EA003831B1 - Цианоиндольные соединения-ингибиторы повторного захвата серотонина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents

Цианоиндольные соединения-ингибиторы повторного захвата серотонина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
EA003831B1
EA003831B1 EA200000929A EA200000929A EA003831B1 EA 003831 B1 EA003831 B1 EA 003831B1 EA 200000929 A EA200000929 A EA 200000929A EA 200000929 A EA200000929 A EA 200000929A EA 003831 B1 EA003831 B1 EA 003831B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dihydro
oxo
group
formula
dioxo
Prior art date
Application number
EA200000929A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000929A3 (ru
EA200000929A2 (ru
Inventor
Жильбер Лявьелль
Оливье Мюллер
Марк Миллан
Дидье Кюссак
Анн Декейн
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200000929A2 publication Critical patent/EA200000929A2/ru
Publication of EA200000929A3 publication Critical patent/EA200000929A3/ru
Publication of EA003831B1 publication Critical patent/EA003831B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Соединения формулы (I)в которой Rи R, каждый независимо друг от друга, представляет собой атом водорода или алкильную группу,Tи T, каждый независимо друг от друга, представляет собой алкиленовую группу,G представляет собой гетероциклическую группу формулы (α) или (β)в которых W-Wи X-Xвыбраны таким образом, чтобы образовалась химически стабильная группа, и имеют следующие значения:W, Wи W, каждый независимо друг от друга, представляет собой атом азота или группу CR, NRили СО,Wпредставляет собой атом азота или группу CR, NRили СО,Wпредставляет собой атом углерода или азота,Xпредставляет собой связь, атом азота или группу CRили NR,Х-Х, каждый независимо друг от друга, представляет собой группу CR, NR, СО, SRили SO, либо атомы кислорода, серы или азота,Rпредставляет собой водород или атом галогена, либо алкильную, гидроксильную, пергалоалкильную, нитро, либо необязательно замещенную аминогруппу,Rпредставляет собой атом водорода или алкильную группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную арилалкильную группу,Rпредставляет собой группу Rлибо две соседние группы Rсовместно с соединенными с ними атомами углерода образуют насыщенную, частично ненасыщенную или ненасыщенную моно- или бициклическуго группу, необязательно содержащую от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанная группа необязательно замещена одной или более группами, выбранными из Rили оксо.Фармацевтические композиции.

Description

Настоящее изобретение относится к новым цианоиндольным ингибиторам повторного захвата серотонина, способу их получения и содержащим их фармацевтическим композициям.
В литературе описаны соединения, характеризирующиеся комбинацией индольной кольцевой системы и кольцевой системы 2,3дигидро-1,4-бензодиоксина, обладающие свойствами ингибировать повторный захват серотонина (\νϋ 9717343). Индолы, имеющие заместители в ароматическом фрагменте, также были раскрыты в заявке на европейский патент ЕР 814 084 в связи с их действием на уровне сайтов повторного захвата серотонина. Другие соединения, обладающие родственными свойствами, были описаны в заявке на патент νθ 9633710 и имели бензопирановую структуру.
Ингибиторы повторного захвата серотонина представляют собой гетерогенную группу терапевтических агентов. Они используются для лечения патологий, связанных с дефицитом серотонина на уровне синапсисов центральных нервных клеток. Ингибирование повторного захвата серотонина путем связывания транспорта или пресинаптических рецепторов представляет собой средство восстановления передачи импульсов по нерву.
Применение соединений, обладающих такими ингибирующими свойствами, может представлять альтернативу использованию трициклических антидепрессантов или ингибиторов моно-аминоксидазы при лечении депрессий и связанных с ней нарушений (Апиак о£ РйаттасоШетару, 1994, 28, 1359), панических синдромов и обсессивно-компульсивных нарушений (Нитаи Р8усйорйаттасо1о§у, 1995, 10, 5199). Эффективность соединений, обладающих такими фармакологическими свойствами (1оитпа1 о£ Р8усйорйаттасо1о§у, 1994, 8, 238), усиливается тем, что они лучше переносимы (1п1егпа1юиа1 С11шса1 Р8усйорйаттасо1оду, 1995, (9-ое изд. 4, 33) и более безопасны при применении (Апиак о£ Рйаттасо1о§у, цитированная ссылка).
Соединения настоящего изобретения характеризуются наличием индольной кольцевой системы, замещенной на бензольном фрагменте цианогруппой, а в 3-положении Ν-замещенной
3-пирролилалкильной группой. Такая новая структура обеспечивает указанным соединениям сильную ингибирующую активность в отношении повторного захвата серотонина. В связи с этим, такие соединения находят терапевтическое применение при лечении депрессий, панических синдромов, обсессивно-компульсивных нарушений, фобий, импульсивных нарушений, связанных с неправильным применением лекарств, невротической булимии и состояний тревоги.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
I в которой К.1 и К2, каждый независимо друг от друга, представляет собой атом водорода, либо линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
Т1 и Т2, каждый, независимо друг от друга, представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкиленовую группу,
С представляет собой гетероциклическую группу формулы (α) или (β)
(α) (β) в которых νι-ν5, а также Х1-Х4 выбирают таким образом, чтобы создать химически устойчивую группу и они имеют указанные ниже значения:
ν1, ν2 и ν3, каждый независимо друг от друга, представляет собой атом азота или группу СК5, ΝΚ4 или СО, ν4 представляет собой атом азота или группу СК3, ΝΚ4 или СО, ν5 представляет собой атом углерода или атом азота,
Х1 представляет собой связь, атом азота или группу СК3 или ΝΚ.·|.
Х2-Х4, каждый независимо друг от друга, представляет собой группы СК3, ΝΚ4, СО, 8К4, либо 8О2 или атомы кислорода, серы или азота,
К3 представляет собой атом водорода или галогена или линейную или разветвленную (С1С6)алкильную группу, гидроксильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)пергалоалкильную группу, нитрогруппу, или аминогруппу (необязательно замещенную одной или двумя группами, выбранными из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, либо бензила),
К4 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную арилалкильную группу,
К5 представляет собой группу К3, либо две соседние группы К5 совместно с атомами углерода, с которыми они соединены, образуют насыщенную, частично ненасыщенную или ненасыщенную моно- или бициклическую группу, необязательно содержащую 1-5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанная группа может быть необязательно замещена одной или более группами, выбранными из К3 и оксогруппы, при этом следует иметь в виду, что в формулах (α) и (β), присутствует по крайней мере один гетероатом, пунктирные линии указывают на то, что рассматриваемые группы могут содержать ненасыщенную связь или множество конъюгированных или неконъюгированных ненасыщенных связей, и что в случае отсутствия ненасыщенной связи, оставшиеся валентности заняты атомами водорода, причем группы (α) и (β) связаны с Т2 одной из своих кольцевых связей, энантиомерам и диастереоизомерам этих соединений, их солям присоединения фармацевтически приемлемых кислот или оснований.
Примерами фармацевтически приемлемых кислот, не ограничивающих объем изобретения, могут служить хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфиновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, метансульфокислота, камфорная кислота и т.д.
Среди фармацевтически приемлемых оснований, не ограничивая объем изобретения, можно упомянуть гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д.
Под «арильной группой» следует понимать фенильную или нафтильную группы.
Термин «необязательно замещенные», относящийся к арильным и арилалкильным группам, обозначает, что рассматриваемые группы необязательно замещены одной или более группами, выбранными из атомов галогена, линейных или разветвленных (С1-С6)алкильных групп, гидроксигрупп, линейных или разветвленных (С1-С6)пергалоалкильных групп, нитрогрупп и аминогрупп (необязательно замещенных одной или двумя группами, выбранными из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила и бензила).
Предпочтительно настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой цианогруппа присоединена в 5 положении индольной кольцевой системы.
Другой предпочтительный аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой цианогруппа присоединена в 6 положении индольной кольцевой системы.
Предпочтительно в соединениях формулы (I), К.1 и К2 каждый представляет собой атом водорода.
Предпочтительные соединения настоящего изобретения представляют собой вещества, в которых Т1 представляет собой метиленовую группу.
Предпочтительная арильная группа согласно изобретению представляет собой фенильную группу.
В предпочтительных группах С согласно изобретению К3, К4 и К5 преимущественно выбраны из линейных или разветвленных (С1С6)алкильных групп, атомов водорода и атомов галогена.
Среди предпочтительных групп С согласно настоящему изобретению могут быть упомянуты, без ограничения объема изобретения, следующие группы:
2-фурил, 2,4-диоксо-1,4-дигидро-3(2Н)хиназолинил; 3 -оксо -[ 1,2,4]триазоло [4,3-а] пиридин-2(3Н)-ил; 1-оксо-2(1Н)-фталазинил; 7-метил-5-оксо-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-6ил; 6-хлор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил;
2- оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил; 2-оксо-1,2,3,
4-тетрагидро-6-хинолинил; 3-бензил-5-метил-
2,6-диоксо -3,6-дигидро -1(2Н)-пиримидинил; 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил; 1,1,
3- триоксо-1,3-дигидро-2Н-1,2-бензизотиазол-2ил; 1,3-диоксо-3,6-дигидропирроло[3,4-с]карбазол-2(1Н)-ил; 1,3 -диоксо-1,3-дигидро-2Н-бензо [с]изоиндол-2-ил; 3,5-диметил-2,6-диоксо-3,6дигидро-1(2Н)-пиримидинил.
Особенно предпочтительный аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой К.1 и К2 каждый представляет собой атом водорода, Т1 представляет собой метиленовую группу, Т2 представляет собой алкиленовую группу (например, метилен или этилен), а С выбран из группы, состоящей из 2-фурила; 2,4-диоксо-1,4-дигидро-3(2Н)хиназолинила; 3 -оксо [1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-2(3Н)-ила; 1-оксо-2(1Н)-фталазинила; 7метил-5-оксо-5Н-[1,3]тиазол[3,2-а]пиримидин6-ила; 6-хлор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5ила; 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ила; 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-6-хинолинила; 3 -бензил-5метил-2,6-диоксо-3,6-дигидро-1(2Н)-пиримидинила; 1,3 -диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ила; 1,1,3 -триоксо-1,3-дигидро-2Н-1,2-бензизотиазол-2-ила; 1,3-диоксо-3,6-дигидропирроло [3,4-с]-карбазол-2(1Н)-ила; 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-бензо[с]изоиндол-2-ила; 3,5-диметил2,6-диоксо -3,6-дигидро -1(2Н)-пиримидинила.
Среди перечисленных соединений предпочтительны такие, в которых цианогруппа присоединена в 5- или 6-положениях индольной кольцевой системы, особенно в которых цианогруппа присоединена в положении 5.
Среди предпочтительных соединений согласно изобретению особо следует упомянуть следующие:
гидрохлорид 3-({ 1-[2-(7-метил-5-оксо(5Н)-[1,3]тиазоло-[3,2-а]пиримидин-6-ил)этил]3-пирролидинил}метил)-1Н-индол-5-карбонитрила, гидрохлорид 3-{1-[2-(6-хлор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)этил]-3 -пирролидинил} метил)-1Н-индол-5-карбонитрила.
Настоящее изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I), который характеризуется тем, что в качестве исходного материала используют соединение формулы (II):
в которой Р|. К2 и Т1 имеют значения, указанные для формулы (I), которое подвергают взаимодействию в восстановительной среде, с альдегидом формулы (III)
ОНС-Т2'-6 (III) в котором С имеет значения, указанные для формулы (I), а Т2' представляет связь или линейную, либо разветвленную (С1-С5)алкиленовую группу, или в основной среде с галогенированным соединением формулы (IV)
На1-Т2-С (IV) в котором Т2 имеет значения, указанные для формулы (I), а На1 представляет собой атом галогена, до получения соединения формулы (I), или подвергают взаимодействию в основной среде с соединением формулы (V)
НаЬ-Т2-ИН-Р' (V) в котором Т2 имеет значения, указанные для формулы (I), На1 представляет собой галоген, а Р' представляет собой аминозащитную группу, с получением соединения формулы (VI)
в которой К2, Т1, Т2 и Р' имеют указанные выше значения, далее соединение формулы (VI), после защиты первичной аминогруппы, подвергают конденсации с циклической группой, являющейся предшественником группы С в формуле (I), с получением соединения формулы (Ьа)
/Т,ж^
N0—] \х 1Ν * (1/а)
УЧ
к,
особой формы соединения формулы (I), в которой К2, Т1 и Т2 имеют значения, указанные ранее, а С' представляет собой группу, имеющую значения указанные для С в формуле (I), причем следует имеет в виду, что группа С' присоединена к Т2 с помощью атома азота, соединения, соответствующие формулам Ц/а) и (I), если необходимо, могут быть очищены в соответствии с традиционной методикой очистки, если необходимо, разделены на изомеры согласно традиционным методам разделения, если желательно, превращены в соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот и оснований.
Кроме этого, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, со держащим, в качестве активного ингредиента, по крайней мере, одно соединение формулы (I), индивидуально или в комбинации с одним или более инертными, нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.
Среди фармацевтических композиций, согласно настоящему изобретению, следует особо упомянуть пригодные для орального, парентерального или назального применения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, лепешки, свечи, кремы, мази, дермальные гели и т. д.
Подходящая дозировка может изменяться в соответствие с возрастом и весом пациента, природой и состоянием нарушения и способа применения, который может быть оральным, назальным, ректальным или парентеральным. Единичная дозировка обычно составляет от 0,1 до 500 мг для лечения, от 1 до 3 приемов в течение 24 ч.
Следующие ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение, при этом не ограничивая его объема.
В качестве исходных веществ используются известные продукты, или предварительно полученные известными способами.
Приготовление А. 3-[(3-Пирролидинил)метил]-1Н-индол-5-карбонитрил.
Гидрогенолиз 0,32 моля (96 г) 3-(1-бензил3-пирролидинилметил)-1Н-индол-5карбонитрила (описанного в заявке не ЕР 610 134) проводили в 1,7 л этанола в присутствии 9,6 г углерода, содержащего 20% влажного гидроксида палладия (катализатор Реаг1тап) и 0,32 моля хлористо-водородной кислоты, в среде этанола при 70°С и атмосферном давлении. После поглощения теоретического количества водорода, катализатор отфильтровывали и затем фильтрат концентрировали. Основание осаждали с помощью 1Ν раствора гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном с получением целевого продукта.
Приготовление В. Трет-бутил 2-бромэтилкарбамат.
В инертной атмосфере и при температуре окружающей среды, готовили раствор, содержащий 62 ммоля (10 г) Ν-Стрет-бутоксикарбонил)этаноламина в 100 мл ацетонитрила и в полученный раствор добавляли 74,5 ммоля (24,7 г) тетрабромэтана. После этого прикапывали 68,2 ммоля (17,9 г) трифенилфосфина, растворенного в 150 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин и затем концентрировали. Остаток переносили в изопропиловый эфир и, после фильтрации фильтрат подвергали концентрированию с получением целевого продукта.
Пример 1. Оксалат 3-{[-1-(2-фурилметил)3-пирролидинил] метил}-1Н-индол-5-карбонитрила.
При комнатной температуре и в инертной атмосфере, 47,3 ммоля (10 г) 3-[3-пирролидинилметил]-1Н-индол-5-карбонитрила (описанного в приготовлении А) растворяли в 650 мл 1,2-дихлорэтана и затем добавляли 47,3 ммоля (4,26 г) фуральдегида. Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли 66,2 ммоля (13,79 г) триацетоксиборгидрида натрия. Через 30 мин при температуре окружающей среды добавляли 350 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяли, промывали водой и сушили над сульфатом магния.
Очистку проводили методом хроматографии на диоксиде кремния, используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 98/2/0,2. Полученное соединение превращали в соль с помощью одного эквивалента раствора оксалиновой кислоты в этаноле.
Температура плавления: 120-122°С
Элементный микроанализ:
С Н N
Теорет., % 63,79 5,35 10,63
Практ., % 63,54 5,58 10,37
Пример 2. Гидрохлорид 3-[(1-{2-[2,4-диоксо-1,4-дигидро-3(2Н)-хиназолинил]этил}-3-пирролидинил)метил]-1Н-индол-5-карбонитрила.
В инертной атмосфере и при температуре окружающей среды, 47,3 ммоля (10 г) 3-[3пирролидинилметил]-1Н-индол-5-карбонитрила, 47,3 ммоля (9,97 г) 3-(2-хлорэтил)-2,4(1Н,3Н)хиназолиндиона и 47,3 ммоля (3,73 г) бикарбоната натрия растворяли в 100 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивали в течение 6 ч при 100°С. Реакционную смесь концентрировали и остаток переносили в дихлорметан. Органическую фазу промывали водой и затем насыщенным раствором хлористого натрия, после чего сушили над сульфатом магния. Очистку проводили методом хроматографии на диоксиде кремния, с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 95/5/0,5. Полученное соединение превращали в соль с помощью одного эквивалента раствора хлористо-водородной кислоты в этаноле.
Температура плавления: 152-154°С Элементный микроанализ:
С Н N С1
Теорет., % 64,07 5,38 15,57 7,88
Практ., % 63,81 5,34 15,20 7,64
Пример 3. Гидрохлорид 3-[(1-{2-[3-оксо[1,2,4]триазоло-[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ил]этил}3-пирролидинил)метил]-1Н-индол-5-карбонитрила.
Целевой продукт получали согласно методике, описанной в примере 2, заменяя 3-(2 хлорэтил)-2,4-(1Н,3Н)хиназолиндион на 2-(2хлорэтил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3 (2Н)-он.
Температура плавления: 140°С
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Теорет., % 62,48 5,48 19,87 8,38
Практ., % 62,48 5,68 19,54 8,48
Пример 4. Гидрохлорид 3-[(1-{2-[1-оксо-2 (1Н)фталазинил]этил}-3-пирролидинил)метил]1Н-индол-5-карбонитрила.
Целевой продукт получали согласно методике, описанной в примере 2, заменяя 3-(2хлорэтил)-2, 4-(1Н,3Н)хиназолиндион на 2-(2хлорэтил)-1(2Н)фталазинон.
Температура плавления: 125-127°С
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Теорет., % 66,43 5,57 16,14 8,17
Практ., % 66,74 5,63 15,79 8,27
Пример 5. Гидрохлорид 3-({1-[2-(7-метил5-оксо-(5Н)-[1,3]тиазоло-[3,2-а]пиримидин-6ил)этил]-3-пирролидинил}метил)-1Н-иднол-5карбонитрила.
Целевой продукт получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя 3(2-хлорэтил)-2,4-(1Н,3Н)хиназолиндион на 6-(2хлорэтил)-7-метил-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а]пиримидин-5-он.
Температура плавления: 234-236°С
Элементный микроанализ:
С Н N8 С1
Теорет., % 60,85 5,33 15,43 7,06 7,81 Практ., % 59,83 5,38 14,69 6,90 7,69
Пример 6. Гидрохлорид 3-({1-[2-(6-хлор-2оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)этил]-3-пирролидинил}метил)-1Н-индол-5-карбонитрила.
Целевой продукт получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя 3(2-хлорэтил)-2,4-(1Н,3Н)хиназолиндион на 6хлор-5-(2-хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Температура плавления: 115-117°С
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Теорет., % 63,30 5,31 12,30 15,57
Практ., % 63,57 5,42 12,06 15,27
Пример 7. Гидрохлорид 3-({1-[2-(2-оксо2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)этил]-3-пирролидинил}метил)-1Н-индол-5-карбонитрила.
Целевой продукт получали в соответствие с методикой, описанной в примере 2, заменяя 3(2-хлорэтил)-2,4-(1Н,3Н)хиназолиндион на 5-(2хлорэтил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Температура плавления: 118-120°С
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Теорет., % 68,48 5,99 13,31 8,42
Практ., % 68,85 6,30 12,81 8,50
Пример 8. Гидрохлорид 3-({1-[2-(2-оксо1,2,3,4-тетрагидро-6-хинолинил)этил]-3 -пирролидинил}метил)-1Н-индол-5-карбонитрила.
Целевой продукт получали в соответствие с методикой, описанной в примере 2, заменяя 3(2-хлорэтил)-2,4-(1Н,3Н)хиназолиндион на 6-(2бромэтил)-3,4-дигидро-2(1Н)хинолинон.
Температура плавления: 110°С (разл.)
Элементный микроанализ:
С Н Ν С1
Теорет., % 69,03 6,26 12,88 8,15
Практ., % 69,10 6,40 12,31 8,19
Пример 9. 3-[(1-{2-[3-Бензил-5-метил-2,6диоксо-3,6-дигидро-1 (2Н)пиримидинил]этил}-3пирролидинил)метил]-1 Н-индол-5-карбонитрил.
Целевой продукт получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя 3(2-хлорэтил)-2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндион на 1бензил-3-(2-хлорэтил)-5-метил-2,4-(1Н,3Н)пи римидиндион.
Температура плавления: 130-132°С
Элементный микроанализ:
С Н Ν С1
Теорет., % 66,72 6,00 13,89 7,03
Практ., % 66,49 6,12 13,38 6,99
Пример 10.
Гидрохлорид
3-({1-[2-(1,3диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3пирролидинил}метил)-1Н-индол-5-карбонитрила.
Стадия 1. Трет-бутил 2-{3-[(5-циано-1Ниндол-3 -ил)метил]-1 -пирролидинил}этилкарба мат.
В атмосфере инертного газа, 47,3 ммоля (10 г) 3-[(3-пирролидинил)метил]-1Н-индол-5карбонитрила, 47,3 ммоля (9,95 г) продукта, описанного в примере приготовления В, и 1,55 мл 2-бутанона смешивали друг с другом и затем добавляли 47,3 ммоля (4,45 г) бикарбоната калия. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 80°С. После гидролиза и разделения, органическую фазу промывали насыщенным раствором хлористого натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистку осуществляли методом хроматографии на диоксиде кремния, используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 97/3/0,3, с получением це левого продукта.
Стадия 2. 3-{[1-(2-Аминоэтил)-3-пирролидинил] метил}-1Н-индол-5 -карбонитрил.
При температуре окружающей среды 44,4 ммоля (5 г) продукта, описанного на предыдущей стадии, растворяли в смеси 150 мл 3Ν раствора хлористо-водородной кислоты и 100 мл этилацетата. Полученную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 30 мин. После разделения на две фазы, кислотную фазу концентрировали. Остаток переносили в 0,1Ν раствор гидроксида натрия и затем экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу про мывали водой и затем насыщенным раствором хлористого натрия, после чего сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением целевого продукта.
Стадия 3. Гидрохлорид 3-({1-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-пирролидинил}метил)-1Н-индол-5-карбонитрила.
11,2 ммоля (3 г) продукта, полученного на предыдущей стадии, 12,3 ммоля (1,82 г) фталевого ангидрида и затем 28 мл ледяной уксусной кислоты смешивали в указанной последовательности. Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч и затем уксусную кислоту выпаривали. Остаток переносили в 1Ν раствор гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой и затем насыщенным раствором хлористого натрия, после чего сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистку осуществляли методом хроматографии на диоксиде кремния, используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 97/3/0,3. Полученный продукт превращали в соль с помощью одного эквивалента хлористоводородной кислоты в этаноле.
Температура плавления: 140-142°С Элементный микроанализ:
С Н Ν С1
Теорет., % 66,28 5,33 12,88 8,15
Практ., % 65,68 5,42 12,30 8,32
Пример 11. Гидрохлорид 3-({1-[2-(1,1,3триоксо-1,3-дигидро-2Н-1,2-бензизотиазол-2ил)этил]-3-пирролидинил}метил)-1Н-индол-5карбонитрила.
Целевой продукт получали в соответствие с методикой, описанной в примере 10, заменяя фталевый ангидрид на метил 2-хлорсульфонилбензоат.
Пример 12. Гидрохлорид 3-({1-[2-(1,3диоксо-1,3-дигидро-2Н-бензо[е]изоиндол-2ил)этил-3-пирролидинил}метил)-1Н-индол-5карбонитрила.
Целевой продукт получали в соответствие с методикой, описанной в примере 10, заменяя фталевый ангидрид, на нафто [1,2-с]фуран-1,3дион.
Температура плавления: 112-116°С
Элементный микроанализ:
С Н Ν С1
Теорет., % 69,34 5,20 11,55 7,31
Практ., % 68,58 5,49 11,10 6,90
Пример 13. Гидрохлорид 3-[(1-{2-[6метил-1,3-диоксо-3,6-дигидропирроло[3,4-с]карбазол-2(1Н)-ил] этил }-3-пирролидинил)метил]1Н-индол-5-карбонитрила.
Целевой продукт получали в соответствии с методикой, описанной в примере 10, заменяя фталевый ангидрид, на 1Н-фуро[3,4-с]карбазол1,3(6Н)дион.
Температура плавления: 210-215°С
Элементный микроанализ:
С Н Ν С1
Теорет., % 69,20 5,25 13,02 6,59
Практ., % 68,70 5,21 12,65 6,87
Пример 14. Гидрохлорид 3-({ 1-[2-(3,5диметил-2,6-диоксо-3,6-дигидро-1(2Н)пиримидинил)этил]-3 -пирролидинил}метил)-1Н-индол-
5-карбонитрила.
Целевой продукт получали согласно методике, описанной в примере 2, заменяя 3-(2хлорэтил)-2,4-(1Н,3Н)хиназолиндион на 3-(2хлорэтил)-1,5-диметил-2,4-(1Н,3Н)пиримидиндион.
Элементный микроанализ:
С Н Ν С1
Терет., % 61,75 6,12 16,37 8,28
Практ., % 61,31 6,54 15,94 8,08
Аналогичным образом получали следующие соединения.
Пример 15. Гидрохлорид 3-[(1-{2-[2,4диоксо-1,4-дигидро-3(2Н)хиназолинил]этил}-3пирролидинил)метил]- 1Н-индол-6-карбонитрила.
Пример 16. Гидрохлорид 3-[{1-[2-(7-метил-5-оксо-(5Н)-[1,3]тиазоло-[3,2-а]пиримидин6-ил)этил]-3-пирролидинил } метил) -1 Н-индол-6карбонитрила.
Пример 17. Гидрохлорид 3-[{1-[2-(6-хлор2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)этил]-3 -пирролидинил}метил)-1Н-индол-6-карбонитрила.
Пример 18. Гидрохлорид 3-[{1-[2-[1,3диоксо-1,3-дигидро-(2Н)изоиндол-2-ил)этил]-3пиролидинил}метил)-1Н-индол-6-карбонитрила.
Пример 19. Гидрохлорид 3-[(1-{2-[6метил-1,3-диоксо-3,6-дигидропирроло[3,4-с]карбазол-2(1Н)-ил] этил }-3-пирролидинил)метил]1 Н-индол-6-карбонитрила.
Пример 20. Гидрохлорид 3-({1-[2-(3,5-диметил-2,6-диоксо-3,6-дигидро-1(2Н)пиримидинил)этил]-3 -пирролидинил}метил)-1Н-индол-6карбонитрила.
Фармакологическое исследование
Пример А. Определение сродства к сайтам повторного захвата серотонина у крыс.
Сродство соединений согласно изобретению определяли с помощью конкурентных экспериментов с [3Н]-пароксетином. Мембраны готовили в трех экземплярах из фронтальных участков коры головного мозга крыс и инкубировали в присутствии 0,25 нМ [3Н]-пароксетина и холодного лиганда в общем объеме 0,4 мл, в течение 2 ч при 25°С. Инкубационный буфер содержал 50 мМ ТК18-НС1 (рН 7,4), 120 мМ №С1 и 5 мМ КС1. Неспецифическое связывание определяли с использованием 10 мкМ циталопрама. После завершения инкубации, смесь фильтровали через фильтры и трижды промывали холодным буфером, порциями по 5 мл. Радиоактивность на фильтрах определяли с по мощью сцинтилляционного счетчика. Изотермы связывания анализировали методом нелинейной регрессии с целью определения значений 1С50. Полученное значение преобразовывали в константу диссоциации (К1) с использованием уравнения ОНспд-РпгюГГ:
К1=1С50/{Ь/К0)-1} в котором Ь представляет собой концентрацию [3Н]-пароксетина, а К,| - константа диссоциации (0,13 нМ).
Соединения согласно изобретению проявляли очень высокое сродство к сайтам захвата поглощения серотонина.
Так например, сродство соединения примера 6 составило 4х10-10М.
Пример В. Тест на способность мышей прятать шарики (МатЫе-Ьшушд 1с<1).
Этот тест позволяет оценить способность фармакологических агентов ингибировать поведение мышей, касающееся укрывания шариков, причем такое ингибирование предсказывает антидепрессантное и/или противоимпульсивное действие. Самцов мышей разновидности ΝΜΚΤ, весом 20-25 г, в день проведения эксперимента помещали индивидуально в блоки Масго1оп (30х18х19 см), содержащие слой опилок (5 см) и покрытые перфорированной плексигласовой плитой. 24 стеклянных шарика типа «тигровый глаз» равномерно распределяли на поверхности опилок по периферии бокса. Через 30 мин исследования животных вынимали из бокса и подсчитывали число спрятанных шариков.
Результаты.
Показано, что соединения настоящего изобретения ингибируют спонтанное поведение мышей, касающееся укрывания шариков. Так, например, соединения примеров 6 и 7 обладают значением ΕΌ50 (50% эффективная доза) 3,8 и 1,5 мг/кг соответственно.
Пример С. Фармацевтическая композиция.
Композиция для приготовления 1000 таблеток содержала 10 мг активного ингредиента:
Соединение примера 6 10 г
Гидроксипропилцеллюлоза 2 г
Пшеничный крахмал 10 г
Лактоза 100 г
Стеарат магния 3 г
Тальк 3 г
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (13)

1. Соединения общей формулы (I)
т___ Χι-τ,-ο ’ί^ϊ мс-4— N 2 0) 1 К,
в которой Κι и К2, каждый независимо друг от друга, представляет атом водорода или линейную либо разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
Τι и Т2 независимо друг от друга представляют линейную или разветвленную (С1-С6)алкиленовую группу,
О представляет гетероциклическую группу формулы (α) или (β) (а) (Р) в которых ^1-^5 и Х1-Х4 выбраны таким образом, чтобы образовалась химически стабильная группа, и имеют следующие значения:
^1, и ^3, каждый независимо друг от друга, представляет атом азота или группу СК5, ЫК4 или СО,
Ш4 представляет атом азота или группу СК3, ЫК4 или СО,
Ш5 представляет атом углерода или азота,
Х1 представляет связь, атом азота или группу СК3 или ЫК4,
Х2-Х4, каждый независимо друг от друга, представляет группу СК3, ЫК4, СО, 8К4 или 8О2 либо атомы кислорода, серы или азота,
К3 представляет водород или атом галогена, либо линейную или разветвленную (С1С6)алкильную группу, гидроксильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)пергалоалкильную группу, нитрогруппу, либо аминогруппу (необязательно замещенную одной или двумя группами, выбранными из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила или бензила),
К4 представляет атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную арилалкильную группу,
К5 представляет группу К3 либо две соседние группы К5 совместно с соединенными с ними атомами углерода образуют насыщенную, частично ненасыщенную или ненасыщенную моно- или бициклическую группу, необязательно содержащую от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанная группа необязательно замещена одной или более группами, выбранными из К3 или оксогруппы, при этом в формулах (α) и (β) присутствует по крайней мере один гетероатом, пунктирные линии указывают, что группы могут содержать ненасыщенную связь или множество конъюгированных или неконъюгированных ненасыщенных связей и, если ненасыщенная связь отсутствует, оставшиеся валентности занимают атомы водорода, причем группы (α) и (β) соединены с Т2 посредством одной из своих кольцевых связей, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот или оснований.
2. Соединения формулы (I) по п.1, в которой цианогруппа присоединена в 5 положении индольной кольцевой системы, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот или оснований.
3. Соединения формулы (I) по п.1, в которой цианогруппа присоединена в 6 положении индольной кольцевой системы, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот или оснований.
4. Соединения формулы (I) по п.1, в котором К1 и К2 каждый представляет атом водорода, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот или оснований.
5. Соединения формулы (I) по п.1, в которой Τ1 представляет метиленовую группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот или оснований.
6. Соединения формулы (I) по п.1, в которой О выбран из следующих групп:
2-фурил, 2,4-диоксо-1,4-дигидро-3(2Н)-хиназолинил; 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ил; 1-оксо-2(1Н)фталазинил; 7-метил-
5- оксо-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-ил;
6- хлор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил; 2-ок- со-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил; 2-оксо-1,2,3,4тетрагидро-6-хинолинил; 3-бензил-5-метил-2,6диоксо-3,6-дигидро-1(2Н)пиримидинил; 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил; 1,1,3-триоксо-1,3-дигидро-2Н-1,2-бензизотиазол-2-ил; 1,3-диоксо-3,6-дигидропирроло[3,4-с]карбазол2-(1Н)-ил; 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-бензо [с]изоиндол-2-ил; 3,5-диметил-2,6-диоксо-3,6дигидро-1(2Н)пиримидинил, а также их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот или оснований.
7. Соединения формулы (I), в которой К1 и
К2 каждый представляет атом водорода, Τ1 представляет метиленовую группу, Т2 представляет алкиленовую группу, а О выбран из группы, состоящей из 2-фурила, 2,4-диоксо-1,4дигидро-3(2Н)хиназолинила; 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ила; 1-оксо-2(1Н)фталазинила; 7-метил-5-оксо-5Н-[1,3]тиазоло [3,2-а]пиримидин-6-ила; 6-хлор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ила; 2-оксо-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ила; 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-6-хинолинила; 3-бензил-5-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидро-1 (2Н)пиримидинила; 1,3-диоксо-1,3-дигидро2Н-изоиндол-2-ила; 1,1,3-триоксо-1,3-дигидро2Н-1,2-бензизотиазол-2-ила; 1,3-диоксо-3,6-дигидропирроло[3,4-с]карбазол-2-(1Н)-ила; 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-бензо-[с]изоиндол-2-ила; 3,5-диметил-2,6-диоксо-3,6-дигидро-1(2Н)пиримидинила, а также их энантиомеры и диастереоизомеры и их соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот или оснований.
8. Соединения формулы (I) по п.7, в которых цианогруппа присоединена в 5 положении индольной кольцевой системы, их энантиомеры и диастереоизомеры и соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот или оснований.
9. Соединения формулы (I) по п. 1, в которых циано-группа присоединена в 6 положении индольной кольцевой системы, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот или оснований.
10. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой гидрохлорид 3-({1-[2-(7метил-5 -оксо-(5Н)-[ 1,3]тиазоло [3,2-а] пиримидин-6-ил)этил]-3-пирролидинил}метил)-1Н-индол-5-карбонитрила.
11. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой гидрохлорид 3-({1-[2-(6хлор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)этил]
3-пирролидинил}метил)-1Н-индол-5-карбонитрила.
12. Фармацевтические композиции, включающие, в качестве активного ингредиента по крайней мере одно соединение по любому из пп.1-11 как таковое или в комбинации с одним или более инертными, нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами или носителями.
13. Фармацевтические композиции по п.12, включающие по крайней мере один активный ингредиент по любому из пп.1-11, предназначенные для производства медикаментов, используемых в качестве ингибиторов повторного захвата серотонина при лечении депрессий, обсессивно-компульсивных нарушений, фобий, импульсивных нарушений, связанных с неправильным употреблением лекарственных средств, булимической неврастении и состояния тревоги.
EA200000929A 1999-10-12 2000-10-11 Цианоиндольные соединения-ингибиторы повторного захвата серотонина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции EA003831B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9912668A FR2799463B1 (fr) 1999-10-12 1999-10-12 Nouveaux composes cyano-indoles inhibiteurs de recapture de serotonine, leur procede de preparation et ces compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA200000929A2 EA200000929A2 (ru) 2001-04-23
EA200000929A3 EA200000929A3 (ru) 2001-06-25
EA003831B1 true EA003831B1 (ru) 2003-10-30

Family

ID=9550799

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000929A EA003831B1 (ru) 1999-10-12 2000-10-11 Цианоиндольные соединения-ингибиторы повторного захвата серотонина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6492366B1 (ru)
EP (1) EP1092715B1 (ru)
JP (1) JP3274454B2 (ru)
KR (1) KR100470692B1 (ru)
CN (1) CN1146568C (ru)
AT (1) ATE291577T1 (ru)
AU (1) AU774741B2 (ru)
BR (1) BR0004764A (ru)
CA (1) CA2323703C (ru)
DE (1) DE60018869T2 (ru)
DK (1) DK1092715T3 (ru)
EA (1) EA003831B1 (ru)
ES (1) ES2238260T3 (ru)
FR (1) FR2799463B1 (ru)
HK (1) HK1036062A1 (ru)
HU (1) HUP0003991A2 (ru)
MX (1) MXPA00009642A (ru)
NO (1) NO321242B1 (ru)
NZ (1) NZ507458A (ru)
PL (1) PL343148A1 (ru)
PT (1) PT1092715E (ru)
SI (1) SI1092715T1 (ru)
ZA (1) ZA200005625B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6693202B1 (en) 1999-02-16 2004-02-17 Theravance, Inc. Muscarinic receptor antagonists
US7041683B2 (en) 2001-04-24 2006-05-09 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1, 4-benzodiozan
WO2002085896A1 (en) * 2001-04-24 2002-10-31 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
US7276603B2 (en) * 2003-05-02 2007-10-02 Wyeth Benzofuranyl-and benzothienyl-piperazinyl quinolines and methods of their use
EP1751312A4 (en) * 2004-05-21 2010-01-27 Univ Duke POLYMORPHISM IN TRYPTOPHAN HYDROXYLASE 2 REGULATING BRAIN SEROTONIN SYNTHESIS
WO2012054815A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Duke University Slow-release formulations of 5-hydroxytryptophan as an adjunct to pro-serotonergic therapies

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2043709C (en) * 1990-06-29 2002-01-22 David W. Smith Antimigraine alkoxypyrimidine derivatives
BR9106978A (pt) * 1990-10-15 1993-09-28 Pfizer Derivados de indol
GB9208161D0 (en) * 1992-04-14 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
FR2701026B1 (fr) * 1993-02-02 1995-03-31 Adir Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IT1271352B (it) * 1993-04-08 1997-05-27 Boehringer Ingelheim Italia Derivati dell'indolo utili nel trattamento dei disturbi del sistema nervoso centrale
ES2079323B1 (es) * 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
AU2809295A (en) * 1994-07-11 1996-02-09 Dsm N.V. Multihydroxy-functional oligophenylene oxide
AR004229A1 (es) * 1995-11-06 1998-11-04 Wyeth Corp Derivados indolalquilo de benzodioxanmetilamina y su uso para preparar medicamentos
US5912256A (en) * 1996-06-20 1999-06-15 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5998462A (en) * 1996-12-16 1999-12-07 Allelix Biopharmaceuticals Inc. 5-alkyl indole compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200005625B (en) 2001-05-02
CN1296010A (zh) 2001-05-23
FR2799463A1 (fr) 2001-04-13
EA200000929A3 (ru) 2001-06-25
HK1036062A1 (en) 2001-12-21
CA2323703A1 (fr) 2001-04-12
EP1092715A3 (fr) 2001-08-08
DE60018869T2 (de) 2006-02-02
KR100470692B1 (ko) 2005-03-07
AU6547900A (en) 2001-04-26
HUP0003991A2 (en) 2002-06-29
NZ507458A (en) 2002-03-28
JP2001151772A (ja) 2001-06-05
EP1092715A2 (fr) 2001-04-18
JP3274454B2 (ja) 2002-04-15
ATE291577T1 (de) 2005-04-15
NO20005103L (no) 2001-04-17
CA2323703C (fr) 2005-08-16
DE60018869D1 (de) 2005-04-28
KR20010050984A (ko) 2001-06-25
PT1092715E (pt) 2005-06-30
DK1092715T3 (da) 2005-07-25
EP1092715B1 (fr) 2005-03-23
FR2799463B1 (fr) 2004-04-16
NO20005103D0 (no) 2000-10-10
US6492366B1 (en) 2002-12-10
NO321242B1 (no) 2006-04-10
AU774741B2 (en) 2004-07-08
CN1146568C (zh) 2004-04-21
PL343148A1 (en) 2001-04-23
SI1092715T1 (en) 2005-06-30
HU0003991D0 (en) 2000-12-28
EA200000929A2 (ru) 2001-04-23
BR0004764A (pt) 2001-05-29
ES2238260T3 (es) 2005-09-01
MXPA00009642A (es) 2002-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kukla et al. Synthesis and anti-HIV-1 activity of 4, 5, 6, 7-tetrahydro-5-methylimidazo [4, 5, 1-jk][1, 4] benzodiazepin-2 (1H)-one (TIBO) derivatives. 2
AU665366B2 (en) Benzimidazolone derivatives as 5-HT1A and 5-HT2 antagonists
JP3587522B2 (ja) インドロカルバゾールイミドおよびその使用
US6828315B1 (en) 1-Amino triazoloc4,3-a! quinazoline-5-ones and/or -5-thiones inhibiting phosphodiesterase IV
BG107750A (bg) ПИРОЛОТРИАЗИНОВИ СЪЕДИНЕНИЯ И ИЗПОЛЗВАНЕТО ИМ КАТО ИНХИБИТОРИ НА р38 КИНАЗА
JPH04253976A (ja) 新規インドール誘導体
BG64904B1 (bg) Производни на индол и 2,3-дихидроиндол, тяхното получаване и приложение
CZ20021703A3 (cs) 2,4-Diaminopyrimidinové sloučeniny užitečné jako imunosupresiva
CZ323794A3 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, process of their preparation and their use
AU2001243163B2 (en) Novel 2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4)diazepino(1,7a)indole compounds
CZ290011B6 (cs) Deriváty 4-oxo-3,5­dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-acetamidu a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
EA003831B1 (ru) Цианоиндольные соединения-ингибиторы повторного захвата серотонина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
US6239129B1 (en) Cyano-indole serotonin-reuptake inhibitor compounds
FR2704547A1 (fr) Nouveaux composés pyrrolopyraziniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JP2004002318A (ja) 含窒素複素環化合物
US6747032B2 (en) Pyrimidin-4-one compounds
JPH09508637A (ja) ５ｈｔ２ｂレセプタ拮抗薬縮合インドール
KR100491596B1 (ko) 피리미딘-4-온 화합물, 이들을 제조하는 방법 및 이들을함유하는 약제학적 조성물
KR100254665B1 (ko) 신경이완제 등으로서 유용한 n-치환된 3-아자비시클로(3.2.0)헵탄 유도체
FI98370C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 2-fenyylisubstituoidun imidatso[1,5-a]kinoksaliini-1,3(2H,5H)-dionijohdannaisen valmistamiseksi

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU