收集的信息可用于实验目的或在临床中用于设定体内治疗方案。本文所述的化合物和组合物可适用的其他离体用途描述于下文或对本领域技术人员而言是清楚的。可以进一步表征所选化合物以检查在人或非人受试者中的安全性或耐受剂量。可以使用本领域技术人员公知的方法检查这些特性。
采用了敲除动物模型和作为受体相互作用蛋白激酶1抑制剂的Necrostatin 1的实验证明了受体相互作用蛋白激酶1抑制在保护组织免受炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、银屑病、视网膜脱离诱导的光感受器坏死、视网膜色素变性、雨蛙素诱导的急性胰腺炎和败血症/全身炎症反应综合征(SIRS)中以及减轻缺血性脑损伤、视网膜缺血/再灌注损伤、亨廷顿病、肾缺血再灌注损伤、顺铂诱导的肾损伤、创伤性脑损伤、血液学和实体器官恶性肿瘤、细菌感染和病毒感染(例如结核病和流感)和溶酶体贮积病中的有效性。
因此，本公开文本的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂可用于治疗由受体相互作用蛋白激酶1介导的疾病和病症，包括但不限于炎性疾病或障碍、坏死细胞疾病、神经退行性疾病、中枢神经系统(CNS)疾病、眼部疾病、感染和恶性肿瘤。在某些实施方案中，本文描述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂可在患有任何规定疾病或病症的患者中抑制炎症、保护组织或细胞免受损伤或不希望的细胞死亡(例如坏死或细胞凋亡)、改善症状并改善免疫应答。此外，化合物可适用于治疗免疫介导的疾病，例如但不限于过敏性疾病、自身免疫疾病，并预防移植排斥。
坏死细胞疾病
本文描述的化合物可用于治疗由细胞坏死引起的或以其他方式与细胞坏死相关的疾病/障碍。具体而言，本公开文本提供了预防或治疗哺乳动物中与细胞坏死相关的障碍的方法，包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的本文所述的化合物或组合物的步骤。术语“坏死细胞疾病”是指与细胞坏死相关的或由细胞坏死引起的疾病，例如创伤、缺血、中风、心肌梗死、感染、戈谢病、克拉伯病、败血症、帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、HIV相关痴呆、视网膜退行性疾病、青光眼、年龄相关性黄斑变性、类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎或炎性肠病。
坏死细胞疾病可以是急性疾病，例如创伤、局部缺血、中风、心肌梗死、炭疽致死毒素诱导的败血症性休克、败血症、由LPS诱导的细胞死亡、和HIV诱导的导致免疫缺陷的T细胞死亡。在某些实施方案中，障碍是器官(包括但不限于脑、心脏、肾脏和肝脏)的缺血性疾病。
坏死细胞疾病还包括慢性神经退行性疾病，例如帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病、感染性脑病、痴呆(如HIV相关痴呆)。
在一些不同的实施方案中，障碍是眼部障碍，例如视网膜退行性疾病、青光眼或年龄相关性黄斑变性。在一些不同的实施方案中，障碍是中枢神经系统(CNS)障碍。
炎性疾病或障碍
本文描述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂可用于治疗炎性疾病和障碍。炎性疾病和障碍通常在结缔组织中展现出高水平的炎症或这些组织的变性。
炎性疾病和障碍的非限制性例子包括阿尔茨海默病、强直性脊柱炎、关节炎(包括骨关节炎、类风湿性关节炎(RA))、银屑病、哮喘、动脉粥样硬化、克罗恩病、结肠炎、皮炎、憩室炎、纤维肌痛、肝炎、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、系统性红斑狼疮(SLE)、肾炎、帕金森病和溃疡性结肠炎。在某些实施方案中，本公开文本的化合物和组合物可用于治疗自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎)、银屑病、银屑病关节炎、脑炎、同种异体移植排斥、自身免疫性甲状腺疾病(例如格雷夫斯病和桥本氏甲状腺炎)、自身免疫性葡萄膜视网膜炎、巨细胞动脉炎、炎性肠病(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、局部肠炎、肉芽肿性肠炎、回肠末端炎、局部回肠炎和末端回肠炎)、胰岛素依赖型糖尿病、多发性硬化症、恶性贫血、结节病、硬皮病和系统性红斑狼疮。在一个实施方案中，本文描述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂可用于治疗自身免疫性脑炎。
在某些实施方案中，化合物和组合物可用于治疗类风湿性关节炎(RA)。在某些实施方案中，化合物和组合物可用于治疗溃疡性结肠炎。在某些实施方案中，化合物和组合物可用于治疗银屑病。
在某些实施方案中，障碍是肠的炎性疾病，例如克罗恩病或溃疡性结肠炎(两者通常一起称为炎性肠病)。在某些实施方案中，哺乳动物是灵长类、犬科或猫科受试者。在某些实施方案中，哺乳动物是人受试者。尽管不希望受理论束缚，但认为本公开文本公开的化合物对受体相互作用蛋白激酶1的抑制至少部分地贡献于所述化合物的抗炎活性。因此，本公开文本的实施方案还包括在体外或有需要的受试者中抑制受体相互作用蛋白激酶1的方法，所述方法包括使受体相互作用蛋白激酶1与本文公开的化合物接触。在这些实施方案中的一些中，抑制受体相互作用蛋白激酶1可有效(部分地或完全地)阻断炎症介质如TNF和/或IL6的释放。
眼部病症
本文描述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂也可用于治疗眼部病症，例如减少或防止感光细胞活力和/或视网膜色素上皮细胞活力的丧失。
一方面，本公开文本提供了一种保持患有眼部病症的受试者眼睛的视觉功能的方法，其中眼部病症的症状是患有所述病症的眼睛的视网膜中感光细胞活力丧失。所述方法包括向受试者的眼睛给予有效量的本文描述的化合物或组合物，从而保持布置于眼睛视网膜内的感光细胞的活力。相对于给药之前的眼睛的视觉功能，在给药之后可以保持或改善眼睛的视觉功能(例如视敏度)。
眼部病症可以是选自以下的病症：年龄相关性黄斑变性(AMD)、视网膜色素变性(RP)、黄斑水肿、糖尿病视网膜病变、中央晕轮状脉络膜营养不良、BEST疾病、成人卵黄样病、模式营养不良(pattern dystrophy)、近视变性、中心性浆液性视网膜病变、Stargardt病、视锥视杆营养不良、北卡罗来纳州营养不良(North Carolina dystrophy)、感染性视网膜炎、炎性视网膜炎、葡萄膜炎、毒性视网膜炎和光诱导的毒性。AMD可能是AMD的新生血管形式或干燥形式。视网膜脱离可以是孔源性、浆液性或牵引性视网膜脱离。
另一方面，本公开文本提供了一种保持患有眼部病症的受试者的视网膜内的视网膜色素上皮(RPE)细胞活力的方法，其中眼部病症的症状是患有病症的眼睛的视网膜中视网膜色素上皮细胞的丧失。所述方法包括向受试者的眼睛给予有效量的本文描述的化合物或组合物，从而保持视网膜色素上皮细胞的活力。眼部病症可选自AMD、BEST疾病、近视变性、Stargardt病、葡萄膜炎、成人中央凹黄斑(foveomacular)营养不良、眼底falvimaculatus、多发性一过性白点综合征、匍行性脉络膜病变、急性多病灶性后鳞状上皮病变(AMPPE)、和其他葡萄膜炎障碍。
眼部病症可以是选自以下的病症：年龄相关性黄斑变性(AMD)、视网膜色素变性(RP)、黄斑水肿、糖尿病视网膜病变、中央晕轮状脉络膜营养不良、BEST疾病、成人卵黄样病、模式营养不良(pattern dystrophy)、近视变性、中心性浆液性视网膜病变、Stargardt病、视锥视杆营养不良、北卡罗来纳州营养不良(North Carolina dystrophy)、感染性视网膜炎、炎性视网膜炎、葡萄膜炎、毒性视网膜炎和光诱导的毒性。因此，在某些实施方案中，所述方法包括向眼睛给予有效量的本文所述的化合物或组合物，从而保持布置于患有病症的受试者的视网膜内的感光细胞的活力。
另一方面，本公开文本提供了一种在视网膜脱离后保持布置于哺乳动物眼睛视网膜内的感光细胞的活力的方法。所述方法包括向其中视网膜区域已经脱离的眼睛给予本文描述的化合物或组合物，所给予的量足以保持布置于脱离视网膜区域内的感光细胞的活力。
在某些实施方案中，视网膜脱离可能是孔源性视网膜脱离、牵引性视网膜脱离或浆液性视网膜脱离。在某些实施方案中，视网膜脱离可由于视网膜撕裂、视网膜母细胞瘤、黑色素瘤或其他癌症、糖尿病视网膜病变、葡萄膜炎、脉络膜新血管形成、视网膜缺血、病理性近视或创伤而发生。
另一方面，本公开文本提供了一种保持患有眼部病症的受试者眼睛的视觉功能的方法，所述眼部病症选自AMD、RP、黄斑水肿、中央晕轮状脉络膜营养不良、视网膜脱离、糖尿病视网膜病变、BEST疾病、成人卵黄样病、模式营养不良、近视变性、中心性浆液性视网膜病变、Stargardt病、视锥视杆营养不良、北卡罗来纳州营养不良、感染性视网膜炎、炎性视网膜炎、葡萄膜炎、毒性视网膜炎和光诱导的毒性，其中眼部病症的症状是在眼睛视网膜中的感光细胞活力丧失，其中所述方法包括用本文描述的化合物或组合物治疗受试者。
另一方面，本公开文本提供了一种保持患有眼部病症的受试者眼睛的视觉功能的方法，其中眼部病症的症状是眼睛的视网膜中感光细胞活力和/或RPE活力丧失，其中所述方法包括用本文描述的化合物或组合物治疗受试者。
在某些实施方案中，提供了一种保持患有眼部病症的受试者眼睛的视觉功能的方法，其中眼部病症的症状是在患有所述病症的眼睛的视网膜中视网膜神经节细胞活力丧失。所述方法包括向受试者的眼睛给予有效量的化合物或组合物，从而保持布置于眼睛视网膜内的视网膜神经节细胞的活力。相对于给药之前眼睛的视觉功能，在给予化合物或组合物之后可以保持或改善眼睛的视觉功能。此外，在给药之后，保持的视网膜神经节细胞能够支持轴突再生。
在上述方法的每一种中，眼部病症(其中病症的症状是眼睛视网膜中视网膜神经节细胞活力丧失)包括但不限于青光眼、视神经损伤、视神经炎、视神经病变、糖尿病视网膜病变、视网膜中央动脉阻塞和视网膜中央静脉阻塞。预期前述方法可用于治疗视神经病变，例如缺血性视神经病变(例如动脉或非动脉前部缺血性神经病变和后部缺血性视神经病变)、压迫性视神经病变、浸润性视神经病变、创伤性视神经病变、线粒体视神经病变(例如莱伯视神经病变)、营养性视神经病变、中毒性视神经病变和遗传性视神经病变(例如莱伯视神经病变、显性视神经萎缩、Behr综合征)。
还公开了一种保持患有眼部病症的受试者眼睛的视觉功能的方法，所述眼部病症选自青光眼、视神经损伤、视神经病变、糖尿病视网膜病变、视网膜中央动脉阻塞和视网膜中央静脉阻塞。所述方法包括向受试者的眼睛给予有效量的本文描述的化合物或组合物，从而保持布置于眼睛的视网膜内的视网膜神经节细胞的活力和眼睛的视觉功能。
另一方面，本文公开了保持布置于受到例如青光眼、视神经损伤、视神经炎、视神经病变、糖尿病视网膜病变、视网膜中央动脉阻塞和视网膜中央静脉阻塞累及的哺乳动物眼睛的视网膜内的视网膜神经节细胞的活力的方法。所述方法包括向其中视网膜区域已经受累及的眼睛给予本文描述的化合物或组合物，所给予的量足以保持置于受累及视网膜区域内的视网膜神经节细胞的活力。保持的视网膜神经节细胞能够支持轴突再生。
还公开了一种促进患有眼部病症的受试者眼睛中轴突再生的方法，其中眼部病症的症状是患有病症的眼睛视网膜中视网膜神经节细胞活力丧失。所述方法包括向受试者的眼睛给予有效量的本文描述的化合物或组合物，从而促进眼睛视网膜内的视网膜神经节细胞的轴突再生。
在前述实施方案的每一个中，应理解本文描述的方法和组合物可用于在治疗潜在病症期间保持视网膜神经节细胞的活力和/或促进视网膜神经节细胞的轴突再生，所述潜在病症包括但不限于青光眼、视神经损伤、视神经炎、视神经病变、糖尿病视网膜病变、视网膜中央动脉阻塞和视网膜中央静脉阻塞。
神经退行性疾病和CNS疾病
本文描述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂也可用于治疗神经退行性疾病。神经退行性疾病可以影响身体的许多活动，例如平衡、运动、说话、呼吸和心脏功能。神经退行性疾病可以是遗传性的或由诸如酒精中毒、肿瘤、中风、毒素、化学品和病毒的医学病症引起。
神经退行性疾病和CNS疾病的非限制性例子包括尼曼-皮克病、C1型(NPC1)、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、弗里徳希共济失调、亨廷顿病、路易体病、帕金森病和脊髓性肌萎缩。
在一个实施方案中，本文描述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂可用于通过抑制导致神经元丧失的坏死性凋亡来治疗NPC1。在某些实施方案中，本公开文本的化合物和组合物可用于治疗阿尔茨海默病。在某些实施方案中，本公开文本的化合物和组合物可用于治疗帕金森病。在某些实施方案中，本公开文本的化合物和组合物可用于治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)。
更一般地，本文描述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂可用于保持神经元活力并促进中枢神经系统(CNS)内的轴突生长和神经功能。因此，所述化合物可用于通过保持神经元活力和/或促进轴突再生和/或神经功能减少甚至逆转与CNS疾病或障碍相关的认知、运动和感觉功能的丧失。
本文描述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂可用于一种促进CNS神经元(例如CNS感觉神经元、运动神经元、皮质神经元、小脑神经元、海马体神经元和中脑神经元)中轴突再生的方法中。本文描述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂可用于一种在CNS神经元损伤后促进神经功能或保持活力的方法中。在某些实施方案中，这些化合物可用于促进CNS神经元中的在CNS疾病或障碍中变性的轴突的再生。可以通过任何常规手段给予受体相互作用蛋白激酶1抑制剂，例如局部给予至神经元或在再植入前离体应用。
因此，一方面，本公开文本提供了治疗有此需要的受试者的CNS障碍的方法，其中CNS障碍的症状是CNS神经元内的轴突变性或损伤。所述方法包括向受试者给予有效量的本文公开的化合物或组合物，从而促进在受到CNS障碍累及的CNS神经元中的轴突的再生。在给药之后，可以测量神经功能，例如，作为轴突再生的指示。还设想，相对于给药之前的神经元功能，在给予化合物或组合物之后，CNS神经元的神经元功能得以保持或改善。
CNS障碍包括但不限于脑损伤、脊髓损伤、痴呆、中风、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS/葛雷克氏症)、帕金森病、亨廷顿病、多发性硬化症、糖尿病性神经病、多聚谷氨酰胺(polyQ)疾病、中风、Fahr病、Menke病、威尔逊病、脑缺血和朊病毒障碍。在示例性实施方案中，CNS障碍是脑损伤或脊髓损伤。
本文还提供了用于促进CNS中神经元存活和轴突再生的方法。以受损或失败的轴突生长或轴突变性为特征的CNS障碍可以源自CNS神经元损伤(例如创伤、手术、神经压迫、神经挫伤、神经横断、神经毒性、或其他脑部或脊髓物理损伤)或神经退行性CNS疾病，其中所述障碍的症状是轴突变性(例如阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS/葛雷克氏症)、帕金森病、多发性硬化症、糖尿病性神经病、多聚谷氨酰胺(polyQ)疾病、中风、Fahr病、Menke病、威尔逊病、脑缺血、朊病毒障碍(例如克雅氏病)。在某些实施方案中，CNS障碍是脑损伤(例如创伤性脑损伤)或脊髓损伤(例如慢性、急性或创伤性脊髓损伤)。在某些实施方案中，CNS障碍(例如脑干损伤或脑干中的动脉瘤)影响受试者的基本生命活动功能，例如呼吸、心跳和血压。
在某些实施方案中，CNS障碍，例如大脑皮层的脑损伤或神经退行性CNS障碍(例如阿尔茨海默病、额颞叶痴呆症、路易体痴呆、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹和朊病毒障碍)影响受试者的认知能力。
在某些实施方案中，CNS障碍，例如脑或脊髓损伤或者神经退行性CNS障碍(例如帕金森病、额颞叶痴呆症、路易体痴呆、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、亨廷顿病、多系统萎缩症、肌萎缩侧索硬化和遗传性痉挛性轻瘫)影响受试者的运动和/或力量。
在某些实施方案中，CNS障碍，例如小脑的脑损伤或神经退行性CNS障碍(例如脊髓小脑萎缩、弗里徳希共济失调和朊病毒障碍)影响受试者的协调。
在前述方法的每一种中，CNS障碍包括但不限于脑损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS/葛雷克氏症)、帕金森病、多发性硬化症、糖尿病性神经病、多聚谷氨酰胺(polyQ)疾病、中风、Fahr病、Menke病、威尔逊病、脑缺血、朊病毒障碍(例如克雅氏病)、痴呆(例如额颞叶痴呆症、路易体痴呆)、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、多系统萎缩症、遗传性痉挛性轻瘫和脊髓小脑萎缩。
组织损伤或损害
本文描述的化合物抑制炎症和细胞死亡的能力使它们适合于改善组织损伤或损害。组织损伤或损害可以是上述任何疾病或病症的结果。例如，所述化合物可用于改善缺血性脑损伤或创伤性脑损伤后的脑组织损伤或损害，或用于改善心肌梗死后的心脏组织损伤或损害，或用于改善与亨廷顿病、阿尔茨海默病或帕金森病相关的脑组织损伤或损害，或用于改善与非酒精脂肪性肝炎、酒精脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病或原发性硬化性胆管炎相关的肝组织损伤或损害，或用于改善与超剂量的对乙酰氨基酚相关的肝脏组织损伤或损害，或用于改善在肾移植或给予肾毒性药物或物质后的肾脏组织损伤或损害。
脑损伤或损害的非限制性例子包括中风(例如出血性和非出血性)、创伤性脑损伤(TBI)、大脑出血、蛛网膜下腔出血、继发于脑动脉畸形的颅内出血、脑梗塞、围产期脑损伤、非创伤性脑损伤、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化、脑出血、脑部感染、脑肿瘤、亚临床脑损伤、脊髓损伤、缺氧缺血性脑损伤、局灶性脑缺血、全脑缺血、以及乏氧性缺氧。
在一个实施方案中，本公开文本的化合物和组合物可用于治疗腹膜组织损伤。腹膜组织损伤的非限制性例子包括腹膜恶化、腹膜硬化和腹膜癌。例如，本文描述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂可用于治疗由腹膜透析液(PDF)和PD相关的副作用引起的腹膜损害。
肝损伤和疾病
在一个实施方案中，本公开文本的化合物和组合物可用于治疗肝损伤和疾病。肝损伤或损害的非限制性例子不仅包括由某些因素引起的损伤导致的肝实质细胞的变性或坏死，还包括由对损伤的生物反应引起的不希望的现象，所述生物反应是例如库普弗细胞、白细胞等的动员、浸润、激活，肝组织的纤维化等，所述反应单独发生或组合发生。在一个实施方案中，本文描述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂可通过抑制肝细胞的受体相互作用蛋白激酶1活性依赖性细胞凋亡和肝癌发生来用于治疗脂肪性肝炎和肝细胞癌。在一个实施方案中，本文描述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂可用于治疗急性胆汁淤积和肝损伤。
肾脏损伤和疾病
在一个实施方案中，本公开文本的化合物和组合物可用于治疗肾脏损伤和疾病。肾脏疾病的非限制性例子包括慢性肾病(CKD)(例如肾小球疾病、肾小管间质疾病、梗阻、多囊肾病)、急性肾损伤(AKI)、糖尿病肾病、肾小球肾炎、局灶性肾小球硬化、免疫复合物肾病或狼疮性肾炎。肾脏疾病可以由药物引起的肾损伤或肾移植物排斥引起。肾脏疾病可以表征为肾病综合征或肾功能不全。在一个实施方案中，本文描述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂可通过抑制肾脏疾病中的细胞死亡途径治疗肾脏疾病(例如AKI)。在一个实施方案中，本文描述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂可用于通过抑制受体相互作用蛋白激酶3-MLKL介导的坏死性凋亡治疗患有肾结石的患者，并预防晶体诱导的细胞毒性和急性肾损伤。
恶性肿瘤
在一个实施方案中，本公开文本的化合物和组合物可用于治疗恶性肿瘤/癌症，例如癌、肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤或白血病。通过本文描述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂适当治疗的恶性肿瘤的非限制性例子包括肺癌(例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌)、肝细胞癌、黑色素瘤、胰腺癌、泌尿道癌、膀胱癌、结直肠癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、甲状腺癌、胆囊癌、腹膜癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、子宫内膜癌、食道癌、头颈癌、神经内分泌癌、CNS癌、脑肿瘤(如神经胶质瘤、间变性少突神经胶质瘤、成人多形性胶质母细胞瘤、和成人间变性星形细胞瘤)、骨癌、软组织肉瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、腹腔积液、恶性胸腔积液、间皮瘤、Wilms肿瘤、滋养细胞肿瘤、血管外皮细胞瘤、卡波西肉瘤、粘液样癌、圆形细胞癌、鳞状细胞癌、食道鳞状细胞癌、口腔癌、外阴癌、肾上腺皮质癌、产ACTH肿瘤、淋巴瘤和白血病。
感染性疾病
在一个实施方案中，本公开文本的化合物和组合物可用于治疗由病原体的存在引起的感染性疾病，所述病原体包括致病病毒、致病细菌、真菌、原生动物、多细胞寄生虫和称为朊病毒的异常蛋白质。适合用本文描述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂治疗的感染性疾病的非限制性实例包括病毒感染性疾病和细菌感染性疾病。病毒感染性疾病不受特别限制，并且包括例如因呼吸道感染性病毒造成的感染性疾病(例如由于流感病毒、鼻病毒、冠状病毒、副流感病毒、RS病毒、腺病毒、呼肠孤病毒等呼吸道感染性病毒引起的感染性疾病)、由疱疹病毒引起的带状疱疹、由轮状病毒引起的腹泻、病毒性肝炎、AIDS等。细菌感染性疾病不受特别限制，并且包括例如由蜡样芽孢杆菌、副溶血性弧菌、肠出血性大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、MRSA、沙门氏菌属、肉毒杆菌、假丝酵母属等引起的感染性疾病。
骨病
在一个实施方案中，本公开文本的化合物和组合物可用于治疗可能由骨重建障碍改变了骨形成与骨吸收之间的平衡导致的骨病。骨重建障碍的非限制性例子包括骨质疏松症、佩吉特病、骨关节炎、类风湿性关节炎、软骨发育不全、骨软骨炎、甲状旁腺机能亢进、成骨不全症、先天性磷酸酶过低症、纤维瘤病变、纤维性发育不良、多发性骨髓瘤、异常骨转换、溶骨性骨病和牙周病。由本文描述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂适当治疗的骨病的其他例子包括骨折，骨创伤，或与创伤骨手术后、假体关节手术后、塑骨手术后、牙科手术后、骨化学疗法或骨放射疗法治疗相关的骨缺损病症。由本文描述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂适当治疗的影响骨或骨关节的疾病的另外例子包括转移性骨癌、风湿性疾病(如类风湿性关节炎)、骨关节炎和其他炎性关节病。在一个实施方案中，本文描述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂可用于通过抑制骨细胞坏死性凋亡和小梁退化来治疗绝经后骨质疏松症。
心血管疾病
在一个实施方案中，本公开文本的化合物和组合物可用于治疗可与脆性斑块障碍、闭塞性障碍和狭窄的心血管疾病有关的心血管疾病。非限制性心血管疾病包括冠状动脉障碍和外周动脉障碍，其中包括动脉粥样硬化、动脉闭塞、动脉瘤形成、血栓形成、创伤后动脉瘤形成、再狭窄和术后移植物闭塞。认为动脉粥样硬化是由主要由巨噬细胞驱动的适应不良性炎症引起。因此，本公开文本的化合物和组合物可用于通过抑制巨噬细胞坏死性凋亡来治疗动脉粥样硬化。
移植
在一个实施方案中，本公开文本的化合物和组合物可用于治疗移植患者。由本文描述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂适当治疗的移植患者的非限制性例子包括具有实体和非实体器官和组织移植和移植物(例如肝脏、心脏、肾脏和异源和自体骨髓移植/移植物)的患者。典型地，免疫抑制疗法用于避免实体器官移植的受体中的移植物排斥。骨髓移植的受体通常在移植前接受广泛的辐照和化学疗法。认为，垂死细胞中的受体相互作用蛋白激酶1和NF-κB信号传导决定了CD8+T细胞的交叉引发。因此，本文描述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂可用于通过调节CD8+T细胞的交叉引发来治疗移植患者并避免移植物排斥。
其他疾病和病症
由本文描述的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂适当治疗的疾病和障碍的另外例子包括戈谢病、器官衰竭、胰腺炎、特应性皮炎、脊柱关节炎、痛风、全身发作型幼年特发性关节炎(SoJIA)、系统性红斑狼疮(SLE)、舍格伦综合征、系统性硬皮病、抗磷脂综合征(APS)、血管炎、原发性硬化性胆管炎(PSC)、对乙酰氨基酚毒性、肾损害/损伤(肾炎，肾移植，手术，给予肾毒性药物例如顺铂，急性肾损伤(AKI))、乳糜泻、自身免疫特发性血小板减少性紫癜(自身免疫性ITP)、脑血管意外(CVA，中风)、心肌梗死(MI)、过敏性疾病(包括哮喘)、糖尿病、韦格纳肉芽肿病、肺结节病、贝切特病、白细胞介素-1转换酶(ICE/半胱天冬酶-1)相关发热综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征(TRAPS)、牙周炎，NEMO缺乏综合征(F-κ-B必需调节基因(也称为IKKγ或IKKG)缺乏综合征)、HOIL-1缺乏症((也称为RBCK1)血红素氧化IRP2泛素连接酶-1缺乏症)、线性泛素链组装复合物(LUBAC)缺乏综合征、血液和实体器官恶性肿瘤、细菌感染和病毒感染(例如结核和流感)和溶酶体贮积病。
溶酶体贮积病的非限制性例子包括戈谢病、GM2神经节苷脂贮积病、α-甘露糖苷贮积病、天冬氨酰葡萄糖尿症、胆固醇酯贮积病、慢性氨基己糖苷酶A缺乏症、胱氨酸病、Danon病、Fabry病、Farber病、岩藻糖病、半乳糖唾液酸贮积病、GM1神经节苷脂贮积病、粘脂贮积病、婴儿游离唾液酸贮存病、幼年氨基己糖苷酶A缺乏症、Krabbe病、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症、异染性脑白质营养不良、粘多糖贮积障碍、多硫酸酯酶缺乏症、尼曼-皮克病、神经元蜡样脂褐质贮积病、庞贝病、致密性成骨不全症、桑德霍夫病、Schindler病、唾液酸贮积病、台-萨氏病和沃尔曼病。
在某些实施方案中，提供了用于医学的化合物和组合物。在某些实施方案中，所述化合物和组合物用于在治疗受体相互作用蛋白激酶1介导的疾病或障碍中使用。还提供了治疗受体相互作用蛋白激酶1介导的疾病或障碍的方法，其包括向有需要的受试者给予治疗有效量的本文公开的化合物或药物组合物。
5.组合物
出于给药的目的，本公开文本的化合物可以作为原料化学品给予或者可以配制成药物组合物。本公开文本的药物组合物包括式I-XX的任一个或其子式的化合物，和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。因此，不同的实施方案涉及药物组合物，其包含：式I-XX的任一个或其子式的任何一种或多种前述化合物或药学上可接受的盐、前药、立体异构体或立体异构体的混合物，并且药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂也以各种实施方案提供。
本公开文本的药物组合物可以特别配制成用于以固体或液体形式给药，包括适于以下项的药物组合物：口服给药，例如灌药(水性或非水性溶液或悬浮液)、片剂(例如靶向颊、舌下和全身吸收的那些)、推注剂、粉末、颗粒、用于施用于舌头的糊剂；肠胃外给药，例如通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射，例如无菌溶液或悬浮液或缓释配制品；局部给予，例如作为霜剂、软膏剂或控释贴剂或喷雾剂施用于皮肤；阴道内或直肠内，例如作为子宫托、乳膏或泡沫；舌下；眼睛；透皮；或鼻腔、肺部乃至其他粘膜表面。
本文采用短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内适合于与人和动物组织接触使用而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用的短语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或运载体，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂或溶剂包封材料，它们参与将主题化合物从身体的一个器官或部分携带或运输到身体的另一个器官或部分。在与配制品的其他成分相容并且对患者无害的意义上，每种载体必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些例子包括：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；表面活性剂，如聚山梨醇酯80(即吐温80)；粉末黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙基醇；pH缓冲溶液；聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐；以及药物配制品中使用的其他无毒相容物质。此类配制品的例子包括但不限于DMSO、10mM DMSO、PBS中的8％羟丙基-β-环糊精、丙二醇等。例如，在某些实施方案中，本公开文本的化合物可作为在PBS中的8％羟丙基-β-环糊精中的4mM溶液来使用，以用于肠胃外给药。在另一特定的实施方案中，本公开文本的化合物可以在含有0.1％吐温80的0.5％水性CMC中作为悬浮液来使用。
如本文所述，本发明化合物的某些实施方案可含有碱性官能团，例如氨基或甲氨基(NCH3)，并且因此能够与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。在这方面，术语“药学上可接受的盐”是指本公开文本化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐可以在给药运载体中或剂型制造过程中原位制备，或者通过使本公开文本的游离碱形式的纯化化合物与合适的有机或无机酸单独反应并在随后的纯化过程中分离由此形成的盐来制备。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸酯、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐和月桂基磺酸盐等。
主题化合物的药学上可接受的盐包括化合物的常规无毒盐或季铵盐(例如，来自无毒的有机或无机酸)。例如，此类常规无毒盐包括从如下无机酸衍生的那些：例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；以及由如下有机酸制备的盐：例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
在其他情况下，本公开文本的化合物可含有一个或多个酸性官能团，因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这些情况下，术语“药学上可接受的盐”是指本公开文本化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐。这些盐同样可以在给药运载体中或剂型制造过程中原位制备，或者通过使纯化的化合物以其游离酸形式与合适的碱(例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，和氨或用药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺)单独反应来制备。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
润湿剂、乳化剂和润滑剂(例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的例子包括：水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
本公开文本的配制品包括适用于口服、鼻、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道和/或肠胃外给药的配制品。配制品可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域中熟知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据正在被治疗的宿主、特定的给药模式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常是产生治疗效果的化合物的量。通常，此量的范围将是约1％至约99％活性成分，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％。
在某些实施方案中，本公开文本的配制品包含选自环糊精、脂质体、胶束形成剂(例如胆汁酸)和聚合物载体(例如聚酯和聚酸酐)的赋形剂；和本公开文本的化合物。在某些实施方案中，前述配制品使得本公开文本的化合物在口服时是可生物利用的。
制备这些配制品或组合物的方法包括使本公开文本的化合物与载体和任选的一种或多种辅助成分结合的步骤。通常，通过以下方式制备配制品：将本公开文本的化合物与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地结合，并然后(如果必要的话)使产品成形。
适用于口服给药的本公开文本的配制品可以处于以下形式：胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用经调味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)、粉末、颗粒或为水性或非水性液体中的溶液或悬浮液、或为水包油或油包水液体乳液、或为酏剂或糖浆、或为软锭剂(pastille)(使用惰性基质，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或为漱口剂等，各自均含有预定量的作为活性成分的本公开文本的化合物。本公开文本的化合物也可以以推注剂、药糖剂或糊剂给予。
在用于口服给予的本公开文本的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉末、颗粒等)中，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合，所述一种或多种药学上可接受的载体是例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下中的任一种：填充剂或增充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂，例如像羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯树胶；湿润剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；溶液阻滞剂，如石蜡；吸收促进剂，如季铵化合物；润湿剂，例如像鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯和非离子表面活性剂；吸收剂，如高岭土和膨润土；润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；以及着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可使用此类赋形剂如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等来用作软壳和硬壳的明胶胶囊中的填充剂。
片剂可以通过压缩或模制(任选与一种或多种辅助成分一起)来制造。可以使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备压缩片剂。模制片剂可以在合适的机器中制备，在机器中将粉末化合物的混合物用惰性液体稀释剂润湿。
本公开文本的药物组合物的片剂和其他固体剂型(例如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒)可以任选地用包衣和外壳(例如肠溶衣和药物配制领域中熟知的其他包衣)刻痕或制备。也可以将它们例如使用用以提供所需释放曲线的不同比例的羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、脂质体和/或微球配制成可提供其中的活性成分缓慢或控制释放。可以将它们配制成用于快速释放，例如进行冷冻干燥。可以将它们通过例如通过保留细菌的过滤器过滤或通过在无菌固体组合物的形式中掺入灭菌剂来灭菌，所述灭菌剂可以就在使用前溶解于无菌水或一些其他无菌可注射介质中。这些组合物还可以任选地含有遮光剂，并且可以具有如下的组成，即它们仅释放一种或多种活性成分，或优先在胃肠道的某一部分中，优选以延迟的方式释放。可以使用的包埋组合物的例子包括聚合物质和蜡。如果合适，活性成分也可以处于使用一种或多种上述赋形剂的微胶囊形式。
用于口服给予本公开文本的化合物的液体剂型可以包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型可以含有在本领域中常用的惰性稀释剂，例如像水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯类以及它们的混合物。
除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包含佐剂，如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性化合物外，悬浮液可以含有悬浮剂，包括例如像乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇、脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄芪胶及其组合。
用于直肠或阴道给药的本公开文本的药物组合物的配制品可以作为栓剂呈现，其可以通过将一种或多种本公开文本的化合物与一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体混合来制备，所述赋形剂或载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐，所述栓剂在室温下为固体，但在体温下为液体，因此会在直肠或阴道腔内融化并释放活性化合物。
适用于阴道给药的本公开文本的配制品还包括含有本领域已知的适当的此类载体的子宫托、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾配制品。
用于局部或透皮给予本公开文本的化合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴剂、以及吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体以及可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除了本公开文本的活性化合物之外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶还可以含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油类、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或它们的混合物。
除本公开文本的化合物之外，粉末和喷雾剂还可以含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙以及聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常规推进剂，如氯氟烃和挥发性未取代的烃(如丁烷或丙烷)。
透皮贴剂具有额外的优点，即将本公开文本的化合物控制递送至体内。将化合物溶解或分散在适当的介质中可以制备此类剂型。吸收促进剂也可用于增加化合物跨越皮肤的通量。提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中可以控制这种流通的速率。
眼科配制品、眼用软膏、粉末、溶液等也被认为是在本公开文本的范围内。
适合于肠胃外给予的本公开文本的药物组合物包含本公开文本的一种或多种化合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液、或可以在临使用前重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末的组合，所述组合可以含有糖、醇、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质、或助悬剂或增稠剂。
可用于本公开文本的药物组合物中的适合水性和非水性载体的例子包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射有机酯(如油酸乙酯)。可以例如通过使用诸如卵磷脂的包衣材料、在分散液的情况下通过维持所要求的粒度、以及通过使用表面活性剂来维持适当流动性。
这些组合物还可以含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂以及分散剂。可以通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等)来确保防止微生物对主题化合物的作用。还可能令人希望的是在组合物中包括等渗剂，如糖、氯化钠等。此外，可以通过包含延迟吸收的试剂(如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射药物形式的延长吸收。
在某些情况下，为了延长药物的作用，希望减慢皮下或肌内注射的药物的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。然后，药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率进而可取决于晶体大小和晶形。可替代地，通过将药物溶解或悬浮在油性载体中来实现肠胃外给予的药物形式的延迟吸收。
通过形成主题化合物在可生物降解聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯中的微囊基质来制造可注射的储库(depot)形式。取决于药物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其他可生物降解聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库可注射配制品。
6.给药
如本文所用的短语“肠胃外给药”和“肠胃外给予”意指除肠内和局部给药以外的给药方式，通常通过注射，包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、以及胸骨内注射和输注。
如本文所用的短语“全身性给药”、“全身性给予”、“外周给药”和“外周给予”意指化合物、药物或其他材料除了直接进入中枢神经系统之外的给药，使得所述化合物、药物或其他材料进入患者的系统并且因此经历代谢和其他类似过程，这种给药例如皮下给药。
可以将这些化合物通过任何合适的给药途径给予人和其他动物用于治疗，所述任何合适的给药途径包括口服、鼻腔(例如作为喷雾剂)、直肠、阴道内、肠胃外、脑内和局部(如通过粉末、软膏或滴剂，包括口腔和舌下)给药。
无论选择何种给药途径，可以通过本领域技术人员已知的常规方法将本公开文本的化合物(其可以按合适的水合形式和/或本公开文本的药物组合物使用)配制成药学上可接受的剂型。
可以改变本公开文本的药物组合物中活性成分的实际剂量水平，以便获得有效于实现针对特定患者、组合物和给药方式的所希望治疗反应的量的活性成分，而不会对患者造成毒性。
所选的剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的本公开文本的特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性，给药途径，给药时间，所采用的特定化合物的排泄或代谢速率，治疗持续时间，与所采用的特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料，所治疗患者的年龄、性别、体重、病况、一般健康状况和既往病历，以及医学领域中熟知的类似因素。可以使用日剂量、周剂量或月剂量(或其他时间间隔)。
具有本领域普通技能的医生或兽医可以容易地确定和开具所需药物组合物的有效量。例如，医生或兽医可以按照比实现所需治疗效果所需的水平更低的水平作为药物组合物中所采用的本公开文本的化合物的开始剂量，然后逐渐增加剂量直至实现所需效果。
通常，本公开文本的化合物的合适日剂量是化合物有效产生治疗效果(例如抑制坏死)的最低剂量的量。这种有效剂量通常取决于上述因素。通常，当用于所指示效果时，本公开文本的化合物用于患者的剂量范围为每天约0.0001至约100mg/kg体重。优选地，日剂量范围为0.001至50mg化合物/kg体重，并且甚至更优选0.01至10mg化合物/kg体重。
如果需要，活性化合物的有效日剂量可以作为两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量给予，所述亚剂量在一天中以适当的间隔分开给予，任选地，以单元剂型给予。
在某些实施方案中，本公开文本涉及用于抑制细胞死亡的化合物，其中所述化合物由结构(I)表示。在某些实施方案中，本公开文本的化合物是细胞死亡的抑制剂。在任何情况下，本公开文本的化合物优选以低于约50微摩尔的浓度，更优选低于约10微摩尔的浓度，以及最优选低于1微摩尔的浓度，发挥其抑制细胞死亡的作用。
可以在中风的标准动物模型和例如Hara,H.,等人Proc Natl Acad Sci U S A,1997.94(5):2007-12描述的标准方案中测试本公开文本的化合物。
当将本公开文本的化合物作为药物给予人和动物时，可以将它们本身给予或作为含有例如0.1％至99.5％(更优选0.5％至90％)活性成分和药学上可接受的载体的组合的药物组合物给予。
可以将本申请的化合物或其组合物使用上述任何合适的模式每日给予一次、两次、三次或四次。此外，给予化合物或用化合物治疗可持续数天；例如，对于一个治疗周期，通常治疗将持续至少7天、14天或28天。治疗周期是熟知的，并且经常在周期之间交替有约1至28天、通常约7天或约14天的休息期。在某些实施方案中，治疗周期也可以是连续的。
当口服给予时，人受试者的总日剂量可以在1mg与1,000mg之间、约1,000-2,000mg/天之间、约10-500mg/天之间、约50-300mg/天之间、约75-200mg/天之间或约100-150mg/天之间。
日剂量也可以描述为每剂量或每天给予的本文所述化合物的总量。化合物的日剂量可以在约1mg与4,000mg之间、约2,000至4,000mg/天之间、约1至2,000mg/天之间、约1至1,000mg/天之间、约10至500mg/天之间、约20至500mg/天之间、约50至300mg/天之间、约75至200mg/天之间或约15至150mg/天之间。
在某些实施方案中，所述方法包括向受试者给予约1至800mg的本文所述化合物的初始日剂量，并以增量增加剂量直至实现临床功效。可以使用约5、10、25、50或100mg的增量来增加剂量。可以每日、每隔一天、每周两次或每周一次增加剂量。
在某些实施方案中，口服给予化合物或药物制剂。在某些实施方案中，静脉内给予化合物或药物制剂。给药的替代途径包括舌下、肌内和透皮给药。
可以口服、肠胃外、局部或直肠给予本公开文本的制剂。当然以适合每种给药途径的形式给予所述制剂。例如，将它们以片剂或胶囊形式给予，通过注射、吸入、眼用洗剂、软膏、栓剂等给予，通过注射、输注或吸入给予；通过洗剂或软膏局部给予；和通过栓剂直肠给予。在某些实施方案中，给药是口服。
7.组合
在公开文本的另一方面，可以将化合物与其他药剂组合给药，所述其他药剂包括(但不限于)作为细胞凋亡抑制剂的化合物；PARP聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂；Src抑制剂；用于治疗心血管障碍的药剂；抗炎剂、抗血栓剂；纤维蛋白溶解剂；抗血小板剂、降脂剂、直接凝血酶抑制剂；糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂；钙通道阻滞剂；β-肾上腺素能受体阻断剂；环加氧酶(例如COX-1和COX-2)抑制剂；血管紧张素系统抑制剂(例如血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂)；肾素抑制剂；和/或与细胞粘附分子结合并抑制白细胞附着于此类分子的能力的药剂(例如多肽、多克隆和单克隆抗体)。
本公开文本的实施方案还提供了抑制细胞坏死的两种或更多种化合物(例如如本文公开的化合物和用于抑制坏死的另外的药剂)的组合。本公开文本还提供了抑制细胞坏死的一种或多种化合物与一种或多种另外的药剂或化合物(例如用于治疗疾病、病症或感染的其他治疗化合物，例如细胞凋亡抑制剂)的组合。
8.试剂盒
本文还提供了试剂盒，其包括本公开文本的化合物、组合或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体或立体异构体的混合物，以及合适的包装。在某些实施方案中，试剂盒还包括使用说明书。一方面，试剂盒包括本公开文本的化合物或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体或立体异构体的混合物，以及使用化合物治疗本文描述的适应症(包括疾病或病症)的标签和/或说明书。
本文还提供了在合适的容器中包含本文所述化合物或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体或立体异构体混合物的制品。容器可以是小瓶、罐、安瓿、预装注射筒和静脉注射袋。
试剂盒还可以包含使用根据本公开文本的化合物的说明书。试剂盒可以被分区室以容纳密闭的容器。如本文所用，试剂盒如分区室试剂盒包括其中化合物或药剂包含在单独容器中的任何试剂盒。此类容器的说明性例子包括但不限于小玻璃容器、塑料容器或塑料条或纸条。特别优选的容器类型允许技术人员高效地将试剂从一个区室转移到另一个区室，使得样品和试剂不会交叉污染，并且每个容器的药剂或溶液可以按定量方式从一个区室添加到另一个区室。此类容器包括但不限于接收本公开文本的化合物或化合物组合和/或其他药剂的容器。一种或多种化合物或试剂可以作为粉末(例如冻干粉末)或沉淀提供。这样的一种或多种化合物可以在给药之前在溶液中重悬浮，所述溶液可以作为试剂盒的一部分提供或单独获得。试剂盒可以含有如本文所述的其他形式(例如液体、凝胶、固体)的化合物或药剂。可以在单一试剂盒中以不同形式提供不同的化合物和/或药剂。
实施例
下面提供的实施例和制备进一步展示和举例说明本公开文本的化合物和测试此类化合物的方法。应理解，本公开文本的范围不以任何方式由以下实例的范围限制。在以下实施例和整个说明书和权利要求书中，除非另外说明，否则具有手性中心的分子作为外消旋混合物存在。单一对映异构体可通过本领域技术人员已知的和本文所述的方法获得。使用ChemBioDraw Ultra 13.0或ChemAxon命名化合物。
通用程序
所用的所有溶剂均是可商购的，且无需进一步纯化即可使用。通常使用无水溶剂在惰性氮气氛下进行反应。
分析方法
使用以下仪器之一进行1H核磁共振(NMR)光谱法：配备有探头DUAL400MHz S1的Bruker Avance 400仪器，配备有探头6 S1 400MHz 5mm 1H-13C ID的Bruker Avance 400仪器，配备有探头Broadband BBFO 5mm direct的Bruker Avance III 400仪器，具有IDAUTO-X PFG探头的400MHz Agilent Direct Drive仪器，这些所有仪器均在400MHz操作，或者配备有5mm Triple Resonance 1H{13C/15N}冷冻探头的在500MHz操作的AgilentVNMRS500 Direct Drive仪器。除非另外说明，否则在约室温下在所陈述的溶剂中采集光谱。在所有情况下，NMR数据与提出的结构一致。特征化学位移(δ)以百万分率给出，使用常规缩写以表示主峰：例如s为单峰；d为双峰；t为三重峰；q为四重峰；dd为双重双峰；dt为双重三重峰；br为宽峰。
在已使用薄层色谱(TLC)的情况下，它是指使用硅胶F254(Merck)板的硅胶TLC，Rf是在TLC板上化合物行进的距离除以溶剂行进的距离。使用自动快速色谱(Biotage SP1或Isolera)系统在Biotage硅胶管柱(KP-Sil或KP-NH)上进行柱色谱，或在反相色谱的情况下在Biotage C18管柱(KP-C18)上进行柱色谱。
液相色谱-质谱方法A：在UPLC/MS AcquityTM系统上获得总离子流(TIC)和DAD UV色谱迹线以及与峰相关的MS和UV光谱，所述系统配备有PDA检测器并与Waters单四极杆质谱仪(以交替的正和负电喷雾电离模式操作)偶联。[LC/MS-ES(+/-)：分析是使用以下进行：Acquity UPLCTM CSH，C18柱(50×2.1mm，1.7μm粒度)，柱温40℃，流动相：A-水+0.1％HCOOH/B-CH3CN+0.1％HCOOH，流速：1.0mL/min，运行时间＝2.0min，梯度：t＝0min 3％B，t＝1.5min 99.9％B，t＝1.9min 99.9％B，t＝2.0min 3％B，停止时间2.0min。正ES 100-1000，负ES 100-1000，UV检测DAD 210-350nm。
液相色谱-质谱方法B：在UPLC/MS AcquityTM系统上获得总离子流(TIC)和DAD UV色谱迹线以及与峰相关的MS和UV光谱，所述系统配备有PDA检测器并与Waters单四极杆质谱仪(以交替的正和负电喷雾电离模式操作)偶联。[LC/MS-ES(+/-)：分析是使用以下进行：Acquity UPLCTM BEH，C18柱(50×2.1mm，1.7μm粒度)，柱温40℃，流动相：A-0.1％v/v氨水溶液pH 10/B-CH3CN，流速：1.0mL/min，运行时间＝2.0min，梯度：t＝0min3％B，t＝1.5min99.9％B，t＝1.9min 99.9％B，t＝2.0min 3％B，停止时间2.0min。正ES 100-1000，负ES100-1000，UV检测DAD 210-350nm。
液相色谱-质谱方法C：在UPLC/MS AcquityTM系统上获得总离子流(TIC)和DAD UV色谱迹线以及与峰相关的MS和UV光谱，所述系统配备有PDA检测器并与Waters单四极杆质谱仪(以交替的正和负电喷雾电离模式操作)偶联。使用的柱是Cortecs UPLC C18，1.6μm，2.1×50mm。使用线性梯度，从95％A(A：0.1％甲酸于水中)开始，并经2.0min终止于95％B(B：0.1％甲酸于MeCN中)，总运行时间为2.5min。柱温为40℃，流速为0.8mL/min。
液相色谱-质谱方法D：在由UFLC 20-AD和LCMS 2020 MS检测器组成的SHIMADZULCMS上进行LCMS分析。二极管阵列检测器从190-400nm扫描。质谱仪配备有以正或负模式操作的电喷雾离子源(ESI)。质谱仪在m/z90-900之间扫描，扫描时间为从0.5至1.0s。使用的柱是Shim-pack XR-ODS，2.2μm，3.0×50mm。使用线性梯度，从95％A(A：0.05％TFA于水中)开始，并经2.2min终止于100％B(B：0.05％TFA于MeCN中)，总运行时间为2.6min。柱温为40℃，流速为1.0mL/min。
液相色谱-质谱方法E：在由UFLC 20-AD和LCMS 2020 MS检测器组成的SHIMADZULCMS上进行LCMS分析。二极管阵列检测器从190-400nm扫描。质谱仪配备有以正或负模式操作的电喷雾离子源(ESI)。质谱仪在m/z90-900之间扫描，扫描时间为从0.5至1.0s。使用的柱是Shim-pack XR-ODS，2.2μm，3.0×50mm。使用线性梯度，从95％A(A：0.05％TFA于水中)，并经3.2min终止于100％B(B：0.05％TFA于MeCN中)，总运行时间为3.6min。柱温为40℃，流速为1.0mL/min。
液相色谱-质谱方法F：在由UFLC 20-AD和LCMS 2020 MS检测器组成的SHIMADZULCMS上进行LCMS分析。二极管阵列检测器从190-400nm扫描。质谱仪配备有以正或负模式操作的电喷雾离子源(ESI)。质谱仪在m/z90-900之间扫描，扫描时间为从0.5至1.0s。使用的柱是Ascentis Express C18，2.7μm，3.0×50mm。使用线性梯度，从95％A(A：0.05％TFA于水中)开始，并经1.8min终止于100％B(B：0.05％TFA于MeCN中)，总运行时间为2.0min。柱温为45℃，流速为1.5mL/min。
液相色谱-质谱方法G：在由UFLC 20-AD和LCMS 2020 MS检测器组成的SHIMADZULCMS上进行LCMS分析。二极管阵列检测器从190-400nm扫描。质谱仪配备有以正或负模式操作的电喷雾离子源(ESI)。质谱仪在m/z90-900之间扫描，扫描时间为从0.5至1.0s。使用的柱是Kinetex EVO，2.6μm，3.0×50mm。使用线性梯度，从90％A(A：0.05％NH4HCO3于水中)开始，并经1.7min终止于95％B(B：MeCN)，总运行时间为2.0min。柱温为40℃，流速为1.3mL/min。
液相色谱-质谱方法H：在由UFLC 20-AD和LCMS 2020 MS检测器组成的SHIMADZULCMS上进行LCMS分析。二极管阵列检测器从190-400nm扫描。质谱仪配备有以正或负模式操作的电喷雾离子源(ESI)。质谱仪在m/z90-900之间扫描，扫描时间为从0.5至1.0s。使用的柱是Kinetex EVO，2.6μm，3.0×50mm。使用线性梯度，从90％A(A：0.05％NH4HCO3于水中)开始，并经2.7min终止于95％B(B：MeCN)，总运行时间为3.0min。柱温为40℃，流速为1.3mL/min。
液相色谱-质谱方法I：使用的柱是Poroshell HPH-C18，2.7μm，3.0×50mm。使用线性梯度，从95％A(A：0.05％NH4HCO3于水中)开始，并经1.8min终止于95％B(B：0.05％NH4HCO3于MeCN中)，总运行时间为2min。柱温为45℃，流速为1.5mL/min。
液相色谱-质谱方法J：在由UFLC 20-AD和LCMS 2020 MS检测器组成的SHIMADZULCMS上进行LCMS分析。二极管阵列检测器从190-400nm扫描。质谱仪配备有以正或负模式操作的电喷雾离子源(ESI)。质谱仪在m/z90-900之间扫描，扫描时间为从0.5至1.0s。使用的柱是Ascentis Express C18，2.7μm，2.1×50mm。使用线性梯度，从90％A(A：0.10％甲酸于水中)开始，并经2.70min终止于95％B(B：0.10％甲酸于MeCN中)，总运行时间为3.0min。柱温为45℃，流速为1.0mL/min。
液相色谱-质谱方法K：使用的柱是Agilent Poroshell HPH-C18，2.7μm，3.0×50mm。使用线性梯度，从95％A(A：0.05％NH4HCO3于水中)开始，并经1.8min终止于95％B(B：0.05％NH4HCO3于MeCN中)，总运行时间为2.0min。柱温为40℃，流速为1.5mL/min。
液相色谱-质谱方法L：使用的柱是Shim-pack XR-ODS，2.2μm，3.0×50mm。使用线性梯度，从95％A(A：0.05％TFA于水中)开始，并经4.2min终止于100％B(B：0.05％TFA于MeCN中)，总运行时间为5.3min。柱温度为40℃，流速为1.0mL/min。
液相色谱-质谱方法M：使用的柱是Ascentis Express C18，2.7μm，3.0×50mm。使用线性梯度，从95％A(A：0.05％TFA于水中)开始，并经4.1min终止于95％B(B：0.05％TFA于MeCN中)，总运行时间为5.3min。柱温为40℃，流速为1.5mL/min。
液相色谱-质谱方法N：用于色谱的柱是Xtimate C18 2.1×30mm(3μm颗粒)。检测方法是二极管阵列(DAD)。MS模式是正电喷雾电离。MS范围是100-1000。流动相A：0.037％三氟乙酸于水中；流动相B：0.018％三氟乙酸于HPLC级乙腈中。经2.00min梯度为5％-100％B。在0.00min为5％B，5％-95％B(0.00-1.00min)95％-100％B(1.00-1.80min)100％-5％B(1.80-1.81min)，在5％B保持0.19min。流速为1.0mL/min。
液相色谱-质谱方法O：用于色谱的柱是Xtimate C18 2.1×30mm(3μm颗粒)。检测方法是二极管阵列(DAD)。MS模式是正电喷雾电离。MS范围是100-1000。流动相A是：0.037％三氟乙酸于水中，并且流动相B是：0.018％三氟乙酸于HPLC级乙腈中。经2.00min梯度为5％-100％B。在0.00min为5％B，5％-95％B(0.00-0.90min)95％-100％B(0.90-1.80min)100％-5％B(1.80-1.81min)，在5％B保持0.19min。流速为1.0mL/min。
液相色谱-质谱方法P：用于色谱的柱是Xbridge Shield RP18 2.1×50mm(5μm颗粒)。检测方法是二极管阵列(DAD)。MS模式是正电喷雾电离。MS范围是100-1000。流动相A是：10mM碳酸氢铵于水中，流动相B是：HPLC级乙腈。经2.20min梯度为0-60％B。在0.00min为0％B，0-60％B(0.00-0.70min)，在60％B保持0.40min，60％-0％B(1.10-1.11min)，在0％B保持1.09min。流速为1.0mL/min。
高效液相色谱方法Q：HPLC(梯度为0％B保持0.40min，并且然后经4.40min 0-30％B，在30％B保持0.8min，经0.02min 30％-0％B，并且然后在0％保持0.68min(0.01-5.21min：0.8mL/min流速；5.23-5.90min：1.2ml/min流速)。流动相A是：0.037％三氟乙酸于水中，流动相B是：0.018％三氟乙酸于乙腈中。用于色谱的柱是2.0×50mm Luna-C18(2)柱(5μm颗粒)。检测方法是二极管阵列(DAD)。
液相色谱-质谱方法R：用于色谱的柱是Xbridge Shield RP18 2.1×50mm(5μm颗粒)。检测方法是二极管阵列(DAD)和蒸发光散射(ELSD)。MS模式为负电喷雾电离。MS范围是100-1000。流动相A是：10mM碳酸氢铵于水中，流动相B是：HPLC级乙腈。经2.20min梯度为0-60％B。在0.00min为0％B，0-60％B(0.00-0.70min)，在60％B保持0.40min，60％-0％B(1.10-1.11min)，在0％B保持1.09min。流速为1.0mL/min。
液相色谱-质谱方法S：用于色谱的柱是Xbridge Shield RP18 2.1×50mm(5μm颗粒)。检测方法是二极管阵列(DAD)。MS模式为负电喷雾电离。MS范围是100-1000。流动相A是：10mM碳酸氢铵于水中，流动相B是：HPLC级乙腈。经2.20min梯度为0-60％B。在0.00min为0％B，0-60％B(0.00-0.70min)，在60％B保持0.40min，60％-0％B(1.10-1.11min)，在0％B保持1.09min。流速为1.0mL/min。
高效液相色谱方法T：梯度是经4.00min 10％-80％B，在80％B保持0.9min，经0.02min 80％-10％B，并且然后在10％B保持0.58min(0.01-4.90min：0.8mL/min流速；4.93-5.50min：1.2mL/min流速)。流动相A是：10mM碳酸氢铵水溶液，流动相B是：HPLC级乙腈。用于色谱的柱是2.1×50mm XbridgeShield RPC18柱(5μm颗粒)。检测方法是二极管阵列(DAD)。
化合物制备
在没有描述起始材料的制备的情况下，这些是可商购的、在文献中已知的、或者是本领域技术人员使用标准程序可容易获得的。如果说与前面的实施例或中间体类似地制备化合物，本领域技术人员将理解，可以针对每个特定的反应修改反应时间、试剂的当量数和温度，并且可能有必要或期望采用不同的处理或纯化技术。当使用微波辐照进行反应时，使用的微波是BiotageInitiator。所提供的实际功率在反应历程中变化，以保持恒定的温度。
中间体1
3-[(1E)-3-氧代丙-1-烯-1-基]苯甲腈
如下制备四种不同的微波小瓶：将乙酸钯(II)(45mg，0.2mmol)和XPHOS(190mg，0.4mmol)悬浮于无水DMF(5mL)中，并在室温下将悬浮液用氮气吹扫5min，直到形成清澈溶液。然后添加3-溴苯甲腈(364mg，2mmol)，随后添加Et3N(2.23mL，16mmol)和3,3-二乙氧基丙-1-烯(0.38mL，2.50mmol)。将所得混合物在微波辐照下在120℃加热20min。冷却后，添加1N HCl溶液(5mL)，并且将混合物在室温下搅拌30分钟。将来自所有四个小瓶的混合物合并在一起，用EtOAc稀释，然后通过硅藻土过滤。将有机相用盐水洗涤若干次，用Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以给出橙色固体。将粗产物通过柱色谱法(环己烷/EtOAc,90:10至70:30)纯化以提供呈黄色固体的标题化合物(518mg，41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(d,J＝7.5Hz,1H),8.29(s,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(td,J＝1.4,7.8Hz,1H),7.76(d,J＝16.1Hz,1H),7.68(t,J＝7.9Hz,1H),7.01(dd,J＝16.1,7.8Hz,1H)。LC-MS(方法A)：m/z＝158.0[M+H]+,0.78min。
中间体2
2-(氯甲基)-2-甲基丁酸甲酯
按照Zhang-Jie Shi等人(Org.Lett.,2016,18(9),第2040–2043页)描述的条件进行制备。在-78℃下，向二异丙胺(1.68mL，12mmol)于THF(15mL)中的搅拌溶液中逐滴添加正丁基锂(在己烷中的2.5M溶液，4.8mL，12mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min，然后再次冷却至-78℃。在-78℃下逐滴添加2-甲基丁酸甲酯(1.32mL，10mmol)于THF(5mL)中的溶液，并且将混合物在此温度下搅拌1h。在-78℃逐滴添加氯碘甲烷(0.73mL，10mmol)于THF(10mL)中的溶液。然后将所得混合物搅拌过夜，使温度达到室温。在0℃将混合物用水淬灭并用Et2O(3 x 25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发以提供呈褐色油状物的标题化合物(1.15g,粗品)。将此材料不经进一步纯化而用于下一步骤。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.78–3.73(m,4H),3.57(d,J＝10.8Hz,1H),1.82–1.55(m,3H),1.29(s,3H),0.88(t,J＝7.5Hz,3H)。
中间体3
2-(氯甲基)-2-甲基丁酸
按照Zhang-Jie Shi等人(Org.Lett.,2016,18(9),第2040–2043页)描述的条件进行制备。在0℃下小心地将浓HCl(15mL)添加至2-(氯甲基)-2-甲基丁酸甲酯(1.15g，粗品，7.0mmol，视为100％纯)。将所得混合物在80℃下搅拌。通过用水淬灭且用CH2Cl2萃取的反应等分试样的1H NMR来监测反应。5小时后，观察到起始材料、推测的所需化合物和其他未鉴定化合物的混合物。将混合物在80℃下搅拌另外的2小时，然后在室温下放置过夜。此时，NMR检查显示几乎完全逆转起始材料。然后将混合物加热至100℃。5小时后的检查显示几乎完全转化为标题化合物。将水添加至热混合物中，并将其用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机相用水洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发，以提供标题化合物和2-(氯甲基)-2-甲基丁酸甲酯的约1.75:1混合物(630mg)(呈棕色油状物)。将此混合物不经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)报告仅来自标题化合物的信号δ3.76(d,J＝11.0Hz,1H),3.60(d,J＝11.0Hz,1H),1.86–1.57(m,2H),1.32(s,3H),0.95(t,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS(方法A)：m/z＝149.0[M-H]-,0.81min。
中间体4
4-氯-2,2-二甲基丁酰氯
将3,3-二甲基氧杂戊环-2-酮(1.0mL，8.85mmol)和亚硫酰氯(2.58mL，35.4mmol)添加至在微波反应管中的氯化锌(0.12g，0.88mmol)。将管封盖，并将混合物在65℃下在PLS反应站[当心-观察压力增大]中加热过夜。将管小心用针通气。将管用新盖重新密封，并在65℃再加热6小时[当心-观察压力增大]。将管小心用针通气。将混合物在减压下在室温蒸发，以去除过量亚硫酰氯的大部分，然后将暗色残余物在Kugelrohr设备中在减压下蒸馏。将在约150℃在80mbar蒸馏的主要级分收集，以提供约90％纯度(1.12g，75％)的呈近无色液体的标题化合物。将此材料不经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.59–3.48(m,2H),2.26–2.18(m,2H),1.38(s,6H)。
中间体5
4-氯-2,2-二甲基-1-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)丁-1-酮
在0℃，向5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑(423mg，2.9mmol)和DIPEA(1.50mL，8.7mmol)于CH2Cl2(14mL)中的溶液中添加4-氯-2,2-二甲基丁酰氯(540mg，3.19mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌30min，然后在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱(环己烷/EtOAc，100:0至80:20)纯化，以提供呈浅橙色油状物的标题化合物(425mg，53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)° 7.38–7.30(m,2H),7.29–7.22(m,1H),7.21–7.13(m,2H),6.98(t,J＝1.6Hz,1H),5.38(dd,J＝11.9,4.9Hz,1H),3.50–3.39(m,2H),3.34(ddd,J＝18.7,11.9,1.8Hz,1H),2.74(ddd,J＝18.7,4.9,1.8Hz,1H),2.39–2.27(m,2H),1.35(s,6H)。LC-MS(方法A)：m/z＝279.1[M+H]+,1.15min。
中间体6
O1-叔丁基O3-甲基2-(氯甲基)-2-乙基-丙二酸酯
将O3-叔丁基O1-甲基丙二酸酯(7.93g,39.2mmol)缓慢添加至氢化钠(2.04g，60％，51.0mmol)于DMF(100mL)中的悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌30min，然后添加氯(碘)甲烷(9.0g，51.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，并且然后添加至300mL的冰水中。将混合物用400mL的乙酸乙酯萃取，用水(200mL x 2)、盐水(150mL)洗涤，并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，以产生呈无色油状物的标题化合物(8.7g，87％)。LCMS(方法C)：m/z＝251.1,253.1[M+H]+。
中间体7
2-(氯甲基)-2-甲氧基羰基-丁酸
将TFA(50mL)添加至O1-叔丁基O3-甲基2-(氯甲基)-2-乙基-丙二酸酯(8.7g，34.7mmol)于DCM(50mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h，并且然后在减压下浓缩至干燥。将所得残余物吸收于EtOAc(100mL)中，并且将溶液用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机物分离，并用MgSO4干燥，之后在减压下浓缩至干燥，以产生呈棕色油状物的标题化合物(6.4g，94.8％产率)。LCMS(方法C)：m/z＝195.1,197.1[M+H]+。
中间体8
2-氯羰基-2-(氯甲基)丁酸甲酯
将2-(氯甲基)-2-甲氧基羰基-丁酸(6.4g，32.9mmol)溶解于亚硫酰氯(50mL)中。将反应混合物在75℃搅拌2h，并且然后在减压下浓缩以产生呈浅棕色油状物的标题化合物(6.3g，90％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.11-3.98(m,2H),3.86-3.85(m,3H),2.25(qd,J＝7.6,1.0Hz,2H),0.93(t,J＝7.6Hz,3H)。
中间体9
O1-叔丁基O3-甲基2-[二氟(三甲基甲硅烷基)甲基]-2-乙基-丙二酸酯
在-78℃在氩气下，将LiHMDS(49.4mL，1.0M，49.4mmol)添加至O1-叔丁基O3-甲基2-乙基丙二酸酯(10g，49.4mmol)于无水THF(100mL)中的溶液中。将混合物在-78℃搅拌30min，之后添加甲基锂(30.9mL，1.6M，49.4mmol)。将混合物在-78℃搅拌10min，之后添加三甲基(三氟甲基)硅烷(35.2g，247mmol)。将反应混合物缓慢加温至室温，并在室温下搅拌过夜。将反应通过添加水(100mL)来淬灭，并用乙酸乙酯(200mL x 2)萃取。将有机层合并，并用水和盐水洗涤，之后在减压下浓缩。将所得残余物通过快速色谱(20％乙酸乙酯于己烷中)纯化，以产生呈无色油状物的期望产物(12g，75％)。LCMS(方法C)：m/z＝325.3,[M+H]+。
中间体10
O1-叔丁基O3-甲基2-(二氟甲基)-2-乙基-丙二酸酯
将碳酸钾(12.8g，92.5mmol)添加至O1-叔丁基O3-甲基2-[二氟(三甲基甲硅烷基)甲基]-2-乙基-丙二酸酯(10g，30.8mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1h，之后在减压下浓缩。将所得残余物溶解于乙酸乙酯(250mL)中，并用水(100mL x2)和盐水(100mL)洗涤，之后在减压下浓缩。将所得残余物通过快速色谱(0-20％乙酸乙酯于己烷中)纯化，以产生呈无色油状物的标题化合物(7.1g，28.1mmol，91％产率)。LCMS(方法C)：m/z＝253.3[M+H]+。
中间体11
2-(二氟甲基)-2-(羟基甲基)丁酸叔丁酯
在室温下，将三叔丁氧基氢化铝锂(64mL，1.7M，70.4mmol)添加至O1-叔丁基O3-甲基2-(二氟甲基)-2-乙基-丙二酸酯(7.1g，28.2mmol)于THF(100mL)中的溶液中。将反应混合物在75℃在氩气下搅拌5h。将反应混合物冷却至室温，并通过添加100mL的饱和水性NH4Cl溶液来淬灭。将混合物用乙酸乙酯(200mL x 2)萃取，并将有机层合并，并用水和盐水洗涤，之后在减压下浓缩。将所得残余物通过快速色谱纯化，以提供标题化合物(3.9g，61.2％)。LCMS(方法C)：m/z＝225.3[M+H]+。
中间体12
2-(氯甲基)-2-(二氟甲基)丁酸叔丁酯
将三苯基膦(5.47g，20.9mmol)添加至2-(二氟甲基)-2-(羟基甲基)丁酸叔丁酯(3.9g，17.4mmol)于四氯化碳(60mL)中的溶液中。将反应混合物在76℃下搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩。将己烷(50mL)添加至所得残余物中，并将固体通过过滤收集，并用50mL己烷洗涤。将滤液在减压下浓缩，并将所得残余物通过快速色谱(0-25％乙酸乙酯于己烷中)纯化，以产生呈无色油状物的期望产物(3.1g，73％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ6.12(t,J＝55.2Hz,1H),3.84-3.75(m,2H),1.87(dtd,J＝21.8,14.4,7.4Hz,2H),1.53-1.48(m,9H),1.03-0.99(m,3H)。
中间体13
2-(氯甲基)-2-(二氟甲基)丁酸
将TFA(30mL)添加至2-(氯甲基)-2-(二氟甲基)丁酸叔丁酯(5.5g，22.7mmol)于DCM(30mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1h，并且然后在减压下浓缩，以提供期望产物。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ6.19(t,J＝54.8Hz,1H),3.91-3.81(m,2H),2.05-1.91(m,2H),1.09-1.05(m,3H)。
中间体14
2-(氯甲基)-2-(二氟甲基)丁酰氯
将2-(氯甲基)-2-(二氟甲基)丁酸(3.9g，20.9mmol)溶解于亚硫酰氯(50mL)中。将混合物在68℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，以产生呈浅棕色油状物的期望产物。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ6.25(t,J＝54.4Hz,1H),3.94-3.84(m,2H),2.13-1.97(m,2H),1.13-1.09(m,3H)。
中间体15
3-(3-氟苯基)-6-甲基-2,3,6,7-四氢-1H-吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮
将氰基硼氢化钠(0.5g，8.3mmol)添加至3-溴-1-[3-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡唑-2-基]-2-甲基-丙-1-酮(1.3g，4.2mmol)于乙酸(50mL)中的溶液中。将反应混合物在90℃下搅拌18h，之后浓缩至干燥。将粗材料通过用在己烷中的0-80％EtOAc洗脱的快速色谱纯化，以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.33-7.29(m,1H),7.10(ddt,J＝7.6,1.6,0.8Hz,1H),7.05-7.02(m,1H),6.98-6.93(m,1H),5.06(t,J＝7.8Hz,1H),3.90(t,J＝8.9Hz,1H),3.41-3.37(m,1H),3.20-3.10(m,1H),2.84(dddd,J＝12.6,8.6,6.5,2.2Hz,1H),2.57-2.44(m,2H),2.31(ddt,J＝12.6,10.4,7.0Hz,1H),1.28(d,J＝7.1Hz,3H)。
中间体16
5-(环丙基甲基)-2,2,5-三甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮
将溴甲基环丙烷(5.7g，42.2mmol)添加至2,2,5-三甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(5.2g，32.9mmol)和碳酸钾(13.6g，99mmol)于DMF(50mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩至干燥。将所得残余物吸收于EtOAc(200mL)中，并用2 x 100mL水和1 x 150mL饱和盐水溶液洗涤。将有机物分离，并用MgSO4干燥，之后浓缩至干燥。将粗产物通过用在己烷中的20％EtOAc洗脱的快速柱色谱纯化，以提供标题化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ2.02(d,J＝7.2Hz,2H),1.78(m,6H),1.62(s,3H),0.71-0.64(m,1H),0.51-0.46(m,2H),0.22-0.18(m,2H)。
中间体17
2-(环丙基甲基)-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代-丙酸
将甲醇钠(1.08g，30％于甲醇中，6.0mmol)添加至5-(环丙基甲基)-2,2,5-三甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮于甲醇(30mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后浓缩至干燥。将所得残余物吸收于EtOAc(100mL)中，并用2 x 100mL水和1 x 150mL饱和盐水溶液洗涤。将有机物分离，并用MgSO4干燥，之后浓缩至干燥。将粗产物通过用在己烷中的50％EtOAc洗脱的快速柱色谱纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(340mg，91％)。LCMS(方法C)：m/z＝187.1[M+H]+。
中间体18
2-(环丙基甲基)-3-羟基-2-甲基-丙酸
向2-(环丙基甲基)-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代-丙酸(343mg，1.84mmol)于THF(10mL)和甲醇(1mL)中的溶液中分5份添加硼氢化锂(160mg，7.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，之后通过添加水(100mL)淬灭。将混合物用EtOAc(100mL x3)萃取。将有机物合并，并用饱和盐水溶液(100mL)洗涤，并干燥(MgSO4)，之后浓缩至干燥。将粗产物通过用在己烷中的50％EtOAc洗脱的快速柱色谱纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(145mg，50％)。LCMS(方法C)：m/z＝159.1[M+H]+。
中间体19
2-(氯甲基)-3-环丙基-2-甲基-丙酰氯
将2-(环丙基甲基)-3-羟基-2-甲基-丙酸(159mg，1mmol)于亚硫酰氯(3mL)中的溶液在80℃加热2h。将反应混合物在真空中浓缩，并不经纯化直接用于下一步骤。LCMS(方法C)：m/z＝177.1,179.1[M+H]+(对应于在水解时形成的羧酸酯)。
中间体20
6-(环丙基甲基)-3-(3-氟苯基)-2,3,6,7-四氢-1H-吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮
在-78℃，向3-(3-氟苯基)-2,3,6,7-四氢-1H-吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮(100mg，0.43mmol)于THF(4.0mL)和DMPU(55μL)中的溶液中添加KHMDS(0.5M/PhMe，0.94mL，0.47mmol)，并将所得黄色溶液在-78℃搅拌30min。添加溴甲基环丙烷(86mg，0.64mmol)，并将反应混合物加温至室温，并搅拌过夜。将反应混合物用NH4Cl溶液(15mL)和EtOAc(15mL)稀释。将层分离，并将水性层用EtOAc(3 x 15mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。采用硅胶色谱(0-80％EtOAc/己烷)将粗反应混合物纯化，以提供呈非对映异构体混合物的标题化合物。
中间体21和22
1-叔丁基3-甲基2-(二氟(三甲基甲硅烷基)甲基)-2-甲基丙二酸酯和1-叔丁基3-甲基2-(二氟甲基)-2-甲基丙二酸酯
在N2下，在-78℃向1-叔丁基3-甲基2-甲基丙二酸酯(20g，106.26mmol)于THF(200mL)中的溶液添加LiHMDS(1M于THF中，106.26mL)。将混合物在-78℃搅拌30min，然后添加MeLi(1M于THF中，106.26mL)。将混合物搅拌10min，然后添加TMSCF3(75.55g，531.29mmol)。将反应混合物搅拌16h，同时缓慢加温至20℃。将混合物缓慢用饱和水性NH4Cl(200mL)淬灭。将有机相分离并将水相用MTBE(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以提供呈无色液体的标题化合物(40g，粗品)。
中间体23和24
1-叔丁基3-甲基2-(1,1-二氟乙基)-2-甲基丙二酸酯和1-叔丁基3-甲基2-(二氟甲基)-2-甲基丙二酸酯
在20℃下在N2下，将KF(8.98g，154.63mmol)进行真空干燥，并添加至1-叔丁基3-甲基2-(二氟(三甲基甲硅烷基)甲基)-2-甲基丙二酸酯、1-叔丁基3-甲基2-(二氟甲基)-2-甲基丙二酸酯(16g，51.54mmol)和CH3I(21.95g,154.63mmol,9.63mL)于DMF(150mL)中的混合物中。将混合物在80℃加热，并搅拌6h。将混合物过滤，并将滤饼用MTBE(50mL)洗涤。将滤液倾倒入水(500mL)中，并用MTBE(3×150mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:MTBE＝1:0至6:1)纯化，以给出呈无色液体的标题化合物(11.2g，86％)混合物。
中间体25和26
3,3-二氟-2-(羟基甲基)-2-甲基丁酸叔丁酯和3,3-二氟-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸叔丁酯
在20℃下在N2下，向1-叔丁基3-甲基2-(1,1-二氟乙基)-2-甲基丙二酸酯和1-叔丁基3-甲基2-(二氟甲基)-2-甲基丙二酸酯(11.2g，44.4mmol)于THF(110mL)中的混合物添加LiAlH(Ot-Bu)3(1M于THF中，111mL)。然后将混合物加热至80℃，并搅拌16h。将混合物冷却至20℃，并用饱和NH4Cl(300mL)淬灭。将混合物过滤，并将滤饼用EtOAc(3×70mL)洗涤。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝1:0至6:1)纯化，以给出呈无色油状物的标题化合物(8.2g，82％)混合物。
中间体27和28
2-(氯甲基)-3,3-二氟-2-甲基-丁酸叔丁酯和2-(氯甲基)-3,3-二氟-2-甲基-丙酸叔丁酯
在20℃下在N2下，向3,3-二氟-2-(羟基甲基)-2-甲基丁酸叔丁酯和3,3-二氟-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸叔丁酯(7g，31.22mmol)于CCl4(70mL)中的混合物添加PPh3(16.37g，62.43mmol)。然后将混合物加热至80℃，并搅拌6h。将混合物冷却至25℃，添加至己烷(100mL)并搅拌5min。将混合物过滤并在减压下浓缩以给出呈无色油状物的标题化合物(7.2g粗品)混合物。将残余物直接用于下一步骤中。
中间体29和30
2-(氯甲基)-3,3-二氟-2-甲基-丁酸和2-(氯甲基)-3,3-二氟-2-甲基-丙酸
在25℃在N2下，向2-(氯甲基)-3,3-二氟-2-甲基-丁酸叔丁酯和2-(氯甲基)-3,3-二氟-2-甲基-丙酸叔丁酯(7.2g，29.67mmol)于DCM(70mL)中的混合物添加TFA(30mL)。将混合物在25℃搅拌2h。将混合物在减压下浓缩。将所得残余物添加至水(60mL)，并调节至pH9-10。将水相用EtOAc(20mL)萃取。将有机相分离，并通过添加HCl(2N)将水相调节至pH 2-3，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以给出呈无色油状物的标题化合物(4g，72％)混合物，将其直接用于下一步骤中。
中间体31和32
2-(氯甲基)-3,3-二氟-2-甲基-丁酰氯和2-(氯甲基)-3,3-二氟-2-甲基-丙酰氯
将2-(氯甲基)-3,3-二氟-2-甲基-丁酸和2-(氯甲基)-3,3-二氟-2-甲基-丙酸(1g，5.36mmol)于亚硫酰氯(10mL)中的混合物加热至70℃，并搅拌2h。将混合物冷却至25℃，并在减压下浓缩，以给出呈浅黄色油状物的标题化合物(0.9g，81％)混合物，将其直接用于下一步骤中。
中间体33
1-叔丁基3-甲基2-(2,2,2-三氟乙基)丙二酸酯
在0℃在N2下，向3-叔丁基1-甲基丙二酸酯(50g，287.04mmol，48.54mL)于DMF(250mL)中的溶液中添加NaH(14.92g，373.15mmol，60％于矿物油中)将混合物在0℃搅拌30min，之后在0℃添加1,1,1-三氟-2-碘-乙烷(78.34g，373.15mmol，36.61mL)。将反应混合物在50℃加热12h。将混合物倾倒入冰水(750mL)中，并用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机相用盐水(150mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝10:1至1:1)纯化，以给出呈黄色油状物的标题化合物(19.2g，26％)。
中间体34
1-叔丁基3-甲基2-[二氟(三甲基甲硅烷基)甲基]-2-(2,2,2-三氟乙基)丙二酸酯
在-78℃在N2下，向1-叔丁基3-甲基2-(2,2,2-三氟乙基)丙二酸酯(10g，39.03mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加LiHMDS(39.03mL，1M于THF中)将反应混合物在-78℃搅拌30min，并且然后在-78℃在N2下逐滴添加MeLi(39.03mL，1M)。将混合物在-78℃搅拌30min，并且在-78℃在N2下添加TMSCF3(27.75g，195.15mmol)，然后将反应溶液在25℃搅拌12h。将混合物倾倒入水(100mL)中，用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以给出呈黄色油状物的标题化合物(9.5g，64％)。
中间体35
1-叔丁基3-甲基2-(二氟甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)丙二酸酯
在25℃，向1-叔丁基3-甲基2-[二氟(三甲基甲硅烷基)甲基]-2-(2,2,2-三氟乙基)丙二酸酯(9.5g，25.11mmol)于DMF(100mL)中的混合物中添加KF(4.38g，75.32mmol，1.76mL)。将混合物加热至80℃，并搅拌2h。将混合物倾倒入水(300mL)中，并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝20:1至5:1)纯化，以提供呈黄色油状物的标题化合物(5.3g，69％)。
中间体36
2-(二氟甲基)-4,4,4-三氟-2-(羟基甲基)丁酸叔丁酯
在25℃下，向1-叔丁基3-甲基2-(二氟甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)丙二酸酯(4.1g，13.39mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加LiAlH(Ot-Bu)3(33.47mL，1M)。将反应混合物在80℃搅拌5h。在0℃下，将残余物倾倒入饱和水性NH4Cl(50mL)中，搅拌5min，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝100:1至4:1)纯化，以提供呈黄色油状物的标题化合物(1.44g，39％)。
中间体37
2-(氯甲基)-2-(二氟甲基)-4,4,4-三氟-丁酸叔丁酯
向2-(二氟甲基)-4,4,4-三氟-2-(羟基甲基)丁酸叔丁酯(1.4g，5.03mmol)于CCl4(15mL)中的溶液中添加PPh3(1.58g，6.04mmol)，并在80℃下，将溶液搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物用MTBE(10mL)稀释，过滤，并在减压下浓缩，以给出呈黄色油状物的标题化合物(1.1g，74％)。
中间体38
2-(氯甲基)-2-(二氟甲基)-4,4,4-三氟-丁酸
在0℃下，向2-(氯甲基)-2-(二氟甲基)-4,4,4-三氟-丁酸叔丁酯(1.1g，3.71mmol)于DCM(12mL)中的溶液中添加TFA(11mL)，并且在25℃下将混合物搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，以去除TFA。通过添加饱和水性NaHCO3将残余物调节至pH＝7至8，并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以提供呈黄色油状物的标题化合物(0.85g，95％)。
中间体39
2-(氯甲基)-2-(二氟甲基)-4,4,4-三氟-丁酰氯
在68℃下，将2-(氯甲基)-2-(二氟甲基)-4,4,4-三氟-丁酸(0.65g，2.70mmol)于SOCl2(13mL)中的溶液搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，以给出呈黄色油状物的标题化合物(520mg，74％)。
中间体40
1-叔丁基3-甲基2-(环丙基甲基)丙二酸酯
向NaH(6.89g，172.22mmol，60％于矿物油)于DMF(150mL)中的溶液添加甲基丙二酸叔丁酯(30g，172.22mmol，29.13mL)，并在25℃下将反应混合物搅拌2h。将溴甲基环丙烷(27.9g，206.67mmol，19.79mL)缓慢逐滴添加并搅拌16h。在0℃下，将反应混合物通过添加水性NH4Cl(300mL)淬灭，用EtOAc(3×300mL)萃取，用盐水(3×300mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:MTBE＝100:1至4:1)纯化，以提供呈白色油状物的标题化合物(29.5g，75％)。
中间体41
1-叔丁基3-甲基2-(环丙基甲基)-2-[二氟(三甲基甲硅烷基)甲基]丙二酸酯
在-78℃下，向1-叔丁基3-甲基2-(环丙基甲基)丙二酸酯(20g，87.61mmol)于THF(200mL)中的溶液中添加LiHMDS(87.61mL，1M)。将反应混合物在-78℃搅拌1h。在-78℃下添加MeLi(87.61mL，1M)，并搅拌10min，并且然后添加TMSCF3(62.29g，438.05mmol，64.75mL)。将反应混合物缓慢加温至25℃，并且搅拌18h。在0℃下，将反应混合物通过添加饱和水性NH4Cl(200mL)来淬灭，并且然后用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱(PE:MTBE＝100:1至4:1)纯化，以给出呈浅黄色液体的标题化合物(27.3g，89％)。
中间体42
1-叔丁基3-甲基2-(环丙基甲基)-2-(二氟甲基)丙二酸酯
在25℃下，向1-叔丁基3-甲基2-(环丙基甲基)-2-[二氟(三甲基甲硅烷基)甲基]丙二酸酯(27g，77.04mmol)于DMF(270mL)中的溶液中添加KF(13.43g，231.12mmol，5.41mL)。将反应混合物在80℃加热，并在N2气氛下搅拌2h。将反应混合物冷却至25℃，然后通过添加水(300mL)淬灭，并用EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的有机相用水(150mL)和盐水(300mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以提供呈黄色油状物的标题化合物(21g，98％)。
中间体43
2-叔丁氧基羰基-2-(环丙基甲基)-3,3-二氟-丙酸
在25℃下，向1-叔丁基3-甲基2-(环丙基甲基)-2-(二氟甲基)丙二酸酯(21g，75.46mmol)于THF(200mL)中的溶液中添加LiAlH(Ot-Bu)3(188.65mL，1M)。将反应混合物在84℃下搅拌5h，之后通过添加饱和水性NH4Cl(200mL)来淬灭。将混合物用EtOAc(3×200mL)萃取，用盐水(200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝100:1至4:1)纯化，以提供呈黄色油状物的标题化合物(8.8g，44％)。
中间体44
2-(氯甲基)-2-(环丙基甲基)-3,3-二氟-丙酸叔丁酯
向2-(环丙基甲基)-3,3-二氟-2-(羟基甲基)丙酸叔丁酯(8.8g，35.16mmol)于CCl4(100mL)中的溶液中添加PPh3(11.07g，42.19mmol)，并且将溶液在80℃搅拌12h。添加己烷(100mL)，并且将混合物过滤，并将滤饼用100mL的己烷洗涤。将滤液浓缩，以给出呈黄色油状物的标题化合物(8.7g，92％)。
中间体45
2-(氯甲基)-2-(环丙基甲基)-3,3-二氟-丙酸
向2-(氯甲基)-2-(环丙基甲基)-3,3-二氟-丙酸叔丁酯(3g，11.16mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加TFA(30mL，405.19mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1h。将溶液在减压下浓缩以提供呈黄色油状物的标题化合物(2.3g，97％)。
中间体46
2-(氯甲基)-2-(环丙基甲基)-3,3-二氟-丙酰氯
在70℃下，将2-(氯甲基)-2-(环丙基甲基)-3,3-二氟-丙酸(1.2g，5.64mmol)于SOCl2(20mL)中的溶液搅拌2h。将溶液在减压下浓缩，以提供呈黄色油状物的标题化合物(1.2g，92％)，将其直接用于下一步骤中。
中间体47
1-叔丁基3-甲基2-烯丙基丙二酸酯
在0℃下在N2下，向NaH(12.63g，315.74mmol，60％于矿物油中)于THF(500mL)中的混合物中添加甲基丙二酸叔丁酯(50g，287.04mmol)于THF(500mL)中的溶液。将混合物加温至25℃，并且搅拌1h。然后在25℃下在N2下，一次性添加3-溴丙-1-烯(38.2g，315.74mmol)于THF(500mL)中的溶液。将反应混合物在25℃下搅拌16h。将混合物通过添加饱和NH4Cl溶液(200mL)淬灭，用水(200mL)稀释，并用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机相用盐水(500mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝100至20:1)纯化，以产生呈无色油状物的标题化合物(20g，32％)。
中间体48
1-叔丁基3-甲基2-烯丙基-2-(二氟(三甲基甲硅烷基)甲基)丙二酸酯
在-78℃下在N2下，向1-叔丁基3-甲基2-烯丙基丙二酸酯(19g，88.68mmol)于THF(200mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS(1M，88.68mL，88.68mmol)。将反应混合物搅拌0.5h，并且然后在-78℃下在N2下逐滴添加MeLi(1M，88.68mL，88.68mmol)。将反应混合物搅拌15min，之后在-78℃下逐滴添加TMSCF3(63.05g，443.39mmol)。将混合物加温至25℃并且在N2下搅拌16h。将混合物通过添加饱和NH4Cl溶液(100mL)淬灭，并且用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，以提供呈棕色油状物的标题化合物(39g，78％)。
中间体49
1-叔丁基3-甲基2-烯丙基-2-(二氟甲基)丙二酸酯
在25℃下，向1-叔丁基3-甲基2-烯丙基-2-(二氟(三甲基甲硅烷基)甲基)丙二酸酯(39g，69.55mmol)于THF(400mL)中的溶液中一次性添加TBAF(1M/THF，139.10mL，139.10mmol)。将反应混合物在70℃在N2下搅拌1h。将混合物在真空下浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝50:1)纯化以给出呈无色油状物的标题化合物(15.7g，85％)。
中间体50
2-(二氟甲基)-2-(羟基甲基)戊-4-烯酸叔丁酯
在25℃下，向1-叔丁基3-甲基2-烯丙基-2-(二氟甲基)丙二酸酯(15.7g，59.41mmol)于THF(200mL)中的溶液中一次性添加LiAlH(Ot-Bu)3(1M，297.05mL，297.05mmol)。将反应混合物加热至80℃，并搅拌16h。将反应通过添加饱和NH4Cl(100mL)淬灭，并且通过硅藻土垫过滤。将滤液用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机物用盐水(200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以提供呈浅黄色油状物的标题化合物(14.3g，97％)。
中间体51
2-(氯甲基)-2-(二氟甲基)戊-4-烯酸叔丁酯
在25℃下，向2-(二氟甲基)-2-(羟基甲基)戊-4-烯酸叔丁酯(14.3g，60.53mmol)于CCl4(200mL)中的溶液中一次性添加三苯基膦(39.69g，151.32mmol)。将反应混合物在80℃加热2h。将混合物在真空下浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝50:1)纯化以产生呈黄色油状物的标题化合物(12.1g，78％)。
中间体52
2-(氯甲基)-2-(二氟甲基)戊-4-烯酸
在25℃下，向2-(氯甲基)-2-(二氟甲基)戊-4-烯酸叔丁酯(12.1g，47.51mmol)于无水DCM(200mL)中的溶液中一次性添加TFA(162.51g，1.43mol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用水(50mL)稀释，并在真空下浓缩以去除TFA。通过添加饱和水性Na2CO3将pH调节至8，并用EtOAc(3×50mL)洗涤。通过添加HCl(2N)将水层调节至pH＝3，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，以提供呈浅粉色油状物的标题化合物(9.4g，99％)。
中间体53
2-(氯甲基)-2-(二氟甲基)戊-4-烯酰氯化物
将2-(氯甲基)-2-(二氟甲基)戊-4-烯酸(1g，5.04mmol)于SOCl2(10mL)中的溶液在70℃搅拌2h。将反应混合物在真空下浓缩以给出呈浅黄色油状物的标题化合物(1.06g，97％)。
制备1
(E)-3-(5-氟-3-吡啶基)丙-2-烯醛
将5-氟吡啶-3-甲醛(10g，79.94mmol)和(三苯基膦)乙醛(24.33g,79.94mmol)于DCM(200mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氧化硅处理，在减压下蒸发，并且通过用在己烷中的梯度乙酸乙酯(0至100％)洗脱的柱色谱纯化，以提供浅黄色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ9.78(d,J＝7.4Hz,1H),8.64(t,J＝1.6Hz,1H),8.56(d,J＝2.7Hz,1H),7.62(dddd,J＝8.9,2.7,1.8,0.5Hz,1H),7.54-7.49(m,1H),6.79(dd,J＝16.1,7.4Hz,1H)。
使用类似于上述一种的方法制备以下中间体。
制备2
5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑
将水合肼(65％，2mL)添加至(2E)-3-苯基丙-2-烯醛(1.0g，7.6mmol)于t-BuOH(12mL)中的溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌18h，然后将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物通过反相柱色谱(水/MeCN，100:0至50:50)纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(396mg，36％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.23(m,5H),6.87–6.82(m,1H),4.75(dd,J＝10.7,8.7Hz,1H),3.16(ddd,J＝17.1,10.8,1.5Hz,1H),2.74(ddd,J＝17.2,8.7,1.8Hz,1H)。LC-MS(方法A)：m/z＝147.1[M+H]+,0.57min。
使用类似于上述一种的方法制备以下中间体。
制备3
5-(3-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑
向(2E)-3-(3-氟苯基)丙-2-烯醛(20g，0.133mol)于醚(500mL)中的剧烈搅拌混合物中逐滴添加水合肼(80％，66g，1.33mol)。将所得混合物在室温下搅拌0.5小时，并且在真空下浓缩。将残余物用水(500mL)淬灭并用乙酸乙酯(3 x 500mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且过滤。将滤液在真空下浓缩，以提供呈黄色油状物的标题化合物(15g粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37(td,J＝7.9,6.3Hz,1H)7.26(d,J＝3.5Hz,1H)7.20–7.10(m,2H)7.03–7.10(m,1H)6.72(s,1H)4.62(td,J＝10.7,3.8Hz,1H)3.06(ddd,J＝16.9,10.7,1.8Hz,1H)2.50–2.41(m,1H)。LC-MS(方法A)：m/z＝165.0[M+H]+,0.68min。
使用类似于上述一种的方法制备以下中间体。
制备4
3-(5-氟-3-吡啶基)-5-羟基-吡唑烷-1,2-二甲酸二叔丁酯
向(E)-3-(5-氟-3-吡啶基)丙-2-烯醛(5.9g，39.04mmol)于甲苯(50mL)中的溶液中添加(S)-(–)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇三甲基甲硅烷基醚(2.92g，8.98mmol)，随后添加N-(叔丁氧基羰基氨基)氨基甲酸叔丁酯(13.6g，58.56mmol)。使用甲苯(23mL)将反应物从反应烧瓶壁上洗涤下来，并且将所述甲苯添加至反应混合物中。将反应容器密封并在室温下搅拌过夜。将反应混合物直接加载到硅胶上，并通过快速色谱(0-100％乙酸乙酯于己烷中)纯化，以产生呈黄色固体的期望产物(9.6g)。LCMS(方法B)：m/z＝384.3[M+H]+。
使用类似于上述一种的方法制备以下中间体。
制备5
3-(4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟-吡啶
向3-(5-氟-3-吡啶基)-5-羟基-吡唑烷-1,2-二羧酸二叔丁酯(2.0g，5.22mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(20mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h，并且然后在减压下浓缩。将所得残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，并用5％NaHCO3(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层收集，并用MgSO4干燥，之后在减压下浓缩，以产生粗产物(0.75g，4.5mmol)，将其不经纯化用于下一步骤中。LCMS(方法B)：m/z＝166.1[M+H]+。
使用类似于上述一种的方法制备以下中间体。
制备6
3-[1-(3-氯-2,2-二甲基丙酰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基]-5-氟苯甲腈的制备
在0℃下，将DIPEA(0.39mL，2.25mmol)和3-氯-2,2-二甲基丙酰氯(0.16mL，1.17mmol)添加至3-(4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)-5-氟苯甲腈(170mg，0.90mmol)于无水CH2Cl2(6mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1h，然后用饱和NH4Cl溶液、饱和NaHCO3溶液和水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱(环己烷/EtOAc，93:7至40:60)纯化，以给出呈浅黄色油状物的标题化合物(187mg，67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(t,J＝1.4Hz,1H),7.26(ddd,J＝7.8,2.4,1.3Hz,1H),7.20(td,J＝2.0,9.0Hz,1H),7.01(t,J＝1.6Hz,1H),5.42(dd,J＝12.0,5.3Hz,1H),4.14(d,J＝10.5Hz,1H),3.83(d,J＝10.5Hz,1H),3.43(ddd,J＝18.9,12.1,1.6Hz,1H),2.71(ddd,J＝18.8,5.5,1.8Hz,1H),1.41(s,3H),1.40(s,3H)。LC-MS(方法A)：m/z＝308.2[M+H]+,1.07min。
使用类似于上述一种的方法制备以下中间体。
制备7
2-(氯甲基)-1-[5-(3-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]-2-甲基丁-1-酮
将2-(氯甲基)-2-甲基丁酸(366mg，约64mol％，约1.5mmol)溶解于CH2Cl2(3mL)中，并且在0℃下添加草酰氯(0.127mL，1.5mmol)，之后添加一滴DMF。将混合物在室温下搅拌3.5h。然后在0℃下将此混合物逐滴添加至5-(3-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑(164mg，1.0mmol)和DIPEA(0.521mL，3mmol)于CH2Cl2(4mL)中的搅拌的溶液中。将混合物在室温下搅拌3h，然后用CH2Cl2稀释，并用饱和NaHCO3溶液、饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱(环己烷/EtOAc，100:0至60:40)纯化，以提供黄色油状物(72mg)，所述黄色油状物包含作为非对映异构体加未经鉴定的副产物的混合物的标题化合物。将此混合物不经进一步纯化而用于下一步骤。LC-MS(方法A)：m/z＝297.2[M+H]+,1.18min。
使用类似于上述一种的方法制备以下中间体。
实施例1
程序A
(7S)-2,2-二甲基-7-苯基-六氢吡唑并[1,2-a]吡唑烷-1-酮
将3-氯-2,2-二甲基-1-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)丙-1-酮(100mg，0.37mmol)溶解于MeOH(4mL)中。添加NaCNBH3(35mg，0.568mmol)，随后添加两滴1N HCl溶液，并且将混合物在室温下搅拌1h，然后加温至60℃，并且在这个温度下搅拌5小时。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解于EtOAc中并且用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，并在减压下蒸发。将粗产物通过柱色谱(环己烷/EtOAc，50:50)纯化，以提供呈白色固体的作为对映异构体混合物的2,2-二甲基-7-苯基-六氢吡唑并[1,2-a]吡唑烷-1-酮(62mg)。将此混合物通过Chiralpak IC(25 x 2.0cm)5μm柱上的手性HPLC拆分，使用的流动相为正己烷/(EtOH/MeOH 1/1)50％/50％v/v，并且流速为18mL/min，以提供作为第二洗脱对映异构体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.19(m,5H),5.05(t,J＝7.8Hz,1H),3.48(br.d,J＝9.5Hz,1H),3.35(br.s,1H),2.86(dddd,J＝12.5,8.7,6.6,2.5Hz,1H),2.75(br.d,J＝9.3Hz,1H),2.51(br.s,1H),2.33(tdd,J＝6.8,12.5,10.2Hz,1H),1.40(s,3H),1.27(s,3H)。LC-MS(方法A)：m/z＝231.3[M+H]+,0.69min。e.e.>99％，如在Chiralpak IC(25 x 0.46cm)5μm柱上使用流动相正己烷/(EtOH/MeOH 1/1)50/50％v/v、流速：1mL/min、保留时间：7.9min所确定的。
实施例2
2,2-二乙基-7-(4-氟苯基)-六氢吡唑并[1,2-a]吡唑烷-1-酮
在-78℃下，向2-乙基-2-[5-(4-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基]丁酸乙酯(100mg，0.3mmol)于THF(2.5mL)中的溶液中添加DIBAL(1M溶液于甲苯中，0.3mL，0.3mmol)，并且将混合物在-78℃搅拌1h，并且然后在室温下搅拌20h。将反应再次冷却至-78℃，并且添加DIBAL(1M溶液于甲苯中，0.3mL，0.3mmol)，然后在室温下继续搅拌5h。将THF在减压下蒸发，添加甲醇(3mL)和NaBH3CN(18mg，0.3mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后将另外的NaBH3CN(18mg，0.3mmol)和一滴1N HCl溶液一起添加，并且将混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物在减压下蒸发，将残余物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，并在减压下蒸发。将粗产物通过柱色谱(环己烷/EtOAc，50:50)纯化，并且然后通过反相柱色谱(水/MeCN，50:50)纯化，以提供作为外消旋混合物的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.26(m,2H),7.06–6.98(m,2H),5.03(t,J＝7.8Hz,1H),3.48(d,J＝10.3Hz,1H),3.40–3.29(m,1H),2.90–2.77(m,2H),2.54–2.42(m,1H),2.33–2.21(m,1H),1.77–1.69(m,2H),1.65(q,J＝7.5Hz,2H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H),0.95(t,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS(方法A)：m/z＝277.2[M+H]+,0.88min。
实施例3
7-(3-氟苯基)-2,2-二甲基-六氢吡唑并[1,2-a]吡唑烷-1-酮
根据程序A制备标题化合物，并且将粗产物通过柱色谱(环己烷/EtOAc，50:50)纯化，以提供呈无色油状物的外消旋物。将此混合物通过在Chiralpak AD-H(25 x 2.0cm)5μm柱上的手性HPLC拆分，使用的流动相为正己烷/(EtOH+0.1％异丙胺)70％/30％v/v，并且流速为18mL/min，以提供作为第二洗脱对映异构体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.26(m,1H),7.08(dd,J＝7.8,0.8Hz,1H),7.01(td,J＝2.1,9.7Hz,1H),6.98–6.91(m,1H),5.03(t,J＝7.8Hz,1H),3.48(br.d,J＝9.0Hz,1H),3.40–3.28(m,1H),2.86(dddd,J＝12.6,8.7,6.7,2.4Hz,1H),2.74(d,J＝9.3Hz,1H),2.57–2.45(m,1H),2.29(tdd,J＝7.0,12.6,10.3Hz,1H),1.39(s,3H),1.26(s,3H)。LC-MS(方法A)：m/z＝249.3[M+H]+,0.75min。e.e.>99％，如在Chiralpak AD-H(25 x 0.46cm)5μm柱上使用流动相正己烷/(EtOH+0.1％异丙胺)70％/30％v/v、流速：1mL/min、保留时间：8.0min所确定的。
实施例4
3-[6,6-二甲基-7-氧代-六氢吡唑并[1,2-a]吡唑烷-1-基]苯甲腈
根据程序A制备标题化合物，并且将粗产物通过柱色谱(环己烷:EtOAc，70:30至0:100)纯化，以提供外消旋物。将此混合物通过在Chiralpak AD-H(25 x 2.0cm)5μm柱上的手性HPLC拆分，使用的流动相为正己烷/EtOH 60％/40％v/v，并且流速为17mL/min，以提供作为第二洗脱对映异构体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(td,J＝1.8,7.0Hz,1H),7.71–7.68(m,1H),7.63–7.55(m,2H),5.01(t,J＝7.9Hz,1H),3.45–3.35(m,1H),3.31–3.18(m,1H),2.93–2.82(m,1H),2.81–2.71(m,1H),2.13–1.99(m,1H),1.23(s,3H),1.11(s,3H)。LC-MS(方法A)：m/z＝256.3[M+H]+,0.69min。e.e.>99％，如在Chiralpak AD-H(25 x0.46cm)5μm柱上使用流动相正己烷/EtOH 60％/40％v/v、流速：1mL/min、保留时间：9.9min所确定的。
实施例5
3-[6,6-二甲基-7-氧代-六氢吡唑并[1,2-a]吡唑烷-1-基]-5-氟苯甲腈
根据程序A制备标题化合物，并且将粗产物通过柱色谱(环己烷/EtOAc，50:50至0:100)纯化，以提供外消旋物。将此混合物通过在Chiralpak IC(25 x 2.0cm)5μm柱上的手性HPLC拆分，使用的流动相为正己烷/(EtOH+0.1％异丙胺)50％/50％v/v，并且流速为18mL/min，以提供作为第二洗脱对映异构体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.41(m,1H),7.32–7.25(m,2H),5.04(t,J＝7.5Hz,1H),3.51(br.d,J＝9.8Hz,1H),3.37(br.t,J＝7.4Hz,1H),2.90(dddd,J＝12.7,8.7,6.7,2.0Hz,1H),2.79(br.d,J＝9.5Hz,1H),2.60–2.49(m,1H),2.26(tdd,J＝7.1,12.7,10.3Hz,1H),1.40(s,3H),1.28(s,3H)。LC-MS(方法A)：m/z＝274.3[M+H]+,0.74min。e.e.>99％，如在Chiralpak IC(25 x 0.46cm)5μm柱上使用流动相正己烷/(EtOH+0.1％异丙胺)50％/50％v/v、流速：1mL/min、保留时间：8.3min所确定的。
实施例6和7
2-乙基-7-(3-氟苯基)-2-甲基-六氢吡唑并[1,2-a]吡唑烷-1-酮
根据程序A制备，并且通过柱色谱(环己烷/EtOAc，83:17至0:100)纯化，以提供四种立体异构体的混合物。将此混合物通过在Chiralpak AD-H(25 x 2.0cm)5μm柱上的手性HPLC拆分，使用的流动相为正己烷/EtOH 80％/20％v/v，并且流速为18mL/min，以提供作为单一对映异构体的两种非对映异构标题化合物。
作为第三洗脱立体异构体的2-乙基-7-(3-氟苯基)-2-甲基-六氢吡唑并[1,2-a]吡唑烷-1-酮(实施例6)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32–7.27(m,1H),7.08(d,J＝7.8Hz,1H),7.01(dt,J＝9.8,2.0Hz,1H),6.94(td,J＝8.2,2.2Hz,1H),5.04(t,J＝7.8Hz,1H),3.60(br.d,J＝8.3Hz,1H),3.33(br.s,1H),2.83(dddd,J＝12.7,8.6,6.6,2.5Hz,1H),2.71(br.d,J＝9.8Hz,1H),2.49(br.s,1H),2.26(ddt,J＝12.6,10.5,7.0Hz,1H),1.81–1.66(m,2H),1.23(s,3H),1.01(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(方法A)：m/z＝263.8[M+H]+,0.83min。e.e.>99％，如在Chiralpak AD-H(25 x 0.46cm)5μm柱上使用流动相正己烷/EtOH80％/20％v/v、流速：1mL/min、保留时间：8.6min所确定的。作为第四洗脱立体异构体的2-乙基-7-(3-氟苯基)-2-甲基-六氢吡唑并[1,2-a]吡唑烷-1-酮(实施例7)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.27(m,1H),7.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.03(td,J＝2.0,9.8Hz,1H),6.95(dt,J＝2.0,8.4Hz,1H),5.03(t,J＝7.6Hz,1H),3.44–3.27(m,2H),2.92–2.77(m,2H),2.55–2.43(m,1H),2.36–2.14(m,1H),1.66(q,J＝7.5Hz,2H),1.38(s,3H),0.96(t,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS(方法A)：m/z＝263.8[M+H]+,0.83min。e.e.>99％，如在Chiralpak AD-H(25 x0.46cm)5μm柱上使用流动相正己烷/EtOH 80％/20％v/v、流速：1mL/min、保留时间：9.3min所确定的。
实施例8
6,6-二甲基-3-苯基-六氢-1H-吡唑烷[1,2-a]哒嗪-5-酮
在0℃下将三乙基硼氢化锂(1M溶液于THF中，2.92mL，2.92mmol)逐滴添加至4-氯-2,2-二甲基-1-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)丁-1-酮(406mg，1.46mmol)于THF(25mL)中的搅拌溶液中。将混合物进行搅拌，并且将其加温至室温过夜。再逐滴添加三乙基硼氢化锂(1M溶液于THF中，0.8mL，0.8mmol)，并且将混合物在室温下搅拌1h。将挥发物在减压下蒸发，以给出黄色油状物，将其溶解于EtOAc中，并用饱和KHCO3溶液和饱和NH4Cl溶液洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，并在减压下蒸发。将粗产物通过柱色谱(环己烷/EtOAc，50:50至0:100)纯化，以提供以白色固体分离的作为外消旋混合物的6,6-二甲基-3-苯基-六氢-1H-吡唑烷[1,2-a]哒嗪-5-酮。将此混合物通过在Chiralpak AD-H(25 x 2.0cm)5μm柱上的手性HPLC拆分，使用的流动相为正己烷/EtOH 65％/35％v/v，并且流速为17mL/min，以提供呈黄色油状物的作为第二洗脱对映异构体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.17(m,5H),5.20(dd,J＝9.0,6.0Hz,1H),3.35–3.23(m,2H),2.91–2.75(m,2H),2.60(dddd,J＝12.5,9.1,6.7,4.4Hz,1H),2.10–1.96(m,2H),1.87(ddd,J＝13.8,6.1,2.9Hz,1H),1.28(s,3H),1.23(s,3H)。LC-MS(方法A)：m/z＝245.3[M+H]+,0.78min。e.e.>99％，如在ChiralpakAD-H(25 x 0.46cm)5μm柱上使用流动相正己烷/EtOH 65％/35％v/v、流速：1mL/min、保留时间：7.1min所确定的。
实施例9
3-(3,4-二氟苯基)-6,6-二甲基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮
根据程序A制备，并且通过柱色谱(环己烷/EtOAc，50/50至0/100)纯化，以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19–7.08(m,2H),7.07–7.00(m,1H),4.99(t,J＝7.8Hz,1H),3.48(d,J＝9.0Hz,1H),3.40–3.30(m,1H),2.85(dddd,J＝12.6,8.7,6.7,2.1Hz,1H),2.75(d,J＝9.5Hz,1H),2.59–2.47(m,1H),2.35–2.22(m,1H),1.39(s,3H),1.26(s,3H)。LC-MS(方法A)：m/z＝267.2[M+H]+,0.79min。
实施例10和11
3-(3,4-二氟苯基)-6-乙基-6-甲基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮
根据程序A制备，并且通过柱色谱(环己烷/EtOAc，80:20至0:100)纯化，以给出以黄色油状物分离的作为四种立体异构体的混合物的标题化合物。将此混合物通过在Chiralpak AD-H(25 x 2.0cm)5μm柱上的手性HPLC拆分，使用的流动相为正己烷/2-丙醇60％/40％v/v，并且流速为18mL/min，以提供作为单一对映异构体的两种非对映异构标题化合物。
作为第三洗脱立体异构体的3-(3,4-二氟苯基)-6-乙基-6-甲基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮(实施例10)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18–7.08(m,2H),7.07–7.01(m,1H),5.00(t,J＝7.8Hz,1H),3.60(d,J＝9.8Hz,1H),3.34(t,J＝6.8Hz,1H),2.83(dddd,J＝12.7,8.6,6.7,2.1Hz,1H),2.73(d,J＝10.0Hz,1H),2.57–2.45(m,1H),2.25(tdd,J＝7.0,12.6,10.5Hz,1H),1.82–1.65(m,2H),1.24(s,3H),1.02(t,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS(方法A)：m/z＝281.2[M+H]+,0.88min。e.e.>99％，如在Chiralpak AD-H(25 x 0.46cm)5μm柱上使用流动相正己烷/EtOH 80％/20％v/v、流速：1mL/min、保留时间：9.7min所确定的。
作为第四洗脱立体异构体的3-(3,4-二氟苯基)-6-乙基-6-甲基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮(实施例11)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18–7.08(m,2H),7.07–7.01(m,1H),4.98(t,J＝7.8Hz,1H),3.43–3.30(m,2H),2.91–2.76(m,2H),2.55–2.43(m,1H),2.28(tdd,J＝7.0,12.7,10.3Hz,1H),1.65(q,J＝7.5Hz,2H),1.36(s,3H),0.95(t,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS(方法A)：m/z＝281.2[M+H]+,0.88min。e.e.>99％，如在Chiralpak AD-H(25 x 0.46cm)5μm柱上使用流动相正己烷/EtOH 80％/20％v/v、流速：1mL/min、保留时间：11.8min所确定的。
实施例12
3-(3-氟苯基)-3',3'-二甲基-螺[1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-6,1'-环丁烷]-5-酮
将1-[1-(氯甲基)-3,3-二甲基环丁烷羰基]-5-(3-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑(65mg，0.20mmol)溶解于无水THF(6mL)中，并且将所得溶液冷却至0℃。逐滴添加超氢化物(Super hydride)(在THF中的1M溶液，0.6mL，0.6mmol)，并且然后将混合物在室温下搅拌4h。添加另一当量的超氢化物溶液，并且将混合物在室温下搅拌1h。添加饱和NH4Cl溶液，并且将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗产物通过柱色谱(环己烷/EtOAc，85:15至20:80)纯化，以提供作为外消旋混合物的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.29(m,1H),7.15–7.01(m,2H),6.99–6.88(m,1H),5.10–4.99(m,1H),3.78(d,J＝10.3Hz,1H),3.33–3.20(m,2H),2.80–2.67(m,1H),2.49–2.33(m,3H),2.27–2.15(m,1H),1.95(d,J＝12.0Hz,1H),1.74(d,J＝11.8Hz,1H),1.25–1.17(m,6H)。LC-MS(方法A)：m/z＝289.2[M+H]+,1.01min。
实施例13
6-(1,1-二氟乙基)-3-(3-氟苯基)-6-甲基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮
3-(3-氟苯基)-2,3,6,7-四氢-1H-吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮(程序B)：向3-氯-1-(5-(3-氟苯基)-4,5-二氢吡唑-1-基)丙-1-酮(2g，7.85mmol)于乙酸(50mL)中的搅拌混合物中添加氰基硼氢化钠(1.2g，19.1mmol)。将所得混合物在90℃下加热，并搅拌5小时。在冷却至室温后，将反应混合物在真空下浓缩，用水(50mL)稀释，通过添加水性盐酸(1N，50mL)将pH值调节至9，并用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱(甲烷/二氯甲烷，1/10)纯化，以提供呈黄色油状物的标题化合物(1.5g，87％)。LCMS(方法E)：m/z＝221.0[M+H]+,0.577min。
6-乙酰基-3-(3-氟苯基)-2,3,6,7-四氢-1H-吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮：在-60℃下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基钾于四氢呋喃(1M，17mL，17mmol)中的溶液逐滴添加至3-(3-氟苯基)-2,3,6,7-四氢-1H-吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮(3.0g，13.6mmol)于四氢呋喃(70mL)中的搅拌混合物中。将所得混合物在-60℃下搅拌1小时，之后逐滴添加乙酸甲酯(1.2g，16.4mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液。在-60℃下搅拌1小时后，将反应混合物通过添加饱和水性氯化铵(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱(乙酸乙酯/石油醚，1/3)纯化以提供以黄色油状物分离的作为第一洗脱外消旋非对映异构体的标题化合物(1.40g，39％)。LCMS(方法M)：m/z＝263.0[M+H]+,1.066min。
6-乙酰基-3-(3-氟苯基)-6-甲基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮：向6-乙酰基-3-(3-氟苯基)-2,3,6,7-四氢-1H-吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮(600mg，2.30mmol)和碳酸钾(316mg，2.30mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌混合物中逐滴添加碘甲烷(325mg，2.30mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物通过添加水(50mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱(乙酸乙酯/石油醚，3/2)纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(150mg，24％)。LC-MS(方法M)：m/z＝277.1[M+H]+,1.387min。
6-(1,1-二氟乙基)-3-(3-氟苯基)-6-甲基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮：向6-乙酰基-3-(3-氟苯基)-6-甲基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮(14mg，0.05mmol)于1,2-二氯乙烷(1.0mL)中的搅拌混合物中添加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(23mg，0.10mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌0.5小时。在冷却至室温后，将反应混合物通过添加水(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC采用以下条件纯化：柱：XBridge Prep C18，5mm，30 x 100mm；流动相A：水(0.1％NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：经8.5min 20％B至50％B；UV 254&220nm Rt：8.00min，以提供作为第一洗脱外消旋非对映异构体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.39-7.33(m,1H),7.14-7.11(m,1H),7.06-6.97(m,2H),5.02(t,J＝8.0Hz,1H),3.50-3.47(m,1H),3.42-3.37(m,1H),3.33-3.20(m,1H),3.00-2.91(m,1H),2.64-2.56(m,1H),2.30-2.20(m,1H),1.79(t,J＝20.0Hz,3H),1.51(s,3H)。LC-MS(方法E)：m/z＝299.0[M+H]+,1.711min。
实施例14
6-烯丙基-3-(3-氟苯基)-6-甲基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮
在-78℃下，向3-(3-氟苯基)-6-甲基-2,3,6,7-四氢-1H-吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮(431mg，2.2mmol)于THF中的溶液添加DMPU(2mL)，之后添加KHMDS溶液(0.5M/PhMe，4.31mL，2.2mmol)。将所得反应混合物搅拌20min，之后添加烯丙基溴(285mg，2.36mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1h。将反应混合物用NH4Cl溶液(15mL)和EtOAc(15mL)稀释。将层分离，并将水性层用EtOAc(3 x 15mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗反应混合物采用硅胶色谱(25％-90％EtOAc/己烷)纯化以提供作为第二洗脱外消旋非对映异构体的标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30(td,J＝8.0,5.9Hz,1H),7.10-7.07(m,1H),7.03-7.00(m,1H),6.98-6.93(m,1H),5.85-5.74(m,1H),5.17-5.10(m,2H),5.04-5.00(m,1H),3.36-3.32(m,2H),2.89-2.82(m,2H),2.52-2.46(m,1H),2.41(ddt,J＝14.0,6.7,1.3Hz,1H),2.34-2.25(m,2H),1.40(s,3H)。LCMS(方法C)：m/z＝275.59[M+H]+。
实施例15
3-(3-氟苯基)-6-甲基-6-丙基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮
向6-烯丙基-3-(3-氟苯基)-6-甲基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮(25mg，0.091mmol)(第一洗脱外消旋非对映异构体)于EtOH(2mL)中的溶液中添加Pd(OH)2(2.5mg，20wt％)。将溶液在氢气气氛下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且在减压下浓缩，以提供作为外消旋混合物的标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.33-7.27(m,1H),7.10-7.07(m,1H),7.04-7.00(m,1H),6.97-6.92(m,1H),5.04(t,J＝7.8Hz,1H),3.62-3.59(m,1H),3.35-3.31(m,1H),2.83(dddd,J＝12.6,8.7,6.5,2.3Hz,1H),2.74-2.71(m,1H),2.53-2.46(m,1H),2.27(ddt,J＝12.6,10.3,7.0Hz,1H),1.73-1.61(m,2H),1.57-1.47(m,1H),1.45-1.34(m,1H),1.25(s,3H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H)。LCMS(方法C)：m/z＝277.50[M+H]+。
实施例16
3-(3-氟苯基)-6-甲基-6-丙基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮
向6-烯丙基-3-(3-氟苯基)-6-甲基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮(3.3mg，0.012mmol)(第二洗脱外消旋非对映异构体)于EtOH(1mL)中的溶液中添加Pd(OH)2(1mg，20wt％)。将溶液在氢气气氛下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且在减压下浓缩，以提供作为外消旋混合物的标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.31(td,J＝8.0,5.9Hz,1H),7.10-7.07(m,1H),7.04-7.00(m,1H),6.98-6.93(m,1H),5.04-5.00(m,1H),3.42-3.32(m,2H),2.90-2.79(m,2H),2.53-2.46(m,1H),2.30(ddt,J＝12.6,10.2,6.9Hz,1H),1.67-1.45(m,4H),1.38(s,3H),0.98-0.95(m,3H)。
实施例17
6-(环丙基甲基)-3-(3-氟苯基)-6-甲基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮
在-78℃下，将6-(环丙基甲基)-3-(3-氟苯基)-2,3,6,7-四氢-1H-吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮(16.0mg，0.06mmol)和DMPU(0.4mL，0.06mmol)用KHMDS(0.5M/PhMe，0.13mL，0.06mmol)于THF中的溶液处理。将反应混合物搅拌30min，添加MeI(60.0μL，0.09mmol)，并且将反应加温至0℃。将反应混合物用NH4Cl溶液(10mL)和EtOAc(10mL)处理。将层分离，并且将水层用EtOAc(3 x 10mL)萃取。将合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗反应混合物采用硅胶柱色谱(0-80％EtOAc/己烷)纯化，以提供作为外消旋混合物的期望产物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.33-7.28(m,1H),7.10-7.07(m,1H),7.04-7.00(m,1H),6.95(tdd,J＝8.5,2.6,0.9Hz,1H),5.05-5.01(m,1H),3.49-3.47(m,1H),3.39-3.34(m,1H),3.03-3.01(m,1H),2.86(dddd,J＝12.7,8.6,6.5,2.2Hz,1H),2.55-2.48(m,1H),2.30(ddt,J＝12.6,10.4,7.0Hz,1H),1.63-1.48(m,2H),1.44(s,3H),0.74-0.65(m,1H),0.57-0.52(m,1H),0.49-0.44(m,1H),0.15-0.08(m,2H)。LCMS(方法C)：m/z＝289.1[M+H]+。
实施例18
3-(5-溴-3-吡啶基)-6-(二氟甲基)-6-乙基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮
1-(5-(5-溴吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-2-(氯甲基)-2-(二氟甲基)丁-1-酮：根据制备6合成，并且通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝1:1)纯化，以提供呈浅黄色油状物的标题化合物(0.33g，13.19％)。
3-(5-溴-3-吡啶基)-6-(二氟甲基)-6-乙基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮：根据程序B制备。将粗反应混合物采用反相HPLC纯化，以提供以对映异构体混合物分离的第一洗脱非对映异构体的标题化合物。1H-NMR(400MHzCDCl3):δ8.59(d,J＝2.2Hz,1H),8.50(d,J＝1.9Hz,1H),7.78(t,J＝2.1Hz,1H),5.95(t,J＝56.3Hz,1H),5.06(t,J＝8.0Hz,1H),3.57-3.54(m,1H),3.43-3.34(m,2H),2.85(dddd,J＝12.6,8.7,6.8,1.2Hz,1H),2.62-2.55(m,1H),2.24(ddt,J＝12.6,11.2,7.2Hz,1H),1.90(dq,J＝14.2,7.2Hz,1H),1.78-1.69(m,1H),1.09(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS(方法C)：m/z＝360.1,362.1[M+H]+。
实施例19
5-(6-(二氟甲基)-6-乙基-5-氧代-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-3-基)吡啶-3-甲腈
程序C
向含有3-(5-溴-3-吡啶基)-6-(二氟甲基)-6-乙基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮(38.0mg，0.11mmol)(作为对映异构体混合物的第一洗脱非对映异构体)和Zn(CN)2(12.4mg，0.11mmol)的烧瓶中添加DMF(1.0mL)。将悬浮液用氩气鼓泡15min，之后添加Pd(PPh3)4(24.4mg，0.02mmol)。将所得反应混合物在100℃加热过夜。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并且通过硅藻土过滤。将滤液用NH4Cl溶液(10mL)处理。将层分离，并将水性层用EtOAc(3 x 10mL)萃取。将合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗反应混合物采用反相HPLC纯化，以提供作为对映异构体混合物的标题产物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.83-8.80(m,2H),7.94-7.93(m,1H),5.97(dd,J＝56.6,56.0Hz,1H),5.14(dd,J＝8.3,7.9Hz,1H),3.59(dd,J＝12.1,2.1Hz,1H),3.47(d,J＝12.1Hz,1H),3.42-3.38(m,1H),2.91(dddd,J＝12.6,8.8,6.7,1.2Hz,1H),2.68-2.61(m,1H),2.29-2.20(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.81-1.71(m,1H),1.10(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS(方法C)：m/z＝307.13[M+H]+。
实施例20
6-(二氟甲基)-6-乙基-3-(3-氟苯基)-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮
6-乙基-3-(3-氟苯基)-5-氧代-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-6-甲酸甲酯：根据程序B制备，以提供呈无色油状物的标题化合物。LCMS(方法C)：m/z＝307.3[M+H]+。
6-乙基-3-(3-氟苯基)-6-(羟基甲基)-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮：在0℃下，将氯化锂(21.7mg，0.50mmol)和硼氢化钠(37.8mg，1.0mmol)添加至6-乙基-3-(3-氟苯基)-5-氧代-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-6-甲酸甲酯(153mg，0.50mmol)于THF(5mL)和乙醇(5mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌3h。将反应通过添加10mL的水淬灭，然后用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将有机物收集，并用MgSO4干燥，之后在减压下浓缩。将所得残余物通过快速色谱(0-100％乙酸乙酯于己烷中)纯化，以产生呈无色油状物的标题化合物(49mg，0.18mmol，35.2％)。LCMS(方法C)：m/z＝279.3[M+H]+。
6-乙基-3-(3-氟苯基)-5-氧代-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-6-甲醛：将戴斯-马丁高碘剂(Dess-Martin periodinane)(68.6mg，0.16mmol)添加至6-乙基-3-(3-氟苯基)-6-(羟基甲基)-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮(30mg，0.11mmol)于DCM(3mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1h，之后添加硫代硫酸钠溶液(2.0M，2mL)。将混合物用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，并且将有机层收集并用水(10mL)和盐水(20mL)洗涤，之后在减压下浓缩，以提供呈无色油状物的标题化合物(5mg，30％)。LCMS(方法C)：m/z＝277.3[M+H]+。
6-(二氟甲基)-6-乙基-3-(3-氟苯基)-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮：将脱氧-氟(Deoxy-fluor)(0.07mL，0.41mmol)添加至6-乙基-3-(3-氟苯基)-5-氧代-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-6-甲醛(56mg，0.20mmol)于DCE(5mL)中的溶液中。将反应混合物密封并在80℃下搅拌1h。将反应混合物用5％水性NaHCO3溶液(25mL)和EtOAc(50mL)稀释。将有机层收集，并用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物使用快速色谱(0-80％乙酸乙酯于己烷中)纯化，以提供呈黄色油状物的作为外消旋混合物的标题化合物。将此混合物通过在Chiralpak IA(25 x 2.0cm)5μm柱上的手性HPLC拆分，使用的流动相为正己烷/乙醇75％/25％v/v，并且流速为17mL/min，以提供作为第二洗脱对映异构体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.29(m,1H),7.12–7.08(m,1H),7.07–7.01(m,1H),6.97(dt,J＝2.8,8.4Hz,1H),5.97(t,J＝56.7Hz,1H),5.07(t,J＝8.0Hz,1H),3.56(dd,J＝11.8,2.0Hz,1H),3.40(d,J＝11.8Hz,1H),3.35(t,J＝7.7Hz,1H),2.83(td,J＝7.5,12.6Hz,1H),2.62–2.53(m,1H),2.27(tt,J＝11.8,7.2Hz,1H),1.98–1.87(m,1H),1.76(qd,J＝7.3,14.2Hz,1H),1.13(t,J＝7.4Hz,3H)。LC-MS(方法A)：m/z＝299.5[M+H]+,597.4[2M+H]+,0.99min。e.e.>99％，如在Chiralpak IA(25 x0.46cm)5μm柱上使用流动相正己烷/乙醇75％/25％v/v、流速：1.0mL/min、保留时间：10.3min所确定的。
实施例21和22
3-(3,5-二氟苯基)-6-乙基-6-甲基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮
根据程序A制备，以给出作为四种立体异构体的混合物的标题化合物。将此混合物通过在Chiralpak AD-H(25 x 2.0cm)5μm柱上的手性HPLC拆分，使用的流动相为正己烷/乙醇85％/15％v/v，并且流速为17mL/min，以提供作为单一对映异构体的两种非对映异构标题化合物。
作为第三洗脱立体异构体的3-(3,5-二氟苯基)-6-乙基-6-甲基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮(实施例21)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.89–6.81(m,2H),6.70(tt,J＝8.9,2.3Hz,1H),5.05–4.99(m,1H),3.61(d,J＝10.0Hz,1H),3.38–3.30(m,1H),2.84(dddd,J＝12.7,8.7,6.7,2.1Hz,1H),2.74(d,J＝10.0Hz,1H),2.56–2.45(m,1H),2.25(tdd,J＝7.0,12.6,10.4Hz,1H),1.84–1.68(m,2H),1.25(s,3H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS(方法B)：m/z＝281.2[M+H]+,561.4[2M+H]+,0.92min。e.e.>99％，如在Chiralpak AD-H(25 x 0.46cm)5μm柱上使用流动相正己烷/乙醇85％/15％v/v、流速：1.0mL/min、保留时间：9.9min所确定的。
作为第四洗脱立体异构体的3-(3,5-二氟苯基)-6-乙基-6-甲基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮(实施例22)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.88–6.80(m,2H),6.70(tt,J＝8.9,2.3Hz,1H),5.03–4.95(m,1H),3.42–3.31(m,2H),2.90–2.78(m,2H),2.54–2.44(m,1H),2.27(tdd,J＝6.9,12.7,10.4Hz,1H),1.65(q,J＝7.5Hz,2H),1.38(s,3H),0.96(t,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS(方法B)：m/z＝281.2[M+H]+,561.4[2M+H]+,0.91min。e.e.>99％，如在Chiralpak AD-H(25 x 0.46cm)5μm柱上使用流动相正己烷/乙醇85％/15％v/v、流速：1.0mL/min、保留时间：11.3min所确定的。
实施例23和24
3-氟-5-(6-乙基-6-甲基-5-氧代-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-3-基)苯甲腈
根据程序A制备，以给出作为四种立体异构体的混合物的标题化合物。将此混合物通过在Chiralpak AD-H(25 x 2.0cm)5μm柱上的手性HPLC拆分，使用的流动相为正己烷/乙醇55％/45％v/v，并且流速为17mL/min，以提供作为单一对映异构体的两种非对映异构标题化合物。
作为第三洗脱立体异构体的3-氟-5-(6-乙基-6-甲基-5-氧代-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-3-基)苯甲腈(实施例23)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(s,1H),7.33–7.24(m,2H),5.06(t,J＝7.9Hz,1H),3.63(d,J＝10.0Hz,1H),3.42–3.29(m,1H),2.94–2.82(m,1H),2.77(d,J＝10.3Hz,1H),2.61–2.48(m,1H),2.23(tdd,J＝7.0,12.6,10.5Hz,1H),1.83–1.66(m,2H),1.26(s,3H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS(方法A)：m/z＝288.2[M+H]+,0.86min。e.e.>99％，如在Chiralpak AD-H(25 x 0.46cm)5μm柱上使用流动相正己烷/乙醇55％/45％v/v、流速：1.0mL/min、保留时间：8.5min所确定的。
作为第四洗脱立体异构体的3-氟-5-(6-乙基-6-甲基-5-氧代-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-3-基)苯甲腈(实施例24)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),7.32–7.24(m,2H),5.07–5.00(m,1H),3.46–3.32(m,2H),2.95–2.80(m,2H),2.58–2.47(m,1H),2.26(tdd,J＝7.0,12.7,10.4Hz,1H),1.66(q,J＝7.5Hz,2H),1.38(s,3H),0.96(t,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS(方法A)：m/z＝288.2[M+H]+,0.86min。e.e.>99％，如在Chiralpak AD-H(25 x0.46cm)5μm柱上使用流动相正己烷/乙醇55％/45％v/v、流速：1.0mL/min、保留时间：9.9min所确定的。
实施例25和26
6-乙基-3-(5-氟-3-吡啶基)-6-甲基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮
根据程序A制备，以给出作为四种立体异构体的混合物的标题化合物。将此混合物通过在Chiralpak AD-H(25 x 2.0cm)5μm柱上的手性SFC拆分，使用的流动相为12％甲醇于CO2中，并且流速为45mL/min，以提供作为单一对映异构体的两种非对映异构标题化合物。
作为第三洗脱立体异构体的6-乙基-3-(5-氟-3-吡啶基)-6-甲基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮(实施例25)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44–8.41(m,1H),8.40(d,J＝2.8Hz,1H),7.39(td,J＝2.1,9.1Hz,1H),5.11(t,J＝7.9Hz,1H),3.62(d,J＝9.8Hz,1H),3.42–3.33(m,1H),2.90(dddd,J＝12.7,8.8,6.7,2.0Hz,1H),2.77(d,J＝10.3Hz,1H),2.60–2.47(m,1H),2.29(tdd,J＝7.0,12.7,10.4Hz,1H),1.83–1.65(m,2H),1.26(s,3H),1.02(t,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS(方法A)：m/z＝264.2[M+H]+,0.63min.e.e.>99％，如在Chiralpak AD-H(25 x 0.46cm)5μm柱上使用流动相正己烷/乙醇75％/25％v/v、流速：1.0mL/min、保留时间：22.6min所确定的。
作为第四洗脱立体异构体的6-乙基-3-(5-氟-3-吡啶基)-6-甲基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮(实施例26)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(t,J＝1.6Hz,1H),8.40(d,J＝2.8Hz,1H),7.38(td,J＝2.0,9.0Hz,1H),5.13–5.04(m,1H),3.40(d,J＝10.0Hz,2H),2.92(dddd,J＝12.7,8.7,6.6,2.1Hz,1H),2.84(d,J＝9.8Hz,1H),2.59–2.48(m,1H),2.32(tdd,J＝7.0,12.8,10.3Hz,1H),1.66(q,J＝7.5Hz,2H),1.37(s,3H),0.96(t,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS(方法A)：m/z＝264.2[M+H]+,0.63min。e.e.>99％，如在Chiralpak AD-H(25 x 0.46cm)5μm柱上使用流动相正己烷/乙醇75％/25％v/v、流速：1.0mL/min、保留时间：31.3min所确定的。
实施例27
6-(2,2-二氟乙基)-3-(3-氟苯基)-6-甲基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮
6-烯丙基-3-(3-氟苯基)-2,3,6,7-四氢-1H-吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮：在-60℃下，向3-(3-氟苯基)-2,3,6,7-四氢-1H-吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮(9.3g，42.3mmol)于四氢呋喃(150mL)中的搅拌混合物逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)氨基钾于四氢呋喃(1M，42.3mL，42.3mmol)中的溶液。将所得混合物在-60℃下搅拌1小时，之后逐滴添加烯丙基溴(5.12g，42.3mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液。在-60℃下搅拌1小时后，将反应混合物通过添加饱和水性氯化铵(50mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱(乙酸乙酯/石油醚，1/3)纯化，以提供呈黄色油状物的标题化合物(2.3g，21％)。LCMS(方法D)：m/z＝261.2[M+H]+,0.886min。
6-烯丙基-3-(3-氟苯基)-6-甲基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮：在-60℃下，向6-烯丙基-3-(3-氟苯基)-2,3,6,7-四氢-1H-吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮(2.3g，8.85mmol)于四氢呋喃(50mL)中的搅拌混合物中逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)氨基钾于四氢呋喃(1M，8.85mL，8.85mmol)中的溶液。将所得混合物在-60℃下搅拌1小时，并且之后逐滴添加碘甲烷(1.26g，8.85mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液。在-60℃下搅拌1小时后，将反应混合物通过添加饱和水性氯化铵(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱(乙酸乙酯/石油醚，1/3)纯化，以提供以黄色油状物分离的作为外消旋混合物的标题化合物(1.65g，68％)。LCMS(方法D)：m/z＝275.2[M+H]+,0.955min。
2-[3-(3-氟苯基)-6-甲基-5-氧代-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-6-基]乙醛：向6-烯丙基-3-(3-氟苯基)-6-甲基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮(1.70g，6.20mmol)于1,4-二噁烷(30mL)和水(10mL)中的搅拌混合物中添加四氧化锇(16mg，0.06mmol)和高碘酸钠(2.66g，12.4mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱(乙酸乙酯/石油醚，1/4)纯化，以提供呈黄色油状物的作为外消旋混合物分离物的标题化合物(800mg，47％)。LCMS(方法D)：m/z＝277.2[M+H]+,0.761min。
6-(2,2-二氟乙基)-3-(3-氟苯基)-6-甲基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮：向2-[3-(3-氟苯基)-6-甲基-5-氧代-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-6-基]乙醛(200mg，0.72mmol)于二氯甲烷(1mL)中的搅拌混合物中添加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(1.59g，7.20mmol)。在室温下搅拌0.5小时后，将反应混合物通过添加水(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC采用以下条件纯化：柱：XBridge Prep C18，5μm，19x150mm；流动相A：水(0.1％NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：经8min 22％B至55％B；UV 254&220nm Rt：7.78min，以提供作为外消旋混合物的标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.40-7.32(m,1H),7.15-7.10(m,1H),7.06-6.96(m,2H),6.30-5.97(m,1H),5.01(t,J＝8.0Hz,1H),3.53(d,J＝9.6Hz,1H),3.46-3.34(m,1H),3.02-2.87(m,2H),2.65-2.51(m,1H),2.33-1.99(m,3H),1.43(s,3H)。LC-MS(方法J)：m/z＝299.0[M+H]+,1.238min。
实施例28
2-(3-(3-氟苯基)-6-甲基-5-氧代-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-6-基)乙腈
2-[3-(3-氟苯基)-6-甲基-5-氧代-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-6-基]乙醛肟：将盐酸羟胺(45mg，0.65mmol)添加至2-[3-(3-氟苯基)-6-甲基-5-氧代-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-6-基]乙醛(150mg，0.54mmol)于乙腈(8mL)中的混合物中。将所得混合物在70℃下搅拌1小时。在冷却至室温后，将反应混合物通过添加水(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且过滤。将滤液在真空下浓缩，以提供呈黄色油状物的标题化合物(125mg粗品)。LCMS(方法K)：m/z＝292.15[M+H]+,0.842min。
2-[3-(3-氟苯基)-6-甲基-5-氧代-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-6-基]乙腈：将三氟乙酸酐(451mg，2.15mmol)添加至2-(7-(3-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-六氢吡唑并[1,2-a]吡唑-2-基)乙醛肟(125mg，0.43mmol)于二氯甲烷(6mL)中的混合物中。在40℃下搅拌4小时后，将反应混合物通过添加水(20mL)淬灭，并用二氯甲烷(3 x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱(乙酸乙酯/石油醚，2/1)纯化，以提供呈黄色油状物的外消旋物。LCMS(方法F)：m/z＝274.25[M+H]+,0.721min。将外消旋物通过制备型手性HPLC按以下条件分离：柱：CHIRALPAK IGUL001,20 x 250mm,5μm；流动相A：己烷，流动相B：EtOH；流速：20mL/min；梯度：经20min50％B至50％B；UV 254&220nm；Rt：17.149min，以提供作为第二洗脱对映异构体的标题化合物。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.39(td,J＝7.9,5.8Hz,1H),7.18-7.10(m,1H),7.11-6.99(m,2H),5.04(t,J＝7.9Hz,1H),3.62(d,J＝9.5Hz,1H),3.45(t,J＝7.9Hz,1H),3.07-2.92(m,2H),2.87-2.69(m,2H),2.67-2.54(m,1H),2.36-2.19(m,1H),1.46(s,3H)。LC-MS(方法I)：m/z＝274.1[M+H]+,1.129min。
实施例29
6-(氯甲基)-6-乙基-3-(3-氟苯基)-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮
[6-乙基-3-(3-氟苯基)-5-氧代-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-6-基]甲基三氟甲磺酸酯：将三氟甲基磺酸酐(55.8mg，0.20mmol)和吡啶(17.1mg，0.22mmol)添加至6-乙基-3-(3-氟苯基)-6-(羟基甲基)-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮(50mg，0.18mmol)于DCM(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干燥，并且将残余物吸收于EtOAc(25mL)中，用2 x 10mL水和1 x 10mL饱和盐水溶液洗涤。将有机物分离，并用MgSO4干燥，之后在减压下浓缩。将所得残余物通过用在己烷中的25％EtOAc洗脱的快速柱色谱纯化，以产生以无色固体(15mg，21％)分离的作为外消旋混合物的标题化合物。LCMS(方法C)：m/z＝411.3[M+H]+。
6-(氯甲基)-6-乙基-3-(3-氟苯基)-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮：将LiCl(8.5mg，0.2mmol)添加至[6-乙基-3-(3-氟苯基)-5-氧代-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-6-基]甲基三氟甲磺酸酯(44mg，0.11mmol)于DCM(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3h，并且然后浓缩至干燥。将所得残余物吸收于EtOAc(25mL)中，并用2 x20mL水和1 x 25mL饱和盐水溶液洗涤。然后将有机物分离，并用MgSO4干燥，之后浓缩至干燥。将粗材料通过用在己烷中的50％EtOAc洗脱的快速柱色谱纯化，以产生作为外消旋混合物的标题化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ7.35-7.31(m,1H),7.15-7.13(m,1H),7.08-7.05(m,1H),7.00-6.97(m,1H),5.10-5.06(m,1H),3.84(d,J＝11.3Hz,1H),3.70-3.65(m,1H),3.54(d,J＝11.3Hz,1H),3.49-3.43(m,1H),3.31-3.27(m,1H),2.91-2.83(m,1H),2.73-2.68(m,1H),2.38-2.31(m,1H),1.90-1.79(m,2H),1.11(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS(方法C)：m/z＝297.1,299.1[M+H]+。
实施例30
6-乙基-6-(氟甲基)-3-(3-氟苯基)-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮
将TBABF(36mg，0.13mmol)添加至[6-乙基-3-(3-氟苯基)-5-氧代-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-6-基]甲基三氟甲磺酸酯(44mg，0.11mmol)于DCM(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3h，并且然后浓缩至干燥。将所得残余物吸收于EtOAc(25mL)中，并用2 x 20mL水和1 x 25mL饱和盐水溶液洗涤。将有机物分离，并用MgSO4干燥，之后浓缩至干燥。将粗产物通过用在己烷中的50％EtOAc洗脱的快速柱色谱纯化，以提供作为外消旋混合物的标题化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ7.32(dt,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.13-7.10(m,1H),7.07-7.03(m,1H),6.99-6.93(m,1H),5.10-5.06(m,1H),4.69(dd,J＝47.1,9.2Hz,1H),4.31-4.17(m,1H),3.72-3.63(m,1H),3.41-3.35(m,1H),3.28-3.23(m,1H),2.87-2.80(m,1H),2.63-2.56(m,1H),2.37-2.22(m,1H),1.75-1.60(m,2H),1.12-1.05(m,3H)。LCMS(方法C)：m/z＝281.1,[M+H]+。
实施例31和32
3-氟-5-(6-(二氟甲基)-6-乙基-5-氧代-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-3-基)苯甲腈
根据程序B制备，并且通过快速色谱纯化，以提供两种非对映异构标题化合物。
作为第一洗脱非对映异构体的3-氟-5-(6-(二氟甲基)-6-乙基-5-氧代-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-3-基)苯甲腈(实施例31)。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ7.43(td,J＝1.3,0.3Hz,1H),7.31-7.29(m,2H),5.96(dd,J＝56.6,56.1Hz,1H),5.07(dd,J＝8.2,7.9Hz,1H),3.59-3.42(m,2H),3.36(t,J＝7.8Hz,1H),2.87(dddd,J＝12.6,8.8,6.7,1.2Hz,1H),2.60(dddd,J＝11.1,8.4,6.9,1.5Hz,1H),2.21(ddt,J＝12.5,11.2,7.2Hz,1H),1.92(dq,J＝14.3,7.2Hz,1H),1.76(ddd,J＝13.9,7.5,1.2Hz,1H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS(方法C)：m/z＝324.3[M+H]+。e.e.＝90％。
作为第二洗脱非对映异构体的3-氟-5-(6-(二氟甲基)-6-乙基-5-氧代-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-3-基)苯甲腈(实施例32)。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ7.41(t,J＝1.3Hz,1H),7.30-7.29(m,1H),7.28-7.27(m,1H),6.08-5.80(m,1H),5.07-5.03(m,1H),3.97(d,J＝11.3Hz,1H),3.40-3.35(m,1H),3.00-2.91(m,2H),2.61-2.55(m,1H),2.28(ddt,J＝12.7,10.1,6.9Hz,1H),1.93-1.85(m,1H),1.77-1.67(m,2H),1.06(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS(方法C)：m/z＝324.3[M+H]+。e.e.＝90％。
实施例33和34
6-(二氟甲基)-6-乙基-3-(5-氟-3-吡啶基)-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮
根据程序B制备，并且通过快速色谱(0-70％乙酸乙酯于己烷中)纯化，以提供两种非对映异构标题化合物。
作为对映异构体混合物分离的作为第二洗脱非对映异构体的6-(二氟甲基)-6-乙基-3-(5-氟-3-吡啶基)-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮(实施例33)。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ8.43-8.42(m,1H),8.41(d,J＝2.8Hz,1H),7.39(dddd,J＝9.1,2.7,1.9,0.7Hz,1H),5.97(t,J＝56.3Hz,1H),5.15-5.11(m,1H),3.55(d,J＝2.1Hz,1H),3.44(d,J＝11.9Hz,1H),3.38(t,J＝7.7Hz,1H),2.88(dddd,J＝12.6,8.8,6.7,1.2Hz,1H),2.64-2.57(m,1H),2.32-2.22(m,1H),1.91(dt,J＝14.1,7.2Hz,1H),1.75(ddd,J＝14.4,7.0,1.2Hz,1H),1.11(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS(方法C)：m/z＝300.1[M+H]+。
作为对映异构体混合物分离的作为第一洗脱非对映异构体的6-(二氟甲基)-6-乙基-3-(5-氟-3-吡啶基)-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮(实施例34)。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ8.40(dd,J＝4.6,2.2Hz,2H),7.39(dddd,J＝9.1,2.6,1.9,0.7Hz,1H),5.93(t,J＝55.9Hz,1H),5.11-5.08(m,1H),3.95(dd,J＝11.1,0.5Hz,1H),3.38-3.33(m,1H),3.00-2.92(m,2H),2.63-2.56(m,1H),2.32(ddt,J＝12.7,9.8,6.8Hz,1H),1.89(dt,J＝14.5,7.3Hz,1H),1.75-1.71(m,1H),1.06(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS(方法C)：m/z＝300.1[M+H]+。
实施例35
3-氟-5-(6-(环丙基甲基)-6-甲基-5-氧代-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-3-基)苯甲腈
根据程序B制备，并且通过快速色谱(0-70％乙酸乙酯于己烷中)纯化，以提供作为第一洗脱非对映异构体的标题化合物(单一非对映异构体的外消旋混合物)。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ7.41(t,J＝1.3Hz,1H),7.30-7.29(m,1H),7.28-7.27(m,1H),5.00-5.05(m,1H),3.45-3.49(m,1H),3.38-3.36(m,1H),3.03-3.00(m,1H),2.90-2.80(m,1H),2.52-2.48(m,1H),2.34-2.28(m,1H),1.60-1.40(m,2H),1.46(s,3H),0.70-0.60(m,1H),0.55-0.45(m,2H),0.20-0.10(m,2H)。LCMS(方法C)：m/z＝314.3[M+H]+。
实施例36、37、38和39
5-[6-(1,1-二氟乙基)-6-甲基-5-氧代-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-3-基]吡啶-3-甲腈和5-[6-(二氟甲基)-6-甲基-5-氧代-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-3-基]吡啶-3-甲腈
3-(5-溴-3-吡啶基)-6-(1,1-二氟乙基)-6-甲基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮和3-(5-溴-3-吡啶基)-6-(二氟甲基)-6-甲基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮：根据程序B制备，以给出3-(5-溴-3-吡啶基)-6-(1,1-二氟乙基)-6-甲基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮(LC-MS(方法O)：m/z＝360.1 362.1[M+H]+,1.180min)和3-(5-溴-3-吡啶基)-6-(二氟甲基)-6-甲基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮(LC-MS(方法O)：m/z＝346.1,348.1[M+H]+,1.133min)的呈浅黄色油状物的混合物。将粗残余物不经纯化而用于下一个步骤。
5-[6-(1,1-二氟乙基)-6-甲基-5-氧代-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-3-基]吡啶-3-甲腈和5-[6-(二氟甲基)-6-甲基-5-氧代-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-3-基]吡啶-3-甲腈：根据程序C制备，并通过制备型HPLC按照以下条件纯化：柱：AgelaDurashell C18 150mm×25mm 5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；经10.5min10％-35％B，以提供标题化合物，将其通过制备型TLC(SiO2，PE:EtOAc＝1:1)进一步纯化，以产生纯产物。
作为第二洗脱产物的5-[6-(1,1-二氟乙基)-6-甲基-5-氧代-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-3-基]吡啶-3-甲腈(89％ee)。将此化合物进一步通过SFC按照以下条件纯化：仪器：Thar SFC80制备型SFC；柱：Chiralpak AD-H 250mm x 30mm i.d.5μm；流动相A：CO2流动相B：MeOH(0.1％NH3H2O)；梯度：B％＝30％；流速：65g/min；波长：220nm；柱温：40℃；系统背压：100bar，以提供作为单一对映异构体的第一洗脱异构体(实施例36)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.81(d,J＝1.9Hz,1H),8.77(d,J＝2.1Hz,1H),7.90(t,J＝2.0Hz,1H),5.10(t,J＝7.8Hz,1H),4.16(br d,J＝10.2Hz,1H),3.41(br s,1H),3.01-2.84(m,2H),2.59(br s,1H),2.33-2.22(m,1H),1.76(t,J＝19.5Hz,3H),1.44(s,3H)。LC-MS(方法N)：m/z＝307.3[M+H]+,1.235min。
作为第四洗脱产物的5-[6-(1,1-二氟乙基)-6-甲基-5-氧代-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-3-基]吡啶-3-甲腈(89％ee)。将此化合物进一步通过SFC按照以下条件纯化：仪器：Thar SFC80制备型SFC；柱：Chiralpak AD-H 250mmx 30mm i.d.5μm；流动相A：CO2流动相B：MeOH(0.1％NH3H2O)；梯度：B％＝40％；流速：70g/min；波长：220nm；柱温：40℃；系统背压：100bar，以提供作为单一对映异构体的第二洗脱异构体(实施例37)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.80(d,J＝1.9Hz,1H),8.77(d,J＝2.1Hz,1H),7.91(t,J＝2.0Hz,1H),5.09(t,J＝8.0Hz,1H),3.49(s,2H),3.37(t,J＝7.8Hz,1H),2.92(dddd,J＝12.7,8.5,6.9,1.1Hz,1H),2.70-2.62(m,1H),2.27(tdd,J＝12.6,10.9,7.2Hz,1H),1.84(t,J＝20.0Hz,3H),1.52(s,3H)。LC-MS(方法N)：m/z＝307.3[M+H]+,1.291min。
作为第一洗脱产物的5-[6-(二氟甲基)-6-甲基-5-氧代-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-3-基]吡啶-3-甲腈(88％ee)(实施例38)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.77(s,1H),7.91(t,J＝2.1Hz,1H),5.87(t,J＝56Hz,1H),5.06-5.15(m,1H),4.06(br d,J＝11.3Hz,1H),3.41(br s,1H),2.97(dddd,J＝12.8,8.8,6.7,2.1Hz,1H),2.90(br d,J＝11.7Hz,1H),2.60(br s,1H),2.24-2.34(m,1H),1.42(s,3H)。LC-MS(方法N)：m/z＝293.3[M+H]+,1.154min。
作为第三洗脱产物的5-[6-(二氟甲基)-6-甲基-5-氧代-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-3-基]吡啶-3-甲腈(85％ee)(实施例39)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.93(t,J＝1.9Hz,1H),5.92(t,J＝56Hz,1H),5.10(t,J＝8.0Hz,1H),3.42-3.57(m,2H),3.37(t,J＝7.8Hz,1H),2.84-2.98(m,1H),2.58-2.71(m,1H),2.25(tdd,J＝12.7,11.0,7.1Hz,1H),1.51(s,3H)。LC-MS(方法N)：m/z＝293.3[M+H]+,1.208min。
实施例40、41、42和43
3-[6-(1,1-二氟乙基)-6-甲基-5-氧代-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-3-基]-5-氟-苯甲腈和3-[6-(二氟甲基)-6-甲基-5-氧代-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-3-基]-5-氟-苯甲腈
根据程序B制备，并且通过制备型TLC(SiO2，PE:EtOAc＝1:1)纯化，之后通过制备型HPLC按照以下条件纯化：柱：Agela Durashell C18 150mm×25mm5μm；流动相：[A：水(0.1％TFA)-B：ACN]；流速：25mL/min；梯度：B％经10.5min 20％-50％，以提供标题化合物。
作为第一洗脱产物的3-[6-(二氟甲基)-6-甲基-5-氧代-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-3-基]-5-氟-苯甲腈(76％ee)(实施例40)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),7.29(s,1H),7.27-7.28(m,1H),5.92(t,J＝56.4Hz,1H),5.03(t,J＝7.9Hz,1H),3.40-3.54(m,2H),3.35(t,J＝7.8Hz,1H),2.87(dddd,J＝12.6,8.6,7.0,1.3Hz,1H),2.56-2.65(m,1H),2.23(tdd,J＝12.6,11.1,7.3Hz,1H),1.51(s,3H)。LC-MS(方法N)：m/z＝310.3[M+H]+,1.420min。
作为第二洗脱产物的3-[6-(二氟甲基)-6-甲基-5-氧代-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-3-基]-5-氟-苯甲腈(78％ee)(实施例41)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(s,1H),7.29(s,1H),7.27(d,J＝1.1Hz,1H),5.89(t,J＝56Hz,1H),5.00-5.08(m,1H),4.05(br d,J＝11.3Hz,1H),3.38(br s,1H),2.81-3.00(m,2H),2.56(br d,J＝7.1Hz,1H),2.20-2.33(m,1H),1.41(s,3H)。LC-MS(方法N)：m/z＝310.3[M+H]+,1.362min。
作为第三洗脱产物的3-[6-(1,1-二氟乙基)-6-甲基-5-氧代-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-3-基]-5-氟-苯甲腈。将此化合物进一步通过SFC(柱：IC(250mm×30mm，10μm)；流动相A：CO2；流动相B：MeOH；B％：经10min10％-10％)纯化，以提供作为单一对映异构体(实施例42)的第二洗脱异构体(Rt＝5.5min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(s,1H),7.28(d,J＝0.9Hz,1H),7.26(d,J＝1.3Hz,1H),5.03(t,J＝8.0Hz,1H),3.42-3.52(m,2H),3.35(t,J＝7.8Hz,1H),2.88(dddd,J＝12.7,8.5,6.9,1.3Hz,1H),2.62(td,J＝10.7,7.8Hz,1H),2.24(tdd,J＝12.6,11.0,7.2Hz,1H),1.85(t,J＝20.0Hz,3H),1.53(s,3H)。LC-MS(方法N)：m/z＝324.3[M+H]+,1.499min。
作为第四洗脱产物的3-[6-(1,1-二氟乙基)-6-甲基-5-氧代-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-3-基]-5-氟-苯甲腈。进一步通过SFC(柱：AD(250mm×30mm，5μm)；流动相A：CO2；流动相B：MeOH；B％：经10min 15％-15％)纯化，提供作为单一对映异构体(实施例43)的第二洗脱异构体(Rt＝8min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(s,1H),7.23-7.30(m,2H),5.04(t,J＝7.9Hz,1H),4.14(br d,J＝11.5Hz,1H),3.38(br s,1H),2.79-2.98(m,2H),2.46-2.62(m,1H),2.18-2.32(m,1H),1.76(t,J＝19.5Hz,3H),1.44(s,3H)。LC-MS(方法N)：m/z＝324.3[M+H]+,1.422min。
实施例44
5-(6-(二氟甲基)-6-乙基-7-氧代六氢吡唑并[1,2-a]吡唑-1-基)烟腈
1-(5-(5-溴吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-2-(氯甲基)-2-(二氟甲基)丁-1-酮：在0℃下在N2下，向3-溴-5-[4,5-二氢-1H-吡唑-5-基]吡啶(1.43g，6.34mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加DIPEA(1.64g，12.68mmol)和2-(氯甲基)-2-(二氟甲基)丁酰氯(1.3g，6.34mmol)于THF(10mL)中的溶液。将反应溶液在25℃下搅拌2h。将混合物倾倒入水(60mL)中。将水相用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝1:1)纯化，以给出1-(5-(5-溴吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-2-(氯甲基)-2-(二氟甲基)丁-1-酮(第一洗脱外消旋非对映异构体)和1-(5-(5-溴吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-2-(氯甲基)-2-(二氟甲基)丁-1-酮(第二洗脱外消旋非对映异构体)。LCMS(方法N)：m/z＝394.1,396.0[M+H]+,1.308min。
7-(5-溴吡啶-3-基)-2-(二氟甲基)-2-乙基四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-1(5H)-酮：使用程序B从1-(5-(5-溴吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-2-(氯甲基)-2-(二氟甲基)丁-1-酮(第一洗脱外消旋非对映异构体)(330mg，836.20μmol)制备，并且通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝5:1至1:1)纯化，以提供标题化合物。LCMS(方法O)：m/z＝360.1,362.1[M+H]+,1.145min。
5-(6-(二氟甲基)-6-乙基-7-氧代六氢吡唑并[1,2-a]吡唑-1-基)烟腈：根据程序C制备，并且通过制备型HPLC按照以下条件纯化：柱：Nano-micro KromasilC18 100mm×30mm 5μm；流动相A：水(0.1％TFA)；流动相B：ACN；B％：经10min 20％-45％B，之后中和。进一步通过SFC按照以下条件纯化：仪器：Thar SFC80制备型SFC：柱：Chiralpak AS-H 250mm×30mm i.d.5μm；流动相A：CO2；流动相B：MeOH；梯度：B％＝20％；流速：55g/min；波长：220nm；柱温：40℃；系统背压：100bar，提供了作为单一对映异构体(第二洗脱对映异构体)的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.81(d,J＝2.01Hz,1H),8.78(d,J＝2.3Hz,1H),7.91(t,J＝2.0Hz,1H),5.81-6.13(m,1H),5.12(t,J＝8.0Hz,1H),3.54-3.62(m,1H),3.42-3.48(m,1H),3.37(t,J＝7.8Hz,1H),2.90(dt,J＝12.7,7.3Hz,1H),2.57-2.67(m,1H),2.22(tt,J＝11.9,7.3Hz,1H),1.85-1.96(m,1H),1.74(dq,J＝14.3,7.1Hz,1H),1.09(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS(方法N)：m/z＝307.3[M+H]+,1.264min。
实施例45、46和47
6-(1,1-二氟乙基)-3-(5-氟-3-吡啶基)-6-甲基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮和6-(二氟甲基)-3-(5-氟-3-吡啶基)-6-甲基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮
根据程序B制备，并且通过制备型HPLC按照以下条件纯化：柱：AgelaDurashellC18 150mm×25mm5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)流动相B：ACN；流速：25mL/min；B％：经10.5min 15％-35％，以给出四种产物峰，将其进一步通过制备型TLC(SiO2，PE:EtOAC＝1:1)纯化，以给出纯产物。
获得作为第二洗脱产物的6-(二氟甲基)-3-(5-氟-3-吡啶基)-6-甲基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮(实施例45)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36-8.46(m,2H),7.38(td,J＝9.0,2.1Hz,1H),5.92(t,J＝56Hz,1H),5.09(t,J＝7.9Hz,1H),3.39-3.56(m,2H),3.36(br t,J＝7.7Hz,1H),2.83-2.94(m,1H),2.55-2.67(m,1H),2.29(tdd,J＝12.6,11.0,7.1Hz,1H),1.50(m,3H)。LC-MS(方法N)：m/z＝286.3[M+H]+,1.195min。
获得作为第三洗脱产物的6-(1,1-二氟乙基)-3-(5-氟-3-吡啶基)-6-甲基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮。进一步通过SFC(柱：IC-H(250mm×30mm i.d.，5μm)；流动相A：CO2；流动相B：MeOH：B％：经10min 20％-20％)纯化，提供作为单一对映异构体的第一洗脱异构体(实施例46)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝2.8Hz,2H),7.37(td,J＝9.1,2.1Hz,1H),5.09(br t,J＝7.8Hz,1H),4.13(br d,J＝8.2Hz,1H),3.38(br s,1H),2.78-2.98(m,2H),2.56(br s,1H),2.24-2.37(m,1H),1.76(t,J＝19.5Hz,3H),1.44(s,2H),1.440(m,1H)。LC-MS(方法N)：m/z＝300.3[M+H]+,1.182min。
获得作为第四洗脱产物的6-(1,1-二氟乙基)-3-(5-氟-3-吡啶基)-6-甲基-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮，并且将其进一步通过SFC(柱：ChiralpakAD-H 250mm×30mm i.d.5μm；流动相A：CO2；流动相B：MeOH；梯度：B％＝经10mim 20％-20％)纯化，以提供作为单一对映异构体的第一洗脱异构体(实施例47)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34-8.45(m,2H),7.37(td,J＝9.0,2.1Hz,1H),5.07(t,J＝8.0Hz,1H),3.40-3.51(m,2H),3.36(br t,J＝7.7Hz,1H),2.89(dddd,J＝12.7,8.5,6.9,1.4Hz,1H),2.57-2.68(m,1H),2.30(tdd,J＝12.7,10.9,7.2Hz,1H),1.85(t,J＝20.0Hz,3H),1.51(s,3H)。LC-MS(方法N)：m/z＝300.3[M+H]+,1.247min。
实施例48、49、50和51
6-(二氟甲基)-3-(5-氟-3-吡啶基)-6-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮和3-(5-氟-3-吡啶基)-6-甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮
根据程序B制备，并且通过制备型HPLC使用以下条件纯化：柱：AgelaDurashellC18 150mm×25mm 5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)流动相B：ACN；B％：经10.5min 25％-45％，以提供标题化合物。
作为第四洗脱产物的6-(二氟甲基)-3-(5-氟-3-吡啶基)-6-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮(82％ee)(实施例48)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45-8.35(m,2H),7.42-7.31(m,1H),5.81-6.19(t,J＝56Hz,1H),5.11(t,J＝8.0Hz,1H),3.82(br d,J＝11.8Hz,1H),3.44(br d,J＝11.8Hz,1H),3.39(br t,J＝7.2Hz,1H),2.97-2.88(m,1H),2.78-2.71(m,1H),2.71-2.65(m,1H),2.65-2.58(m,1H),2.39-2.27(m,1H)。LCMS(方法N)：m/z＝354.3[M+H]+,1.371min。
作为第三洗脱产物的6-(二氟甲基)-3-(5-氟-3-吡啶基)-6-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮(实施例49)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45-8.36(m,2H),7.36(td,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.16-5.84(t,J＝56Hz,1H),5.11(t,J＝7.8Hz,1H),4.01(d,J＝11.7Hz,1H),3.44(br t,J＝7.2Hz,1H),3.20(br d,J＝11.7Hz,1H),3.03-2.91(m,1H),2.85-2.65(m,2H),2.64-2.56(m,1H),2.42-2.30(m,1H)。LCMS(方法N)：m/z＝354.3[M+H]+,1.351min。
作为第二洗脱产物的3-(5-氟-3-吡啶基)-6-甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮(79％ee)(实施例50)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝2.4Hz,2H),7.35(td,J＝9.0,2.2Hz,1H),5.05(t,J＝7.9Hz,1H),3.64(br d,J＝9.5Hz,1H),3.45(br t,J＝7.4Hz,1H),2.94(dddd,J＝12.7,8.4,6.5,1.8Hz,1H),2.86(br d,J＝9.5Hz,1H),2.58-2.68(m,1H),2.47-2.57(m,1H),2.30-2.45(m,2H),1.50(s,3H)。LCMS(方法N)：m/z＝318.3[M+H]+,1.318min。
作为第一洗脱产物的3-(5-氟-3-吡啶基)-6-甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮(实施例51)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36-8.44(m,2H),7.35(td,J＝9.0,2.1Hz,1H),5.04(br t,J＝7.5Hz,1H),3.73(br s,1H),3.29(br s,1H),2.82-3.01(m,2H),2.71(br s,1H),2.39-2.62(m,2H),2.33(tdd,J＝12.9,8.9,6.6Hz,1H),1.40(d,J＝0.9Hz,3H)。LCMS(方法N)：m/z＝318.3[M+H]+,1.283min。
实施例52和53
6-(环丙基甲基)-6-(二氟甲基)-3-(5-氟-3-吡啶基)-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮
根据制备6制备，并且通过制备型TLC(SiO2,PE:EtOAc＝1:1)纯化，以提供呈黄色油状物的作为较快洗脱异构体的2-(氯甲基)-2-(环丙基甲基)-3,3-二氟-1-[3-(5-氟-3-吡啶基)-3,4-二氢吡唑-2-基]丙-1-酮(0.2g，15％)(LC-MS(方法O)：m/z＝360.2[M+H]+,1.299min)和呈黄色油状物的作为较慢洗脱异构体的2-(氯甲基)-2-(环丙基甲基)-3,3-二氟-1-[3-(5-氟-3-吡啶基)-3,4-二氢吡唑-2-基]丙-1-酮(0.27g，21％)(LC-MS(方法O)：m/z＝360.2[M+H]+,1.272min。)
6-(环丙基甲基)-6-(二氟甲基)-3-(5-氟-3-吡啶基)-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮：根据程序B从2-(氯甲基)-2-(环丙基甲基)-3,3-二氟-1-[3-(5-氟-3-吡啶基)-3,4-二氢吡唑-2-基]丙-1-酮(较快洗脱异构体)制备，并且通过制备型TLC(SiO2,PE:EtOAc＝1:3)纯化，以提供标题化合物(97％ee)(实施例52)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46-8.35(m,2H),7.40(td,J＝9.1,2.1Hz,1H),6.17-5.85(t,J＝56Hz,1H),5.13(t,J＝8.0Hz,1H),3.72(dd,J＝11.7,2.0Hz,1H),3.43(d,J＝11.7Hz,1H),3.37(t,J＝7.8Hz,1H),2.92-2.83(m,1H),2.66-2.57(m,1H),2.33-2.22(m,1H),1.92(dd,J＝14.2,5.4Hz,1H),1.55-1.46(m,1H),0.97-0.86(m,1H),0.63-0.45(m,2H),0.23-0.10(m,2H)。LC-MS(方法N)：m/z＝326.3[M+H]+,1.407min。
6-(环丙基甲基)-6-(二氟甲基)-3-(5-氟-3-吡啶基)-1,2,3,7-四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-5-酮：根据程序B从2-(氯甲基)-2-(环丙基甲基)-3,3-二氟-1-[3-(5-氟-3-吡啶基)-3,4-二氢吡唑-2-基]丙-1-酮(较慢洗脱异构体)制备，并且通过制备型TLC(SiO2,EtOAc)纯化，以提供标题化合物(94％ee)(实施例53)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝2.4Hz,2H),7.38(td,J＝9.1,2.1Hz,1H),6.13-5.80(t,J＝56Hz,1H),5.14-5.06(m,1H),3.96(br d,J＝11.4Hz,1H),3.25(d,J＝11.3Hz,1H),2.94(dddd,J＝12.8,8.9,6.7,2.3Hz,1H),2.64(br d,J＝7.4Hz,1H),2.38-2.25(m,1H),1.83-1.74(m,1H),1.83-1.58(m,2H),0.88-0.75(m,1H),0.65-0.48(m,2H),0.28-0.12(m,2H)。LC-MS(方法N)：m/z＝326.3[M+H]+,1.353min。
实施例54
5-(6-(二氟甲基)-7-氧代-6-丙基六氢吡唑并[1,2-a]吡唑-1-基)烟腈
2-烯丙基-7-(5-溴吡啶-3-基)-2-(二氟甲基)四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-1(5H)-酮：使用程序B从1-[3-(5-溴-3-吡啶基)-3,4-二氢吡唑-2-基]-2-(氯甲基)-2-(二氟甲基)戊-4-烯-1-酮(1g，2.46mmol)制备，并且通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝1:1)纯化，以提供呈黄色油状物的标题化合物(0.6g，66％)。
5-(6-烯丙基-6-(二氟甲基)-7-氧代六氢吡唑并[1,2-a]吡唑-1-基)烟腈：使用程序C从2-烯丙基-7-(5-溴吡啶-3-基)-2-(二氟甲基)四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-1(5H)-酮制备，并且通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝1:1至0:1)纯化，以提供呈浅黄色固体的标题化合物。
5-(6-(二氟甲基)-7-氧代-6-丙基六氢吡唑并[1,2-a]吡唑-1-基)烟腈：在25℃下，向5-(6-烯丙基-6-(二氟甲基)-7-氧代六氢吡唑并[1,2-a]吡唑-1-基)烟腈(400mg，402.11umol)于EtOAc(5mL)中的溶液中一次性添加10％Pd/C(43mg)。将混合物在H2下在15psi搅拌2h。将混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC按照以下条件纯化：柱：Waters Xbridge150mm×25mm5μm；流动相A：水(0.05％HCl)；流动相B：ACN；B％：经12min 20％-40％，以提供作为对映异构体混合物的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.79(d,J＝1.8Hz,1H),8.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.93-7.87(m,1H),6.08-5.76(t,J＝56Hz,1H),5.10(t,J＝8.0Hz,1H),3.56(dd,J＝12.1,2.0Hz,1H),3.46-3.40(m,1H),3.35(t,J＝7.8Hz,1H),2.92-2.83(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.21(m,1H),1.84-1.73(m,1H),1.68-1.54(m,2H),1.41-1.26(m,1H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H)。HPLC(方法T)：保留时间：2.049min,m/z＝321.2[M+H]+。
实施例55和56
(8R)-2-(二氟甲基)-2-乙基-5-(3-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯里嗪-3-酮
(5R)-5-丁-3-烯基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯烷-2-酮：在-20℃下，将LiHMDS(1M于甲基叔丁基醚)(39.51mL，39.51mmol)添加至(5R)-5-丁-3-烯基吡咯烷-2-酮(5g，35.92mmol)于THF(100mL)中的溶液中。将反应混合物在-20℃下搅拌30min，之后添加对甲苯磺酰氯(7.53g，39.51mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干燥，并且将残余物吸收于EtOAc(100mL)中。将有机层用2 x 50mL水洗涤，然后用1 x 50mL饱和盐水溶液洗涤。然后将有机物分离，并干燥(MgSO4)，之后浓缩至干燥。然后将粗品通过用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱的快速柱色谱纯化。在真空中将期望级分浓缩至干燥。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(dd,J＝8.6,0.6Hz,2H),5.83(ddt,J＝17.0,10.4,6.5Hz,1H),5.09-5.03(m,2H),4.46-4.41(m,1H),2.55(ddd,J＝17.7,11.2,9.1Hz,1H),2.37(ddd,J＝17.7,9.5,2.3Hz,1H),2.25-2.09(m,4H),1.93-1.86(m,1H),1.79-1.74(m,1H)。LCMS(方法C)：m/z＝294.4[M+H]+,1.98min。
(5R)-5-丁-3-烯基-3-乙基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯烷-2-酮：将LiHMDS(1M于甲基叔丁基醚中)(22.25mL，22.25mmol)添加至(5R)-5-丁-3-烯基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯烷-2-酮(6.1g，20.79mmol)于THF(100mL)和DMPU(2.53mL，20.79mmol)中的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌90min，之后添加三氟甲磺酸乙酯(3.5mL，27.03mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1h，之后加温至室温，并且搅拌2h。将反应混合物小心倾倒入100mL冰水中。将混合物用EtOAc(100mL)萃取，并且将有机物用2 x 50mL水和1 x 100mL饱和盐水溶液洗涤。将有机物干燥(MgSO4)，之后浓缩至干燥。然后将粗品通过用在己烷中的60％EtOAc洗脱的快速柱色谱纯化。在真空中将期望级分浓缩至干燥。LC-MS(方法C)：m/z＝322.4[M+H]+,1.92min。
(5R)-5-丁-3-烯基-3-[二氟(三甲基甲硅烷基)甲基]-3-乙基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯烷-2-酮：在-78℃下，向(5R)-5-丁-3-烯基-3-乙基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯烷-2-酮(2.3g，7.16mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加LiHMDS溶液(1M于甲基叔丁基醚)(7.3mL，7.3mmol)将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后冷却至-78℃。添加甲基锂(1.6M于二乙基醚中)(4.47mL，7.16mmol)，并且将混合物在-78℃搅拌10min，之后添加三甲基(三氟甲基)硅烷(5.29mL，35.78mmol)。将反应混合物加温至室温，并在室温下搅拌18h。将反应混合物小心倾倒入冰水(100mL)中，并然后用EtOAc(150mL)萃取。将有机层分离，并用水(2 x100mL)洗涤，然后用饱和盐水溶液(1 x 150mL)洗涤。然后将有机物分离，并用MgSO4干燥，之后浓缩至干燥。然后将粗品通过用在庚烷中的20％EtOAc洗脱的快速柱色谱纯化。在真空中将期望级分浓缩至干燥。
LC-MS(方法C)：m/z＝444.4[M+H]+,2.32min。
3-[(2R)-4-[二氟(三甲基甲硅烷基)甲基]-4-乙基-5-氧代-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯烷-2-基]丙醛：将臭氧鼓泡通过(5R)-5-丁-3-烯基-3-[二氟(三甲基甲硅烷基)甲基]-3-乙基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯烷-2-酮(2.5g，5.64mmol)于DCM(100mL)中的冷却(-78℃)溶液，直至出现浅蓝色。然后将氧气鼓泡通过溶液持续10min，之后用氩气鼓泡持续30min。添加三苯基膦(2.22g，8.45mmol)，并且将混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物浓缩，并通过快速色谱纯化以产生标题化合物(1.3g，2.92mmol，52％产率)。LC-MS(方法C)：m/z＝446.4[M+H]+,2.01min。
(5R)-3-[二氟(三甲基甲硅烷基)甲基]-3-乙基-5-[3-(3-氟苯基)-3-羟基-丙基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯烷-2-酮：将在THF溶液(0.57mL，0.57mmol)中的3-氟苯基氯化镁添加至3-[(2R)-4-[二氟(三甲基甲硅烷基)甲基]-4-乙基-5-氧代-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯烷-2-基]丙醛(240mg，0.54mmol)于DCM(20mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，之后通过添加5mL的1.0N HCl淬灭。将反应混合物吸收于50mL乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，并且然后用MgSO4干燥，之后在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化以产生标题化合物(110mg，37.7％产率)。LC-MS(方法C)：m/z＝542.4[M+H]+,1.95min。
(5R)-3-[二氟(三甲基甲硅烷基)甲基]-3-乙基-5-[3-(3-氟苯基)-3-羟基-丙基]吡咯烷-2-酮：在0℃下，向(5R)-3-[二氟(三甲基甲硅烷基)甲基]-3-乙基-5-[3-(3-氟苯基)-3-羟基-丙基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯烷-2-酮(40mg，0.07mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加SmI2溶液(0.1M，3.69mL，0.37mmol)。将反应混合物在0℃搅拌10min，然后通过添加水(10mL)淬灭。将混合物吸收于乙酸乙酯(50mL)中，然后用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层收集，并用MgSO4干燥，之后浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化，以提供标题化合物(22.5mg，78.6％)。LC-MS(方法C)：m/z＝388.4[M+H]+,1.92min。
[3-[(2R)-4-[二氟(三甲基甲硅烷基)甲基]-4-乙基-5-氧代-吡咯烷-2-基]-1-(3-氟苯基)丙基]甲磺酸酯：在-10℃下，向(5R)-3-[二氟(三甲基甲硅烷基)甲基]-3-乙基-5-[3-(3-氟苯基)-3-羟基-丙基]吡咯烷-2-酮(46mg，0.12mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.02mL，0.18mmol)，之后添加甲磺酰氯(0.01mL，0.14mmol)。将混合物在-10℃下搅拌30min，浓缩，并直接用于下一步骤中。LC-MS(方法C)：m/z＝466.4[M+H]+,2.15min。
(8R)-2-(二氟甲基)-2-乙基-5-(3-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯里嗪-3-酮：将叔丁醇钾(72.3mg，0.54mmol)添加至[3-[(2R)-4-[二氟(三甲基甲硅烷基)甲基]-4-乙基-5-氧代-吡咯烷-2-基]-1-(3-氟苯基)丙基]甲磺酸酯(30mg，0.056mmol)于乙醇(2mL)中的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌1h，通过微波加热。将反应混合物倾倒入冰水(20mL)中，并且然后用乙酸乙酯(25mL x 2)萃取。将有机层合并，并且用盐水(50mL)洗涤，之后浓缩。将残余物通过用0-100％EtOAc/己烷洗脱的快速色谱纯化，以提供标题化合物。
作为混合物分离的第二和第三洗脱异构体(实施例55)。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ7.33-7.29(m,1H),7.00-6.93(m,2H),6.92-6.88(m,1H),6.05-5.60(m,1H),4.99-4.65(m,1H),4.10-4.00(m,1H),2.75-2.57(m,1H),2.46-2.30(m,1H),2.16-2.08(m,1H),2.06-1.96(m,2H),1.84-1.74(m,2H),1.72-1.48(m,1H),1.12-1.08(m,3H)。LC-MS(方法C)：m/z＝298.3[M+H]+,1.74min。
作为单一立体异构体分离的第四洗脱异构体(实施例56)：1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ7.31(dd,J＝8.0,5.9Hz,1H),7.00-6.93(m,2H),6.90(dt,J＝9.9,2.1Hz,1H),5.94(t,J＝56.4Hz,1H),4.66(d,J＝9.2Hz,1H),4.11-4.03(m,1H),2.69-2.58(m,1H),2.42(dd,J＝13.2,8.9Hz,1H),2.14-2.03(m,3H),1.86-1.66(m,3H),1.08(t,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS(方法C)：m/z＝298.3[M+H]+,1.73min。
实施例57和58
(8S)-2-(二氟甲基)-2-乙基-5-(3-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-1H-吡咯里嗪-3-酮
使用(5S)-5-丁-3-烯基吡咯烷-2-酮采用针对实施例55和56的合成所述的程序制备标题化合物，之后通过用0-100％EtOAc/己烷洗脱的快速色谱纯化。
作为单一立体异构体分离的第一洗脱异构体(实施例57)。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ7.33-7.29(m,1H),7.02(ddt,J＝7.7,1.6,0.8Hz,1H),6.97-6.91(m,2H),5.98(t,J＝56.5Hz,1H),4.99-4.95(m,1H),4.08-4.01(m,1H),2.75-2.67(m,1H),2.31(dd,J＝14.0,5.9Hz,1H),2.20-2.14(m,2H),2.04-1.96(m,1H),1.89(td,J＝14.2,6.8Hz,1H),1.77-1.70(m,1H),1.57-1.47(m,1H),1.11(t,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS(方法C)：m/z＝298.3[M+H]+,1.81min。
作为混合物分离的第二和第三洗脱异构体(实施例58)。1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ7.33-7.29(m,1H),7.00-6.93(m,2H),6.92-6.88(m,1H),6.05-5.60(m,1H),4.99-4.65(m,1H),4.10-4.00(m,1H),2.75-2.57(m,1H),2.46-2.30(m,1H),2.16-2.08(m,1H),2.06-1.96(m,2H),1.84-1.74(m,2H),1.72-1.48(m,1H),1.12-1.08(m,3H)。LC-MS(方法C)：m/z＝298.3[M+H]+,1.77min。
根据上述实施例和/或本文描述的通用程序制备上文表1中所示的其他一种或多种化合物。
体外测定1
式I的化合物对受体相互作用蛋白激酶1的抑制
荧光偏振结合(FP结合)测定(Berger S.B.等人(2015)Cell Death Discovery,1:15009；Maki J.L.等人(2012)Anal Biochem.,427(2):164–174)是在聚苯乙烯低容积384-孔黑色板中在室温(RT)下，以10.1μL/孔的最终体积，使用10nM的GST-人受体相互作用蛋白激酶1融合(8-327)酶和5nM的荧光标记配体(14-(2-{[3-({2-{[4-(氰基甲基)苯基]氨基}-6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)丙基]氨基}-2-氧代乙基)-16,16,18,18-四甲基-6,7,7a,8a,9,10,16,18-八氢苯并[2”,3”]吲哚嗪并[8”,7”:5′,6′]吡喃并[3′,2′:3,4]吡啶并[1,2-a]吲哚-5-鎓-2-磺酸酯进行。
在测定中将测试化合物在DMSO中以100倍最终浓度连续稀释(1％DMSO最终)。在384孔板的每个孔中分配0.1μL的化合物溶液(或对照为DMSO)，然后分配5μL在测定缓冲液(50mM HEPES pH 7.5，10mM NaCl，50mM MgCl2，0.02％CHAPS，0.5mM DTT和0.01％PluronicF127)中的GST-人受体相互作用蛋白激酶1融合(8-327)酶(为最终浓度的两倍)。对于阴性对照，仅由测定缓冲液替换酶添加。
以在测定缓冲液中最终浓度的两倍添加5μL荧光标记配体后，将板在室温下孵育30min。最后，用Envision(PerkinElmer)板读取器测量作为FP值的结合，板读取器使用的滤波器的激发λ＝531nm Fp且发射λ＝595nm FP(S&P-pol)。
测试化合物抑制表示为内部测定对照的抑制百分比。对于浓度响应曲线，拟合归一化数据，并使用针对Excel的XL-fit(IDBS)确定IC50。针对至少两次独立实验，将IC50取平均值以确定均值。
根据上述一般程序测定示例性化合物的受体相互作用蛋白激酶1活性。结果归纳于表3中。
+++指示IC50<1μM
++指示1μM≤IC50<30μM
+指示IC50≥30μM
尽管在此公开了本公开文本的各种实施方案，但是根据本领域技术人员的公知通用知识，可以在本公开文本的范围内进行许多改编和修改。此类修改包括用于本公开文本的任一方面的已知等效物的取代，从而以基本上相同的方式实现相同的结果。数值范围包括定义该范围的数字。词语“包括”在本文中用作开放式术语，基本上等同于短语“包括但不限于”，并且词语“包括”具有相应的含义。除非上下文明确指示其他含义，否则如本文所用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物。因此，例如，对“一个事物”的提及包括多于一个这样的事物。本文对参考文献的引用并不是承认此类参考文献是针对本公开文本的现有技术。将本说明书中引用的任何一个或多个优先权文件和所有出版物(包括但不限于专利和专利申请)通过引用并入本文，就如同每个单独的出版物被具体地和单独地指出以通过引用并入本文，并且如同在本文中完全列举一样。本公开文本包括基本上如上文所述的并参考实施例和附图的所有实施方案和变体。

Claims (26)

1.一种式I的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体或立体异构体的混合物，其中：
Y是N或CH；
n是1或2；
m是0、1、2、3、4或5；
p是0、1、2或3；
A是芳基、杂芳基、C3-10环烷基或杂环基；
R1和R2各自独立地是氢、氘、卤基、C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；其中C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基和芳基各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z1取代；或
R1和R2与它们所附接的原子一起形成C3-10环烷基；其中所述C3-10环烷基任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z2取代；
R3在每种情况下独立地是氘、卤基、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氧代基、C1-12烷基、-OR5、C1-12烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R4、-C(＝O)OR4、-OC(＝O)OR4、-OC(＝O)R4、-C(＝O)NR4R5、-OC(＝O)NR4R5、-NR4C(＝O)NR5R6、-S(＝O)1-2R4、-S(＝O)1-2OR4、-OS(＝O)1-2R4、-S(＝O)1-2NR4、-NR4S(＝O)1-2R5、-NR4S(＝O)1-2NR4R5、-NR4R5、-NR4C(＝O)R5或-NR4C(＝O)OR5；其中C1-12烷基、C1-12烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z3取代；
R4、R5、和R6在每种情况下独立地是C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12卤代烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；其中C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12卤代烷基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基和芳基各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z4取代；或
R4、R5、和R6中的两个与它们所附接的原子一起形成杂环基；其中所述杂环基任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z5取代；
R14可以与稠合双环的任一环键合，并且在每种情况下独立地是卤基、卤代烷基，或者键合至相同碳原子的两个R14可以与它们所附接的原子一起形成C3-10环烷基或杂环基；其中所述C3-10环烷基或杂环基任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z6取代；
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6各自独立地是氘、卤基、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-OC(＝O)OR11、-OC(＝O)R11、-C(＝O)NR11R12、-OC(＝O)NR11R12、-NR11C(＝O)NR12R13、-S(＝O)1-2R11、-S(＝O)1-2 OR11、-S(＝O)1-2NR11、-NR11S(＝O)1- 2R12、-NR11S(＝O)1-2NR12R13、-NR11R12、-NR11C(＝O)R12或-NR11C(＝O)OR12；
其中C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述一个、两个或三个取代基独立地选自氘、卤基、羟基、氰基、氨基、硝基、叠氮基、氧代基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；并且
R11、R12、和R13在每种情况下独立地是C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；其中C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C1-12烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、杂芳基和芳基各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z11取代；或
R11、R12、和R13中的两个与它们所附接的原子一起形成杂环基；其中所述杂环基任选地被一个、两个、三个、四个或五个Z12取代；
Z11和Z12各自独立地是氘、卤基、羟基、氰基、氧代基、氨基或C1-12烷基；其中所述C1-12烷基任选地被一个、两个或三个卤基、羟基、氨基或氧代基取代。
2.权利要求1的化合物，其中Y是N。
3.任一前述权利要求的化合物，其中Y是CH。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中n是1。
5.权利要求1-3中任一项的化合物，其中n是2。
6.任一前述权利要求的化合物，其中R1和R2各自独立地是氢、氘、C1-12卤代烷基或C1-12烷基。
7.任一前述权利要求的化合物，其中R1和R2各自独立地是C1-12卤代烷基或C1-12烷基。
8.任一前述权利要求的化合物，其中R1和R2中的一个是甲基，并且R1和R2中的另一个是乙基。
9.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R1和R2是甲基。
10.任一前述权利要求的化合物，其中m是1、2或3。
11.任一前述权利要求的化合物，其中R3在每种情况下独立地是氘、卤基、羟基、氰基、硝基或C1-12烷基。
12.任一前述权利要求的化合物，其中m是1或2，并且R3在每种情况下独立地是氘、卤基、羟基、氰基、硝基或C1-12烷基。
13.任一前述权利要求的化合物，其中R3在每种情况下独立地是卤基或氰基。
14.任一前述权利要求的化合物，其中R3在每种情况下独立地是氟或氰基。
15.权利要求1-9中任一项的化合物，其中m是0。
16.一种选自表1或表2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体或立体异构体的混合物。
17.一种组合物，其包含药学上可接受的载体和权利要求1-16之一的化合物。
18.一种治疗坏死细胞疾病的方法，所述方法包括将有效量的权利要求17的组合物给予至对其有需要的受试者。
19.权利要求18的方法，其中所述坏死细胞疾病是创伤、缺血、中风、心肌梗死、感染、戈谢病、克拉伯病、败血症、帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、HIV相关痴呆、视网膜退行性疾病、青光眼、年龄相关性黄斑变性、类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎或炎性肠病。
20.一种治疗炎性障碍的方法，所述方法包括将有效量的权利要求18的组合物给予至对其有需要的受试者。
21.权利要求20的方法，其中所述炎性障碍是炎性肠病。
22.权利要求21的方法，其中所述炎性障碍是克罗恩病或溃疡性结肠炎。
23.权利要求1-16之一的化合物，用于治疗。
24.权利要求1-16之一的化合物，用于治疗坏死细胞疾病或炎性疾病。
25.权利要求1-16之一的化合物用于制造治疗坏死细胞疾病或炎性疾病的药物的用途。
26.一种制备权利要求1的式I的化合物的方法，其包括使式C的化合物
在用以提供所述式I的化合物的条件下与合适的氢化物试剂接触，其中环A、Y、n、m、p、R1、R2、R3和R14是如权利要求1中定义的，并且LG是离去基团。
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