ES2887087T3 - Sulfonas tricíclicas como moduladores ROR gamma - Google Patents

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Jingwu Duan
T G Murali Dhar
David Marcoux
Qing Shi
Douglas G Batt
Qingjie Liu
Robert J Cherney
Lyndon A M Cornelius
Anurag S Srivastava
Bertrand Myra Beaudoin
Carolyn A Weigelt
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Abstract

Un compuesto de la Fórmula **(Ver fórmula)** en la que X es -CR4R5-, -(CR4R5)2, -OCR6R7-, -S(O)pCR6R7- o -NR6CR6R7-; Y es un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros; R1 se selecciona de halo, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R1a, -(CR2eR2f)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 R1a y -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5-10 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 R1a; R1a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, CF3, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r- S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, - (CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CR2eR2f)r- carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra; R1b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CD3, halo, CF3 y alquilo C1-C4; R2 se selecciona de hidrógeno, -(CR2eR2f)r-C(O)R2d, -(CR2eR2f)r-C(O)OR2b, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r- S(O)2R2c, C1-6 alquilo sustituido con 0-3 R2a, C2-6 alquenilo sustituido con 0-3 R2a, -(CR2eR2f)r-carbociclo de 3-10 miembros sustituido con 0-3 Ra y -(CR2eR2f)r-heterociclo de 4-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1- 4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra; R2a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-OC(O)ORc, - (CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CR2eR2f)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2f)r- heterociclo de 4-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra; R2b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CF3, -(CR2eR2f )qORb, -(CR2eR2f )qS(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)R1d, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c, - (CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, alquilo C1-6sustituido con 0-2 Ra, C1-6 haloalquilo, -(CR2eR2f)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra; R2c es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Ra, arilo C6-10 sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra; R2d es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rd, haloalquilo C1-6, C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Rd, en donde el anillo de cicloalquilo puede estar fusionado, en puente o ser espirocíclico, -(CR2eR2f)r-fenilo sustituido con 0-2 Ra o un -(CR2eR2f)r-heterociclo de 4-10 miembros, en donde el heterociclo puede estar fusionado, en puente o ser espirocíclico, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra; R2e y R2f son, independientemente en cada caso, hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R3 se selecciona, independientemente en cada caso, de hidrógeno, halo, N3, CN, -(CR2eR2f)r-OR3b, -(CR2eR2f)r- NR11R11, C1-6 alquilo sustituido con 0-3 R3a, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 R3a; y fenilo sustituido con 0-3 R3a o heterociclo de 4-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 R3a, o dos R3 situados en un enlace de átomos de carbono adyacente para formar un carbociclo de 5-7 miembros o un heterociclo de 5-7 miembros, que comprenden átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, ambos opcionalmente sustituidos con 0-3 R3a; R3a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r- C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, - (CR2eR2f)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5-10 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra; R3b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CF3, -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)R1d, - (CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)qOC(O)Rb, -(CR2eR2f)qNR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c, - (CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2N R11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, -(CR2eR2f)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2f)r- heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra; R4 y Rson independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo espirocarbociclilo de 3 a 6 miembros o un anillo espiroheterociclilo; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; o R11 es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, CF3, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Rf, -(CR2eR2f)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd o -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprenden átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Rd; o un R11 y un segundo R11, ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Rd; Ra es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, - (CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r- C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Re, - (CR2eR2f)r-carbociclo de 3-14 miembros o -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Rf; Rb es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rd, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rd, -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Rf o -(CR2eR2f)r-carbociclo de 6-10 miembros sustituido con 0-3 Rd; Rc es, independientemente en cada caso, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, -(CR2eR2f)r-cicloalquilo C3-6sustituido con 0-3 Rf o -(CR2eR2f)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf; Rd es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CR2eR2f)r-C(O)Rc, - NReRe, -NReC(O)ORc, C(O)NReRe, -NReC(O)Rc, CO2H, CO2Rc, -NReSO2Rc, SO2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, cicloalquilo C3-6sustituido con 0-3 Rf, -(CR2eR2f)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf o -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Rf; Re se selecciona, independientemente en cada caso, de hidrógeno, C(O)NRfRf, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, - heterociclo de 5-7 miembros o -(CR2eR2f)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf; Rf es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, CN, NH2, NH(alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)2, SO2(alquilo C1-6), CO2H, CO2(alquilo C1-6), OH, cicloalquilo C3-6, CF3; O(alquilo C1-6); o un -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, fenilo o cicloalquilo C3-6, cada grupo opcionalmente sustituido con halo, CN, CF3, C1-6 alquilo o O(alquilo C1-6); m es 0, 1, 2 o 3 n es 0, 1 o 2; p y q son, independientemente en cada caso, 0, 1 o 2; y r es 0, 1, 2, 3 o 4; o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Sulfonas tricíclicas como moduladores ROR gamma
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a moduladores del receptor huérfano relacionado con retinoide RORy. Los compuestos descritos en la presente pueden ser particularmente útiles para diagnosticar, prevenir o tratar varias enfermedades y trastornos en seres humanos y animales. Los ejemplos de trastornos incluyen, entre otros, psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad del injerto contra hospedero aguda, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y esclerosis múltiple.
Antecedentes de la Invención
Los receptores huérfanos relacionados con retinoide, RORa, RORp y RORy, cumplen una función importante en numerosos procesos biológicos que incluyen desarrollo de órganos, inmunidad, metabolismo y ritmos circadianos. Véanse, por ejemplo, Dussault et al. in Mech. Dev. (1998) vol. 70, 147-153; Andre et al. in EMBO J. (1998) vol. 17, 3867-3877; Sun et al. in Science (2000) vol. 288, 2369-2373; y Jetten in Nucl. Recept. Signal. (2009) vol. 7, 1-32.
RORy se expresa en varios tejidos que incluyen timo, riñón, hígado y músculos. Se pudieron identificar dos isoformas de RORy: RORy1 y RORy2 (también conocidas, respectivamente, como RORy y RORYt). Véanse, por ejemplo, Hirose et al. in Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) vol. 205, 1976-1983; Oritz et al. in Mol. Endocrinol. (1995) vol. 9, 1679-1691; y He et al. in Immunity (1998) vol. 9, 797-806. La expresión de RORYt se limita a tipos de células linfoides que incluyen timocitos CD4+CD8+, linfocitos T colaboradores (Th17) que producen IL-17, células inductoras de tejido linfoide (LTi) y células Y§. RORYt es esencial para el desarrollo de ganglios linfáticos y placas de Peyer, y para la diferenciación normal de células Th17, Y§ y LTi. Véanse, por ejemplo, Sun et al. in Science (2000) vol. 288, 2369­ 2373; Ivanov et al. in Cell (2006) vol. 1 2 6 , 1121-1133; Eberl et al. in Nat. Immunol. (2004) vol. 5, 64-73; Ivanov et al. in Semin. Immunol. (2007) vol. 19, 409-417; y Cua and Tato en Nat. Rev. Immunol. (2010) vol. 10, 479-489.
Las citocinas proinflamatorias, tales como IL-17A (también denominados IL-17), IL-17F, y IL-22 producidos por linfocitos Th17 y otros linfocitos RORy+ activan y dirigen la respuesta inmunitaria a patógenos extracelulares. Véanse, por ejemplo, Ivanov et al. in Semin. Immunol. (2007) vol. 19: 409-417; y Marks and Craft en Semin. Immunol. (2009) vol. 21, 164-171. RORy regula directamente la transcripción de IL-17, y la alteración de RORy en ratones atenúa la producción de IL-17. Véase, por ejemplo, Ivanov et al. in Cell (2006) vol. 126, 1121-1133.
La producción desregulada de IL-17 estuvo involucrada en varias enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias humanas que incluyen esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad intestinal inflamatoria (IBD) y asma. Véanse, por ejemplo, Lock et al. in Nat. Med. (2002) vol. 8 , 500-508; Tzartos et al. in Am. J. Pathol. (2008) vol.
172, 146-155; Kotake et al. in J. Clin. Invest. (1999) vol. 103, 1345-1352; Kirkham et al. in Arthritis Rheum. (2006) vol.
54, 1122-1131; Lowes et al. in J. Invest. Dermatol. (2008) vol. 128, 1207-1211; Leonardi et al. in N. Engl. J. Med. (2012) vol. 366, 1190-1199; Fujino et al. in Gut (2003) vol. 52, 65-70; Seiderer et al. in Inflamm. Bowel Dis. (2008) vol.14, 437-445; Wong et al. in Clin. Exp. Immunol. (2001) vol. 125, 177-183; y Agache et al. in Respir. Med. (2010) 104: 1131-1137. in modelos murinos de estas enfermedades, la inhibición de la función de IL-17 mediante la neutralización de anticuerpos o la alteración genética de IL-17 o del receptor IL-17 mejoran los síntomas clínicos o la evolución de la enfermedad. Véase, por ejemplo, Hu et al. in Ann. N.Y. Acad. Sci. (2011) vol. 1217, 60-76.
La alteración de RORy en ratones también atenúa la progresión o la gravedad de la enfermedad en modelos de autoinmunidad e inflamación en animales que incluyen encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE), psoriasis inducida por imiquimod, colitis y enfermedad alérgica de las vías respiratorias. Véanse, por ejemplo, Ivanov et al. in Cell (2006) vol. 126, 1121-1133; Yang et al. in Immunity (2008) vol. 28, 29-39; Pantelyushin et al. in J. Clin. Invest. (2012) vol. 122, 2252-2256; Leppkes et al. in Gastroenterology (2009) vol. 136, 257-267; y Tilley et al. in J. Immunol. (2007) vol. 178, 3208-3218.
El documento WO 2007/084595 se refiere a inhibidores de gamma secretasa y el documento WO 2015/042212 se refiere a moduladores RORy.
Los agentes terapéuticos existen para tratar varias enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias, pero aún existe una necesidad médica significativa insatisfecha en estas áreas terapéuticas. Debido a la función de IL-17 en la enfermedad en seres humanos y la validación de IL-17 y RORy como dianas en modelos de enfermedades murinos, los compuestos que pueden modular la actividad de RORYt proporcionan un beneficio terapéutico en el tratamiento de múltiples trastornos inmunitarios e inflamatorios.
Sumario de la Invención
En un aspecto, la invención comprende compuestos de la Fórmula (I),
Figure imgf000003_0001
o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde todos los sustituyentes se definen en la presente. La invención incluye estereoisómeros, tautómeros, solvatos o profármacos de estos.
En otro aspecto, la invención comprende composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de conformidad con la Fórmula (I), la forma estereoisomérica o la sal farmacéuticamente aceptable, como se describe en la presente, y un vehículo, un excipiente o un diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención comprende compuestos de la presente invención para uso en un tratamiento que implica modular RORy en una célula que comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la Fórmula (I), la forma estereoisomérica o la sal farmacéuticamente aceptable, como se describe en la presente. Este aspecto se puede realizar in vitro o in vivo.
En otro aspecto, la invención comprende compuestos de la presente invención para uso en el tratamiento de un sujeto que tiene una enfermedad o un trastorno modulado por RORy, en donde el uso comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la Fórmula (I), la forma estereoisomérica, la sal farmacéuticamente aceptable o la composición farmacéutica como se describe en la presente.
En otro aspecto, la invención comprende compuestos de la presente invención para uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno seleccionado de una enfermedad o un trastorno inflamatorios, una enfermedad o un trastorno autoinmunitarios, una enfermedad o un trastorno alérgicos, una enfermedad o un trastorno metabólicos, y/o cáncer en un sujeto, en donde el uso comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la Fórmula (I), o una forma estereoisomérica, una sal farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica descrita en la presente.
Descripción Detallada de la Invención
En un aspecto, la invención comprende compuestos de la Fórmula
Figure imgf000003_0002
en donde:
X es -CR4R5-, -(CR4R5)2, -OCR6R7-, -S(O)pCR=R7- o -NR6CR6R7-;
Y es un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros;
R1 se selecciona de halo, alquilo C« sustituido con 0-3 R1a, -(CR2eR2')r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 R1a y -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-10 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 R1a;
R1a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, CFs, OCFs, CN, NO2, -(CR2eR2')r-ORb, -(CR2*R2l)r-S(O)pRb, -(CR2eR2>)r-C(O)Rb, -(CR2eR2>)r-C(O)ORb, -(CR2eR2')r-OC(O)Rb, -(CR2eR2')r-NR11R11, -(CR2eR2')r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2>)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2')r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR"R", -S(O)pNR” R” , -NRbS(O)pRc, alquilo C« sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C«, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CR2eR2l)rcarbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR^R^r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra;
R1b es, independientemente en cada caso, hidrógeno CDs, halo CFs y alquilo C1-C4;
R2 se selecciona de hidrógeno, -(CR2eR2f)r-C(O)R2d, -(CR2eR2,)r-C(O)OR2b, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2')r-S(O)2R2c, C1-6 alquilo sustituido con 0-3 R2a, C2-6 alquenilo sustituido con 0-3 R2a, -(CR2eR2,)r-carbociclo de 3-10 miembros sustituido con 0-4 Ra y -(CR^R^r-heterociclo de 4-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1­ 4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra;
R2a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2')r-S(O)pRb, -(CR2eR2')r-C(O)Rb, -(CR2eR2')r-C(O)ORb, -(CR^R^r-OC^Rb, -(C R ^ r-O C ^ N R u R " , -(CR^R^r-OC^ORc, -(CR2eR2')r-NR11R11, -(C R ^ r -C ^ N R u R " , -(C R ^ r-N R b C ^R c , -(C R ^r-N R b C ^O R c , -NRbC(O)NR"R", S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C« sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6 sustituido alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CR2eR2')r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2f)rheterociclo de 4-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra;
R2b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CF3, -(CR2eR2' )qORb, -(CR2eR2' )qS(O)pRb, -(CR2eR2')r-C(O)R1d, -(CR2aR2')r-C(O)ORb, -(CR2aR2f)qOC(O)Rb, -(CR^R^NRuR", -(C R ^ r -C ^ N R u R " , -(CR2aR2f)qNRbC(O)R1c, -(CR2eR2')qNRbC(O)ORc, -(CR^R^qNRbC^NRuR", -(CR2aR2')qS(O)2NR” R11, -CR2eR2')qNRbS(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, C1-6 haloalquilo, -(CR2eR2')r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra;
R2c es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C« sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con
0-3 Ra, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Ra, arilo C6-10 sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra;
R2d es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C« sustituido con 0-2 Rd, haloalquilo C«, C(O)NR11R11, -(CR2eR2')r-cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Rd, en donde el anillo de cicloalquilo puede estar fusionado, en puente o ser espirocíclico, -(CR2eR2f)r-fenilo sustituido con 0-2 Ra o un -(CR2eR2f)r-heterociclo de 4-10 miembros, en donde el heterociclo puede estar fusionado, en puente o ser espirocíclico, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de
N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra;
R2e y R2f son, independientemente en cada caso, hidrógeno, halógeno o alquilo C«;
R3 se selecciona, independientemente en cada caso, de hidrógeno, halo, N3, CN, -(CR2eR2f)r-OR3b, -(CR2eR2f)r-NR11R11, C1-6 alquilo sustituido con 0-3 R3a, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 R3a; y fenilo sustituido con 0-3 R3a o heterociclo de 4-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3
R3a, o dos R3 situados en un enlace de átomos de carbono adyacentes para formar un carbociclo de 5-7 miembros o un heterociclo de 5-7 miembros, que comprenden átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N,
O y S(O)p, ambos opcionalmente sustituidos con 0-3 R3a;
R3a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2')r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo
C1-6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C«, -(CR2eR2')r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-10 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra;
R3b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CF3, -(CR2eR2')qORb, -(CR2eR2')qS(O)pRb, -(CR2eR2')r-C(O)R1d, -(CR2aR2')r-C(O)ORb, -(CR2aR2f)qOC(O)Rb, -(CR^R^NRuR", -(CR2aR2>)r-C(O)NR"R11, -(CR2aR2f)qNRbC(O)R1c, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)N R11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2N R11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, -(CR2eR2')r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2f)rheterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra;
R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C« o haloalquilo C«, o
R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo espirocarbociclilo de 3 a 6 miembros o un anillo espiroheterociclilo;
R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo C« o haloalquilo C«; o
R11 es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C« sustituido con 0-3 Rf, CF3, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Rf, -(CR2eR2')r-fenilo sustituido con 0-3 Rd o -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprenden átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Rd;
o un R11 y un segundo R11, ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4
Rd;
Ra es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2')r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo
C1-6 sustituido con 0-3 Rf, haloalquilo C«, C2-6 alquenilo sustituido con 0-3 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Re, -(CR2eR2')r-carbociclo de 3-14 miembros o -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Rf;
Rb es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C« sustituido con 0-3 Rd, haloalquilo C«, cicloalquilo
C3-6 sustituido con 0-3 Rd, -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Rf o -(CR2eR2')r-carbociclo de 6-10 miembros sustituido con 0-3 Rd;
Rc es, independientemente en cada caso, alquilo C« sustituido con 0-3 Rf, -(CR2eR2')r-cicloalquilo C^sustituido con
0-3 Rf o -(CR2eR2')r-fenilo sustituido con 0-3 Rf;
Rd es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CR2eR2')r-C(O)Rc, -NReRe, -NRbC(O)ORc,C(O)NReRe, -NRbC(O)Rc, CO2H, CO2Rc, -NRbSO2Rc, SO2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf, -(CR2eR2')r-fenilo sustituido con 0-3 R 'o -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4
Rf;
Re se selecciona, independientemente en cada caso, de hidrógeno, C(O)NR'R', alquilo C«, cicloalquilo C3-6, -heterociclo de 5-7 miembros o -(CR2eR2f)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf;
Rf es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, CN, NH2, NH(alquilo Cn), N(alquilo C n) 2, SO2(alquilo C1-6), CO2H, CO2(alquilo C1-6), OH, cicloalquilo Ca-a, CF3; O(alquilo C1-6); o
un -(cR 2eR2')r-heterociclo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, fenilo o cicloalquilo Ca-a, cada grupo opcionalmente sustituido con halo, CN, CFa, C« alquilo o O(alquilo Cn);
m es 0, 1,2 o 3
n es 0, 1 o 2;
p y q son, independientemente en cada caso, 0, 1 o 2; y
r es 0, 1, 2, 3 o 4;
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un segundo aspecto, la invención comprende compuestos de la Fórmula
Figure imgf000005_0001
en donde
X es -CR4R5-, -(CR4R5)2, -OCRaR7-, -S(O)pCRaR7- o -NRaCRaR7-;
Y es un anillo aromático o heteroaromático de 5 o a miembros;
R1 se selecciona de halo, alquilo C« sustituido con 0-3 R1a, -(CR2eR2f)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 R1a y -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5-10 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 R1a;
R1a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, CFs, OCFs, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR” R” , -(CR2eR2f)r-C(O)NR” R” , -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2aR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR” R” , -S(O)pNR"R", -NRbS(O)pRc, alquilo C« sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-a, alquenilo C2-a sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-a sustituido con 0-3 Ra, -(CR2eR2f)rcarbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra;
R1b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, hidrógeno, CDs, halo, CFs y alquilo C1-C4;
R2 se selecciona de hidrógeno, -(CR2eR2f)r-C(O)R2d, -(CR2eR2f)r-C(O)OR2b, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-S(O)2R2c, C1-a alquilo sustituido con 0-3 R2a, C2-a alquenilo sustituido con 0-3 R2a, -(CR2eR2f)r-carbociclo de 3-10 miembros sustituido con 0-3 Ra y -(CR2eR2f)r-heterociclo de 4-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1­ 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra;
R2a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2aR2f)r-C(O)Rb, -(CR2aR2>)r-C(O)ORb, -(CR2»R2>)r-OC(O)Rb, -(CR2aR2f)r-OC(O)NR” R” , -(CR2»R2>)r-OC(O)ORc, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1-a sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-a, alquenilo C2-a sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-a sustituido con 0-3 Ra, -(CR2eR2f)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2f)rheterociclo de 4-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra;
R2b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CF3, -(CR2eR2f )qORb, -(CR2eR2f )qS(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)R1d, -(CR2aR2f)r-C(O)ORb, -(CR2aR2>)qOC(O)Rb, -(CR^ 7 )qNR” R” , -(CR2aR2f)r-C(O)NR” R” , -(CR2aR2-)qNRbC(O)R1c, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2aR2-)qNRbC(O)N R11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2aR2-)qNRbS(O)2Rc, alquilo C1-a sustituido con 0-2 Ra, haloalquilo C1-a, -(CR2eR2f)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2f)rheterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra;
R2c es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C« sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C^ sustituido con 0-3 Ra, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Ra, arilo Ca-10 sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra;
R2d es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C« sustituido con 0-2 Rd, haloalquilo C«, C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Rd, en donde el anillo de cicloalquilo puede estar fusionado, en puente o ser espirocíclico, -(CR2eR2')r-fenilo sustituido con 0-2 Ra o un -(CR2eR2')r-heterociclo de 4-10 miembros, en donde el heterociclo puede estar fusionado, en puente o ser espirocíclico, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra;
R2e y R2f son, independientemente en cada caso, hidrógeno, halógeno o alquilo C«;
R3 se selecciona, independientemente en cada caso, de hidrógeno, halo, Na, CN, -(CR2eR2')r-OR3b, -(CR2eR2')r-NR11R11, alquilo C« sustituido con 0-3 R3a, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 R3a; y fenilo sustituido con 0-3 R3a o heterociclo de 4-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 R3a, o dos R3 situados en un enlace de átomos de carbono adyacentes para formar un carbociclo de 5-7 miembros o un heterociclo de 5-7 miembros, que comprenden átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, ambos opcionalmente sustituidos con 0-3 R3a;
R3a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2')r-ORb, -(CR2eR2')r-S(O)pRb, -(CR2aR2>)r-C(O)Rb, -(CR2aR2>)r-C(O)ORb, -(CR2aR2>)r-OC(O)Rb, -(CR2aR2')r-NR11R11, -(CR2aR2>)r-C(O)NR"R11, -(CR2aR2')r-NRbC(O)Rc, -(CR2aR2')r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR” R” , -S(O)pNR"R", -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, -(CR2eR2')r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-10 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra;
R3b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CF3, -(CR2eR2')qORb, -(CR2eR2')qS(O)pRb, -(CR2eR2')r-C(O)R1d, -(CR2aR2')r-C(O)ORb, -(CR2aR2')qOC(O)Rb, -(CR2aR2>)qNR1 1 R1 1 , -(CR2aR2')r-C(O)NR” R” , -(CR2aR2')qNRbC(O)R1 c, -(CR2aR2')qNRbC(O)ORc, -(CR2aR2')qNRbC(O)NR” R” , - (C R ^ q S ^ N R u R " , -(CR2eR2')qNRbS(O)2Rc, alquilo C1 -6sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, -(CR2eR2')r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra;
R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C« o haloalquilo C«, o
R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo espirocarbociclilo de 3 a 6 miembros o un anillo espiroheterociclilo;
R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo C« o haloalquilo C«;
R11 es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C« sustituido con 0-3 Rf, CFs, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Rf, -(CR2eR2f)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd o -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Rd; o un R11 y un segundo R11, ambos unidos al mismo átomos de nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Rd;
Ra es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, CFs, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CR2eR2f)r-carbociclo de 3-14 miembros o -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 Rf;
Rb es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C« sustituido con 0-3 Rd, haloalquilo C«, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rd, -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Rf o -(CR2eR2f)r-carbociclo de 6-10 miembros sustituido con 0-3 Rd;
Rc es, independientemente en cada caso, alquilo C« sustituido con 0-3 Rf, -(CR2eR2f)r-cicloalquilo C^sustituido con 0-3 Rf o -(CR2eR2f)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf;
Rd es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CR2eR2f)r-C(O)Rc, -NReRe, -NRbC(O)ORc,C(O)NReRe, -NRbC(O)Rc, CO2H, CO2Rc, -NRbSO2Rc, SO2Rc, C1-6 alquilo sustituido con 0-3 Rf, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf, -(CR2eR2f)r-fenilo sustituido con 0-3 Rfo -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 Rf; Re se selecciona, independientemente en cada caso, de hidrógeno, C(O)NRfRf, C«¡ alquilo, C3-6 cicloalquilo, -heterociclo de 5-7 miembros o -(CR2eR2f)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf;
Rf es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, CN, NH2, NH(alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)2, SO2(alquilo C1-6), CO2H, CO2(alquilo C1-6), OH, cicloalquilo C3-6, CF3 o O(alquilo C1-6); o
un -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, fenilo o cicloalquilo C3-6, cada grupo opcionalmente sustituido con halo, CN, CF3, alquilo C« o O(alquilo C1-6);
m es 0, 1, 2 o 3
n es 0 , 1 o 2 ;
p y q son, independientemente en cada caso, 0 , 1 o 2 ; y
r es 0, 1, 2, 3 o 4,
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un tercer aspecto, la invención comprende compuestos de la Fórmula
Figure imgf000006_0001
en donde
X es -CR4R3-, -(CR4R3)2, -OCR6R7-, -S(O)pCR6R7- o -NR6CR6R7-;
R1 se selecciona de halo, alquilo C« sustituido con 0-3 R1a, -(CR2eR2')r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 R1a y -(CR2eR2')r-heterocido de 5-10 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 R1a;
R1a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, CFs, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2,)r-ORb, -(CR2*R2l)r-S(O)pRb, -(CR2eR2>)r-C(O)Rb, -(CR2eR2')r-C(O)ORb, -(CR2eR2')r-OC(O)Rb, -(CR2*R2|)r-NR"R", -(C R ^ r -C ^ N R u R " , -(CR2eR2>)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2')r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR"R", -S(O)pNR"R", -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CR2eR2l)rcarbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR^R^r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra;
R1b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CD3, halo, CF3 y alquilo C1-C4;
R2 se selecciona de hidrógeno, -(CR2eR2')r-C(O)R2d, -(CR2eR2')r-C(O)OR2b, -(CR2eR2')r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2')r-S(O)2R2c, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R2a, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 R2a, -(CR2*R2,)r-carbociclo de 3-10 miembros sustituido con 0-3 Ra y -(CR^R^r-heterociclo de 4-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1­ 4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra;
R2a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCFs, CN, NO2, -(CR2eR2')r-ORb, -(CR2eR2')r-S(O)pRb, -(CR2eR2')r-C(O)Rb, -(CR2eR2')r-C(O)ORb, -(CR2eR2')r-OC(O)Rb, -(C R ^ r-O C ^ N R u R " , -(CR2eR2')r-OC(O)ORc, -(CR2eR2')r-NR11R11, -(C R ^ r -C ^ N R u R " , -(CR2eR2|)r-NRbC(O)Rc, -(C R ^r-N R b C ^O R c , -NRbC(O)NR” R” , -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CR2*R2,)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2')rheterociclo de 4-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra;
R2b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CF3, -(CR2*R2 )qORb, -(CR2*R2 )qS(O)pRb, -(CR2eR2')r-C(O)R1d, -(CR2eR2')r-C(O)ORb, -(CR2eR2')qOC(O)Rb, -(CR2eR2')qNR11R11, -(CR2eR2')r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2>)qNRbC(O)R1c, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR^R^qNRbC^NRuR", -(CR2eR2')qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2>)qNRbS(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, haloalquilo C1-6, -(cR 2*R2,)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2')rheterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra;
R2c es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Ra, arilo Cmü sustituido con 0-3 Ra o -(CR^R^r-heterociclo de 5-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra;
R2d es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rd, haloalquilo C1-6, C(O)NR11R11, -(CR2*R2,)r-cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Rd, en donde el anillo de cicloalquilo puede estar fusionado, en puente o ser espirocíclico, -(CR2eR2f)r-fenilo sustituido con 0-2 Ra o un -(CR2eR2f)r-heterociclo de 4-10 miembros, en donde el heterociclo puede estar fusionado, en puente o ser espirocíclico, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra;
R2* y R2f son, independientemente en cada caso, hidrógeno, halógeno o alquilo C«;
R3 se selecciona, independientemente en cada caso, de hidrógeno, halo, N3, CN, -(CR2eR2f)r-OR3b, -(CR2eR2f)r-NR11R11, alquilo C« sustituido con 0-3 R3a, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 R3a; y fenilo sustituido con 0-3 R3a o heterociclo de 4-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 R3a, o dos R3 situados en un enlace de átomos de carbono adyacentes para formar un carbociclo de 5-7 miembros o un heterociclo de 5-7 miembros, que comprenden átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, ambos opcionalmente sustituidos con 0-3 R3a;
R3a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2')r-ORb, -(C R ^O r-S^pRb, -(CR2eR2>)r-C(O)Rb, -(CR2eR2')r-C(O)ORb, -( C R ^ r - O C ^ R -(CR^R^r-NRuR", -(CR^R^r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, -(CR^R^r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2*R2,)r-heterociclo de 5-10 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra;
R3b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CF3, -(CR2eR2f)qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)R1d, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(C R ^ q O C ^ R b , -(CR^R^NRuR", -(CR2eR2')r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR^R^qNRbC^NRuR", -(CR2eR2')qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, -(cR 2*R2,)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2')rheterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra;
R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C« o haloalquilo C«, o
R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo espirocarbociclilo de 3 a 6 miembros o un anillo espiroheterociclilo;
R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo C« o haloalquilo C«;
R11 es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C« sustituido con 0-3 Rf, CF3, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Rf, -(CR2eR2,)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd o -(CR^R^r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprenden átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Rd; o un R11 y un segundo R11, ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Rd;
Ra es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2')r-ORb, -(CR2eR2')r-S(O)pRb, -(CR2eR2')r-C(O)Rb, -(CR2eR2')r-C(O)ORb, -(CR2eR2')r-OC(O)Rb, -(CR2eR2')r-NR11R11, -(CR2eR2')r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 Rf, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Re, -(CR2eR2')r-carbocido de 3-14 miembros o -(CR2eR2,)r-heterodclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Rf;
Rb es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C« sustituido con 0-3 Rd, haloalquilo C«, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rd, -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Rf o -(CR2eR2')r-carbociclo de 6-10 miembros sustituido con 0-3 Rd;
Rc es, independientemente en cada caso, alquilo C« sustituido con 0-3 Rf, -(CR2eR2')r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf o -(CR2eR2')r-fenilo sustituido con 0-3 Rf;
Rd es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CR2eR2f)r-C(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc,C(O)NReRe, -NReC(O)Rc, CO2H, CO2Rc, -NReSO2Rc, SO2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf, -(CR2eR2f)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf o -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Rf;
Re se selecciona, independientemente en cada caso, de hidrógeno, C(O)NRfRf, alquilo C«, cicloalquilo C3-6, -heterociclo de 5-7 miembros o -(CR2eR2f)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf;
Rf es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, CN, NH2, NH(alquilo C1-6), N(alquilo C«)2, SO2(alquilo C1-6), CO2H, CO2(alquilo C«), OH, cicloalquilo C3-6, CF3; O(alquilo C1-6); o
un -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, fenilo o cicloalquilo C3-6, cada grupo opcionalmente sustituido con halo, CN, CF3, alquilo C« o O(alquilo C«);
m es 0, 1,2 o 3
n es 0 , 1 o 2 ;
p y q son, independientemente en cada caso, 0 , 1 o 2 ; y
r es 0, 1, 2, 3 o 4,
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un cuarto aspecto, la invención comprende compuestos de la Fórmula
Figure imgf000008_0001
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un quinto aspecto, la invención comprende compuesto de la Fórmula
Figure imgf000008_0002
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un sexto aspecto, la invención comprende compuestos de la Fórmula
Figure imgf000008_0003
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un séptimo aspecto, la invención comprende compuestos de la Fórmula
Figure imgf000009_0001
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un octavo aspecto, la invención comprende compuestos dentro de cualquiera del quinto, sexto o séptimo aspecto, en donde
R1 es halo, fenilo sustituido con 0-3 R1a o alquilo C« sustituido con 0-3 R1a;
R1a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CFs, halo, alquilo C« sustituido con 0-3 Ra, -(CR2eR2')r-ORb y -(CR2eR2')r-fenilo sustituido con 0-3 Ra,
R2 es hidrógeno, SO2R2c, alquilo C« sustituido con 0-3 R2a, CO2R2b, _C(O)R2d, -C(O)NR11R11; o un heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra,
R2a es hidrógeno o alquilo C« sustituido con 0-3 Ra;
R2b es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra o -(CR2eR2')r-fenilo sustituido con 0-3 Ra;
R2c es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C« sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0­ 3 Ra, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Ra, arilo Cmü sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2')r- heterociclo de 5-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra;
R2d es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C« sustituido con 0-3 Rd, haloalquilo C«, C(O)NR11R11, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-2 Rd, (CR2eR2')r-fenilo sustituido con 0-2 Ra o un heterociclo de 4-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra ;
R3 es, independientemente en cada caso, hidrógeno, halo, N3, CN, OR3b, -NH2, NH(alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)2, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R3a o cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 R3a;
R3a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2')r-ORb, -(CR2aR2')r-S(O)pRb, -(CR2aR2')r-C(O)Rb, -(CR2aR2')r-C(O)ORb, -(CR2aR2>)r-OC(O)Rb, -(C R ^r-N R u R ", -(CR2aR2')r-C(O)NR” R11, -(CR2aR2')r-NRbC(O)Rc, -(CR2aR2>)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR” R” , -S(O)pNR” R” , -NRbS(O)pRc, alquilo C« sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, -(CR2eR2')rcarbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-10 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra; y
R3b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo c 1 - 6 sustituido con 0-3 Ra o fenilo sustituido con 0-3 Ra; o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un noveno aspecto, la invención comprende compuestos dentro del octavo aspecto, en donde
R1 es alquilo C«¡ sustituido con 0-3 R1a;
R1a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CF3, halo o alquilo C« sustituido con 0-3 Ra,
R2 es alquilo C«¡ sustituido con 0-3 R2a, CO2R* _C(O)R2d o -C(O)NR11R11;
R2a es hidrógeno o alquilo C« sustituido con 0-3 Ra;
R2b es hidrógeno, alquilo C« sustituido con 0-2 Ra, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra o -(CR2eR2')r-fenilo sustituido con 0-3 Ra;
R2d es, independientemente en cada caso, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-2 Rd o un heterociclo de 4-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)2, sustituido con 0-4 Ra ;
R3 es hidrógeno, halo, ciclopropilo o alquilo C«;
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un décino aspecto, la invención comprende compuestos dentro del noveno aspecto, en donde
R1 es alquilo C«¡ sustituido con 0-3 R1a;
R1a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CF3, halo o alquilo C« sustituido con 0-3 Ra;
R2 es alquilo C«¡ sustituido con 0-3 R2a, CO2R2b, _C(O)R2d o -C(O)NR11R11;
R2a es hidrógeno o alquilo C« sustituido con 0-3 Ra;
R2b es hidrógeno, alquilo C« sustituido con 0-2 Ra, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra o -(CR2eR2')r-fenilo sustituido con 0-3 Ra;
R2d es, independientemente en cada caso, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-2 Rd o un heterociclo de 4-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)2, sustituido con 0-4 Ra ;
R3 es hidrógeno, halo, ciclopropilo o alquilo C«;
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la invención comprende compuestos de conformidad con el noveno aspecto, en donde
R1 es
Figure imgf000010_0001
R2 es _C(O)R2d;
R2d es, independientemente en cada caso, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-2 Rd o un heterociclo de 4-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)2, sustituido con 0-4 Ra ;
R3 es F, Cl, ciclopropilo o metilo;
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la Fórmula (II), o estereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos de este farmacéuticamente aceptables, en donde R2 es:
Figure imgf000010_0002
De conformidad con diferentes aspectos independientes, la presente invención incluye compuestos de la Fórmula (I) en donde
p=2;
Y en un anillo aromático de 6 miembros, en general, un fenilo;
X=-(CR4R5)2, -OCR6R7 o NR6CR6R7- en donde R4, R5, R6, R7 se definieron anteriormente, o
R4, R5, R6, R7, independientemente o en conjunto, representan hidrógeno.
En otro aspecto, la presente invención incluye compuestos de la Fórmula (I), en donde
R1 es halo, fenilo sustituido con 0-3 R1a o alquilo C« sustituido con 0-3 R1a;
R1a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CFs, halo, alquilo C« sustituido con 0-3 Ra, -(CR2eR2')r-ORb y -(CR2eR2')r-fenilo sustituido con 0-3 Ra,
R2 es hidrógeno, SO2R2c, alquilo C« sustituido con 0-3 R2a, CO2R2b, _C(O)R2d, -C(O)NR11R11; o un heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra,
R2a es hidrógeno o alquilo C« sustituido con 0-3 Ra;
R2b es hidrógeno, alquilo C« sustituido con 0-3 Ra, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2')r-fenilo sustituido con 0-3 Ra;
R2c es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C« sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0­ 3 Ra, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Ra, arilo C6-10 sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra;
R2d es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C« sustituido con 0-3 Rd, haloalquilo C«, C(O)NR11R11, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-2 Rd, (CR2eR2')r-fenilo sustituido con 0-2 Ra o un heterociclo de 4-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra ;
R3 es, independientemente en cada caso, hidrógeno, halo, N3, CN, OR3b, -NH2, NH(alquilo C1-6), N(alquilo Cm)2, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R3a o cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 R3a;
R3a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2')r-ORb, -(CR2»R2')r-S(O)pRb, -(CR2»R2')r-C(O)Rb, -(CR2»R2')r-C(O)ORb, -(CR2»R2')r-OC(O)Rb, -(CR^R^r-NRuR", -(CR2»R2')r-C(O)NR” R11, -(CR2»R2')r-NRbC(O)Rc, -(CR2aR2>)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR"R", -S(O)pNR” R” , -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, -(CR2eR2')rcarbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-10 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra; y
R3b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C« sustituido con 0-3 Ra o fenilo sustituido con 0-3 Ra; o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención incluye compuestos de la Fórmula (I), en donde
R1 es alquilo C«¡ sustituido con 0-3 R1a;
R1a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CFs, halo o alquilo C« sustituido con 0-3 Ra,
R2 es alquilo C«¡ sustituido con 0-3 R2a, CO2R2b, _C(O)R2d o -C(O)NR11R11;
R2a es hidrógeno o alquilo C« sustituido con 0-3 Ra;
R2b es hidrógeno, alquilo c1-6 sustituido con 0-3 Ra, cicloalquilo Cs-o sustituido con 0-3 Ra, -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2')r-fenilo sustituido con 0-3 Ra;
R2d es, independientemente en cada caso, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-2 Rd o un heterociclo de 4-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)2, sustituido con 0-3 Ra;
R3 es hidrógeno, halo o alquilo C«;
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención incluye compuestos de la Fórmula (I)), en donde
R1 es
Figure imgf000011_0001
R2 es _C(O)R2d;
R2d es, independientemente en cada caso, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-2 Rd o un heterociclo de 4-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)2, sustituido con 0-3 Ra;
R3 es F, Cl o metilo;
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto seleccionado de los ejemplos dentro del alcance del primer aspecto, o una sal, un tautómero o un estereoisómero de aquel farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto seleccionado de cualquier lista de subconjuntos de compuestos dentro del alcance de cualquiera de los aspectos anteriores.
Otro aspecto de la invención se refiere a los compuestos, sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, tautómeros o estereoisómeros de aquellos y composiciones de conformidad con la invención para usar como medicamento.
En otra forma de realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de aquel.
En otra forma de realización, la invención proporciona un proceso para elaborar un compuesto de la invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de aquel.
En otra forma de realización, la invención proporciona un compuesto de la presente invención para usar en el tratamiento.
En otra forma de realización, la invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y agentes terapéuticos adicionales para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento.
En otra forma de realización, la invención proporciona un compuesto de la presente invención para usar en el tratamiento de enfermedades en donde la inflamación sea un componente, que incluyen, entre otras, enfermedades, tales como psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad del injerto contra hospedero aguda, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y esclerosis múltiple.
A continuación se indican las definiciones de los términos que se usan en la presente descripción y en las reivindicaciones adjuntas. La definición inicial provista para un grupo o término en la presente se aplica a ese grupo o término en toda la descripción y en las reivindicaciones, en forma individual o como parte de otro grupo, a menos que se indique lo contrario.
Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos. A menos que se indique los contrario, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas de los compuestos de la presente invención están incluidas en la presente invención. Muchos isómeros geométricos de, por ejemplo, olefinas y enlaces dobles C=N también pueden estar presentes en los compuestos, y todos esos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas, en el estado de la técnica, se sabe cómo preparar formas ópticamente activas, por ejemplo, mediante la resolución de formas racémicas o mediante la síntesis de materiales de inicio ópticamente activos. Se prevén todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas, así como todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que se indique específicamente la forma estereoquímica o isomérica.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R3) ocurre más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición, en cada caso, es independiente de su definición en cada uno de los otros casos. Por ello, por ejemplo, si un grupo se muestra sustituido con 0-2 R3, entonces, dicho grupo se puede sustituir opcionalmente con hasta dos grupos R3, y R3 en cada caso se selecciona independientemente de la definición de R3. Además, las combinaciones de los sustituyentes y/o las variables se admiten solo si las combinaciones dan como resultado en compuestos estables.
Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo en el anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo a través del cual el sustituyente se une al resto del compuesto de una fórmula determinada, dicho sustituyente se puede unir a través de cualquier átomo en ese sustituyente. Las combinaciones de los sustituyentes y/o las variables se admiten solo si las combinaciones dan como resultado en compuestos estables.
Cuando existen átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en compuestos de la presente invención, estos se pueden convertir en N-óxidos mediante el tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, MCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para obtener otros compuestos de la presente invención. Por ello, se considera que todos los átomos de nitrógeno indicados y reivindicados incluyen el nitrógeno indicado y su derivado de N-óxido (N^O ).
De conformidad con una convención usada en el estado de la técnica,
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se usa en fórmulas estructurales en la presente para representar el enlace que es el punto de unión de la porción o el sustituyente con el núcleo o la estructura principal.
Un guión “-” que no se encuentra entre dos letras o símbolos se usa para indicar un punto de unión de un sustituyente. Por ejemplo, -CONH2 se fija mediante el átomo de carbono.
La expresión "opcionalmente sustituido", con respecto a una porción particular del compuesto de la Fórmula I (por ejemplo, grupo heteroarilo opcionalmente sustituido), se refiere a una porción que tiene 0, 1, 2 o más sustituyentes. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" abarca "alquilo" y "alquilo sustituido", como se definen más adelante. Las personas del oficio de nivel medio comprenderán, con respecto a cualquier grupo que contiene uno o más sustituyentes, que estos grupos no pretenden introducir ninguna sustitución ni patrón de sustitución que sean estéricamente imprácticos, no viables desde el punto de vista de la síntesis y/o intrínsecamente inestables.
Como se usa en la presente, la expresión "al menos una entidad química" se usa de manera indistinta con la expresión "un compuesto."
Como se usan en la presente, los términos "alquilo" o "alquileno" incluyen grupos de hidrocarburo saturados alifáticos de cadena lineal o ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono. Por ejemplo, "C1-10 alquilo" (o alquileno), pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3, C4, C5, Ca, C7, Ce, C9 y C10. Además, por ejemplo, " alquilo C1-C6 " indica que el alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser no sustituidos o sustituidos, de modo que uno o más de sus hidrógenos son reemplazados por otro grupo químico, por ejemplo, grupos arilo o heteroarilo que se sustituyen, opcionalmente, por ejemplo, con alquilo, halo o haloalquilo. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, entre otros, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, nbutilo, isobutilo, t-butilo), pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo) y similares.
Los términos "alquenilo" o "alquenileno" incluyen cadenas de hidrocarburos de configuración lineal o ramificada que tienen uno o más enlaces dobles de carbono-carbono que pueden ocurrir en cualquier punto estable de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C2-6" (o alquenileno) incluye grupos alquenilo C2, C3, C4, C5 y Ca. Los ejemplos de alquenilo incluyen, entre otros, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 4-metil-3-pentenilo y similares.
Los términos "alquinilo" o "alquinileno" incluyen cadenas de hidrocarburos de configuración lineal o ramificada que tienen uno o más enlaces triples de carbono-carbono que pueden ocurrir en cualquier punto estable de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C2-6" (o alquinileno) incluye grupos alquinilo C2, C3, C4, C5 y Ca; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares.
Las personas del oficio de nivel medio comprenderán que, cuando se usa la designación "CO2" en la presente, esta se refiere al grupo
o
c o
Cuando el término "alquilo" se usa junto con otro grupo, tal como en "arilalquilo", esta combinación define, con mayor especificidad, al menos uno de los sustituyentes que contendrá el alquilo sustituido. Por ejemplo, "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido, como se definió anteriormente, en donde al menos uno de los sustituyentes es un arilo, tal como bencilo. Por ello, el término arilalquilo (Cm) incluye un alquilo inferior sustituido que tiene al menos un sustituyente de arilo y también incluye un arilo unido directamente a otro grupo, es decir, arilalquilo (Co). El término, "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido, como se definió anteriormente, en donde al menos uno de los sustituyentes es un heteroarilo.
Cuando se hace referencia a un grupo alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno o alquinileno sustituido, estos grupos se sustituyen con 1 a 3 sustituyentes, como se definieron anteriormente para los grupo alquilo sustituido.
El término "alcoxi" se refiere a un átomo de oxígeno sustituido con alquilo o alquilo sustituido, como se define en la presente. Por ejemplo, el término "alcoxi" incluye el grupo -O-alquilo C«, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, 2-pentiloxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, 3-metilpentoxi y similares. "Alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 carbonos.
Cabe destacar que las selecciones para todos los grupos, que incluyen, por ejemplo, alcoxi, tioalquilo y aminoalquilo, las realizará una persona del oficio de nivel medio para obtener compuestos estables.
El término “sustituido”, como se usa en la presente, significa que uno o más hidrógenos en el átomo o grupo designados se reemplazan por una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado. Cuando un sustituyente es oxo o ceto (es decir, =O), se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en las porciones aromáticas. A menos que se especifique lo contrario, los sustituyentes se indican en la estructura nuclear. Por ejemplo, cabe destacar que cuando se enumera (cicloalquil)alquilo como posible sustituyente, el punto de unión de este sustituyente a la estructura nuclear es la porción alquilo. Los enlaces dobles del anillo, como se usan en la presente, son enlaces dobles que se forman entre dos átomos del anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).
Las combinaciones de los sustituyentes y/o las variables se admiten solo si las combinaciones dan como resultado compuestos estables o intermedios sintéticos útiles. Un compuesto estable o una estructura estable se refieren a un compuesto que es suficientemente potente para sobrevivir al aislamiento en una mezcla de reacción en grado útil de pureza, y la posterior formulación en un agente terapéutico efectiva. Se prefiere que los compuestos citados en la presente no contengan un grupo N-halo, S(O)2H o S(O)H.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclizados, que incluyen sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos o policíclicos. Cicloalquilo C3-7 incluye grupos cicloalquilo C3, C4, C5, Co y C7. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornilo. Como se usan en la presente, "carbociclo" o "residuo carbocíclico" significan cualquier anillo monocíclico o bicíclico estable de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, o cualquier anillo bicíclico o tricíclico de 7, 8 , 9, 10, 11, 12 o 13 miembros; y cualquiera de ellos puede ser saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromático. Los ejemplos de carbociclos incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano, [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralin). Como se indicó anteriormente, los anillos en puente también se incluyen en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). A menos que se especifique lo contrario, los carbociclos preferidos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y fenilo. Cuando se usa el término "carbociclo", este incluye "arilo". Un anillo con puente se produce cuando uno o más átomos de carbono se unen a dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Cabe destacar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo bicíclico. Cuando un anillo está en puente, los sustituyentes enumerados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
El término “arilo” se refiere a grupos de hidrocarburos monocíclicos o bicíclicos aromáticos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción del anillo, tales como grupos fenilo y naftilo, cada uno de los cuales se puede sustituir.
Por ello, los ejemplos de grupos arilo incluyen:
Figure imgf000013_0001
que se pueden sustituir opcionalmente en cualquiera de los átomos de carbono o nitrógeno disponibles. Un grupo arilo preferido es fenilo opcionalmente sustituido.
En consecuencia, en los compuestos de la Fórmula I, el término "cidoalquilo" incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclooctilo, etc., así como los siguientes sistemas de anillos:
Figure imgf000014_0001
que se pueden sustituir opcionalmente en cualquiera de los átomos disponibles de los anillos. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropilo,
Figure imgf000014_0002
ciclopentilo, ciclohexilo y .
Los términos "halo" o "halógeno" se refieren a cloro, bromo, fluoro y yodo.
El término "haloalquilo" significa un grupo sustituido que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalquilo" incluye mono-, d i-y trifluorometilo.
El término "haloalcoxi" significa un grupo alcoxi que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalcoxi" incluye OCFs.
Los términos “heterociclo”, "heterocicloalquilo", "heterociclo", "heterocíclico" o "heterociclilo" se pueden usar de manera indistinta y se refieren a grupos monocíclicos de 3 a 7 miembros, grupos bicíclicos de 7 a 11 miembros y grupos tricíclicos de 10 a 15 miembros sustituidos y no sustituidos, en donde al menos uno de los anillos tiene al menos un heteroátomo (O, S o N), y el anillo que contiene el heteroátomo tiene preferentemente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N. Cada anillo del grupo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de 1 a 4 átomos de nitrógeno, siempre que la cantidad total de heteroátomos en cada anillo sea 4 o menos, y siempre que el anillo contenga al menos un átomo de carbono. Los átomos de nitrógeno y de azufre se pueden oxidar opcionalmente, y los átomos de nitrógeno se pueden cuaternizar opcionalmente. Los anillos fusionados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener solo átomos de carbono y pueden ser saturados, parcialmente saturados o totalmente insaturados. El grupo heterociclo se puede unir a cualquier átomo de nitrógeno o de carbono disponible. Como se usan en la presente, los términos “heterociclo”, "heterocicloalquilo", "heterociclo", "heterocíclico" y "heterociclilo" incluyen grupos "heteroarilo", como se define más adelante.
Además de los grupos heteroarilo que se describen a continuación, los grupos heterociclo monocíclicos de ejemplo incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, imidazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 1 -piridonilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilo sulfona, 1,3-dioxolano, tetrahidro-1,1 -dioxotienilo y similares. Los grupos heterociclo bicíclicos de ejemplo incluyen quinuclidinilo. Otros grupos heterociclilo monocíclicos adicionales incluyen
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El término “heteroarilo” se refiere a grupos monocíclicos de 5 o 6 miembros o bicíclicos de 9 o 10 miembros, aromáticos sustituidos y no sustituidos, y a grupos tricíclicos de 11 a 14 miembros que tienen al menos un heteroátomo (O, S o N) en al menos uno de los anillos; el anillo que contiene heteroátomos tiene preferentemente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o de azufre y/o de 1 a 4 átomos de nitrógeno, siempre que la cantidad total de heteroátomos en cada anillo sea 4 o menos y cada anillo tenga al menos un átomo de carbono. Los anillos fusionados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener solo átomos de carbono y pueden ser saturados, parcialmente saturados o insaturados. Los átomos de nitrógeno y de azufre se pueden oxidar opcionalmente, y los átomos de nitrógeno se pueden cuaternizar opcionalmente. Los grupos heteroarilo que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo totalmente aromático, pero los otros anillos fusionados pueden ser aromáticos o no aromáticos. El grupo heteroarilo se puede unir a cualquier átomo de nitrógeno o de carbono disponible de cualquier anillo. Cuando la valencia lo permita, si ese otro anillo es cicloalquilo o heterociclo, también se sustituye opcionalmente con =O (oxo).
Los grupos heteroarilo monocíclicos de ejemplo incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y triazinilo.
Los grupos heteroarilo bicíclicos de ejemplo incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, dihidroisoindolilo y tetrahidroquinolinilo.
Los grupos heteroarilo tricíclicos de ejemplo incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo y xantenilo.
A menos que se indique lo contrario, cuando se hace referencia a un arilo (por ejemplo, fenilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), heterociclo (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo) o heteroarilo (por ejemplo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo y furilo) específicamente, la referencia pretende incluir anillos que tienen de 0 a 3, preferentemente, de 0 a 2 sustituyentes seleccionados de los que se enumeraron anteriormente para los grupos arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, según corresponda.
Los términos "carbociclo", "carbociclilo" o “carbocíclico” se refieren a un anillo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado, en donde todos los átomos de todos los anillos son carbono. Por ello, el término incluye anillos de cicloalquilo y arilo. Los carbociclos monocíclicos tienen de 3 a 6 átomos del anillo, en general, 5 o 6 átomos del anillo. Los carbociclos bicíclicos tienen de 7 a 12 átomos del anillo, por ejemplo, dispuestos como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6 ,6 ], o 9 o 10 átomos del anillo dispuestos como un sistema biciclo [5,6] o [6 ,6 ]. Los ejemplos de carbociclos monocíclicos y bicíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1 -ciclopent- 1 -enilo, 1 -ciclopent-2 -enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, fenilo y naftilo. El anillo carbocíclico puede ser sustituido, en cuyo caso los sustituyentes se seleccionan de los que se indicaron anteriormente para los grupos cicloalquilo y arilo.
El término “heteroátomos” incluye oxígeno, azufre y nitrógeno.
Cuando el término "insaturado" se usa en la presente para referirse a un anillo o a un grupo, el anillo o grupo puede ser completa o parcialmente insaturado.
A lo largo de la descripción, la persona del oficio de nivel medio puede elegir grupos y sustituyentes de estos para obtener porciones y compuestos estables, y compuestos útiles como compuestos farmacéuticamente aceptable y/o compuestos intermedios útiles para obtener compuestos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la Fórmula I pueden existir en forma libre (sin ionización) o pueden formar sales que también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. A menos que se indique lo contrario, la referencia a un compuesto de la invención pretende incluir la referencia a la forma libre y a sus sales. El término "sal(es)" indica sales ácidas y/o básicas formadas con bases y ácidos orgánicos y/o inorgánicos. Además, el término "sal(es)" puede incluir zwitteriones (sales internas), por ejemplo, cuando un compuesto de la Fórmula I contiene una porción básica, tal como una amina o un anillo de piridina o imidazol, y una porción ácida, tal como un ácido carboxílico. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, sales no tóxicas fisiológicamente aceptables), por ejemplo, sales de metal y de amina aceptables en donde el catión no contribuye considerablemente a la toxicidad ni a la actividad biológica de la sal. Sin embargo, otras sales también pueden ser útiles, por ejemplo, en las etapas de aislamiento o purificación que se pueden usar durante la preparación y, por ello, están contempladas dentro del alcance de la invención. Las sales de los compuestos de la Fórmula I se pueden formar, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio, tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso, y la posterior liofilización.
Las sales de adición ácida de ejemplo incluyen acetatos (tales como los que se forman con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, hidrogenosulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanpropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formados con ácido clorhídrico), bromhidratos (formados con bromuro de hidrógeno), yodhidratos, 2 -hidroxietansulfonatos, lactatos, maleatos (formados con ácido maleico), metansulfonatos (formados con ácido metansulfónico), 2 -naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tales como los que se forman con ácido sulfúrico), sulfonatos (tales como los que se mencionan en la presente), tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos, tales como tosilatos y undecanoatos.
Los ejemplos de sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metales álcali, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio; sales de bario, zinc y aluminio; sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas), tales como trialquilaminas, tales como trietilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-p-fenetilamina, 1-efenamina, W,W-dibenciletilen-diamina, dehidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, diciclohexilamina o aminas y sales similares farmacéuticamente aceptable con aminoácidos, tales como arginina y lisina. Los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes, tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Las sales preferidas incluyen sales de monoclorhidrato, hidrogenosulfato, metansulfonato, fosfato o nitrato.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del criterio médico sensato, son adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin provocar excesiva toxicidad, irritación, reacción alérgica u otros problemas o complicaciones proporcionales con una relación riesgo/beneficio razonable.
Como se usa en la presente, la expresión "sales farmacéuticamente aceptable" se refiere a derivados de los compuestos en donde el compuesto de origen es modificado mediante la preparación de sales ácidas o básicas de aquel. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otras, sales de ácidos orgánicos o minerales de grupos básicos, tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos, tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto de origen formado, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, las sales no tóxicas convencionales incluyen las que derivan de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas de ácidos orgánicos, tales como ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etandisulfónico, oxálico e isetiónico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar del compuesto de origen que contiene una porción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. in general, las sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas básicas o ácidas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o del ácido adecuados en agua, en un solvente orgánico o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos, como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se pueden hallar listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ava edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990).
Se contemplan todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, ya sea mezclados o en forma pura o prácticamente pura. Los estereoisómeros pueden incluir compuestos que son isómeros ópticos mediante la posesión de uno o más átomos quirales, así como compuestos que son isómeros ópticos por la rotación limitada aproximadamente de uno o más enlaces (atropisómeros). La definición de los compuestos de conformidad con la invención incluye todos los estereoisómeros posibles y sus mezclas. En particular, incluye las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que tienen actividad especificada. Las formas racémicas se pueden resolver por métodos físicos, tales como cristalización fraccional, separación o cristalización de derivados diastereoméricos o separación mediante cromatografía de columna quiral. Los isómeros ópticos individuales se pueden obtener de los racematos de los métodos convencionales, tales como, formación de sal con un ácido ópticamente activo seguido de cristalización. Un enantiómero de un compuesto de las Fórmulas I y II puede mostrar actividad superior en comparación con el otro.
Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de átomos que ocurren en estos compuestos. Los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números másicos. A fin de brindar ejemplos generales y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Por lo general, los compuestos de la invención etiquetados de manera isotópica se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por las personas del oficio de nivel medio o mediante procesos análogos a los que se describen en la presente, usando un reactivo adecuado etiquetado de manera isotópica en lugar de un reactivo no etiquetado.
También se contemplan los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. El término "profármaco" indica un compuesto que, luego de la administración a un sujeto, se somete a una conversión química mediante procesos metabólicos o químicos para obtener un compuesto de la Fórmula I y/o una sal y/o un solvato de aquel. Cualquier compuesto que se convertirá in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, el compuesto de la Fórmula I) es un profármaco dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que funcionan como profármacos que se hidrolizan en el cuerpo para obtener los compuestos de la Fórmula I por sí mismos. Preferentemente, tales profármacos se administran de manera oral, dado que la hidrólisis ocurre en muchos casos principalmente con la influencia de las enzimas digestivas. La administración parenteral se puede usar cuando el éster per se sea activo, o en los casos en los que la hidrólisis se produzca en la sangre. Los ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de los compuestos de la Fórmula I incluyen alquilbencilo C«, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi C«alquilo-CM, por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo, alcoxicarboniloxi C«-alquilo C«, por ejemplo, metoxicarboniloximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo) y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables conocidos que se usan, por ejemplo, con la penicilina y cefalosporina. Tales ésteres se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas en el estado de la técnica.
En el estado de la técnica, se conocen varias formas de profármacos. Para obtener ejemplos de tales derivados de profármacos, véanse:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985) y Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., capítulo 5, “Design and Application of Prodrugs”, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991); y c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992).
Los compuestos de la Fórmula I y sus sales pueden existir en forma tautomérica, en donde los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas, y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se redisponen en consecuencia. Cabe destacar que todas las formas tautoméricas, en caso de que existan, están incluidas en la invención. Además, los compuestos de la invención pueden tener isómeros trans y cis.
Además, cabe destacar que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de la Fórmula I también se encuentran en el alcance de la presente invención. En general, los métodos de solvatación son conocidos en el estado de la técnica.
Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que incluye un compuesto, una forma estereoisomérica, una sal farmacéutica, un solvato o un hidrato descritos en la presente. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente comprenden, en general, una combinación de un compuesto descrito en la presente y un vehículo, un diluyente o un excipiente farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones son sustancialmente libres de componentes no_ farmacéuticamente aceptable, es decir, contienen cantidades de componentes no _farmacéuticamente aceptable inferiores a las permitidas por las normas reguladoras de los ESTADOS UNIDOS DE AMÉRICA. En el momento de presentar la presente solicitud. En algunas modalidades de este aspecto, si el compuesto se disuelve o se suspende en agua, la composición también comprende, opcionalmente, un vehículo, un diluyente o un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otras modalidades, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente son composiciones farmacéuticas sólidas (por ejemplo, comprimidos, cápsulas, etc.).
Estas composiciones se pueden preparar de una manera conocida en la técnica farmacéutica, y se pueden administrar por varias vías, según si se desea tratamiento local o sistémico y según el área que se desea tratar. La administración puede ser tópica (que incluye oftálmica y a membranas mucosas, que incluyen la administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, mediante inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, que incluye mediante nebulizador; intratraqueal, intranasal, epidérmica y transdérmica), ocular, oral o parenteral. Los métodos para la administración ocular pueden incluir administración tópica (gotas para los ojos), inyección subconjuntival, periocular o intravítrea, o introducción mediante sonda con globo o insertos oftálmicos colocados quirúrgicamente en el saco conjuntival. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular; o la administración intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una única dosis de bolo, o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para la administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, pulverizaciones, líquidos y polvos. Los vehículos, las bases acuosas, en polvo u oleosas y los espesantes farmacéuticos convencionales pueden ser necesarios o deseables.
Además, las composiciones farmacéuticas pueden contener, como ingrediente activo, uno o más de los compuestos descritos anteriormente en la presente, en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Para fabricar las composiciones descritas en la presente, el ingrediente activo se mezcla generalmente con un excipiente, se diluye mediante un excipiente o se coloca dentro de tal vehículo en forma de, por ejemplo, una cápsula, un sachet, un papel u otro contenedor. Cuando el excipiente funciona como diluyente, puede ser un material sólido, semi_sólido o líquido, que actúa como vehículo, vehículo o medio para el ingrediente activo. Por lo tanto, las composiciones pueden ser en forma de comprimidos, píldoras, polvos, caramelos, sachets, obleas, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta 1 0 % en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina dura y blanda, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
Para preparar una formulación, el compuesto activo se puede moler para proporcionar el tamaño de partícula adecuado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, se puede moler hasta obtener un tamaño de partícula menor a malla de 200. Si el compuesto activo es sustancialmente hidrosoluble, el tamaño de partícula se puede ajustar mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, de alrededor de malla de 40.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones incluyen, además: agentes lubricantes, tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulgentes y de suspensión; conservadores, tales como metil_ y propilhidroxi_benzoatos; endulzantes; y saborizantes. Las composiciones descritas en la presente se pueden formular para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al sujeto mediante el uso de procedimientos conocidos en el estado de la técnica.
El compuesto activo puede ser efectiva en un rango de dosificación amplio y generalmente se administra en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Sin embargo, se comprenderá que la cantidad de compuesto realmente administrada será determinada, generalmente, por un médico, de conformidad con las circunstancias relevantes, que incluyen la afección que debe tratarse, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del sujeto y la gravedad de los síntomas del sujeto.
Para preparar composiciones sólidas, tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto descrito en la presente. Cuando se describe a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo está generalmente disperso de manera pareja en la composición, de modo que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosis unitarias igualmente eficaces, tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide luego en formas de dosis unitarias del tipo descrito anteriormente, que contienen, por ejemplo, de 0,1 a aproximadamente de 500 mg del ingrediente activo de un compuesto descrito en la presente.
Los comprimidos o las píldoras pueden ser recubiertos, o bien, pueden tener una composición que proporcione una forma de dosis que brinde la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la píldora pueden comprender un componente de dosificación interno y un componente de dosificación externo, en donde este último es en forma de un sobre que cubre al primero. Los dos componentes se pueden separar mediante una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o que sea liberado de manera retardada. Se pueden usar varios materiales para esas capas o recubrimientos entéricos; tales materiales incluyen algunos ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales, tales como goma laca, alcohol de cetilo y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las cuales se pueden incorporar los compuestos y las composiciones para la administración oral o mediante inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles, tales como aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de maní, además de elíxires y vehículos farmacéuticos similares.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptable, o mezclas de estos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados, como se describió anteriormente. En algunas modalidades, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para lograr un efecto local o sistémico. Las composiciones se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden respirar directamente desde el dispositivo nebulizador, o el dispositivo nebulizador puede estar unido a una máscara facial, o a una máquina de respiración a presión positiva intermitente. Las composiciones de solución, suspensión o en polvo se pueden administrar por vía oral o nasal desde dispositivos que administran la formulación de manera adecuada.
La cantidad de compuesto o composición administrada a un sujeto varía en función de qué es lo que se administra, el fin de la administración, tal como profilaxis o tratamiento, el estado del sujeto y la manera de administración. in aplicaciones terapéuticas, las composiciones se pueden administrar a un sujeto que ya tiene una enfermedad en una cantidad suficiente para curar, o al menos detener parcialmente, los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependerán de la enfermedad que se trate, además del criterio del médico tratante, en función de factores, tales como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y el estado general del sujeto.
Las composiciones administradas a un sujeto pueden ser en forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones se pueden esterilizar mediante técnicas de esterilización convencionales, o se pueden filtrar de manera estéril. Las soluciones acuosas se pueden envasar para su uso en el estado en que se encuentran, o se pueden liofilizar, en donde la preparación liofilizada se combina con un vehículo con un vehículo acuoso estéril antes de la administración. Generalmente, el pH de las preparaciones del compuesto es de 3 a 11, con mayor preferencia, de 5 a 9 y, con máxima preferencia, de 7 a 8 . Debe comprenderse que el uso de algunos de los excipientes, vehículos o estabilizadores anteriores da como resultado la formación de sales farmacéuticas.
La dosificación terapéutica de los compuestos puede variar, por ejemplo, de conformidad con el uso particular para el cual se realiza el tratamiento, la manera de administración del compuesto, la salud y el estado del sujeto, y el criterio del médico tratante. La proporción o concentración de un compuesto descrito en la presente en una composición farmacéutica puede variar en función de varios factores, que incluyen dosificación, características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad), y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos descritos en la presente pueden ser proporcionados en una solución amortiguadora fisiológica acuosa que contiene alrededor de 0 , 1 a aproximadamente de 10 % p/v del compuesto para la administración parenteral. Algunos rangos de dosis típicos son de alrededor de 1 |jg/kg a aproximadamente de 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas modalidades, el rango de dosis es de alrededor de 0,01 mg/kg a aproximadamente de 100 mg/kg de peso corporal por día. Probablemente, la dosificación dependerá de variables, tales como el tipo y alcance de la progresión de la enfermedad o del trastorno, el estado de salud general del sujeto particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis eficaces se pueden extrapolar de curvas de dosis_respuesta derivadas de sistemas de prueba en modelos animales o in vitro.
Los compuestos de la presente invención son útiles para prevenir, diagnosticar y tratar distintos trastornos médicos en seres humanos o animales. Los compuestos se usan para inhibir o reducir una o más actividades asociadas a receptores RORy, con respecto a receptores RORy en ausencia de los mismos compuestos. Por lo tanto, en un aspecto de la invención, es un compuesto de conformidad con la Fórmula (I), forma estereoisomérica, N-óxido, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato o composición farmacéutica descrita en la presente para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado entre una enfermedad o trastorno autoinmune, asma, una enfermedad o trastorno alérgico, una enfermedad o trastorno metabólico y cáncer. Véase, por ejemplo, L.A. Solt et al., “Action of RORs and their ligands in (patho)physiology,” Trends Endocrinol. Metab. 2 0 I 2 , 23 (12): 619-627; M.S. Maddur et al., “Th17 cells: biology, pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases, and therapeutic strategies,” Am. J. Pathol. julio de 2012;181(1):8-18; y A.M. Jetten, “Retinoid-related orphan receptors (RORs): critical roles in development, immunity, circadian rhythm, and cellular metabolism,” Nucl. Recept. Signal. 2009;7:e003. En algunas modalidades, la enfermedad o el trastorno autoinmunitarios se seleccionan de artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, psoriasis y artritis psoriásica, esclerosis múltiple, enfermedades intestinales inflamatorias y lupus. En algunas modalidades, la enfermedad o el trastorno alérgicos se seleccionan de dermatitis y rinitis alérgica. En algunas modalidades, la enfermedad o el trastorno metabólicos se seleccionan de obesidad, resistencia a la insulina inducida por obesidad y diabetes tipo II.
En algunas modalidades, la enfermedad o el trastorno es artritis reumatoide. Véase, por ejemplo, L.A. Solt et al., mencionado anteriormente, además de las referencias analizadas en la sección Antecedentes.
En otras modalidades, la enfermedad o el trastorno es esclerosis múltiple. Véase, por ejemplo, L. Codarri et al., “RORYt drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells, which is essential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation,” Nat. Immunol., junio de 2011;12(6):560-7.
En otras modalidades, la enfermedad o el trastorno es espondilitis anquilosante. Véase, por ejemplo, E. Toussirot, “The IL23/Th17 pathway as a therapeutic target in chronic inflammatory diseases,” Inflamm. Allergy Drug Targets, abril de 2012;11(2):159-68.
En otras modalidades, la enfermedad o el trastorno es una enfermedad intestinal inflamatoria. Véase, por ejemplo, M. Leppkes et al., “RORgamma-expressing Th17 cells induce murine chronic intestinal inflammation via redundant effects of lL-17A and IL-17F,” Gastroenterology, enero de 2009;136(1):257-67.
En otras modalidades, la enfermedad o el trastorno es lupus. Véase, por ejemplo, K. Yoh et al., “Overexpression of RORYt under control of the CD2 promoter induces polyclonal plasmacytosis and autoantibody production in transgenic mice,” Eur. J. Immunol., agosto de 2012; 42(8):1999-2009.
En otras modalidades, la enfermedad o el trastorno es psoriasis. Véase, por ejemplo, S. Pantelyushin et al., “RORYt+ innate lymphocytes and y§ T cells initiate psoriasiform plaque formation in mice,” J. Clin. Invest., 1 de junio de 2012; 122(6):2252-6; y S.P. Raychaudhuri, “Role of IL-17 in Psoriasis and Psoriatic Arthritis,” Clin. Rev. Allergy Immunol., 2013; 44(2): 183-193.
En otras modalidades, la enfermedad o el trastorno es artritis psoriásica. Véase, por ejemplo, S.P. Raychaudhuri, mencionado anteriormente, además de las referencias analizadas en la sección Antecedentes.
En otras modalidades, la enfermedad o el trastorno es enfermedad del injerto contra hospedero (GVHD). Y. Yu et al., “Prevention of GVHD while sparing GVL effect by targeting Th1 and Th17 transcription factor T-bet and RORYt in mice,” Blood, 3 de noviembre de 2011; 118(18):5011-20.
En otras modalidades, la enfermedad o el trastorno es uveítis autoinmunitaria. Véase, por ejemplo, R. Horai et al., “Cytokines in autoimmune uveitis,” J. Interferon Cytokine Res., octubre de 2011; 31(10):733-44.
En otras modalidades, la enfermedad o el trastorno es obesidad y/o resistencia a la insulina. Véase, por ejemplo, B. Meissburger et al., “Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma,” EMBO Mol. Med., noviembre de 2011; 3(11):637-51.
En otras modalidades, la enfermedad o el trastorno es melanoma. Véase, por ejemplo, Purwar R, et al. Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells. Nat. Med., julio de 2012:18:1248-53.
En algunos aspectos, el trastorno médico que se diagnostica, se trata o se previene mediante el uso de los compuestos divulgados en la presente puede ser, por ejemplo, un trastorno autoinmunitario. En otras modalidades, el trastorno que se diagnostica, se trata o se previene mediante el uso de los compuestos divulgados en la presente puede ser un trastorno inflamatorio. Por ejemplo, en algunas modalidades, el trastorno se selecciona de artritis, diabetes, esclerosis múltiple, uveítis, artritis reumatoide, psoriasis, asma, bronquitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, aterosclerosis, infección por H. pylori y enfermedad intestinal inflamatoria. En otras modalidades, el trastorno se selecciona de enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esprúe y alergias causadas por alimentos. En otras modalidades, el trastorno es encefalomielitis autoinmunitaria experimental, psoriasis inducida por imiquimod, colitis o enfermedad alérgica de las vías respiratorias.
Como se usa en la presente, la frase “cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o médica que es buscada en un tejido, un sistema, un animal, un individuo o un ser humano por un investigador, un veterinario, un médico u otro profesional clínico.
En algunas modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva puede ser una cantidad adecuada para (1) prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, una afección o un trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, la afección o el trastorno, pero que aún no ha experimentado o mostrado la patología o la sintomatología de la enfermedad; (2 ) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, una afección o un trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, la afección o el trastorno; o (3) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, una afección o un trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, la afección o el trastorno (es decir, revertir la patología y/o la sintomatología), por ejemplo, disminuir la gravedad de la enfermedad.
Como se usa en la presente, los términos “tratamiento” y “tratar” significan (i) mejorar la condición patológica mencionada, por ejemplo, mejorar una enfermedad, una afección o un trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, la afección o el trastorno (es decir, revertir o mejorar la patología y/o la sintomatología), por ejemplo, disminuir la gravedad de la enfermedad; (ii) provocar la respuesta biológica o médica que es buscada en un tejido, un sistema, un animal, un individuo o un ser humano por un investigador, un veterinario, un médico u otro profesional clínico; o (iii) inhibir la condición patológica mencionada; por ejemplo, inhibir una enfermedad, una afección o un trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o la sintomatología de la enfermedad, la afección o el trastorno.
Métodos de preparación
Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar mediante varios métodos disponibles para las personas con conocimiento de química orgánica. Los esquemas de reacción de síntesis general para preparar compuestos de la presente invención se describen más adelante. Los diferentes métodos para preparar los compuestos de la presente invención serán evidentes para las personas del oficio de nivel medio. Los ejemplos de los compuestos de la presente invención preparados mediante los métodos descritos en los esquemas de reacción generales se proporcionan en la sección Ejemplos que se indica más adelante. La preparación de los ejemplos homoquirales se puede llevar a cabo mediante las técnicas conocidas por las personas del oficio de nivel medio. Por ejemplo, los compuestos homoquirales se pueden preparar mediante la separación de los productos racémicos o diastereómeros con HPLC preparativa de fase quiral. De manera alternativa, los compuestos de ejemplo se pueden preparar mediante métodos conocidos para obtener productos enriquecidos enantioméricamente o diastereoméricamente.
Las reacciones y las técnicas descritas en la presente sección se llevaron a cabo en solventes adecuados para los reactivos y materiales utilizados, y son adecuadas para las transformaciones que se realizan. Además, en la descripción de los métodos de síntesis indicados a continuación, se debe tener en cuenta que todas las condiciones de reacción propuestas, incluso la elección del solvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de preparación se eligen por ser condiciones estándares para esa reacción, que debe reconocer fácilmente una persona del oficio de nivel medio. La persona del oficio de nivel medio de la síntesis orgánica comprenderá que la funcionalidad presente en varias porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y las reacciones propuestos. Las restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán evidentes para las personas del oficio de nivel medio, y se requieren alternativas cuando hay sustituyentes presentes. En ocasiones, esto requerirá cierto criterio para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un cronograma particular del proceso en lugar de otro, a fin de obtener el compuesto deseado de la invención. Otra consideración importante en la planificación de cualquier vía de síntesis en esta área es la elección prudente de un grupo protector que se usa para la protección de grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Una reseña confiable que describe las diversas alternativas para el médico capacitado es Wuts and Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, cuarta edición, Wiley and Sons (2007).
El Esquema de reacción 1 ilustra un método para la preparación de compuestos 7. Un compuesto de carbonilo adecuadamente funcionalizado 1 (que se puede comprar o sintetizar usando las condiciones típicas; véase, por ejemplo: Eur. J. Med. Chem. 2015, 90, 834; Science of Synthesis 2077, 31a, 1097; solicitud internacional PCT 2014/138484; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 240; Eur. J. Med. Chem. 2013, 69, 490; o la solicitud internacional PCT 2013/178322) se puede hacer reaccionar con un tiol adecuado en presencia de un ácido, tal como HCl o TiCL para obtener un sulfuro de vinilo 2a, un tiocetal 2b o una mezcla de 2a y 2b. La oxidación de sulfuro 2a, tiocetal 2b o una mezcla de 2a y 2b se puede lograr usando un reactivo, tal como ácido m-cloroperoxibenzoico, para obtener sulfona 3. Un nucleófilo, tal como un aminoalcohol 4, se puede agregar luego para obtener un alcohol 5. Este compuesto podría convertirse en el metansulfonato 6 correspondiente usando cloruro de metansulfonilo y trietilamina, y luego mediante el tratamiento con una base, tal como terc-butóxido de potasio, para obtener la amina tricíclica 7.
ESQUEMA DE REACCIÓN 1
Figure imgf000021_0001
Un método alternativo para la preparación de compuestos 7 se muestra en el Esquema de reacción 2. Una olefina adecuadamente sustituida 8 (que se puede comprar o preparar usando los métodos típicos; véase, por ejemplo, la solicitud de patente estadounidense 2007/0155738 y la solicitud de patente estadounidense 2005/261310) se puede convertir en el epóxido 9, por ejemplo, mediante el tratamiento con un reactivo, tal como ácido m-cloroperoxibenzoico. El epóxido se puede tratar con un nucleófilo, tal como un aminoalcohol protegido 10 (en donde P es, por ejemplo, terc-butildimetilsilil) para obtener el alcohol 11. El tratamiento de 11 con un reactivo adecuado, tal como trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo, puede producir la aziridina sustituida 12. El tratamiento de la aziridina con un tiol adecuado puede producir 13. La protección del grupo amino con un grupo protector P' adecuado, tal como terc-butoxicarbonilo (Boc) o benciloxicarbonilo (Cbz), y luego con la oxidación del tiol con un reactivo, tal como ácido mcloroperoxibenzoico, puede producir la sulfona 14. La eliminación selectiva del grupo protector alcohol, y luego la conversión en el metansulfonato correspondiente y el tratamiento con una base, tal como terc-butóxido de potasio (como en el Esquema de reacción 1) puede producir 15, que puede desprotegerse para producir la amina tricíclica 7.
ESQUEMA DE REACCIÓN 2
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El Esquema de reacción 3 ilustra un enfoque para la síntesis de los compuestos de tipo 17. La vinilsulfona adecuadamente funcionalizada 3 puede someterse a reacciones de cicloadición con varios reactivos. Por ejemplo, la reacción con W-bencil-1 -metoxi-W-((trimetilsilil)metil)-metanamina en presencia de una cantidad catalítica de ácido trifluoroacético puede producir pirrolidina 16. La desprotección mediante el uso de hidrógeno con paladio sobre carbón catalítico puede producir pirrolidina 17.
ESQUEMA DE REACCIÓN 3
Figure imgf000022_0001
Un enfoque para la síntesis de los compuestos de tipo 27 se muestra en el Esquema de reacción 4. Un aldehido fluorosustituido adecuado 18 se puede condensar con malonato de dimetilo en presencia de un ácido y una base, tal como ácido benzoico y piperidina, para proporcionar 19. Este compuesto se puede obtener con un tiol adecuado para producir 20. Los grupos éster de 20 se pueden reducir, por ejemplo, con hidruro de diisobutilaluminio, para obtener el diol 21, que se puede tratar con una base, tal como un hidruro de sodio, para obtener 22. El sulfuro se puede convertir en la sulfona correspondiente 23 mediante el tratamiento con un reactivo, tal como ácido m-cloroperoxibenzoico. La oxidación del carbinol de 23, por ejemplo, mediante el uso de 1,1,1-tris(acetiloxi)-11-dihidro-1,2-benciodoxol-3-(1H)-ona (periodinano de Dess-Martin) puede producir el aldehido 24. Este material se puede hacer reaccionar con un aminoalcohol 4 en presencia de un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro de sodio para obtener 25. La protección del nitrógeno, por ejemplo como el derivado de Boc o Cbz, y luego la conversión en el metansulfonato y el tratamiento con una base, tal como terc-butóxido de potasio (como en el Esquema de reacción 1) puede producir el compuesto tricíclico 26. La desprotección de la amina puede luego producir 27.
ESQUEMA DE REACCIÓN 4
Figure imgf000022_0002
El Esquema de reacción 5 ilustra métodos que pueden brindar acceso a intermedios de amina a través de la modificación de los compuestos 7. (El mismo método se puede aplicar a otros intermedios, tales como las aminas 17 o 27.) La amina 7, en donde R1 es un haluro, tal como Cl, Br o I, se puede tratar con di-terc-butil dicarbonato para producir la amina protegida 28. Cualquiera de una cantidad de métodos conocidos para convertir un haluro aromático en un grupo diferente puede aplicarse luego para convertir 28 en 29, en donde R1' es un sustituyente diferente. Algunos ejemplos, que no pretenden ser limitativos, son: (1) tratamiento con un ácido aril o alquenil borónico o un éster de boronato en presencia de un catalizador de paladio, comúnmente conocido como acoplamiento de Suzuki (véase, por ejemplo, Chem. Rev. 1979, 95, 2457; J. Organometallic Chem. 1999, 576, 147), para obtener 29, en donde R1' puede ser arilo, heteroarilo o alquenilo (este último puede convertirse adicionalmente en el alquilo correspondiente mediante reducción catalítica); (2) tratamiento con un reactivo de zinc, tal como cianuro de zinc(II) o un haluro de alquil- o cicloalquilzinc en presencia de un catalizador de paladio adecuado, comúnmente conocido como el acoplamiento de Negishi (véase, por ejemplo, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (2.a edición), 2004, 815) para obtener 29, en donde R1' puede ser, por ejemplo, alquilo, cicloalquilo o ciano; (3) tratamiento con una amina o amida en presencia de un catalizador de paladio adecuado, comúnmente conocido como el acoplamiento de Buchwald-Hartwig (véase, por ejemplo, Chem. Sci. 2011,2, 27; Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805; Angew. Chem. ed. int. 2008, 47, 6338), para obtener 29, en donde R1' puede ser, por ejemplo, dialquilamino; (4) tratamiento con un haluro de organomagnesio en presencia de un catalizador de hierro adecuado (véase, por ejemplo, Org. React. 2014, 83, 1; J. Am. Chem. Soc., 2002, 13856), para obtener 29, en donde R1' puede ser, por ejemplo, metilo o trideuterometilo; (5) tratamiento con un haluro de alquilo fluorinado en presencia de un catalizador de cobre (véase, por ejemplo, Tetrahedron 1969, 25, 5921; Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 3793), para obtener 29, en donde R1' puede ser, por ejemplo, trifluorometilo, heptafluoropropilo, heptafluoroisopropilo, o similares; o (6) tratamiento con haluro de cobre(I) para obtener 29, en donde R1' es un haluro diferente de R1 en 28. La eliminación del grupo protector Boc se puede lograr mediante el tratamiento con un ácido fuerte, tal como HCl o ácido trifluoroacético. El mismo método o métodos similares también se pueden aplicar a una amina protegida 30 (o una amina protegida derivada de las aminas 17 o 27), en donde R3 es un haluro, tal como Cl, Br o I, para obtener el correspondiente 31, en donde R3' es un grupo diferente, como se describió anteriormente.
ESQUEMA DE REACCIÓN 5
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Un método alternativo para la conversión de un compuesto 28, en donde R1 es Br o I en un compuesto 32 o 33 se muestra en el Esquema de reacción 6. El compuesto 28 se puede tratar con un reactivo organometálico, tal como nbutil litio, y luego se puede hacer reaccionar con compuesto RC(=O)R' que contiene carbonilo para obtener alcohol 32. Opcionalmente, el alcohol 32 se puede tratar con un agente de fluorinación, tal como trifluoruro de (dietilamino)azufre, que produce un análogo fluorinado, tal como 33. El tratamiento de 32 o 33 con un ácido fuerte, tal como HCl o ácido trifluoroacético, luego retiraría el grupo protector Boc.
ESQUEMA DE REACCIÓN 6
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Se pueden usar varios métodos conocidos en la literatura para la conversión de aminas 7 en compuestos de la presente invención. (Tales métodos también se pueden usar para conversiones similares de las aminas 17 y 27 en compuestos de la presente invención). Algunos ejemplos se muestran en el Esquema de reacción 7. Una amina 7 se puede tratar con un anhídrido ácido (RC(=O))2O o un cloruro ácido RC(=O)Cl en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, para obtener una amida 34. Alternativamente, una amina 7 se puede tratar con un ácido RC(=O)OH en presencia de una base adecuada y un reactivo de acoplamiento, tal como hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (PyBOP), o una combinación de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (EDC) para obtener una amida 34. Una amina 7 también se puede tratar con un cloruro de sulfonilo RSO2Cl en presencia de una base adecuada para obtener una sulfonamida 35. Una amina 7 también se puede tratar con un isocianato RN=C=O para obtener una urea 36 (en donde R' es H), o con un cloruro de aminocarbonilo RN(R')C(=O)Cl para obtener una urea 36. Alternativamente, una amina 7 se puede tratar con fosgeno o trifosgeno para obtener el derivado del intermedio W-clorocarbonilo, que luego se puede tratar con una amina RN(R')H para obtener una urea 36. Una amina 7 se puede tratar con un cloruro de sulfamilo RN(R')SO2Cl para obtener una sulfamida 37. Una amina 7 se puede tratar con un haluro de alquilo sustituido o no sustituido adecuado, haluro de cicloalquilo, o haluro de arilalquilo Rc (R')(H)X', en donde X' es Br, I o Cl, o con un grupo alquilo relacionado que contiene otro grupo saliente X', tal como metansulfonato o trifluorometansulfonato, en presencia de una base adecuada, para obtener una amina alquilada 38. Alternativamente, una amina 7 se puede tratar con un aldehido RCHO o una cetona RC(=O)R', en presencia de un agente reductor, tal como cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio, para obtener una amina alquilada 38 (en donde R' es H si se usa un aldehido).
Una amina 7 se puede tratar con un yoduro de arilo o heteroarilo Arl, un bromuro de arilo o heteroarilo ArBr, un cloruro de arilo o heteroarilo ArCl, o un trifluorometansulfonato de arilo o heteroarilo ArOS(=O^CFs en presencia de un catalizador de paladio adecuado para obtener una arilamina 39 (una reacción comúnmente conocida como acoplamiento de Buchwald-Hartwig; véase, por ejemplo, Chem. Sci. 2011, 2, 27; Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805; Angew. Chem. ed. int. 2008, 47, 6338).
ESQUEMA DE REACCION 7
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Un método para preparar determinados compuestos 41 se muestran en el Esquema de reacción 8. Una amina 40 se puede tratar con un aldehído RCHO o una cetona RC(=O)R' en presencia de un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio para obtener la amina alquilada 41. Alternativamente, una amina 40 se puede tratar con un cloruro de alquilo, bromuro de alquilo, yoduro de alquilo u otro derivado de alquilo activado, tal como un metansulfonato de alquilo o trifluorometansulfonato de alquilo, en presencia de una base adecuada, para obtener la amina alquilada 41. Si Ra en 41 es un grupo protector, tal como Boc, se puede retirar usando métodos estándares, y la amina resultante se puede hacer reaccionar como se desea, por ejemplo, como se muestra en el Esquema de reacción 7.
ESQUEMA DE REACCIÓN 8
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Se pueden usar varios métodos disponibles para la conversión de intermedios o compuestos de la invención en otros intermedios o compuestos de la invención. Algunos ejemplos, conocidos por las personas con conocimiento de química orgánica, incluyen, entre otros: conversión de un éster del ácido carboxílico en un ácido carboxílico; conversión de un ácido carboxílico en una amida; conversión de una amina en una amida, una urea o una sulfonamida; alquilación o arilación de una amina; reemplazo de un haluro de arilo por un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo amino; y sustitución electrofílica de un anillo aromático.
Una persona con conocimiento de química orgánica comprenderá que se pueden realizar distintas etapas en una síntesis en una secuencia alternativa a la descrita, a fin de obtener uno o más compuestos deseados.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran las modalidades particulares y preferidas de la presente invención. Las abreviaturas y los símbolos químicos así como las abreviaturas y los símbolos científicos tienen sus significados usuales y habituales, a menos que se especifique lo contrario. Las abreviaturas adicionales utilizadas en los Ejemplos y en la presente solicitud se definen más adelante. Generalmente, los intermedios comunes son útiles para preparar más de un ejemplo y se identifican secuencialmente mediante el número de intermedio y la etapa en la que se preparan (por ejemplo, Intermedio 1, Etapa A), o mediante el número de Intermedio, solo cuando el compuesto es el compuesto del título. Los compuestos de los Ejemplos se identifican mediante el número de ejemplo y la etapa en la que se preparan (por ejemplo, Ejemplo 1, Etapa A) si el compuesto es un intermedio, o mediante el número de ejemplo, solo cuando el compuesto es el compuesto del título del Ejemplo. En algunos casos, se describen preparaciones alternativas de Intermedios o Ejemplos. Con frecuencia, los químicos con conocimiento en el ámbito de la síntesis pueden elaborar preparaciones alternativas que pueden ser deseables en función de una o más consideraciones, tales como menor tiempo de reacción, materiales de inicio más económicos, facilidad de operación o aislamiento, rendimiento mejorado, idoneidad para la catálisis, abstención de reactivos tóxicos, accesibilidad a instrumentación especializada y menor cantidad de etapas lineales, etc. El propósito de la descripción de preparaciones alternativas es el de permitir adicionalmente la preparación de ejemplos de la presente invención. En algunos casos, algunos grupos funcionales en los ejemplos y las reivindicaciones descritos se pueden reemplazar por reemplazos bioisotéricos conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo, un reemplazo de un grupo de ácido carboxílico por una porción tetrazol o fosfato. Los materiales de inicio y los intermedios para los cuales no se muestra una preparación de manera explícita están disponibles en el comercio, se conocen en la literatura o se pueden preparar por analogía a compuestos similares conocidos en la literatura.
El calentamiento de una mezcla de reacción mediante irradiación de microondas se realizó en viales sellados usando un sintetizador de microondas Biotage® Initiator. La eliminación del solvente se realizó mediante concentración a presión reducida. En general, la cromatografía en columna se realizó mediante una técnica de cromatografía flash (J. Org. Chem. 1978, 43, 2923), o con cartuchos de gel de sílice preenvasados usando un aparato de cromatografía automatizado CombiFlash® (Teledyne Isco), y se eluyó con el solvente o la mezcla de solventes indicada. En general, la cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) preparativa y analítica se llevó a cabo usando una columna de fase inversa de un tamaño adecuado a la cantidad de material que se separa, en general, que se eluyó con un gradiente de concentración en aumento de metanol o acetonitrilo en agua, que también contiene 0,05 % o 0,1 % de ácido trifluoroacético o 10 mM de acetato de amonio, a una velocidad de elución adecuada al tamaño de columna y la separación que se desea lograr. La separación cromatográfica quiral de fluido supercrítico (SFC) de enantiómeros o diastereómeros se llevó a cabo usando las condiciones descritas para casos individuales. Los datos espectrales de masas se obtuvieron mediante cromatografía de líquidos/espectroscopía de masa (CLEM) mediante ionización de electrospray.
Muchos intermedios y ejemplos son homoquirales (total o parcialmente un enantiómero simple), pero en algunos casos no se ha demostrado la configuración absoluta. En estos casos, una nota a la izquierda de la estructura indicará que el compuesto es homoquiral, e indica si el compuesto se obtuvo de (o se deriva de un intermedio que se obtuvo de) el pico especificado que se eluyó durante la separación mediante SFC quiral. Sin embargo, en todos los casos, la estereoquímica dentro del sistema de anillos tricíclicos es cis. Por lo tanto, por ejemplo, la estructura 42 mostrada a continuación indica que, mientras que el material es homoquiral, la estereoquímica absoluta del material, que se derivó del pico que se eluyó en segundo lugar durante la separación mediante SFC, no es conocida, pero es la estereoquímica absoluta mostrada en 42a o la que se muestra en 42b.
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En algunos casos, un intermedio o ejemplo se deriva de la combinación de un material de partida homoquiral con un material de partida no homoquiral o racémico, que produce una mezcla de dos o más diastereómeros. in tales casos, si no se conoce la estereoquímica absoluta del material de partida homoquiral, una nota a la izquierda de la estructura indicará que los centros quirales de la porción tricíclica son los del intermedio tricíclico homoquiral derivado del pico indicado que se eluyó durante la separación mediante SFC quiral (como se indicó anteriormente), mientras que el centro o los centros asimétricos no homoquirales se indican mediante una línea ondeada, por ejemplo, como se muestra a continuación en la estructura 43.
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En algunos casos, una mezcla diastereomérica que resulta de la combinación de un material de partida homoquiral con un material de partida no homoquiral (tal como la estructura 43 anterior) se separó mediante un método, tal como SFC quiral, para obtener un producto homoquiral en donde no se conoce la estereoquímica absoluta en ninguno de los centros asimétricos. En tales casos, una nota a la izquierda de la estructura (como se indicó anteriormente) indicará que los centros quirales de la porción tricíclica son los del intermedio tricíclico derivado del pico indicado que se eluyó durante la separación mediante SFC quiral del intermedio, y una nota entre paréntesis a la derecha de la estructura indicará el pico (de la separación de la mezcla diastereomérica, tal como la estructura 43 anterior) del cual se aisló el producto. En la estructura 44 a continuación se muestra un ejemplo que indica que la porción tricíclica se derivó del pico 2, que se eluyó durante la separación quiral de un intermedio tricíclico usado para preparar 43, mientras que el producto final 44 se deriva del pico 1 que se eluyó durante la separación quiral de la mezcla diastereomérica 43.
Figure imgf000026_0002
Si se conoce la configuración absoluta en un centro asimétrico de un intermedio o ejemplo, o ese centro asimétrico se deriva de un precursor cuya configuración absoluta se conoce, esto se muestra explícitamente en la estructura del intermedio o ejemplo. Si no se muestra ninguna configuración absoluta en un centro asimétrico en una estructura, y si no hay ninguna nota junto a la estructura (como se indicó anteriormente), ese centro quiral es racémico o de estereoquímica no definida.
Los nombres químicos se determinaron mediante el uso de ChemBioDraw Ultra, versión 14.0.0,126 (PerkinElmer Inc.). Se usaron las siguientes abreviaturas:
Figure imgf000026_0003
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Métodos de HPLC
Método A: (analítico)
Columna: Kinetex® XB-C183 x 75 mm, 2,6 |jm (Phenomenex Inc.); fase móvil A: 10 mM de acetato de amonio en agua-MeCN (98:2); fase móvil B: 10 mM de acetato de amonio en agua-MeCN (2:98); velocidad de flujo 1 ml/min; gradiente 4,7 min.
Método B: (analítico)
Columna: Acquity UPLC® BEH C182,1 x 50 mm, 1,7 jm (Waters Corp.); fase móvil A: agua con 0,05 % de TFA; fase móvil B: MecN con 0,05 % de TFA; temperatura: 50 °C; velocidad de flujo 0,80 ml/min; gradiente: 2-98 % de B durante 1 min, luego 0,5 min isocrático a 98 % de B.
Método C: (analítico)
Columna: Acquity UPLC® BEH C182,1 x 50 mm, 1,7 jm (Waters Corp.); fase móvil A: 5:95 MeCN-agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 MeCN-agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; velocidad de flujo 1,0 ml/min; gradiente: 0-100% de B durante 3 min, luego 0,75 min isocrático a 100% de B.
Método D: (analítico)
Columna: Acquity UPLC® BEH C182,1 x 50 mm, 1,7 jm (Waters Corp.); fase móvil A: 5:95 MeCN-agua con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 95:5 MeCN-agua con 0,1 % de TFA; temperatura: 50 °C; velocidad de flujo 1,0 ml/min; gradiente: 0-100% de B durante 3 min, luego 0,75 min isocrático a 100% de B.
Método E: (preparativo)
Columna: XBridge™ C1 819 x 200 mm, 5 jm (Waters Corp.); fase móvil A: 5:95 MeCN-agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 MeCN-agua con 10 mM de acetato de amonio; velocidad de flujo 20 ml/min; gradiente: B creciente, luego, isocrático.
Método F: (preparativo)
Columna: XBridge™ C18 19 x 200 mm, 5 jm (Waters Corp.); fase móvil A: 5:95 MeCN-agua con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 95:5 MeCN-agua con 0,1 % de TFA; velocidad de flujo 20 ml/min; gradiente: B creciente, luego, isocrático. Método G: (preparativo)
Columna: Luna® C1830 x 100 mm, 5 jm (Phenomenex Inc.); fase móvil A: agua con 0,1 % de TFA; fase móvil B: MeCN con 0,1 % de TFA; velocidad de flujo 30 ml/min; gradiente: B creciente, luego, isocrático.
Intermedio 1
4-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-vodo-1.2-dih¡dronaftaleno
Figure imgf000027_0001
Una solución de 6-yodo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (13,3 g, 48,9 mmol) y TiCL (1 M en DCM, 48,9 ml, 48,9 mmol) en THF (326 ml) en un baño de agua helada se trató con una solución de 4-fluorobencentiol (6,3 ml, 58,7 mmol) y EtsN (13,6 ml, 98 mmol) en THF (25 ml) a una tasa tal que la temperatura permaneciera por debajo de 10 °C. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 60 min, luego se trató con agua (200 ml) y se concentró para retirar el volumen de los solventes orgánicos. El residuo acuoso se extrajo con dietiléter (2 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener (4-fluorofenil)(6-yodo-3,4-dihidronaftalen-1-il)sulfano crudo (20 g) como una mezcla con el tiocetal correspondiente, que se usó directamente. HPLC Ír 1,36 min (Método B).
Una solución de (4-fluorofenil)(6-yodo-3,4-dihidronaftalen-1-il)sulfano y su tiocetal (la mezcla de la reacción anterior, 18,69 g) en DCM (978 ml) en un baño de agua helada se trató en porciones con mCPBA (21,92 g, 98 mmol). La mezcla alcanzó temperatura ambiente y se agitó durante 1 h, cuando la CLEM mostró el consumo de material de partida y 4-((4-fluorofenil)sulfinil)-7-yodo-1,2-dihidronaftaleno como el producto principal. Se agregó más mCPBA (10,96 g, 48,9 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 30 min, cuando la CLEM mostró que había muy poco sulfóxido (Ír 1,00 min, Método B). La mezcla se lavó dos veces con NaHCOs acuoso saturado, y la fase orgánica se secó en Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, que se eluyó con EtOAc-hexanos (gradiente de 0-10%). El material resultante se disolvió en EtOAc y se lavó dos veces con NaHCOs acuoso saturado. La fase orgánica se secó en NasSO4 y se concentró para obtener 4-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-yodo-1,2-dihidronaftaleno como un sólido blanco espumoso (12 g, 59 % de rendimiento en dos etapas). CLEM m/z 455,9 (M+H+MeCN)*, HPLC Ír 1,09 min (Método B). RMN-’H (400 MHz, CDCls) 87,97 - 7,89 (m, 2H), 7,64 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,57 - 7,47 (m, 3H), 7,22 - 7,13 (m, 2H), 2,79 - 2,68 (m, 2H), 2,61 - 2,50 (m, 2H). RMN-1SF (376 MHz, CDCls) 8 -102,7 (s, 1F).
Procedimiento alternativo:
Una solución de 6-yodo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (5,0 g, 18,38 mmol), 4-fluorobencentiol (4,11 ml, 38,6 mmol) y etanol absoluto (20 ml) se enfrió con un baño de agua helada y se hizo burbujear con gas de HCl hasta que se alcanzó la saturación (que se observó con la formación de un precipitado blanco). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se disolvió en éter (250 ml) y se lavó secuencialmente con agua (2 x 125 ml), NasCO3 acuoso 0,5 M (3 x100 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó en NasSO4 y se concentró para obtener un sólido (9,2 g), que era una mezcla de tiocetal y sulfuro de vinilo. El sólido se disolvió en cloroformo (150 ml) y se enfrió en un baño de agua helada. Una solución de mCPBA (35 g, 156 mmol) en DCM (200 ml) se lavó con salmuera (50 ml), se secó en NasSO4, se filtró, y la torta de filtro se lavó con DCM (50 ml). Los filtrados combinados se agregaron por goteo en porciones a la solución de cloroformo de los productos anteriores hasta que la reacción se había completado según indicó la CLEM (Se necesitaron 175 ml de solución de mCPBA). La mezcla se dividió en un baño de hielo, se filtró para retirar el material insoluble, y el filtrado se agitó con 10 % de NasSsO3 acuoso (120 ml) durante 5 min. La fase orgánica se separó, se lavó secuencialmente con 10 % de Na2SsO3 acuoso (2 x 120 ml), 10 % de Na2CO3 acuoso (3 x 200 ml) y salmuera (150 ml), se secó en Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, que se eluyó con EtOAc-hexanos (gradiente de 0-20 %) para obtener 4-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-yodo-1,2-dihidronaftaleno (5,3 g, 70 % de rendimiento) como un sólido blanco espumoso.
Intermedio 2
4-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1,2-d¡h¡dronaftaleno
Figure imgf000028_0001
Etapa A: 6-(perfluoropropan-2-il)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona
Figure imgf000028_0002
Se preparó cobre activado mediante la adición de polvo de zinc (24,57 g, 376 mmol) en porciones, con agitación, a una solución de sulfato de cobre(II) (45,09 g, 283 mmol) en agua (250 ml) durante 10 min. La mezcla se agitó 10 min más, luego el sobrenadante se decantó del precipitado rojo. Este se lavó dos veces con agua mediante decantación, luego se agitó con HCl acuoso 1 M (400 ml) durante 2,5 h. El sobrenadante se decantó, y el precipitado se lavó con agua mediante decantación hasta que el pH del sobrenadante fue de alrededor de 7. El sólido se almacenó bajo el agua y en una atmósfera inerte (nitrógeno o argón). Para su uso, el sólido se lavó dos veces mediante decantación con MeOH, luego dos veces con dietiléter y se secó al vacío.
Se combinó cobre seco activado (10,13 g, 159 mmol) con 6-yodo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (4,20 g, 15,44 mmol) y DMF seco (85 ml), se hizo burbujear con argón y se trató con 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-2-yodopropano (8,78 ml, 61,7 mmol). El recipiente de reacción se selló en argón y se calentó a 120 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite. Los sólidos se lavaron con más EtOAc, y los filtrados combinados se concentraron. El residuo se disolvió en EtOAc, se agitó con agua, y la mezcla se filtró a través de Celite. Los sólidos se lavaron con más EtOAc, y la fase orgánica de los filtrados combinados se separó, se lavó dos veces con 5 % de LiCl acuoso, luego con salmuera, se secó en Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (330 g), que se eluyó con EtOAc-hexanos (gradiente de 5-30 %), para obtener 6-(perfluoropropan-2-il)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona como un aceite naranja (3,32 g, 68% de rendimiento). CLEM m/z 356,0 (M+H+MeCN)*, HPLC ír 1,13 min (Método B). RMN-'H (400 MHz, CDCls) 88,17 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 3,07 (t, J=6,1 Hz, 2H), 2,77 -2,71 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,22 (quintet, 6,4 Hz, 2H). RMN-«F (376 MHz, CDCls) 8 -75,38 (d, J=7,2 Hz, 6F), -182,41 (septet, J=7,2 Hz, 1F).
Etapa B: 4-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1,2-d¡h¡dronaftaleno
Figure imgf000029_0001
De conform¡dad con el proced¡m¡ento alternat¡vo que se usó para preparar el Intermed¡o 1, 6-(perfluoropropan-2-¡l)-3,4-d¡h¡dronaftalen-1(2H)-ona se conv¡rt¡ó en 4-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1,2-d¡h¡dronaftaleno en rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo, con ¡mpurezas secundar¡as presentes, y se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. CLEM m/z 457,3 (M+H)*, HPLC tn 1,12 m¡n (Método B). RMN-1H (400 MHz, CDCls) 87,99 (dt, J=8,9, 4,3 Hz, 3H), 7,58 (t, J=4,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,22 (t, J=8,6 Hz, 2H), 2,92 - 2,84 (m, 2H), 2,65 (td, J=8,0, 5,0 Hz, 2H).
Los Intermed¡os en la Tabla 1 se prepararon usando los m¡smos métodos o métodos s¡m¡lares a los que se usaron para preparar los Intermed¡os 1 y 2, ut¡l¡zando la cetona y el t¡ofenol sust¡tu¡do adecuados.
Figure imgf000029_0002
continuación
Figure imgf000030_0001
continuación
Figure imgf000031_0004
Intermedio 32
clorhidrato de (3aR9bffl-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzorelindol
Figure imgf000031_0001
Etapa A: 2-((6-bromo-1-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)am¡no)etan-1-ol
Figure imgf000031_0002
Una solución de 7-bromo-4-((4-fluorofenil)sulfonil)-1,2-dihidronaftaleno (Intermedio 3; 5,7 g, 15,52 mmol) en THF (259 ml) en un baño de agua helada se trató con 2-aminoetanol (13,42 ml, 233 mmol). La mezcla se agitó a aproximadamente de 5 °C durante 30 min, cuando la CLEM mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla se concentró, y el aceite resultante se disolvió en EtOAc (250 ml), se lavó con NaHCOs acuoso saturado, luego dos veces con salmuera, se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, que se eluyó con EtOAc, para obtener 2-((6-bromo-1-((4-fluorofenil)sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)amino)etanol (2,8 g, 42 % de rendimiento. CLEM m/z 427,8 (M+H)+, HPLC ír 0,71 min (Método B).
Etapa B: metansulfonato de 2-íí6-bromo-1-íí4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)am¡no)et¡lo
Figure imgf000031_0003
Una solución de 2-((6-bromo-1-((4-fluorofenil)sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)amino)etanol (2,8 g, 6,54 mmol) en DCM (654 ml) se trató a temperatura ambiente con MsCl (0,611 ml, 7,84 mmol), y luego con EtsN (1,093 ml, 7,84 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h, cuando la CLEM mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla se lavó con una mezcla 1:1 de salmuera y agua, y la capa orgánica se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener 2-((6-bromo-1-((4-fluorofenil)sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)amino)etil metansulfonato (2,9 g, 8 8 % de rendimiento), que se usó sin purificación adicional. CLEM m/z 505,9 (M+H)*, HPLC Ír 0,76 min (Método B).
Etapa C: 7-bromo-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e1indol
Figure imgf000032_0001
Una solución de metansulfonato de 2-((6-bromo-1-((4-fluorofenil)sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)amino)etilo (2,9 g, 5,73 mmol) en THF (286 ml) se trató en porciones con tere-butóxido de potasio (3,21 g, 28,6 mmol) a temperatura ambiente, de modo que la temperatura de la mezcla de reacción no excediera los 25,5 °C. La mezcla se agitó durante 1 h, cuando la CLEM mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla se trató con 100 ml de una mezcla 1:1 de agua y salmuera, y se concentró parcialmente. El residuo acuoso se extrajo con EtOAc (2 x 125 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener 7-bromo-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e1indol crudo (2,1 g), que se usó sin purificación adicional. CLEM m/z 409,9 (M+H)*, HPLC ír 0,76 min (Método B). RMN-’H (400 MHz, CDCls) 8 7,51-7,43 (m, 1H), 7,42-7,35 (m, 1H), 7,32-7,27 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,02 (t, J = 8,78 Hz, 2H), 3,97 (dd, J = 12,0, 6,0 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 11,5, 4,0 Hz, 1H), 3,27-3,13 (m, 1H), 3,02 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,50-2,30 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,77-1,56 (m, 1H), 1,34-1,20 (m, 1H).
Etapa D: 7-bromo-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-1,2,3a,4,5,9b-hexahidro-3H-benzo[e1indol-3-carboxilato de Tere-butilo
Figure imgf000032_0002
Una solución de 7-bromo-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e1indol (2,1 g, 5,12 mmol) en DCM (50 ml) se trató con di-tere-butil dicarbonato (1,426 ml, 6,14 mmol) y EtsN (1,427 ml, 10,24 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, cuando la CLEM mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla se diluyó con DCM (100 ml) y se lavó secuencialmente con HCl acuoso 1 M y NaOH acuoso 1 M. La capa orgánica se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, que se eluyó con EtOAc-hexanos, para obtener tere-butil 7-bromo-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-1,2,3a,4,5,9b-hexahidro-3H-benzo[e1indol-3-carboxilato (1,6 g, 61 % de rendimiento en 3 etapas). CLEM m/z 453,9 (M+H-C4H8)*, HPLC ír 1,15 min (Método B). RMN-'H (400 MHz, CDCls) 8 7,70-7,51 (m, 1H), 7,46-7,32 (m, 3H), 7,16­ 6,91 (m, 3H), 4,49-4,45 (m, 1H), 3,76-3,73 (m, 1H), 3,59-3,38 (m, 2H), 2,43-2,34 (m, 3H), 1,73 (t, J = 14,8 Hz, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,34-1,12 (m, 1H). RMN-19F (376 MHz) 8-102,6.
Etapa E: 7-bromo-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-3a,4,5,9b-tetrahidro-1H-benzo[e1indol-3-carboxilato de (3aS,9bS)-terebutilo y 9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-bromo-3a,4,5,9b-tetrahidro-1H-benzo[e1indol-3-carboxilato de (3aR,9bR)-terebutilo
Figure imgf000032_0003
Una muestra de 9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-bromo-3a,4,5,9b-tetrahidro-1H-benzo[e1indol-3-carboxilato de tere-butilo (1,6 g, 3,13 mmol) se separó mediante SFC quiral usando las siguientes condiciones: Columna: Lux® Cellulose-4 (4,6 x 250) mm, 5 pm (Phenomenex Inc.); temperatura de columna 24,9 °C; velocidad de flujo de CO2: 2,10 ml/min; cosolvente: 30 % de dietilamina al 0,2 % en MeOH, velocidad de flujo 0,9 ml/min; volumen de inyección: 10 ml. El Pico 1 7-bromo-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-3a,4,5,9b-tetrahidro-1H-benzo[e1indol-3-carboxilato) de (3aS,9bS)-tere-butilo se eluyó con Ír2,79 min. El Pico 29b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-bromo-3a,4,5,9b-tetrahidro-1H-benzo[e1indol-3-carboxilato de (3aR,9bR)-tere-butilo, 0,7 g) se eluyó con ír 3,92 min (100 %). Las configuraciones absolutas de los Picos 1 y 2 se determinaron en función del análisis de rayos X de cristal único de la señal de dispersión anómala usando el método FLACK. Datos analíticos para el Pico 2: CLEM m/z 453,9 (M+H-C4H8)*, HPLC ír 1,15 min (Método B); RMN^H (400 MHz, CDCl3) 8 7,70-7,51 (m, 1H), 7,46-7,32 (m, 3H), 7,16-6,91 (m, 3H), 4,49-4,45 (m, 1H), 3,76-3,73 (m, 1H), 3,59­ 3,38 (m, 2H), 2,43-2,34 (m, 3H), 1,73 (t, J = 14,8 Hz, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,34-1,12 (m, 1H). RMN-19F (376 MHz) 8-102,6.
Etapa F: 9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidrox¡propan-2-¡l)-3a.4.5.9b-tetrah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carboxilato de (3aR.9bR)-terc-butilo
Figure imgf000033_0001
Se agregó por goteo terc-butil litio (3 M en heptano. 376 pl. 0.940 mmol) a una solución agitada de 7-bromo-9b-((4-fluorofen¡l)sulfonil)-3a.4.5.9b-tetrah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbox¡lato de (3aR.9bR)-terc-butilo (240 mg. 0.470 mmol) (que se había secado mediante concentración de tolueno tres veces) en dietiléter (8.2 ml). en nitrógeno y en un baño de hielo seco/acetona. La solución amarronada resultante se agitó durante 15 min a -78 °C. Se agregó lentamente CFsC(O)CFs gaseoso (3.28 g 19.73 mmol) mediante una aguja colocando la punta de la aguja justo encima de la solución fría para permitir que el gas se condense (alrededor de 2 min; el peso del reactivo agregado se calculó pesando el cilindro de gas antes y después de la adición). La mezcla resultante se agitó en nitrógeno durante 30 min a -78 °C. luego a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se trató con NKCl acuoso saturado (15 ml) y se diluyó con EtOAc (100 ml). Las capas se separaron. y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron en Na2SO4 y se concentraron. y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice. que se eluyó con hexanos. luego con un gradiente de 30 % de EtOAc-hexanos. para obtener 9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-h¡droxipropan-2-¡l)-3a.4.5.9b-tetrah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carboxilato de (3aR.9bR)-terc-butilo (200 mg. 71 % de rendimiento. alrededor de 75 % de pureza). c Le M m/z 541.8 (M+H-C4Hb)*. HPLC Ír 1.08 min (Método B). RMN-'H (400 MHz. CDCls) 87.75 (d. J=8,4 Hz. 1H). 7.61 (d. J=8.1 Hz. 1H).
7.41 (dd. J=8.3. 5.2 Hz. 2H). 7.38 - 7.32 (m. 1H). 7.04 (t. J=8.3 Hz. 2H). 4.55 - 4.38 (m. 1H). 3.81 - 3.66 (m. 1H). 3.57 - 3.32 (m. 2H). 2.52 - 2.29 (m. 3H). 1.74 (t. J=13.2 Hz. 1H). 1.52 (br. s.. 9H). RMN-1SF (376 MHz. CDCls) 8 -102.5 (s.
1F). -75.5 (s. 6F).
Preparación alternativa de 9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-h¡drox¡propan-2-¡l)-3a.4.5.9btetrahidro-1 H-benzo[e]indol-3-carboxilato de (3aR.9bR)-terc-butilo
Se usó el mismo procedimiento. pero comenzando con 9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-yodo-3a.4.5.9b-tetrahidro-1H-benzo[e]indol-3-carboxilato de (3aR.9bR)-terc-butilo (que se preparó de conformidad con los procedimientos de las Etapas A a E anteriores. pero del Intermedio 1 en lugar de Intermedio 3; 1.1 g. 1.973 mmol) para obtener 9b-((4-fluorofenil)sulfon¡l)-7-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-h¡drox¡propan-2-¡l)-3a.4.5.9b-tetrah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carboxilato de (3aR.9bR)-terc-butilo (0.7 g. 70 % de rendimiento. alrededor de 80 % de pureza).
Etapa G: 9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-3a.4.5.9b-tetrahidro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbox¡lato de (3aR.9bR)-terc-butilo
Figure imgf000033_0002
Se agregó DAST (2.92 ml. 22.09 mmol) a una solución agitada de 9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-hidrox¡propan-2-¡l)-3a.4.5.9b-tetrah¡dro-1H-benzo[e]indol-3-carbox¡lato de (3aR.9bR)-terc-butilo (1.1 g. 1.841 mmol) en 1.2-dicloroetano (18.41 ml) en N2 a temperatura ambiente. El recipiente de reacción se selló y se calentó con agitación a 60 °C. Después de 15 h. la CLEM mostró que el material de partida solo se había consumido parcialmente. Se agregó más DAST (2.92 ml. 22.09 mmol). y la mezcla se agitó a 60 °C durante 4 h más. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. se inactivó cuidadosamente con MeOH (1 ml). se diluyó con EtOAc (160 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml). se secaron en Na2SO4. se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice. que se eluyó con EtOAc-hexanos (gradiente de 5-40 %). para obtener 9b-((4-fluorofenil)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-3a.4.5.9b-tetrah¡dro-1H-benzo[e]indol-3-carbox¡lato de (3aR.9bR)-tercbutilo (800 mg. 72.5 % de rendimiento). CLEM m/z 544.0 (M+H^He)*. HPLC ír 1.21 min (Método B).
Preparación alternativa de 9b-((4-fluorofenil)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-3a.4.5.9b-tetrahidro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carboxilato de (3aR.9bR)-terc-butilo
Una mezcla de cobre activado (que se preparó como se indica en la Etapa A de la preparación del Intermedio 2; 3.5 g. 55 mmol) y 9b-((4-fluorofenil)sulfon¡l)-7-yodo-3a.4.5.9b-tetrah¡dro-1H-benzo[e]indol-3-carbox¡lato de (3aR.9bR)-terc-butilo (que se preparó de conformidad con los procedimientos de Etapas A a E anteriores. pero del Intermedio 1 en lugar del Intermedio 3; 4 g. 7.2 mmol) en DMF seco (18 ml) se purgó con nitrógeno. se trató con 1.1.1.2.3.3.3-heptafluoro-2-yodopropano (4.6 ml. 32 mmol) y se calentó a 120 °C en un recipiente de reacción sellado. Después de 4 h, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó 4 veces con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice, que se eluyó con EtOAc-hexanos, para obtener 9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-3a,4,5,9b-tetrahidro-1H-benzo[e]indol-3-carboxilato de (3aR,9bR)-terc-butilo (3,6 g, 84 % de rendimiento).
Etapa H: clorhidrato de (3aR,9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol
Figure imgf000034_0001
Una solución de 9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-3a,4,5,9b-tetrahidro-1H-benzo[e]indol-3-carboxilato de (3aR,9bR)-terc-butilo (250 mg, 0,417 mmol) en DCM (4,2 ml) se trató con HCl (4 M en 1,4-dioxano, 4,2 ml, 16,68 mmol). Después de 1 h a temperatura ambiente, la mezcla se concentró para obtener (3aR,9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol, HCl (225 mg). CLEM m/z 500,0 (M+H)+, HPLC tR 0,88 min (Método B).
Los Intermedios en la Tabla 2 se prepararon usando los procedimientos (o procedimientos similares) que se usaron en la preparación del Intermedio 32, de una sulfona vinílica adecuada, un aminocarbinol adecuado y otros reactivos adecuados. En la preparación de algunos Intermedios en la Tabla 2, se omitieron, o se aplicaron en diferente orden una o más etapas que se usaron en la preparación del Intermedio 32, como sea adecuado.
Tabla 2
Figure imgf000034_0002
continuación
Figure imgf000035_0001
continuación
Figure imgf000036_0001
continuación
Figure imgf000037_0001
continuación
Figure imgf000038_0001
continuación
Figure imgf000039_0002
Intermedio 88
Diclorhidrato de 9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2.3.3a.4.5.9b-hexahidro-1H-pirrolor2.3-c1quinolina
Figure imgf000039_0001
Etapa A: 7-bromo-4-((4-fluorofenil)sulfonil)quinolin-1(2H)-carboxilato de Terc-butilo
Figure imgf000040_0001
Una solución de 7-bromo-2,3-dih¡droquinol¡n-4(1H)-ona (8 g, 35 mmol), 4-fluorobencentiol (7,9 ml, 74 mmol) y etanol absoluto (44 ml) se enfrió con un baño de agua helada. Se hizo burbujear gas de HCl a través de la mezcla hasta que se alcanzó la saturación (como se indica mediante la formación de un precipitado blanco). La mezcla se agitó en el baño de agua helada durante 1 h y a temperatura ambiente durante 1 h más. La mezcla se concentró, y el aceite resultante se disolvió en DCM (250 ml) y se lavó con NaOH acuoso 1 M. La fase orgánica se secó en Na2SO4 y se concentró para obtener 7-bromo-4,4-b¡s((4-fluorofen¡l)t¡o)-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡na cruda como un sólido (16,4 g, 100 % de rendimiento). HPLC Ír 1,27 min (Método B).
Este material se disolvió en 1,4-dioxano (180 ml) y se trató con 4-dimetilaminopiridina (13 g, 106 mmol) y di-tere-butil dicarbonato (25 ml, 106 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16, luego se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con HCl acuoso 1 M. La fase orgánica se secó en Na2SO4 y se concentró para obtener 7-bromo-4,4-b¡s((4-fluorofen¡l)t¡o)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-carbox¡lato de tere-butilo (20 g, 100% de rendimiento). HPLC ír 1,37 min (Método B).
Este material se disolvió en DCM (350 ml) y se enfrió con un baño de agua helada. Se agregó mCPBA (22 g, 172 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 h. Se agregó más mCPBA (22 g, 172 mmol), y la agitación continuó durante 1 h más. La mezcla se filtró para retirar el material insoluble, y el filtrado se trató con 10 % de Na2S2Os acuoso (120 ml) y se agitó durante 5 min. La fase orgánica se separó, se lavó secuencialmente con 10 % de Na2S2Os acuoso (2 x 120 ml), 10 % de Na2COs acuoso (3 x 200 ml) y salmuera (150 ml), se secó en Na2SO4y se concentró para obtener 7-bromo-4-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)qu¡nol¡n-1(2H)-carbox¡lato de tere-butilo crudo (17 g) que se usó sin purificación adicional. CLEM m/z 468,0 (M+H+MeCN)*, HPLC ír 1,16 min (Método B).
Etapa B: 7-bromo-4-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-3-((2-h¡drox¡et¡l)am¡no)-3.4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-carbox¡lato de Terebutilo
Figure imgf000040_0002
Una solución de 7-bromo-4-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)qu¡nol¡n-1(2H)-carbox¡lato de tere-butilo (16,6 g, 35 mmol) en THF (700 ml) se agitó en un baño de agua helada y se trató con 2-aminoetanol (11 ml, 177 mmol). La mezcla se agitó a aproximadamente de 5 °C durante 30 min, luego se concentró. El aceite resultante se disolvió en EtOAc (750 ml), y la solución se lavó tres veces con salmuera, se secó en Na2SO4 y se concentró para obtener 7-bromo-4-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-3-((2-h¡drox¡et¡l)am¡no)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-carbox¡lato de tere-butilo (19,5 g), que se usó sin purificación adicional. CLEM m/z 529,0 (M+H)*, HPLC ír 0,89 min (Método B).
Etapa C: 7-bromo-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-1.2.3.3a.4.9b-hexah¡dro-5H-p¡rrolo^2.3-c1qu¡nol¡n-5-carbox¡lato de Terebutilo
Figure imgf000040_0003
Una solución de 7-bromo-4-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-3-((2-h¡drox¡et¡l)am¡no)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-carbox¡lato de tere-butilo (19 g, 35 mmol) en Dc M (650 ml) se trató con MsCl (3,3 ml, 43 mmol), luego con EtsN (5,9 ml, 43 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 min, cuando la CLEM mostró que la conversión en el derivado de metansulfonato se había completado; CLEM m/z 607,0 (M+1)*, HPLC ír 0,94 min (Método B). La mezcla se trató con una solución de tere-butóxido de potasio (20 g, 180 mmol) en THF (150 ml) y se agitó durante 30 min. La mezcla luego se trató con una mezcla 1:1 de agua y salmuera saturada (100 ml) y se diluyó con EtOAc (1 l). La fase orgánica se separó y se lavó 3 veces con salmuera, se secó en Na2SO4 y se concentró para obtener tere-butil 7-bromo-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-2,3,3a,4-tetrah¡dro-1H-p¡rrolo[2,3-e]qu¡nol¡n-5-carbox¡lato crudo (19 g), que se usó sin purificación adicional. CLEM m/z 511,0 (M+1)*, HPLC ír 0,85 min (Método B).
Etapa D: 7-bromo-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-1.3a.4.9b-tetrah¡dro-3H-p¡rrolo[2.3-clquinol¡n-3.5(2H)-d¡carbox¡lato de diterc-butilo. dos enantiómeros homoquirales
Figure imgf000041_0001
Una solución de 7-bromo-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-2.3.3a.4-tetrahidro-1H-p¡rrolo[2.3-clqu¡nol¡n-5-carbox¡lato de terc-butilo (18 g. 35 mmol) en DCM (350 ml) se trató con di-terc-butil dicarbonato (12 ml. 53 mmol) y diisopropiletilamina (18.5 ml. 106 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. luego se diluyó con DCM (100 ml) y se lavó secuencialmente con HCl acuoso 1 M y NaOH acuoso 1 M. La fase orgánica se secó en Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice. que se eluyó con EtOAc-hexanos. para obtener 7-bromo-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-1.3a.4.9b-tetrahidro-3H-p¡rrolo[2.3-clqu¡nol¡n-3.5(2H)-d¡carbox¡lato de d¡-terc-butilo (7.6 g. 35 % de rendimiento total de 7-bromo-2.3-dih¡droqu¡nol¡n-4(1H)-ona).
Este material se separó mediante SFC quiral usando las siguientes condiciones: Columna: Chiralcel® OD-H 50 □ 250 mm. 5 |jm (Chiral Technologies Inc.); temperatura de columna 35 °C; presión 100 bar; fase móvil CO2-MeOH (90:10); velocidad de flujo 300 ml/min; volumen de inyección 0.9 ml. El Pico 1 se eluyó con tR 3.51 min. El Pico 2 (2.6 g) se eluyó con tR 4.01 min. CLEM m/z 454.9 (M+2 H-CO2C4H9-C4H9)*. HPLC tR 1.22 min (Método B).
Etapa E: 9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-il)-1.3a.4.9b-tetrah¡dro-3H-p¡rrolo[2.3-clqu¡nol¡n-3.5(2H)-dicarboxilato de di-terc-butilo (homoquiral)
Figure imgf000041_0002
Un recipiente de reacción sellable se cargó con polvo de cobre activado (que se preparó como se indica en la Etapa A de la preparación del Intermedio 2; 3.5 g. 55 mmol). 7-bromo-9b-((4-fluorofenil)sulfon¡l)-3a.4-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[2.3-clquinolin-3.5(2H)-d¡carbox¡lato de di-terc-butilo homoquiral (del Pico 2; 2.9 g. 4.7 mmol) DMF (16 ml) y 1.1.1.2.3.3.3-heptafluoro-2-yodopropano (5.4 ml. 38 mmol). El vial sellado se purgó con nitrógeno y se calentó a 120 °C. Después de 4 h. la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó 4 veces con salmuera. se secó en Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice. que se eluyó con EtOAc-hexanos. para obtener 9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-3a.4-dih¡dro-1H-p¡rrolo[2.3-clqu¡nol¡n-3.5(2H)-d¡carbox¡lato de di-terc-butilo homoquiral (712 mg. 22% de rendimiento) junto con el material de partida recuperado (1.1 g). CLEM m/z 545.0 (M+2 H-CO2C4H9-C4H9)*. HPLC tR 1.27 min (Método B).
Etapa F: Diclorhidrato de 9b-((4-fluorofen¡l)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-7H-p¡rrolo[2.3-clquinolina
Figure imgf000041_0003
Una solución de 9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-3a.4-d¡h¡dro-1 H-pirrolo[2.3-clqu¡nolin-3.5(2H)-dicarboxilato de di-terc-butilo (del Pico 2; 358 mg. 0.511 mmol) en Dc M (2.5 ml) se trató con HCl (4 M en 1.4-dioxano; 2.5 ml. 10 mmol). La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 h. luego se concentró para obtener diclorhidrato de 9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-il)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-p¡rrolo[2.3-clqu¡nol¡na (290 mg. 99 % de rendimiento). CLEM m/z 501.1 (M+1)*. HPLC tR 0.89 min (Método B). RMN-'H (500 MHz. DMSO-d) 8 7.52 (d. J=8.3 Hz. 1H). 7.44 (dd. J=8.3. 5.1 Hz. 2H). 7.26 (t. J=8.6 Hz. 2H). 6.85 (d. J=8.2 Hz. 1H). 6.74 (s. 1H). 6.27 (br. s.. 1H). 3.77 (t. J=5.5 Hz. 1H). 3.13 - 3.05 (m. 1H). 3.01 - 2.91 (m. 1H). 2.91 - 2.74 (m. 3H). 2.55 (s. 1H). 2.46 -2.32 (m. 1H). RMN-1SF (376 MHz. DMSO-d) 8 -104.9 (s. 1F). -77.3 (m. 1F). -77.0 (s. 6F).
Los Intermedios en la Tabla 3 se prepararon usando los mismos métodos o métodos similares a los que se usaron para preparar el Intermedio 88. utilizando el tiofenol sustituido adecuado.
Tabla 3
Figure imgf000042_0003
Intermedios 94 y 95
Clorhidrato de 3a-((4-fluorofenil)sulfonil)-6-(perfluoropropan-2-il)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidroindeno[2,1-¿)1pirrol (dos enantiómeros homoquirales)
Figure imgf000042_0001
Etapa A: 4-bromo-1a,6a-dihidro-6H-indeno[1,2-¿)1oxireno
Figure imgf000042_0002
Una solución de 6-bromo-1H-indeno (que se preparó de conformidad con el procedimiento en la patente estadounidense 7,678,798; 5,30 g, 27,2 mmol) en DCM (125 ml) se trató con NaHCOs (6,85 g, 82 mmol) y se agitó vigorosamente en un baño de agua helada. La mezcla se trató en porciones durante 20 min con mCPBA (9,38 g, 38,0 mmol). Después de 3,75 h, se agregó más mCPBA (1,675 g, 6,79 mmol), y el matraz de reacción se agitó en un baño de agua helada durante 19,75 h más. La mezcla se diluyó con DCM (125 ml) y se agitó con 10 % de Na2S2Os acuoso (100 ml). Se agregaron más DCM (250 ml), K2HPO4 acuoso 1,5 M (200 ml) y agua (100 ml), y las capas se mezclaron y se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces más con DCM, y las fases orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con K2HPO4 acuoso 1,5 M, 10 % de Na2S2Os acuoso, K2HPO4 acuoso 1,5 M, agua y salmuera, luego se secaron en Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (330 g), que se eluyó con EtOAc-hexanos (gradiente de 5-40 %), para obtener 4-bromo-1a,6a-dihidro-6H-indeno[1,2-8 ]oxireno como un sólido blanco (4,324 g, 74 %), contaminado con alrededor de 2 % en peso de 5-bromo-1H-inden-2(3H)-ona. RMN-'H (400 MHz, CDCls) 8 7,42 -7,33 (m, 3H), 4,29 -4,23 (m, 1H), 4,15 (t, J=2,9 Hz, 1H), 3,23 (d, J=18,3 Hz, 1H), 2,99 (dd, J=18,2, 3,0 Hz, 1H).
Etapa B: (1ftS,2ftS)-5-bromo-1-((2-((íerc-butildimetilsilil)oxi)etil)amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol (racémico)
Figure imgf000043_0001
Una solución de 4-bromo-1a,6a-d¡h¡dro-6H-¡ndeno[1,2-6]ox¡reno (4,32 g, 20,06 mmol) en MeCN (90 ml) a temperatura ambiente se trató con L¡ClO4 (2,77 g, 26,1 mmol) y 2-((terc-but¡ld¡met¡lsil¡l)ox¡)etanam¡na (que se preparó de conformidad con J. Org. Chem. 2009, 74 (4), 1791 suppl.; 4,57 g, 26,1 mmol). La mezcla se calentó hasta 55 °C y se ag¡tó durante 22,5 h. La mezcla se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y se concentró, y el res¡duo se d¡v¡d¡ó en agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo dos veces más con EtOAc, y las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron en Na2SO4 y se concentraron para obtener un jarabe marrón oscuro v¡scoso. El mater¡al se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (330 g), que se eluyó con EtOAc-hexanos (grad¡ente de 30-100 %, luego ¡socrát¡co) para obtener (1RS,2RS)-5-bromo-1-((2-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)etil)am¡no)-2,3-d¡h¡dro-1H-inden-2-ol (racém¡co) como un sól¡do de color tostado ceroso (5,842 g, 75% de rend¡m¡ento). CLEM m/z 386,0 (M+H)*, HPLC tR 0,85 m¡n (Método B). RMN-’H (400 MHz, CDCls) 87,39 - 7,31 (m, 2H), 7,23 - 7,15 (m, 1H), 4,34 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,01 (d, J=5,7 Hz, 1H), 3,78 (t, J=5,2 Hz, 2H), 3,25 (dd, J=16,0, 6,9 Hz, 1H), 3,03 - 2,86 (m, 2H), 2,80 (dd, J=15,8, 6,6 Hz, 1H), 0,92 (s, 9H), 0,09 (d, J=1,1 Hz, 6H).
Etapa C: 4-bromo-1-(2-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)-1,1a,6,6a-tetrah¡dro¡ndeno[1,2-81azir¡na
Figure imgf000043_0002
Una soluc¡ón de (1RS,2RS)-5-bromo-1-((2-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)amino)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-2-ol racém¡co (5,83 g, 15,09 mmol) en THF (100 ml) se trató con tr¡fen¡lfosf¡na (5,94 g, 22,63 mmol). La soluc¡ón resultante se enfr¡ó en un baño de agua helada y se trató por goteo durante alrededor de 20 m¡n con d¡et¡l azod¡carbox¡lato (3,58 ml, 22,63 mmol). La suspens¡ón marrón d¡lu¡da resultante se agitó m¡entras el baño de enfr¡am¡ento se calentaba hasta temperatura amb¡ente. Después de 16 h, la mezcla se concentró, y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (330 g), que se eluyó con EtOAc-hexanos (grad¡ente de 0-25 %) para obtener 4-bromo-1-(2-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)-1,1a,6,6a-tetrah¡dro¡ndeno[1,2-8]az¡r¡na como un jarabe marrón-amar¡llo claro (4,693 g, 83 % de rend¡m¡ento). CLEM m/z 368,0 (M+H)*, HPLC tR 0,91 m¡n (Método B). RMN-'H (400 MHz, CDCls) 87,31 (s, 1H), 7,27 (d, J=1,1 Hz, 2H), 3,84 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,16 -3,06 (m, 1H), 3,04 -2,93 (m, 2H), 2,69 (t, J=4,5 Hz, 1H), 2,63 (dt, J=11,8, 5,8 Hz, 1H), 2,47 (dt, J=12,0, 6,0 Hz, 1H), 0,95 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
Etapa D: (1RS,2RS)-5-bromo-A/-(2-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)-1-((4-fluorofen¡l)t¡o)-2,3-d¡h¡dro-1H-inden-2-am¡na (racém¡co)
Figure imgf000043_0003
Una soluc¡ón de 4-bromo-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1,1a,6,6a-tetrahidroindeno[1,2-D]azirina (4,650 g, 12,62 mmol) en MeCN (60 ml) se trató rápidamente por goteo con 4-fluorobencentiol (1,789 ml, 16,79 mmol), y la solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla se concentró para obtener un aceite marrón verdoso claro. Esta se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (330 g), que se eluyó con EtOAc-hexanos (gradiente de 0-25%), para obtener (1RS,2RS)-5-bromo-A/-(2-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)-1-((4-fluorofenil)t¡o)-2,3-dih¡dro-1H-¡nden-2-amina racémica como un aceite de color amarillo-tostado viscoso (5,957 g, 95 % de rendimiento). CLEM m/z 496,5 (M+H)*, HPLC tR 1,04 min (Método B). RMN^H (400 MHz, CDCI3) 87,43 - 7,37 (m, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 2H), 7,17 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,04 - 6,94 (m, 2H), 4,31 (d, J=4,4 Hz, 1H), 3,74 - 3,63 (m, 2H), 3,46 (dt, J=6,7, 4,6 Hz, 1H), 3,18 (dd, J=16,1, 6,8 Hz, 1H), 2,75 - 2,63 (m, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,07 (s, 6H). RMN-^F (376 MHz, CDCI3) 8 -113,38 (tt, J=8,3, 5,4 Hz, 1F).
Etapa E: (5-bromo-1-((4-fluorofen¡l)t¡o)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-2-¡l)(2-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)etil)carbamato de Terc-butilo
Figure imgf000043_0004
Una solución de (1RS,2RS)-5-bromo-N-(2-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)-1-((4-fluorofen¡l)t¡o)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-2-amina racémica (5,94 g, 11,96 mmol), Et3N (2,168 ml, 15,55 mmol) y di-terc-butil dicarbonato (3,61 ml, 15,55 mmol) en DCM (70 ml) se trató con 4-dimetilaminopiridina (0,073 g, 0,598 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 17 h, la solución se diluyó con DCM, se lavó dos veces con agua, luego con salmuera saturada, se secó en NasSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (330 g), que se eluyó con EtOAc-hexanos (gradiente de 0-10%). El producto se eluyó en dos picos. El Pico 1 produjo un isómero de (5-bromo-1 -((4-fluorofenil)tio)-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)(2-((ferc-butildimetilsiMl)oxi)etil)carbamato de ferc-butilo como un jarabe incoloro (1,545 g, 22 % de rendimiento). CLEM m/z 496,2 (M+H-COOC4H9)*, HPLC 1,09 min (Método B). RMN-’H (400 MHz, CDCls) 67,43 - 7,25 (m, 5H), 6,97 (t, J=8,6 Hz, 2H), 5,01 - 4,68 (br. m, 1H), 4,43 (q, J=7,9 Hz, 1H), 3,78 -2,91 (br. m, 6H), 1,48 - 1,25 (br. m, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,06 (s, 3H), 0,05 (s, 3H). El Pico 2 produjo otro isómero de (5-bromo-1-((4-fluorofenil)tio)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)etil)carbamato de ferc-butilo como una goma de color amarillento pálido (4,814 g, 67 % de rendimiento). CLEM m/z 496,2 (M+H-COOC4H9)*, HPLC Ír 1,09 min (Método B). RMN-'H (400 MHz, CDCls) 67,43 - 7,35 (m, 3H), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 7,02 - 6,93 (m, 2H), 4,99 y 4,69 (2d, 1H), 4,61 - 4,34 (2q, 1H), 3,80 - 3,65 (2t, 2H), 3,49 - 3,01 (m, 4H), 1,60 - 1,48 (2s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,08 - 0,04 (2s, 6H). Ambos materiales se combinaron y se usaron en la reacción posterior.
Etapa F: (5-bromo-1-((4-fluorofenil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)etil)carbamato de Terc-butilo
Figure imgf000044_0001
Una solución de (5-bromo-1-((4-fluorofenil)tio)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)etil)carbamato de ferc-butilo (6,34 g, 10,63 mmol) en DCM (85 ml) se agitó en un baño de hielo y se trató con mCPBA (6,11 g, 26,6 mmol). Después de alrededor de 1 min, el baño de enfriamiento se retiró, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 4 h, la mezcla se diluyó con DCM, se lavó secuencialmente con 10 % de NasSsOB acuoso, K2HPO4 acuoso 1,5 M y salmuera, se secó en NasSO4y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (330 g), que se eluyó con EtOAc-hexanos (gradiente de 0-20 %), para obtener (5-bromo-1-((4-fluorofenil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)etil)carbamato de ferc-butilo como un sólido vidrioso blanco (5,794 g, 87 % de rendimiento). CLEM m/z 528,2 (M+H-COOC4H9)*, HPLC Ír 1,35 min (Método B). RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 67,72 (br. m., 2H), 7,51 (br. s, 1H), 7,41 (d, J=6,2 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,16 (t, J=8,6 Hz, 2H), 5,34 - 4,89 (2 br. s., 1H), 4,75 (br. d., 1H), 3,86 - 3,62 (br. m., 2H), 3,62 - 3,26 (2 br. s., 1H), 3,16 -3,04 (2d, 1H), 3,04 -2,70 (br. m., 2H), 1,50 -1,13 (2 br. s., 9H), 0,92 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).
Etapa G: (5-bromo-1-((4-fluorofenil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(2-hidroxietil)carbamato de Terc-butilo
Figure imgf000044_0002
Una solución de (5-bromo-1-((4-fluorofenil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)etil)carbamato de ferc-butilo (5,78 g, 9,19 mmol) en THF (100 ml) se agitó en un baño de agua helada y se trató por goteo con fluoruro de tetra-n-butilamonio, 1,0 M en THF (12 ml, 12,00 mmol) durante alrededor de 7 min, y se formó una solución amarillamarrón. Después de 80 min, la mezcla fría se trató con NH4CI acuoso saturado (100 ml) y se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en NasSO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (330 g), que se eluyó con EtOAc-hexanos (gradiente de 0-60 %), para obtener (5-bromo-1-((4-fluorofenil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(2-hidroxietil)carbamato de ferc-butilo como un sólido vidrioso blanco. (3,796 g, 80% de rendimiento). CLEM m/z 458,1 (M+H-C4H8)*, HPLC Ír 1,04 min (Método B). RMN^H (400 MHz, CDCI3) 67,75 (br. s., 2H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 7,34 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,19 (t, J=8,6 Hz, 2H), 5,10 (br. s., 1H), 4,78 (br. s., 1H), 3,80 (d, J=6,2 Hz, 1H), 3,74 (br. s., 1H), 3,43 (br. s., 1H), 3,25 - 3,17 (m, 1H), 3,17 - 3,07 (m, 1H), 3,02 - 2,88 (m, 1H), 2,70 - 2,32 (m, 1H), 1,32(br. s., 9H).
Etapa H: 6-bromo-3a-((4-fluorofenil)sulfonil)-3,3a,8,8a-tetrahidroindenor2,1-¿)1pirrol-1(2H)-carboxilato de Terc-butilo
Figure imgf000044_0003
Una solución de (5-bromo-1-((4-fluorofenil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(2-hidroxietil)carbamato de ferc-butilo (3,18 g, 6,18 mmol) en DCM (160 ml) se agitó en un baño de agua a temperatura ambiente y se trató en una porción con MsCI (0,626 ml, 8,04 mmol). La solución luego se trató por goteo durante alrededor de 30 segundos con Et3N (1,12 ml, 8,04 mmol), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 60 min, la mezcla se trató con ferc-butóxido de potasio, 1,0 M en tetrahidrofurano (24,73 ml, 24,73 mmol) durante alrededor de 3 min, y se formó gradualmente una solución de color marrón claro levemente turbia, y la agitación continuó. Después de 35 min, la mezcla se trató con NH4CI acuoso saturado y se diluyó con DCM. Las capas se mezclaron y se separaron, y la fase acuosa se extrajo nuevamente con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron en Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (330 g), que se eluyó con EtOAc-hexanos (gradiente de 0-30%), para obtener 6-bromo-3a-((4-fluorofenil)sulfonil)-3,3a,8,8a-tetrahidroindeno[2,1-6]pirrol-1(2H)-carboxilato de ferc-but¡lo como un sólido vidrioso blanco (2,812 g, 92% de rendimiento). CLEM m/z 481,1 (M+H+MeCN-C4Hs)*, HPLC 1,18 min (Método B). RMN-’H (400 MHz, CDCls) 87,63 -7,02 (br. m., 7H), 4,79 (d, J=5,9 Hz, 1H), 3,98 -3,77 (2 br. s., 1H), 3,15 -2,85 (br. m., 3H), 2,73 -2,27 (2 br. m., 2H), 1,47 (2 br. s., 9H).
Etapa I: 3a-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-6-(perfluoropropan-2-¡l)-3.3a.8.8a-tetrah¡dro¡ndeno[2,1-81p¡rrol-1(2H)-carbox¡lato de 7erc-but¡lo
Figure imgf000045_0001
Un recipiente de reacción sellable se cargó con polvo de cobre activado (que se preparó como se indica en la Etapa A de la preparación del Intermedio 2; 3,32 g, 52,2 mmol), 6-bromo-3a-((4-fluorofenil)sulfonil)-3,3a,8,8atetrahidroindeno[2,1-8]pirrol-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (1,727 g, 3,48 mmol) y Dm F (20 ml). La suspensión de color rojo ladrillo se hizo burbujear con argón, luego se trató con 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-2-yodopropano (3,46 ml, 24,35 mmol), se selló en argón y se calentó con agitación en un baño de aceite a 120 °C. Después de 4,5 h, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite. Los sólidos se lavaron con EtOAc, y los filtrados combinados se lavaron con agua. La fase orgánica se lavó dos veces con 15 % de LiCl acuoso, luego con salmuera, se secó en Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (220 g), que se eluyó con EtOAc-hexanos (gradiente de 0-25 %), para obtener 3a-((4-fluorofenil)sulfonil)-6-(perfluoropropan-2-il)-3,3a,8,8a-tetrahidroindeno[2,1-8]pirrol-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo como un sólido vidrioso de color tostado claro (1,566 g, 74 % de rendimiento). Cl Em m/z 571,3 (M+H+MeCN^Hs)*, HPLC fr 1,18 min (Método B). RMN-'H (400 MHz, CDCls) 87,80 (br. s., 1H), 7,66 - 7,35 (br. m, 4H), 7,00 (br. s, 2H), 4,83 (d, J=6,2 Hz, 1H), 3,91 (br. s., 1H), 3,22 - 2,90 (br. m, 3H), 2,72 - 2,27 (br. m, 2H), 1,49 (br. s., 9H). RMN-^F (376 MHz, CDCI3) 8 -75,40 - -75,76 (m, 6F), -101,67 (br. s., 1F), -181,88 (m, 1F).
Etapa J: 3a-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-6-(perfluoropropan-2-¡l)-3.3a.8.8a-tetrah¡dro¡ndeno[2.1-81p¡rrol-1(2H)-carbox¡lato de 7erc-butilo (dos enantiómeros homoquirales)
Figure imgf000045_0002
Una muestra de ferc-butil 3a-((4-fluorofenil)sulfonil)-6-(perfluoropropan-2-il)-3,3a,8,8a-tetrahidroindeno[2,1-8]pirrol-1(2H)-carboxilato (2,95 g, 5,04 mmol) se separó mediante SFC quiral usando las siguientes condiciones: Columna: Chiralpak® IC (30 x 250) mm, 5 pm (Chiral Technologies Inc.); temperatura de columna 35 °C; presión 100 bar; fase móvil CO2-MeOH (90:10); velocidad de flujo 180 ml/min; volumen de inyección: 0,75 ml. El Pico 1 (sólido vidrioso blanco, 1,246 g, 80 %) se eluyó con fR 1,15 min. El Pico 2 (sólido vidrioso blanco, 1,273 g, 92 %) se eluyó con fR 1,6 min. La CLEM y la RMN de ambos productos fueron iguales a aquellas del material racémico obtenido en la Etapa I.
Etapa K: Clorhidrato de 3a-((4-fluorofenil)sulfonil)-6-(perfluoropropan-2-il)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidroindeno[2,1-¿)1pirrol (dos enantiómeros homoquirales)
Figure imgf000045_0003
Una solución de 3a-((4-fluorofenil)sulfonil)-6-(perfluoropropan-2-il)-3,3a,8,8a-tetrahidroindeno[2,1-8]pirrol-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (enantiómero simple, Pico 1 de la Etapa J; 1,225 g, 2,092 mmol) en DCM (20 ml) se trató con HCl, 4 M en 1,4-dioxano (16 ml, 64,0 mmol) y se dejó reposar a temperatura ambiente. Después de 80 min, la solución se concentró para obtener un enantiómero de clorhidrato de 3a-((4-fluorofenil)sulfonil)-6-(perfluoropropan-2-il)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidroindeno[2,1-8]pirrol como un sólido vidrioso blancuzco (1,12 g, 97% de rendimiento). CLEM m/z 486,2 (M+H)*, HPLC t„ 0,85 min (Método B). RMN-’H (400 MHz, CDCI3) 810,84 - 10,28 (br. m, 2H), 7,79 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=8,5, 4,7 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,00 (t, J=8,3 Hz, 1H), 5,49 (d, J=7,0 Hz, 1H), 3,97 (d, J=7,5 Hz, 1H), 3,85 -3,75 (m, 1H), 3,35 (td, J=12,3, 6,8 Hz, 1H), 3,08 (d, J=4,4 Hz, 1H), 2,92 (dd, J=19,0, 8,0 Hz, 1H), 2,70 (dd, J=13,1, 4,1 Hz, 1H). RMN-19F (376 MHz, CDCI3) 8 -75,53 (m, 6F), -100,46 (m, 1F), -181,90 (m, 1F).
Asimismo, 3a-((4-fluorofeniI)suIfoniI)-6-(perfIuoropropan-2-iI)-3,3a,8,8a-tetrahidroindeno[2,1-£)]pirroI-1(2H)-carboxiIato de terc-butiIo (enantiómero simpIe, Pico 2 de Ia Etapa J; 1,256 g, 2,145 mmoI) se convirtió en eI otro enantiómero de cIorhidrato de 3a-((4-fluorofeniI)suIfoniI)-6-(perfIuoropropan-2-iI)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidroindeno[2,1-£)]pirroI como un sóIido vidrioso bIancuzco (1,15 g, 98 % de rendimiento). La CLEM y Ia RMN fueron iguaIes a Ias deI materiaI obtenido deI Pico 1.
Los Intermedios en Ia TabIa 4 se prepararon usando Ios mismos métodos o métodos simiIares a Ios que se usaron para preparar Ios Intermedios 94 y 95, usando eI tioI adecuado en Ia Etapa D.
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0004
Intermedios 98 y 99
CIorhidrato de 8b-((4-fluorofeniI)suIfoniI)-6-(perfluoropropan-2-iI)-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-benzofuro[2,3-c]pirroI (dos enantiómeros homoquiraIes)
Figure imgf000046_0002
Etapa A: 2-benciI-6-bromo-8b-((4-fluorofeniI)suIfoniI)-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-benzofuro[2,3-c]pirroI
Figure imgf000046_0003
Una soIución de 6-bromo-3-((4-fIuorofeniI)suIfoniI)benzofuran (Intermedio 9; 1,00 g, 2,82 mmoI) en DCM seco (15 mI) se trató con A/-benciI-1-metoxi-W-((trimetiIsiIiI)metiI)metanamina (1,80 mI, 7,04 mmoI) y se agitó en un baño de agua heIada. Esta soIución se trató por goteo con TFA (0,5 M en DCM, 2,82 mI, 1,408 mmoI) durante aIrededor de 6 min. La soIución resuItante se agitó en hieIo. Después de 5 min, Ia mezcIa se caIentó hasta temperatura ambiente. Después de 2 h, Ia soIución se diIuyó con DCM, se Iavó con K2HPO4 acuoso 1,5 M, se secó en Na2SO4 y se concentró. EI residuo se purificó mediante cromatografía en coIumna de geI de síIice (120 g), que se eIuyó con EtOAc-hexanos (gradiente de 0-30%), para obtener 2-benciI-6-bromo-8b-((4-fluorofeniI)suIfoniI)-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-benzofuro[2,3-c]pirroI como un sóIido vidrioso bIanco (1,27 g, 92 % de rendimiento). Cl EM m/z 488,1 (M+H)*, HPLC tR 1,04 min (Método B). RMN-'H (400 MHz, CDCI3) 87,65 (dd, J=9,0, 5,1 Hz, 2H), 7,34 - 7,25 (m, 4H), 7,21 - 7,15 (m, 2H), 7,14 - 7,07 (m, 3H), 6,82 (d, J=1,5 Hz, 1H), 5,37 (dd, J=5,6, 1,9 Hz, 1H), 3,73 -3,60 (m, 2H), 3,45 (d, J=9,7 Hz, 1H), 3,27 (d, J=9,7 Hz, 1H), 3,14 - 3,08 (m, 1H), 2,84 (dd, J=10,9, 5,6 Hz, 1H).
Etapa B: 2-benciI-8b-((4-fluorofeniI)suIfoniI)-6-(perfluoropropan-2-iI)-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-benzofuro[2,3-c]pirroI
Figure imgf000047_0001
De conformidad con el procedimiento que se usó en la Etapa A de la preparación del Intermedio 2, 2-bencil-6-bromo-8b-((4-fluorofenil)sulfonil)-2,3,3a,8b-tetrahidro-1 H-benzofuro[2,3-c]pirrol (800 mg, 1,638 mmol) se convirtió en 2-bencil-8b-((4-fluorofenil)sulfonil)-6-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-benzofuro[2,3-c]pirrol como un sólido vidrioso blanco (646 mg, 68 % de rendimiento). Cl EM m/z 578,2 (M+H)*, HPLC t« 1,16 min (Método B). RMN-1H (400 MHz, CDCls) 87,64 - 7,55 (m, 3H), 7,35 - 7,26 (m, 3H), 7,24 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,21 - 7,15 (m, 2H), 7,03 (t, J=8,5 Hz, 2H), 6,86 (s, 1H), 5,42 (dd, J=5,8, 2,1 Hz, 1H), 3,76 -3,63 (m, 2H), 3,50 (d, J=9,7 Hz, 1H), 3,35 (d, J=9,7 Hz, 1H), 3,13 (d, J=9,5 Hz, 1H), 2,90 (dd, J=10,8, 5,7 Hz, 1H). RMN-'=F (376 MHz, CDCls) 8 -75,63 (d, J=7,2 Hz, 6F), -101,83 (m, 1F), -181,37 (m, 1F).
Etapa C: 2-bencil-8b-((4-fluorofenil)sulfonil)-6-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-benzofuro[2,3-c]pirrol (dos enantiómeros simples)
Figure imgf000047_0002
Una muestra de 2-bencil-8b-((4-fluorofenil)sulfonil)-6-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-benzofuro[2,3-c]pirrol (640 mg, 1,109 mmol) se separó mediante SFC quiral usando las siguientes condiciones: Columna: Chiralcel® OD-H 50 x 250 mm, 5 |jm (Chiral Technologies Inc.); temperatura de columna 35 °C; presión 100 bar; fase móvil CO2-MeOH (90:10); velocidad de flujo 250 ml/min; volumen de inyección: 0,5 ml. El Pico 1 (sólido vidrioso amarillo pálido, 280 mg, 88 %) se eluyó con tR 5,7 min. El Pico 2 (sólido vidrioso amarillo pálido, 291 mg, 91 %) se eluyó con tR 6,2 min (100 %). La CLEM y la RMN de ambos productos fueron iguales a aquellas del material racémico obtenido en la Etapa B.
Etapa D: Clorhidrato de 8b-((4-fluorofenil)sulfonil)-6-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-benzofuro[2,3-clpirrol (dos enantiómeros simples)
Figure imgf000047_0003
Una solución de 2-bencil-8b-((4-fluorofenil)sulfonil)-6-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-benzofuro[2,3-c]pirrol (enantiómero simple, Pico 1 de la Etapa C; 276 mg, 0,478 mmol) en MeOH (10 ml) se trató con HCl acuoso 1,0 M (0,574 ml, 0,574 mmol) y catalizador de Pearlman (276 mg, 0,393 mmol). El matraz se sometió a 5 ciclos de evacuación-llenado con hidrógeno, luego se agitó en un globo de hidrógeno a temperatura ambiente. Después de 16,5 h, la mezcla se filtró a través de Celite, los sólidos se lavaron con MeOH, y los filtrados combinados se concentraron para obtener un enantiómero de clorhidrato de 8b-((4-fluorofenil)sulfonil)-6-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-benzofuro[2,3-c]pirrol como un sólido blancuzco (250 en mg, rendimiento cuantitativo). CLEM m/z 488,1 (M+H)*, HPLC tR 0,87 min (Método B). RMN-'H (400 MHz, DMSO-ds) 8 10,23 (br. s., 2H), 7,83 - 7,75 (m, 2H), 7,72 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,43 - 7,32 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 6,01 (d, J=4,8 Hz, 1H), 4,26 (d, J=12,3 Hz, 1H), 4,00 (d, J=12,5 Hz, 1H), 3,69 (d, J=13,4 Hz, 1H), 3,65 - 3,55 (dd, J=13,6, 6,5 Hz, 1H).
Asimismo, 2-bencil-8b-((4-fluorofenil)sulfonil)-6-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-benzofuro[2,3-c]pirrol (enantiómero simple, Pico 2 de la Etapa C; 298 mg, 0,516 mmol) se convirtió en el otro enantiómero de clorhidrato de 8b-((4-fluorofenil)sulfonil)-6-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,8b-tetrahidro-1H-benzofuro[2,3-c]pirrol como un sólido amarillo pálido (246 mg, 91 % de rendimiento). La CLEM y la RMN fueron iguales a las del material obtenido del Pico 1.
Los Intermedios en la Tabla 5 se prepararon usando los mismos métodos o métodos similares a los que se usaron para preparar los Intermedios 98 y 99, utilizando la sulfona vinílica adecuada como el material de partida.
Tabla 5
Figure imgf000048_0004
Intermedios 104 y 105
Clorhidrato de 10b-((4-fluorofenil)sulfonil)-8-(perfluoropropan-2-il)-1.3.4.4a.5.10b-hexahidro-2H-cromenoí3.4-clpiridina (dos enantiómeros homoquirales)
Figure imgf000048_0001
Etapa A: 2-(4-bromo-2-fluorobenc¡l¡den)malonato de dimetilo
Figure imgf000048_0002
Una solución de 4-bromo-2-fluorobenzaldehido (20.07 g. 99 mmol). dimetil malonato (14.73 ml. 129 mmol). acido benzoico (1.207 g. 9.89 mmol) y piperidina (1.953 ml. 19.77 mmol) en tolueno (198 ml) se calentó a reflujo en una trampa de agua Dean-Stark. Después de 4 h. la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc. se lavó secuencialmente con NKCl acuoso saturado. K2HPO4 acuoso 1.5 M y salmuera. se secó en Na2SO4. se filtró y se concentró para obtener 2-(4-bromo-2-fluorobenciliden)malonato de dimetilo como un aceite marrón claro en rendimiento cuantitativo. RMN-1H (400 MHz. CDCls) 87.85 (s. 1 H). 7.35 - 7.28 (m. 3H). 3.87 (s.
3H). 3.83 (s. 3H).
Etapa B: 2-((4-bromo-2-fluorofen¡l)((4-fluorofen¡l)t¡o)met¡l)malonato de dimetilo
Figure imgf000048_0003
Una mezcla de 2-(4-bromo-2-fluorobenciliden)malonato de dimetilo (19.29 g. 54.7 mmol). 4-fluorobencentiol (8.19 ml.
77 mmol) y K2CO3 (12.11 g. 8 8 mmol) en THF (238 ml) se calentó a 60 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. se filtró a través de Celite. y los sólidos se lavaron con EtOAc. Los filtrados combinados se concentraron y se purificaron mediante cromatografia en columna de gel de silice (220 g). que se eluyó con EtOAchexanos (5:95). Un sólido que se formó en las fracciones efluentes se retiró mediante filtración. y los filtrados combinados se concentraron y se volvieron a purificar mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2-((4-bromo-2-fluorofenil)((4-fluorofenil)tio)metil)malonato de dimetilo como un jarabe amarillo (16,14 g, 6 6 % de rendimiento). CLEM m/z 467,1 (M+Na)*, HPLC t* 1,10 min (Método B). RMN-'H (400 MHz, CDCI3) 8 7,26 - 7,16 (m, 3H), 7,12 (dd, J=8,3, 1,2 Hz, 1H), 6,95 (t, J=8,7 Hz, 2H), 6,78 (t, J=8,0 Hz, 1H), 4,90 (d, J=11,7 Hz, 1H), 4,08 (dd, J=11,6, 0,6 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,55 (s, 3H).
Etapa C: 2-((4-bromo-2-fluorofen¡l)((4-fluorofen¡l)t¡o)met¡l)propan-1,3-d¡ol
Figure imgf000049_0001
Una solución de 2-((4-bromo-2-fluorofenil)((4-fluorofenil)tio)metil)malonato de dimetilo (16,14 g, 36,2 mmol) en THF (300 ml) se enfrió en un baño de agua helada y se trató lentamente con DIBAL-H (1 M en tolueno; 149 ml, 149 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de 17 h, la mezcla se trató con hielo y agua, luego con HCl acuoso 1 M (210 ml), y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó secuencialmente con K2HPO4 acuoso 1,5 M y salmuera, se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener 2-((4-bromo-2-fluorofenil)((4-fluorofenil)tio)metil)propan-1,3-diol como un jarabe amarillo (13,65 g, 97 % de rendimiento). RMN-'H (400 MHz, CDCls) 8 7,25 - 7,18 (m, 3H), 7,17 - 7,10 (m, 2H), 6,91 (t, J=8,7 Hz, 2H), 4,60 (d, J=10,3 Hz, 1H), 4,28 -4,14 (m, 2H), 3,79 (dd, J=10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,53 (dd, J=11,0, 5,7 Hz, 1H), 2,46 - 1,89 (m, 3H).
Etapa D: (7-bromo-4-((4-fluorofenil)t¡o)croman-3-¡l)metanol
Figure imgf000049_0002
Una solución de 2-((4-bromo-2-fluorofen¡l)((4-fluorofen¡l)t¡o)met¡l)propan-1,3-d¡ol (13,65 g, 35,1 mmol) en THF (501 ml) se trató en porciones a temperatura ambiente con NaH (60% en aceite mineral; 5,51 g, 138 mmol). La mezcla resultante luego se calentó a 60 °C. Después de 4,5 h, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se trató con agua helada y HCl acuoso 1 M (100 ml). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (220 g), que se eluyó con EtOAc-hexanos (10­ 20 %), para obtener (7-bromo-4-((4-fluorofenil)tio)croman-3-il)metanol como un jarabe amarillo oscuro (5,14 g, 40 % de rendimiento). RMN^H (400 MHz, CDCI3) 8 7,43 (dd, J=8 ,8 , 5,3 Hz, 2H), 7,14 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,07 -6,98 (m, 4H), 4,51 (dd, J=11,2, 2,4 Hz, 1H), 4,30 -4,20 (m, 2H), 3,70 (dd, J=10,8, 7,3 Hz, 1H), 3,54 (dd, J=10,8, 7,5 Hz, 1H), 2,19 (tq, J=7,3, 2,6 Hz, 1H).
Etapa E: (7-bromo-4-((4-fluorofenil)sulfon¡l)croman-3-¡l)metanol
Figure imgf000049_0003
Una solución de (7-bromo-4-((4-fluorofen¡l)t¡o)croman-3-¡l)metanol (4,65 g, 12,59 mmol) en DCM (252 ml) se trató con mCPBA (6,77 g, 30,2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 h, la mezcla se diluyó con DCM, se lavó secuencialmente con 10% de Na2S2O3 acuoso, NaHCO3 acuoso saturado y K2HPO4 acuoso 1,5 M. La fase orgánica se secó en Na2SO4 y se concentró para obtener (7-bromo-4-((4-fluorofenil)sulfonil)croman-3-il)metanol como un sólido vidrioso amarillo (3,94 g, 78 % de rendimiento). CLEM m/z 422,9 (M+Na)*, Hp Lc t* 0,91 min (Método B). RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 8 7,80 - 7,74 (m, 2H), 7,24 (t, J=8,5 Hz, 2H), 7,05 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,98 (dd, J=8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,43 (dd, J=11,7, 3,3 Hz, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,19 -4,11 (m, 1H), 3,70 (dd, J=10,7, 6,7 Hz, 1H), 3,50 (dd, J=10,7, 8,5 Hz, 1H), 2,80 -2,69 (m, 1H).
Etapa F: 7-bromo-4-((4-fluorofenil)sulfon¡l)croman-3-carbaldehído
Figure imgf000049_0004
Una solución de (7-bromo-4-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)croman-3-¡l)metanol (3,93 g, 9,79 mmol) en DCM (122 ml) se trató con 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3-(1H)-ona (periodinano de Dess-Martin; 4,15 g, 9,79 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla se concentró, y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó secuencialmente con 5 % de NasSsOB acuoso, NaHCOs acuoso saturado y salmuera, se secó en Na2SO4 y se concentró para obtener 7-bromo-4-((4-fluorofenil)sulfonil)croman-3-carbaldehído como un sólido vidrioso amarillo claro (3,97 g, rendimiento cuantitativo). RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 8 9,68 (s, 1H), 7,79 (dd, J=8,8, 5,1 Hz, 2H), 7,34 - 7,21 (m, 2H), 7,03 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,95 (dd, J=8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,82 - 4,58 (m, 3H), 3,52 (dt, J=3,3, 1,9 Hz, 1H).
Etapa G: 2-(((7-bromo-4-((4-fluorofenil)sulfon¡l)croman-3-¡l)met¡l)am¡no)etanol
Figure imgf000050_0001
Una solución de 7-bromo-4-((4-fluorofenil)sulfonil)croman-3-carbaldehido (3,97 g, 9,94 mmol) en 1,2-dicloroetano (301 ml) se trató con 2-aminoetanol (1,020 ml, 16,90 mmol), luego con triacetoxiborohidruro de sodio (5,56 g, 26,3 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 h, luego se diluyó con DCM, agua y NaHCOs acuoso saturado. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó en Na2SO4 y se concentró para obtener 2-(((7-bromo-4-((4-fluorofenil)sulfonil)croman-3-il)metil)amino)etanol como un sólido vidrioso amarillo (3,61 g, 82 % de rendimiento). CLEM m/z 444,0 (M+H)*, HPLC tn 0,71 min (Método B).
Etapa H: ((7-bromo-4-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)croman-3-¡l)met¡l)(2-h¡drox¡et¡l)carbamato de Tere-butilo
Figure imgf000050_0002
Una solución de 2-(((7-bromo-4-((4-fluorofenil)sulfonil)croman-3-il)metil)amino)etanol (3,61 g, 8,12 mmol) en DCM (135 ml) se trató con di-tere-butil dicarbonato (2,264 ml, 9,75 mmol), luego con Et3N (2,038 ml, 14,62 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, luego se diluyó con DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó en MgSO4, se filtró y se concentró para obtener ((7-bromo-4-((4-fluorofenil)sulfonil)croman-3-il)metil)(2-hidroxietil)carbamato de tere-butilo como un sólido amarillo pegajoso en rendimiento cuantitativo. CLEM m/z 566,3 (M+Na)*, HPLC tn 1,01 min (Método B). RMN-’H (400 MHz, CDCI3) 8 7,76 (dd, J=8 ,8 , 5,1 Hz, 2H), 7,26 - 7,22 (m, 2H), 7,07 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J=7,9 Hz, 1H), 4,42 (d, J=11,7 Hz, 1H), 4,08 -4,00 (m, 1H), 3,79 - 3,57 (m, 3H), 3,41 -3,14 (m, 5H), 3,05 -2,94 (m, 1H), 1,56 (s, 9H).
Etapa I: 8-bromo-10b-((4-fluorofenil)sulfonil)-1,4a,5,10b-tetrahidro-2H-cromeno[3,4-e]piridin-3(4H)-carboxilato de Tere-butilo
Figure imgf000050_0003
Una solución de ((7-bromo-4-((4-fluorofenil)sulfonil)croman-3-il)metil)(2-hidroxietil)carbamato de tere-butilo (4,73 g, 8,08 mmol) en Dc M (269 ml) a temperatura ambiente se trató con MsCl (0,630 ml, 8,08 mmol), luego con Et3N (1,464 ml, 10,50 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se agregó tere-butóxido de potasio (4,08 g, 36,4 mmol), y la agitación continuó durante 2 h más. La mezcla se trató con salmuera semisaturada y se diluyó con DCM adicional. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (80 g), que se eluyó con EtOAc-hexanos (1 0 ­ 20 %) para obtener 8-bromo-10b-((4-fluorofenil)sulfonil)-1,4a,5,10b-tetrahidro-2H-cromeno[3,4-e]piridin-3(4H)-carboxilato de tere-butilo como un sólido blanco (1,78 g, 42% de rendimiento). CLEM m/z 548,2 (M+Na)*, HPLC tn 1,12 (Método B). RMN-'H (400 MHz, CDCI3) 8 7,67 -7,60 (m, 2H), 7,21 (t, J=8 , 6 Hz, 2H), 7,11 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,01 (dd, J=8 ,6 , 2,0 Hz, 1H), 6,72 (br. s., 1H), 4,95 (br. s., 1H), 4,21 - 3,85 (m, 3H), 2,83 - 2,10 (m, 5H), 1,44 (s, 9H).
Etapa J: 8-bromo-10b-((4-fluorofenil)sulfonil)-1,4a,5,10b-tetrahidro-2H-cromeno[3,4-e]piridin-3(4H)-carboxilato de Tere-butilo (dos enantiómeros homoquirales)
Figure imgf000050_0004
Una muestra de 8-bromo-10b-((4-fluorofeml)sulfoml)-1,4a,5,10b-tetrahidro-2H-cromeno[3,4-c]p¡nd¡n-3(4H)-carbox¡lato de ferc-butilo racémico (1,96 g) se separó mediante SFC quiral usando las siguientes condiciones: Columna: Lux® Cellulose-446 x 250 mm, 5 pm (Phenomenex Inc.); temperatura de columna 30 °C; presión 100 bar; fase móvil CO2-MeOH (84:16); velocidad de flujo 160 ml/min; volumen de inyección 0,5 ml. El Pico 1 (sólido blancuzco, 0,81 g, 83 %) se eluyó con Ír 5,2 min. El Pico 2 (sólido blancuzco, 0,867 g, 8 8 %) se eluyó con Ír 5,9 min. La CLEM y la RMN de ambos productos fueron iguales a aquellas del material racémico obtenido en la Etapa I.
Etapa K: Clorhidrato de 10b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-8-(perfluoropropan-2-¡l)-1,3,4,4a,5,10b-hexah¡dro-2H-cromeno[3,4-c]pindina (dos enantiómeros homoquirales)
Figure imgf000051_0001
De conformidad con los procedimientos usados en las Etapas I y K de la preparación de los Intermedios 94 y 95, 8 -bromo-10b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-1,4a,5,10b-tetrah¡dro-2H-cromeno[3,4-c]pmd¡n-3(4H)-carbox¡lato de ferc-butilo (homoquiral, del Pico 1) se convirtió en un enantiómero de clorhidrato de 10b-((4-fluorofenil)sulfonil)-8-(perfluoropropan-2-¡l)-1,3,4,4a,5,10b-hexah¡dro-2H-cromeno[3,4-c]p¡^d¡na. CLEM m/z 516,1 (M+H)*, HPLC Ír 0,83 min (Método B).
Asimismo, 8-bromo-10b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-1,4a,5,10b-tetrah¡dro-2H-cromeno[3,4-c]pmd¡n-3(4H)-carbox¡lato de ferc-butilo (homoquiral, del Pico 2) se convirtió en el otro enantiómero de clorhidrato de 10b-((4-fluorofenil)sulfonil)-8-(perfluoropropan-2-¡l)-1,3,4,4a,5,10b-hexah¡dro-2H-cromeno[3,4-c]p¡r¡d¡na. CLEM m/z 516,3 (M+H)*, HPLC Ír 0,83 min (Método B).
Intermedio 106
Clorhidrato de 9b-((4-clorofen¡l)sulfon¡l)-7-(tr¡fluoromet¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol
Figure imgf000051_0002
Una mezcla de 9b-((4-clorofen¡l)sulfon¡l)-7-yodo-3a,4,5,9b-tetrah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbox¡lato de ferc-butilo (homoquiral, del Pico 2, Intermedio 69; 100 mg, 0,17 mmol), CuI (33 mg, 0,17 mmol) y KF (30 mg, 0,52 mmol) se colocó en un vial sellado que se evacuó y se llenó con nitrógeno 3 veces. Se agregó DMF (2 ml), y el recipiente se evacuó nuevamente y se llenó con nitrógeno 3 veces. Se agregó 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (167 mg, 0,87 mmol), y la mezcla se calentó hasta 80 °C. Después de 2 días, la CLEM mostró 70 % de conversión del material de partida. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó secuencialmente con K2HPO4 acuoso 1,5 M, 10 % de LiCl acuoso y salmuera, se secó en Na2SO4 y se concentró. El aceite resultante se disolvió en DCM (2 ml) y se trató con HCl 4 N en 1,4-dioxano (2 ml). Después de 1 h, la mezcla se concentró, lo que produjo clorhidrato de 9b-((4-clorofen¡l)sulfon¡l)-7-(tr¡fluoromet¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol (enantiómero simple, 83 mg, >100 % de rendimiento). Este material se usó sin purificación adicional. CLEM m/z 416,0 (M+H)*, HPLC Ír 0,83 min (Método B).
Intermedio 107
Clorhidrato de 7-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-9b-tos¡l-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol
Figure imgf000051_0003
Una mezcla de 7-yodo-9b-tos¡l-3a,4,5,9b-tetrah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbox¡lato de ferc-butilo (homoquiral, del Pico 2, Intermedio 70; 50 mg, 0,090 mmol), cloro(2-d¡c¡clohex¡l-fosf¡no-2',4',6'-tr¡¡soprop¡l-1,1'-b¡fen¡l)[2-(2'-am¡no-1,1'-bifenil)]paladio(N) (catalizador Xphos de segunda generación; 1,4 mg, 1,8 pmol), 2-(d¡c¡clohex¡lfosf¡no)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (1,7 mg, 3,6 pmol), tetrahidroxidiboro (12 mg, 0,14 mmol) y acetato de potasio (26,6 mg, 0,27 mmol) se colocó en un vial de presión que se purgó con nitrógeno 4 veces. Se agregaron etanol (que se hizo burbujear con nitrógeno para retirar oxígeno disuelto; 903 |jl) y etilenglicol (15 jl, 0,27 mmol), y la mezcla se calentó a 80 °C durante 1,5 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se trató con K3PO4 acuoso 1 M (271 jl, 0,271 mmol) y 3-bromopiridina (13,4 mg, 0,085 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió en EtOAc y salmuera. La capa orgánica se secó en Na2SO4 y se concentró. El residuo se trató con HCl 4 M en 1,4-dioxano (0,5 ml) y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró y produjo clorhidrato de 7-(piridin-3-il)-9b-tosil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol crudo (enantiómero simple) que se usó sin purificación adicional. CLEM m/z 405,2 (M+H)+, HPLC tR 0,53 min (Método B).
Intermedio 108
Clorhidrato de 7-fen¡l-9b-tos¡l-2,3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1 H-benzo[e1indol
Figure imgf000052_0001
Una solución de 7-yodo-9b-tosil-3a,4,5,9b-tetrahidro-1H-benzo[e]indol-3-carboxilato de tere-butilo (homoquiral, del Pico 2, Intermedio 70; 20 mg, 0,036 mmol) en DMF (1 ml) se trató con 4,4,5,5-tetrametil-2-fenil-1,3,2-dioxaborolano (15 mg, 0,072 mmol), [1,1'-bis(di-tere-butilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (2,6 mg, 3,6 jm ol) y K3PO4 acuoso 2 M (0,036 ml, 0,072 mmol), y la mezcla se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió en EtOAc y salmuera. La fase orgánica se secó en Na2SO4 y se concentró. El residuo se trató con HCl 4 N en 1,4-dioxano (0,5 ml) y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró para obtener clorhidrato de 7-fenil-9b-tosil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol crudo que se usó sin purificación adicional. CLEM m/z 404,2 (M+H)*, HPLC t« 0,82 min (Método B).
Intermedio 109
Trifluoroacetato de 7-(tere-butil)-9b-((3-fluorofenil)sulfonil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol
Figure imgf000052_0002
Una mezcla de 7-bromo-9b-((3-fluorofenil)sulfonil)-3a,4,5,9b-tetrahidro-1H-benzo[e]indol-3-carboxilato de tere-butilo (homoquiral, del Pico 2, Intermedio 73; 0,15 g, 0,294 mmol), THF (2,45 ml) y bromuro de tere-butilzinc (0,5 M en THF; 2,94 ml, 1,469 mmol) en un vial de reacción se purgó con nitrógeno. Se agregó tetraquis(trifenilfosfina)paladio (3,04 mg, 2,94 jmol), y el vial se selló y se calentó en irradiación de microondas a 130 °C durante 10 min. La mezcla enfriada se diluyó con EtOAc (30 ml) y se filtró. El filtrado se lavó secuencialmente con agua, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó en Na2SO4 y se concentró. El residuo se disolvió en DCM-TFA (2:1, 5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla se concentró para obtener trifluoroacetato de 7-(tere-butil)-9b-((3-fluorofenil)sulfonil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol crudo (120 mg, alrededor de 75 % de pureza, 79 % de rendimiento) como un enantiómero simple, que se usó sin purificación adicional. CLEM m/z 388,0 (M+H)*, HPLC tR 0,88 min (Método B).
Intermedio 110
Trifluoroacetato de 7-(tere-butil)-9b-((3-fluorofenil)sulfonil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol
Figure imgf000052_0003
De conformidad con el procedimiento que se usó para preparar el Intermedio 109, 7-bromo-9b-((3-fluorofenil)sulfonil)-3a,4,5,9b-tetrahidro-1H-benzo[e]indol-3-carboxilato de tere-butilo (homoquiral, del Pico 1, Intermedio 72) se convirtió en trifluoroacetato de 7-(tere-butil)-9b-((3-fluorofenil)sulfonil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol crudo como un enantiómero simple, que se usó sin purificación adicional. CLEM m/z 388,0 (M+H)*, HPLC tR 0,87 min (Método B).
Intermedio 111
Clorhidrato de 7-cloro-9b-((3-fluorofen¡l)sulfon¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol
Figure imgf000053_0001
Etapa A: 7-cloro-9b-íí3-fluorofen¡hsulfon¡l)-1.2.3a.4.5.9b-hexahidro-3H-benzore1¡ndol-3-carbox¡lato de Tere-butilo
Figure imgf000053_0002
Una mezcla de cloruro de cobre(I) (0.159 g. 1.607 mmol) y polvo de cobre activado (que se preparó como se indica en la Etapa A de la preparación del Intermedio 2; 0.102 g. 1.607 mmol) se colocó en un vial sellable que se purgó con nitrógeno. La mezcla se trató con una solución de 7-bromo-9b-((3-fluorofenil)sulfon¡l)-3a.4.5.9b-tetrah¡dro-1H-benzo[e]indol-3-carboxilato de tere-butilo (homoquiral. del Pico 2. Intermedio 73; 0.082 g. 0.161 mmol) en piridina anhidra (1.5 ml). y el vial se selló y se calentó a 120 °C durante 5.5 días. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se absorbió en EtOAc (75 ml). La mezcla se lavó secuencialmente con HCl acuoso 1 M (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml). se secó en Na2SO4 y se concentró para obtener 7-cloro-9b-((3-fluorofenil)sulfonil)-1.2.3a.4.5.9bhexahidro-3H-benzo[e]indol-3-carbox¡lato de fere-butilo como una espuma blancuzca (65 mg. 87 % de rendimiento). que se usó sin purificación adicional. CLEM m/z 451.0 (M+H+MeCN^Hs)*. HPLC tP. 1.17 min (Método B). RMN-1H (400 MHz. MeOH-ck) 87.67 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.56 -7.36 (m. 2H). 7.35 -7.17 (m. 2H). 7.12 -6.94 (m. 2H). 4.65 -4.33 (m. 1H). 3.71 -3.57 (m. 1H). 3.57 -3.34 (m. 2H). 2.59 -2.43 (m. 2H). 2.41 -2.15 (m. 1H). 1.86 (t. J=13.6 Hz. 1H). 1.60 - 1.43 (m. 9H). 1.40 - 1.26 (m. 1H).
Etapa B: clorhidrato de 7-cloro-9b-((3-fluorofenil)sulfon¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol
Figure imgf000053_0003
Una mezcla de 7-cloro-9b-((3-fluorofenil)sulfon¡l)-3a.4.5.9b-tetrah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbox¡lato de tere-butilo (65 mg. 0.139 mmol) y HCl (4 M en 1.4-dioxano; 2.0 ml. 8.00 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla se concentró para obtener clorhidrato de 7-cloro-9b-((3-fluorofenil)sulfonil)-2.3.3a.4.5.9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol como un sólido blanco que se usó sin purificación adicional. CLEM m/z 366.0 (M+H)+. HPLC tp 0.74 min (Método B).
Intermedio 112
Clorhidrato de 9b-((4-c¡cloprop¡lfen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol
Figure imgf000053_0004
Una solución de 9b-((4-bromofenil)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1 H-benzo[e]indol (homoquiral. del Pico 2. Intermedio 67; 100 mg. 0.15 mmol) y tetraquis(tr¡fenilfosf¡na)palad¡o (8.8 mg. 7.6 pmol) en THF (1 ml) se colocó en un tubo sellado que se evacuó y se llenó con nitrógeno tres veces. Se agregó bromuro de ciclopropilz¡nc(N) (0.6 ml. 0.3 mmol). y la mezcla se calentó a 70 °C durante 2.5 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió en EtOAc y salmuera. La fase orgánica se secó en Na2SO4 y se concentró. El residuo se trató con HCl 4 M en 1.4-dioxano (0.5 ml) y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró. lo que produjo clorhidrato de 9b-((4-cicloprop¡lfen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9bhexahidro-1H-benzo[e]indol crudo (homoquiral). que se usó sin purificación adicional. CLEM m/z 522.1 (M+H)*. HPLC tR 0.96 min (Método B).
Intermedio 113
Clorhidrato de 9b-((4-(met¡l-d3)fen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol
Figure imgf000054_0001
Una soluc¡ón de 9b-((4-bromofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-3a.4.5.9b-tetrah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbox¡lato de terc-but¡lo (homoqu¡ral. del P¡co 2. Intermed¡o 67; 200 mg. 0.3 mmol) y acet¡lacetonato de h¡erro(III) (5.4 mg. 0.015 mmol) en THF (2 ml) se colocó en un tubo sellado que se evacuó y se llenó con n¡trógeno tres veces. La soluc¡ón de color rojo oscuro resultante se trató por goteo con yoduro de met¡l-ds-magnes¡o (1.0 M en d¡et¡léter; 0.3 ml.
0.3 mmol). y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n. La mezcla se d¡v¡d¡ó en EtOAc y salmuera. y la fase orgán¡ca se secó en Na2SO4 y se concentró. El res¡duo se trató con HCl 4 M en 1.4-d¡oxano (0.5 ml) durante 1 h. La mezcla se concentró. lo que produjo clorh¡drato de 9 b-((4 -(met¡l-d3)fen¡l)sulfon¡l)-7 -(perfluoropropan-2 -¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol crudo (210 mg. >100%) que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. CLEM m/z 499.1 (M+H)*. HPLC t* 0.92 m¡n (Método B).
Los Intermed¡os en la Tabla 6 se prepararon usando los m¡smos métodos o métodos s¡m¡lares a los que se usaron para preparar el Intermed¡o 113. ut¡l¡zando el mater¡al de part¡da sust¡tu¡do con bromuro adecuado.
Tabla 6
Figure imgf000054_0003
Intermedio 116
Clorh¡drato de 9b-((4-fluoro-3-¡soprop¡lfen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol
Figure imgf000054_0002
Una mezcla de 9b-((3-bromo-4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-3a.4.5.9b-tetrah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbox¡lato de terc-but¡lo (homoqu¡ral. del P¡co 2. Intermed¡o 84; 113 mg. 0.167 mmol). 4.4.5.5-tetramet¡l-2-(prop-1-en-2-¡l)-1.3.2-d¡oxaborolano (28.0 mg. 0.167 mmol) y K3PO4 acuoso 2 M (0.167 ml. 0.333 mmol) en THF (2 ml) se somet¡ó a 3 c¡clos de evacuac¡ón-llenado con n¡trógeno. Se agregó d¡cloruro de 1.1'-b¡s(d¡-terc-but¡lfosf¡no)ferroceno palad¡o (5.43 mg. 8.33 pmol). y la mezcla se volv¡ó a someter a 3 c¡clos de evacuac¡ón-llenado con n¡trógeno. La mezcla se agitó durante la noche. luego se d¡luyó con EtOAc. se lavó secuenc¡almente con K2HPO4 acuoso 1.5 M y agua. se secó y se concentró. El res¡duo se d¡solv¡ó en MeOH (5 ml). se trató con Pd sobre carbón (53.2 mg) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche en una atmósfera de h¡drógeno (pres¡ón de globo). La mezcla se f¡ltró y se concentró. y el res¡duo se trató con HCl (4 M en 1.4-d¡oxano). y luego se concentró para obtener clorh¡drato de 9b-((4-fluoro-3-¡soprop¡lfen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol. CLEM m/z 542.4 (M+H)*. HPLC t* 1.30 m¡n (Método B).
Intermedio 117
Clorhidrato de 2-(4-((7-(perfluoropropan-2-¡l)-1.2.3.3a.4.5-hexah¡dro-9bH-benzo[e]¡ndol-9b-¡l)sulfon¡l)fen¡l)propan-2-ol
Figure imgf000055_0001
Una soluc¡ón de 9b-((4-(metox¡carbon¡l)fen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-3a.4.5.9b-tetrah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbox¡lato de íerc-but¡lo (homoqu¡ral. del P¡co 2. Intermed¡o 68; 150 mg. 0.24 mmol) en THF (5 ml) se d¡v¡d¡ó en un baño de h¡elo seco-acetona y se trató por goteo con met¡l l¡t¡o (3.1 M en 1.2-d¡etox¡etano; 0.23 ml. 0.7 mmol). La mezcla se ag¡tó a -78 °C durante 30 m¡n. luego se trató con NKCl acuoso saturado. Las fases se separaron. y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera. se secaron en Na2SO4 y se concentraron. El res¡duo se trató con HCl 4 M en 1.4-d¡oxano (0.5 ml) y se dejó reposar a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla se concentró. lo que produjo 2-(4-((7-(perfluoropropan-2-¡l)-1.2.3.3a.4.5-hexah¡dro-9bH-benzo[e]¡ndol-9b-¡l)sulfon¡l)fen¡l)propan-2-ol crudo que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. CLEM m/z 540.3 (M+H)*. HPLC ír 0.80 m¡n (Método B).
Intermedio 118
(3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-2H-benzo[e]¡ndol-2-ona
Figure imgf000055_0002
Etapa A: (3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-2-oxo-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1.2.3a.4.5.9b-hexah¡dro-3H-benzo[e1¡ndol-3-carbox¡lato de Terc-but¡lo
Figure imgf000055_0003
Se agregó por goteo una soluc¡ón de 9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-3a.4.5.9b-tetrah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbox¡lato de (3aR.9bR)-íerc-but¡lo (Intermed¡o 32 Etapa G; 0.70 g. 1.168 mmol) en EtOAc (6 ml) durante 3 m¡n a una mezcla de cloruro de ruten¡o(IM) (0.242 g. 1.168 mmol) y peryodato de sod¡o (1.498 g. 7.01 mmol) en agua (18.00 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. se trató con más cloruro de ruten¡o (III) (24.2 mg. 0.117 mmol). y la ag¡tac¡ón cont¡nuó a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla se trató por goteo con 2-propanol (25 ml). La mezcla resultante se f¡ltró a través de Cel¡te. y los sól¡dos se lavaron con EtOAc. Los f¡ltrados comb¡nados se concentraron. y el res¡duo se d¡v¡d¡ó en EtOAc (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgán¡ca se lavó con salmuera. se secó en Na2SO4 y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (40 g). que se eluyó con EtOAc-hexanos (grad¡ente de 0-30 %). para obtener 9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-2-oxo-7-(perfluoropropan-2-¡l)-3a.4.5.9b-tetrah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbox¡lato de (3aR.9bR)-íerc-but¡lo como un sólido v¡dr¡oso blanco (0.50 g. 70 % de rend¡m¡ento). CLEM m/z 599.0 (M+H+MeCN^Hg)*. HPLC ír 1.16 m¡n (Método B).
Etapa B: (3aR9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-2H-benzo[e]¡ndol-2-ona
Figure imgf000055_0004
Una soluc¡ón de 9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-2-oxo-7-(perfluoropropan-2-¡l)-3a.4.5.9b-tetrah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbox¡lato de (3aR.9bR)-íerc-but¡lo (0.47 g. 0.766 mmol) en EtOAc (2 ml) se trató con HCl (2 M en d¡et¡léter; 1.915 ml. 3.83 mmol). y la mezcla se agitó a temperatura amb¡ente durante 15 h. La desprotecc¡ón estaba ¡ncompleta; por lo tanto. la mezcla se concentró. el res¡duo se d¡solv¡ó en DCM (5 ml). se trató con TFA (1 ml) y se ag¡tó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla se diluyó con K2HPO4 acuoso 1,5 M (20 ml) y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron en Na2SO4 y se concentraron para obtener (3aR,9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-1,3,3a,4,5,9b-hexahidro-2H-benzo[e]indol-2-ona como un sólido amarillo pálido (0,40 g, 92% de rendimiento). CLEM m/z 555,0 (M+H+MeCN)*, HPLC t* 1,01 min (Método B). RMN-'H (500 MHz, CDCls) 8 7,66 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=8 ,6 , 5,0 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,06 - 6,98 (m, 2H), 4,42 (ddd, J=11,4, 5,3, 0,8 Hz, 1H), 3,78 (d, J=18,3 Hz, 1H), 2,98 (d, J=18,3 Hz, 1H), 2,61 (dt, J=16,3, 3,7 Hz, 1H), 2,29 -2,10 (m, 1H), 1,98 - 1,79 (m, 1H), 1,54 - 1,43 (m, 1H).
Intermedio 119
Mezcla de ácido (1s,4s)-4-(terc-butoxicarbonil)-1-fluorociclohexan-1-carboxílico y ácido (1s,4s)-4-(terc-butoxicarbonil)-4-fluorociclohexan-1-carboxíl¡co
Figure imgf000056_0001
Etapa A: (1s.4s)-1-fluoroc¡clohexan-1.4-d¡carbox¡lato de dimetilo
Figure imgf000056_0002
Una solución de diisopropilamina (1,4 ml, 10,2 mmol) en THF (30 ml) se trató con n-butil litio (2,5 M en hexanos, 4,1 ml, 10,2 mmol) a -78 °C y se agitó a 0 °C durante 30 min. La mezcla se enfrió hasta -78 °C y se trató por goteo con una solución de (1r,4r)-dimetil ciclohexan-1,4-dicarboxilato (1,85 g, 9,24 mmol) en THF (15 ml) durante 10 min. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 30 min, luego se trató con una solución de W-fluorobencensulfonimida (3,06 g, 9,70 mmol) en THF (15 ml). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después de inactivarla con NKCl acuoso saturado (20 ml), la mezcla se diluyó con EtOAc (300 ml), se lavó secuencialmente con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, que se eluyó con EtOAc-hexanos (gradiente de 0-10 %), para obtener dimetil (1s,4s)-1-fluorociclohexan-1,4-dicarboxilato como el segundo pico de la columna (330 mg, 16% de rendimiento, isómero secundario). RMN-'H (400 MHz, CDCls) 8 3,76 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,44 - 2,29 (m, 1H), 2,26 - 1,73 (m, 8 H).
Etapa B: Ácido (1s.4s)-1-fluoroc¡clohexan-1.4-d¡carboxíl¡co
Figure imgf000056_0003
Una mezcla de dimetil (1s,4s)-1-fluorociclohexan-1,4-dicarboxilato (180 mg, 0,83 mmol) en THF ( 6 ml) se trató con LiOH acuoso 1 M (4,95 ml, 4,95 mmol). Después de agitarla a temperatura ambiente durante 15 h, la mezcla se acidificó a pH 2-3 con HCl acuoso 1 M. Después de la evaporación de solventes orgánicos, el residuo se trató con EtOAc (100 ml), se lavó secuencialmente con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para obtener ácido (1s,4s)-1-fluorociclohexan-1,4-dicarboxílico (142 mg), que se usó sin purificación adicional. RMN-1H (400 MHz, MeOH-ck) 8 2,55 -2,33 (m, 1H), 2,33 -2,11 (m, 1H), 2,10 -1,80 (m, 5H), 1,72 (qd, J=12,6, 3,6 Hz, 2H).
Etapa C: Mezcla de ácido (1s,4s)-4-(terc-butoxicarbonil)-1-fluorociclohexan-1-carboxílico y ácido (1s,4s)-4-(tercbutox¡carbonil)-4-fluoroc¡clohexan-1-carboxíl¡co
Figure imgf000056_0004
Se agregó 4-dimetilaminopiridina (9,6 mg, 0,079 mmol) a una solución de ácido (1s,4s)-1-fluorociclohexan-1,4-dicarboxílico (50 mg, 0,263 mmol) y di-terc-butil dicarbonato (73 pl, 0,316 mmol) en terc-butanol (2 ml). Después de agitarla a temperatura ambiente durante 15 h, la mezcla se trató con EtOAc (60 ml), se lavó secuencialmente con HCl acuoso 0,2 M (5 ml), agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para obtener ácido (1s,4s)-4-(terc-butoxicarbonil)-1-fluorociclohexan-1-carboxílico crudo (55 mg), contaminado con ácido (1s,4s)-4-(tercbutoxicarbonil)-4-fluorociclohexan-1-carboxílico, que se usó sin purificación adicional. CLEM m/z 244,9 (M-H)-, HPLC t* 0,94 min (Método B).
Intermedio 120
Ácido (1s.4s)-4-(etox¡carbon¡l)-1-fluoroc¡clohexan-1-carboxíl¡co
Figure imgf000057_0001
Etapa A: Mezcla de (3r6r)-1-oxaspiro[2.51octan-6-carboxilato de etilo y (3s.6s)-1-oxaspiro[2.51octan-6-carboxNato de etilo
Figure imgf000057_0002
Una suspensión de ferc-butóxido de potasio (5.03 g. 44.8 mmol) en THF seco (100 ml) se trató con yoduro de trimetilsulfoxonio (10.21 g. 46.4 mmol). y la mezcla se agitó a reflujo en nitrógeno durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. se trató por goteo durante 2 min con una solución de 4-oxociclohexancarboxilato de etilo (5.3 g. 31.1 mmol) en THF (30 ml). luego se calentó a reflujo durante 2.5 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. se dividió en EtOAc (250 ml) y agua (150 ml). y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron en Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (80 g). que se eluyó con EtOAc-hexanos (gradiente de 0-15 %). para obtener una mezcla de (3r.6r)-1-oxaspiro[2.51octan-6-carboxilato de etilo y (3s.6s)-1-oxaspiro[2.51octan-6-carboxilato de etilo (3.8 g. 66 % de rendimiento). RMN-’H (400 MHz. CDCls) 84.13 (q. J=7.2 Hz. 2.2H). 2.63 (s. 2H). 2.60 (s. 0.2H). 2.47 - 2.29 (m. 1.2H).
2.13 -2.04 (m. 0.2H). 2.02 - 1.94 (m. 1.2H). 1.93 - 1.89 (m. 0.2H). 1.89 - 1.81 (m. 9.6H). 1.81 - 1.78 (m. 1.6H). 1.77 -1.70 (m. 0.4H). 1.56 - 1.45 (m. 0.2H). 1.42 - 1.33 (m. 2H). 1.25 (t. J=7.2 Hz. 3.2H).
Etapa B: (1s.4s)-4-fluoro-4-(h¡drox¡met¡l)c¡clohexan-1-carbox¡lato de etilo
OO" O C H 2C H j
Se enfrió fluoruro de hidrógeno (70 % en piridina; 5 ml. 5.43 mmol) hasta -78 °C en un vial de polipropileno y se trató con una solución de la mezcla de (3r.6r)-1-oxaspiro[2.51octan-6-carboxilato de etilo y (3s.6s)-1-oxaspiro[2.5]octan-6-carboxilato de etilo de la Etapa A (1.0 g. 5.43 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla se agitó a -78 °C durante 4.5 h. luego se vertió en NH4OH acuoso helado 2 M (25 ml) y DCM (25 ml). La mezcla se ajustó a pH 8 usando NH4OH acuoso concentrado y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con HCl acuoso 1 M (50 ml) y salmuera (50 ml). se secaron en Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (24 g). que se eluyó con EtOAc-hexanos (gradiente de 0-30 %). para obtener 4-fluoro-4-(h¡drox¡met¡l)c¡clohexancarbox¡lato de (1s.4s)-etilo como un sólido (390 mg. 35 % de rendimiento). RMN-1H (400 MHz. CDCls) 84.21 - 4.07 (m. 2H). 3.57 (dd. J=19.6. 5.7 Hz. 2H). 2.36 - 2.20 (m. 1H). 2.05 (dd. J=12.4. 9.4 Hz.
2H). 1.96 - 1.86 (m. 2H). 1.86 - 1.73 (m. 2H). 1.47 - 1.28 (m. 2H). 1.26 (t. J=7.2 Hz. 3H). También se aisló 4-fluoro-4-(hidroximetiOciclohexancarboxilato de (1r.4r)-etilo. RMN-'H (400 MHz. CDCI3) 84.14 (q. J=7.1 Hz. 2H). 3.72 - 3.55 (m.
2H). 2.62 - 2.46 (m. 1H). 1.99 - 1.87 (m. 2H). 1.85 - 1.72 (m. 6H). 1.26 (t. J=7.2 Hz. 3H).
Etapa C: Ácido (1s.4s)-4-(etox¡carbon¡l)-1-fluoroc¡clohexan-1-carboxíl¡co
Figure imgf000057_0003
Una solución de 4-fluoro-4-(h¡drox¡met¡l)c¡clohexancarbox¡lato de (1s.4s)-etilo (0.76 g. 3.72 mmol) en MeCN (8 ml) y tetraclorometano (8.00 ml) se trató con una solución de ácido periódico (3.48 g. 15.26 mmol) en agua (12.00 ml). luego con cloruro de rutenio(IN) (0.034 g. 0.149 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. luego se diluyó con dietiléter (60 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla se filtró. se separaron las fases. y la fase acuosa se extrajo con dietiléter (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 30 ml). se secaron en Na2SO4 y se concentraron para obtener ácido (1s.4s)-4-(etoxicarbonil)-1-fluorociclohexancarboxílico crudo como un sólido (0.74g. 91 % de rendimiento). que se usó sin purificación adicional. RMN-1H (400 MHz. CDCI3) 8 4.16 (q. J=7.3 Hz. 2H). 2.45 -2.31 (m. 1H). 2.23 -2.11 (m. 2H). 2.04 - 1.94 (m. 3H). 1.94 - 1.72 (m. 3H). 1.27 (t. J=7.2 Hz. 3H).
Intermedio 121
Ácido (1r.4r)-1-et¡lc¡clohexan-1.4-d¡carboxíl¡co
Figure imgf000057_0004
Etapa A: 4-v¡n¡lc¡clohex-1-en-1.4-d¡carbox¡lato de dimetilo
Figure imgf000058_0001
Una solución agitada de 3-hidroxi-2-metilenbutanoato de metilo (2,56 g, 21,13 mmol) en DCM (150 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno se trató con EtsN (11,8 ml, 85 mmol), y luego con MsCl (2,1 ml, 27,5 mmol). La mezcla de reacción alcanzó temperatura ambiente, y la agitación continuó durante 12 h. La mezcla se trató con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl acuoso 1,5 M (2 x 50 ml), y luego con 50 ml de salmuera saturada, se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener un líquido amarillo pálido (3,7 g). El material se purificó mediante cromatografía en columna (24 g de gel de sílice), que se eluyó con EtOAc-éter de petróleo (gradiente de 5-7%), para obtener dimetil 4-vinilciclohex-1-en-1,4-dicarboxilato (1,9 g, 40 % de rendimiento) como un líquido incoloro. Rm N-1H (300 MHz, CDCls) 8 6,97 (m, 1H), 5,89 (dd, J = 18, 9 Hz, 1H), 5,02-5,20 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,92-2,72 (m, 1H), 2,45-2,25 (m, 3H), 2,20-2,02 (m, 1H), 1,92-1,72 (m, 1H).
Etapa B: (1r,4r)-1-etilciclohexan-1,4-dicarboxilato de dimetilo
Figure imgf000058_0002
Una solución de 4-vinilciclohex-1-en-1,4-dicarboxilato de dimetilo (1 g, 4,46 mmol) en DCM (100 ml) se trató con hexafluorofosfato de iridio(I) (1,5-ciclooctadien)-(piridin)-(triciclohexilfosfina) (catalizador de Crabtree; 72 mg, 0,089 mmol). La solución se agitó en una atmósfera de hidrógeno (presión de globo). El progreso de la reacción se monitoreó mediante RMN-1H. Después de 24 h, se agregó otra porción de catalizador de Crabtree (72 mg, 0,089 mmol), y la agitación continuó durante 24 horas más. La mezcla se concentró para obtener un sólido gomoso amarronado que se trituró con dietiléter (30 ml) para producir un sólido. La mezcla se filtró, y los sólidos se lavaron con éter de dietilo (2 x 15 ml). El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (12 g de gel de sílice), que se eluyó con 5 % de EtOAc en éter de petróleo, para obtener (1r,4r)-1-etilciclohexan-1,4-dicarboxilato de dimetilo (1 g, 98 % de rendimiento) como un líquido incoloro. RMN-1H (300 MHz, CDCls) 8 3,69 (s, 6 H), 2,52-2,28 (m, 1H), 1,90-1,50 (m, 10H), 0,82 (t, J = 3,9 Hz, 3H).
Etapa C: ((1r4r)-1-etilciclohexan-1,4-diil)dimetanol
Figure imgf000058_0003
Una solución de (1r,4r)-1-etilciclohexan-1,4-dicarboxilato de dimetilo (200 mg, 0,876 mmol) en tolueno (25 ml) se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de argón. La mezcla se trató por goteo durante 10 min con DIBAL-H (1,0 M en tolueno, 4,4 ml, 4,38 mmol). La mezcla alcanzó temperatura ambiente y se agitó durante 1 h, monitoreando la reacción mediante TLC (gel de sílice, 10 % de EtOAc en hexanos). Después de que se completó la conversión, la mezcla se enfrió hasta 0 °C y se trató lentamente con NKCl acuoso saturado (alrededor de 5 ml). La mezcla se diluyó adicionalmente con más NKCl acuoso saturado (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron en NasSO4 y se concentraron para obtener ((1r,4r)-1-etilciclohexan-1,4-diil)dimetanol como un líquido incoloro (150 mg, 99 % de rendimiento). Rm N-1H (300 MHz, CDCI3) 8 3,52-3,45 (m, 2H), 3,35-3,29 (m, 2H), 1,67-1,50 (m, 3H), 1,43 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,28-1,05 (m, 6 H), 0,79 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Etapa D: Ácido (1r4r)-1-etilciclohexan-1,4-dicarboxílico
Figure imgf000058_0004
Una solución de ((1r,4r)-1-etilciclohexan-1,4-diil)dimetanol (150 mg, 0,871 mmol) en acetona (15 ml) a 0 °C se trató lentamente con ácido crómico acuoso recientemente preparado [preparado mediante la adición de H2SO4 (0,278 ml, 5,22 mmol) a una solución fría de dicromato de sodio dihidrato (1,04 g, 3,48 mmol) en agua (5 ml) a 0 °C con agitación durante 10 min]. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de que se completó la reacción (monitoreada mediante TLC), la mezcla se concentró parcialmente, y el residuo acuoso se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas (de color rojo claro) se lavaron reiteradamente con salmuera (15 ml en cada lavado) hasta que se volvieron incoloras, luego se secaron en Na2SO4 y se concentraron para obtener ácido (1r,4r)-1-etilciclohexan-1,4-dicarboxílico como un sólido blanco (117 mg, 67% de rendimiento). Rm N-1H (400 MHz, DMSO-de) 8 12,08 (br. s, 2H), 2,35-2,24 (m, 1H), 1,73-1,57 (m, 6 H), 1,55-1,40 (m, 4H), 0,75 (t, J = 8,0 Hz, 3H).
Intermedio 122
Ácido 1,1-dióxido (2ftS.4ftS)-2-metiltetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxílico
Figure imgf000059_0001
Etapa A: 4-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-tiopirano
Figure imgf000059_0002
Una suspensión de NaH (60 % en aceite mineral; 1.234 g. 30.9 mmol) en DMF (50 ml) a 0 °C se trató en porciones con una solución de (tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metanol (3.4 g. 25.7 mmol) en DMF (2 ml). y la mezcla se agitó durante 15 min. Se agregó por goteo bromuro de bencilo (3.36 ml. 28.3 mmol) durante 2 min. y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 1.5 h. la mezcla se trató con NKCl acuoso saturado (20 ml). se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (75 ml). La fase orgánica se lavó secuencialmente con 10 % de LiCl acuoso (3 x 30 ml) y salmuera (30 ml). se secó en Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (120 g). que se eluyó con EtOAc-hexanos (gradiente de 0-10%). para obtener 4-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-tiopirano como un aceite incoloro (3.4 g. 60% de rendimiento). RMN-1H (400 MHz. CDCls) 87.43 - 7.27 (m. 5H). 4.50 (s. 2H). 3.31 (d. J=6.4 Hz. 2H). 2.75 - 2.66 (m. 2H). 2.66 - 2.57 (m. 2H). 2.16 - 2.07 (m. 2H). 1.79 - 1.62 (m. 1H). 1.51 -1.34 (m. 2H).
Etapa B: 1.1-dióxido 4-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-tiopiran
Figure imgf000059_0003
Una solución de 4-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-tiopirano (4.7 g. 21.14 mmol) en DCM (125 ml) a 0 °C se trató en porciones con mCPBA (77 %; 9.95 g. 44.4 mmol). y el baño de hielo se retiró para que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Después de 2 h. la mezcla se enfrió hasta 0 °C. se filtró. y el filtrado se agitó a temperatura ambiente durante 10 min con 10 % de Na2S2Os acuoso (120 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con 10 % de K2CO3 acuoso (2 x 150 ml). se secó en Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (120 g). que se eluyó con EtOAc-hexanos (gradiente de 0-60 %). para obtener 1.1-dióxido 4-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-tiopiran como un sólido blanco (4.9 g. 91 % de rendimiento). RMN-1H (400 MHz. CDCls) 8 7.42 - 7.28 (m. 5H). 4.51 (s. 2H). 3.43 - 3.30 (m. 2H). 3.14 - 2.87 (m. 4H). 2.20 (d. J=11.9 Hz. 2H). 2.00 - 1.76 (m.
3H).
Etapa C: 1.1-dióxido (2ftS.4ftS)-4-((benciloxi)metil)-2-metiltetrahidro-2H-tiopiran
Figure imgf000059_0004
Una solución de diisopropilamina (0.579 ml. 4.13 mmol) en THF (12 ml) en nitrógeno se enfrió hasta -78 °C y se trató por goteo con n-butil litio (2.4 M en hexanos; 1.556 ml. 3.74 mmol). y la mezcla se agitó durante 30 min. luego a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla se enfrió hasta -78 °C. se trató durante 3 min con una solución de 1.1-dióxido 4-((benciloxi)metil)tetrahidro-2H-tiopiran (1.0 g. 3.93 mmol) en THF (5 ml) y se agitó durante 1 h. La mezcla luego se trató con una solución de yodometano (0.257 ml. 4.13 mmol) en THF (0.5 ml). Después de 45 min. el baño de enfriamiento se retiró. y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. luego se agitó durante 1 h. La mezcla se trató con NH4CI acuoso saturado (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. se secaron en Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (80 g). que se eluyó con EtOAc-hexanos (gradiente de 0-35 %) para obtener 1.1-dióxido cis-4-((benciloxi)metil)-2-metiltetrahidro-2H-tiopiran racémico como un sólido blanco (450 mg. 43 % de rendimiento). CLEM m/z 290.8 (M+Na)*. HPLC tn 0.81 min (Método B). RMN-'H (400 MHz. CDCI3) 87.41 - 7.28 (m. 5H). 4.51 (s. 2H).
3.33 (d. J=6.2 Hz. 2H). 3.12 (dt. J=14.3. 3.4 Hz. 1H). 3.04 -2.87 (m. 2H). 2.23 -2.12 (m. 1H). 2.11 -2.03 (m. 1H). 2.00 - 1.76 (m. 2H). 1.69 - 1.59 (m. 1H). 1.35 (d. J=6.8 Hz. 3H). El producto derivado dimetilado 1.1-dióxido (2R.4r.6S)-4-((benciloxi)metil)-2.6-dimetiltetrahidro-2H-tiopiran también se aisló en 75 % de pureza (250 mg. 23 % de rendimiento). CLEM m/z 283.1 (M+H)*. HPLC tn 0.88 min (Método B).
Etapa D: 1,1-dióxido (2RS.4RS)-4-(h¡drox¡met¡l)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-t¡op¡ran
Figure imgf000060_0001
Una soluc¡ón de 1.1-d¡óx¡do (2RS.4RS)-4-((benc¡lox¡)met¡l)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-t¡op¡ran (0.45 g. 1.677 mmol) en MeOH (2 ml) y etanol (10 ml) se trató con palad¡o sobre carbón (160 mg. 0.075 mmol) y se agitó en una atmósfera de h¡drógeno (pres¡ón de globo) durante 1.5 h. La mezcla se f¡ltró para ret¡rar el catal¡zador. y el f¡ltrado se concentró para obtener 1.1-d¡óx¡do (2RS.4RS)-4-(h¡drox¡met¡l)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-t¡op¡ran como un sól¡do blanco (280 mg. 94 % de rend¡m¡ento). RMN-’H (400 MHz. CDCls) 83.53 (d. J=5.7 Hz. 1H). 3.20 -3.09 (m. 1H). 3.06 -2.85 (m. 2H). 2.24 -2.12 (m. 1H). 2.10 -2.00 (m. 2H). 1.92 - 1.73 (m. 2H). 1.67 - 1.52 (m. 1H). 1.36 (d. J=6.8 Hz. 3H).
Etapa E: Ác¡do (2RS.4RS)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-carboxíl¡co 1.1-d¡óx¡do
Figure imgf000060_0002
Una soluc¡ón de 1.1-d¡óx¡do (2RS.4RS)-4-(h¡drox¡met¡l)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-t¡op¡ran (0.275 g. 1.543 mmol) en MeCN (0.9 ml) y CCl4 (0.9 ml) se trató con una soluc¡ón de peryodato de sod¡o (1.353 g. 6.33 mmol) en agua (1.3 ml). luego con cloruro h¡drato de ruten¡o(MI) (0.014 g. 0.062 mmol). y la mezcla se agitó a temperatura amb¡ente. Después de 30 m¡n. la mezcla era una emuls¡ón amar¡lla. y la ag¡tac¡ón cont¡nuó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n más con ultrason¡do per¡ód¡co. Se agregó una porc¡ón más de cloruro h¡drato de rutenío(IM) (0.014 g. 0.062 mmol). y la ag¡tac¡ón cont¡nuó durante 1 h con ultrason¡do ocas¡onal. La mezcla se d¡luyó con EtOAc (125 ml). la fase orgán¡ca se separó y se lavó con agua (25 ml). se secó en Na2SO4 y se concentró. El res¡duo se trató con EtOAc (125 ml) y MeOH (10 ml). se f¡ltró (filtro de jer¡nga Acrod¡sk. 25 mm. 0.45 pm) y se concentró para obtener ác¡do 1.1-d¡óx¡do (2RS.4RS)-2-met¡ltetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-carboxíl¡co como un sól¡do gr¡s (165 mg. 56 % de rend¡m¡ento). que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. RMN-'H (400 MHz. MeOH-d4) 83.28 - 3.04 (m. 3H). 2.69 (tt. J=12.4. 3.3 Hz. 1H). 2.37 (d qu¡n. J=14.1. 3.5 Hz. 1H). 2.28 (dq. J=14.2. 3.2 Hz. 1H). 2.18 -2.03 (m. 1H). 1.86 (dt. J=14.3. 12.5 Hz. 1H). 1.29 (d. J=6.8 Hz. 3H).
Intermedio 123
Ác¡do 1.1-d¡óx¡do í2R.4r.6S)-2.6-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-carboxíl¡co
Figure imgf000060_0003
De conform¡dad con los proced¡m¡entos del Intermed¡o 122 Etapas D y E. (2R.4r.6S)-4-((benc¡lox¡)met¡l)-2.6-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-t¡op¡ran 1.1-d¡óx¡do (a¡slado como un producto der¡vado en la Etapa C de la preparac¡ón del Intermed¡o 122) se conv¡rt¡ó en ác¡do (2R.4r.6S)-2.6-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-carboxíl¡co 1.1-d¡óx¡do. RMN-1H (400 MHz. CDCls) 83.12 -2.97 (m. 2H). 2.70 (tt. J=12.5. 3.1 Hz. 1H). 2.32 (d. J=11.9 Hz. 2H). 2.17 -2.04 (m. 2H). 1.43 (d. J=6.6 Hz. 6H).
Intermedio 124
Ác¡do íS)-1-í4-fluorobenc¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxíl¡co
Figure imgf000060_0004
Una suspens¡ón de NaH (60 % en ace¡te m¡neral; 0.336 g. 8.40 mmol) en THF (11 ml) se trató con 5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carbox¡lato de (S)-et¡lo (0.88 g. 5.60 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡n. luego se agregó 1-(bromomet¡l)-4-fluorobenceno (0.837 ml. 6.72 mmol). y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla se concentró para obtener (S)-1-(4-fluorobenc¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carbox¡lato de met¡lo crudo. que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón. Esta se d¡solv¡ó en THF-MeOH-agua (3:1:1. 112 ml) y se trató con L¡OH monoh¡drato (0.267 g. 11.16 mmol). La mezcla se agitó a temperatura amb¡ente durante 20 h. luego se concentró parc¡almente. El res¡duo acuoso se d¡luyó con agua y se lavó dos veces con EtOAc. La fase acuosa se ac¡d¡f¡có con HCl acuoso 1 M a aprox¡madamente de pH 2. y luego se extrajo con EtOAc. La fase orgán¡ca se lavó con salmuera. se secó en Na2SO4 y se concentró para obtener ác¡do (S)-1-(4-fluorobenc¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxíl¡co como un jarabe amar¡llo (0.54 g.
41 % de rend¡m¡ento). CLEM m/z 238.3 (M+H)*. HPLC t* 0.92 m¡n (Método B). RMN^H (400 MHz. DMSO-ds) 812.90 (br. s.. 1H). 7.28 -7.21 (m. 2H). 7.19 -7.11 (m. 2H). 4.79 (d. J=15.0 Hz. 1H). 3.97 - 3.89 (m. 2H). 2.41 -2.20 (m. 3H).
1,98 -1,91 (m, 1H).
Intermedio 125
Ácido (S)-1-(2-(terc-butox¡)-2-oxoet¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxíl¡co
Figure imgf000061_0001
Etapa A: (S)-1-(2-(terc-butox¡)-2-oxoet¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carbox¡lato de met¡lo
Figure imgf000061_0002
Una soluc¡ón de 5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carbox¡lato de (S)-met¡lo (2,50 g, 17,47 mmol) en MeCN seco (45 ml) en n¡trógeno se ag¡tó en un baño de agua helada y se trató en porc¡ones durante 30 m¡n con NaH (60 % en ace¡te m¡neral; 0,768 g, 19,21 mmol). La suspens¡ón resultante se agitó en h¡elo durante 90 m¡n, luego se trató por goteo durante 15 m¡n con una soluc¡ón de 2-bromoacetato de terc-but¡lo (2,84 ml, 19,21 mmol) en MeCN (4 ml). La suspens¡ón resultante se calentó hasta temperatura amb¡ente y se agitó durante 3 h, luego se concentró al vacío. El res¡duo se d¡v¡d¡ó en EtOAc y agua, y la fase acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron en Na2SO4 y se concentraron. El res¡duo se agitó v¡gorosamente dos veces con hexano, y luego med¡ante decantac¡ón de la capa de hexano. El res¡duo se concentró al vacío para obtener un ace¡te de color tostado pálido v¡scoso. Los lavados de hexano comb¡nados, en concentrac¡ón cas¡ completa, formaron dos fases. La fase super¡or se decantó, y la fase ¡nfer¡or se enjuagó con una pequeña cant¡dad de hexano med¡ante decantac¡ón y se secó al vacío para obtener un ace¡te ¡ncoloro. Los dos ace¡tes se comb¡naron y se concentraron ad¡c¡onalmente al vacío para obtener (S)-1-(2-(terc-butox¡)-2-oxoet¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carbox¡lato de met¡lo (3,63 g, 78 % de rend¡m¡ento). CLEM m/z 202 (M+H-C4H8)*, 515 (2M+H)*, HPLC t* 0,73 m¡n (Método B). RMN-’H (400 MHz, CDCls) 8 4,55 (d, J=17,8 Hz, 1H), 4,50 -4,40 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,60 (d, J=18,0 Hz, 1H), 2,61 -2,33 (m, 3H), 2,25 -2,07 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
Etapa B: Ác¡do (S)-1-(2-(terc-butox¡)-2-oxoet¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxíl¡co
Figure imgf000061_0003
Una soluc¡ón de 1-(2-(terc-butox¡)-2-oxoet¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carbox¡lato de (S)-met¡lo (0,25 g, 0,972 mmol) en THF (3 ml) se ag¡tó en un baño de agua helada y se trató con una soluc¡ón de L¡OH h¡drato (0,043 g, 1,020 mmol) en agua (3 ml). La soluc¡ón se ag¡tó durante 60 m¡n, luego se trató con HCl acuoso 1 M (1,03 ml) y se concentró. El res¡duo se d¡v¡d¡ó en EtOAc y una pequeña cant¡dad de agua, y la fase acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron en Na2SO4 y se concentraron para obtener ác¡do (S)-1-(2-(terc-butox¡)-2-oxoet¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxíl¡co como una goma de color amar¡llo-tostado claro (220 mg, 89 % de rend¡m¡ento). CLEM m/z 188 (M+H-C4Hb)* y 509 (2M+Na)*, HPLC t* 0,65 m¡n (Método B). RMN-'H (400 MHz, CDCls) 8 4,53 (d, J=18,1 Hz, 1H), 4,52- 4,42 (m, 1H), 3,70 (d, J=17,8 Hz, 1H), 2,67 - 2,41 (m, 3H), 2,33 - 2,17 (m, 1H), 1,48 (s, 9H).
Los Intermed¡os en la Tabla 7 se prepararon usando el m¡smo método o métodos s¡m¡lares a los que se usaron para preparar los Intermed¡os 124 y 125, ut¡l¡zando los mater¡ales de ¡n¡c¡o adecuados.
Tabla 7
Figure imgf000061_0004
continuación
Figure imgf000062_0005
Intermedio 133
Ácido (S)-1-(4-carbamo¡lbenc¡l)-5-oxop¡rrolid¡n-2-carboxíl¡co
Figure imgf000062_0001
Una suspensión de ácido (S)-1-(4-cianobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (Intermedio 126, 0,120 g, 0,491 mmol) en 85 % de H2SO4 acuoso (1,637 ml, 24,57 mmol) se calentó a 60 °C. Después de 100 min, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en hielo y agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener ácido (S)-1-(4-carbamoilbencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico como un sólido amarillo (46 mg, 46 % de rendimiento). CLEM m/z 263,0 (M+H)+, HPLC tR 0,43 min (Método B). RMN-'H (400 MHz, DMSO-d): 8 13,01 (br. s., 1H), 7,93 (br. s., 1H), 7,83 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,31 (br. s., 1H), 7,27 (d, J=8,1 Hz, 2H), 4,87 (d, J=15,6 Hz, 1H), 4,01 - 3,92 (m, 2H), 2,33 (d, J=2,9 Hz, 3H), 1,98 - 1,93 (m, 1H).
Intermedio 134
Ácido (R)-1-(4-carbamoilbencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000062_0002
De conformidad con el procedimiento que se usó para preparar el Intermedio 133, el ácido (R)-1-(4-cianobencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (Intermedio 131) se convirtió en ácido (R)-1-(4-carbamoilbencil)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico en 6 8 % de rendimiento. CLEM m/z 262,9 (M+H)+, HPLC t« 0,44 min (Método B).
Intermedio 135
Ácido (S)-1-et¡l-5-oxop¡rrolid¡n-2-carboxíl¡co
Figure imgf000062_0003
Etapa A: Etil-L-glutamato de dietilo
Figure imgf000062_0004
Una mezcla de clorhidrato de 2-aminopentandioato de (S)-dietil (1,5 g, 6,26 mmol) en THF (19 ml) y MeOH (10 ml) se trató con KOH triturado (0,410 g, 6,57 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla se trató con una mezcla de acetaldehído (5 M en THF; 3,75 ml, 18,77 mmol) y ácido acético (0,394 ml, 6 , 8 8 mmol) en THF (2,4 ml). Después de 10 min, la mezcla de reacción se trató en porciones con borohidruro de sodio (0,474 g, 12,52 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se concentró. El residuo se dividió en EtOAc y K2HPO4 acuoso 1,5 M. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener etil-L-glutamato de dietilo crudo como un aceite amarillo (1,39 g, 96% de rendimiento). CLEM m/z 232,2 (M+H)+, HPLC ír 0,53 min (Método B).
Etapa B: (S)-1-et¡l-5-oxop¡rrolid¡n-2-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000063_0001
Una solución de etil-L-glutamato de dietilo (1,39 g, 6,01 mmol) en MeOH (12 ml) en un recipiente sellado se calentó a 140 °C durante 15 min, luego se calentó en irradiación de microondas durante 15 min a 150 °C. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró, y el residuo se dividió en EtOAc y HCl acuoso 0,3 M. La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua y NaHCOs acuoso saturado, se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener (S)-1-etil-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de etilo crudo como un aceite marrón (0,39 g, 35 % de rendimiento). CLEM m/z 186,1 (M+H)+, HPLC ír 0,61 min (Método B). RMN-’H (400 MHz, CDCls) 8 4,28 -4,18 (m, 3H), 3,76 -3,64 (m, 1H), 3,11 -2,99 (m, 1H), 2,58 -2,46 (m, 1H), 2,42 -2,26 (m, 2H), 2,14 -2,03 (m, 1H), 1,30 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,14 -1,10 (m, 3H).
Etapa C: Ácido (S)-1-etil-5-oxopirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000063_0002
Una mezcla de (S)-1-etil-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de etilo (0,39 g, 2,106 mmol) y LiOH monohidrato (0,166 g, 6,95 mmol) en THF ( 6 ml), MeOH (2 ml) y agua (2 ml) se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla se concentró, y el residuo se dividió en HCl acuoso 1 M y cloroformo-isopropanol (93:7). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener ácido (S)-1-etil-5-oxopirrolidin-2-carboxílico como un jarabe marrón (0,357 g, rendimiento cuantitativo), que se usó sin purificación adicional. CLEM m/z 158,1 (M+H)*, HPLC ír 0,19 min (Método B). RMN-'H (400 MHz, CDCls): 8 4,93 (br. s, 1H), 4,27 (dd, J=9,0, 3,0 Hz, 1H), 3,85 - 3,65 (m, 1H), 3,09 (dq, J=14,1, 7,1 Hz, 1H), 2,67 -2,50 (m, 1H), 2,49 -2,29 (m, 2H), 2,25 -2,12 (m, 1H), 1,14 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Intermedio 136
Ácido ÍS)-1-¡soprop¡l-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxíl¡co
Figure imgf000063_0003
Se preparó ácido (S)-1-isopropil-5-oxopirrolidin-2-carboxílico de conformidad con el procedimiento que se usó para preparar el Intermedio 135, sustituyendo acetona por acetaldehído en la Etapa A. CLEM m/z 172,1 (M+H)*, HPLc ír 0,19 min (Método B).
Intermedio 137
Ácido (2 S,4 S)-4 -fluoro-1 -(metil-d3)-5 -oxopirrolidin-2 -carboxílico
Figure imgf000063_0004
Etapa A: 1-((erc-butil) 2-metil Í2S.4S)-4-fluoroplrrolldln-1.2-dlcarboxllato
Figure imgf000063_0005
Una solución de (2S,4S)-1-íerc-butil 2-metil 4-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxilato (10 g, 40,8 mmol) en DCM (204 ml) se enfrió en un baño de agua helada y se trató lentamente con DAST (6,46 ml, 48,9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5,5 h, luego se dividió en agua y DCM adicional. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener 1-(íerc-butil) 2-metil (2S,4S)-4-fluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato como un jarabe amarillo claro (10,58 g, 94 % de rendimiento, 90 % de pureza calculada). CLEM m/z 270,2 (M+Na)+, HPLC tR 0,80 min (Método B).
Etapa B: 1-íterc-butil) 2-metil (2S.4S)-4-fluoro-5-oxop¡rrolid¡n-1.2-d¡carbox¡lato
Figure imgf000064_0001
Una solución de peryodato de sodio (44.6 g. 209 mmol) en agua (435 ml) se trató con cloruro de rutenio(IN) hidrato (7.84 g. 34.8 mmol). y se formó una solución de color rojo oscuro. Esta se trató lentamente con una solución de (2S.4S)-1-terc-butil 2-metil 4-fluoropirrolidin-1.2-dicarboxilato crudo (9.55 g. 34.8 mmol) en EtOAc (145 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. luego se trató con isopropanol (80 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtró a través de Celite. y los sólidos se lavaron con agua y EtOAc. Los filtrados combinados se diluyeron con más EtOAc y agua. La fase orgánica se separó. se lavó con salmuera. se secó en Na2SO4. se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (120 g). que se eluyó con EtOAc-hexanos (10-50%). para obtener 1-(terc-butil) 2-metil (2S.4S)-4-fluoro-5-oxopirrolidin-1.2-dicarboxilato como un aceite amarillo claro (67 % de rendimiento). CLEM m/z 284.0 (M+Na)+. HPLC tR 0.76 min (Método B). RMN-1H (400 MHz. CDCls): 85.30 -5.11 (m. 1H). 4.68 (dd. J=9.5. 2.0 Hz. 1H). 3.81 (s. 3H). 2.61 -2.40 (m. 2H). 1.53 (s. 9H).
Etapa C: (2S.4S)-4-fluoro-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carbox¡lato de metilo
Figure imgf000064_0002
Una solución de (2S.4S)-1-terc-butil 2-metil 4-fluoro-5-oxopirrolidin-1.2-dicarboxilato (7.75 g. 25.8 mmol) en DCM (32 ml) se enfrió en un baño de agua helada y se trató con TFA (12 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. luego se concentró. y el residuo se dividió en agua y EtOAc. La fase orgánica se lavó secuencialmente con K2HPO3 acuoso 1.5 M y salmuera. se secó en Na2SO4. se filtró y se concentró. La fase acuosa se extrajo con cloroformo-isopropanol (3:1) para obtener un producto adicional. Las dos porciones se combinaron para obtener (2S.4S)-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de metilo como un jarabe amarillo oscuro (3.38 g. 81 % de rendimiento). CLEM m/z 162.0 (M+H)+. HPLC tR 0.41 min (Método B). RMN-'H (400 MHz. CDCls) 86.86 (br. s.. 1H). 5.23 - 5.03 (m.
1H). 4.47 - 4.34 (m. 1H). 3.82 - 3.78 (m. 3H). 2.69 - 2.58 (m. 2H).
Etapa D: (2S.4S)-4-fluoro-1-(metil-d3)-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000064_0003
Una mezcla de 4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de (2S.4S)-metilo (0.48 g. 2.98 mmol) y CssCOb (2.426 g. 7.45 mmol) en MeCN (16.55 ml) se trató con yodometanod (0.927 ml. 14.89 mmol) y se calentó a 45 °C durante la noche en un vial sellado. Después de 18 h. la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. se filtró y se concentró para obtener (2S.4S)-4-fluoro-1-(metil-d3)-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de metilo como un sólido amarillo claro (0.53 g. rendimiento cuantitativo). c Le M m/z 179.1 (M+H)*. HPLC tR 0.46 min (Método B).
Etapa E: Ácido (2S.4S)-4-fluoro-1-(met¡l-d3)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxíl¡co
Figure imgf000064_0004
Una mezcla de (2S.4S)-4-fluoro-1-(metil-d3)-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de metilo (0.53 g. 2.97 mmol) y LiOH monohidrato (0.221 g. 9.22 mmol) en THF-MeOH-agua (3:1:1) (29.7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se concentró. el residuo se trató con HCl (4 M en 1.4-dioxano. 2.380 ml. 9.52 mmol). y la mezcla se concentró nuevamente hasta secarse. La mezcla cruda que contenía ácido (2S.4S)-4-fluoro-1-(metil-d3)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico se usó sin purificación adicional. CLEM m/z 165.0 (M+H)*. HPLC tR 0.35 min (Método B).
Intermedio 138
Ácido (S)-4.4-d¡fluoro-1-(met¡l-d3)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxíl¡co
Figure imgf000065_0001
Etapa A: 1-(terc-but¡l) 2-metil (S)-4.4-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1.2-d¡carbox¡lato
Figure imgf000065_0002
Una soluc¡ón de (S)-1-terc-but¡l 2-met¡l 4-oxop¡rrol¡d¡n-1.2-d¡carbox¡lato (5.02 g. 20.64 mmol) en DCM (83 ml) a -78 °C se trató por goteo con DAST (9.82 ml. 74.3 mmol). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 15 m¡n. luego se calentó hasta temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 18 h. La mezcla se enfr¡ó hasta 0 °C. se diluyó con más DCM y se trató con h¡elo y NaHCOs acuoso saturado. La fase orgán¡ca se separó. se lavó con salmuera. se secó en Na2SO4 y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (80 g). que se eluyó con EtOAc-hexanos (10-20 %). para obtener 1-(terc-but¡l) 2-met¡l (S)-4.4-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1.2-d¡carbox¡lato como un ace¡te amar¡llo claro (4.48 g. 82 % de rend¡m¡ento). CLEM m/z 288.1 (M+Na)*. HPLC t* 0.88 m¡n (Método B). RMN-’H (400 MHz. CDCls) 84.64 - 4.40 (m. 1H). 3.93 - 3.73 (m. 5H). 2.83 - 2.60 (m. 1H). 2.47 (qd. d=13.6. 5.3 Hz. 1H). 1.46 (d. d=18.5 Hz. 9H).
Etapa B: Ác¡do (S)-4.4-d¡fluoro-1-(met¡l-d3)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxíl¡co
Figure imgf000065_0003
De conform¡dad con los proced¡m¡entos usados en las Etapas B. C. D y E de la preparac¡ón del Intermed¡o 137. 1-(terc-but¡l) 2-met¡l (S)-4.4-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1.2-d¡carbox¡lato se conv¡rt¡ó en ác¡do (S)-4.4-d¡fluoro-1-(met¡l-ds)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxíl¡co. CLEM m/z 182.9 (M+H)*. HPLC t* 0.41 m¡n (Método B).
Intermedio 139
Ác¡do (2S.4S)-4-h¡drox¡-1-(met¡l-d3)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxíl¡co
Figure imgf000065_0004
Etapa A: 1-(terc-but¡l) 2-met¡l (2S.4S)-4-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1.2-d¡carbox¡lato
Figure imgf000065_0005
Una soluc¡ón de (2S.4S)-1-terc-but¡l 2-met¡l 4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1.2-d¡carbox¡lato (3.1 g. 12.64 mmol) en THF (56 ml). se enfr¡ó en un baño de agua helada. se trató lentamente con una soluc¡ón de terc-but¡lclorod¡met¡ls¡lano (2.286 g. 15.17 mmol) en THF (7.02 ml). luego con EtsN (2.82 ml. 20.22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura amb¡ente durante la noche. Después de 18 h. se agregó ¡m¡dazol (1.721 g. 25.3 mmol). y la suspens¡ón espesa resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. Se agregaron más ¡m¡dazol (0.42 g). terc-but¡lclorod¡met¡ls¡lano (1.1 g) y DMF (6 ml). y la mezcla se calentó a 45 °C durante 6 h. luego se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla se concentró. y el res¡duo se d¡v¡d¡ó en EtOAc y agua. La fase orgán¡ca se lavó con salmuera. se secó en Na2SO4. se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (80 g). que se eluyó con EtOAc-hexanos (0-10%). para obtener 1-(terc-but¡l) 2-met¡l (2S.4S)-4-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1.2-d¡carbox¡lato como un ace¡te ¡ncoloro (4.76 g. rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo). CLEM m/z 382.2 (M+Na)*. HPLC t* 1.16 m¡n (Método B). RMN-'H (400 MHz. CDCls) 84.47 - 4.27 (m. 2H). 3.71 (s. 3H). 3.68 - 3.54 (m. 1H). 3.39 - 3.24 (m. 1H).
2.38 -2.22 (m. 1H). 2.15 -2.06 (m. 1H). 1.48 (s. 3H). 1.43 (s. 6H). 0.89 -0.83 (m. 9H). 0.08 -0.03 (m. 6H).).
Etapa B: 1-(terc-but¡l) 2-met¡l (2S.4S)-4-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-5-oxop¡rrol¡d¡n-1.2-d¡carbox¡lato
Figure imgf000066_0001
Una solución de peryodato de sodio (7,08 g, 33,1 mmol) en agua (126 ml) se trató con óxido hidrato de rutenio(IV) (0,400 g, 2,65 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Esta mezcla luego se trató con una solución de (2S,4S)-1-terc-butil 2-metil 4-((terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1,2-dicarboxilato (4,76 g, 13,24 mmol) en EtOAc (63 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 6 h, la mezcla se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Celite, y los sólidos se lavaron con agua y EtOAc. Los filtrados combinados se dividieron en agua y EtOAc. La fase orgánica se lavó secuencialmente con NaHCOs acuoso saturado, 10 % de NasSsOB acuoso y salmuera, se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener 1-(terc-butil) 2-metil (2S,4S)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-5-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato como un jarabe incoloro (4,85 g, 98% de rendimiento). c Le M m/z 396,2 (M+Na)*, HPlC tP. 1,08 min (Método B). RMN-’H (400 MHz, CDCls) 84,47 (dd, J=7,8, 6,9 Hz, 1H), 4,29 (t, J=7,3 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,57 (dt, J=13,0, 7,7 Hz, 1H), 2,00 (dt, J=13,0, 7,0 Hz, 1H), 1,51 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,17 (s, 3H), 0,13 (s, 3H).
Etapa C: (2S.4S)-4-h¡drox¡-5-oxop¡rrolid¡n-2-carbox¡lato de metilo
Figure imgf000066_0002
Una solución de (2S,4S)-1-terc-butil 2-metil 4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-5-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato (4,85 g, 12,98 mmol) en DCM (16 ml) se enfrió en un baño de agua helada y se trató con TFA (3 ml). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 2 h y se concentró para obtener (2S,4S)-4-hidroxi-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de metilo como un jarabe amarillo en rendimiento cuantitativo. CLEM m/z 159,9 (M+H)*, HPLC tp 0,38 min (Método B). RMN-’H (400 MHz, CDCls) 87,25 - 6,70 (m, 1H), 4,47 - 4,36 (m, 2H), 4,26 - 4,16 (m, 1H), 3,81 (d, J=10,1 Hz, 3H), 2,96 -2,70 (m, 1H), 2,21 -2,08 (m, 1H).
Etapa D: Ácido (2S,4S)-4-hidroxi-1-(metil-d3)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000066_0003
De conformidad con los procedimientos usados en las Etapas D y E de la preparación del Intermedio 137, (2S,4S)-4-hidroxi-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de metilo se convirtió en ácido (2S,4S)-4-hidroxi-1-(metil-d3)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico. CLEM m/z 163,0 (M+H)*, HPLC tp 0,31 min (Método B).
Intermedio 140
Ácido (2S.4S)-4-h¡drox¡-1-met¡l-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxíl¡co
Figure imgf000066_0004
Se preparó ácido (2S,4S)-4-hidroxi-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxílico de conformidad con los procedimientos del Intermedio 139, sustituyendo yodometano por yodometano-d3. CLEM m/z 160,0 (M+H)*, HPLC tp 0,26 min (Método B).
Los Intermedios en la Tabla 8 se prepararon usando los mismos métodos o métodos similares a los que se usaron para preparar los Intermedios 137 a 140.
Tabla 8
Figure imgf000066_0005
continuación
Figure imgf000067_0003
Intermedios 147 y 148
3-metilp¡per¡d¡n-4-carboxilato de Cis metilo
Figure imgf000067_0001
Una solución de clorhidrato de 3-metilisonicotinato de metilo (2,63 g, 14 mmol) en ácido acético (25 ml) se trató con óxido de platino(IV) (0,20 g, 0,881 mmol) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno (50 psi) durante 15 h. El catalizador se retiró mediante filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se trató con 5 % de K2CO3 acuoso y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó y se concentró para obtener 3-metilpiperidin-4-carboxilato de cis metilo, que contenía aproximadamente de 15 % de isómero trans, como un aceite ámbar (1,4 g). El material se separó mediante SFC quiral usando las siguientes condiciones: Columna: Chiralpak® AD-H 50 □ 250 mm, 5 pm (Chiral Technologies Inc.); temperatura de columna 35 °C; presión 100 bar; fase móvil CO2-MeOH (85:15) que contenía 0,1 % de NH4OH; velocidad de flujo 250 ml/min; volumen de inyección 1,5 ml. El Pico 1 se eluyó con tR 5,5 min. El Pico 2 se eluyó con tR 7,5 min. RMN-’H (400 MHz, CDCls) 8 3,66 (s, 3H), 3,07 (dt, J=12,5, 4,3 Hz, 1H), 2,91 - 2,72 (m, 2H), 2,67 - 2,51 (m, 2H), 2,10 (ddd, J=10,9, 7,3, 3,7 Hz, 1H), 1,79 (dtd, J=13,9, 10,3, 4,1 Hz, 1H), 1,68 -1,54 (m, 1H), 1,43 (br. s., 1H), 0,94 (d, J=7,0 Hz, 3H).
Intermedios 149 y 150
3-met¡lp¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de Trans metilo
Figure imgf000067_0002
Se trató MeOH anhidro (25 ml) en porciones con sodio (2,047 g, 89 mmol), y la mezcla se agitó hasta que el metal se había disuelto completamente. Esta solución se trató con metil 3-metilpiperidin-4-carboxilato crudo (mezcla cis-trans, alrededor de 85:15, se preparó de conformidad con el procedimiento de los Intermedios 147 y 148; 1,4 g, 8,91 mmol), y la solución se calentó a reflujo durante 60 h. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente, se neutralizó con ácido acético y se concentró. El residuo se trató con K2CO3 acuoso 2 M (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 75 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron en Na2SO4 y se concentraron para obtener 3-metilpiperidin-4-carboxilato de metilo (mezcla cis-trans, alrededor de 10:90) como un aceite ámbar pálido. CLEM m/z 157,9 (M+H)+, HPLC tR 0,44 min (Método B). Este material se separó mediante SFC quiral usando las siguientes condiciones: Columna: Lux® Cellulose-4 30 □ 250 mm, 5 pm (Phenomenex Inc.); temperatura de columna 35 °C; presión 100 bar; fase móvil CO2-MeOH (80:20); velocidad de flujo 180 ml/min; inyección 85 mg en 1 ml. Se obtuvieron dos enantiómeros de 3-metilpiperidin-4-carboxilato de trans metilo, ambos contaminados con 3-metilpiperidin-4-carboxilato de cis metilo (alrededor de 9 %). Pico 1 (aceite incoloro, 250 mg): RMN-'H (400 MHz, MeOH-cfc) 8 3,69 (s, 3H), 3,05 (dt, J=12,7, 2,8 Hz, 1H), 2,98 (dd, J=12,8, 4,0 Hz, 1H), 2,56 (td, J=12,7, 2,9 Hz, 1H), 2,23 (dd, J=12,3, 11,4 Hz, 1H), 2,13 (ddd, J=12,1, 11,0, 3,7 Hz, 1H), 1,88 - 1,72 (m, 2H), 1,70 - 1,53 (m, 1H), 0,86 (d, J=6 , 6 Hz, 3H). Pico 2 (aceite incoloro, 350 mg): RMN^H (400 MHz, CDCl3) 8 3,66 (s, 3H), 3,07 (dt, J=12,5, 2,9 Hz, 1H), 3,00 (dd, J=12,5, 4,0 Hz, 1H), 2,55 (td, J=12,4, 2,9 Hz, 1H), 2,22 (dd, J=12,4, 11,1 Hz, 1H), 2,06 (ddd, J=11,9, 10,9, 3,7 Hz, 1H), 1,85 - 1,67 (m, 2H), 1,66 - 1,48 (m, 2H), 0,81 (d, J=6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 1
Ácido_________ (1R.4r)-4-((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbon¡l)c¡clohexan-1-carboxíl¡co
Figure imgf000068_0001
Etapa A: (1R.4r)-4-((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzore1¡ndol-3-carbon¡l)c¡clohexan-1-carbox¡lato de met¡lo
Figure imgf000068_0002
Una soluc¡ón de clorh¡drato de ((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1R-benzo[e]¡ndol (Intermed¡o 32; 223 mg. 0.417 mmol). ác¡do trans-4-(metox¡carbon¡l)c¡clohexancarboxíl¡co (0.140 g.
0.752 mmol) y DIPEA (0.358 ml. 2.052 mmol) en THF (4.2 ml) se trató con HATU (174 mg. 0.459 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. Se agregaron Cel¡te y EtOAc. y la mezcla se concentró para obtener un polvo seco. que se usó para pur¡f¡car el mater¡al med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce. que se eluyó con EtOAc-hexanos (grad¡ente de 0-50%). para obtener (1R.4r)-4-((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbon¡l)c¡clohexan-1-carbox¡lato de met¡lo (246 mg. 88 % de rend¡m¡ento). CLEM m/z 668.1 (M+H)*. Hp Lc t« 1.13 m¡n (Método B).
Etapa B: Ác¡do (1R.4r)-4-((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)c¡clohexan-1-carboxíl¡co
Figure imgf000068_0003
Una soluc¡ón de (1R.4r)-4-((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbon¡l)c¡clohexan-1-carbox¡lato de met¡lo (246 mg. 0.368 mmol) en THF (2.5 ml) se trató con una soluc¡ón de L¡OH h¡drato (35 mg. 1.474 mmol) en agua (1.3 ml). La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura amb¡ente. cuando la CLEM mostró la convers¡ón parc¡al del mater¡al de part¡da. Se agregó más h¡drato de L¡OH (13 mg. 0.553 mmol). y la mezcla se ag¡tó durante 2 h más. La mezcla se trató con HCl acuoso 1 M y se lavó con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron en Na2SO4. se f¡ltraron y se concentraron para obtener el producto crudo (250 mg). El mater¡al se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente med¡ante SFC qu¡ral (columna: Lux® Cellulose-4 4.6 □ 250 mm 5 pm (Phenomenex Inc.); fase móv¡l: CO2/MeOH (75:25); 35 °C. 100 bar) para obtener ác¡do (1R.4r)-4-((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1R-benzo[e]¡ndol-3-carbon¡l)c¡clohexan-1-carboxíl¡co (140 mg. 58 % de rend¡m¡ento). CLEM m/z 654.2 (M+H)*. HPlC tP.1.06 m¡n (Método B). RMN-'H (400 MHz. DMSO-ds) 8 12.13 (br. s.. 1H). 7.95 - 7.78 (m. 1H). 7.69 - 7.57 (m. 1H). 7.42 - 7.32 (m. 2H).
7.32 -7.22 (m. 2H). 7.22 -7.03 (m. 1H). 4.66 (dd. J=11.8. 5.0 Hz. 1H). 3.79 -3.64 (m. 2H). 3.38 (ddd. J=14.4. 7.4. 3.7 Hz. 1H). 2.77 -2.59 (m. 2H). 2.37 -2.24 (m. 3H). 2.14 (d. J=13.0 Hz. 1H). 2.02 -1.81 (m. 3H). 1.69 (d. J=3.7 Hz. 2H).
1.46 - 1.24 (m. 4H). RMN-1SF (376 MHz. DMSO-ds) 8 -104.9 (s. 1F). -77.3 (m. 1F). -77.0 (s. 6F).
Ejemplo 2
Ác¡do í1r4r)-4-í10b-íí4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-8-íperfluoropropan-2-¡l)-1.2.3.4.4a.5.6.10b-octah¡drobenzo[/:lqu¡nol¡n-4-carbon¡l)c¡clohexan-1-carboxíl¡co (homoqu¡ral)
Figure imgf000069_0001
Una solución de monometiléster del ácido trans-1,4-cidohexandicarboxílico en DCM se trató con exceso de cloruro de oxalilo y DMF catalítico, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró para obtener 4-(clorocarbonil)cidohexancarboxilato de (1r,4r)-metilo, que se usó sin purificación adicional.
Una solución de 10b-((4-fluorofenil)sulfonil)-8-(perfluoropropan-2-il)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahidrobenzo[f]quinolina (homoquiral, del Pico 2, Intermedio 61; 40 mg, 0,078 mmol), piridina (0,5 ml) y DCM (1,5 ml) se enfrió en un baño de agua helada y se trató con 4-dimetilaminopiridina (9,52 mg, 0,078 mmol), luego se trató por goteo con una solución de 4-(clorocarbonil)ciclohexancarboxilato de (1r,4r)-metilo crudo (47,8 mg, 0,234 mmol) en DCM (1 ml). El baño de hielo se retiró, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM (20 ml), se lavó secuencialmente con HCl acuoso 1 M, K2HPO4 acuoso 1,5 M y salmuera, se secó en Na2SO4 y se concentró. El residuo se disolvió en THF (2 ml) y MeOH (1 ml) y se trató con una solución de hidróxido de litio monohidrato (65,4 mg, 1,558 mmol) en agua (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h, luego se diluyó con EtOAc (25 ml) y HCl acuoso 1 M (10 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó en Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método E, gradiente 30-80 % de B, 25 min) para obtener ácido (1r,4r)-4-(10b-((4-fluorofenil)sulfonil)-8-(perfluoropropan-2-il)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahidrobenzo[f]quinolin-4-carbonil)ciclohexan-1-carboxílico homoquiral (14 mg, 26 % de rendimiento). CLEM m/z 668,1 (M+H)*, HPLC Ír 2,29 min (Método C).
Ejemplos 3 y 4
Ácido (1S,4s)-4-fluoro-4-((3aR9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)c¡clohexan-1-carboxílico y ácido (1S,4s)-1-fluoro-4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-íperfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)c¡clohexan-1-carboxílico
Figure imgf000069_0002
Una solución de clorhidrato de (3aR,9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1R-benzo[e]indol (Intermedio 32; 100 mg, 0,187 mmol) en DMF (2 ml) se trató con una mezcla de ácido (1s,4s)-4-(terc-butoxicarbonil)-1-fluorociclohexan-1-carboxílico y ácido (1s,4s)-4-(terc-butoxicarbonil)-4-fluorociclohexan-1-carboxílico (Intermedio 119; 92 mg, 0,373 mmol). Se agregaron PyBOP (146 mg, 0,280 mmol) y EtsN (0,156 ml, 1,120 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Cuando la CLEM indicó que la reacción se había completado, la mezcla se concentró, y el residuo se disolvió en DCM (1 ml) y se trató con TFA (1 ml). Después de dejarla en reposo a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se concentró, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método E, gradiente 20-75 % de B, 25 min). El producto principal aislado fue ácido (1S,4s)-4-fluoro-4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbon¡l)c¡clohexan-1-carboxílico (32,7 mg, 26% de rendimiento). CLEM m/z 672,2 (M+H)*, HPLC ír 1,93 min (Método C). RMN-’H (500 MHz, DMSO-d) 8 7,86 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,42 -7,18 (m, 5H), 4,98 -4,85 (m, 0.25H), 4,78 (dd, J=11,9, 4,8 Hz, 0.75H), 4,03 - 2,59 (m, 5h ), 2,44 -1,16 (m, 13H), sugiriendo una mezcla 3:1 de rotámeros de enlace de amida.
Un segundo producto aislado fue ácido (1S,4s)-1-fluoro-4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbon¡l)ciclohexan-1-carboxíl¡co ( 6 mg, 5% de rendimiento). CLEM m/z 671,9 (M+H)*, HPLC Ír 1,73 min (Método C). RMN-'H (500 MHz, DMSO-d) 8 7,87 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,25 (t, J=8,4 Hz, 2H), 4,65 (dd, J=11,6, 4,7 Hz, 1H), 3,82 - 2,59 (m, 7H), 2,41 -1,13 (m, 11H).
Ejemplo 5
Ácido_____(1R,4r)-1-etil-4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)c¡dohexan-1-carboxíl¡co
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Una solución de ((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol (Intermedio 32; 30 mg, 0,060 mmol) en DMF (0,8 ml) se trató con ácido (1r,4r)-1-etilciclohexan-1,4-dicarboxílico (Intermedio 121; 24,06 mg, 0,120 mmol), DIPEA (31,5 pl, 0,180 mmol) y Ha Tu (34,3 mg, 0,090 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1h, luego se purificó mediante HPLC preparativa (Método E, gradiente 40-80 % de B) para obtener ácido (1R,4r)-1-etil-4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbon¡l)c¡clohexan-1-carboxíl¡co ( 1 0 mg, 24% de rendimiento). CLEM m/z 682,4 (M+H)*, HPLC t* 2,28 min (Método C). RMN-'H (500 MHz, DMSO-d) 8 7,88 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 3H), 7,33 - 7,18 (m, 2H), 4,66 (dd, J=11,7, 4,7 Hz, 1H), 3,82 - 3,18 (m, 3H), 2,84 -2,59 (m, 2H), 2,31 (br. s., 2H), 2,20 - 1,34 (m, 10H), 1,32 -1,10 (m, 2H), 0,87 - 0,59 (m, 3H).
Ejemplo 6
((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1,2,3a,4,5,9b-hexah¡dro-3H-benzo[e]¡ndol-3-¡l)(p¡per¡d¡n-4-¡l)metanona
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Una mezcla de (3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]indol (Intermedio 32; 120 mg, 0,240 mmol), ácido 1-(tere-butox¡carbon¡l)p¡pe^d¡n-4-carboxíl¡co (66,1 mg, 0,288 mmol) y W-metilmorfolina (0,079 ml, 0,721 mmol) en DMF (2 ml) se trató con hAt U (110 mg, 0,288 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con 10 % de LiCl acuoso (dos veces) y salmuera. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se secaron en MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (12 g), que se eluyó con EtOAc-hexanos (gradiente de 0-80%), para obtener 4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbon¡l)p¡pe^d¡n-1-carboxilato de tere-butilo crudo. Este material se disolvió en TFA (1 ml). Después de 1 h, la mezcla se concentró, y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó secuencialmente con K2HPO4 acuoso 1,5 M y salmuera. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se secaron en Na2SO4 y se concentraron para obtener un sólido de color tostado (138 mg, 94 % de rendimiento). Una porción de este material (16 mg) se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (Método E, gradiente 30-70 % de B, 20 min) para obtener ((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1,2,3a,4,5,9b-hexah¡dro-3H-benzo[e]¡ndol-3-¡l)(p¡per¡d¡n-4-¡l)metanona (14,8 mg, 92% de rendimiento). CLEM m/z 611,1 (M+H)*, HPLC t* 1,82 min (Método C).
Ejemplo 7
Ácido__________ 4-((3a-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-6-(perfluoropropan-2-¡l)-3.3a.8.8a-tetrah¡dro¡ndeno[2.1-81p¡rrol-1(2H)-iDsulfoniDbenzoico
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Una solución de clorhidrato de 3a-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-6-(perfluoropropan-2-¡l)-1,2,3,3a,8,8a-hexah¡dro¡ndeno[2,1-b]pirrol (homoquiral, del Pico 1, Intermedio 94; 30 mg, 0,057 mmol) y 4-(clorosulfonil)benzoato de metilo (20,23 mg, 0,086 mmol) en DMF (0,5 ml) se trató con Et3N (0,024 ml, 0,172 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 h, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó secuencialmente con agua, 5 % de LiCl acuoso y salmuera, y se concentró. El residuo se disolvió en THF (2,5 ml) y etanol (1,25 ml), se trató con una solución de LiOH monohidrato (72,4 mg, 1,725 mmol) en agua (1,25 ml) y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente. Después de 16,25 h, la mezcla se trató lentamente con HCl (4 M en 1,4-dioxano, 0,75 ml) y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método E, gradiente 30-70 % de B, 23 min), y luego se volvió a purificar mediante HPLC (Método F, gradiente 45-90 % de B, 20 min) para obtener ácido 4-((3a-((4-fluorofenil)sulfonil)-6-(perfluoropropan-2-il)-3,3a,8,8atetrah¡dro¡ndeno[2,1-b]p¡rrol-1(2H)-¡l)sulfon¡l)benzo¡co homoquiral (16,6 mg, 45% de rendimiento). CLEM m/z 670,2 (M+H)+, HPLC tR 1,85 min (Método C). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,15 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,97 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,65 (q, J=8,2 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,57 (dd, J=8,3, 5,0 Hz, 2H), 7,26 (t, J=8,5 Hz, 2H), 4,51 (d, J=6,1 Hz, 1H), 3,27 (d, J=18,2 Hz, 1H), 3,09 -2,87 (m, 2H), 2,44 (d, J=12,8 Hz, 1H), 2,24 -2,13 (m, 1H), un protón enmascarado por picos de solvente.
Los Ejemplos en la Tabla 9 se prepararon usando los procedimientos que se usaron para preparar los Ejemplos 1 a 7 o procedimientos similares, haciendo reaccionar un intermedio amina adecuado con un ácido, un cloruro ácido, un anhídrido ácido, un cloruro de sulfonilo o un cloruro de sulfamilo adecuados, y luego mediante hidrólisis de éster u otra desprotección del grupo funcional, como sea necesaria.
Tabla 9
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Ejemplo 636
(3aR9bR)-N-et¡l-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-il)-1.2.3a.4.5.9b-hexah¡dro-3H-benzo[el¡ndol-3-carboxamida
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Una solución de clorhidrato de (3aR.9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]indol (Intermedio 32; 15 mg. 0.028 mmol) en DMF (1 ml) se trató con DIPEA (0.020 ml. 0.112 mmol) e isocianato de etilo (4.43 pl. 0.056 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. luego se trató con agua (0.1 ml. 5.55 mmol) y se purificó mediante HPLC preparativa (Método E. gradiente 40-80 % de B. 20 min) para obtener (3aR.9bR)-W-etil-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1.2.3a.4.5.9b-hexah¡dro-3H-benzo[e]indol-3-carboxamida (11.2 mg. 67 % de rendimiento). CLe M m/z 571.3 (M+H)*. HPLC Ír 2.26 min (Método C). RMN-'H (500 MHz. DMSO-d) 67.82 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.60 (d. J=8.4 Hz. 1H). 7.46 - 7.37 (m. 2H). 7.32 (br. s.. 1H).
7.23 (t. J=8.5 Hz. 2H). 6.28 (br. s.. 1H). 4.55 (dd. J=11.7. 4.7 Hz. 1H). 3.42 - 3.35 (m. 1H). 3.33 - 3.27 (m. 1H). 3.27 -3.20 (m. 1H). 3.09 - 2.98 (m. 2H). 2.67 - 2.56 (m. 1H). 2.29 (d. J=9.0 Hz. 1H). 1.96 (t. J=14.5 Hz. 1H). 1.26 - 1.14 (m.
2H). 1.00 (t. J=7.1 Hz. 3H).
Ejemplo 637
Ácido 1-((3aR9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[el¡ndol-3-carbonil)-3-met¡lp¡per¡d¡n-4-carboxíl¡co
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Etapa A: Cloruro de (3aR9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1.2.3a.4.5.9b-hexah¡dro-3H-benzo[elindol-3-carbon¡lo
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Una solución de trifosgeno (143 mg. 0.481 mmol) en DCM (5 ml) se colocó en nitrógeno y se enfrió hasta -78 °C. La mezcla se trató con piridina (0.162 ml. 2.002 mmol). se agitó durante 5 min y luego se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 10 min. una solución de clorhidrato de (3aR.9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol (Intermedio 32; 200 mg. 0.400 mmol) y piridina (0.081 ml. 1.001 mmol) en DCM (2 ml) se agregó por goteo a la mezcla, que luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se dividió en DCM (25 ml) y HCl acuoso 1 M (15 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó en Na2SO4 y se concentró para obtener cloruro de (3aR,9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-1,2,3a,4,5,9bhexahidro-3H-benzo[e]indol-3-carbonilo como un sólido naranja (180 mg, 80 % de rendimiento) que se usó sin purificación adicional.
Etapa B: Ácido 1-((3aR9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexal'iidro-1H-benzo[e]indol-3-carbonil)-3-iT ietilpipen din-4-carboxílico
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Una solución de cloruro de (3aR,9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-1,2,3a,4,5,9b-hexahidro-3H-benzo[e]indol-3-carbonilo crudo (40 mg, 0,071 mmol) y DlPEA (0,037 ml, 0,214 mmol) en DMF (1,2 ml) se trató con 3-metilpiperidin-4-carboxilato de trans metilo (homoquiral, del Pico 2, Intermedio 150; 22,38 mg, 0,142 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó secuencialmente con HCl acuoso 1 M, 10 % de LiCl acuoso y salmuera, se secó en Na2SO4 y se concentró para obtener 1-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol-3-carbonil)-3-metilpiperidin-4-carboxilato de metilo crudo. CLEM m/z 683,2 (M+H)+, HPLC tP.1,16 min (Método B). Este material se disolvió en THF (2 ml) y se trató con una solución de LiOH monohidrato (59,7 mg, 1,424 mmol) en agua (1 ml). La mezcla se calentó a 55 °C durante 5 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió en EtOAc (10 ml) y HCl acuoso 1 M (5 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC (Método E, gradiente 35-65 %) para obtener ácido 1-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol-3-carbonil)-3-metilpiperidin-4-carboxílico (10 mg, 21 % de rendimiento). CLEM m/z 669,2 (M+H)*, HPLC tp 2,23 min (Método C). RMN-'H (500 MHz, DMSO-d6 ) 6 7,87 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,46 - 7,36 (m, 3H), 7,35 - 7,26 (m, 2H), 4,76 (dd, J=8,9, 4,5 Hz, 1H), 3,72 - 3,28 (m, 2H), 3,13 - 3,00 (m, 1H), 2,70 -2,47 (m, 5H), 2,40 (t, J=12,3 Hz, 1H), 2,16 - 1,95 (m, 2H), 1,93 - 1,70 (m, 2H), 1,64 -1,37 (m, 3H), 0,83 (d, J=6,3 Hz, 3H).
Los Ejemplos en la Tabla 10 se prepararon usando los procedimientos que se usaron para preparar el Ejemplo 637 o procedimientos similares usando los materiales de partida de amina adecuados, y luego mediante hidrólisis de éster u otra eliminación de grupo protector, si correspondiera.
Tabla 10
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Ejemplo 685
Ácido (1r.4r)-4-(9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-5-metil-7-(perfluoropropan-2-il)-2.3.3a.4.5.9b-hexahidro-1H-pirrolo[2.3-c1qu¡nolin-3-carbon¡l)c¡clohexan-1-carboxíl¡co
Figure imgf000142_0001
Una solución de ácido (1r.4r)-4-(9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2.3.3a.4.5.9b-hexahidro-1H-pirrolo[2.3-c1quinolin-3-carbonil)ciclohexancarboxílico homoquiral (Ejemplo 509; 50 mg. 0.076 mmol) en MeOH (764 |jl) se trató con 37 % de formaldehído acuoso (62 mg. 0.76 mmol). ácido acético (87 jl. 1.5 mmol) y cianoborohidruro de sodio (48 mg. 0.76 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl acuoso 1 M. La fase orgánica se secó en Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante SFC quiral usando las siguientes condiciones: Columna: Lux® Cellulose-4 46 □ 250 mm. 5 jm (Phenomenex Inc.); temperatura de columna 35 °C; presión 100 bar; fase móvil CO2-MeOH (75:25). Esto produjo ácido (1r.4r)-4-(9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2.3.3a.4.5.9b-hexahidro-1H-pirrolo[2.3-c1quinolin-3-carbonil)ciclohexancarboxílico (32 mg. 62 % de rendimiento). CLEM m/z 669.2 (M+H)+. HPLC t« 1.09 min (Método B). RMN-'H (400 MHz. MeOH-d.) 67.86 (d. J=8,4 Hz. 1H). 7.43 -7.35 (m. 2H). 7.13 -6.96 (m. 3H). 6.77 (s. 1H). 4.76 (dd. J=10.3. 5.5 Hz. 1H). 4.01 - 3.88 (m. 1H). 3.86 - 3.75 (m. 1H). 3.68 - 3.48 (m. 2H). 3.15 (s. 3H). 2.83 - 2.70 (m. 1H).
2.66 - 2.50 (m. 2H). 2.42 - 2.26 (m. 1H). 2.18 - 1.94 (m. 3H). 1.94 - 1.83 (m. 1H). 1.64 - 1.44 (m. 4H). RMN-1SF (376 MHz. MeOH-ck) 6 -104.9 (s. 1F). -77.3 (m. 1F). -77.0 (s. 6F).
Los Ejemplos en la Tabla 11 se prepararon usando los procedimientos que se usaron para preparar el Ejemplo 685 o procedimientos similares. usando un material de partida de amina adecuado con un compuesto de carbonilo adecuado.
Tabla 11
Figure imgf000143_0001
continuación
Figure imgf000144_0001
continuación
Figure imgf000145_0001
continuación
Figure imgf000146_0002
Ejemplo 721
2-íí3aR9bffl-9b-íí4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-Íperfluoropropan-2-il)-1.2.3a.4.5.9b-hexah¡dro-3H-benzorel¡ndol-3-il)acetamida
Figure imgf000146_0001
Una solución de clorhidrato de ^a R ^bR ^b -^ -flu o ro fe n iO su lfon il^^pe rflu o ro p rop a n^-il^^^a ^^^b -h exa h id ro -1H-benzo[e]indol (Intermedio 32; 15 mg. 0.028 mmol) en d Cm (2 ml) se trató con 2-bromoacetamida (15.5 mg. 0.112 mmol). Se agregó DIPEA (0.049 ml. 0.28 mmol). y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se concentró. y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método E. gradiente 35-100 % de B. 15 min) para obtener 2-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1,2,3a,4,5,9b-hexah¡dro-3H-benzo[e]¡ndol-3-il)acetamida (10.8 mg. 69 % de rendimiento). CLEM m/z 557.0 (M+H)+. HPLC t« 2.06 min (Método C). RMN-'H (500 MHz. DMSO-d) 87.51 (s. 2H). 7.37 - 7.27 (m. 4H). 7.26 -7.19 (m. 2H). 7.11 (br. s.. 1H). 3.70 -3.62 (m. 0.5H). 3.60 -3.50 (m. 1H). 3.41 (d. J=16.1 Hz. 0.5H). 3.13 - 3.02 (m. 2H). 2.96 (d. J=16.2 Hz. 1H). 2.71 - 2.64 (m. 1H). 2.60 (d. J=16.2 Hz. 1H). 2.42 -2.32 (m. 1H). 2.10 (d. J=7.3 Hz. 1H). 1.90 (t. J=13.2 Hz. 1H). 1.34 - 1.23 (m. 1H).
Ejemplo 722
(RS)-2-((3aR9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1.2.3a.4.5.9b-hexah¡dro-3H-benzo[el¡ndol-3-il)propanamida
Figure imgf000147_0001
Una solución de clorhidrato de (3aR,9bR)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1R-benzo[e]indol (Intermedio 32; 15 mg, 0,028 mmol) en DMF (1,5 ml) se trató con 2-bromopropanamida racémica (17 mg, 0,112 mmol). Se agregó DIPEA (0,049 ml, 0 , 2 8 mmol), y la mezcla se calentó a 60 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se purificó mediante HPLC preparativa (Método E, gradiente 45-90 % de B, 2 2 min) para obtener (RS)-2-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1,2,3a,4,5,9b-hexah¡dro-3H-benzo[e]indol-3-il)propanamida (9,5 mg, 5 8 % de rendimiento). CLEM m/z 570,8 (M+H)*, HPLC t« 2,13 y 2,15 min (Método C). RMN-'H (500 MHz, DMSO-d) 8 7,59 -7,37 (m, 3H), 7,37 -7,13 (m, 4H), 7,06 (br. s., 1H), 6,95 (br. s., 1H), 3,51 - 3,42 (m, 0,5H), 3,38 - 3,29 (m, 0,5H), 3,18 - 3,00 (m, 1,5H), 2,99 - 2,86 (m, 2,5H), 2,76 (s, 0,5H), 2,58 (br. s., 0,5H), 2,41 - 2,33 (m, 0,5H), 2,31 - 2,23 (m, 0,5H), 2,22 - 2,15 (m, 0,5H), 2,12 - 2,03 (m, 0,5H), 1,92 - 1,73 (m, 1,5H), 1,30 - 1,22 (m, 0,5H), 1,20 (d, J=6,9 Hz, 1,5H), 1,14 (d, J=6 , 8 Hz, 1,5H).
Ejemplo 723
2-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1,2,3a,4,5,9b-hexah¡dro-3H-benzo[e]¡ndol-3-¡l)-N-(metil-d3)acetamida
Figure imgf000147_0002
Una solución de clorhidrato de ^a R ^b R ^b -^ -flu o ro fe m O su lfon il^^p e rfluo ro p ro pa n^-il^^^a^^^b -he xah id ro -1R-benzo[e]indol (Intermedio 32; 21,1 mg, 0,037 mmol) en DMF (1 ml) se trató con 2-bromoacetato de metilo (0,012 ml, 0,123 mmol). Se agregó DIPEA (0,049 ml, 0,28 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se trató con salmuera (1 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó en Na2SO4 y se concentró. El residuo se disolvió en THF (2 ml) y se trató con una solución de LiOH monohidrato (13,29 mg, 0,555 mmol) en agua (0,5 ml). Se agregó MeOH (0,3 ml) para obtener una solución transparente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró y se diluyó con EtOAc (5 ml) y HCl acuoso 1 M (5 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó en Na2SO4 y se concentró. El residuo se disolvió en DMF (2 ml) y se trató con HATU (56,3 mg, 0,148 mmol), DIPEA y clorhidrato de metan-ds-amina (10,44 mg, 0,148 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa (Método F, gradiente 45-90 % de B, 20 min) para obtener 2-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2 -¡l)-1 ,2 ,3 a,4 ,5 ,9 b-hexah¡dro-3 R-benzo[e]¡ndol-3 -¡l)-W-(met¡l-d3)acetam¡da (8,1 mg, 37% de rendimiento). CLEM m/z 574,3 (M+H)*, HPLC t« 2,19 min (Método C). RMN-'H (500 MHz, DMSO-d) 8 7,72 (s, 1H), 7,56 - 7,44 (m, 2H), 7,39 - 7,29 (m, 3H), 7,28 - 7,16 (m, 2H), 3,68 (dd, J=9,4, 6,1 Hz, 1H), 3,41 (br. s., 1H), 3,10 (dd, J=13,5, 5,3 Hz, 1H), 3,06 - 2,99 (m, 1H), 2,97 (s, 1H), 2,71 - 2,57 (m, 2H), 2,44 - 2,32 (m, 1H), 2,08 (dd, J=12,5, 5,2 Hz, 1H), 1,91 (t, J=13,5 Hz, 1H), 1,38 - 1,24 (m, 1H).
Los Ejemplos en la Tabla 12 se prepararon usando los procedimiento que se usaron para preparar los Ejemplos 721 a 723, o procedimientos similares, usando el bromuro de alquilo o el cloruro de alquilo adecuados, y luego mediante hidrólisis de éster u otra eliminación del grupo protector, de ser necesario.
Tabla 12
Figure imgf000147_0003
continuación
Figure imgf000148_0001
continuación
Figure imgf000149_0001
continuación
Figure imgf000150_0001
continuación
Figure imgf000151_0001
Ejemplo 760
1-(4-(((3aR9bffl-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-il)-1.2.3a.4.5.9b-hexah¡dro-3H-benzorel¡ndol-3-il)met¡l)p¡per¡d¡n-1-il)etan-1-ona
Figure imgf000152_0001
Una solución de clorhidrato de (3aR,9bR)-9b-((4-fluorofeml)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol (Intermedio 32; 20 mg, 0,037 mmol) en 1,2-dicloroetano (2 ml) se trató con 4-form¡lp¡peridin-1-carboxilato de ferc-butilo (19,9 mg, 0,093 mmol). Se agregó DIPEA (0,02 ml, 0,112 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla luego se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (27,7 mg, 0,131 mmol). Después de 16 h, la mezcla se concentró. El residuo se absorbió en EtOAc (10 ml) y se lavó con NaOH acuoso 1 M (5 ml). La fase orgánica se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en DCM (3 ml) y TFA (0,5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla se concentró, y el residuo se disolvió en DCM (2 ml) y se trató con EtsN (0,049 ml, 0,35 mmol), y luego con una solución de cloruro de acetilo (7,11 pl, 0,100 mmol) en DCM (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, luego se trató con MeOH (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método F, gradiente 30-70 % de B, 20 min) para obtener 1-(4-(((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-1,2,3a,4,5,9b-hexahidro-3H-benzo[e1indol-3-il)metil)pipendin-1-il)etan-1-ona (13,8 mg, 86 % de rendimiento). CLEM m/z 639,1 (M+H)*, HPLC Ír 2,37 min (Método C). RMN-’H (500 MHz, DMSO-d) 87,52 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,46 - 7,31 (m, 4H), 7,31 - 7,21 (m, 3H), 7,16 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,35 (t, J=12,6 Hz, 1H), 3,81 (br. s., 1H), 3,54 - 3,36 (m, 1H), 3,33 -3,21 (m, 1H), 3,13 -2,95 (m, 2H), 2,77 (d, J=15,7 Hz, 1H), 2,60 -2,53 (m, 3H), 2,06 (br. s., 1H), 1,98 (d, J=2,2 Hz, 3H), 1,95 - 1,67 (m, 3H), 1,56 (d, J=11,5 Hz, 1H), 1,25 - 0,92 (m, 2H).
Ejemplo 761
(3aR,9bR)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-3-((1-metil-1H-1.2.4-tnazol-5-il)metil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexahidro-1 H-benzo[e1indol
Figure imgf000152_0002
Una solución de clorhidrato de (3aR,9bR)-9b-((4-fluorofeml)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol (Intermedio 32; 15 mg, 0,030 mmol) en Dm F (1 ml) se trató con 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carbaldehído (16,68 mg, 0,150 mmol) y EtsN (6,1 pl, 0,044 mmol). Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (63,7 mg, 0,300 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se trató con agua (0,1 ml, 5,55 mmol) y se purificó mediante HPLC preparativa (Método E, gradiente 45-90 % de B, 22 min) para obtener (3aR,9bR)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-3-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol (12,0 mg, 67 % de rendimiento). CLEM m/z 594,9 (M+H)*, HPLC Ír 2,17 min (Método C). RMN-'H (500 MHz, DMSO-d) 87,85 (s, 1H), 7,54 - 7,43 (m, 2H), 7,35 - 7,27 (m, 3H), 7,27 - 7,18 (m, 2H), 4,15 (d, J=14,1 Hz, 1H), 3,85 (d, J=14,1 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,10 (dd, J=14,0, 5,3 Hz, 1H), 2,88 (t, J=7,7 Hz, 1H), 2,77 -2,69 (m, 1H), 2,59 -2,53 (m, 1H), 2,36 -2,23 (m, 1H), 2,10 -1,97 (m, 1H), 1,87 (t, J=13,2 Hz, 1H), 1,28 -1,13 (m, 3H).
Los Ejemplos en la Tabla 13 se prepararon usando los procedimientos que se usaron para preparar los Ejemplos 760 y 761, usando el compuesto de carbonilo adecuado, y luego mediante hidrólisis de éster u otra eliminación de grupo funcional, de ser necesario.
Tabla 13
Figure imgf000152_0003
continuación
Figure imgf000153_0002
Ejemplo 770
Ácido 9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-vodo-2-oxo-1.2.3a.4.5.9b-hexahidro-3H-benzore1indol-3-il)acético
Figure imgf000153_0001
Etapa A: 9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-vodo-1.3.3a.4.5.9b-hexahidro-2H-benzore1indol-2-ona
Figure imgf000154_0001
De conformidad con los procedimientos que se usaron para preparar el Intermedio 118, 9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-yodo-1,2,3a,4,5,9b-hexahidro-3H-benzo[e]indol-3-carboxilato de ferc-butilo homoquiral (Intermedio 71) se convirtió en 9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-yodo-1,3,3a,4,5,9b-hexahidro-2H-benzo[e]indol-2-ona homoquiral en 59% de rendimiento. CLEM m/z 513,0 (M+H+MeCN)*, HPLC 0,91 min (Método B). RMN-’H (400 MHz, CDCls) 8 7,67 - 7,62 (m, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,18 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,12 (dd, J=8,9, 8,3 Hz, 2H), 4,44 - 4,32 (m, 1H), 3,69 (d, J=18,5 Hz, 1H), 2,89 (d, J=18,3 Hz, 1H), 2,49 (dt, J=16,2, 3,8 Hz, 1H), 2,21 -2,07 (m, 1H), 1,95 - 1,80 (m, 1H), 1,50 - 1,33 (m, 1H).
Etapa B: 2-(9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-yodo-2-oxo-1,2,3a,4,5,9b-hexahidro-3H-benzo[e]indol-3-il)acetato de fercbutilo
Figure imgf000154_0002
Una solución de 9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-yodo-3,3a,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e]indol-2-ona homoquiral (0,07 g, 0,149 mmol) en THF (1 ml) se enfrió hasta -78 °C y se trató con bis(trimetilsilil)amida de potasio (1 M; 0,149 ml, 0,149 mmol), se agitó durante 20 min, luego se trató con bromoacetato de ferc-butilo (0,066 ml, 0,446 mmol). Después de 30 min, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente durante 1 h y se trató con NKCl acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc, y la fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2-(9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-yodo-2-oxo-1,2,3a,4,5,9b-hexahidro-3H-benzo[e]indol-3-il)acetato de ferc-butilo crudo homoquiral (0,11 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM m/z 530,0 (M+H-C4H8)*, HPLC f« 1,09 min (Método B).
Etapa C: Ácido 2-(9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-yodo-2-oxo-1,2,3a,4,5,9b-hexahidro-3H-benzo[e]indol-3-il)acético
Figure imgf000154_0003
Una solución de 2-(9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-yodo-2-oxo-1,2,3a,4,5,9b-hexahidro-3H-benzo[e]indol-3-il)acetato de ferc-butilo crudo homoquiral (0,11 g, 0,188 mmol) en DCM (0,1 ml) se trató con 85 % de ácido fosfórico (0,103 ml, 1,503 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml). La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua (3 x 15 ml) y salmuera (15 ml), se secó en Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método E, gradiente 10-50 % de B) para obtener ácido 2-(9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-yodo-2-oxo-1,2,3a,4,5,9b-hexahidro-3H-benzo[e]indol-3-il)acético homoquiral (51 mg, 51 % de rendimiento). CLEM m/z 528,1 (M-H)-, HPLC fK 1,34 min (Método C). RMN-'H (500 MHz, DMSO-d) 8 7,67 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=8,4, 5,0 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,41 (t, J=8,5 Hz, 2H), 7,18 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,39 (dd, J=11,3, 5,2 Hz, 1H), 3,98 - 3,68 (m, 2H), 3,05 (d, J=18,6 Hz, 1H), 2,50 (br. s., 2H), 2,17 (dd, J=8,5, 4,0 Hz, 1H), 1,87 (t, J=13,7 Hz, 1H), 1,43 -1,15 (m, 1H).
Ejemplo 771
9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-3,5-dimetil-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-c]quinolina
Figure imgf000154_0004
Una solución de diclorhidrato de 9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-c]quinolina (homoquiral, del Pico 2, Intermedio 8 8 ; 20 mg, 0,040 mmol) en MeOH (200 j l) se trató con ácido acético (114 j l , 1,998 mmol), 37 % de formaldehído acuoso (29,8 jl, 0,400 mmol) y cianoborohidruro de sodio (25,1 mg, 0,400 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se diluyó con EtOAc, se lavó con NaOH acuoso 1 M, se secó en Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método E, gradiente 50-100 % de B, 25 min) para obtener 9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-3,5-dimetil-7-(perfluoropropan-2-il)2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-p¡rrolo[2,3-c]qu¡nol¡na (5,6 mg, 27 % de rendimiento). CLEM m/z 528,8 (M+H)*, HPLC ír 2,3 min (Método C). RMN-1H (500 MHz, DMSO-cfe) 67,47 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 2H), 7,20 (t, J=8,7 Hz, 2H), 6,97 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 3,52 (br. s., 1H), 3,28 (dd, J=12,2, 5,4 Hz, 1H), 3,07 (dd, J=13,8, 6,9 Hz, 1H), 3,00 (t, J=7,8 Hz, 1H), 2,76 (dd, J=12,1, 7,0 Hz, 1H), 2,60 -2,52 (s+m, 4H), 2,43 -2,19 (s+m, 4H).
Ejemplo 772
(3aR9bffl-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-3-fen¡l-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol
Figure imgf000155_0001
Una soluc¡on de clorh¡drato de (3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol (Intermed¡o 32; 15 mg, 0,028 mmol) y bromobenceno (8,79 mg, 0,056 mmol) en 1,4-d¡oxano (1 ml) se h¡zo burbujear con n¡trógeno durante 2 m¡n. Se agregaron acetato de palad¡o(II) (1,26 mg, 5,60 jmol), BINAP (5,23 mg, 8,40 jmol) y CsrCOs (54,7 mg, 0,168 mmol), y la mezcla se calentó a 90 °C en una atmósfera de n¡trógeno durante 16 h. La mezcla se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente, se d¡luyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con salmuera (5 ml). La fase orgán¡ca se secó en Na2SO4, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (Método F, grad¡ente 45-100 % de B, 25 m¡n) para obtener (3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-3-fen¡l-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol (3,6 mg, 22 % de rend¡m¡ento). CLEM m/z 575,9 (M+H)*, HPLC ír 2,69 m¡n (Método C). RMN-’H (500 MHz, DMSO-d) 67,88 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J=8,2, 5,1 Hz, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,19 (t, J=7,7 Hz, 2H), 7,12 (t, J=8,6 Hz, 2H), 6,75 -6,61 (m, 2H), 4,45 (dd, J=11,7, 4,7 Hz, 1H), 3,52 (s, 1H), 3,39 (br. s., 1H), 3,27 - 3,13 (m, 1H), 2,76 - 2,65 (m, 3H), 2,40 (d, J=8,8 Hz, 1H), 2,23 (t, J=14,3 Hz, 1H), 1,23 (d, J=12,0 Hz, 1H).
Ejemplo 773
Ác¡do 4-((3aR9bffl-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1,2,3a,4,5,9b-hexah¡dro-3H-benzo[e]¡ndol-3-¡l)benzo¡co
Figure imgf000155_0002
Una soluc¡ón de clorh¡drato de (3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol (Intermed¡o 32; 20 mg, 0,037 mmol) y 4-bromobenzoato de terc-but¡lo (19,19 mg, 0,075 mmol) en 1,4-d¡oxano (2 ml) se h¡zo burbujear con n¡trógeno durante 2 m¡n. Se agregaron acetato de palad¡o(II) (1,676 mg, 7,46 |jmol), BINAP (6,97 mg, 8,40 jmol) y CsrCOs (73,0 mg, 0,224 mmol), y la mezcla se calentó a 90 °C en una atmósfera de n¡trógeno durante 16 h. La mezcla se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente, se d¡luyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con salmuera (10 ml). La fase orgán¡ca se secó en Na2SO4, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se d¡solv¡ó en DCM (2 ml) y se trató con TFA (1 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 h, se concentró, y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (Método E, grad¡ente 45-90% de B, 19 m¡n) para obtener ác¡do 4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1,2,3a,4,5,9b-hexah¡dro-3H-benzo[e]¡ndol-3-¡l)benzo¡co (17,4 mg, 70 % de rend¡m¡ento). CLEM m/z 618,0 (M-H)-, HPLC ír 2,14 m¡n (Método C). RMN-'H (500 MHz, DMSO-d) 67,90 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,57 - 7,47 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,13 (t, J=8,5 Hz, 2H), 6,71 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,55 (dd, J=11,7, 4,4 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,81 -2,67 (m, 3H), 2,43 -2,26 (m, 2H), 1,29 (d, J=11,8 Hz, 1H).
Ejemplo 774
(3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol
Figure imgf000155_0003
Una soluc¡ón de clorh¡drato de (3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro1H-benzo[e]indol (Intermedio 32; 15 mg, 0,028 mmol) y bromopiridina (13,27 mg, 0,084 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se hizo burbujear con nitrógeno durante 2 min. Se agregaron acetato de paladio(II) (1,26 mg, 5,60 |jmol), Xantphos (4,05 mg, 7,00 jm ol) y terc-butóxido de sodio (16,14 mg, 0,168 mmol), y la mezcla se calentó a 90 °C en nitrógeno durante 16 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método E, gradiente 30-70 % de B, 20 min) para obtener (3aR,9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-3-(piridin-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol (11,2 mg, 65 % de rendimiento). c Le M m/z 577,3 (M+H)+, HPLC tu 2,64 min (Método C). RMN-'H (500 MHz, DMSO-d) 88,13 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,74 (br. s., 1H), 7,65 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,50 -7,41 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,21 -7,11 (m, 2H), 6,83 (d, J=5,9 Hz, 2H), 4,83 (dd, J=11,7, 4,6 Hz, 1H), 3,74 -3,64 (m, 1H), 2,86 -2,70 (m, 3H), 2,54 (s, 2H), 2,19 (t, J=15,2 Hz, 1H), 1,34 (d, J=12,6 Hz, 1H).
Los Ejemplos en la Tabla 14 se prepararon de conformidad con los procedimientos que se usaron para preparar los Ejemplos 772 a 774 o procedimientos similares, usando un bromuro o un yoduro de arilo adecuados, y luego mediante hidrólisis de éster u otra eliminación de grupo protector, de ser necesario.
Tabla 14
Figure imgf000156_0001
continuación
Figure imgf000157_0002
Ejemplo 788
(3aR9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1.2.3a.4.5.9b-hexah¡dro-3H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡tr¡lo
Figure imgf000157_0001
Una soluc¡ón de clorh¡drato de (3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol (Intermed¡o 32; 15 mg. 0.028 mmol) en DMF (1 ml) se trató con CS2CO3 (48.9 mg. 0.150 mmol) y bromuro de c¡anógeno (9.54 mg. 0.09 mmol). La mezcla se agitó a temperatura amb¡ente durante 2 h. se trató con agua (0.1 ml. 5.55 mmol) y se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (Método E. grad¡ente 40-80 % de B. 20 m¡n) para obtener (3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1.2.3a.4.5.9b-hexah¡dro-3H-benzo[e]¡ndol-3-carbonítrílo (10.6 mg. 67 % de rend¡m¡ento). CLEM m/z 525.3 (M+H)+. HPLC t* 2.35 m¡n (Método C). RMN-'H (500 MHz. DMSO-do) 6 7.75 (d. J=8.5 Hz. 1H). 7.61 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.47 - 7.38 (m. 2H). 7.32 (s. 1H). 7.22 (t. J=8.7 Hz.
2H). 4.55 (dd. J=10.8. 5.3 Hz. 1H). 3.65 - 3.55 (m. 2H). 3.38 (d. J=9.2 Hz. 1H). 3.28 (dt. J=14.0. 5.0 Hz. 1H). 2.71 -2.56 (m. 1H). 2.24 -2.15 (m. 1H). 1.89 (t. J=13.1 Hz. 1H). 1.54 - 1.38 (m. 1H).
Ejemplo 789
Ácido (1r.4r)-4-(5-(terc-butox¡carbon¡l)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-p¡rrolo[2.3-c1qu¡nol¡n-3-carbon¡l)c¡clohexan-1-carboxíl¡co
Figure imgf000158_0001
Etapa A: 7-bromo-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-3-((1r4r)-4-(2-metox¡-2-oxoacet¡l)c¡clohexan-1-carbon¡l)-1.2.3.3a.4.9bhexah¡dro-5H-p¡rrolo[2.3-c1qu¡nol¡n-5-carbox¡lato de terc-but¡lo
Figure imgf000158_0002
Una soluc¡ón de 7-bromo-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-2.3.3a.4-tetrah¡dro-1H-p¡rrolo[2.3-c1qu¡nol¡n-5(9bH)-carbox¡lato de terc-but¡lo (el producto del Intermed¡o 8 8 Etapa C; 4.09 g. 8 mmol) en DCM (80 ml) se trató con ác¡do (1r.4r)-4-(metox¡carbon¡l)c¡clohexancarboxíl¡co (2.234 g. 12.00 mmol). DIPEA (4.19 ml. 24.00 mmol) y HATU (4.56 g. 12.00 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla se concentró y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce. que se eluyó con EtOAc-hexanos. para obtener 7-bromo-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-3-((1r.4r)-4-(metox¡carbon¡l)c¡clohexancarbon¡l)-2.3.3a.4-tetrah¡dro-1H-p¡rrolo[2.3-c1qu¡nol¡n-5(9bH)-carbox¡lato de terc-but¡lo. CLEM m/z 623.4 (M+H^Hs)*. HPLC t* 1.15 m¡n (Método B).
Este mater¡al se separó med¡ante SFC qu¡ral usando las s¡gu¡entes cond¡c¡ones: Columna: Lux® Cellulose-450 □ 250 mm. 5 |jm (Phenomenex Inc.); temperatura de columna 35 °C; pres¡ón 100 bar; fase móv¡l CO2-MeOH (80:20); veloc¡dad de flujo 300 ml/m¡n. El P¡co 1 se eluyó con t* 6 . 6 m¡n. El P¡co 2 se eluyó con t* 8.2 m¡n.
Etapa B: 9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-3-((1r.4r)-4-(2-metox¡-2-oxoacet¡l)c¡clohexan-1-carbon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1.2.3.3a.4.9b-hexah¡dro-5H-p¡rrolo[2.3-c1qu¡nol¡n-5-carbox¡lato de terc-but¡lo
Figure imgf000158_0003
De conform¡dad con el proced¡m¡ento del Intermed¡o 2 Etapa A. 7-bromo-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-3-((1r.4r)-4-(metox¡carbon¡l)c¡clohexancarbon¡l)-2.3.3a.4-tetrah¡dro-1H-p¡rrolo[2.3-c1qu¡nol¡n-5(9bH)-carbox¡lato de terc-but¡lo (1 g.
1.471 mmol) se conv¡rt¡ó en 9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-3-((1r.4r)-4-(metox¡carbon¡l)c¡clohexancarbon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4-tetrah¡dro-1H-p¡rrolo[2.3-c1qu¡nol¡n-5(9bH)-carbox¡lato de terc-but¡lo (0.35 g. 31 % de rend¡m¡ento). CLEM m/z 713.5 (M+H-C4H8)*. HPLC t* 1.18 m¡n (Método B).
Etapa C: Ác¡do (1r4r)-4-(5-(terc-butox¡carbon¡l)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9bhexah¡dro-1H-p¡rrolo[2.3-c1qu¡nol¡n-3-carbon¡l)c¡clohexan-1-carboxíl¡co
Figure imgf000158_0004
Una soluc¡ón de 9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-3-((1r.4r)-4-(metox¡carbon¡l)c¡clohexancarbon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4-tetrah¡dro-1H-p¡rrolo[2.3-c1qu¡nol¡n-5(9bH)-carbox¡lato de terc-but¡lo (25 mg. 0.033 mmol) en 1.4-d¡oxano (325 j l ) se trató con una soluc¡ón de L¡OH h¡drato (7.79 mg. 0.325 mmol) en agua (58.6 jl. 3.25 mmol). Después de 2 h a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con DMF y se purificó mediante HPLC preparativa (Método E, gradiente 40-100 % de B, 20 min) para obtener ácido (1r,4r)-4-(5-(terc-butoxicarbonil)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-pirrolo[2,3-c]quinolin-3-carbonil)ciclohexan-1-carboxílico (7,6 mg, 31 % de rendimiento). CLEM m/z 755,3 (M+H)*, HPLC t* 1,15 min (Método B). RMN-'H (500 MHz, DMSO-d) 8 7,93 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J=8 , 8 Hz, 2H), 7,20 (d, J=8,9 Hz, 4H), 4,66 (dd, J=12,3, 5,3 Hz, 1H), 4,55 (dd, J=11,0, 5,5 Hz, 1H), 3,81 - 3,67 (m, 1H), 2,82 - 2,70 (m, 1H), 2,63 (t, J=11,8 Hz, 1H), 2,41 (br. s., 1H), 2,20 (br. s., 1H), 1,92 (d, J=14,0 Hz, 2H), 1,83 - 1,64 (m, 2H), 1,51 - 1,35 (m, 6 H), 1,32 (s, 9H).
Ejemplo 790
Ácido___________(1r4r)-4-(9b-((4-clorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropil)-2,3,3a,4,5,9b-hexal'iidro-1H-benzo[e]indol-3-carbon¡l)c¡dohexan-1 -carboxíl¡co
Figure imgf000159_0001
Etapa A: (1r4r)-4-(9b-((4-clorofenil)sulfonil)-7-yodo-2,3,3a,4,5,9b-hexal'iidro-1H-benzo[e]indol-3-carbonil)ciclohexan-1 -carboxilato de metilo
Figure imgf000159_0002
Una solución de clorhidrato de 9b-((4-clorofenil)sulfonil)-7-yodo-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol crudo (Intermedio 63, que se preparó de 0,25 g de 9b-((4-clorofenil)sulfonil)-7-yodo-3a,4,5,9b-tetrahidro-1H-benzo[e]indol-3-carboxilato) de terc-butilo homoquiral en THF (1 ml) se trató con ácido (1r,4r)-4-(metoxicarbonil)ciclohexancarboxílico (0,097 g, 0,523 mmol), PyBOP (0,272 g, 0,523 mmol) y EtsN (0,304 ml, 2,178 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se diluyó con EtOAc, se lavó secuencialmente con K2HPO4 acuoso 1,5 M, agua y salmuera, y se concentró para obtener (1r,4r)-4-(9b-((4-clorofenil)sulfonil)-7-yodo-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol-3-carbonil)ciclohexan-1-carboxilato de metilo crudo como un sólido amarillo claro (430 mg, >100 % de rendimiento), que se usó sin purificación adicional. CLEM m/z 642,0 (M+H)*, HPLC t* 1,14 min (Método B).
Etapa B: Ácido (1r4r)-4-(9b-((4-clorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropil)-2,3,3a,4,5,9b-hexal'iidro-1H-benzo[e]indol-3-carbon¡l)c¡dohexan-1 -carboxíl¡co
Figure imgf000159_0003
Una muestra de cobre activado húmedo (que se preparó de conformidad con el procedimiento en la Etapa A del Intermedio 2; 150 mg) se lavó dos veces mediante decantación con MeOH, luego dos veces con DMF seco. Esto se combinó con 4-(-9b-((4-clorofenil)sulfonil)-7-yodo-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol-3-carbonil)ciclohexancarboxilato de (1r,4r)-metilo (30 mg, 0,047 mmol) y DMF (1 ml). La mezcla se sometió a ultrasonido durante 1 min, se trató con 1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-3-yodopropano (69,1 mg, 0,237 mmol) y se calentó a 120 °C. Después de 7 h, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en THF (1 ml) y se trató con una solución de LiOH hidrato (22,38 mg, 0,935 mmol) en agua (0,2 ml), y la mezcla se calentó a 60 °C. Después de 1 h, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se acidificó con HCl acuoso 1 M, se concentró y se diluyó con DMF, y se purificó mediante HPLC preparativa (Método E, gradiente 30-80 % de B, 20 min) para obtener ácido (1r,4r)-4-(9b-((4-clorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol-3-carbonil)ciclohexan-1-carboxílico (14,4 mg, 4 6 % de rendimiento). CLEM m/z 670,3 (M+H)*, HPLC t* 1,07 min (Método B).
Ejemplo 791
Ácido______(1r,4r)-4-(9b-((4-clorofenil)sulfonil)-7-(1,1,2,2-tetrafluoroetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexal'iidro-1H-benzo[e]indol-3-carbon¡l)c¡dohexan-1 -carboxíl¡co
Figure imgf000160_0001
De conformidad con el procedimiento que se usó para preparar el Ejemplo 790 pero sustituyendo 1,1,2,2-tetrafluoro-1-yodoetano por 1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-3-yodopropano en la Etapa B, 4-(-9b-((4-clorofenil)sulfonil)-7-yodo-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol-3-carbonil)ciclohexancarboxilato de (1r,4r)-metilo (30 mg, 0,047 mmol) se convirtió en ácido (1r,4r)-4-(9b-((4-clorofenil)sulfonil)-7-(1,1,2,2-tetrafluoroetil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol-3-carbonil)ciclohexan-1-carboxílico (8 , 8 mg, 31 % de rendimiento). CLe M m/z 602,1 (M+H)*, HPLC Ír 0,99 min (Método B).
Ejemplo 792
Ácido____________ 4-(9b-((4-cianofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexal'iidro-1H-benzo[e]indol-3-carbon¡l)b¡c¡do[2 .2 .2 1 octan-1 -carboxíl¡co
Figure imgf000160_0002
Etapa A: 4-(9b-((4-bromofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexal'iidro-1H-benzo[e]indol-3-carbon¡l)b¡c¡do[2 .2 .2 1 octan-1 -carbox¡lato de metilo
Figure imgf000160_0003
Una solución de clorhidrato de 9b-((4-bromofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol crudo (homoquiral, del Pico 2, Intermedio 67, que se preparó de 120 mg de 9b-((4-bromofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-3a,4,5,9b-tetrahidro-1H-benzo[e]indol-3-carboxilato) de tere-butilo en THF (2 ml) se trató con ácido 4-(metoxicarbonil)biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (77 mg, 0,363 mmol), PyBOP (113 mg, 0,218 mmol) y DIPEA (0,063 ml, 0,363 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 3 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó secuencialmente con K2HPO4 acuoso 1,5 M, agua y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, que se eluyó con EtOAc-hexanos (gradiente de 0-60%), para obtener 4-(9b-((4-bromofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol-3-carbonil)biciclo[2.2.2]octan-1-carboxilato de metilo (120 mg, 8 8 %). CLEM m/z 754,5 (M+H)*, HPLC ír 1,18 min (Método B).
Etapa B: 4-(9b-((4-cianofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexal'iidro-1H-benzo[e]indol-3-carbon¡l)b¡c¡do[2 .2 .2 1 octan-1 -carbox¡lato de metilo
Figure imgf000160_0004
Una mezcla de 4-(9b-((4-bromofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1 H-benzo[e]indol-3-carbonil)biciclo[2.2.2]octan-1-carboxilato de metilo (20 mg, 0,027 mmol), cianuro de zinc (3 mg, 0,027 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (3 mg, 2,7 pmol) en DMF (1 ml) se sometió a tres ciclos de evacuación-llenado con nitrógeno. La mezcla se calentó a 120 °C durante 30 min, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se dividió en EtOAc y salmuera, y la fase orgánica se secó en Na2SO4 y se concentró para obtener 4-(9b-((4-cianofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol-3-carbonil)biciclo[2.2.2]octan-1-carboxilato de metilo crudo, que se usó sin purificación adicional. CLEM m/z 701,2 (M+H)*, HPLC ír 1,17 min (Método B).
Etapa C: Ácido 4-(9b-((4-cianofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexal'iidro-1H-benzo[e]indol-3-carbon¡l)b¡c¡do[2 .2 .2 1 octan-1 -carboxíl¡co
Figure imgf000161_0001
Una solución de 4-(9b-((4-cianofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1 H-benzo[e]indol-3-carbonil)biciclo[2.2.2]octan-1-carboxilato de metilo crudo (de la Etapa B) en THF (1 ml) y agua (0,1 ml) se trató con LiOH hidrato (6,35 mg, 0,265 mmol) y se calentó a 50 °C durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se acidificó con HCl acuoso 1 M y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, se secó en Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método E, gradiente 30-70 % de B, 20 min) para obtener ácido 4-(9b-((4-cianofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1 H-benzo[e]indol-3-carbonil)biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (3,1 mg, 17 % de rendimiento). CLEM m/z 687,2 (M+H)*, HPLC t« 1,98 min (Método C). RMN-’H (500 MHz, DMSO-d) 67,91 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,87 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,35 (s, 1H), 4,85 (dd, J=11,5, 4,8 Hz, 1H), 4,00 - 3,86 (m, 1H), 3,71 (br. s., 1H), 3,35 (br. s., 1H), 2,76 -2,59 (m, 2H), 2,21 (d, J=8,8 Hz, 1H), 1,95 (t, J=14,6 Hz, 1H), 1,79 -1,51 (m, 12H), 1,30 -1,12 (m, 1H).
Ejemplo 793
Ácido_____4-(9b-((4-(dimetilamino)fenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol-3-carbonil)b¡c¡clo[2.2.21octan-1-carboxíl¡co
Figure imgf000161_0002
Una mezcla de 4-(9b-((4-bromofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1 H-benzo[e]indol-3-carbonil)biciclo[2.2.2]octan-1-carboxilato de metilo homoquiral (Ejemplo 792 Etapa A; 20 mg, 0,027 mmol), BINAP (8 mg, 0,013 mmol), terc-butóxido de sodio (5 mg, 0,053 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (4,9 mg, 5,3 pmol) en tolueno (1 ml) se sometió a tres ciclos de evacuación-llenado con nitrógeno. Se agregó dimetilamina (0,066 ml, 0,13 mmol), y la mezcla se calentó en un recipiente sellado a 100 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió en EtOAc y salmuera. La fase orgánica se secó en Na2SO4 y se concentró, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método E, gradiente 30-80 % de B, 20 min) para obtener ácido 4-(9b-((4-(dimetilamino)fenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol-3-carbonil)biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (1,9 mg, 10 % de rendimiento). CLEM m/z 705,2 (M+H)*, HPLC tR 2,31 min (Método C). RMN-'H (500 MHz, DMSO-d) 67,88 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,32 (br. s., 1H), 6,98 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,52 (d, J=8,7 Hz, 2H), 4,78 (dd, J=11,1,4,8 Hz, 1H), 3,98 - 3,80 (m, 1H), 3,64 (br. s., 1H), 3,21 (br. s., 1H), 2,96 (s, 6H), 2,66 -2,56 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,86 (t, J=13,7 Hz, 1H), 1,79 - 1,49 (m, 12H), 1,14 (m, 1H).
Ejemplo 794
Ácido (1r4r)-4-(9b-((4-(isoxazol-4-il)fenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol-3-carbonil)c¡clohexan-1-carboxíl¡co
Figure imgf000161_0003
Etapa A: (1r4r)-4-(9b-((4-clorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol-3-carbonil)c¡clohexancarbox¡lato de metilo
Figure imgf000161_0004
De conformidad con el procedimiento del Ejemplo 790 Etapa A, clorhidrato de 9b-((4-clorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol (homoquiral, del Pico 2, Intermedio 35) se convirtió en (1r,4r)-4-(9b-((4-clorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol-3-carbonil)ciclohexancarboxilato de metilo, que se usó sin purificación adicional. CLEM m/z 684,3 (M+H)*, HPLC tR 1,13 (Método B).
Etapa B: (1r,4r)-4-(9b-((4-(isoxazol-4-il)fenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbonil)c¡clohexan-1-carbox¡lato de metilo
Figure imgf000162_0001
Una mezcla de 4-(9b-((4-clorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1 H-benzo[e]indol-3-carbonil)ciclohexancarboxilato de (1r,4r)-metilo (40 mg, 0,058 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (23 mg, 0,12 mmol) y K3PO4 (0,088 ml, 0,18 mmol) en DMF (1 ml) se sometió a tres ciclos de evacuaciónllenado con nitrógeno. Se agregó cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(N) (precatalizador Xphos de segunda generación; 2,3 mg, 2,9 pmol), y la mezcla se volvió a someter a tres ciclos de evacuación-llenado con nitrógeno. La mezcla se calentó a 110 °C durante 3 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La solución se lavó secuencialmente con 10 % de LiCl acuoso, agua y salmuera, se secó en Na2SO4 y para obtener (1r,4r)-4-(9b-((4-(isoxazol-4-il)fenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol-3-carbonil)ciclohexan-1-carboxilato de metilo crudo, que se usó sin purificación adicional. CLEM m/z 717,4 (M+H)*, HPlC t« 1,02 min (Método B).
Etapa C: Ácido (1r,4r)-4-(9b-((4-(isoxazol-4-il)fenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)c¡clohexan-1-carboxíl¡co
Figure imgf000162_0002
Una solución de (1r,4r)-4-(9b-((4-(isoxazol-4-il)fenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol-3-carbonil)ciclohexan-1-carboxilato de metilo crudo (de la Etapa B) en THF (1 ml) y agua (0,2 ml) se trató con LiOH (14,0 mg, 0,585 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidificó con HCl acuoso 1 M y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron en Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método E, gradiente 15-55 % de B, 20 min), luego se purificó nuevamente mediante HPLC preparativa (Método E, gradiente 20-45 % de B, 25 min) para obtener ácido (1r,4r)-4-(9b-((4-(isoxazol-4-il)fenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol-3-carbonil)ciclohexan-1-carboxílico (2 mg, 4,6 % de rendimiento). CLEM m/z 703,3 (M+H)*, HPLC tP.0,95 min (Método B).
Ejemplo 795
Ácido___________ (1r,4r)-4-(9b-((4-(1H-pirazol-4-il)fenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)c¡clohexan-1-carboxíl¡co
Figure imgf000162_0003
De conformidad con los procedimientos que se usaron para preparar el Ejemplo 794, pero sustituyendo 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de tere-butilo en lugar de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol en la Etapa B, clorhidrato 9b-((4-clorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexahidro-1H-benzo[e]indol (homoquiral, del Pico 2, Intermedio 35) se convirtió en ácido (1r,4r)-4-(9b-((4-(1H-pirazol 4-¡l)feml)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]mdol-3-carboml)ddohexan-1-carboxílico después de la desprotección con TFA. CLEM m/z 702,4 (M+H)*, Hp LC t« 1,55 min (condición C de HPLC analítica).
Ejemplo 796
Ácido (1r.4r)-4-(9b-((3-c¡doprop¡lfen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)c¡dohexan-1 -carboxíl¡co
Figure imgf000163_0001
Etapa A: (1r.4r)-4-(9b-((3-bromofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)c¡dohexan-1 -carbox¡lato de metilo
Figure imgf000163_0002
Una solución de 9b-((3-bromofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-il)-3a,4,5,9b-tetrahidro-1H-benzo[e]mdol-3-carboxilato de tere-butilo (homoquiral, del Pico 2, Intermedio 75; 0,35 g, 0,530 mmol) en DCM (10 ml) se trató con TFA ( 6 ml, 78 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se concentró. El residuo se disolvió en DCM (50 ml), y la solución se lavó con K2HPO4 acuoso 1,5 M (50 ml), se secó en Na2SO4 y se concentró. El residuo se disolvió en DCM (10 ml) y se trató con DIPEA (0,294 ml, 1,681 mmol) y una solución de 4-(clorocarboml)dclohexan-1-carboxilato de trans-metilo en DCM (2 ml), que se preparó del tratamiento de monometiléster del ácido trans-1,4-ciclohexandicarboxílico (0,099 g, 0,530 mmol) con exceso de cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de DMF en DCM. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con HCl acuoso 1 M y K2HPO4 acuoso 1,5 M, se secó en Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener (1r,4r)-4-(9b-((3-bromofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbon¡l)ddohexan-1-carbox¡lato de metilo como un sólido amarillo (365 mg, 95 % de rendimiento). CLEM m/z 728,1 (M+H)*, HPLC t« 1,18 min (Método B).
Etapa B: Ácido (1r.4r)-4-(9b-((3-c¡doprop¡lfen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)c¡dohexan-1-carboxíl¡co
Figure imgf000163_0003
Una mezcla de (1r,4r)-4-(9b-((3-bromofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbon¡l)c¡dohexan-1-carbox¡lato de metilo (0,05 g, 0,069 mmol) y bromuro de ciclopropilzinc (0,5 M en THF; 0,138 ml, 0,069 mmol) en THF (0,572 ml) en un vial sellable se purgó con nitrógeno y se trató con tetrakis^rifenilfosfina^aladio (0,793 mg, 0,686 pmol). El vial se selló y se calentó en irradiación de microondas a 130 °C durante 15 min. La mezcla enfriada se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó secuencialmente con HCl acuoso 1 M y salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró, y el residuo se trató con THF (3 ml), MeOH (1 ml) y una solución de LiOH monohidrato (0,058 g, 1,373 mmol) en agua (1 ml) durante 3 h. La mezcla se diluyó con EtOAc ( 8 ml), se lavó secuencialmente con HCl acuoso 1 M ( 6 ml) y salmuera ( 6 ml), se secó en Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método E, gradiente 30-90 % de B, 20 min, y luego mediante el Método F, gradiente 45­ 90 % de F, 20 min) para obtener ácido (1r,4r)-4-(9b-((3-ddoprop¡lfen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9bhexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbon¡l)ddohexan-1-carboxíl¡co (13 mg, 26% de rendimiento). CLEM m/z 676,1 (M+H)*, HPLC tR 2,01 min (Método C). RMN-'H (500 MHz, DMSO-d) 8 7,91 - 7,81 (m, 1H), 7,63 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,43 - 7,25 (m, 3H), 7,16 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,65 (dd, J=11,7, 4,8 Hz, 1H), 3,80 - 3,08 (m, 2H), 2,63 (d, J=12,3 Hz, 3H), 2,40 - 1,09 (m, 14H), 0,93 (d, J=6 , 6 Hz, 2H), 0,67 - 0,38 (m, 2H).
Los Ejemplos en la Tabla 15 se prepararon usando los procedimientos que se usaron para preparar el Ejemplo 796, usando el reactivo de organozinc adecuado en lugar de bromuro de ciclopropilzinc.
Tabla 15
Figure imgf000164_0003
Ejemplo 799
(1R4r)-4-((3aR9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[el¡ndol-3-carbonil)-4-met¡lc¡clohexancarboxam¡da
Figure imgf000164_0001
Una soluc¡ón de ác¡do (1R.4r)-4-((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9bhexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbon¡l)-4-met¡lc¡clohexancarboxíl¡co (Ejemplo 6 6 ; 33 mg. 0.049 mmol) en DMF (1 ml) se trató con BOP (32.8 mg. 0.074 mmol) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 10 m¡n. La mezcla luego se trató con NH4OH acuoso (0.5 ml. 12.84 mmol). Después de 30 m¡n. la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó secuenc¡almente con 10 % de L¡Cl acuoso (dos veces) y salmuera. Las capas acuosas comb¡nadas se extrajeron con EtOAc. y las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron en Na2SO4 y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (Método F. grad¡ente 40-80 % de B. 19 m¡n) para obtener (1R.4r)-4-((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbon¡l)-4-met¡lc¡clohexancarboxam¡da (10.3 mg. 31 % de rend¡m¡ento). CLEM m/z 667.2 (M+H)*. tu 2.22 m¡n (Método D). RMN-'H (500MHz. DMSO-d) 8 7.88 (d. J=8.5 Hz. 1H). 7.63 (d. J=8.5 Hz. 1H). 7.35 - 7.30 (m. 3H). 7.28 - 7.23 (m. 2H). 7.19 (d. J=11.3 Hz. 1H). 6.67 (br. s..
1H). 4.88 (dd. J=11.6. 4.9 Hz. 1H). 4.00 - 3.92 (m. 1H). 3.74 - 3.67 (m. 1H). 2.72 - 2.62 (m. 2H). 2.23 (dt. J=7.8. 3.7 Hz. 1H). 2.08 -2.00 (m. 1H). 1.90 -1.81 (m. 1H). 1.71 -1.51 (m. 9H). 1.28 -1.19 (m. 1H). 1.13 (s. 3H).
Los Ejemplos en la Tabla 16 se prepararon usando los proced¡m¡entos que se usaron para preparar el Ejemplo 799. usando el ác¡do adecuado como mater¡al de part¡da.
Tabla 16
Figure imgf000164_0002
Ejemplo 802
(2-((3aR9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1.2.3a.4.5.9b-hexah¡dro-3H-benzo[el¡ndol-3-¡l)acet¡l)gl¡c¡na
Figure imgf000165_0001
Una solución de ácido 2-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-il)-4,5-dih¡dro-1H-benzo[e]mdol-3-il)acético (Ejemplo 730, como la sal de TFA; 75 mg, 0,112 mmol) en DMF (1 ml) se trató con 1-hidroxibenzotriazol (25,7 mg, 0,168 mmol), W-^-dimetilammopropi^-W-etilcarbodMmida (32,1 mg, 0,168 mmol) y clorhidrato de 2-aminoacetato de terc-butilo (28,1 mg, 0,168 mmol). La mezcla se agitó durante la noche, luego se diluyó con EtOAc y salmuera. La capa orgánica se separó y se lavó secuencialmente con salmuera (3x) y NaHCOs acuoso saturado, se secó en MgSO4, se filtró y se concentró para obtener (2-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-1,2,3a,4,5,9b-hexah¡dro-3H-benzo[e]¡ndol-3-¡l)acet¡l)gl¡c¡nato de ferc-butilo crudo (110 mg, >100% de rendimiento), que se usó sin purificación. CLEM m/z 671,3 (M+H)+ HPLC t« 0,98 min (Método B). Una porción de este material (40 mg) se disolvió en DCM (1 ml), se trató con TFA (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 4 h, la solución se concentró, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método E, gradiente 17-57 % de B, 25 min) para obtener (2-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1,2,3a,4,5,9b-hexah¡dro-3H-benzo[e]¡ndol-3-iOacetiOglicina (2,9 mg, 7 % de rendimiento). CLEM m/z 615,1 (M+H)+ tn 1,72 min (Método C). RMN-'H (500 MHz, DMSO-d) 88,06 (br. s., 1H), 7,52 (s, 2H), 7,40 - 7,30 (m, 3H), 7,30 - 7,20 (m, 2H), 3,83 - 3,62 (m, 2H), 3,23 - 3,09 (m, 2H), 3,03 (d, J=16,2 Hz, 1H), 2,75 -2,58 (m, 2H), 2,45 -2,30 (m, 1H), 2,12 (br. s., 1H), 2,00 - 1,85 (m, 1H), 1,41 -1,25 (m, 1H), 2 protones enmascarados por el pico de solvente.
Ejemplo 803
1-((1R.3s.5S)-3-((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)-8-azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-¡l)etan-1-ona
Figure imgf000165_0002
Etapa A: ((1R.3s.5S)-8-azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1.2.3a.4.5.9b-hexah¡dro-3H-benzo[e1¡ndol-3-¡l)metanona
Figure imgf000165_0003
Una mezcla de (3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]indol (Intermedio 32; 80 mg, 0,160 mmol), ácido (1R,3s,5S)-8-(terc-butox¡carbon¡l)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-carboxílico (40,9 mg, 0,160 mmol), DIPEA (0,084 ml, 0,481 mmol) y DMF (2 ml) se trató con 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-tnoxatnfosforman-2,4,6-tnóxido (50 % en DMF; 0,150 ml, 0,240 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó secuencialmente con HCl acuoso 1 M y salmuera, se secó en Na2SO4 y se concentró. El residuo se disolvió en DCM (2 ml), se trató con TFA (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró, y el residuo se disolvió en DCM (20 ml), se lavó con K2HPO4 acuoso 1,5 M (2 x 10 ml), se secó en Na2SO4 y se concentró para obtener ((1R,3s,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-¡l)((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1,2,3a,4,5,9b-hexah¡dro-3H-benzo[e]¡ndol-3-il)metanona cruda, que se usó sin purificación adicional. CLEM m/z 637,2 (M+H)+ HPLC tn 0,96 min (Método B).
Etapa B: 1-((1R.3s.5S)-3-((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)-8-azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-¡l)etan-1-ona
Figure imgf000165_0004
Una solución de ((1R,3s,5S)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2 il)-1,2,3a,4,5,9b-hexahidro-3H-benzo[e1indol-3-il)metanona cruda (50 mg, 0,079 mmol) en DCM (1 ml) y piridina (0,5 ml) se trató por goteo con cloruro de acetilo (1 M en DCM; 0,314 ml, 0,314 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se diluyó con DCM (15 ml), se lavó secuencialmente con HCl acuoso 1 M (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml), se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método E, gradiente 40-80 % de B, 25 min, luego Método F, gradiente 47-72 % de B, 25 min) para obtener 1-((1R,3s,5S)-3-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e1indol-3-carbonil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)etan-1-ona (17 mg, 32 % de rendimiento). CLEM m/z 679,2 (M+H)*, HPLC t« 2,11 (Método D).
Ejemplo 804
((3aR9bR)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-il)-1,2,3a,4,5,9b-hexahidro-3H-benzo[e1indol-3-il)(4-metil-1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)metanona
Figure imgf000166_0001
Etapa A: clorhidrato de ((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-il)-1,2,3a,4,5,9b-hexahidro-3H-benzo[e1indol-3-il)(4-metilpipendin-4-il)metanona
Figure imgf000166_0002
Una mezcla de clorhidrato de (3aR,9bR)-9b-((4-fluorofeml)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol (Intermedio 32; 25 mg, 0,047 mmol), ácido 1-(terc-butoxicarboml)-4-metilpipendin-4-carboxílico (13,62 mg, 0,056 mmol) y DIPEA (0,024 ml, 0,140 mmol) en DMF (1 ml) se trató con hAt U (21,29 mg, 0,056 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con 10 % de LiCl acuoso (dos veces) y salmuera. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se secaron en MgSO4 y se concentraron. El residuo se disolvió en HCl (4 M en 1,4-dioxano; 1 ml, 4,00 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró para obtener clorhidrato de ((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-il)-1,2,3a,4,5,9b-hexahidro-3H-benzo[e1indol-3-il)(4-metilpiperidin-4-il)metanona crudo (31,1 mg), que se usó sin purificación adicional. CLEM m/z 625,1 (M+H)*, HPLC tR 0,91 min (Método B).
Etapa B: ((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-il)-1,2,3a,4,5,9b-hexahidro-3H-benzo[e1indol-3-¡l)(4-met¡l-1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)metanona
Figure imgf000166_0003
Una solución de clorhidrato de ((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[e1indol-3-il)(4-metilpiperidin-4-il)metanona crudo (31,1 mg, 0,047 mmol) y EtsN (0,033 ml, 0,235 mmol) en DCM (1 ml) se trató a temperatura ambiente con MsCl (7,33 pl, 0,094 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método E, gradiente 45-100 %, 19 min) para obtener ((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[e1indol-3-il)(4-metil-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metanona (10,1 mg, 31 % de rendimiento). CLEM m/z 703,0 (M+H)*, HPLC tR 2,33 min (Método C). RMN-'H (500 MHz, DMSO-d) 67,87 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 3H), 7,26 - 7,21 (m, 2H), 4,90 (dd, J=11,5, 5,0 Hz, 1H), 3,98 - 3,90 (m, 1H), 3,38 - 3,31 (m, 1H), 3,30 - 3,24 (m, 2H), 3,02 - 2,93 (m, 1H), 2,88 - 2,81 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,73 - 2,64 (m, 2H), 2,62 (br. s., 1H), 2,25 (dd, J=8,2, 4,3 Hz, 1H), 2,18 -2,11 (m, 2H), 1,87 - 1,78 (m, 1H), 1,55 - 1,44 (m, 2H), 1,30 - 1,20 (m, 1H), 1,15 (s, 3H).
Los Ejemplos en la Tabla 17 se prepararon usando los procedimientos que se usaron para preparar los Ejemplos 803 y 804, o procedimientos similares, usando los materiales de partida de amina y de ácido adecuados, y cloruro de acilo, cloruro de sulfonilo adecuados u otro reactivo, según corresponda.
Tabla 17
Figure imgf000167_0001
Ejemplo 813
4-((3aR9bffl-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzorel¡ndol-3-carbon¡l)p¡per¡d¡n-1-carbon¡tr¡lo
Etapa A: ((3aR9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1.2.3a.4.5.9b-hexah¡dro-3H-benzo[e]¡ndol-3-¡l)(p¡per¡d¡n-4-¡l)metanona
Figure imgf000168_0001
Una soluc¡ón de clorh¡drato de ((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1R-benzo[e]¡ndol (Intermed¡o 32; 30 mg. 0.060 mmol) en DCM (0.6 ml) se trató con ác¡do 1-(terc-butox¡carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-carboxíl¡co (27.5 mg. 0.120 mmol). DIPEA (31.5 pl. 0.180 mmol) y HATU (34.3 mg. 0.090 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla luego se trató con TFA (1 ml) y se ag¡tó durante 1 h más. luego se concentró. El res¡duo se d¡solv¡ó en EtOAc. se lavó dos veces con NaOH acuoso 1 M. se secó en Na2SO4 y se concentró para obtener tr¡fluoroacetato de ((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1.2.3a.4.5.9b-hexah¡dro-3H-benzo[e]¡ndol-3-¡l)(p¡per¡d¡n-4-¡l)metanona crudo. que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón. CLEM m/z 611.1 (M+H)*. HPLC tu 0.91 m¡n (Método B).
Etapa B: 4-((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[el¡ndol-3-carbon¡l)p¡per¡d¡n-1-carbon¡tr¡lo
La ((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1.2.3a.4.5.9b-hexah¡dro-3H-benzo[e]¡ndol-3-¡l)(p¡per¡d¡n-4-¡l)metanona cruda de la Etapa A se d¡solv¡ó en DCM (2 ml) y se trató con EtsN (0.033 ml. 0.240 mmol) y bromuro de c¡anógeno (12.73 mg. 0.120 mmol). Después de 1 h a temperatura amb¡ente. la mezcla se concentró. y el res¡duo se purificó med¡ante HPLC preparat¡va (Método E. grad¡ente 40-85 % de B. 25 m¡n) para obtener 4-((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbon¡l)p¡per¡d¡n-1-carbon¡tr¡lo (9.6 mg. 25 % de rend¡m¡ento). CLe M m/z 636.0 (M+H)*. HPLC tu 1.06 m¡n (Método B).
Ejemplo 814
((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1.2.3a.4.5.9b-hexah¡dro-3H-benzo[e]¡ndol-3-¡l)(1-(oxetan-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)metanona
Figure imgf000168_0002
La ((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1.2.3a.4.5.9b-hexah¡dro-3H-benzo[e]¡ndol-3-¡l)(p¡per¡d¡n-4-¡l)metanona cruda (Ejemplo 813 Etapa A; que se preparó de 40 mg del Intermed¡o 32) se d¡solv¡ó en MeOH anh¡dro (2 ml). se trató con 3-oxetanona (28.9 mg. 0.400 mmol) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla luego se trató con c¡anoboroh¡druro de sod¡o (20.13 mg. 0.320 mmol) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla se trató con HCl acuoso 1 M (5 ml) y se concentró. El res¡duo se d¡v¡d¡ó en EtOAc (20 ml) y K2HPO4 acuoso 1.5 M (15 ml). y la fase orgán¡ca se lavó con salmuera y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (Método E. grad¡ente 40-80 % de B. 20 m¡n) para obtener ((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1.2.3a.4.5.9b-hexah¡dro-3H-benzo[e]¡ndol-3-¡l)(1-(oxetan-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)metanona (7.5 mg.
13 % de rend¡m¡ento). CLEM m/z 666.9 (M+H)*. HPLC tu 1.82 m¡n (Método D).
Los Ejemplos en la Tabla 18 se prepararon usando los proced¡m¡entos que se usaron para preparar el Ejemplo 814 o proced¡m¡entos s¡m¡lares.
Tabla 18
Figure imgf000169_0003
Ejemplo 818
Ácido___________2-((S)-4-((3aR9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)-2-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)acét¡co
Figure imgf000169_0001
Etapa A: ((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1.2.3a.4.5.9b-hexah¡dro-3H-benzo[e1¡ndol-3-¡l)((S)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)metanona
Figure imgf000169_0002
Una soluc¡ón de clorh¡drato de (3aR.9bR)-9b-((3-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol (Intermed¡o 32; 0.05 g. 0.100 mmol) y tr¡fosgeno (0.012 g. 0.039 mmol) en DCM (1 ml) se trató a temperatura amb¡ente con DIPEA (0.087 ml. 0.501 mmol). Después de agitarla durante 30 m¡n. la mezcla se trató con (S)-2-met¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (0.020 g. 0.100 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura amb¡ente. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó secuenc¡almente con NaHCOs acuoso saturado y salmuera. Las capas acuosas comb¡nadas se extrajeron con DCM. y las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron en MgSO4 y se concentraron. El res¡duo se d¡solv¡ó en DCM (1 ml) y se trató con TFA (0.5 ml. 6.49 mmol). Después de agitarla durante 2 h. la mezcla se concentró. El res¡duo se d¡solv¡ó en EtOAc y se lavó secuenc¡almente con K2HPO4 acuoso 1.5 M y salmuera. se secó en MgSO4 y se concentró para obtener ((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1.2.3a.4.5.9b-hexah¡dro-3H-benzo[e1¡ndol-3-¡l)((S)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)metanona cruda (0.06 g). que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. CLEM m/z 626.2 (M+H)+. tR 0.92 m¡n (Método B).
Etapa B: Ác¡do 2-((S)-4-((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)-2-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)acét¡co
Figure imgf000170_0001
Una mezcla de ((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1,2,3a,4,5,9b-hexahidro-3H-benzo[e]indol-3-il)((S)-3-metilpiperazin-1-il)metanona cruda (0,06 g, 0,096 mmol), CS2CO3 (0,078 g, 0,240 mmol) y terc-butil bromoacetato (0,022 ml, 0,144 mmol) en DMF (0,75 ml) se calentó a 60 °C. Después de 6 h, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con 10 % de LiCl acuoso (2x) y salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secaron en Na2SO4 y se concentraron. El residuo se disolvió en DCM (1,5 ml), se trató con TFA (0,75 ml, 9,73 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 4 h, la mezcla se concentró, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método E, gradiente 30-70 % de B, 20 min) para obtener ácido 2-((S)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbon¡l)-2-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)acét¡co (23,6 mg, 36% de rendimiento). CLEM m/z 684,1 (M+H)*, tn 1,84 min (Método C). RMN-’H (500MHz, DMSO-d) 6 7,87 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,63 - 7,53 (m, 3H), 7,34 (br. s., 1H), 7,30 (d, J=6 , 8 Hz, 1H), 6,72 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,80 (dd, J=8 ,8 , 4,5 Hz, 1H), 4,08 - 3,99 (m, 1H), 3,87 - 3,79 (m, 1H), 3,58 (d, J=14,7 Hz, 1H), 3,14 - 3,06 (m, 2H), 3,03 - 2,93 (m, 2H), 2,66 - 2,53 (m, 4H), 1,96 - 1,86 (m, 2H), 1,76 - 1,68 (m, 2H), 1,50 -1,41 (m, 2H), 1,14 (d, J=5,9 Hz, 3H).
Ejemplo 819
1-((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1.2.3a.4.5.9b-hexah¡dro-3H-benzo[e1¡ndol-3-¡l)-3-h¡drox¡-2 -(h¡drox¡met¡l)-2 -met¡lpropan-1 -ona
Figure imgf000170_0002
Una solución de ((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-¡l)(2,2,5-tr¡met¡l-1,3-d¡oxan-5-¡l)metanona (Ejemplo 305; 76 mg, 0,087 mmol) en MeOH (5 ml) se trató con hidrato de ácido p-toluensulfónico (1,654 mg, 8,69 pmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 60 min, la mezcla se concentró, y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHCOs acuoso saturado y salmuera, se secó en Na2SO4 y se concentró para obtener un sólido vidrioso de color tostado (64 mg, >100 % de rendimiento, alrededor de 80 % de pureza). Una muestra de este material (12 mg) se purificó mediante HPLC preparativa (Método E, gradiente 40-80 % de B, 20 min) para obtener 1-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1,2,3a,4,5,9b-hexah¡dro-3H-benzo[e]¡ndol-3-¡l)-3-h¡drox¡-2-(h¡drox¡met¡l)-2-met¡lpropan-1-ona (6,2 mg, 11 % de rendimiento). CLEM m/z 616,1 (M+H)*, HPLC tn 2,00 min (Método C). RMN-'H (500 MHz, DMSO-d) 6 7,88 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,39 -7,30 (m, 3H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 4,82 (dd, J=11,1, 4,8 Hz, 1H), 4,65 (t, J=5,3 Hz, 1H), 4,55 (br. s., 1H), 4,10 -3,95 (m, 1H), 3,58 - 3,23 (m, 2H), 2,76 - 2,59 (m, 2H), 2,51 (br. s., 4H), 2,30 - 2,15 (m, 1H), 1,88 (t, J=14,2 Hz, 1H), 1,34 -1,17 (m, 1H), 1,01 (s, 3H).
Ejemlo 820
((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1.2.3a.4.5.9b-hexah¡dro-3H-benzo[e1¡ndol-3-¡l)(2-h¡drox¡-5-met¡l-2-ox¡do-1.3.2-d¡oxafosf¡nan-5-¡l)metanona
Figure imgf000170_0003
Una solución de oxicloruro de fósforo (7,33 pl, 0,079 mmol) en piridina (0,5 ml) se agitó en un baño de agua helada y se trató en porciones durante 50 min con una solución de 1-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfonN)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-¡l)-3-h¡drox¡-2-(h¡drox¡met¡l)-2-met¡lpropan-1-ona cruda (Ejemplo 819; 55 mg, 0,071 mmol) en piridina (0,5 ml). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 35 min. La solución luego se agregó por goteo a una solución agitada de NaHCOs (26,4 mg, 0,315 mmol) en agua ( 1 ml), lo que produjo evolución de gas. Después de agitarla durante 60 min, la mezcla se concentró, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método E, gradiente 20-60 % de B, 20 min) para obtener ((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1,2,3a,4,5,9b-hexah¡dro-3H-benzo[e]¡ndol-3-¡l)(2-h¡drox¡-5-met¡l-2-ox¡do-1,3,2-d¡oxafosf¡nan-5-il)metanona (28,4 mg, 59 % de rendimiento). CLEM m/z 677,9 (M+H)*, 676,3 (M-H)-, HPLC tn 1,73 min (Método C). RMN-’H (600 MHz, DMSO-d) 6 7,87 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 3H), 7,27 - 7,19 (m, 2H), 4,83 (dd, J=11,5, 5,0 Hz, 1H), 4,38 -4,24 (m, 2H), 4,03 - 3,27 (m, 4H), 2,77 -2,59 (m, 2H), 2,26 - 2,15 (m, 1H), 1,83 (t, J=13,9 Hz, 1H), 1,33 - 1,23 (m, 1H), 1,21 (s, 3H); un protón presuntamente enmascarado por el pico de solvente.
Ejemplo 821
(2-am¡no-5-met¡l-2-ox¡do-1,3,2-d¡oxafosf¡nan-5-¡l)((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1,2,3a,4,5,9b-hexah¡dro-3H-benzo[e1¡ndol-3-¡l)metanona
Figure imgf000171_0001
De conform¡dad con el proced¡m¡ento del Ejemplo 820, pero ¡nact¡vando la mezcla de reacc¡ón en amoníaco acuoso en lugar de NaHCOs acuoso, 1-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-benzo[e1¡ndol-3-¡l)-3-h¡drox¡-2-(h¡drox¡met¡l)-2-met¡lpropan-1-ona (Ejemplo 819) se conv¡rt¡ó en (2-am¡no-5-met¡l-2-ox¡do-1,3,2-d¡oxafosf¡nan-5-¡l)((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1,2,3a,4,5,9b-hexah¡dro-3H-benzo[e]¡ndol-3-¡l)metanona como una mezcla de ¡sómeros en 13 % de rend¡m¡ento. CLEM m/z 677,4 (M+H)+, HPLC tu 2,02 m¡n (Método C). RMN-’H (500 MHz, DMSO- d ) 67,89 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,34 (br. s., 1H), 7,32 -7,18 (m, 4H), 5,07 -4,77 (m, 2H), 4,62 -4,40 (m, 2H), 4,25 -4,02 (m, 2H), 4,03 -3,86 (m, 1H), 3,76 (br. s., 1H), 3,38 (br. s., 1H), 2,82 -2,60 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,92 - 1,67 (m, 1H), 1,43 -1,18 (m, 3H).
Ejemplos 822 y 823
(2,5-d¡met¡l-2-ox¡do-1,3,2-d¡oxafosf¡nan-5-¡l)((3aR9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1,2,3a,4,5,9b-hexah¡dro-3H-benzo[e1¡ndol-3-¡l)metanona (dos ¡sómeros homoqu¡rales)
Figure imgf000171_0002
De conform¡dad con el proced¡m¡ento del Ejemplo 820 pero usando d¡cloruro met¡lfosfón¡co en lugar de ox¡cloruro de fósforo, 1-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-¡l)-3-h¡drox¡-2-(h¡drox¡met¡l)-2-met¡lpropan-1-ona (Ejemplo 819) se conv¡rt¡ó en dos ¡sómeros de (2,5-d¡met¡l-2-ox¡do-1,3,2-d¡oxafosf¡nan-5-¡l)((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1,2,3a,4,5,9b-hexah¡dro-3H-benzo[e]¡ndol-3-¡l)metanona, que se separaron med¡ante HPLC preparat¡va (Método E, grad¡ente 40-80 %, 19 m¡n).
P¡co 1 (11 % de rend¡m¡ento): CLEM m/z 676,0 (M+H)*, HPLC tu 2,12 m¡n (Método C). RMN-'H (500 MHz, DMSO-d) 6 7,90 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,34 (br. s., 1H), 7,31 - 7,21 (m, 4H), 4,85 (dd, J=11,5, 4,8 Hz, 1H), 4,58 (t, J=10,1 Hz, 1H), 4,51 (t, J=10,0 Hz, 1H), 4,36 -4,18 (m, 2H), 4,04 - 3,93 (m, 1H), 3,77 (br. s., 1H), 3,42 - 3,11 (m, 1H), 2,82 -2,70 (m, 1H), 2,67 (d, J=16,6 Hz, 1H), 2,21 (d, J=8,1 Hz, 1H), 1,83 (t, J=13,7 Hz, 1H), 1,54 (d, J=17,1 Hz, 3H), 1,32 (s+m, 4H).
P¡co 2 (18% de rend¡m¡ento): CLEM m/z 676,1 (M+H)*, HPLC tu 2,23 m¡n (Método C). RMN^H (500 MHz, DMSO- d) 6 7,96 - 7,85 (m, 1H), 7,65 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,39 - 7,21 (m, 5H), 5,00 - 4,77 (m, 1H), 4,73 - 4,51 (m, 2H), 4,24 (dd, J=12,2, 7,3 Hz, 1H), 4,10 (dd, J=10,8, 6,4 Hz, 1H), 3,97 (q, J=8,2 Hz, 1H), 3,85 - 3,44 (m, 2H), 2,86 - 2,72 (m, 1H), 2,72 -2,61 (m, 2H), 2,18 (d, J=8,1 Hz, 1H), 1,97 - 1,76 (m, 1H), 1,60 (d, J=16,9 Hz, 3H), 1,45 - 1,20 (m, 1H), 1,13 (s, 3H).
Ejemplos 824 y 825
2-fluoro-4-((3aR9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)benzam¡da y ác¡do 2-fluoro-4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9bhexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)benzo¡co
Una solución de 2-fluoro-4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]indol-3-carbonil)benzonitrilo crudo (Ejemplo 386, que se preparó de 70 mg del Intermedio 32) en ácido acético (3,2 ml, 55,9 mmol) se trató con HCl acuoso concentrado (0,8 ml, 26,3 mmol) y se calentó a 70 °C durante 7 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener 2-fluoro-4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]indol-3-carbonil)benzamida (Ejemplo 824; 8 mg, 9% de rendimiento). CLEM m/z 665,1 (M+H)+, Ír 1,06 min (Método B). RMN-1H (400 MHz, MeOH-d4) 6 7,98 (d, J=8 , 8 Hz, 1H), 7,91 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7 , 4 7 - 7 , 4 0 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,14 (d, J=8 , 8 Hz, 2H), 5,10 (dd, J=11,7, 5,1 Hz, 1H), 3,84 - 3,75 (m, 1H), 3,72 -3,64 (m, 1H), 3,53 - 3,44 (m, 1H), 2,75 -2,66 (m, 2H), 2,52 -2,45 (m, 1H), 2,11 -2,02 (m, 1H), 1,63 -1,50 (m, 1H).
También se aisló ácido 2-fluoro-4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbon¡l)benzo¡co (Ejemplo 825; 11,1 mg, 12% de rendimiento). CLEM m/z 666,3 (M+H)*, Ír 1,05 min (Método B). RMN-’H (400 MHz, MeOH-d4) 6 8,05 (dd, J=7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,65 -7,61 (m, 1H), 7,47 -7,32 (m, 5H), 7,16 -7,11 (m, 2H), 5,10 (dd, J=11,9, 5,3 Hz, 1H), 3,82 -3,75 (m, 1H), 3,72 -3,64 (m, 1H), 3,52 -3,44 (m, 1H), 2,75 -2,66 (m, 2H), 2,52 -2,45 (m, 1H), 2,10 -2,04 (m, 1H), 1,62 - 1,53 (m, 1H).
También se aisló el material de partida (Ejemplo 386; 9,5 mg, 11 % de rendimiento).
Ejemplo 826
Ácido (RS)-2-(2-cloro-4-((3aR9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzoeiindol^-carboninfeniP^-hidroxiacético
Figure imgf000172_0001
Una solución de 2-cloro-4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]indol-3-carbonN)benzaldehído (que se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa A, del Intermedio 32 y ácido 3-cloro-4-formilbenzoico; 53,3 mg, 0,08 mmol) y cianotrimetilsilano (0,054 ml, 0,400 mmol) en DCM (1,5 ml) se agitó en un baño de agua helada y se trató con isopropóxido de titanio(IV) (0,234 ml, 0,800 mmol). La mezcla se agitó durante 5 h, luego se trató con cianotrimetilsilano (0,054 ml, 0,400 mmol) e isopropóxido de titanio(IV) (0,234 ml, 0,800 mmol). Después de agitarla durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se trató con HCl acuoso 1 N y se diluyó con DCM y se filtró, se secó en MgSO4 y se concentró. El residuo se trató con ácido acético ( 1 , 6 ml, 27,9 mmol) y HCl acuoso concentrado (0,4 ml, 13,16 mmol) y se agitó a 70 °C durante 2,5 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con agua y salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con más EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método E, gradiente 45-90 % B, 20 min) para obtener ácido (RS)-2-(2-cloro-4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbon¡l)fen¡l)-2-h¡drox¡acét¡co (15,4 mg, 25% de rendimiento). CLEM m/z 712,1 (M+H)*, ír 1,80 min (Método C). RMN-'H (500 MHz, DMSO-ds) 6 7,85 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,46 (br. s., 2H), 7,40 - 7,37 (m, 3H), 7,30 (t, J=8,2 Hz, 2H), 5,22 (br. s., 1H), 4,95 (dd, J=11,2, 4,8 Hz, 1H), 3,63 - 3,57 (m, 1H), 3,40 - 3,35 (m, 1H), 3,33 - 3,26 (m, 1H), 2,79 - 2,71 (m, 1H), 2,69 - 2,61 (m, 1H), 2,31 -2,25 (m, 1H), 2,11 -2,02 (m, 1H), 1,55 - 1,45 (m, 1H).
Ejemplo 827
Ácido_________ (RS)-2-(4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzoeiindol^-carboninfeniP^-hidroxiacético
Figure imgf000172_0002
Ácido (RS)-2-(4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzoeiindol^-carbonilfenil^-hidroxiacético se preparó de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 826, pero sustituyendo ácido 4-formilbenzoico por ácido 3-cloro-4-formilbenzoico en la preparación del material de partida. CLEM m/z 678,1 (M+H)*, Ír 1,74 min (Método C).
Ejemplo 828
(4-fluoro-1.1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1.2.3a.4.5.9b-hexah¡dro-3H-benzo[el¡ndol-3-¡l)metanona
Figure imgf000173_0001
Una soluc¡ón de ((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-4.5-d¡h¡dro-1H-benzo[el¡ndol-3-¡l)(4-h¡drox¡-1.1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)metanona (Ejemplo 69; 20 mg. 0.030 mmol) en DCM (1 ml) se trató con DAST (0.020 ml. 0.148 mmol) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente. Después de 75 m¡n. la mezcla se trató con NaHCOs acuoso saturado (1.5 ml). y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. y las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron en Na2SO4 y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (Método E. grad¡ente 40-90% de B. 20 m¡n) para obtener (4-fluoro-1.1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1.2.3a.4.5.9b-hexah¡dro-3H-benzo[el¡ndol-3-¡l)metanona (8.8 mg.
44 % de rend¡m¡ento). CLEM m/z 678.1 (M+H)*. HPLC Ír2.31 (Método C). RMN-'H (500 MHz. DMSO-d) 67.93 -7.85 (m. 1H). 7.65 (d. J=8.2 Hz. 1H). 7.40 - 7.30 (m. 3H). 7.27 (t. J=8.5 Hz. 2H). 4.81 (dd. J=11.7. 4.7 Hz. 1H). 3.96 (d. J=4.6 Hz. 1H). 3.92 -3.77 (m. 1H). 3.61 -3.11 (m. 4H). 2.87 -2.31 (m. 7H). 2.29 -2.13 (m. 1H). 1.92 (t. J=13.9 Hz. 1H). 1.47 - 1.30 (m. 1H).
Ejemplo 829
((3aR9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1.2.3a.4.5.9b-hexah¡dro-3H-benzo[el¡ndol-3-¡l)(4-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)metanona
Figure imgf000173_0002
De conform¡dad con el proced¡m¡ento del Ejemplo 828. ((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1.2.3a.4.5.9b-hexah¡dro-3H-benzo[el¡ndol-3-¡l)(4-h¡drox¡tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)metanona (Ejemplo 471; 12.5 mg.
0.020 mmol) se conv¡rt¡ó en ((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1.2.3a.4.5.9b-hexah¡dro-3H-benzo[el¡ndol-3-¡l)(4-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)metanona (6.9 mg. 55 % de rend¡m¡ento). CLEM m/z 630.2 (M+H)*. HPLC tR 2.43 m¡n (Método C). RMN-'H (500 MHz. DMSO-d) 67.93 - 7.82 (m. 1H). 7.65 (d. J=8.0 Hz. 1H).
7.42 -7.17 (m. 5H). 5.53 -4.51 (m. 2H). 4.09 -3.06 (m. 5H). 2.86 -2.57 (m. 4H). 2.35 - 1.20 (m. 6H).
Ejemplo 830
Ác¡do_____(3S.4R)-4-(9b-((3-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[el¡ndol-3-carbon¡l)-3-met¡lc¡clohexan-1-carboxíl¡co
Figure imgf000173_0003
Etapa A: (3S.4R)-4-(9b-((3-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[el¡ndol-3-carbon¡l)-3-met¡lc¡clohexan-1-ona
Figure imgf000173_0004
Una soluc¡ón de clorh¡drato de 9b-((3-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[el¡ndol (homoqu¡ral. del P¡co 2. Intermed¡o 43; 100 mg. 0.2 mmol) en DMF (1.5 ml) se trató con ác¡do (1R.2S) 2-metil-4-oxocidohexancarboxílico (Tetrahedron 1994, 50, 11743; 40,7 mg, 0,26 mmol), HATU (99 mg, 0,26 mmol) y 4-metilmorfolina (0,066 ml, 0,601 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con EtOAc y salmuera saturada. La fase orgánica se separó y se lavó secuencialmente con salmuera (3x), HCl acuoso 1 M y NaHCOs acuoso saturado, se secó en MgSO4, se filtró y se concentró para obtener (3S,4R)-4-(9b-((3-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol-3-carbonil)-3-metilciclohexan-1-ona cruda (105 mg, 82 % de rendimiento). CLEM m/z 638,3 (M+H)+, HPLC tR 1,08 min (Método B).
Etapa B: (4R5S)-4-(9b-((3-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol-3-carbon¡l)-5-met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l trifluorometansulfonato
Figure imgf000174_0001
Una solución de (3S,4R)-4-(9b-((3-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1 H-benzo[e]indol-3-carbonil)-3-metilciclohexanona (100 mg, 0,157 mmol) en THF (2 ml) a -78 °C se trató con 1.1.1-trifluoro-A/-fenil-W-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamida (61,6 mg, 0,173 mmol). Luego se agregó por goteo bis(trimetilsilil)amida de potasio (1 M en THF; 0,2 ml, 0,2 mmol) a -78 °C. Después de agitarla durante 30 min, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 1,5 h, luego se trató con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó en MgSO4 y se concentró para obtener (4R,5S)-4-(9b-((3-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol-3-carbonil)-5-metilciclohex-1 -en-1 -il trifluorometansulfonato crudo (82 mg, 68% de rendimiento). CLEM m/z 770,4 (M+H)*, HPLC tR 1,21 min (Método B).
Etapa C: (4R,5S)-4-(9b-((3-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol-3-carbon¡l)-5-met¡lc¡clohex-1-en-1-carbox¡lato de metilo
Figure imgf000174_0002
Una solución de trifluorometansulfonato de (4R,5S)-4-(9b-((3-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol-3-carbonil)-5-metilciclohex-1-en-1-ilo (80 mg, 0,104 mmol) en Dm F (1 ml) y MeOH (1 ml) se trató con acetato de paladio(II) (2,3 mg, 10,39 jmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (5,76 mg, 10,39 |jmol) y tri-n-butilamina (0,075 ml, 0,312 mmol). Se hizo burbujear monóxido de carbono a través de la mezcla durante 10 min. La mezcla luego se calentó a 80 °C en una atmósfera de monóxido de carbono (presión de globo) durante 2 h. Después de enfriarla hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (3x), se secó en MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método G, gradiente 20-100 % de B, 10 min) para obtener (4R,5S)-4-(9b-((3-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol-3-carbonil)-5-metilciclohex-1-en-1-carboxilato de metilo(70,2 mg, 99% de rendimiento). CLEM m/z 680,2 (M+H)*, HPLC tR 1,14 min (Método B).
Etapa D: Metil (3S,4R)-4-(9b-((3-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)-3-met¡lc¡clohexan-1-carbox¡lato
Figure imgf000174_0003
Una solución de (4R,5S)-metil 4-((3aR,9bR)-9b-((3-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexahidro-1H-benzo[e]indol-3-carbonil)-5-metilciclohex-1-encarboxilato (35 mg, 0,051 mmol) en DCM (1,5 ml) se trató con hexafluorofosfato de iridio(I) (1,5-ciclooctadien)-(piridin)-(triciclohexilfosfina) (catalizador de Crabtree; 12,4 mg, 0,015 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche en una atmósfera de hidrógeno (presión de globo). La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró para obtener un diastereómero simple de metil (3S,4R)-4-(9b-((3-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol-3-carbonil)-3-metilciclohexan-1-carboxilato crudo (36,9 mg, rendimiento cuantitativo). CLEM m/z 682,5 (M+H)*, HPLC tR 1,14 min (Método B).
Etapa E: Ácido (3S,4R)-4-(9b-((3-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)-3-met¡lc¡clohexan-1-carboxíl¡co
Figure imgf000175_0001
Una solución de (3S,4R)-4-(9b-((3-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1 H-benzo[e]indol-3-carbonil)-3-met¡lc¡dohexan-1-carbox¡lato de metilo (36 mg, 0,053 mmol) en THF (1,5 ml) y MeOH (0,2 ml) se trató con LiOH acuoso 1 M (0,211 ml, 0,211 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se purificó mediante HPLC preparativa (Método G, gradiente 20-100% de B, 10 min) para obtener un diastereómero simple de ácido ^S ^R ^-^b -^ -flu o ro fem O su lfon N ^^p e rfluo rop ro pa n^-il^^^a^^^b -he xah id ro -1H-benzo[e]¡ndol-3-carbon¡l)-3-met¡lc¡clohexan-1-carboxíl¡co (9 mg, 26% de rendimiento). CLEM m/z 668,4 (M+H)*, HPLC tR 1,06 min (Método B). RMN-'H (400 MHz, MeOH-d4) 68,00 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,50 -7,34 (m, 2H), 7,30 - 7,18 (m, 2H), 6,81 (dd, J=8,1, 2,0 Hz, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,12 - 3,98 (m, 1H), 3,89 (td, J=9,9, 3,1 Hz, 1H), 3,56 (ddd, J=14,7, 8,1, 2,5 Hz, 1H), 3,40 - 3,34 (m, 1H), 2,79 - 2,65 (m, 2H), 2,63 - 2,52 (m, 2H), 2,50 - 2,42 (m, 2H), 2,03 (d, J=9,0 Hz, 1H), 1,99 - 1,85 (m, 3H), 1,84 - 1,72 (m, 1H), 1,65 - 1,43 (m, 2H), 1,39 - 1,22 (m, 1H), 1,10 (d, J=7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 831
Ácido_________(3S,4R)-4-((3aR9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)-3-met¡lc¡clohexan-1-carboxíl¡co
Figure imgf000175_0002
De conformidad con los procedimientos del Ejemplo 830, clorhidrato de (3aR,9bR)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol (Intermedio 32) se convirtió en un diastereómero simple de ácido (3S,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbon¡l)-3-met¡lc¡clohexan-1-carboxíl¡co. CLEM m/z 668,2 (M+H)*, HPLC tR 2,01 min (Método C).
Ejemplo 832
Ácido_________(3R,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)-3-met¡lc¡clohexan-1-carboxíl¡co
Figure imgf000175_0003
Etapa A. (R)-4-benc¡l-3-((1R,2R)-2-met¡l-4-oxoc¡clohexan-1-carbon¡l)oxazol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000175_0004
Una solución de (R ^^-be nc il^b u t^ -e no i^o xazo lid in ^ -on a (8,0 g, 32,6 mmol) en DCM (40 ml) a -78 °C se trató con cloruro de dietilaluminio (1 M en hexano, 48,9 ml, 48,9 mmol). Después de 10 min, se agregó por goteo (buta-1,3-dien^-iloxOtrimetilsilano (20,1 ml, 114 mmol) en DCM (5 ml) a -78 °C. La solución se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se agregaron una mezcla de THF (4 ml) y HCl acuoso 6 M (4 ml), y la mezcla se agitó durante 30 min. Se agregaron Celite y EtOAc, y la mezcla se filtró. El filtrado se lavó con salmuera, se secó en MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, que se eluyó con EtOAc-hexanos, para obtener (R)-4-benc¡l-3-((1R,2R)-2-met¡l-4-oxoc¡clohexan-1-carbon¡l)oxazol¡d¡n-2-ona (1,2 g, 12 % de rendimiento). CLEM m/z 316,2 (M+H)*, HPLC tR 0,87 min (Método B). RMN-'H (400 MHz, CDCls) 6 7,38 - 7,28 (m, 3H), 7,24 - 7,19 (m, 2H), 4,74 (ddt, J=9,3, 7,4, 3,2 Hz, 1H), 4,32 - 4,20 (m, 2H), 3,79 (td, J=10,7, 3,4 Hz, 1H), 3,26 (dd, J=13,4, 3,3 Hz, 1H), 2,82 (dd, J=13,4, 9,5 Hz, 1H), 2,54 - 2,44 (m, 3H), 2,42 - 2,27 (m, 2H), 2,16 (dd, J=14,0, 12,7 Hz, 1H), 1,90 - 1,76 (m, 1H), 1,02 (d, J=6,4 Hz, 3H).
Etapa B. (R)-4-benc¡l-3-((7RR)-7-met¡l-1,4-d¡oxaesp¡ro[4,5]decan-8-carbon¡l)oxazol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000176_0001
Una soluc¡ón de (R)-4-benc¡l-3-((1R,2R)-2-met¡l-4-oxoc¡clohexancarbon¡l)oxazol¡d¡n-2-ona (1,0 g, 3,17 mmol) se d¡solv¡ó en DCM (10 ml) y se enfr¡ó hasta 0 °C. La mezcla se trató con 2,2,7,7-tetramet¡l-3,6-d¡oxa-2,7-d¡s¡laoctano (0,974 ml, 3,96 mmol), se ag¡tó durante 5 m¡n, luego se trató con tr¡fluorometansulfonato de tr¡met¡ls¡l¡lo (0,059 ml, 0,317 mmol). La mezcla se calentó hasta temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante la noche. Se agregó EtsN (0,075 ml, 0,539 mmol), y luego NaHCOs acuoso saturado. La mezcla se extrajo con DCM, y la fase orgán¡ca se secó en MgSO4, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce, que se eluyó con EtOAc-hexanos, para obtener (R)-4-benc¡l-3-((7R,8R)-7-met¡l-1,4-d¡oxaesp¡ro[4,5]decan-8-carbon¡l)oxazol¡d¡n-2-ona (750 mg, 66 % de rend¡m¡ento). CLEM m/z 360,3 (M+H)+, HPLC Ír 0,94 m¡n (Método B).
Etapa C. Ác¡do (7R,8R)-7-met¡l-1,4-d¡oxaesp¡ro[4,5]decan-8-carboxíl¡co
Figure imgf000176_0002
Una soluc¡ón de (R)-4-benc¡l-3-((7R,8R)-7-met¡l-1,4-d¡oxaesp¡ro[4,5]decan-8-carbon¡l)oxazol¡d¡n-2-ona (750 mg, 2,087 mmol) en THF (15 ml) se enfr¡ó hasta 0 °C y se trató con 33 % de peróx¡do de h¡drógeno acuoso (0,853 ml, 8,35 mmol). Después de 5 m¡n, se agregó L¡OH acuoso 1 M (4,17 ml, 4,17 mmol), y la mezcla se ag¡tó durante 2 h. Se agregaron NasSO3 acuoso saturado y NaHCOs acuoso saturado, y luego agua. La mezcla se concentró parc¡almente, y el res¡duo acuoso se extrajo con DCM (3x). La fase acuosa se ac¡d¡f¡có con HCl acuoso 6 M y se extrajo con EtOAc. La fase orgán¡ca se secó en MgSO4, se f¡ltró y se concentró para obtener ác¡do (7R,8R)-7-met¡l-1,4-d¡oxaesp¡ro[4,5]decan-8-carboxíl¡co crudo (290 mg, 69 % de rend¡m¡ento), que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. CLEM m/z 201,1 (M+H)+, HPLC tR 0,60 m¡n (Método B).
Etapa D. (3R,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[el¡ndol-3-carbon¡l)-3-met¡lc¡clohexan-1-ona
Figure imgf000176_0003
Una soluc¡ón de (3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol (Intermed¡o 32; 100 mg, 0,200 mmol) en DMF (1,5 ml) se trató con ác¡do (7R,8R)-7-met¡l-1,4-d¡oxaesp¡ro[4,5]decan-8-carboxíl¡co (40 mg, 0,200 mmol), HATU (76 mg, 0,200 mmol) y 4-met¡lmorfol¡na (0,066 ml, 0,599 mmol). La mezcla se ag¡tó durante la noche, luego se diluyó con EtOAc y salmuera saturada. La fase orgán¡ca se retiró y se lavó secuenc¡almente con salmuera (3x), HCl acuoso 1 M y NaHCO3 acuoso saturado, se secó en MgSO4, se f¡ltró y se concentró para obtener una mezcla de ((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1,2,3a,4,5,9b-hexah¡dro-3H-benzo[e]¡ndol-3-¡l)((7R,8R)-7-met¡l-1,4-d¡oxaesp¡ro[4,5]decan-8-¡l)metanona (CLEM m/z 682,3 (M+H)*, HPLC ír 1,11 m¡n) y (3R,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbon¡l)-3-met¡lc¡clohexan-1-ona (CLe M m/z 638,3 (M+H)*, Hp Lc ír 1,07 m¡n, Método B). El mater¡al se d¡solv¡ó en THF (2 ml), se trató con HCl acuoso 6 M (1 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla se extrajo con EtOAc, y la fase orgán¡ca se lavó secuenc¡almente con salmuera (3x), HCl acuoso 1 M y NaHCO3 acuoso saturado, se secó en MgSO4, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce, que se eluyó con EtOAc-hexanos, para obtener (3R,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbon¡l)-3-met¡lc¡clohexanona (48 mg, 38 % de rend¡m¡ento). CLEM m/z 638,3 (M+H)*, ír 1,06 m¡n (Método B).
Etapa E: Ác¡do (3R,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[el¡ndol-3-carbon¡l)-3-met¡lc¡clohexan-1-carboxíl¡co
Figure imgf000177_0001
De conformidad con los procedimientos del Ejemplo 830 Etapas B-E, (3R,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol-3-carbonil)-3-metilciclohexanona se convirtió en un diastereómero simple de ácido (3R,4R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexahidro-1H-benzo[e]indol-3-carbonil)-3-metilciclohexan-1-carboxílico. CLEM m/z 668,3 (M+H)*, HPLC Ír 1,05 min (Método B).
Ejemplo 833
(9b-((3-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-1,2,3a,4,5,9b-hexal'iidro-3H-benzo[e]indol-3-il)((1R2S)-4-l'iidroxi-2-met¡lc¡dohex¡l)metanona
Figure imgf000177_0002
Una solución de (3S,4R)-4-(9b-((3-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1 H-benzo[e]indol-3-carbonil)-3-metilciclohexan-1-ona homoquiral (Ejemplo 830 Etapa A; 30 mg, 0,047 mmol) en MeOH (1,5 ml) se trató con NaBH (1,78 mg, 0,047 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (Método G, gradiente 20-100 % de B, 10 min) para obtener (9b-((3-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-1,2,3a,4,5,9b-hexahidro-3H-benzo[e]indol-3-il)((1R,2S)-4-hidroxi-2-metilciclohexil)metanona como una mezcla de diastereómeros (9,1 mg, 29% de rendimiento). CLEM m/z 640,4 (M+H)*, HPLC Ír 1,07 min (Método B). RMN-'H (400 MHz, MeOH-d4) 67,98 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,39 - 7,33 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,07 (t, J=8,7 Hz, 2H), 4,04 - 3,95 (m, 1H), 3,80 (td, J=9,7, 2,5 Hz, 1H), 3,65 - 3,50 (m, 2H), 2,82 -2,76 (m, 1H), 2,69 (dt, J=14,7, 9,6 Hz, 1H), 2,61 -2,54 (m, 1H), 2,51 -2,44 (m, 1H), 2,16 -2,04 (m, 1H), 1,92 - 1,79 (m, 3H), 1,73 - 1,64 (m, 4H), 1,26 (dd, J=13,1, 2,8 Hz, 1H), 1,13 (d, J=7,0 Hz, 3H), 1,02 (dd, J=10,6, 6,8 Hz, 1H).
Ejemplos 834 y 835
(9b-((3-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-1,2,3a,4,5,9b-hexal'iidro-3H-benzo[e]indol-3-il)((1R,2S)-4-l'iidroxi-2.4-d¡met¡lc¡dohex¡l)metanona (2 diastereómeros simples)
Figure imgf000177_0003
Una solución de (3S,4R)-4-(9b-((3-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1 H-benzo[e]indol-3-carbonil)-3-metilciclohexan-1-ona homoquiral (Ejemplo 830 Etapa A; 30 mg, 0,047 mmol) en THF (1ml) se enfrió hasta 0 °C y se trató con bromuro de metilmagnesio (3 M en dietiléter; 0,024 ml, 0,071 mmol). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente durante 1 h, luego se trató con NaHCOs acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera (3x), se secó en MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método E, gradiente 40-100 % de B, 20 min, luego Método E, gradiente 55-80 % de B, 25 min) para obtener dos diastereómeros separados de (9b-((3-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-1,2,3a,4,5,9b-hexahidro-3H-benzo[e]indol-3-il)((1R,2S)-4-hidroxi-2,4-dimetilciclohexil)metanona. Pico 1 (Ejemplo 834, 3,3 mg, 11 % de rendimiento) CLEM m/z 654,5 (M+H)*, HPLC ír 2,36 min (Método D). Pico 2 (Ejemplo 835, 2,0 mg, 6% de rendimiento) CLEM m/z 654,4 (M+H)*, HPLC ír 2,37 min (Método D).
Ejemplos 836 y 837
Ácido____ (1R,2S)-4-(9b-((3-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexal'iidro-1H-benzo[e]indol-3-carbon¡l)-2-met¡lc¡dohexan-1-carboxíl¡co (2 diastereómeros simples)
Figure imgf000178_0001
Etapa A: í1R2S)-2-met¡l-4-oxoc¡clohexan-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000178_0002
Una solución de ácido (1R,2S)-2-met¡l-4-oxoc¡clohexancarboxíl¡co (Tetrahedron 1994, 50, 11743; 150 mg, 0,96 mmol) en tere-butanol (2,5 ml) y THF (2,5 ml) se trató con WA'-diisopropilcarbamimidato de (E)-tere-butilo (385 mg, 1,921 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El residuo se absorbió en dietiléter, se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, que se eluyó con EtOAc-hexanos (gradiente de 0-10%), para obtener (1R,2S)-2-metil-4-oxociclohexan-1-carboxilato de tere-butilo (62 mg, 30 % de rendimiento). CLEM m/z 157,1 (M+H-C4H8)*, h PlC t« 0,9 min (Método B).
Etapa B: (1R.6S)-6-met¡l-4-(((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)ox¡)c¡clohex-3-en-1-carbox¡lato de tere-butilo
Figure imgf000178_0003
De conformidad con el procedimiento del Ejemplo 830 Etapa B, (1R,2S)-2-met¡l-4-oxoc¡clohexan-1-carbox¡lato de terebutilo se convirtió en (1R,6S)-6-met¡l-4-(((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)ox¡)c¡clohex-3-en-1-carbox¡lato de tere-butilo en 99% de rendimiento. CLEM m/z 3 6 7 , 1 (M+Na)*, HPLC tR 1,15 min (Método B).
Etapa C: (1R6S)-4-(9b-((3-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbon¡l)-6-met¡lc¡clohex-3-en-1-carbox¡lato de tere-butilo
Figure imgf000178_0004
Una solución de 6-met¡l-4-(((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)ox¡)c¡clohex-3-encarbox¡lato de (1R,6S)-tere-butilo (80 mg, 0,232 mmol) en DMF (1,5 ml) se trató con clorhidrato de 9b-((3-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexahidro-1H-benzo[e]indol (homoquiral, del Pico 2, Intermedio 43; 116 mg, 0,232 mmol) y tri-n-butilamina (0,17 ml, 0,697 mmol). Se hizo burbujear monóxido de carbono a través de esta solución durante 5 min. Se agregó cloruro de bis^rifenilfosfina^aladio^I) (8,15 mg, 0,012 mmol), y la mezcla se hizo burbujear nuevamente con monóxido de carbono durante 5 min. La mezcla se calentó a 98 °C en una atmósfera de monóxido de carbono (presión de globo) durante 2 h. Después de enfriarla hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera (3x), se secó en MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, que se eluyó con EtOAc-hexanos, para obtener (1R,6S)-4-(9b-((3-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbon¡l)-6-met¡lc¡clohex-3-en-1-carboxilato de tere-butilo homoquiral (63 mg, 38 % de rendimiento). Cl Em m/z 722,5 (M+H)*, HPLC tR 1,21 min (Método B).
Etapa D: (1R,2S)-4-(9b-((3-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbon¡l)-2-met¡lc¡clohexan-1-carbox¡lato de tere-butilo (mezcla de diastereómeros)
Figure imgf000178_0005
Una solución de (1R,6S)-4-(9b-((3-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbon¡l)-6-met¡lc¡clohex-3-en-1-carbox¡lato de tere-butilo (30 mg, 0,042 mmol) en DCM (1,5 ml) se trató con hexafluorofosfato de iridio(I) (1,5-c¡clooctad¡en)-(p¡r¡d¡n)-(tr¡c¡clohex¡lfosf¡na) (catalizador de Crabtree; 8 mg, 9,94 |jmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche en una atmósfera de hidrógeno (presión de globo). La mezcla se filtró y se concentró para obtener (1R,2S)-4-(9b-((3-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]mdol-3-carboml)-2-met¡lcidohexan-1-carbox¡lato de ferc-butilo como una mezcla de diastereómeros (25 mg, 83 % de rendimiento). c Le M m/z 724,6 (M+H)+, HPLC Ír 1,23 min (Método B).
Etapa E: Ácido ílft^S M ^b -^-fluo ro fen insu lfon iD ^-Ípe rfluo rop ropan^-iD ^^^a^^^b -hexah id ro -IH -benzoeiindol^-carboniD^-metilciclohexan-l-carboxílico (2 diastereómeros simples)
Figure imgf000179_0001
Una solución de (1R,2S)-4-(9b-((3-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzoeiindol^-carbonil^-metilciclohexan-l-carboxilato de ferc-butilo (25 mg, 0,035 mmol) en DCM (1 ml) se trató con TFA (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método G, gradiente 20-100 % de B, 10 min) para obtener dos diastereómeros homoquirales de ácido (1R,2S)-4-(9b-((3-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbon¡l)-2-met¡lc¡clohexan-1-carboxíl¡co. Pico 1 (Ejemplo 836; ír 9,3 min, 9,5 mg, 39% de rendimiento). CLEM m/z 668,4 (M+H)*, HPLC Ír 1,06 min (Método B). RMN-’H (400 MHz, MeOH-d4) 68,00 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,49 - 7,37 (m, 2H), 7,30 - 7,25 (m, 2H), 6,89 (dt, J=8,1, 1,9 Hz, 1H), 4,81 - 4,77 (m, 1H), 3,90 (dd, J=10,2, 5,4 Hz, 2H), 3,58 (dt, J=14,9, 5,2 Hz, 1H), 2,79 - 2,67 (m, 2H), 2,64 - 2,49 (m, 3H), 2,48 - 2,40 (m, 1H), 2,00 - 1,87 (m, 1H), 1,86 - 1,66 (m, 5H), 1,59 - 1,47 (m, 1H), 1,31 (qd, J=12,7, 3,2 Hz, 1H), 1,02 (d, J=7,0 Hz, 3h ). Pico 2 (Ejemplo 837; Ír 9,9 min, 6 mg, 25% de rendimiento). c Le M m/z 668,3 (M+H)*, HPLC Ír 1,08 min (Método B). RMN-'H (400 MHz, MeOH-d4) 68,00 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,48 - 7,36 (m, 2H), 7,31 - 7,25 (m, 2H), 6,87 (dt, J=8,2, 2,0 Hz, 1H), 4,80 -4,78 (m, 1H), 4,01 -3,82 (m, 2H), 3,57 (ddd, J=14,9, 8,0, 3,1 Hz, 1H), 2,72 (dt, J=14,8, 9,5 Hz, 1H), 2,65 -2,51 (m, 4H), 2,49 -2,39 (m, 1H), 2,17 -2,08 (m, 1H), 2,02 - 1,64 (m, 5H), 1,52 (d, J=13,0 Hz, 1H), 1,37 - 1,23 (m, 1H), 1,07 (d, J=6,8 Hz, 3H).
Ejemplos 838 y 839
Ácido_________(1R,2S)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)-2-met¡lc¡clohexan-1-carboxíl¡co (2 diastereómeros simples)
Figure imgf000179_0002
Los dos diastereómeros homoquirales de ácido (1R,2S)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofeml)sulfoml)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbon¡l)-2-met¡lc¡clohexan-1-carboxíl¡co se prepararon de conformidad con los procedimientos de los Ejemplos 836 y 837, usando el Intermedio 32 en lugar del Intermedio 43 en la Etapa C. Pico 1 (Ejemplo 838) CLEM m/z 668,1 (M+H)*, HPLC Ír 1,99 min (Método D). Pico 2 (Ejemplo 839) CLEM m/z 668,2 (M+H)+, HPLC Ír 2,27 min (Método D).
Ejemplos 840 y 841
Ácido________ (1R,2R)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)-2-met¡lc¡clohexan-1-carboxíl¡co (2 diastereómeros simples)
Figure imgf000179_0003
Etapa A. trifluorometansulfonato de Í4R.5R)-4-ÍÍR)-4-benc¡l-2-oxooxazol¡d¡n-3-carbon¡l)-5-met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l Usando el procedimiento del Ejemplo 830 Etapa B, (R)-4-benc¡l-3-((1R.2R)-2-met¡l-4-oxoc¡clohexan-1-carbonil)oxazolidin-2-ona (Ejemplo 832 Etapa A) se convirtió en trifluorometansulfonato de (4R.5R)-4-((R)-4-bencil-2-oxooxazol¡d¡n-3-carbon¡l)-5-met¡lciclohex-1-en-1-¡lo crudo en 75% de rendimiento. Este material se usó sin purificación.
Etapa B: (4R)-4-benc¡l-3-((1R.2R)-4-((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9bhexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)-2-met¡lc¡clohexan-1-carbon¡l)oxazol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000180_0001
Usando los procedimiento de los Ejemplos 836 y 837. Etapas C y D. trifluorometansulfonato de (4R.5R)-4-((R)-4-benc¡l-2-oxooxazol¡d¡n-3-carbonil)-5-met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l e Intermedio 32 se convirtieron en (4R)-4-bencil-3-((1R.2R)-4-((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)-2-met¡lciclohexan-1-carbon¡l)oxazol¡d¡n-2-ona como una mezcla de dos diastereómeros en 27% de rendimiento. CLEM m/z 827.7 (M+H)+. HPLC t* 1.17 min (Método B).
Etapa C: Ácido (1R.2R)-4-((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)-2-met¡lc¡clohexan-1-carboxílico (2 diastereómeros simples)
Figure imgf000180_0002
Usando el procedimiento del Ejemplo 832 Etapa C. y luego mediante separación por HPLC preparativa. la mezcla de diastereómeros de (4R)-4-bencil-3-((1R.2R)-4-((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)-2-met¡lciclohexan-1-carbon¡l)oxazol¡d¡n-2-ona se convirtió en los dos diastereómeros homoquirales del ácido (1R.2R)-4-((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbonil)-2-met¡lc¡clohexan-1-carboxíl¡co. Pico 1 (Ejemplo 840; 28% de rendimiento) CLEM m/z 668.5 (M+H)*. HPLC t* 1.05 min (Método B). Pico 2 (Ejemplo 841; 8% de rendimiento) CLEM m/z 668.5 (M+H)*. HPLC t* 1.08 min (Método B).
Ejemplos 842 y 843
Ácido (1R.2R)-4-(9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-il)-1.2.3.3a.4.9b-hexah¡drocromeno[3.4-¿1p¡rrol-3-carbon¡l)-2-met¡lc¡clohexan-1-carboxílico (2 diastereómeros simples)
Figure imgf000180_0003
Los dos diastereómeros homoquirales del ácido (1R.2R)-4-(9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-1.2.3.3a.4.9b-hexah¡drocromeno[3.4-61p¡rrol-3-carbonil)-2-met¡lc¡clohexan-1-carboxíl¡co se prepararon de conformidad con los procedimientos de los Ejemplos 840 y 841. pero usando el Intermedio 38 en lugar del Intermedio 32 en la Etapa B. Pico 1 (Ejemplo 842) CLEM m/z 670.0 (M+H)*. HPLC t* 2.01 min (Método C). Pico 2 (Ejemplo 843) CLEM m/z 670.1 (M+H)+. HPLC t* 2.14 min (Método C).
Ejemplo 844
Ácido (1R.4r)-4-((3aR.9bR)-8-cloro-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)c¡clohexan-1-carboxílico
Figure imgf000180_0004
Una solución de ácido (1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexahidro-1H-benzo[e]mdol-3-carboml)ddohexan-1-carboxílico (Ejemplo 1; 124 mg, 0,190 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (1 ml) se trató con W-clorosuccinimida (50,7 mg, 0,379 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se calentó a 50 °C durante 7 h. La mezcla se enfrió hasta -78 °C y se trató por goteo con agua. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Método F, gradiente 45-90 % de B, 27 min) para obtener ácido (1R,4r)-4-((3aR,9bR)-8-cloro-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]indol-3-carbonil)ciclohexan-1-carboxílico (6,5 mg, 5 % de rendimiento). CLEM m/z 688,0 (M+H)*, HPLC Ír 2,04 min (Método C).
Ejemplo 845
Ácido (1R.4r)-4-((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-8-met¡l-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)c¡clohexan-1-carboxílico
Figure imgf000181_0001
Etapa A: Ácido (1R,4r)-4-((3aR,9bR)-8-bromo-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)c¡clohexan-1-carboxílico
Figure imgf000181_0002
Una solución de W-bromosuccinimida (40,8 mg, 0,230 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (1 ml) se agitó durante 10 min a temperatura ambiente, luego se trató con ácido (1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbon¡l)ciclohexan-1-carboxíl¡co (Ejemplo 1; 100 mg, 0,153 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se enfrió hasta -78 °C y se trató por goteo con agua. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (12 g), que se eluyó con MeOH-DCM (gradiente de 0-10%), para obtener ácido (1R,4r)-4-((3aR,9bR)-8-bromo-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbon¡l)ciclohexan-1-carboxíl¡co (22 mg, 20% de rendimiento), contaminado con material de partida. CLEM m/z 732,0 (M+H)*, HPLC Ír 1,07 min (Método B). RMN-1H (400 MHz, CDCls) 88,20 (s, 1H), 7,40 - 7,31 (m, 2H), 7,10 (br. s., 1H), 7,04 - 6,96 (m, 2H), 4,77 (dd, J=12,1, 4,8 Hz, 1H), 4,10 -4,01 (m, 1H), 3,93 - 3,80 (m, 1H), 3,66 - 3,56 (m, 1H), 2,65 - 2,39 (m, 6H), 2,28 - 2,06 (m, 2H), 1,98 - 1,45 (m, 6H), 1,26 -1,11 (m, 1H).
Etapa B: Ácido (1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-8-metil-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)c¡dohexan-1-carboxíl¡co
Figure imgf000181_0003
Una solución de ácido (1R,4r)-4-((3aR,9bR)-8-bromo-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9bhexah¡dro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbon¡l)ciclohexan-1-carboxíl¡co impuro de la Etapa A (22 mg, 0,030 mmol) y acetilacetonato de fierro(MI) (2,121 mg, 6,01 pmol) en THF (1 ml) se sometió a 3 ciclos de evacuación-llenado con nitrógeno. Se agregó por goteo bromuro de metilmagnesio (3 M en dietiléter; 0,015 ml, 0,045 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, luego se diluyó con EtOAc, se lavó secuencialmente con HCl acuoso 0,5 M, agua y salmuera, y se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener ácido (1R,4r)-4-((3aR,9bR)-9b-((4-fluorofenil)sulfonil)-8-metil-7-(perfluoropropan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]¡ndol-3-carbon¡l)ciclohexan-1-carboxíl¡co (3,6 mg, 18 % de rendimiento). CLe M m/z 668,0 (M+H)*, HPLC Ír 1,96 min (Método C).
Ejemplo 846
Ácido (1R4r)-4-((3aR9bffl-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-6.8-d¡met¡l(d6)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)c¡clohexan-1-carboxíl¡co
Figure imgf000182_0001
Etapa A: Ác¡do (1R.4r)-4-((3aR.9bR)-6.8-d¡bromo-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9bhexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)c¡clohexan-1-carboxíl¡co
Figure imgf000182_0002
Una mezcla de ác¡do (1R.4r)-4-((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)c¡clohexan-1-carboxíl¡co (Ejemplo 1; 120 mg. 0.84 mmol) y -bromosucc¡n¡m¡da (98 mg.
0.51 mmol) se d¡solv¡ó en ác¡do sulfúr¡co concentrado (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura amb¡ente durante la noche. luego se enfr¡ó hasta -78 °C y se trató por goteo con agua. La mezcla se calentó hasta temperatura amb¡ente y se extrajo con EtOAc. La fase orgán¡ca se lavó secuenc¡almente con agua (dos veces) y salmuera. se secó y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (12 g). que se eluyó con EtOAchexanos (grad¡ente de 0-100%). para obtener ác¡do (1R.4r)-4-((3aR.9bR)-6.8-d¡bromo-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)c¡clohexan-1-carboxíl¡co (64 mg. 43% de rend¡m¡ento). CLEM m/z 809.9 (M+H)*. HPLC tp 1.11 m¡n (Método B).
Etapa B: Ác¡do (1R.4r)-4-((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-6.8-d¡met¡l(d6)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9bhexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)c¡clohexan-1-carboxíl¡co
Figure imgf000182_0003
Una soluc¡ón de ác¡do (1R.4r)-4-((3aR.9bR)-8-bromo-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9bhexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)c¡clohexan-1-carboxíl¡co (32 mg. 0.039 mmol) y acet¡lacetonato de f¡erro(III) (2.79 mg. 7.89 pmol) en THF (1 ml) se somet¡ó a 3 c¡clos de evacuac¡ón-llenado con n¡trógeno. Se agregó por goteo bromuro de met¡l(ds)magnes¡o (1 M en d¡et¡léter; 0.118 ml. 0.118 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n. luego se d¡luyó con EtOAc. se lavó secuenc¡almente con HCl acuoso 0.5 M. agua y salmuera. y se secó y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (Método F. grad¡ente 45-90 % de B. 27 m¡n) para obtener ác¡do (1R.4r)-4-((3aR.9bR)-9b-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-6.8-d¡met¡l(d6)-7-(perfluoropropan-2-¡l)-2.3.3a.4.5.9b-hexah¡dro-1H-benzo[e1¡ndol-3-carbon¡l)c¡clohexan-1-carboxíl¡co (9 mg. 17 % de rend¡m¡ento). CLEM m/z 688.0 (M+H)*. HPLC tp 2.04 m¡n (Método C).
Los ejemplos ad¡c¡onales preparados de conform¡dad con los proced¡m¡entos que se usaron para preparar los Ejemplos 1-846 o proced¡m¡entos s¡m¡lares se muestran en la Tabla 19.
Tabla 19
Figure imgf000182_0004
continuación
Figure imgf000183_0001
continuación
Figure imgf000184_0001
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Figure imgf000185_0001
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continuación
Figure imgf000187_0001
Ensayo de unión SPA general a RORy
La unión de posibles ligandos a RORy se mide mediante competencia con [3H] 25-hidroxicolesterol (Perkin Elmer NET674250UC) usando un ensayo de proximidad de centelleo (SPA). El dominio de unión del ligando a RORy humano (A262-S507) con una etiqueta His de N-terminal se expresó en E. coli y se purificó mediante cromatografía de afinidad a níquel. Se incubaron 15 pg/cavidad de RORy (A262-S507) con el compuesto de prueba a distintas concentraciones en dilución en serie de 3 veces, en donde las concentraciones finales variaron de 16,6 mM a 0,28 nM, durante 10 min a temperatura ambiente en amortiguador PBS (Invitrogen n.° 14190-144) que contenía 0,5 % de BSA libre de ácido graso (Gemini Bio-Products, Cat. n.°700-107P) y 0,1 % de glicerol (Sigma Catn.° G5516). Luego se agregaron 10 nM de [3H] 25-hidroxicolesterol, y la reacción se incubó durante 10 min. Luego se agregaron 10 mg/ml de microesferas de cobre-etiqueta his-PVT (Perkin Elmer cat n.° RPNQ0095), y la mezcla se incubó durante 60 min. La reacción se leyó en una lectora de centelleo de microplacas TopCount (Perkin Elmer). Los datos de competencia del compuesto de prueba en un intervalo de concentraciones se graficaron como porcentaje de inhibición de la unión específica de radioligandos en ausencia del compuesto de prueba (porcentaje de señal total). Después de corregir la unión no específica, se determinaron los valores de IC50. El valor de IC50 se define como la concentración del compuesto de prueba necesaria para reducir la unión específica de [3H] 25-hidroxicolesterol en un 50 % y se calcula usando la ecuación logística de cuatro parámetros para adaptar los datos normalizados.
A continuación se proporcionan los valores de C para los compuestos de la invención en el ensayo de unión a RORy.
Figure imgf000187_0002
continuación
Figure imgf000188_0001
continuación
Figure imgf000189_0001
continuación
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continuación
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continuación
Figure imgf000201_0001
continuación
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Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la Fórmula
    Figure imgf000203_0001
    en la que
    X es -CR4R5-, -(CR4R5)2, -OCR'R7-, -S(O)pCR6R7- o -NR6CR6R7-;
    Y es un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros;
    R1 se selecciona de halo, alquilo C« sustituido con 0-3 R1a, -(CR2eR2')r-carbocido de 3-14 miembros sustituido con 0-3 R1a y -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-10 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 R1a;
    R1a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, CFs, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2')r-ORb, -(CR2eR2')r-S(O)pRb, -(CR2eR2')r-C(O)Rb, -(CR2eR2')r-C(O)ORb, -(CR2eR2')r-OC(O)Rb, -(CR2eR2,)r-NR” R” , -(CR2eR2,)r-C(O)NR” R” , -(CR2eR2')r-NRbC(O)Rc, -(CR2»R2')r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR” R” , -S(O)pNR” R” , -NRbS(O)pRc, alquilo C« sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CR2,R2l)rcarbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra;
    R1b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CDs, halo, CFs y alquilo C1-C4;
    R2 se selecciona de hidrógeno, -(CR2eR2')r-C(O)R2d, -(CR2eR2')r-C(O)OR2b, -(CR2eR2')r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2')r-S(O)2R2c, C1-6 alquilo sustituido con 0-3 R2a, C2-6 alquenilo sustituido con 0-3 R2a, -(CR2eR2')r-carbociclo de 3-10 miembros sustituido con 0-3 Ra y -(CR2eR2')r-heterociclo de 4-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1­ 4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra;
    R2a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCFs, CN, NO2, -(CR2eR2')r-ORb, -(CR2eR2')r-S(O)pRb, -(CR2»R2')r-C(O)Rb, -(CR2aR2>)r-C(O)ORb, -(CR2aR2>)r-OC(O)Rb, -(CR2aR2>)r-OC(O)NR"R", -(CR2aR2>)r-OC(O)ORc, -(CR2aR2')r-NR” R11, -(CR2aR2')r-C(O)NR” R” , -(CR2aR2')r-NRbC(O)Rc, -(CR2aR2')r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR” R” , -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CR2eR2')r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2')rheterociclo de 4-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra;
    R2b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CF3, -(CR2eR21 )qORb, -(CR2eR21 )qS(O)pRb, -(CR2eR2')r-C(O)R1d, -(CR2aR2>)r-C(O)ORb, -(CR2aR2>)qOC(O)Rb, -(CR2aR2')qNR” R11, -(CR2aR2')r-C(O)NR” R11, -(CR2aR2>)qNRbC(O)R1c, -(CR2»R2>)qNRbC(O)ORc, -(CR2aR2>)qNRbC(O)NR"R", -(CR2aR2')qS(O)2NR” R11, -CR2»R2')qNRbS(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, C1-6 haloalquilo, -(CR2eR2')r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra;
    R2c es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C« sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Ra, arilo Cmü sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra;
    R2d es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C« sustituido con 0-2 Rd, haloalquilo C«, C(O)NR11R11, -(CR2eR2')r-cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Rd, en donde el anillo de cicloalquilo puede estar fusionado, en puente o ser espirocíclico, -(CR2eR2f)r-fenilo sustituido con 0-2 Ra o un -(CR2eR2f)r-heterociclo de 4-10 miembros, en donde el heterociclo puede estar fusionado, en puente o ser espirocíclico, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra;
    R2e y R2f son, independientemente en cada caso, hidrógeno, halógeno o alquilo C«;
    R3 se selecciona, independientemente en cada caso, de hidrógeno, halo, N3, CN, -(CR2eR2f)r-OR3b, -(CR2eR2f)r-NR11R11, C1-6 alquilo sustituido con 0-3 R3a, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 R3a; y fenilo sustituido con 0-3 R3a o heterociclo de 4-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 R3a, o dos R3 situados en un enlace de átomos de carbono adyacente para formar un carbociclo de 5-7 miembros o un heterociclo de 5-7 miembros, que comprenden átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, ambos opcionalmente sustituidos con 0-3 R3a;
    R3a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2')r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C«, -(CR2eR2')r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-10 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra;
    R3b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CF3, -(CR2eR2')qORb, -(CR2eR2')qS(O)pRb, -(CR2eR2')r-C(O)R1d, -(CR2aR2')r-C(O)ORb, -(CR2aR2>)qOC(O)Rb, -(CR2aR2')qNR” R” , -(CR2aR2')r-C(O)NR” R” , -(CR2»R2')qNRbC(O)R1c, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2N R11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C«, -(CR2eR2')r-carbocido de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2')rheterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra;
    R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C« o haloalquilo C1-6, o
    R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo espirocarbociclilo de 3 a 6 miembros o un anillo espiroheterociclilo;
    R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo C« o haloalquilo C«; o
    R11 es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C« sustituido con 0-3 Rf, CF3, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Rf, -(CR2eR2f)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd o -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprenden átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Rd; o un R11 y un segundo R11, ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Rd;
    Ra es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, CFs, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2f)r-ORb, -(CR2aR2f)r-S(O)pRb, -(CR^R^r-C^Rb, -(CR^R^r-qO pRb, -(CR^R^r-OC^Rb, -(CR2aR2f)r-NR” R” , -(CR^R^r-C(O)NR” R11, -(CR2aR2f)r-NRbC(O)Rc, -(C R ^r-N R b C ^O R c , -NRbC(O)NR” R” , -S(O)pNR"R", -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, haloalquilo C«, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Re, -(CR2eR2f)r-carbociclo de 3-14 miembros o -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Rf;
    Rb es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C« sustituido con 0-3 Rd, haloalquilo C«, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rd, -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Rf o -(CR2eR2f)r-carbociclo de 6-10 miembros sustituido con 0-3 Rd;
    Rc es, independientemente en cada caso, alquilo C« sustituido con 0-3 Rf, -(CR2eR2f)r-cicloalquilo C^sustituido con 0-3 Rf o -(CR2eR2f)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf;
    Rd es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CR2eR2f)r-C(O)Rc, -NR*R*, -NReC(O)ORc, C(O)NReRe, -NReC(O)Rc, CO2H, CO2Rc, -NReSO2Rc, SO2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf, -(CR2eR2f)r-fenilo sustituido con 0-3 Rfo -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Rf;
    Re se selecciona, independientemente en cada caso, de hidrógeno, C(O)NRfRf, alquilo C«, cicloalquilo C3-6, -heterociclo de 5-7 miembros o -(CR2eR2f)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf;
    Rf es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, CN, NH2, NH(alquilo C1-6), N(alquilo C n)2, SO2(alquilo C1-6), CO2H, CO2(alquilo C1-6), OH, cicloalquilo C3-6, CF3; O(alquilo C1-6); o
    un -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, fenilo o cicloalquilo C3-6, cada grupo opcionalmente sustituido con halo, CN, CF3, C« alquilo o O(alquilo C1-6);
    m es 0, 1, 2 o 3
    n es 0, 1 o 2;
    p y q son, independientemente en cada caso, 0, 1 o 2; y
    r es 0, 1, 2, 3 o 4;
    o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de la Fórmula
    Figure imgf000204_0001
    en la que
    X es -CR4R5-, -(CR4R5)2, -OCR6R7-, -S(O)pCR=R7- o -NR=CR=R7-;
    Y es un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros;
    R1 se selecciona de halo, alquilo C«sustituido con 0-3 R1a, -(CR2eR2')r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 R1a y -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-10 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 R1a;
    R1a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, CF3, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2')r-ORb, -(CR2*R2l)r-S(O)pRb, -(CR2eR2')r-C(O)Rb, -(C R ^R ^C ^O R b, -(CR2eR2')r-OC(O)Rb, -(CR2eR2')r-NR11R11, - (C R ^ r -C ^ N R u R " , -(CR2eR2')r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2')r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR” R” , -S(O)pNR” R” , -NRbS(O)pRc, alquilo C« sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C«, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR^R^r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra;
    R1b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CDs, halo, CFs y alquilo C1-C4;
    R2 se selecciona de hidrógeno, -(CR2eR2')r-C(O)R2d, -(CR2eR2')r-C(O)OR2b, -(CR2eR2')r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2')r-S(O)2R2c, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R2a, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 R2a, -(CR2eR2,)r-carbociclo de 3-10 miembros sustituido con 0-3 Ra y -(CR2eR2')r-heterociclo de 4-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1­
    4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra;
    R2a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2')r-ORb, -(CR2eR2')r-S(O)pRb, -(CR2aR2')r-C(O)Rb, -(CR2aR2')r-C(O)ORb, -(CR2aR2')r-OC(O)Rb, -(CR2aR2')r-OC(O)NR” R” , -(CR2aR2>)r-OC(O)ORc, -(CR2aR2')r-NR” R11, -(CR2aR2')r-C(O)NR” R” , -(CR2aR2')r-NRbC(O)Rc, -(CR2aR2>)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR” R” , -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C« sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CR2eR2')r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2')rheterociclo de 4-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra;
    R2b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CFs, -(CR2eR2' )qORb, -(CR2eR2' )qS(O)pRb, -(CR2eR2')r-C(O)R1d, -(CR2aR2')r-C(O)ORb, -(CR2aR2>)qOC(O)Rb, -(CR^R^NR u R", -(CR2aR2')r-C(O)NR” R” , -(CR2aR2')qNRbC(O)R1c, -(CR2eR2')qNRbC(O)ORc, -(CR2aR2>)qNRbC(O)NR"R11, -(CR2aR2')qS(O)2NR” R11, -(CR2eR2')qNRbS(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, haloalquilo C«, -(CR2eR2')r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2')rheterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra;
    R2c es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con
    0-3 Ra, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Ra, arilo Cmü sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra;
    R2d es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rd, haloalquilo C1-6, C(O)NR11R11, -(CR2eR2')r-cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Rd, en donde el anillo de cicloalquilo puede ser estar fusionado, en puente o ser espirocíclico, -(CR2eR2f)r-fenilo sustituido con 0-2 Ra o un -(CR2eR2f)r-heterociclo de 4-10 miembros, en donde el heterociclo puede estar fusionado, en puente o ser espirocíclico, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra;
    R2e y R2f son, independientemente en cada caso, hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6;
    R3 se selecciona, independientemente en cada caso, de hidrógeno, halo, N3, CN, -(CR2eR2f)r-OR3b, -(CR2eR2f)r-NR11R11, alquilo C« sustituido con 0-3 R3a, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 R3a; y fenilo sustituido con 0-3 R3a o heterociclo de 4-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3
    R3a, o dos R3 situados en un enlace de átomos de carbono adyacente para formar un carbociclo de 5-7 miembros o un heterociclo de 5-7 miembros, que comprenden átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N,
    O y S(O)p, ambos opcionalmente sustituidos con 0-3 R3a;
    R3a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2')r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo
    C1-6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C«, -(CR2eR2')r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-10 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra;
    R3b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CF3, -(CR2eR2')qORb, -(CR2eR2')qS(O)pRb, -(CR2eR2')r-C(O)R1d, -(CR2aR2')r-C(O)ORb, -(CR2aR2')qOC(O)Rb, -(CR^R^NR u R", -(CR2aR2>)r-C(O)NR"R11, -(CR2aR2')qNRbC(O)R1c, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11, -(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11, -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, -(CR2eR2')r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2')rheterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra;
    R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C« o haloalquilo C«, o
    R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo espirocarbociclilo de 3 a 6 miembros o un anillo espiroheterociclilo;
    R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo C« o haloalquilo C«;
    R11 es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C« sustituido con 0-3 Rf, CF3, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Rf, -(CR2eR2')r-fenilo sustituido con 0-3 Rd o -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprenden átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Rd;
    o un R11 y un segundo R11, ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4
    Rd;
    Ra es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2')r-ORb, -(CR2eR2f)r-S(O)pRb, -(CR2eR2f)r-C(O)Rb, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2f)r-OC(O)Rb, -(CR2eR2f)r-NR11R11, -(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc, -(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo
    C1-6 sustituido con 0-3 Rf, haloalquilo C«, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Re, -(CR2eR2')r-carbociclo de 3-14 miembros o -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Rf;
    Rb es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C« sustituido con 0-3 Rd, haloalquilo C«, cicloalquilo
    C3-6 sustituido con 0-3 Rd, -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Rf o -(CR2eR2')r-carbociclo de 6-10 miembros sustituido con 0-3 Rd;
    Rc es, independientemente en cada caso, alquilo C« sustituido con 0-3 Rf, -(CR2eR2')r-cicloalquilo C3-6 sustituido con
    0-3 Rf o -(CR2eR2')r-fenilo sustituido con 0-3 Rf;
    Rd es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCFs, CFs, CN, NO2, -ORe, -(CR2eR2f)r-C(O)Rc, -
    cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf, -(CR2eR2f)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf o -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Rf;
    Re se selecciona, independientemente en cada caso, de hidrógeno, C(O)NRfRf, alquilo C«, cicloalquilo Cs-a, -heterociclo de 5-7 miembros o -(CR2eR2f)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf;
    Rf es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, CN, NH2, NH(alquilo Ci-a), N(alquilo Ci-a)2, SO2(alquilo Ci-a), CO2H, CO2(alquilo Ci-a), OH, cicloalquilo C3-a, CF3; O(alquilo Ci-a); o
    un -(CR2eR2f)r-heterociclo de 5 -i0 miembros opcionalmente sustituido, que comprende átomos de carbono y i-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, fenilo o cicloalquilo C3-a, cada grupo opcionalmente sustituido con halo, CN, CF3, alquilo Ci-a o O(alquilo Ci-a);
    m es 0, i, 2 o 3
    n es 0, i o 2;
    p y q son, independientemente en cada caso, 0, i o 2; y
    r es 0, i , 2, 3 o 4;
    o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, de la Fórmula
    Figure imgf000206_0001
    en la que
    X es -CR4R5-, -(CR4R5)2, -OCRaR2-, -S(O)pCRaR7- o -NRaCRaR7-;
    R1 se selecciona dehalo, alquilo Ci-a sustituido con 0-3 Ria, -(CR2eR2')r-carbociclo de 3-i4 miembros sustituido con 0-3 Ria y -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-10 miembros, que comprende átomos de carbono y i-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 Ria;
    Ria es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, CF3, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2')r-ORb, -(CR2*R!l)r-S(O)pRb, -(CR2eR2')r-C(O)Rb, -(CR2*R2,)^-C(O)ORb, -(C R ^ r -O C ^ R b , -(C R ^ r-N R iiR ii, -(C R ^ r -C ^ N R iiR " , -(CR^Or-NRbC^Rc, -(CR2*R2,)r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR” Rii, -S(O)pNRiiRii, -NRbS(O)pRc, alquilo Ci-a sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo Ci-a, alquenilo C2-a sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-a sustituido con 0-3 Ra, -(CR2eR2,)rcarbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR^R^r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra;
    Rib es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CD3, halo, CF3 y alquilo CM;
    R2 se selecciona de hidrógeno, -(CR2eR2')r-C(O)R2d, -(CR2eR2')r-C(O)OR2b, -(CR2*R2,)r-C(O)NR11R11, -(CR2eR2')r-S(O)2R2c, alquilo Ci-a sustituido con 0-3 R2a, alquenilo C2-a sustituido con 0-3 R2a, -(CR2eR2,)r-carbociclo de 3-Í0 miembros sustituido con 0-3 Ra y -(CR2*R2,)r-heterociclo de 4-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1­ 4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra;
    R2a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, CN, NO2, -(CR2eR2')r-ORb, -(CR2eR2')r-S(O)pRb, -(CR2eR2')r-C(O)Rb, -(CR2eR2')r-C(O)ORb, -(CR2eR2')r-OC(O)Rb, -(C R ^ r -O C ^ N R iiR " , -(CR2eR2')r-OC(O)ORc, -(C R ^ r-N R iiR ii, -(C R ^ r -C ^ N R iiR " , -(CR2eR2|)r-NRbC(O)Rc, -(C R ^r-N R b C ^O R c , -NRbC(O)NR” R” , -S(O)pNRiiRii, -NRbS(O)pRc, alquilo Ci-a sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo Ci-a, alquenilo C2-a sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-a sustituido con 0-3 Ra, -(CR2eR2,)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2f)rheterociclo de 4-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra;
    R2b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CF3, -(CR2*R2 )qORb, -(CR2eR2f)qS(O)pRb, -(CR2eR2,)r-C(O)R1d, -(CR2eR2f)r-C(O)ORb, -(CR2eR2')qOC(O)Rb, -(CR^R^NRiiR", -(CR2eR2')r-C(O)NRiiRii, -(CR2eR2|)qNRbC(O)Ric, -(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc, -(C R ^R ^R b C ^N R u R ", -(C R ^ q S ^ N R iiR i i , -(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc, alquilo Ci-a sustituido con 0-2 Ra, haloalquilo Ci-a, -(CR2eR2,)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2f)rheterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y i-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra;
    R2c es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo Ci-a sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-a sustituido con 0-3 Ra, C3.10 cicloalquilo sustituido con 0-3 Ra, arilo Ca-10 sustituido con 0-3 Ra o -(CR^R^r-heterociclo de 5-i0 miembros, que contiene i-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra;
    R2d es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C« sustituido con 0-2 Rd, haloalquilo Ci-a, C(O)NR1iR1i, -(CR2*R2,)r-cicloalquilo Cmü sustituido con 0-3 Rd, en donde el anillo de cicloalquilo puede estar fusionado, en puente o ser espirocíclico, -(CR2eR2,)r-fenilo sustituido con 0-2 Ra o un -(CR^R^r-heterociclo de 4-10 miembros, en donde
    20a
    el heterociclo puede estar fusionado, en puente o ser espirocíclico, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra;
    R2e y R2f son, independientemente en cada caso, hidrógeno, halógeno o alquilo C«;
    R3 se selecciona, independientemente en cada caso, de hidrógeno, halo, Ns, CN, -(CR2eR2')r-OR3b, -(CR2eR2f)r-NR11R11, alquilo Ci-6 sustituido con 0-3 R3a, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 R3a; y fenilo sustituido con 0-3 R3a o heterociclo de 4-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 R3a, o dos R3 situados en un enlace de átomos de carbono adyacente para formar un carbociclo de 5-7 miembros o un heterociclo de 5-7 miembros, que comprenden átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, ambos opcionalmente sustituidos con 0-3 R3a;
    R3a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2')r-ORb, -(CR2aR2')r-S(O)pRb, -( C R ^ r - C ^ R -(CR^R^r-C^ORb, -( C R ^ r - O C ^ R -(CR^R^r-NRuR", -(CR^R^r-C(O)NR11Rn, -(CR2aR2')r-NRbC(O)Rc, -(C R ^r-N R b C ^O R c , -NRbC(O)NR"R", -S(O)pNR"R", -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, -(CR2eR2')r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-10 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra;
    R3b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CF3, -(CR2eR2')qORb, -(cR 2eR2')qS(O)pRb, -(CR2eR2')r-C(O)R1d, -(CR2aR2')r-C(O)ORb, -(C R ^ q O C ^ R b , -(CR2aR2')qNR” R11, -(CR2aR2>)r-C(O)NR"R11, -(CR2aR2f)qNRbC(O)R1c, -(CR2eR2')qNRbC(O)ORc, -(CR^R^qNRbC^NRuR", -(CR2aR2>)qS(O)2NR"R11, -(CR2eR2')qNRbS(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, -(cR 2eR2')r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2f)rheterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra;
    R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo c1-6 o haloalquilo C«, o
    R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo espirocarbociclilo de 3 a 6 miembros o un anillo espiroheterociclilo;
    R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo C« o haloalquilo C«;
    R11 es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C« sustituido con 0-3 Rf, CF3, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Rf, -(CR2eR2')r-fenilo sustituido con 0-3 Rd o -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprenden átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Rd; o un R11 y un segundo R11, ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Rd;
    Ra es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2')r-ORb, -(CR2aR2')r-S(O)pRb, -( C R ^ r - C ^ R -(C R ^ r -C ^ O R b , -(C R ^ r -O C ^ R b , -(CR^R^r-NRuR", -(CR^R^r-C(O)NR11Rn, -(CR2aR2')r-NRbC(O)Rc, -(CR2aR2')r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR” R” , -S(O)pNR"R", -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Re, -(CR2eR2')r-carbociclo de 3-14 miembros o -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Rf;
    Rb es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C« sustituido con 0-3 Rd, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rd, -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Rf o -(CR2eR2')r-carbociclo de 6-10 miembros sustituido con 0-3 Rd;
    Rc es, independientemente en cada caso, alquilo C« sustituido con 0-3 Rf, -(CR2eR2')r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf o -(CR2eR2')r-fenilo sustituido con 0-3 Rf;
    Rd es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CR2eR2')r-C(O)Rc, -NReRe, -NRbC(O)ORc, C(O)NRbRe, -NRbC(O)Rc, CO2H, CO2Rc, -NRbSO2Rc, SO2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf, -(CR2eR2')r-fenilo sustituido con 0-3 Rf o -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-7 miembros, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Rf;
    Re se selecciona, independientemente en cada caso, de hidrógeno, C(O)NR'R', alquilo C«, cicloalquilo C3-6, heterociclo de 5-7 miembros o -(CR2eR2f)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf;
    Rf es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, CN, NH2, NH(alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)2, SO2(alquilo C1-6), CO2H, CO2(alquilo C1-6), OH, cicloalquilo C3-6, CF3; O(alquilo C1-6);
    o un -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, fenilo o cicloalquilo C3-6, cada grupo opcionalmente sustituido con halo, CN, CF3, alquilo C1-6 o O(alquilo C1-6);
    m es 0, 1, 2 o 3
    n es 0, 1 o 2;
    p y q son, independientemente en cada caso, 0, 1 o 2; y
    r es 0, 1, 2, 3 o 4;
    o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, de la Fórmula
    Figure imgf000208_0001
    o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, de la Fórmula
    Figure imgf000208_0002
    o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, de la Fórmula
    Figure imgf000208_0003
    o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, de la Fórmula
    Figure imgf000208_0004
    o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    8 . Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que
    R1 es halo, fenilo sustituido con 0-3 R1a o alquilo C« sustituido con 0-3 R1a;
    R1a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CFs, halo, alquilo C« sustituido con 0-3 Ra, -(CR2eR2')r-ORb y -(CR2eR2')r-fenilo sustituido con 0-3 Ra;
    R1b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CDs, halo, CFs y alquilo C1-C4;
    R2 es hidrógeno, SO2R2c, alquilo C« sustituido con 0-3 R2a, CO2R* -C(O)R2d, - C(O)NR11R11; o un heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p sustituido con 0-4 Ra,
    R2a es hidrógeno o alquilo C« sustituido con 0-3 Ra;
    R2b es hidrógeno, alquilo C« sustituido con 0-2 Ra, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p sustituido con 0-4 Ra, o -(CR2eR2')r-fenilo sustituido con 0-3 Ra;
    R2c es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C« sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0­ 3 Ra, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Ra, arilo Cmü sustituido con 0-3 Ra o -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p, sustituido con 0-4 Ra;
    R2d es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C« sustituido con 0-3 Rd, haloalquilo C«, C(O)NR11R11, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-2 Rd, (CR2eR2')r-fenilo sustituido con 0-2 Ra o un heterociclo de 4-10 miembros que contiene 1-4 heteroátonos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p sustituido con 0-4 Ra;
    R3 es, independientemente en cada caso, hidrógeno, halo, N3, CN, OR3b, -NH2, NH(alquilo C1-6), N(alquilo Ck¡)2, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R3a o cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 R3a;
    R3a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CR2eR2')r-ORb, -(CR2»R2')r-S(O)pRb, -(CR2»R2')r-C(O)Rb, -(CR2»R2')r-C(O)ORb, -(CR2eR2>)r-OC(O)Rb, -(CR2aR2')r-NR” R11, -(CR2aR2')r-C(O)NR” R11, -(CR2»R2')r-NRbC(O)Rc, -(CR2aR2')r-NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR” R” , -S(O)PNR” R” , - NRbS(O>Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, -(CR2eR2')rcarbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra, o -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra; y
    R3b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C« sustituido con 0-3 Ra o fenilo sustituido con 0-3 Ra; o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente acceptable del mismo.
    9. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que
    R1 es alquilo C«¡ sustituido con 0-3 R1a;
    R1a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CFs, halo o alquilo C« sustituido con 0-3 Ra;
    R1b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CDs, halo, CFs y alquilo C1-C4;
    R2 es alquilo C«¡ sustituido con 0-3 R2a, CO2R2b, -C(O)R2d o -C(O)NR11R11;
    R2a es hidrógeno o alquilo C« sustituido con 0-3 Ra;
    R2b es hidrógeno, alquilo C« sustituido con 0-2 Ra, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CR2eR2')r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)p sustituido con 0-4 Ra o -(CR2eR2')r-fenilo sustituido con 0-3 Ra;
    R2d es, independientemente en cada caso, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-2 Rd, o un heterociclo de 4-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)2, sustituido con 0-4 Ra;
    R3 es hidrógeno, halo, ciclopropilo o alquilo C«;
    o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente acceptable del mismo.
    10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que
    R1 es
    Figure imgf000209_0001
    R1b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CD3, halo, CF3 y alquilo C1-C4;
    R2 es _C(O)R2d;
    R2d es, independientemente en cada caso, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-2 Rd o un heterociclo de 4-10 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, P(=O) y S(O)2, sustituido con 0-4 Ra ;
    R3 es F, Cl, ciclopropilo o metilo;
    o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que
    R2 es
    Figure imgf000209_0002
    12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que tiene la fórmula
    Figure imgf000209_0003
    o una sal, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo.
    13. Un compuesto que tiene la fórmula
    Figure imgf000210_0001
    o una sal, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables de los mismos.
    14. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
    15. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-13 o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento.
    16. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-13 o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado entre una enfermedad o un trastorno autoinmunes, asma, una enfermedad o un trastorno alérgicos, una enfermedad o un trastorno metabólicos y cancer en un sujeto.
    17. Un compuesto o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde la enfermedad o el trastorno autoinmunitarios se seleccionan de psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad de injerto contra huésped aguda, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y esclerosis múltiple.
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