JP6553746B2 - RORγ調節因子としての三環式スルホン類 - Google Patents
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Description
本発明は、レチノイド関連オーファン受容体RORγの調節因子および該調節因子を使用する方法に関する。本明細書に記載の化合物は、ヒトおよび動物において様々な疾患および障害を診断、予防または治療するために特に有用であり得る。疾患の例には、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
レチノイド関連オーファン受容体RORα、RORβおよびRORγは、多くの生物学的プロセス、例えば、臓器形成、免疫、代謝および概日リズムにおいて重要な役割を果たす。例えば、非特許文献1;非特許文献2;非特許文献3;および非特許文献4を参照されたい。
一態様において、本発明は、式(I):
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。本発明は、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物またはプロドラッグを含む。
一態様において、本発明は、式(I):
[式中、
Xは、-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-または-NR6CR6R7-であり;ここで、Xが-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-または-NR6CR6R7-である場合;この構造は、例えば、Xが-OCR6R7-である場合は、
であることを包含する;
VおよびYは、独立して、5または6員芳香族環またはヘテロ芳香族環であり;
R1は、各々独立して、水素、CD3、ハロ、OCF3、CN、-O(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル-OH、-アルコキシアルコキシ(例えば、-O-CH2CH2OCH3)、S(O)p(C1-C6)アルキル、-S(O)p(C1-C6)アルキル-OH、-チオアルコキシアルコキシ(例えば、-SCH2CH2OCH3)、NR11R11、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され;
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R2は、水素、CN、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR2aで置換されたC2-6アルケニル、0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜10員炭素環および0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され;
R2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R2cは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6-10アリールまたは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2dは、各々独立して、水素、0〜2個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-C3-10シクロアルキルであり、該シクロアルキル環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよく、0〜2個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜10員ヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよく、N、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり;
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル;および0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子に位置する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員複素環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、双方は0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい;
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)N R11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2N R11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、または
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており;
R6およびR7は、独立して、水素、C(=O)C1-4アルキル、C(=O)OC1-4アルキル、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか;あるいは
R6およびR7は、一緒になって、=Oであり;
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか;あるいは、
1つのR11および第2のR11は、双方が同一の窒素原子に結合されており、一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており;
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-6〜10員炭素環であり;
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルから選択され;
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)であるか;または
所望により置換されていてもよい-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、所望によりハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で置換されていてもよい;
mは、0、1、2または3であり;
nは、0、1または2であり;
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり;
rは、0、1、2、3または4であり;および
tは0または1である]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む。
R1は、各々独立して、ハロ、OCF3、CN、-O(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル-OH、-アルコキシアルコキシ、S(O)p(C1-C6)アルキル、-S(O)p(C1-C6)アルキル-OH、-チオアルコキシアルコキシ(例えば、-SCH2CH2OCH3)、NR11R11、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され;
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R2は、水素、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR2aで置換されたC2-6アルケニル、0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜10員炭素環および0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され;
R2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環あるいは0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R2bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)N R11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜2個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R2cは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6-10アリールまたは0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり;
R2dは、各々独立して、水素、0〜2個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-C3-10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよい)、0〜2個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよく、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり;
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル;ならびに0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上の2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員複素環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、双方は0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい;
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており;
R6およびR7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり;
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか;あるいは
1つのR11および第2のR11は、双方が同一窒素原子に結合され、一緒になって、0〜3個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており;
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-6〜10員炭素環であり;
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-C3-6シクロアルキルあるいは0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルから選択され;
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3またはO(C1-6アルキル)であるか;あるいは
Rfは、各々独立して、所望により置換されていてもよい-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基はハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で所望により置換されていてもよい;
mは、0、1、2または3であり;
nは、0、1または2であり;
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり;
rは、0、1、2、3または4である]
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む。
Xは、-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-または-NR6CR6R7-であり;
Yは、5または6員芳香族またはヘテロ芳香族であり;
R1は、各々独立して、水素、CD3、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され;
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R2は、水素、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR2aで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜10員炭素環および0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され;
R2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)N R11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2N R11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R2cは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6-10アリールまたは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2dは、各々独立して、水素、0〜2個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-C3-10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよい)、0〜2個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよく、N、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり;
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル;ならびに0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上にある2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員複素環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、双方0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい;
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)N R11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2N R11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、または
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており;
R6およびR7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり;
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-フェニル、または0〜4個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか;または
1つのR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており;
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-6〜10員炭素環であり;
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルから選択され;
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)であるか;あるいは、所望により置換されていてもよい-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で所望により置換されていてもよい;
mは、0、1、2または3であり;
nは、0、1または2であり;
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり;および
rは、0、1、2、3または4である]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
Xは、-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-または-NR6CR6R7-であり;
Yは、5または6員芳香族環またはヘテロ芳香族環であり;
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され;
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R1bは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり;
R2は、水素、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR2aで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜10員炭素環および0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され;
R2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され;
R2bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)N R11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)N R11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2N R11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R2cは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6-10アリールまたは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2dは、各々独立して、水素、0〜2個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-C3-10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよい)、0〜2個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよく、N、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり;
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル;および、0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上に存在する2つのR3は、結合して、5〜7員炭素環または5〜7員複素環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、双方0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい;
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)N R11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2N R11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており;
R6およびR7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり;
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか;あるいは
1つのR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合して、一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており;
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-6〜10員炭素環であり;
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルから選択され;
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3;O(C1-6アルキル)であるか;あるいは所望により置換されていてもよい-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基はハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で所望により置換されていてもよい;
mは、0、1、2または3であり;
nは、0、1または2であり;
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり;
rは、0、1、2、3または4である]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
Xは、-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-または-NR6CR6R7-であり;
Yは、5または6員芳香族環またはヘテロ芳香族環であり;
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され;
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環あるいは0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R1bは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり;
R2は、水素、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR2aで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜10員炭素環ならびに0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され;
R2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)N R11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)N R11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2N R11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R2cは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6-10アリールまたは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2dは、各々独立して、水素、0〜2個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-C3-10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよい)、0〜2個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよく、N、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり;
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル;ならびに0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上に存在する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員複素環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、双方0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい;
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環あるいは0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)N R11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、または
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており;
R6およびR7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり;
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか;あるいは、
1つのR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており;
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-6〜10員炭素環であり;
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルから選択され;
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)であるか、あるいは所望により置換されていてもよい-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で所望により置換されていてもよい;
mは、0、1、2または3であり;
nは、0、1または2であり;
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり;ならびに
rは、0、1、2、3または4である]
の化合物またはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
Xは、-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-または-NR6CR6R7-であり;
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素原子ならびに0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され;
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環あるいは0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R1bは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり;
R2は、水素、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR2aで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜10員炭素環ならびに0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子)であり;
R2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環あるいは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子)であり;
R2bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)N R11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環あるいは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R2cは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6-10アリールあるいは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり;
R2dは、各々独立して、水素、0〜2個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-C3-10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよい)、0〜2個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよく、N、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり;
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル;ならびに0〜3個のR3aで置換されたフェニル、または0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上に存在する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、双方0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい;
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環あるいは0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、または
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており;
R6およびR7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり;
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか;あるいは、
1つのR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており;
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-6〜10員炭素環であり;
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルから選択され;
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)、または所望により置換されていてもよい-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で所望により置換されていてもよい;
mは、0、1、2または3であり;
nは、0、1または2であり;
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり;ならびに
rは0、1、2、3または4である]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
R1が、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり;
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、-(CR2eR2f)r-ORbおよび0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり;
R2が、水素、SO2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、CO2R2b、−C(O)R2d、-C(O)NR11R11であるか;または0〜4個のRaで置換された5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R2aが、水素または0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり;
R2bが、水素、0〜2個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり;
R2cが、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6-10アリールまたは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5-10-員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R2dが、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜2個のRdで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜2個のRaで置換された(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R3が、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキルであり;
R3aが、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;および
R3bが、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のRaで置換されたフェニルである、
第7、第8または第9態様の範囲内のいずれかの化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
R1が、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり;
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロまたは0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり;
R2が、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、CO2R2b、−C(O)R2dまたは-C(O)NR11R11であり;
R2aが、水素または0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり;
R2bが、水素、0〜2個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり;
R2dが、各々独立して、0〜2個のRdで置換されたC3-10シクロアルキルまたは0〜4個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)2から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり;
R3が、水素、ハロ、シクロプロピルまたはC1-6アルキルである、
第10態様の範囲内における化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
R1が、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり;
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロまたは0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり;
R2が、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、CO2R2b、−C(O)R2dまたは-C(O)NR11R11であり;
R2aが、水素または0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり;
R2bが、水素、0〜2個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり;
R2dが、各々独立して、0〜2個のRdで置換されたC3-10シクロアルキルまたは0〜4個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)2から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり;
R3が、水素、ハロ、シクロプロピルまたはC1-6アルキルである、
第11態様の範囲内における化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
R1が、
R2が、−C(O)R2dであり;
R2dが、各々独立して、0〜2個のRdで置換されたC3-10シクロアルキルまたは0〜4個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)2から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり;
R3が、F、Cl、シクロプロピルまたはメチルである、
第11態様の範囲内における化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
Xは、-CR4R5-、-O-、-NR6-、-S(O)p-、-(CR4R5)2-、-OCR6R7-、-CR6R7O-、-S(O)pCR6R7-、-CR6R7S(O)p-、-NR6CR6R7-または-CR6R7NR6-であり;
VおよびYは、独立して、5または6員芳香族環またはヘテロ芳香族環であり;
R1は、各々独立して、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子)から選択され;
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R2は、水素、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR2aで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜10員炭素環および0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子)から選択され;
R2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子)であり;
R2bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)N R11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R2cは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6-10アリールまたは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり;
R2dは、各々独立して、水素、0〜2個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-C3-10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよい)、0〜2個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよく、N、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり;
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル;および0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上に存在する2つのR3は、結合して5〜7員炭素環または5〜7員複素環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、双方0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい;
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)N R11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2N R11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、または
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており;
R6およびR7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり;
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか;あるいは、
1つのR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており;
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)あるいは0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-6〜10員炭素環であり;
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルから選択され;
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)であるか、あるいは所望により置換されていてもよい-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で所望により置換されていてもよい;
mは、0、1、2または3であり;
nは、1または2であり;
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり;
rは、0、1、2、3または4であり;および
tは0または1である]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む。
Xは、-CR4R5-、-O-、-NR6-、-S(O)p-、-(CR4R5)2-、-OCR6R7-、-CR6R7O-、-S(O)pCR6R7-、-CR6R7S(O)p-、-NR6CR6R7-または-CR6R7NR6-であり;
Yは、5または6員芳香族環またはヘテロ芳香族環であり;
R1は、各々独立して、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子)から選択され;
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R2は、水素、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR2aで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜10員炭素環および0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子)から選択され;
R2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子)であり;
R2bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)N R11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R2cは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6-10アリールまたは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり;
R2dは、各々独立して、水素、0〜2個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-C3-10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよい)、0〜2個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよく、N、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり;
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル;ならびに0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上にある2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員複素環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、双方0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい;
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、または
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており;
R6およびR7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり;
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか;あるいは、
1つのR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており;
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-6〜10員炭素環であり;
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルから選択され;
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)であるか、あるいは所望により置換されていてもよい-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基はハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で置換されていてもよい;
mは、0、1、2または3であり;
nは、1または2であり;
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり;および
rは、0、1、2、3または4である]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
Xは、-CR4R5-、-O-、-NR6-、-S(O)p-、-(CR4R5)2-、-OCR6R7-、-CR6R7O-、-S(O)pCR6R7-、-CR6R7S(O)p-、-NR6CR6R7-または-CR6R7NR6-であり;
Yは、5または6員芳香族環またはヘテロ芳香族環であり;
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子)から選択され;
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R1bは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり;
R2は、水素、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR2aで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜10員炭素環および0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子)から選択され;
R2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子)であり;
R2bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)N R11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R2cは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6-10アリールまたは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり;
R2dは、各々独立して、水素、0〜2個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-C3-10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよい)、0〜2個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよく、N、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり;
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキルから選択され;および、0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)または隣接炭素原子上にある2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員複素環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、双方0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい;
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)N R11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており;
R6およびR7は、独立して、H、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり;
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか;あるいは
1つのR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており;
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-6〜10員炭素環であり;
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルから選択され;
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)または所望により置換されていてもよい-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、所望によりハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で置換されていてもよい;
mは、0、1、2または3であり;
nは、1または2であり;
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり;および
rは、0、1、2、3または4である]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたフェニルあるいは0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり;
R1aは、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、-(CR2eR2f)r-ORbおよび0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり;
R1bは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり;
R2は、水素、SO2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、CO2R2b、−C(O)R2d、-C(O)NR11R11であるか;あるいは0〜4個のRaで置換された5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R2aは、水素または0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり;
R2bは、水素、0〜2個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり;
R2cは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6-10アリールまたは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5-10-員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R2dは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜2個のRdで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜2個のRaで置換された(CR2eR2f)r-フェニルであるか、または0〜4個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキルであり;
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;および
R3bは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のRaで置換されたフェニルである]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり;
R1aは、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、-(CR2eR2f)r-ORbおよび0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり;
R1bは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり;
R2は、水素、SO2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、CO2R2b、−C(O)R2d、-C(O)NR11R11;または0〜4個のRaで置換された5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R2aは、水素または0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり;
R2bは、水素、0〜2個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり;
R2cは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6-10アリールまたは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R2dは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜2個のRdで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜2個のRaで置換された(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキルであり;
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;および
R3bは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルあるいは0〜3個のRaで置換されたフェニルである]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
R1は、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり;
R1aは、各々独立して、水素、CF3、ハロまたは0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり;
R1bは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり;
R2は、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、CO2R2b、−C(O)R2dまたは-C(O)NR11R11であり;
R2aは、水素または0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり;
R2bは、水素、0〜2個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり;
R2dは、各々独立して、0〜2個のRdで置換されたC3-10シクロアルキルまたは0〜4個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)2から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり;
R3は、水素、ハロまたはC1-6アルキルである]
の化合物、あるいは立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
R1は、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり;
R1aは、各々独立して、水素、CF3、ハロまたは0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり;
R1bは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり;
R2は、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、CO2R2b、−C(O)R2dまたは-C(O)NR11R11であり;
R2aは、水素または0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり;
R2bは、水素、0〜2個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり;
R2dは、各々独立して、0〜2個のRdで置換されたC3-10シクロアルキルまたは0〜4個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)2から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり;
R3は、水素、ハロまたはC1-6アルキルである]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
R1は、
R1bは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり;
R2は、−C(O)R2dであり;
R2dは、各々独立して、0〜2個のRdで置換されたC3-10シクロアルキルまたは0〜4個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)2から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり;
R3は、F、Clまたはメチルである]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
R1は、
R1bは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり;
R2は、−C(O)R2dであり;
R2dは、各々独立して、0〜2個のRdで置換されたC3-10シクロアルキルまたは0〜4個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)2から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり;
R3は、F、Clまたはメチルである]
の化合物あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
p=2であり;
Yが、6員芳香族環、通常フェニルであり;
X=-(CR4R5)2;-OCR6R7またはNR6CR6R7-(ここで、R4、R5、R6、R7は、上記に規定したとおりであるか、またはR4、R5、R6、R7が、独立して、または一緒になって、水素を表す)である、式(I)または(II)の化合物を含む。
R1が、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり;
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、-(CR2eR2f)r-ORbおよび0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり;
R2が、水素、SO2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、CO2R2b、−C(O)R2d、-C(O)NR11R11であるか;または0〜3個のRaで置換された5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり;
R2aは、水素または0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり;
R2bは、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり;
R2cは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6-10アリールまたは-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(0〜3個のRaで置換されたN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり;
R2dは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜2個のRdで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜2個のRaで置換された(CR2eR2f)r-フェニルあるいは0〜3個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキルであり;
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;および
R3bは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のRaで置換されたフェニルである、
式(I)または(II)g440の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
R1が、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり;
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロまたは0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり;
R2が、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、CO2R2b、−C(O)R2dまたは-C(O)NR11R11であり;
R2aが、水素または0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり;
R2bが、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり;
R2dが、各々独立して、0〜2個のRdで置換されたC3-10シクロアルキルまたは0〜3個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)2から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり;
R3が、水素、ハロまたはC1-6アルキルである、
式(I)または(II)の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
R1が、
R2が、−C(O)R2dであり;
R2dが、各々独立して、0〜2個のRdで置換されたC3-10シクロアルキルまたは0〜3個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)2から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり;
R3が、F、Clまたはメチルである、
式(I)または(II)の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
用語「ハロアルキル」は、1以上のハロ置換基を有する置換されたアルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」は、モノ、ジおよびトリフルオロメチルを含む。
用語「ハロアルコキシ」は、1以上のハロ置換基を有するアルコキシ基である。例えば、「ハロアルコキシ」は、OCF3を包含する。
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier(1985)およびWidder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press(1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers(1991);および
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38(1992)、この各々は出典明示により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物は、有機化学分野の当業者に利用できる多くの方法により合成され得る。本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームが、以下に述べられる。これらのスキームは、実例に過ぎず、当分野の技術者の可能な技術を制限することを意図せず、本明細書に開示された化合物を製造するために使用し得る。本発明の化合物を製造するための様々な方法は、当業者には明らかであろう。一般的なスキームに記述された方法により製造された本発明の化合物の例示は、後記の実施例の部に説明される。ホモキラルの例の製造は、当業者には既知の技術である。例えば、ホモキラル化合物は、キラル相の分取HPLCによりラセミ化合物またはジアステレオマーの分離により製造され得る。あるいは、実施例化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーが多い生成物を提供することが知られる方法により製造され得る。
以下の実施例は、本発明の特定かつ好ましい実施態様を説明するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。化学物質の略語および記号、ならびに科学関連の略語および記号は、別段特定されていなければ、その通常の意味および慣習的意味を有する。本願の実施例およびそれ以外で用いられる別の略語は下記に規定されている。共通する中間体は、1つ以上の実施例の製造のために一般的に有用であり、それらが製造された中間体番号および工程により逐次特定されるか(例えば、中間体1、工程Aを表す)、または化合物が中間体の表題化合物である場合にのみ中間体番号により特定される。実施例の化合物は、それらが製造された実施例番号および工程により特定されるか(例えば、実施例1、工程Aを表す)、または化合物が実施例の表題化合物である場合にのみ実施例により特定される。場合により、中間体または実施例の別の製造法が記述される。化学合成分野の技術者は、1以上の検討事項、例えば、反応時間の短縮、安価な出発物質、操作容易性、収率の改良、触媒の適合性、毒性試薬の回避、特殊機器の利用可能性および工程数の減少に基づいて、好ましい別の製造物を考案することができる。別の製造法を記載する意図は、本発明の実施例の製造を更に可能とすることである。場合により、概説された実施例および請求の範囲において、幾つかの官能基は、当分野では既知の生物学的等価性置換(例えば、カルボン酸基とテトラゾールまたはリン酸基の置換)により置き換えられてもよい。出発物質および中間体は、製造が例示的に記載されていないものについては購入できるものであり、文献に知られているか、あるいは文献において知られる類似化合物と同様に製造され得る。
方法A:(分析)
カラム:Kinetex(登録商標) XB-C18 3 x 75 mm, 2.6 μm(Phenomenex Inc.);移動相A:10 mM 酢酸アンモニウム/水-MeCN(98:2);移動相B:10 mM 酢酸アンモニウム/水-MeCN(2:98);流量1mL/min;グラジエント4.7 min.
方法B:(分析)
カラム:Acquity UPLC(登録商標) BEH C18 2.1 x 50 mm, 1.7 μm(Waters Corp.);移動相A:水(0.05% TFAを含む);移動相B:MeCN(0.05% TFAを含む);温度:50℃;流量0.80 mL/min;グラジエント:1分かけて2〜98%B、次いで0.5分、98%Bで定組成。
カラム:Acquity UPLC(登録商標) BEH C18 2.1 x 50 mm, 1.7 μm(Waters Corp.);移動相A:5:95 MeCN-水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 MeCN-水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);温度:50℃;流量1.0 mL/min;グラジエント:3分かけて0〜100%B、次いで0.75分、100%Bで定組成。
カラム:Acquity UPLC(登録商標) BEH C18 2.1 x 50 mm, 1.7 μm(Waters Corp.);移動相A:5:95 MeCN-水(0.1% TFAを含む);移動相B:95:5 MeCN-水(0.1% TFAを含む);温度:50℃;流量1.0 mL/min;グラジエント:3分かけて0〜100%B、次いで0.75分、100%Bで定組成。
カラム:XBridge(登録商標)C18 19 x 200 mm, 5 μm(Waters Corp.);移動相A:5:95 MeCN-水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 MeCN-水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);流量20 mL/min;グラジエント:Bを漸増、その後定組成。
カラム:XBridge(登録商標)C18 19 x 200 mm, 5 μm(Waters Corp.);移動相A:5:95 MeCN-水(0.1% TFAを含む);移動相B:95:5 MeCN-水(0.1% TFAを含む);流量20 mL/min;グラジエント:Bを漸増、その後定組成。
カラム:Luna(登録商標) C18 30 x 100 mm, 5 μm(Phenomenex Inc.);移動相A:水(0.1% TFAを含む);移動相B:MeCN(0.1% TFAを含む);流量30 mL/min;グラジエント:Bを漸増、その後定組成。
4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-ヨード-1,2-ジヒドロナフタレン
6-ヨード-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(5.0 g, 18.38 mmol)、4-フルオロベンゼンチオール(4.11 mL, 38.6 mmol)および絶対エタノール(20 mL)の溶液を、氷水浴を用いて冷却して、飽和に達するまで(白色沈殿物の形成が認められる)、HClガスでバブリングした。混合物を、rtに昇温させて、終夜攪拌した。混合物を、エーテル(250 mL)に溶解して、水(2 x 125 mL)、0.5M Na2CO3水溶液(3 x100 mL)および塩水(100 mL)で順に洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、チオケタールおよびビニルスルフィドの混合物である固体(9.2 g)を得た。固体をクロロホルム(150 mL)に溶解して、氷水浴中に冷却した。mCPBA(35 g, 156 mmol)/DCM(200 mL)の溶液を塩水(50 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、フィルターケーキをDCM(50 mL)で洗った。濾液を合わせて、これを、LCMS(mCPBA溶液(175 mL)を要する)による判定により反応が完了するまで、上記からの生成物のクロロホルム溶液に少量ずつ滴加した。混合物を氷浴中に冷却して、不溶性物質を濾去して、濾液を10% Na2S2O3水溶液(120 mL)で5分間攪拌した。有機相を、分離して、10% Na2S2O3水溶液(2 x 120 mL)、10% Na2CO3水溶液(3 x 200 mL)および塩水(150 mL)で順に洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサンで溶出する(0〜20%のグラジエント)シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-ヨード-1,2-ジヒドロナフタレン(5.3 g, 70%収率)を白色泡沫状固体として得た。
4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2-ジヒドロナフタレン
(3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール塩酸塩
同じ方法を使用するが、(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-ヨード-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(上記工程A〜Eの方法に従って製造したが、中間体3の代わりに中間体1から開始した;1.1 g, 1.973 mmol)を用いて開始して、(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2−イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(0.7 g, 70%収率, 約80%純度)を得た。
乾燥DMF(18 mL)中で活性化された銅(中間体2の製造の工程Aに概説した通りに製造した;3.5g, 55 mmol)および(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-ヨード-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(上記工程A〜Eの方法に従って製造したが、中間体3の代わりに中間体1から開始する;4 g, 7.2 mmol)の混合物を、窒素でパージして、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-2-ヨードプロパン(4.6 mL, 32 mmol)を用いて処理して、密閉反応容器内において120℃で加熱した。4時間後に、混合物をrtに冷却して、EtOAcで希釈して、Celiteを通して濾過した。濾液を塩水で4回洗い、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサンで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(3.6 g, 84%収率)を得た。
(3aR,9bR)-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシレート(250 mg, 0.417 mmol)/DCM(4.2 mL)の溶液を、HCl(1,4-ジオキサン中で4M、4.2 mL, 16.68 mmol)で処理した。室温で1時間後、混合物を濃縮して、(3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール, HCl(225 mg)を得た。LCMS m/z 500.0(M+H)+, HPLC tR:0.88 min(方法B).
9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン二塩酸塩
ジ-tert−ブチル 9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-3a,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3,5(2H)-ジカルボキシレート(ピーク2由来;358 mg, 0.511 mmol)/DCM(2.5 mL)の溶液を、HCl(1,4-ジオキサン中で4M;2.5 mL, 10 mmol)で処理した。混合物を、rtで1時間静置して、次いで濃縮して、9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン二塩酸塩(290 mg, 99%収率)を得た。LCMS m/z 501.1(M+1)+, HPLC tR 0.89 min(方法B). 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 7.52(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.44(dd, J=8.3, 5.1 Hz, 2H), 7.26(t, J=8.6 Hz, 2H), 6.85(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 6.27(br. s., 1H), 3.77(t, J=5.5 Hz, 1H), 3.13 - 3.05(m, 1H), 3.01 - 2.91(m, 1H), 2.91 - 2.74(m, 3H), 2.55(s, 1H), 2.46 - 2.32(m, 1H). 19F NMR(376 MHz, DMSO-d6) δ -104.9(s, 1F), -77.3(m, 1F), -77.0(s, 6F).
3a-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-6-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロインデノ[2,1-b]ピロール塩酸塩(2つのホモキラルエナンチオマー)
8b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−ベンゾフロ[2,3−c]ピロール塩酸塩(2つのホモキラルエナンチオマー)
10b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−8−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,3,4,4a,5,10b−ヘキサヒドロ−2H−クロメノ[3,4−c]ピリジン塩酸塩(2つのホモキラルエナンチオマー)
ピーク1(オフホワイトの固体, 0.81 g, 83%)を、tR5.2分で溶出した。ピーク2(オフホワイトの固体, 0.867 g, 88%)を、tR5.9分で溶出した。双方の生成物のLCMSおよびNMRは、工程Iにおいて得たラセミ体生成物のデータと同じであった。
9b−((4−クロロフェニル)スルホニル)−7−(トリフルオロメチル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩
7−(ピリジン−3−イル)−9b−トシル−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩
7−フェニル−9b−トシル−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩
7−(tert−ブチル)−9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール トリフルオロアセテート
7−(tert−ブチル)−9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール トリフルオロアセテート
7−クロロ−9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩
9b−((4−シクロプロピルフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩
9b−((4−(メチル−d 3 )フェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩
9b−((4−フルオロ−3−イソプロピルフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール塩酸塩
2−(4−((7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロ−9bH−ベンゾ[e]インドール−9b−イル)スルホニル)フェニル)プロパン−2−オール塩酸塩
(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[e]インドール−2−オン
(1s,4s)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−フルオロシクロヘキサン−1−カルボン酸および(1s,4s)−4−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フルオロシクロヘキサン−1−カルボン酸の混合物
(1s,4s)−4−(エトキシカルボニル)−1−フルオロシクロヘキサン−1−カルボン酸
(1r,4r)−1−エチルシクロヘキサン−1,4−ジカルボン酸
(2RS,4RS)−2−メチルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボン酸 1,1−ジオキシド
(2R,4r,6S)−2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボン酸 1,1−ジオキシド
(S)−1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸
(S)−1−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸
(S)−1−(4−カルバモイルベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸
(R)−1−(4−カルバモイルベンジル)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸
(S)−1−エチル−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸
(2S,4S)−4−フルオロ−1−(メチル−d 3 )−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸
(S)−4,4−ジフルオロ−1−(メチル−d 3 )−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸
(2S,4S)−4−ヒドロキシ−1−(メチル−d 3 )−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸
(2S,4S)−4−ヒドロキシ−1−メチル−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸
cis−メチル 3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート
trans メチル 3−メチルピペリジン−4−カルボキシレート
(1R,4r)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
(1r,4r)−4−(10b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−8−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ[f]キノリン−4−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(ホモキラル)
(1S,4s)−4−フルオロ−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸および(1S,4s)−1−フルオロ−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
(1R,4r)−1−エチル−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)(ピペリジン−4−イル)メタノン
4−((3a−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6−(パーフルオロプロパン−2−イル)−3,3a,8,8a−テトラヒドロインデノ[2,1−b]ピロール−1(2H)−イル)スルホニル)安息香酸
(3aR,9bR)−N−エチル−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボキサミド
1−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−3−メチルピペリジン−4−カルボン酸
(1r,4r)−4−(9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−5−メチル−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]キノリン−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
2−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)アセトアミド
(RS)−2−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)プロパンアミド
2−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)−N−(メチル−d 3 )アセトアミド
1−(4−(((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)エタン−1−オン
(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3−((1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール
9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−ヨード−2−オキソ−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)酢酸
9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−3,5−ジメチル−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]キノリン
(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−3−フェニル−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール
4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)安息香酸
(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−3−(ピリジン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール
(3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニトリル
(1r,4r)−4−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]キノリン−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
(1r,4r)−4−(9b−((4−クロロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロピル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
(1r,4r)−4−(9b−((4−クロロフェニル)スルホニル)−7−(1,1,2,2−テトラフルオロエチル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
4−(9b−((4−シアノフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸
4−(9b−((4−(ジメチルアミノ)フェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸
(1r,4r)−4−(9b−((4−(イソオキサゾール−4−イル)フェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
(1r,4r)−4−(9b−((4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
(1r,4r)−4−(9b−((3−シクロプロピルフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
(1R,4r)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−4−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
(2−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)アセチル)グリシン
1−((1R,3s,5S)−3−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)エタン−1−オン
((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)(4−メチル−1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)メタノン
LCMS m/z 703.0(M+H)+, HPLC tR 2.33 min(方法C). 1H NMR(500 MHz, DMSO−d6) δ 7.87(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.33 − 7.28(m, 3H), 7.26 − 7.21(m, 2H), 4.90(dd, J=11.5, 5.0 Hz, 1H), 3.98 − 3.90(m, 1H), 3.38 − 3.31(m, 1H), 3.30 − 3.24(m, 2H), 3.02 − 2.93(m, 1H), 2.88 − 2.81(m, 1H), 2.80(s, 3H), 2.73 − 2.64(m, 2H), 2.62(br. s., 1H), 2.25(dd, J=8.2, 4.3 Hz, 1H), 2.18 − 2.11(m, 2H), 1.87 − 1.78(m, 1H), 1.55 − 1.44(m, 2H), 1.30 − 1.20(m, 1H), 1.15(s, 3H).
4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)ピペリジン−1−カルボニトリル
工程Aからの粗製((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)(ピペリジン−4−イル)メタノンを、DCM(2 mL)に溶解して、Et3N(0.033 mL, 0.240 mmol)および臭化シアン(12.73 mg, 0.120 mmol)で処理した。rtで1時間後、混合物を濃縮して、残留物を、分取HPLCにより精製して(方法E、グラジエント40〜85%B、25 min)、4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)ピペリジン−1−カルボニトリル(9.6 mg, 25%収率)を得た。LCMS m/z 636.0(M+H)+, HPLC tR 1.06 min(方法B).
((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)メタノン
2−((S)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−2−メチルピペラジン−1−イル)酢酸
1−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)−3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロパン−1−オン
((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)(2−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキシド−1,3,2−ジオキサホスフィナン−5−イル)メタノン
(2−アミノ−5−メチル−2−オキシド−1,3,2−ジオキサホスフィナン−5−イル)((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)メタノン
(2,5−ジメチル−2−オキシド−1,3,2−ジオキサホスフィナン−5−イル)((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)メタノン(2つのホモキラルアイソマー)
ピーク1(11%収率):LCMS m/z 676.0(M+H)+, HPLC tR 2.12 min(方法C). 1H NMR(500 MHz, DMSO−d6) δ 7.90(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34(br. s., 1H), 7.31 − 7.21(m, 4H), 4.85(dd, J=11.5, 4.8 Hz, 1H), 4.58(t, J=10.1 Hz, 1H), 4.51(t, J=10.0 Hz, 1H), 4.36 − 4.18(m, 2H), 4.04 − 3.93(m, 1H), 3.77(br. s., 1H), 3.42 − 3.11(m, 1H), 2.82 − 2.70(m, 1H), 2.67(d, J=16.6 Hz, 1H), 2.21(d, J=8.1 Hz, 1H), 1.83(t, J=13.7 Hz, 1H), 1.54(d, J=17.1 Hz, 3H), 1.32(s+m, 4H).
ピーク2(18%収率):LCMS m/z 676.1(M+H)+, HPLC tR 2.23 min(方法C). 1H NMR(500 MHz, DMSO− d6) δ 7.96 − 7.85(m, 1H), 7.65(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.39 − 7.21(m, 5H), 5.00 − 4.77(m, 1H), 4.73 − 4.51(m, 2H), 4.24(dd, J=12.2, 7.3 Hz, 1H), 4.10(dd, J=10.8, 6.4 Hz, 1H), 3.97(q, J=8.2 Hz, 1H), 3.85 − 3.44(m, 2H), 2.86 − 2.72(m, 1H), 2.72 − 2.61(m, 2H), 2.18(d, J=8.1 Hz, 1H), 1.97 − 1.76(m, 1H), 1.60(d, J=16.9 Hz, 3H), 1.45 − 1.20(m, 1H), 1.13(s, 3H).
2−フルオロ−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)ベンズアミドおよび2−フルオロ−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)安息香酸
単離物を出発物質(実施例386;9.5 mg, 11%収率)からも回収した。
(RS)−2−(2−クロロ−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)フェニル)−2−ヒドロキシ酢酸
(RS)−2−(4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)フェニル)−2−ヒドロキシ酢酸
(4−フルオロ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)メタノン
((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノン
(3S,4R)−4−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−3−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸
(3S,4R)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−3−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸
(3R,4R)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−3−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸
(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)((1R,2S)−4−ヒドロキシ−2−メチルシクロヘキシル)メタノン
(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール−3−イル)((1R,2S)−4−ヒドロキシ−2,4−ジメチルシクロヘキシル)メタノン(2つの単一ジアステレオマー)
(1R,2S)−4−(9b−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−2−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸(2つの単一ジアステレオマー)
(1R,2S)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−2−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸(2つの単一ジアステレオマー)
(1R,2R)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)−2−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸(2つの単一ジアステレオマー)
(1R,2R)−4−(9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−1,2,3,3a,4,9b−ヘキサヒドロクロメノ[3,4−b]ピロール−3−カルボニル)−2−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸(2つの単一ジアステレオマー)
(1R,4r)−4−((3aR,9bR)−8−クロロ−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
(1R,4r)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−8−メチル−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
(1R,4r)−4−((3aR,9bR)−9b−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−6,8−ジメチル(d 6 )−7−(パーフルオロプロパン−2−イル)−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール−3−カルボニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
リガンド候補とRORγとの結合は、シンチレーションプロキシミティアッセイ(SPA)を用いて、[3H]25-ヒドロキシコレステロール(Perkin Elmer NET674250UC)との競合により計測された。N末端Hisタグを付けたヒトRORγのリガンド結合ドメイン(A262-S507)は、E. coliで発現され、ニッケルアフィニティークロマトグラフィーを用いて精製された。15ug/ウェルのRORγ(A262-S507)は、室温で10分間、PBS緩衝溶液(Invitrogen # 14190-144) [0.5% 脂肪酸不含BSA(Gemini Bio-Products, Cat. #700-107P)および0.1% グリセロール(Sigma Cat# G5516)を含有する]中で、3倍の連続希釈にて濃度を変えた試験化合物と共に、16.6 μM〜0.28 nMの範囲の最終濃度にてインキュベーションされた。その後、10nMの[3H]25-ヒドロキシコレステロールを添加して、この反応を10分間インキュベートした。銅-His Tag-PVT Beads(Perkin Elmer cat # RPNQ0095)(10mg/mL)を加えて、混合物を60分間インキュベートした。この反応を、TopCount Microplate scintillation plate reader(Perkin Elmer)にて読み取った。濃度範囲にわたる試験化合物の競合データは、試験化合物の非存在で特異的に結合した放射性リガンドの%阻害として(全シグナルの%)プロットした。非特異的結合について校正した後に、IC50値を決定した。IC50値を、[3H] 25-ヒドロキシコレステロールの特異的結合を50%まで低下させるために必要な試験化合物の濃度として定義して、4パラメーターロジスティック方程式を用いて計算して、正規化データを適合させた。
RORγ結合アッセイにおける本発明の化合物のIC50値を以下に示す。
Claims (16)
- 式(I):
[式中、
Xは、−CR4R5−、−(CR4R5)2、−OCR6R7−、−S(O)pCR6R7−または−NR6CR6R7−であり;
VおよびYは、独立して、5または6員芳香族環またはヘテロ芳香族環であり;
R1は、各々独立して、水素、CD3、ハロ、OCF3、CN、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル−OH、−アルコキシアルコキシ、S(O)p(C1−C6)アルキル、−S(O)p(C1−C6)アルキル−OH、−チオアルコキシアルコキシ、NR11R11、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR1aで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され;
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環、または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2は、
であり;
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルであり;
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、−(CR2eR2f)r−OR3b、−(CR2eR2f)r−NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3−10シクロアルキル;および0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上に存在する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており、双方0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい;
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R3bは、各々独立して、水素、CF3、−(CR2eR2f)qORb、−(CR2eR2f)qS(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)qOC(O)Rb、−(CR2eR2f)qNR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、−(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、−(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであるか、または
R4およびR5は、それらに結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており;
R6およびR7は、独立して、水素、C(=O)C1−4アルキル、C(=O)OC1−4アルキル、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであるか;あるいは、
R6およびR7は、一緒になって=Oであり;
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルまたは0〜4個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか;あるいは
1つのR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合して、一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており;
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルキニル、−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−6〜10員炭素環であり;
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−C3−6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、−ORe、−(CR2eR2f)r−C(O)Rc、−NReRe、−NReC(O)ORc、C(O)NReRe、−NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、−NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルまたは0〜4個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルから選択され;
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、SO2(C1−6アルキル)、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、OH、C3−6シクロアルキル、CF3、O(C1−6アルキル)または所望により置換されていてもよい−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3−6シクロアルキルであり、各基は、所望により、ハロ、CN、CF3、C1−6アルキルまたはO(C1−6アルキル)で置換されていてもよく;
mは、0、1、2または3であり;
nは、0、1または2であり;
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり;
rは、0、1、2、3または4であり;および
tは0または1である]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。 - 式Ia:
[式中、
Xは、−CR4R5−、−(CR4R5)2、−OCR6R7−、−S(O)pCR6R7−または−NR6CR6R7−であり;
Yは、5または6員芳香族環またはヘテロ芳香族環であり;
R1は、各々独立して、水素、CD3、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR1aで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され;
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2は、
であり;
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルであり;
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、−(CR2eR2f)r−OR3b、−(CR2eR2f)r−NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3−10シクロアルキルから選択され;および0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか、あるいは隣接炭素原子上に存在する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており、双方0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい;
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R3bは、各々独立して、水素、CF3、−(CR2eR2f)qORb、−(CR2eR2f)qS(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)qOC(O)Rb、−(CR2eR2f)qNR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、−(CR2eR2f)qNRbC(O)N R11R11、−(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらに結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており;
R6およびR7は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであり;
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルまたは0〜4個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか;あるいは、
1つのR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、組み合わせて、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており;
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルキニル、−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか、あるいは0〜3個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−6〜10員炭素環であり;
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−C3−6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、−ORe、−(CR2eR2f)r−C(O)Rc、−NReRe、−NReC(O)ORc、C(O)NReRe、−NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、−NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルまたは0〜4個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルから選択され;
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、SO2(C1−6アルキル)、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、OH、C3−6シクロアルキル、CF3、O(C1−6アルキル)であるか、あるいは所望により置換されていてもよい−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3−6シクロアルキルであり、各基は、所望により、ハロ、CN、CF3、C1−6アルキルまたはO(C1−6アルキル)で置換されていてもよい;
mは、0、1、2または3であり;
nは、0、1または2であり;
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり;ならびに
rは0、1、2、3または4である]
である、請求項1に記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。 - 式:
[式中、
Xは、−CR4R5−、−(CR4R5)2、−OCR6R7−、−S(O)pCR6R7−または−NR6CR6R7−であり;
Yは、5または6員芳香族環またはヘテロ芳香族環であり;
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR1aで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され;
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R1bは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1−C4アルキルであり;
R2は、
であり;
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルであり;
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、−(CR2eR2f)r−OR3b、−(CR2eR2f)r−NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3−10シクロアルキル;および0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子に存在する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており、双方0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい;
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R3bは、各々独立して、水素、CF3、−(CR2eR2f)qORb、−(CR2eR2f)qS(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)qOC(O)Rb、−(CR2eR2f)qNR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、−(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、−(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらに結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており;
R6およびR7は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであり;
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルまたは0〜4個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか;あるいは、
1つのR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており;
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルキニル、−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−6〜10員炭素環であり;
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−C3−6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、−ORe、−(CR2eR2f)r−C(O)Rc、−NReRe、−NReC(O)ORc、C(O)NReRe、−NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、−NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルまたは0〜4個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルから選択され;
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、SO2(C1−6アルキル)、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、OH、C3−6シクロアルキル、CF3、O(C1−6アルキル)であるか、あるいは所望により置換されていてもよい−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3−6シクロアルキルであり、各基は、所望により、ハロ、CN、CF3、C1−6アルキルまたはO(C1−6アルキル)で置換されていてもよい;
mは、0、1、2または3であり;
nは、0、1または2であり;
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり;ならびに
rは0、1、2、3または4である]
である、請求項2に記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。 - 式:
[式中、
Xは、−CR4R5−、−(CR4R5)2、−OCR6R7−、−S(O)pCR6R7−または−NR6CR6R7−であり;
Yは、5または6員芳香族環またはヘテロ芳香族環であり;
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR1aで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され;
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R1bは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1−C4アルキルであり;
R2は、
であり;
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルであり;
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、−(CR2eR2f)r−OR3b、−(CR2eR2f)r−NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3−10シクロアルキル;および0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上に存在する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており、双方0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい;
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R3bは、各々独立して、水素、CF3、−(CR2eR2f)qORb、−(CR2eR2f)qS(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)qOC(O)Rb、−(CR2eR2f)qNR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、−(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、−(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであるか、または
R4およびR5は、それらに結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており;
R6およびR7は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであり;
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルまたは0〜4個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか;あるいは
1つのR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており;
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルキニル、−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか、あるいは0〜3個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−6〜10員炭素環であり;
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−C3−6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、−ORe、−(CR2eR2f)r−C(O)Rc、−NReRe、−NReC(O)ORc、C(O)NReRe、−NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、−NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルまたは0〜4個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルから選択され;
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、SO2(C1−6アルキル)、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、OH、C3−6シクロアルキル、CF3、O(C1−6アルキル)であるか、あるいは所望により置換されていてもよい−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3−6シクロアルキルであり、各基は、所望によりハロ、CN、CF3、C1−6アルキルまたはO(C1−6アルキル)で置換されていてもよく;
mは、0、1、2または3であり;
nは、0、1または2であり;
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり;ならびに
rは0、1、2、3または4である]
である、請求項3記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。 - 式:
[式中、
Xは、−CR4R5−、−(CR4R5)2、−OCR6R7−、−S(O)pCR6R7−または−NR6CR6R7−であり;
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR1aで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され;
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R1bは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1−C4アルキルであり;
R2は、
であり;
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルであり;
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、−(CR2eR2f)r−OR3b、−(CR2eR2f)r−NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3−10シクロアルキル;ならびに0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上に存在する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており、双方0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい;
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R3bは、各々独立して、水素、CF3、−(CR2eR2f)qORb、−(CR2eR2f)qS(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)qOC(O)Rb、−(CR2eR2f)qNR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、−(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、−(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環であるか、あるいは0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであるか、または
R4およびR5は、それらに結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており;
R6およびR7は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであり;
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルまたは0〜4個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか;あるいは
1つのR11および第2のR11は、双方が同一窒素原子に結合しており、一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており;
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルキニル、−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか、あるいは0〜3個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−6〜10員炭素環であり;
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−C3−6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、−ORe、−(CR2eR2f)r−C(O)Rc、−NReRe、−NReC(O)ORc、C(O)NReRe、−NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、−NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルまたは0〜4個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルから選択され;
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、SO2(C1−6アルキル)、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、OH、C3−6シクロアルキル、CF3、O(C1−6アルキル)であるか、あるいは
所望により置換されていてもよい−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3−6シクロアルキルであり、各基は、所望によりハロ、CN、CF3、C1−6アルキルまたはO(C1−6アルキル)で置換されていてもよく;
mは、0、1、2または3であり;
nは、0、1または2であり;
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり;ならびに
rは0、1、2、3または4である]
である、請求項4記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。 - R1が、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキルであり;
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、−(CR2eR2f)r−ORbおよび0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルであり;
R1bが、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1−C4アルキルであり;
R2が、
であり;
R3が、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、−NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、0〜3個のR3aで置換されたC1−6アルキルまたは0〜3個のR3aで置換されたC3−10シクロアルキルであり;
R3aが、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;ならびに
R3bが、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキルまたは0〜3個のRaで置換されたフェニルである、
請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。 - 請求項1〜13のいずれか1項記載の1以上の化合物、および医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 自己免疫疾患または障害、喘息、アレルギー性疾患または障害、代謝性疾患または障害および癌から選択される疾患または障害を予防または治療するための、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 自己免疫疾患または障害が、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症から選択される、請求項15記載の医薬組成物。
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