JP2001151772A - 新規なシアノインドールセロトニン再取り込み阻害化合物、その調製方法及びそれらを含む医薬組成物 - Google Patents
新規なシアノインドールセロトニン再取り込み阻害化合物、その調製方法及びそれらを含む医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規なセロトニン再取り込み阻害剤化合物、
その調製方法及びそれらを含む医薬組成物を提供するこ
と。 【解決手段】 式（I）： 【化１１】 〔式中、Ｒ1及びＲ2は、水素原子又はアルキル基を表
し、Ｔ1及びＴ2は、アルキレン基を表し、Ｇは式（α）
又は（β）を表す（式中、Ｗ1、Ｗ2及びＷ3は、窒素原
子又はＣＲ5等を表し、Ｗ4は、窒素原子又はＣＲ3等を
表し、Ｗ5は、炭素原子又は窒素原子を表し、Ｘ1は、窒
素原子又はＣＲ3等を表し、Ｘ2〜Ｘ4は、ＣＲ 3、ＮＲ4
等を表し、Ｒ3は、水素又はハロゲン原子等を表し、Ｒ4
は、水素原子又はアルキル基等を表し、Ｒ5は、Ｒ3基等
を表す）〕で示される化合物、又は薬学的に許容し得る
酸若しくは塩基とのその付加塩。
その調製方法及びそれらを含む医薬組成物を提供するこ
と。 【解決手段】 式（I）： 【化１１】 〔式中、Ｒ1及びＲ2は、水素原子又はアルキル基を表
し、Ｔ1及びＴ2は、アルキレン基を表し、Ｇは式（α）
又は（β）を表す（式中、Ｗ1、Ｗ2及びＷ3は、窒素原
子又はＣＲ5等を表し、Ｗ4は、窒素原子又はＣＲ3等を
表し、Ｗ5は、炭素原子又は窒素原子を表し、Ｘ1は、窒
素原子又はＣＲ3等を表し、Ｘ2〜Ｘ4は、ＣＲ 3、ＮＲ4
等を表し、Ｒ3は、水素又はハロゲン原子等を表し、Ｒ4
は、水素原子又はアルキル基等を表し、Ｒ5は、Ｒ3基等
を表す）〕で示される化合物、又は薬学的に許容し得る
酸若しくは塩基とのその付加塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なシアノイン
ドール セロトニン再取り込み阻害化合物、その調製方
法及びそれらを含む医薬組成物に関する。
ドール セロトニン再取り込み阻害化合物、その調製方
法及びそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】インドール環系及び２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン環系の組み合わせにより特徴
付けられる化合物は、それらのセロトニン再取り込み阻
害特性について報告されている（ＷＯ９７１７３４
３）。芳香部分が置換されたインドール類もまた、特許
出願ＥＰ８１４０８４に、セロトニン再取り込み部位の
レベルでのそれらの活性について記載されている。関連
する特性を有する他の化合物は、特許出願ＷＯ９６３３
７１０に記載されており、ベンゾピラン構造を有する。
１，４−ベンゾジオキシン環系の組み合わせにより特徴
付けられる化合物は、それらのセロトニン再取り込み阻
害特性について報告されている（ＷＯ９７１７３４
３）。芳香部分が置換されたインドール類もまた、特許
出願ＥＰ８１４０８４に、セロトニン再取り込み部位の
レベルでのそれらの活性について記載されている。関連
する特性を有する他の化合物は、特許出願ＷＯ９６３３
７１０に記載されており、ベンゾピラン構造を有する。
【０００３】セロトニン再取り込み阻害剤は、治療剤の
混成グループを構成している。それらは、中枢神経シナ
プスのレベルでのセロトニン欠乏に関連する病理の治療
で用いられる。トランスポーター又はシナプス前受容体
への結合によるセロトニン再取り込みの阻害は神経伝達
を回復する手段である。
混成グループを構成している。それらは、中枢神経シナ
プスのレベルでのセロトニン欠乏に関連する病理の治療
で用いられる。トランスポーター又はシナプス前受容体
への結合によるセロトニン再取り込みの阻害は神経伝達
を回復する手段である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】それらの阻害特性を有
する化合物の使用は、うつ病及び関連する障害（Annals
of Pharmacotherapy, 1994, 28, 1359）、パニック障害
及び強迫的神経症（Human Psychopharmacology, 1995,
10, 5199）の治療における三環性抗うつ剤又はモノアミ
ンオキシダーゼ阻害剤の使用に替わるものを構成し得
る。このような薬学的特性をを有する化合物の効果は、
それらがより長く持続すること（International Clinic
al Psychopharmacology, 1995, 9 suppl. 4, 33）及び
使用がより安全であること（Annals of Pharmacology,
reference cited）、という事実によって補強される。
する化合物の使用は、うつ病及び関連する障害（Annals
of Pharmacotherapy, 1994, 28, 1359）、パニック障害
及び強迫的神経症（Human Psychopharmacology, 1995,
10, 5199）の治療における三環性抗うつ剤又はモノアミ
ンオキシダーゼ阻害剤の使用に替わるものを構成し得
る。このような薬学的特性をを有する化合物の効果は、
それらがより長く持続すること（International Clinic
al Psychopharmacology, 1995, 9 suppl. 4, 33）及び
使用がより安全であること（Annals of Pharmacology,
reference cited）、という事実によって補強される。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、ベン
ゼン部分がシアノ基によって置換されており、３位がＮ
−置換された３−ピロリルアルカロイル基によって置換
されているインドール環系によって特徴づけられる。新
たな構造は、強力なセロトニン再取り込み阻害特性をそ
れらに与える。それゆえ、それらはうつ病、パニック障
害、強迫的神経症、恐怖症、薬物乱用に関連する進行性
障害、過食症及び不安症において治療学的に有用であろ
う。
ゼン部分がシアノ基によって置換されており、３位がＮ
−置換された３−ピロリルアルカロイル基によって置換
されているインドール環系によって特徴づけられる。新
たな構造は、強力なセロトニン再取り込み阻害特性をそ
れらに与える。それゆえ、それらはうつ病、パニック障
害、強迫的神経症、恐怖症、薬物乱用に関連する進行性
障害、過食症及び不安症において治療学的に有用であろ
う。
【０００６】本発明は、式（I）：
【化６】 〔式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ他から独立して水素原
子又は直鎖若しくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表
す、Ｔ1及びＴ2は、それぞれ他から独立して直鎖若しく
は分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン基を表す、Ｇは、式
（α）又は（β）：
子又は直鎖若しくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表
す、Ｔ1及びＴ2は、それぞれ他から独立して直鎖若しく
は分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン基を表す、Ｇは、式
（α）又は（β）：
【化７】 （式中、Ｗ1〜Ｗ5及びＸ1〜Ｘ4は、化学的に安定な基を
形成するように選択され、以下：Ｗ1、Ｗ2及びＷ3は、
それぞれ他から独立して、窒素原子又はＣＲ5、ＮＲ4又
はＣＯを表し、Ｗ4は、窒素原子又はＣＲ3、ＮＲ4又は
ＣＯ基を表し、Ｗ5は、炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｘ1は、結合、窒素原子又はＣＲ3又はＮＲ4基を表し、
Ｘ2〜Ｘ4は、それぞれ他から独立してＣＲ3、ＮＲ4、Ｃ
Ｏ、ＳＲ4又はＳＯ2又は酸素原子、硫黄又は窒素原子を
表し、Ｒ3は、水素若しくはハロゲン原子又は直鎖若し
くは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、水酸基、直鎖若し
くは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）ペルハロアルキル基、ニトロ
基、又はアミノ基（場合により、直鎖若しくは分岐鎖
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、又はベンジルから選択される１
以上の基によって置換されている）を表し、Ｒ4は、水
素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
基、場合により置換されたアリール又は場合により置換
されたアリールアルキル基を表し、Ｒ5は、Ｒ3基を表す
か、又は２つの隣接する基Ｒ5は、それらを担持してい
る炭素原子と一緒になって、飽和した、部分的に不飽和
の、又は不飽和の単環式又は２環式の基（場合により、
窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原
子を含み、該基が、場合によりＲ3又はオキソから選択
される１以上の基によって置換されている）を形成す
る、と定義され、式（α）及び（β）において、少なく
とも１つのヘテロ原子が存在し、点線は問題の基が、不
飽和結合又は複数の、共役であるか若しくは非共役の不
飽和結合を含んでもよく、もし不飽和結合がなければ、
残りの原子価は水素原子によって占められ、（α）及び
（β）は、いずれか１つのそれらの環接合によってＴ2
に結合している〕で示される化合物、そのエナンチオマ
ー若しくはジアステレオマー、又は薬学的に許容し得る
酸若しくは塩基とのそれらの付加塩に関する。
形成するように選択され、以下：Ｗ1、Ｗ2及びＷ3は、
それぞれ他から独立して、窒素原子又はＣＲ5、ＮＲ4又
はＣＯを表し、Ｗ4は、窒素原子又はＣＲ3、ＮＲ4又は
ＣＯ基を表し、Ｗ5は、炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｘ1は、結合、窒素原子又はＣＲ3又はＮＲ4基を表し、
Ｘ2〜Ｘ4は、それぞれ他から独立してＣＲ3、ＮＲ4、Ｃ
Ｏ、ＳＲ4又はＳＯ2又は酸素原子、硫黄又は窒素原子を
表し、Ｒ3は、水素若しくはハロゲン原子又は直鎖若し
くは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、水酸基、直鎖若し
くは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）ペルハロアルキル基、ニトロ
基、又はアミノ基（場合により、直鎖若しくは分岐鎖
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、又はベンジルから選択される１
以上の基によって置換されている）を表し、Ｒ4は、水
素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
基、場合により置換されたアリール又は場合により置換
されたアリールアルキル基を表し、Ｒ5は、Ｒ3基を表す
か、又は２つの隣接する基Ｒ5は、それらを担持してい
る炭素原子と一緒になって、飽和した、部分的に不飽和
の、又は不飽和の単環式又は２環式の基（場合により、
窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原
子を含み、該基が、場合によりＲ3又はオキソから選択
される１以上の基によって置換されている）を形成す
る、と定義され、式（α）及び（β）において、少なく
とも１つのヘテロ原子が存在し、点線は問題の基が、不
飽和結合又は複数の、共役であるか若しくは非共役の不
飽和結合を含んでもよく、もし不飽和結合がなければ、
残りの原子価は水素原子によって占められ、（α）及び
（β）は、いずれか１つのそれらの環接合によってＴ2
に結合している〕で示される化合物、そのエナンチオマ
ー若しくはジアステレオマー、又は薬学的に許容し得る
酸若しくは塩基とのそれらの付加塩に関する。
【０００７】薬学的に許容し得る酸の中では、非限定的
な例として、塩酸、シュウ酸、硫酸、燐酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、絡酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク
酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエ
ン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、カンホル酸
等を挙げることができる。薬学的に許容し得る塩基とし
ては、非限定的な例として、水酸化ナトリウム、水酸化
カルシウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンな
どを挙げることができる。アリール基は、フェニル又は
ナフチル基を意味すると理解される。
な例として、塩酸、シュウ酸、硫酸、燐酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、絡酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク
酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエ
ン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、カンホル酸
等を挙げることができる。薬学的に許容し得る塩基とし
ては、非限定的な例として、水酸化ナトリウム、水酸化
カルシウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンな
どを挙げることができる。アリール基は、フェニル又は
ナフチル基を意味すると理解される。
【０００８】アリール基又はアリールアルキル基に用い
られる「場合により置換された」という表現は、問題の
基が、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル基、水酸基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）
ペルハロアルキル基、ニトロ基（場合により、直鎖若し
くは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及びベンジルによって
置換されている）から選択される１つ以上の基によって
置換されていることを意味する。
られる「場合により置換された」という表現は、問題の
基が、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル基、水酸基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）
ペルハロアルキル基、ニトロ基（場合により、直鎖若し
くは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及びベンジルによって
置換されている）から選択される１つ以上の基によって
置換されていることを意味する。
【０００９】好適には、本発明は、シアノ基が、インド
ール環系の５位に結合している、式（I）の化合物に関
する。
ール環系の５位に結合している、式（I）の化合物に関
する。
【００１０】好適には、本発明は、シアノ基が、インド
ール環系の６位に結合している、式（I）の化合物に関
する。
ール環系の６位に結合している、式（I）の化合物に関
する。
【００１１】好ましくは、式（I）の化合物において、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ水素原子を表す。
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ水素原子を表す。
【００１２】本発明の好ましい化合物は、Ｔ1が、メチ
レン基を表すものである。
レン基を表すものである。
【００１３】本発明の好ましいアリール基は、フェニル
基である。本発明の好ましい基Ｇにおいて、Ｒ3、Ｒ4及
びＲ5は、好適には、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル基、水素原子及びハロゲン原子から選択され
る。
基である。本発明の好ましい基Ｇにおいて、Ｒ3、Ｒ4及
びＲ5は、好適には、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル基、水素原子及びハロゲン原子から選択され
る。
【００１４】本発明の好ましい基Ｇの中では、いかなる
限定も意味することなく、基、すなわち、２−フリル；
２，４−ジオキソ−３（２Ｈ）−キナゾリニル； ３
−オキソ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔４、３−ａ〕−
ピリジン−２（３Ｈ）−イル； １−オキソ−２（１
Ｈ）−フタラジニル； ７−メチル−５−オキソ−５Ｈ
−〔１，３〕チアゾロ−〔３，２−ａ〕ピリミジン−６
−イル； ６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インドール−５−イル； ２−オキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル； ２−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル；
３−ベンジル−５−メチル−２，６−ジオキソ−３，
６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル； １，３−
ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−
２−イル； １，１，３−トリオキソ−１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，２−ベンズイソチアゾ−ル−２−イル；
１，３−ジオキソ−３，６−ジヒドロピロロ−〔３，
４−ｃ〕カルバゾール−２（１Ｈ）−イル； １，３−
ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕イソ
インドール−２−イル； ３，５−ジメチル−２，６−
ジオキソ−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニ
ル、を挙げることができる。
限定も意味することなく、基、すなわち、２−フリル；
２，４−ジオキソ−３（２Ｈ）−キナゾリニル； ３
−オキソ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔４、３−ａ〕−
ピリジン−２（３Ｈ）−イル； １−オキソ−２（１
Ｈ）−フタラジニル； ７−メチル−５−オキソ−５Ｈ
−〔１，３〕チアゾロ−〔３，２−ａ〕ピリミジン−６
−イル； ６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インドール−５−イル； ２−オキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル； ２−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル；
３−ベンジル−５−メチル−２，６−ジオキソ−３，
６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル； １，３−
ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−
２−イル； １，１，３−トリオキソ−１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，２−ベンズイソチアゾ−ル−２−イル；
１，３−ジオキソ−３，６−ジヒドロピロロ−〔３，
４−ｃ〕カルバゾール−２（１Ｈ）−イル； １，３−
ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｃ〕イソ
インドール−２−イル； ３，５−ジメチル−２，６−
ジオキソ−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニ
ル、を挙げることができる。
【００１５】本発明の、特に有利な態様は、Ｒ1及びＲ2
が、それぞれ水素原子を表し、Ｔ1が、メチレン基を表
し、Ｔ2が、アルキレン基を表し、そしてＧが、基、す
なわち、２−フリル； ２，４−ジオキソ−３（２Ｈ）
−キナゾリニル； ３−オキソ−〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４、３−ａ〕−ピリジン−２（３Ｈ）−イル；
１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル； ７−メチル
−５−オキソ−５Ｈ−〔１，３〕チアゾロ−〔３，２−
ａ〕ピリミジン−６−イル； ６−クロロ−２−オキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５
−イル； ２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−６−キノリニル； ３−ベンジル−５−メチル−２，
６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミ
ジニル； １，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−イソインドール−２−イル； １，１，３−トリオキ
ソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンズイソチア
ゾ−ル−２−イル； １，３−ジオキソ−３，６−ジヒ
ドロピロロ−〔３，４−ｃ〕カルバゾール−２（１Ｈ）
−イル； １，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンゾ〔ｃ〕イソインドール−２−イル； ３，５−
ジメチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−１
（２Ｈ）−ピリミジニル、から選択される、式（I）の
化合物に関する。
が、それぞれ水素原子を表し、Ｔ1が、メチレン基を表
し、Ｔ2が、アルキレン基を表し、そしてＧが、基、す
なわち、２−フリル； ２，４−ジオキソ−３（２Ｈ）
−キナゾリニル； ３−オキソ−〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４、３−ａ〕−ピリジン−２（３Ｈ）−イル；
１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル； ７−メチル
−５−オキソ−５Ｈ−〔１，３〕チアゾロ−〔３，２−
ａ〕ピリミジン−６−イル； ６−クロロ−２−オキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５
−イル； ２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−６−キノリニル； ３−ベンジル−５−メチル−２，
６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミ
ジニル； １，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−イソインドール−２−イル； １，１，３−トリオキ
ソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンズイソチア
ゾ−ル−２−イル； １，３−ジオキソ−３，６−ジヒ
ドロピロロ−〔３，４−ｃ〕カルバゾール−２（１Ｈ）
−イル； １，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンゾ〔ｃ〕イソインドール−２−イル； ３，５−
ジメチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−１
（２Ｈ）−ピリミジニル、から選択される、式（I）の
化合物に関する。
【００１６】これらの化合物中では、シアノ基が、イン
ドール環系の５位又は６位、さらに特定すると、シアノ
基が、インドール環系の５位に結合しているものが好ま
しい。
ドール環系の５位又は６位、さらに特定すると、シアノ
基が、インドール環系の５位に結合しているものが好ま
しい。
【００１７】本発明の好ましい化合物の中では、より特
定すれば、３−（（｛１−〔２−（７−メチル−５−オ
キソ−５Ｈ）−〔１，３〕チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリ
ミジン−６−イル〕エチル｝−３−ピロリジニル）メチ
ル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの塩酸塩
３−（｛１−〔２−（６−クロロ−２−オキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）エチル〕−
３−ピロリジニル｝−メチル）−１Ｈ−インドール−５
−カルボニトリルの塩酸塩を挙げることができる。
定すれば、３−（（｛１−〔２−（７−メチル−５−オ
キソ−５Ｈ）−〔１，３〕チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリ
ミジン−６−イル〕エチル｝−３−ピロリジニル）メチ
ル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの塩酸塩
３−（｛１−〔２−（６−クロロ−２−オキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）エチル〕−
３−ピロリジニル｝−メチル）−１Ｈ−インドール−５
−カルボニトリルの塩酸塩を挙げることができる。
【００１８】本発明は、式（I）の化合物の調製方法で
あって、出発物質として式（II）：
あって、出発物質として式（II）：
【００１９】
【化８】
【００２０】（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＴ1は、式（I）で定
義したのと同じである）の化合物を用い、それを：還元
溶媒中で、式（III）： ＯＨＣ−Ｔ′2−Ｇ （III） （式中、Ｇは、式（I）で定義したのと同じであり、
Ｔ′2は、結合又は直鎖若しくは分岐（Ｃ1〜Ｃ5）アル
キレン基を表す）のアルデヒドとの反応に付すか、又
は、塩基性溶媒中で、式（IV）： Ｈａｌ−Ｔ2−Ｇ （IV） （式中、Ｔ2は、式（I）で定義したのと同じであり、Ｈ
ａｌは、ハロゲン原子を表す）のハロゲン化化合物との
反応に付して、式（I）の化合物を得るか、あるいは、
塩基性溶媒中で、式（V）： Ｈａｌ−Ｔ2−ＮＨ−Ｐ′ （V） （式中、Ｔ2は、式（I）で定義したのと同じであり、Ｈ
ａｌはハロゲン原子を表し、Ｐ′はアミンに対する保護
基である）の化合物との反応に付して、式（VI）：
義したのと同じである）の化合物を用い、それを：還元
溶媒中で、式（III）： ＯＨＣ−Ｔ′2−Ｇ （III） （式中、Ｇは、式（I）で定義したのと同じであり、
Ｔ′2は、結合又は直鎖若しくは分岐（Ｃ1〜Ｃ5）アル
キレン基を表す）のアルデヒドとの反応に付すか、又
は、塩基性溶媒中で、式（IV）： Ｈａｌ−Ｔ2−Ｇ （IV） （式中、Ｔ2は、式（I）で定義したのと同じであり、Ｈ
ａｌは、ハロゲン原子を表す）のハロゲン化化合物との
反応に付して、式（I）の化合物を得るか、あるいは、
塩基性溶媒中で、式（V）： Ｈａｌ−Ｔ2−ＮＨ−Ｐ′ （V） （式中、Ｔ2は、式（I）で定義したのと同じであり、Ｈ
ａｌはハロゲン原子を表し、Ｐ′はアミンに対する保護
基である）の化合物との反応に付して、式（VI）：
【００２１】
【化９】
【００２２】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｔ1、Ｔ2及びＰ′は、
前に定義した通りである）の化合物を得、その式（VI）
の化合物を、第１アミン基の脱保護の後、式（I）で定
義した基Ｇの前駆体である環式基と濃縮して、式（I）
の化合物の特定の場合である式（I／ａ）：
前に定義した通りである）の化合物を得、その式（VI）
の化合物を、第１アミン基の脱保護の後、式（I）で定
義した基Ｇの前駆体である環式基と濃縮して、式（I）
の化合物の特定の場合である式（I／ａ）：
【００２３】
【化１０】
【００２４】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｔ1、及びＴ2は、前で
定義した通りであり、Ｇ′は、式（I）においてＧにつ
いて定義したのと同じであり、Ｇ′は窒素原子によって
Ｔ2と結合していると理解される）を得て、その式（I／
a）及び式（I）の化合物を、必要であれば、従来の精製
技術に従って、精製してもよく、適切であれば、従来の
分離技術に従って、その異性体に分離し、望むのであれ
ば、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付加塩
に変換する、ことを特徴とする調製方法にも関する。
定義した通りであり、Ｇ′は、式（I）においてＧにつ
いて定義したのと同じであり、Ｇ′は窒素原子によって
Ｔ2と結合していると理解される）を得て、その式（I／
a）及び式（I）の化合物を、必要であれば、従来の精製
技術に従って、精製してもよく、適切であれば、従来の
分離技術に従って、その異性体に分離し、望むのであれ
ば、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付加塩
に変換する、ことを特徴とする調製方法にも関する。
【００２５】本発明は、活性成分として、式（I）の化
合物の少なくとも１つを、単独で、又は１以上の、不活
性の、非毒性の薬学的に許容し得る賦形剤若しくは担体
と、組合わせて含む医薬組成物にも関する。
合物の少なくとも１つを、単独で、又は１以上の、不活
性の、非毒性の薬学的に許容し得る賦形剤若しくは担体
と、組合わせて含む医薬組成物にも関する。
【００２６】本発明の医薬組成物中で、さらに特定し
て、経口、注射若しくは鼻からの投、錠剤若しくは糖衣
錠、舌下錠、ゼラチンカプセル、薬用ドロップ、座剤、
クリーム、軟膏、皮膚ゲル等を挙げることができる。
て、経口、注射若しくは鼻からの投、錠剤若しくは糖衣
錠、舌下錠、ゼラチンカプセル、薬用ドロップ、座剤、
クリーム、軟膏、皮膚ゲル等を挙げることができる。
【００２７】実用的な用量は、患者の年齢及び体重、体
質及び障害の重度、及び経口、鼻、直腸、又は注射等の
投与経路によって変化する。一般的な単位用量は、２４
時間ごとに１〜３回の投与の処置において０．１〜５０
０mgの範囲である。
質及び障害の重度、及び経口、鼻、直腸、又は注射等の
投与経路によって変化する。一般的な単位用量は、２４
時間ごとに１〜３回の投与の処置において０．１〜５０
０mgの範囲である。
【００２８】以下の実施例は本発明を説明するが、いか
なる意味においてもそれを限定するものではない。
なる意味においてもそれを限定するものではない。
【００２９】
【実施例】用いられた出発物質は、知られている生産品
であり、知られている製造者によって調製されたもので
ある。
であり、知られている製造者によって調製されたもので
ある。
【００３０】調製Ａ：３−〔（３−ピロリジニル）メチ
ル〕−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル ３−（１−ベンジル−３−ピロリジニルメチル）−１Ｈ
−インドール−５−カルボニトリル（特許出願ＥＰ６１
０１３４に記載）０．３２mol（９６g）の水素化分解
を、含水性水酸化パラジウム（パールマン触媒）２０％
を含む炭素９．６g及びエタノール中の塩酸０．３２mol
の存在下で、エタノール１．７リットル中で、７０℃、
大気圧下で行った。理論量の水素を吸収した後、触媒を
ろ別し、次にろ過物を濃縮した。塩基を、１規定水酸化
ナトリウム溶液で沈殿させ、ジクロロメタンで抽出して
目的物を得た。
ル〕−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル ３−（１−ベンジル−３−ピロリジニルメチル）−１Ｈ
−インドール−５−カルボニトリル（特許出願ＥＰ６１
０１３４に記載）０．３２mol（９６g）の水素化分解
を、含水性水酸化パラジウム（パールマン触媒）２０％
を含む炭素９．６g及びエタノール中の塩酸０．３２mol
の存在下で、エタノール１．７リットル中で、７０℃、
大気圧下で行った。理論量の水素を吸収した後、触媒を
ろ別し、次にろ過物を濃縮した。塩基を、１規定水酸化
ナトリウム溶液で沈殿させ、ジクロロメタンで抽出して
目的物を得た。
【００３１】調製Ｂ：tert−ブチル２−臭化カルバミン
酸エチル 不活性雰囲気及び周囲温度下で、アセトニトリル１００
ml中に、６２mol（１０g）のＮ−（tert−ブトキシカル
ボニル）エタノールアミンの溶液を調製し、それにテト
ラブロモメタン７４．５mmol（２４．７g）を添加し
た。次に、アセトニトリル１５０ml中に溶解したトリフ
ェニルホスフィン６８．２mmol（１７．９g）を滴下し
た。反応液を、周囲温度中で３０分間攪拌し、そして濃
縮した。残渣をイソプロピルエーテル中に取り出し、ろ
過した後、ろ過物を濃縮して標題の生成物を得た。
酸エチル 不活性雰囲気及び周囲温度下で、アセトニトリル１００
ml中に、６２mol（１０g）のＮ−（tert−ブトキシカル
ボニル）エタノールアミンの溶液を調製し、それにテト
ラブロモメタン７４．５mmol（２４．７g）を添加し
た。次に、アセトニトリル１５０ml中に溶解したトリフ
ェニルホスフィン６８．２mmol（１７．９g）を滴下し
た。反応液を、周囲温度中で３０分間攪拌し、そして濃
縮した。残渣をイソプロピルエーテル中に取り出し、ろ
過した後、ろ過物を濃縮して標題の生成物を得た。
【００３２】実施例１：３−｛〔１−（２−フリルメチ
ル）−３−ピロリジニル〕メチル｝−１Ｈ−インドール
−５−カルボニトリルシュウ酸塩 不活性雰囲気及び周囲温度下で、３−〔３−ピロリジニ
ルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
（調製Ａに記載）４７．３mmol（１０g）を１，２−ジ
クロロエタン６５０ml中に溶解し、トリアセトキシ水素
化ホウ素ナトリウム６６．２mmol（１３．７９g）を添
加した。周囲温度で３０分後、炭酸水素ナトリウム溶液
を添加した。有機層をろ別し、水で洗浄し、硫化マグネ
シウム上で乾燥した。溶出液としてジクロロメタン／メ
タノール／アンモニア ９８／２／０．２の混合物を用
いて、シリカ上のクロマトグラフィーによって精製を行
った。得られた化合物は、エタノール中の１当量のシュ
ウ酸で塩に変換した。
ル）−３−ピロリジニル〕メチル｝−１Ｈ−インドール
−５−カルボニトリルシュウ酸塩 不活性雰囲気及び周囲温度下で、３−〔３−ピロリジニ
ルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
（調製Ａに記載）４７．３mmol（１０g）を１，２−ジ
クロロエタン６５０ml中に溶解し、トリアセトキシ水素
化ホウ素ナトリウム６６．２mmol（１３．７９g）を添
加した。周囲温度で３０分後、炭酸水素ナトリウム溶液
を添加した。有機層をろ別し、水で洗浄し、硫化マグネ
シウム上で乾燥した。溶出液としてジクロロメタン／メ
タノール／アンモニア ９８／２／０．２の混合物を用
いて、シリカ上のクロマトグラフィーによって精製を行
った。得られた化合物は、エタノール中の１当量のシュ
ウ酸で塩に変換した。
【００３３】 融点：１２０〜１２２℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値％ ６３．７９ ５．３５ １０．６３ 実測値％ ６３．５４ ５．５８ １０．３７
【００３４】不活性雰囲気及び周囲温度下で、３−〔３
−ピロリジニルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−カル
ボニトリル４７．３mmol（１０g）、３−（２−クロロ
エチル）−２，４−（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオン
４７．３mmol（９.９７g）及び炭酸水素ナトリウム４
７．３mmol（３．７３g）をジメチルホルムアミド１０
０ml中に溶解し、１００℃で６時間攪拌した。反応溶液
を濃縮して残渣をジクロロメタン中に取り出した。有機
層を水で洗浄し、次に飽和食塩水で洗浄し、そして硫酸
マグネシウム上で乾燥した。溶出液としてジクロロメタ
ン／メタノール／アンモニア ９５／５／０．５の混合
物を用いて、シリカ上のクロマトグラフィーによって精
製を行った。得られた化合物は、エタノール中の１当量
の塩酸で塩に変換した。
−ピロリジニルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−カル
ボニトリル４７．３mmol（１０g）、３−（２−クロロ
エチル）−２，４−（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオン
４７．３mmol（９.９７g）及び炭酸水素ナトリウム４
７．３mmol（３．７３g）をジメチルホルムアミド１０
０ml中に溶解し、１００℃で６時間攪拌した。反応溶液
を濃縮して残渣をジクロロメタン中に取り出した。有機
層を水で洗浄し、次に飽和食塩水で洗浄し、そして硫酸
マグネシウム上で乾燥した。溶出液としてジクロロメタ
ン／メタノール／アンモニア ９５／５／０．５の混合
物を用いて、シリカ上のクロマトグラフィーによって精
製を行った。得られた化合物は、エタノール中の１当量
の塩酸で塩に変換した。
【００３５】 融点：１５２〜１５４℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値％ ６４．０７ ５．３８ １５．５７ ７．８８ 実測値％ ６３．８１ ５．３４ １５．２０ ７．６４
【００３６】実施例３：３−〔（１−｛２−〔３−オキ
ソ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−a〕ピリジン
−２（３Ｈ）−イル〕エチル｝−３−ピロリジニル）メ
チル〕−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの塩酸
塩 目的の生成物は、３−（２−クロロエチル）−２，４−
（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオンを２−（２−クロロ
エチル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−a〕ピ
リジン−３（２Ｈ）−オンと置換した、実施例２に記載
の方法に従って得た。 融点：１５２〜１５４℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値％ ６２．４８ ５．４８ １９．８７ ８．３８ 実測値％ ６３．４８ ５．６８ １９．５４ ８．４８
ソ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−a〕ピリジン
−２（３Ｈ）−イル〕エチル｝−３−ピロリジニル）メ
チル〕−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの塩酸
塩 目的の生成物は、３−（２−クロロエチル）−２，４−
（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオンを２−（２−クロロ
エチル）−〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−a〕ピ
リジン−３（２Ｈ）−オンと置換した、実施例２に記載
の方法に従って得た。 融点：１５２〜１５４℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値％ ６２．４８ ５．４８ １９．８７ ８．３８ 実測値％ ６３．４８ ５．６８ １９．５４ ８．４８
【００３７】実施例４：３−〔（１−｛２−〔１−Ｏｘ
ｏ−２（１Ｈ）−フタラジニル〕エチル｝−３−ピロリ
ジニル）メチル〕−１Ｈ−インドール−５−カルボニト
リルの塩酸塩 目的の生成物は、３−（２−クロロエチル）−２，４−
（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオンを２−（２−クロロ
エチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンと置換した、実施
例２に記載の方法に従って得た。 融点：１２５〜１２７℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値％ ６６．４３ ５．５７ １６．１４ ８．１７ 実測値％ ６６．７４ ５．６３ １５．７９ ８．２７
ｏ−２（１Ｈ）−フタラジニル〕エチル｝−３−ピロリ
ジニル）メチル〕−１Ｈ−インドール−５−カルボニト
リルの塩酸塩 目的の生成物は、３−（２−クロロエチル）−２，４−
（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオンを２−（２−クロロ
エチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンと置換した、実施
例２に記載の方法に従って得た。 融点：１２５〜１２７℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値％ ６６．４３ ５．５７ １６．１４ ８．１７ 実測値％ ６６．７４ ５．６３ １５．７９ ８．２７
【００３８】実施例：３−（｛１−〔２−（７−メチル
−５−オキソ−（５Ｈ）−〔１，３〕チアゾロ〔３，２
−a〕ピリミジン−６−イル）−エチル〕−３−ピロリ
ジニル｝メチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニト
リルの塩酸塩 目的の生成物は、３−（２−クロロエチル）−２，４−
（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオンを６−（２−クロロ
エチル）−７−メチル−５Ｈ−〔１，３〕チアゾロ
〔３，２−a〕ピリミジン−５−オンと置換した、実施
例２に記載の方法に従って得た。 融点：２３４〜２３６℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｃｌ 計算値％ ６０．８５ ５．３３ １５．４３ ７．０６ ７．８１ 実測値％ ６３．４８ ５．６８ １９．５４ ６．９０ ７．６９
−５−オキソ−（５Ｈ）−〔１，３〕チアゾロ〔３，２
−a〕ピリミジン−６−イル）−エチル〕−３−ピロリ
ジニル｝メチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニト
リルの塩酸塩 目的の生成物は、３−（２−クロロエチル）−２，４−
（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオンを６−（２−クロロ
エチル）−７−メチル−５Ｈ−〔１，３〕チアゾロ
〔３，２−a〕ピリミジン−５−オンと置換した、実施
例２に記載の方法に従って得た。 融点：２３４〜２３６℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｃｌ 計算値％ ６０．８５ ５．３３ １５．４３ ７．０６ ７．８１ 実測値％ ６３．４８ ５．６８ １９．５４ ６．９０ ７．６９
【００３９】実施例６：３−（｛１−〔２−（６−クロ
ロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
−５−イル）エチル〕−３−ピロリジニル｝メチル）−
１Ｈインドール−５−カルボニトリルの塩酸塩 目的の生成物は、３−（２−クロロエチル）−２，４−
（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオンを６−クロロ−５−
（２−クロロエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イン
ドール−２−オンと置換した、実施例２に記載の方法に
従って得た。 融点：１１５〜１１７℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値％ ６３．３０ ５．３１ １２．３０ １５．５７ 実測値％ ６３．５７ ５．４２ １２．０６ １５．２７
ロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
−５−イル）エチル〕−３−ピロリジニル｝メチル）−
１Ｈインドール−５−カルボニトリルの塩酸塩 目的の生成物は、３−（２−クロロエチル）−２，４−
（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオンを６−クロロ−５−
（２−クロロエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イン
ドール−２−オンと置換した、実施例２に記載の方法に
従って得た。 融点：１１５〜１１７℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値％ ６３．３０ ５．３１ １２．３０ １５．５７ 実測値％ ６３．５７ ５．４２ １２．０６ １５．２７
【００４０】実施例７：３−（｛１−〔２−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル〕エチ
ル｝−３−ピロリジニル）−メチル）−１Ｈ−インドー
ル−５−カルボニトリルの塩酸塩 目的の生成物は、３−（２−クロロエチル）−２，４−
（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオンを５−（２−クロロ
エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−
オンと置換した、実施例２に記載の方法に従って得た。 融点：１１８〜１２０℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値％ ６８．４８ ５．９９ １３．３１ ８．４２ 実測値％ ６８．８５ ６．３０ １２．８１ ８．５０
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル〕エチ
ル｝−３−ピロリジニル）−メチル）−１Ｈ−インドー
ル−５−カルボニトリルの塩酸塩 目的の生成物は、３−（２−クロロエチル）−２，４−
（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオンを５−（２−クロロ
エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−
オンと置換した、実施例２に記載の方法に従って得た。 融点：１１８〜１２０℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値％ ６８．４８ ５．９９ １３．３１ ８．４２ 実測値％ ６８．８５ ６．３０ １２．８１ ８．５０
【００４１】実施例８：３−（｛１−〔２−（２−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キナゾリニ
ル）エチル〕−３−ピロリジニル｝メチル）−１Ｈ−イ
ンドール−５−カルボニトリルの塩酸塩 目的の生成物は、３−（２−クロロエチル）−２，４−
（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオンを６−（２−ブロモ
エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリノンと置
換した、実施例２に記載の方法に従って得た。 融点：１１０℃（dec.） 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値％ ６３．３０ ５．３１ １２．３０ １５．５７ 実測値％ ６３．５７ ５．４２ １２．０６ １５．２７
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キナゾリニ
ル）エチル〕−３−ピロリジニル｝メチル）−１Ｈ−イ
ンドール−５−カルボニトリルの塩酸塩 目的の生成物は、３−（２−クロロエチル）−２，４−
（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオンを６−（２−ブロモ
エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリノンと置
換した、実施例２に記載の方法に従って得た。 融点：１１０℃（dec.） 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値％ ６３．３０ ５．３１ １２．３０ １５．５７ 実測値％ ６３．５７ ５．４２ １２．０６ １５．２７
【００４２】実施例９：３−〔（１−｛２−〔３−ベン
ジル−５−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒド
ロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル〕エチル｝−３−ピロリ
ジニル）メチル〕−１Ｈ−インドール−５−カルボニト
リル 目的の生成物は、３−（２−クロロエチル）−２，４−
（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオンを１−ベンジル−３
−（２−クロロエチル）−５−メチル−２，４−（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンと置換した、実施例２に
記載の方法に従って得た。 融点：１３０〜１３２℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値％ ６６．７２ ６．００ １３．８９ ７．０３ 実測値％ ６６．４９ ６．１２ １３．３８ ６．９９
ジル−５−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒド
ロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル〕エチル｝−３−ピロリ
ジニル）メチル〕−１Ｈ−インドール−５−カルボニト
リル 目的の生成物は、３−（２−クロロエチル）−２，４−
（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオンを１−ベンジル−３
−（２−クロロエチル）−５−メチル−２，４−（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンと置換した、実施例２に
記載の方法に従って得た。 融点：１３０〜１３２℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値％ ６６．７２ ６．００ １３．８９ ７．０３ 実測値％ ６６．４９ ６．１２ １３．３８ ６．９９
【００４３】実施例１０：３−（｛１−〔２−（１，３
−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール
−２−イル）エチル〕−３−ピロリジニル｝メチル）−
１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの塩酸塩
−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール
−２−イル）エチル〕−３−ピロリジニル｝メチル）−
１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの塩酸塩
【００４４】工程１：tert−ブチル ２−｛３−〔（５
−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル〕−１
−ピロリジニル｝カルバミン酸エチル 不活性雰囲気及び周囲温度下で、３−〔３−ピロリジニ
ルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル４
７．３mmol（１０g）、調製Ｂに記載の生成物４７．３m
mol（９．９５g）及び２−ブタノンを一緒に混合し、炭
酸水素カルシウム４７．３mmol（４．４５g）を添加し
た。混合物を８０℃で２時間攪拌した。水素化分解及び
分離の後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、、硫化マグネ
シウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。溶出液としてジ
クロロメタン／メタノール／アンモニア ９７／３／
０．３の混合物を用いて、シリカ上のクロマトグラフィ
ーによって精製を行い、目的の生成物を得た。
−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル〕−１
−ピロリジニル｝カルバミン酸エチル 不活性雰囲気及び周囲温度下で、３−〔３−ピロリジニ
ルメチル〕−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル４
７．３mmol（１０g）、調製Ｂに記載の生成物４７．３m
mol（９．９５g）及び２−ブタノンを一緒に混合し、炭
酸水素カルシウム４７．３mmol（４．４５g）を添加し
た。混合物を８０℃で２時間攪拌した。水素化分解及び
分離の後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、、硫化マグネ
シウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。溶出液としてジ
クロロメタン／メタノール／アンモニア ９７／３／
０．３の混合物を用いて、シリカ上のクロマトグラフィ
ーによって精製を行い、目的の生成物を得た。
【００４５】工程２：３−｛〔１−（２−アミノエチ
ル）−３−ピロリジニル〕メチル｝−１Ｈ−インドール
−５−カルボニトリル 周囲温度で、前の工程に記載の生成物４４．４mmol（５
g）を、３規定の塩酸１５０ml及び酢酸エチル１００ml
の混合物に溶解した。２つの層を分離した後、酸層を濃
縮した。残渣を０．１規定水酸化ナトリウム溶液中に取
り出し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を
水、その後に飽和食塩水で洗浄し、硫化マグネシウム上
で乾燥し、ろ過し、濃縮して標題の生成物を得た。
ル）−３−ピロリジニル〕メチル｝−１Ｈ−インドール
−５−カルボニトリル 周囲温度で、前の工程に記載の生成物４４．４mmol（５
g）を、３規定の塩酸１５０ml及び酢酸エチル１００ml
の混合物に溶解した。２つの層を分離した後、酸層を濃
縮した。残渣を０．１規定水酸化ナトリウム溶液中に取
り出し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を
水、その後に飽和食塩水で洗浄し、硫化マグネシウム上
で乾燥し、ろ過し、濃縮して標題の生成物を得た。
【００４６】工程３：３−（｛１−〔２−（１，３−ジ
オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２
−イル）エチル〕−３−ピロリジニル｝メチル）−１Ｈ
−インドール−５−カルボニトリルの塩酸塩 前の工程で得られた生成物１１．２mmol（３g）、フタ
ル酸無水物１２．３mmol（１．８２g）、およびその後
に氷酢酸を一緒に連続的に混合した。反応混合液を還流
で１時間熱し、そして酢酸を留去した。残渣を、１規定
の水酸化ナトリウム中に取り出し、ジクロロメタンで抽
出した。有機層は、水及びその後に飽和食塩水で洗浄
し、硫化マグネシウム上で乾燥し、ろ過して濃縮した。
溶出液としてジクロロメタン／メタノール／アンモニア
９７／３／０．３の混合物を用いて、シリカ上のクロ
マトグラフィーによって精製を行った。得られた生成物
をエタノール中の１当量の塩酸によって塩に変換した。 融点：１４０〜１４２℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値％ ６６．２８ ５．３３ １２．８８ ８．１５ 実測値％ ６５．６８ ５．４２ １２．３０ ８．３２
オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２
−イル）エチル〕−３−ピロリジニル｝メチル）−１Ｈ
−インドール−５−カルボニトリルの塩酸塩 前の工程で得られた生成物１１．２mmol（３g）、フタ
ル酸無水物１２．３mmol（１．８２g）、およびその後
に氷酢酸を一緒に連続的に混合した。反応混合液を還流
で１時間熱し、そして酢酸を留去した。残渣を、１規定
の水酸化ナトリウム中に取り出し、ジクロロメタンで抽
出した。有機層は、水及びその後に飽和食塩水で洗浄
し、硫化マグネシウム上で乾燥し、ろ過して濃縮した。
溶出液としてジクロロメタン／メタノール／アンモニア
９７／３／０．３の混合物を用いて、シリカ上のクロ
マトグラフィーによって精製を行った。得られた生成物
をエタノール中の１当量の塩酸によって塩に変換した。 融点：１４０〜１４２℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値％ ６６．２８ ５．３３ １２．８８ ８．１５ 実測値％ ６５．６８ ５．４２ １２．３０ ８．３２
【００４７】実施例１１：３−（｛１−〔２−（１，
１，３−トリオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，２
−ベンジオチアゾール−２−イル）−エチル〕−３−ピ
ロリジニル｝メチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボ
ニトリルの塩酸塩 目的の生成物は、フタル酸無水物を２−クロロスルフォ
ニルベンゾエートで置換した、実施例１０記載の方法に
従って得た。
１，３−トリオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，２
−ベンジオチアゾール−２−イル）−エチル〕−３−ピ
ロリジニル｝メチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボ
ニトリルの塩酸塩 目的の生成物は、フタル酸無水物を２−クロロスルフォ
ニルベンゾエートで置換した、実施例１０記載の方法に
従って得た。
【００４８】実施例１２：３−（｛１−〔２−（１，３
−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕イ
ソインドール−２−イル）−エチル〕−３−ピロリジニ
ル｝メチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
の塩酸塩 目的の生成物は、フタル酸無水物をナフト〔１，２−
ｃ〕フラン−１，３−ジオンで置換した、実施例１０記
載の方法に従って得た。 融点：１１２〜１１６℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値％ ６９．３４ ５．２０ １１．５５ ７．３１ 実測値％ ６８．５８ ５．４９ １１．１０ ６．９０
−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕イ
ソインドール−２−イル）−エチル〕−３−ピロリジニ
ル｝メチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
の塩酸塩 目的の生成物は、フタル酸無水物をナフト〔１，２−
ｃ〕フラン−１，３−ジオンで置換した、実施例１０記
載の方法に従って得た。 融点：１１２〜１１６℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値％ ６９．３４ ５．２０ １１．５５ ７．３１ 実測値％ ６８．５８ ５．４９ １１．１０ ６．９０
【００４９】実施例１３：３−〔（１−｛２−〔６−メ
チル−１，３−ジオキソ−３，６−ジヒドロピロロ
〔３，４−ｃ〕カルバゾール−２（１Ｈ）−イル〕エチ
ル｝−３−ピロリジニル）メチル〕−１Ｈ−インドール
−５−カルボニトリルの塩酸塩 目的の生成物は、フタル酸無水物を１Ｈ−フロ〔３，４
−ｃ〕カルバゾール−１，３（６Ｈ）−ジオンで置換し
た、実施例１０記載の方法に従って得た。 融点：２１０〜２１５℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値％ ６９．２０ ５．２５ １３．０２ ６．５９ 実測値％ ６８．７０ ５．２１ １２．６５ ６．８７
チル−１，３−ジオキソ−３，６−ジヒドロピロロ
〔３，４−ｃ〕カルバゾール−２（１Ｈ）−イル〕エチ
ル｝−３−ピロリジニル）メチル〕−１Ｈ−インドール
−５−カルボニトリルの塩酸塩 目的の生成物は、フタル酸無水物を１Ｈ−フロ〔３，４
−ｃ〕カルバゾール−１，３（６Ｈ）−ジオンで置換し
た、実施例１０記載の方法に従って得た。 融点：２１０〜２１５℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値％ ６９．２０ ５．２５ １３．０２ ６．５９ 実測値％ ６８．７０ ５．２１ １２．６５ ６．８７
【００５０】実施例１４：３−（｛１−〔２−〔３，５
−ジメチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−１
（２Ｈ）ピリミジニル〕エチル〕−３−ピロリジニル｝
−メチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの
塩酸塩 目的の生成物は、３−（２−クロロエチル）−１，５−
ジメチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）キナゾリンジオンを
３−（２−クロロエチル）−１，５−ジメチル−２，４
−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンで置換した、実施
例２記載の方法に従って得た。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値％ ６１．７５ ６．１２ １６．３７ ８．２８ 実測値％ ６１．３１ ６．５４ １５．９４ ８．０８
−ジメチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−１
（２Ｈ）ピリミジニル〕エチル〕−３−ピロリジニル｝
−メチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの
塩酸塩 目的の生成物は、３−（２−クロロエチル）−１，５−
ジメチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）キナゾリンジオンを
３−（２−クロロエチル）−１，５−ジメチル−２，４
−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンで置換した、実施
例２記載の方法に従って得た。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値％ ６１．７５ ６．１２ １６．３７ ８．２８ 実測値％ ６１．３１ ６．５４ １５．９４ ８．０８
【００５１】以下の化合物は同じ方法によって得られ
た。 実施例１５：３−〔（１−｛２−〔２，４−ジオキソ−
１，４−ジヒドロ３（２Ｈ）−キナゾリニル〕エチル｝
−３−ピロリジニル）メチル〕−１Ｈ−インドール−６
−カルボニトリルの塩酸塩 実施例１６：３−（｛１−〔２−（７−メチル−５−オ
キソ−（５Ｈ）−〔１，３〕チアゾロ〔３，２−ａ〕ピ
リミジン−６−イル）−エチル〕−３−ピロリジニル｝
メチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリルの塩
酸塩 実施例１７：３−（｛１−〔２−（６−クロロ−２−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イ
ル）エチル〕−３−ピロリジニル｝メチル）−１Ｈ−イ
ンドール−６−カルボニトリルの塩酸塩 実施例１８：３−（｛１−〔２−（１，３−ジオキソ−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）
エチル〕−３−ピロリジニル｝メチル）−１Ｈ−インド
ール−６−カルボニトリルの塩酸塩 実施例１９：３−〔（１−｛２−〔６−メチル−１，３
−ジオキソ−３，６−ジヒドロピロロ〔３，４−ｃ〕カ
ルバゾール−２（１Ｈ）−イル〕エチル｝−３−ピロリ
ジニル）メチル〕−１Ｈ−インドール−６−カルボニト
リルの塩酸塩 実施例２０：３−（｛１−〔２−（３，５−ジメチル−
２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピ
リミジニル）エチル〕−３−ピロリジニル｝メチル）−
１Ｈ−インドール−６−カルボニトリルの塩酸塩
た。 実施例１５：３−〔（１−｛２−〔２，４−ジオキソ−
１，４−ジヒドロ３（２Ｈ）−キナゾリニル〕エチル｝
−３−ピロリジニル）メチル〕−１Ｈ−インドール−６
−カルボニトリルの塩酸塩 実施例１６：３−（｛１−〔２−（７−メチル−５−オ
キソ−（５Ｈ）−〔１，３〕チアゾロ〔３，２−ａ〕ピ
リミジン−６−イル）−エチル〕−３−ピロリジニル｝
メチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリルの塩
酸塩 実施例１７：３−（｛１−〔２−（６−クロロ−２−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イ
ル）エチル〕−３−ピロリジニル｝メチル）−１Ｈ−イ
ンドール−６−カルボニトリルの塩酸塩 実施例１８：３−（｛１−〔２−（１，３−ジオキソ−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）
エチル〕−３−ピロリジニル｝メチル）−１Ｈ−インド
ール−６−カルボニトリルの塩酸塩 実施例１９：３−〔（１−｛２−〔６−メチル−１，３
−ジオキソ−３，６−ジヒドロピロロ〔３，４−ｃ〕カ
ルバゾール−２（１Ｈ）−イル〕エチル｝−３−ピロリ
ジニル）メチル〕−１Ｈ−インドール−６−カルボニト
リルの塩酸塩 実施例２０：３−（｛１−〔２−（３，５−ジメチル−
２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピ
リミジニル）エチル〕−３−ピロリジニル｝メチル）−
１Ｈ−インドール−６−カルボニトリルの塩酸塩
【００５２】薬理学的研究 実施例Ａ：ラットにおけるセロトニン再取り込み部位に
ついての親和性の測定本発明の化合物の親和性は、〔3
Ｈ〕−パロキセチンとの競合実験によって測定した。膜
をラット前頭葉皮質から調製し、〔3Ｈ〕−パロキセチ
ン０．２５nM及び最終量で０．４mlのコールドリガンド
で、２５℃２時間で３回インキュベートした。インキュ
ベーションバッファーは、ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（pH７．
４）を５０mM、ＮａＣｌ１２０mM、及びＫＣｌ５mMを含
む。非特異的結合は、シタロプラム１０μmを用いて測
定した。インキュベーションの終りに、混合物をフィル
ターを通してろ過し冷却したバッファー５mlで３回洗浄
した。フィルター上に保持された放射線を液体シンチレ
ーションカウンティングで測定した。異性体を、非線形
回帰で分析してＩＣ50値を決定した。後者を、Cheng-Pr
usoff式を用いて解離定数（Ｋi）に変換した： Ｋi＝ＩＣ50／｛（Ｌ／Ｋd）−１｝ （式中、Ｌは〔3Ｈ〕−パロキセチンの濃度であり、Ｋd
は解離定数（０．１３nM）である）。
ついての親和性の測定本発明の化合物の親和性は、〔3
Ｈ〕−パロキセチンとの競合実験によって測定した。膜
をラット前頭葉皮質から調製し、〔3Ｈ〕−パロキセチ
ン０．２５nM及び最終量で０．４mlのコールドリガンド
で、２５℃２時間で３回インキュベートした。インキュ
ベーションバッファーは、ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（pH７．
４）を５０mM、ＮａＣｌ１２０mM、及びＫＣｌ５mMを含
む。非特異的結合は、シタロプラム１０μmを用いて測
定した。インキュベーションの終りに、混合物をフィル
ターを通してろ過し冷却したバッファー５mlで３回洗浄
した。フィルター上に保持された放射線を液体シンチレ
ーションカウンティングで測定した。異性体を、非線形
回帰で分析してＩＣ50値を決定した。後者を、Cheng-Pr
usoff式を用いて解離定数（Ｋi）に変換した： Ｋi＝ＩＣ50／｛（Ｌ／Ｋd）−１｝ （式中、Ｌは〔3Ｈ〕−パロキセチンの濃度であり、Ｋd
は解離定数（０．１３nM）である）。
【００５３】本発明の化合物は、セロトニン再取り込み
部位に対して非常に高い親和性を有することがわかっ
た。
部位に対して非常に高い親和性を有することがわかっ
た。
【００５４】例として、実施例６の化合物の親和性は、
４×１０-10である。
４×１０-10である。
【００５５】実施例Ｂ：マウスにおけるビー玉埋め実験 この試験は薬剤がマウスの自然的なビー玉埋め行動を阻
害する能力（阻害は、抗うつ及び／又は抗衝動行動の前
兆となる）を評価することができる。実験日に体重が２
０〜２５gのＮＭＲＩ株のオスのマウスを、５cmのおが
屑を入れ、穴をあけたプレキシグラス板で覆ったマクロ
ロンボックス（３０×１８×１９cm）に入れた。２４個
の「トラの目」ガラスビー玉を、おが屑上に、箱の周辺
に平均的にばら撒いた。３０分間の自由探索の終りに、
動物を箱から取り出し、埋められたビー玉の数を数え
た。
害する能力（阻害は、抗うつ及び／又は抗衝動行動の前
兆となる）を評価することができる。実験日に体重が２
０〜２５gのＮＭＲＩ株のオスのマウスを、５cmのおが
屑を入れ、穴をあけたプレキシグラス板で覆ったマクロ
ロンボックス（３０×１８×１９cm）に入れた。２４個
の「トラの目」ガラスビー玉を、おが屑上に、箱の周辺
に平均的にばら撒いた。３０分間の自由探索の終りに、
動物を箱から取り出し、埋められたビー玉の数を数え
た。
【００５６】結果：本発明の化合物は、マウスの自然的
ビー玉埋め行動を阻害した。実施例では、実施例６及び
７の化合物は、それぞれ３．８mg／kg及び１．５mg／kg
のＥＤ 50（有効用量５０）を有する。
ビー玉埋め行動を阻害した。実施例では、実施例６及び
７の化合物は、それぞれ３．８mg／kg及び１．５mg／kg
のＥＤ 50（有効用量５０）を有する。
【００５７】 実施例Ｃ：医薬組成物 活性成分１０mgをそれぞれ含む１０００錠の調製のための処方 実施例６の化合物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１０g ヒドロキシプロピルセルロース．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２g 小麦スターチ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１０g ラクトース．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１００g ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．３g タルク．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．３g
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/513 Ａ６１Ｋ 31/513 31/517 31/517 31/519 31/519 Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/30 25/30 43/00 １１４ 43/00 １１４ Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ０７Ｄ 405/14 417/14 417/14 487/04 １３７ 487/04 １３７ １４５ １４５ 513/04 ３５５ 513/04 ３５５ (72)発明者 マルク・ミラン フランス国、エフ−78230 ル・ペック、 リュ・デュ・プレジダン・ウィルソン 19 (72)発明者 ディディエ・キュサック フランス国、エフ−78400 シャトゥ、ア ヴニュ・ギィ・ドゥ・モーパッサン 34 (72)発明者 アン・ドゥケンヌ フランス国、エフ−78470 サン・ルミ・ レ・シュヴリューズ、リュ・ドゥ・パリ 103
Claims (14)
- 【請求項１】 式（I）： 【化１】 〔式中、 Ｒ1及びＲ2は、それぞれ他から独立して、水素原子又は
直鎖若しくは分岐（Ｃ 1〜Ｃ6）アルキル基を表し、 Ｔ1及びＴ2は、それぞれ他から独立して、直鎖若しくは
分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン基を表し、 Ｇは、式（α）又は（β）： 【化２】 （式中、Ｗ1〜Ｗ5及びＸ1〜Ｘ4は、化学的に安定な基を
形成するように選択され、以下のとおり、すなわち：Ｗ
1、Ｗ2及びＷ3は、それぞれ他から独立して、窒素原
子、ＣＲ5、ＮＲ4又はＣＯを表し、 Ｗ4は、窒素原子、ＣＲ3、ＮＲ4又はＣＯ基を表し、 Ｗ5は、炭素原子又は窒素原子を表し、 Ｘ1は、結合、窒素原子、ＣＲ3又はＮＲ4基を表し、 Ｘ2〜Ｘ4は、それぞれ他から独立して、ＣＲ3、ＮＲ4、
ＣＯ、ＳＲ4、ＳＯ2、酸素原子、硫黄又は窒素原子を表
し、 Ｒ3は、水素若しくはハロゲン原子又は直鎖若しくは分
岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、水酸基、直鎖若しくは分
岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）ペルハロアルキル基、ニトロ基、又は
アミノ基（場合により、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル、又はベンジルから選択される１以上の
基によって置換されている）を表し、 Ｒ4は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル基、場合により置換されたアリール又は場合に
より置換されたアリールアルキル基を表し、 Ｒ5は、Ｒ3基を表すか、又は２つの隣接する基Ｒ5は、
それらを有している炭素原子と一緒になって、飽和し
た、部分的に不飽和の、又は不飽和の単環式又は２環式
の基（場合により、窒素、酸素及び硫黄から選択される
１〜５個のヘテロ原子を含み、該基が、場合によりＲ3
又はオキソから選択される１以上の基によって置換され
ている）を形成する、と定義され、式（α）及び（β）
において、少なくとも１つのヘテロ原子が存在し、点線
は問題の基が不飽和結合又は、複数の、共役であるか若
しくは非共役の不飽和結合を含んでもよく、もし不飽和
結合がなければ、残りの原子価は水素原子によって占め
られ、（α）及び（β）は、いずれか１つのそれらの環
接合によってＴ2に結合している〕で示される化合物、
そのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は薬
学的に許容し得る酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項２】 シアノ基が、インドール環系の５位に結
合している、請求項１記載の式（I）の化合物、そのエ
ナンチオマー又はジアステレオマー、又は薬学的に許容
し得る酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項３】 シアノ基が、インドール環系の６位に結
合している、請求項１記載の式（I）の化合物、そのエ
ナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は薬学的に
許容し得る酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項４】 Ｒ1及びＲ2が、それぞれ水素原子を表
す、請求項１記載の式（I）の化合物、そのエナンチオ
マー若しくはジアステレオマー、又は薬学的に許容し得
る酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項５】 Ｔ1が、メチレン基を表す、請求項１記
載の化合物、そのエナンチオマー若しくはジアステレオ
マー、又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのそれ
らの付加塩。 - 【請求項６】 Ｇが、基、すなわち、２−フリル；
２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キ
ナゾリニル； ３−オキソ−〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕−ピリジン−２（３Ｈ）−イル； １−
オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル； ７−メチル−５
−オキソ−５Ｈ−〔１，３〕チアゾロ〔３，２−ａ〕ピ
リミジン−６−イル； ６−クロロ−２−オキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル； ２−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イ
ル； ２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６
−キノリニル； ３−ベンジル−５−メチル−２，６−
ジオキソ−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニ
ル； １，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イ
ソインドール−２−イル； １，１，３−トリオキソ−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンズイソチアゾ−
ル−２−イル； １，３−ジオキソ−３，６−ジヒドロ
ピロロ−〔３，４−ｃ〕カルバゾール−２（１Ｈ）−イ
ル； １，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾ〔ｃ〕イソインドール−２−イル； ３，５−ジメ
チル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−１（２
Ｈ）−ピリミジニル、から選択される、請求項１記載の
式（I）の化合物、そのエナンチオマー若しくはジアス
テレオマー、又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基と
のそれらの付加塩。 - 【請求項７】 Ｒ1及びＲ2が、それぞれ水素原子を表
し、Ｔ1が、メチレン基を表し、Ｔ2が、アルキレン基を
表し、そしてＧが、基、すなわち、２−フリル； ２，
４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾ
リニル； ３−オキソ−〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４、３−ａ〕−ピリジン−２（３Ｈ）−イル； １−
オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル； ７−メチル−５
−オキソ−５Ｈ−〔１，３〕チアゾロ−〔３，２−ａ〕
ピリミジン−６−イル；６−クロロ−２−オキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；２−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル；
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キ
ノリニル； ３−ベンジル−５−メチル−２，６−ジオ
キソ−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル；
１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソイ
ンドール−２−イル； １，１，３−トリオキソ−１，
３−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンズイソチアゾ−ル−
２−イル； １，３−ジオキソ−３，６−ジヒドロピロ
ロ−〔３，４−ｃ〕カルバゾール−２（１Ｈ）−イル；
１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
〔ｃ〕イソインドール−２−イル； ３，５−ジメチル
−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−
ピリミジニル、から選択される、請求項１記載の式
（I）の化合物、そのエナンチオマー若しくはジアステ
レオマー、又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基との
それらの付加塩。 - 【請求項８】 シアノ基が、インドール環系の５位に結
合している、請求項７記載の式（I）の化合物、そのエ
ナンチオマー又はジアステレオマー、又は薬学的に許容
し得る酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項９】 シアノ基が、インドール環系の６位に結
合している、請求項７記載の式（I）の化合物、そのエ
ナンチオマー又はジアステレオマー、又は薬学的に許容
し得る酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項１０】 ３−（（｛１−〔２−（７−メチル−
５−オキソ−５Ｈ）−〔１，３〕チアゾロ〔３，２−
ａ〕ピリミジン−６−イル〕エチル｝−３−ピロリジニ
ル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
の塩酸塩である、請求項１記載の式（I）の化合物。 - 【請求項１１】 ３−（｛１−〔２−（６−クロロ−２
−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−
イル）エチル〕−３−ピロリジニル｝−メチル）−１Ｈ
−インドール−５−カルボニトリルの塩酸塩である、請
求項１記載の式（I）の化合物。 - 【請求項１２】 請求項１記載の式（I）の化合物の調
製方法であって、出発物質として式（II）： 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＴ1は、式（I）で定義したのと同
じである）の化合物を用い、それを：還元溶媒中で、式
（III）： ＯＨＣ−Ｔ′2−Ｇ （III） （式中、Ｇは、式（I）で定義したのと同じであり、
Ｔ′2は、結合又は直鎖若しくは分岐（Ｃ1〜Ｃ5）アル
キレン基を表す）のアルデヒドとの反応に付すか、又
は、 塩基性溶媒中で、式（IV）： Ｈａｌ−Ｔ2−Ｇ （IV） （式中、Ｔ2は、式（I）で定義したのと同じであり、Ｈ
ａｌは、ハロゲン原子を表す）のハロゲン化化合物との
反応に付して、式（I）の化合物を得るか、あるいは、
塩基性溶媒中で、式（V）： Ｈａｌ−Ｔ2−ＮＨ−Ｐ′ （V） （式中、Ｔ2は、式（I）で定義したのと同じであり、Ｈ
ａｌはハロゲン原子を表し、Ｐ′はアミンに対する保護
基である）の化合物との反応に付して、式（VI）： 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｔ1、Ｔ2及びＰ′は、前に定義した
通りである）の化合物を得、その式（VI）の化合物を、
第１アミン基の脱保護の後、式（I）で定義した基Ｇの
前駆体である環式基と濃縮して、式（I）の化合物の特
定の場合である式（I／ａ）： 【化５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｔ1、及びＴ2は、前で定義した通り
であり、Ｇ′は、式（I）においてＧについて定義した
のと同じであり、Ｇ′は窒素原子によってＴ2と結合し
ている）を得て、その式（I／a）及び式（I）の化合物
を、 必要であれば、従来の精製技術に従って、精製してもよ
く、 適切であれば、従来の分離技術に従って、その異性体に
分離し、 望むのであれば、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそ
れらの付加塩に変換する、ことを特徴とする調製方法。 - 【請求項１３】 活性成分として、請求項１〜１１いず
れか１項記載の化合物の少なくとも１つを、単独で、又
は１以上の、不活性の、非毒性の薬学的に許容し得る賦
形剤若しくは担体と、組合わせて含む医薬組成物。 - 【請求項１４】 うつ病、パニック障害、強迫的神経
症、恐怖症、薬物乱用に関連する進行性障害、過食症及
び不安症の処置のための、セロトニン再取り込み阻害剤
としての、請求項１３記載の医薬組成物。
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