BR102012001638A2 - Processo para preparação de 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6(substituídos)picolinatos - Google Patents
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Abstract
Processo para preparação de 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-(substituidos)picolinato s. 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-(substituição)picolinatos são convenientemente preparados a partir de 3,4, 5,6-tetracloropicolinonitrila med jante uma série de etapas envolvendo troca de flúor, aminação, reação com hidrazina, halogenação, hidrólise e esterificação e acoplamento assistido por metais de transição.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE 4-AMINO-3-CLORO-5-FLUORO-6-(SUBSTITUÍ-DOSJPICOLINATOS". A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-(substituição)picolinatos. Mais particularmente, a presente invenção se refere a um processo para a preparação de 4-amino-3-cloro-5-f!uoro-6-(substituição)picolinatos no qual o substituto 5-fluoro é introduzido por uma troca de halogênio no início do processo. A patente US 6.297.197 B1 descreve inter alia certos compostos de 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-(alcóxi ou arilóxi)picolinato e seu uso como herbicidas. As patentes US 6.784.137 B2 e 7.314.849 B2 descrevem inter alia certos compostos de 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-(aril)picolinato e seu uso como herbicidas. A patente US 7.432.227 B2 descreve inter alia certos compostos de 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-(alquil)pícolinato e seu uso como herbicidas. Cada uma dessas patentes descreve a fabricação de materiais iniciais de 4-amino-3-cloro-5-fluoropicolinato por fluoração dos picolinatos com 5 substituições correspondentes com 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabi-ciclo[2.2.2]octano bis(tetrafluoroborato). Seria vantajoso produzir 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-(substituição)picolinatos sem se precisar contar com a fluoração direta da posição 5 do picolinato com um agente de fluoração caro como o 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano bis(tetrafluoro-borato).
A presente invenção se refere a um processo para a preparação de 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-(substituição)picolinatos a partir de 3,4,5,6-tetracloropicolinonitrila. Mais particularmente, a presente invenção se refere a um processo para a preparação de um 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-(substituição)picolinato com a fórmula I
I em que R representa C1-C4 alquila, ciclopropila, C2-C4 alquenila ou fenila substituída por 1 a 4 substitutos independentemente selecionados entre ha-logênio, C1-C4 alquila, C1-C4, haloalquila, C1-C4 alcóxi ou C1-C4 haloalcóxi; e R1 representa C1-C12 alquila ou um C7-Cn arilalquila com ou sem substituição; que compreende as seguintes etapas: a) fluoração de 3,4,5,6-tetracloropicolinonitrila (fórmula A) A com uma fonte de íons de flúor para produzir 3-cloro-4,5,6-trifluoropicolinonitrila (fórmula B) B b) aminação de 3-cloro-4,5,6-trifluoropicolinonitrila (fórmula B) com amônio para produzir 4-amino-3-cloro-5,6-difluoropicolinonitrila (fórmula C) c c) reagir o substituto flúor na posição 6 da 4-amino-3-cloro-5,6-difluoropicolinonitrila (fórmula C) com hidrazina para produzir 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-hidrazinopicolinonitríla (fórmula D) D
d) halogenar 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-hidrazinopicolinonitrila (fórmula D) com uma fonte de cloro, bromo ou iodo para produzir uma 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-halo-picolinonitrila com a fórmula E
E em que L é Br, Cl ou I;
e) hidrólise e esterificação da 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-halopicolinonitrila com a fórmula E com um ácido forte e um álcool (R1OH) para produzir um 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-halopicolinato com a fórmula F
F em que LeR1 são como anteriormente definido e f) acoplamento do 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-halopicolinato com a fórmula F com um composto metálico arila, alquila ou alquenila com a fórmula G
R-Met G em que R é como previamente definido e Met representa, Zn-haleto, Zn-R, tri-(Ci-C4 alquil)estanho, cobre ou B(OR2)(OR3), onde R2 e R3 são independentes um do outro, hidrogênio, C1-C4 alquila ou quando tomados juntos formam um grupo etileno ou propileno na presença de um catalisador de metal de transição para produzir o 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-(substituição)picolinato com a fórmula I.
As etapas a) a f) podem ser realizadas na ordem listada, como representado no esquema 1 ou algumas das etapas podem ser rearranjadas em ordens diferentes conforme permitir a compatibilidade da química. Por exemplo, o acoplamento da etapa f) pode ser realizado antes da etapa e) de hidrólise e esterificação.
Um aspecto adicional da invenção diz respeito a um método aperfeiçoado para aumentar a quantidade de 3-cloro-4,5,6-trifluoropicolino-nitrila recuperável (fórmula B) B preparada a partir da fluoração de 3,4,5,6-tetracloropicolinonitrila (fórmula A) A com uma fonte de íons de flúor em que o aperfeiçoamento compreende as etapas de: i) isolar o subproduto de 3,4,5,6-tetrafluoropicolinonitrila super- fluorado (H) Η subproduto da fluroação da 3,4,5,6-tetracloropicolinonitrila; ii) reagir a 3,4,5,6-tetrafluoropicolinonitrila isolada (H) (a) com cloreto de lítio (LiCI), (b) com 3,4,5,6-tetracloropicolinonitrila (fórmula A) na presença de um catalisador de transferência de fase ou (c) com uma combinação de LiCI e 3,4,5,6-tetracloropicolinonitrila para produzir uma mistura consistindo predominantemente em 3,4,5,6-tetracloropicolinonitrila, monoflu-oro-tricloropicolinonitrila e difluoro-dicloropicolinonitrila e iii) reciclagem da mistura consistindo predominantemente em 3,4,5,6-tetracloropicolinonitrila monofluoro-tricloropicolinonitrila e difluoro-dicloropicolinonitrila à reação de fluoração preparando 3-cloro-4,5,6-trifluoropícolínonitríla (fórmula B).
Outro aspecto da presente invenção é o novo intermediário produzido durante o presente processo, ou seja, o composto: Descrição Detalhada da Invenção Os termos "alquila", "alquenila" e "alquinila", assim como termos derivados tais como "alcóxi", "acila", "alquiltio" e "alquilsulfonila", como aqui utilizados, incluem no seu escopo porções de cadeia direta, cadeia ramificada e cíclicas. Exceto se especificamente afirmado de outra maneira, cada um pode ser não substituído ou substituído por um ou mais substitutos selecionados, entre outros, entre halogênio, hidróxi, alcóxi, alquiltio, C1-C6 acila, formila, ciano, arilóxi ou arila, desde que os substitutos sejam estericamente compatíveis e as regras de ligação química e energia de estresse sejam satisfeitas. Os termos "alquenil" e "alquinil" pretendem incluir uma ou mais ligações insaturadas. O termo "arilalquila", como aqui utilizado, se refere a um grupo alquil substituído por fenil com um total de 7 a 11 átomos de carbono, tais como benzil(-CH2C6H5), 2-meti!naftil(-CH2C10H7) e 1- ou 2-fenetil (—CH2CH2C6H5 ou -CH(CH3)C6H5). O grupo fenil pode ser ele mesmo não substituído ou substituído por um ou mais substitutos independentemente selecionados dentre halogênio, nitro, ciano, Ci-C6 alquil, Ci-C6 alcóxi, Ci-C6 alquil haloge-nado, Ci-C6 alcóxi halogenado, Ci-C6 alquiltio, 0(0)0(^-06 alquil ou onde dois substitutos adjacentes são tomados juntos como -0(CH2)n0- onde n=1 ou 2, desde que os substitutos sejam estericamente compatíveis e as regras de ligação e energia de estresse sejam satisfeitas.
Exceto em caso de limitação explícita, o termo "halogênio", assim como termos derivados tais como "halo", se refere a flúor, cloro, bro-mo e iodo.
Os grupos fenil com substituições com 1 a 4 substitutos independentemente selecionados entre halogênio, C1-C4 alquil, CVC4 haloalqui-la, C1-C4 alcóxi ou C1-C4 haloalcóxi podem ter qualquer orientação, mas isômeros fenil com 4 substituições, 2,4-fenil com duas substituições, 2,3,4-fenil com três substituições, 2,4,5-fenil com três substituições e 2,3,4,6-fenil com quatro substituições são preferidos.
Os 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-(substituição)picolinatos são preparados a partir de 3,4,5,6-tetracloropicolinonitrilas mediante uma série de etapas envolvendo troca de flúor, aminação, reação com hidrazina, haloge-nação, hidrólise, esterificação e acoplamento assistido por metal de transição. As etapas individuais podem ser realizadas em diferentes sequências. O material inicial 3,4,5,6-tetracloropicolinonitrila é um composto conhecido e comercialmente disponível.
Na reação de troca de fluoretos, a picolinonitrila fluorada é preparada por reação da picolinonitrila clorada com aproximadamente um equivalente de uma fonte de íons de fluoreto para cada substituto do cloro do anel a ser trocado.
Fontes típicas de íons de flúor são fluoretos metálicos alcalinos que incluem fluoreto de sódio (NaF), fluoreto de potássio (KF) e fluoreto de césio (CsF), com KF e CSf sendo preferidos. Alquila quaternário ou arila amônio ou fluoreto de fosfônio podem também ser usados como fonte de fluoretos ou como aditivo. Preferivelmente, a reação é realizada em um solvente aprótico polar ou em um meio de reação tal como dimetilsulfóxido (DM-SO), N-metilpirrolidinona (NMP), Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), hexametilfosfo-ramida (HMPA) ou sulfolano. A temperatura em que a reação é conduzida não é crucial, mas fica em geral entre 60°C e 180°C, preferivelmente entre 70°C e 80°C. Dependendo de qual solvente é empregado em uma reação em particular, a temperatura ótima variará. Falando de forma geral, quanto mais baixa a temperatura, mais lentamente ocorrerá a reação. A presente reação é normalmente conduzida na presença de agitação vigorosa, suficiente para manter uma mistura uniformemente dispersada dos reagentes.
Na condução da reação de fluoração, nem a taxa, nem a ordem da adição dos reagentes é crucial. Geralmente, o solvente e fluoreto metálico álcali são misturados antes da picolinonitrila clorada ser adicionada à mistura de reação. Uma reação típica geralmente exige de duas a 100 horas, preferivelmente de 3 a 6 horas e é em geral conduzida a pressão atmosférica ambiente. A quantidade exata dos reagentes não é crucial, mas prefere-se que se empregue uma quantidade de fluoreto de metal alcalino que forneça pelo menos uma quantidade equimolar de átomos de flúor com base no número de átomos de cloro a serem trocados no material inicial, isto é, pelo menos uma quantidade equimolar de fluoreto de metal alcalino. Após a conclusão da reação, o produto desejado é recuperado empregando-se técnicas de separação e purificação padronizadas, tais como destilação, cristalização e cromatografia.
Em uma troca de fluoretos típica, uma mistura de produtos é obtida, incluindo uma quantidade significativa do subproduto superfluorado 3.4.5.6- tetrafluoropicolinonitrila (fórmula H).
H O produto final da 3-cloro-4,5,6-trifluoropicolinonitrila pode ser aumentado isolando-se o subproduto superfluorado 3,4,5,6-tetrafluoropico-linonitrila e realizando-se sua reciclagem de maneira a produzir intermediários que possam ser submetidos à reação de troca de fluoretos. Isso pode ser realizado de diversas maneiras. Reação de 3,4,5,6-tetrafluoropicolino-nitrila com LiCL ou reação de 3,4,5,6-tetrafluoropicolinonitrila com um excesso de 3,4,5,6-tetracloropicolino-nitrila ou uma combinação de ambos, com ou sem solventes, leva a misturas de cloro-fluoropicolinonitrilas nas quais isô-meros 3-cloro são úteis como materiais iniciais para formar o produto desejado. Assim, 3,4,5,6-tetrafluoropicolinonitrila pode ser aquecida com excesso de LiCI para produzir uma mistura de predominantemente 3,4,5-tricloro-6-fluoropicolinonitrila e tetracloro-picoiinonitrila. Em outra técnica, reação da 3.4.5.6- tetrafluoropicolino-nitrila isolada com um excesso de 3,4,5,6-tetracloropicolinonitrila na presença de um catalisador de transferência de fase produz uma mistura consistindo predominantemente em monofluoro-tricloropicolinonitrilas e difluoro-dicloropicolinonitrilas. Por fim, misturas iguais de 3,4,5,6-tetrafluoro-picolinonitrila isolada e 3,4,5,6-tetracloropicolinonitrila na presença de um catalisador de transferência de fase e de 1 a 3 equivalentes de LiCI produz uma mistura de predominantemente 3,4,5-tricloro-6-fluoropicolinonitrila e 3,4,5,6-tetracloropicolinonitrila. Essas misturas, consistindo predominantemente em monofluoro-tricloropicolinonitrilas e/ou difluoro-dicloropicolinonitrilas, são úteis em uma reação de fluoração usando um fluo-reto metálico alcalino para preparar 3-cloro-4,5,6-trifluoropicolinonitrila a partir de 3,4,5,6-tetrafluoropicolinonitrila.
Em uma reação inversa de troca de halogênios, 3,4,5,6-tetrafluoropicolinonitrila é aquecida com de 5 a 10 equivalents de LiCI, preferivelmente com 6 equivalentes para produzir uma mistura de 4,5-dicloro-3,6-difluoropicolinonitrila (3,6-F2-PN), 6-fluoro-3,4,5-tricloropicolinonitrila (6-F-PN) e 3,4,5,6-tetracloropicolinonitrila (CI4-PN). A reação pode ser realizada pura ou em um solvente aprótico polar ou meio de reação tal como DMSO, NMP, DMF, HMPA ou sulfolano. É frequentemente conveniente conduzir a reação em um solvente. A temperatura em que a reação é conduzida não é crucial, mas está geralmente entre 80°C e 200°C e preferivelmente entre 100°Ce 150°C. 90% ou mais da mistura são úteis para formar 3-cloro-4,5,6-trifluoropicolinonitrila reciclando-se a mistura através de reação de troca de flúor.
Na reação de metátese em que grupos fluoro e cloro são inter-cambiados, a 3,4,5,6-tetrafluoropicolinonitrila é reagida com 1 a 3 equivalentes de 3,4,5,6-tetracloropicolinonitrila, preferivelmente com 2 equivalentes de 3,4,5,6-tetracloropicolinonitrila. A reação pode ser realizada pura ou em um solvente aprótico polar ou meio de reação tal como DMSO, NMP, DMF, HMPA ou sulfolano. É frequentemente conveniente conduzir a reação sem um solvente. A reação de metátese é realizada na presença de um aditivo. Aditivos incluem (a) sais de fosfônio quaternários contendo 10 ou mais átomos de carbono e (b) poliéteres macrocíclicos comumente conhecidos como éteres de coroa. Catalisadores de éteres de coroa apropriados incluem, entre outros, 18-coroa-6; diciclohexano-18-coroa-6; dibenzo-18-coroa-6; 15-coroa-5. Sais quaternários de fosfônio apropriados incluem os sais tetra-n-alquilfosfônio que são especialmente preferidos. A temperatura em que a reação é realizada não é crucial, mas está geralmente entre 80°C e 200°C e preferivelmente de 150°C a 180°C.
Em uma reação de metátese típica, por exemplo, em que se permite que 1 equivalente de 3,4,5,6-tetrafluoropicolinonitrila reaja com 2 equivalentes de 3,4,5,6-tetracloropicolinonitrila, a seguinte mistura de isôme-ros pode ser obtida: 3,4,5,6-tetra-cloropicolinonitrila (CI4-PN), 3,5-dicloro-4,6-difluoropicolinonitrila (4,6-F2-PN), 3,4-dicloro-5,6-difluoropicolinonitrila (5,6-F2-PN), 4,5-dicloro-3,6-difluoropicolinonitrila (3,6-F2-PN), 6-fluoro-3,4,5- tricloropicolinonitrila (6-F-PN) e 4-fluoro-3,5,6-tricloropicolino-nitrila (4-F-PN). 80% da mistura são úteis para formar 3-cloro-4,5,6-trifluoropi-colinonitrila mediante reciclagem da mistura através da reação de troca de flúor.
Na combinação de reação inversa de troca halogênios e de metátese, permite-se que a 3,4,5,6-tetrafluoropicolinonitrila reaja com 1 a 3 e-quivalentes de 3,4,5,6-tetracloropicolinonitrila, preferivelmente com 1 equivalente de 3,4,5,6-tetracloro-picolinonitrila e com 1 a 4 equivalentes de LiCI, preferivelmente com 1,5 a 2,5 equivalentes. A reação pode ser realizada pura ou em um solvente aprótico polar ou meio de reação tal como DMSO, NMP, DMF, HMPA ou sulfolano. É frequentemente conveniente conduzir a reação sem um solvente. A reação de metátese é realizada na presença de um aditivo. Aditivos incluem (a) sais de fosfônio quaternários contendo 10 ou mais átomos de carbono e (b) poliéteres macrocíclicos comumente conhecidos como éteres de coroa. Catalisadores de éteres de coroa apropriados incluem, entre outros, 18-coroa-6; diciclohexano-18-coroa-6; dibenzo-18-coroa-6; 15-coroa-5. Sais quaternários de fosfônio apropriados incluem os sais tetra-n-alquilfosfônio que são especialmente preferidos. A temperatura em que a reação é realizada não é crucial, mas está geralmente entre 80°C e 200°C e preferivelmente de 150°C a 180°C.
Em uma combinação típica de troca inversa de halogênio e me-tátese, por exemplo, permite-se que 1 equivalente de 3,4,5,6-tetrafluoropico-linonitrila reaja com 1 equivalente de 3,4,5,6-tetracloropicolinonitrila e 1,5 equivalentes de LiCI e as seguintes misturas de isômeros podem ser obtidas: 92% da mistura são úteis para formar 3-cloro-4,5,6-trifluoropicolinonitrila mediante reciclagem da mistura através da reação de troca de flúor.
Na reação de aminação, permite-se que a 4-fluoropicolinonitrila reaja com o amônio para substituir o átomo de flúor por um grupo amino.
Somente uma quantidade estequiométrica do amônio é necessária, mas é frequentemente conveniente usar um grande excesso de amônio. É frequentemente conveniente usar o amônio tanto como reagente quanto como base para neutralizar o fluoreto de hidrogênio (HF) produzido na reação. Alternativamente, o amônio pode estar sob a forma de solução, tal co- mo uma solução aquosa de hidróxido de amônio. A reação é realizada sem um solvente ou em um solvente inerte. Caso um solvente seja usado, solventes inertes incluem, entre outros, álcoois, éteres, ésteres, cetonas, DM-SO e solventes aromáticos. A temperatura em que a reação é conduzida não é crucial, mas está geralmente entre 0°C e 45°C e preferivelmente entre 10°C e 30°C.
Uma reação típica geralmente requer de 0,5 a 5 horas e é em geral conduzida a pressão atmosférica ambiente. O produto desejado é recuperado mediante emprego de técnicas-padrão de separação e purificação.
Na reação com hidrazina, permite-se que a 6-fluoropicolinonitrila reaja com hidrazina para substituir o átomo de flúor por um grupo hidrazino.
Uma quantidade apenas estequiométrica de hidrazina é necessária, mas é frequentemente conveniente usar um excesso de hidrazina, tanto como reagente quanto como base para neutralizar o HF formado na reação. A hidrazina é preferivelmente o mono-hidrato. A reação é realizada em um solvente polar inerte tal como DMSO, DMF, NMP, acetonitrila, um solvente clorado, um éter, tetra-hidrofurano (THF) ou um álcool. Uma mistura de DMSO e THF é preferida. A temperatura em que a reação é conduzida não é crucial, mas em geral está entre a temperatura ambiente e 150°C e preferivelmente entre 35°C a 70°C.
Ao conduzir a reação com hidrazina, a hidrazina é dissolvida no solvente e 6-fluoropicolinonitrila é adicionada à mistura de reação. Uma reação típica geralmente exige de 0,5 a 5 horas e é em geral conduzida a pressão atmosférica. O produto desejado é recuperado mediante emprego de técnicas-padrão de separação e purificação. Os compostos podem ser facilmente isolados por diluição da mistura de reação com acetonitrila seguida porfiltração.
Na reação de halogenação, a 6-halopicolinonítrila é preparada reagindo-se a 6-hidrazinopicolinonitrila correspondente com pelo menos um equivalente de um agente de bromação, cloração ou iodação.
Agentes de iodação, cloração e bromação apropriados incluem, entre outros, iodo, monocloreto de iodo, cloro, bromo, cloreto de sulfurila e brometo de sulfurila. Uma quantidade apenas estequiométrica de agente de halogenação é necessária, mas é frequentemente conveniente usar um excesso do agente de halogenação. A reação é realizada em um solvente a-prótico inerte. Uma diversidade de solventes pode ser usada, tais como solventes clorados, acetonitrila, DMSO, dioxano e água. É frequentemente preferível usar um solvente clorado. A temperatura em que a reação é conduzida não é crucial, mas está geralmente entre a temperatura ambiente e 100°C e preferivelmente entre a temperatura ambiente e 50°C.
Na condução da reação de halogenação, a 6-hidrazinopicolinonitrila é dissolvida ou suspendida no solvente e o agente de halogenação é adicionado à mistura de reação. Uma reação típica geralmente requer de 0,5 a 24 horas. O produto desejado é recuperado mediante emprego de téc-nicas-padrão de separação e purificação.
Nas reações de hidrólise e esterificação, permite-se que a picoli-nonitrila reaja com um álcool (R1OH) na presença de um ácido de Lewis ou de Bronsted. Ácidos de Bronsted incluem, entre outros, ácidos tais como áci- do clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico. Os ácidos de Lewis incluem trifluoreto de boro, tetra-haletos de titânio, haletos de zinco e pentafluoretos de fósforo e de antimônio. Ácidos tais como o ácido sulfúrico ou o ácido fosfórico são normalmente empregados em quantidades estequiométricas. A reação é realizada no álcool C1-C12 alquila ou em um álcool C7-Cn arilal-quila não substituído ou com substituição do éster desejado. A reação é convenientemente conduzida em um reator fechado caso a temperatura de reação esteja acima do ponto de ebulição do álcool solvente. Ao conduzir a esterificação, a picolinonitrila, ou o intermediário de hidrólise picolinamida, é adicionado a uma mistura do álcool e do ácido. Ainda que a temperatura da reação não seja crítica, ela é frequentemente aquecida a de 80°C a 140°C por 2 a 24 horas, preferivelmente de 100°C a 120°C por 6 a 8 horas. O produto desejado é recuperado mediante emprego de técnicas-padrão de separação e purificação.
Na reação de acoplamento, permite-se que um 6-halopicolinato reaja com um composto metálico arila, alquila ou alquenila no qual o metal é um Zn-haleto, Zn-R, tri-(Ci-C4 alquil)estanho, cobre ou B(OR2)(OR3), onde R2 e R3 são independentes um do outro, hidrogênio, C1-C4 alquila ou quando tomados juntos formam um grupo etileno ou propileno, na presença de um catalisador de metal de transição. "Catalisador" é um catalisador de metal de transição, em particular um catalisador de paládio tal como diacetato de paládio ou dicloro-bis(trifenilfosfina)paládio(ll) ou um catalisador de níquel tal como níquel(ll) acetilacetonato ou diclorobis(trifenilfosfina)níquel(ll). Além disso, catalisadores podem ser preparados in situ a partir de sais e ligantes metálicos, tais como acetato de paládio(ll) e trifenilfosfina ou cloreto de níquel(ll) e trifenil- fosfina. Esses catalisadores in situ podem ser preparados por reação prévia do sal e ligante metálico, seguida de adição à mistura de reação ou por adição separada do sal e ligante metálico diretamente à mistura de reação.
Normalmente, as reações de acoplamento são realizadas na ausência de oxigênio usando-se um gás inerte, tal como nitrogênio ou argônio. As técnicas usadas para excluir o oxigênio das misturas das reações de a-coplamento, tais como aspergimento com gás inerte, são bem conhecidas daqueles versados na técnica. Exemplos de tais tecnologias são descritas em The Manipulation of Air-Sensitive Compounds, 2nd ed., D.F. Shriver, M.A. Drezdzon; Wiley-lnterscience, 1986. Quantidades estequiométricas de um catalisador são usadas, normalmente de 0,0001 equivalentes a 0,1 equivalente. Quantidades adicionais de ligante podem ser opcionalmente adicionadas para aumentar a estabilidade e a atividade do catalisador. Além disso, aditivos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, fluoreto de potássio, fluoreto de césio e fluoreto de sódio são normalmente adicionados à reação de acoplamento. A reação de acoplamento geralmente requer de 1 a 5 equivalentes de tais aditivos, preferivelmente de 1 a 2 equivalentes. Água pode opcionalmente ser adicionada à reação de acoplamento para aumentar a solubilidade desses aditivos. A reação de acoplamento geralmente exige de 1 a 2 equivalentes de um composto metálico arila, alquila ou alquenila, preferivelmente de 1 a 1,5 equivalentes. A reação é realizada em um solvente inerte, tal como tolueno, THF, dioxano ou acetonitrila. A temperatura em que a reação é conduzida não é crucial, mas em geral está entre 25°C e 150°C e preferivelmente entre 50°C e 125°C. Uma reação típica geralmente requer de 0,5 a 24 horas. Nenhuma ordem particular de adição dos reagentes é normalmente necessária. Com frequência é operacionalmente mais simples combinar todos os reagentes exceto o catalisador e então de-soxigenar a solução de reação. Após a desoxigenação, o catalisador pode ser adicionado para se iniciar a reação de acoplamento.
Quando a porção Met do composto metálico arila, alquila ou alquenila é um Zn-haleto, Zn-R ou cobre, pode ser necessária proteção dos grupos funcionais reativos pode ser necessária. Por exemplo, caso um subs- tituto amino (-NHR ou -NH2) esteja presente, pode ser necessário proteger esses grupos reativos. Uma diversidade de grupos é conhecida na técnica para a proteção de grupos da reação com reagentes organometálicos. Exemplos de tais grupos de proteção são descritos em Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Eds.; Wiley-Interscience, 1999. A escolha de qual metal usar em R-Met é influenciada por diversos fatores, tais como custo, estabilidade, reatividade e a necessidade de proteger grupos funcionais reativos.
Os produtos obtidos por qualquer um desses processos podem ser recuperados por meios convencionais, tais como evaporação ou extração, e podem ser purificados por procedimentos-padrão, tais como recristaii-zação ou cromatografia.
Os exemplos a seguir são apresentados para ilustrar a invenção.
Exemplos Troca de Flúor Exemplo 1a 3-Cloro-4,5,6-trifluoropicolinonitrila Um frasco de 5 litros (L) agitado mecanicamente sob nitrogênio foi carregado com DMSO (3820 mililitros (mL)), carbonato de potássio em pó (K2C03; 42 gramas (g)) e fluoreto de césio finamente moído (CsF; 1510 g). DMSO (aproximadamente 1 L) foi removido por destilação a 75-80°C (3,5 mmHg, 0,46 kPa). A pasta foi resfriada até 55°C sob nitrogênio antes da adição de 3,4,5,6-tetracloropicolinonitrila finamente moída (685 g). A adição foi realizada em um período de 15 minutos (min) durante o resfriamento para manter a temperatura de reação abaixo de 74°C. A temperatura foi mantida a 65-70°C sob um fluxo baixo de nitrogênio por 4 horas (h). A mistura de reação foi resfriada até 40-50°C e despejada em uma mistura de água gelada (H20; 15 L) e éter dietílico (Et2Ü; 3 L). Após a separação da fase orgânica, a fase aquosa foi extraída com ΕΪ2θ (2x2 L). Os extratos orgânicos foram combinados, secados em sulfato de magnésio (MgS04), filtrados e concentrados por destilação a pressão atmosférica para proporcionar a mistura crua do produto (469 g) sob a forma de um óleo de cor marrom clara. O óleo foi combinado com material adicional preparado de maneira similar para proporcionar um total de 1669 g de produto cru. O óleo foi destilado sob vácuo usando-se uma coluna Oldershaw com 30 bandejas a uma temperatura variando entre 80-90°C com frações coletadas a 63, 13 e 2 mm Hg (8,4, 1,7 e 0,27 kPa). O material coletado a 13 mm resultou em 457 gramas (rendimento de 22%) de um sólido que era uma mistura de 93/7 de duas clorotrifluoro-picolinonitrilas. O sólido foi recristalizado a 5°C a partir de uma mistura de hexano (420 g) e Et20 para produzir 3-cloro-4,5,6-trifluoropicolinonitrila (354 gramas, pureza de 98%) sob a forma de agulhas finas brancas. Uma pequena amostra foi recristalizada uma segunda vez até uma pureza de 99,7% por cromatografia gasosa (CG), pf 41,5-43°C; 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ - 78,1 (t, Jf-f= 23,1 Hz, F6), -114,2 (dd, Jf-f = 18,5, 22,5 Hz, F4), -149,3 (dd, JF-F - 18,2, 22,6 Hz, F5); 13C{1H} RMN (101 MHz, CDCI3) δ 154,5 (ddd, JF-C = 270, 11, 7 Hz, C4), 151,3 (ddd, JF-c = 247, 13,5 Hz, C6), 138,0 (ddd, JF-C = 279, 31, 13 Hz, C5), 124,7 (ddd, JF-c= 16,6, 2 Hz, C3), 124,4 (ddd, JF-C= 16, 7, 2 Hz, C2), 112,2 (s, CN); EIMS m/z 192 ([M]+), Anal, Calculado para C6CIF3N2: C, 37,43; N, 14,55, Encontrado: C, 36,91; N; 14,25, A primeira parte da destilação (63 mm Hg, 8,4 kPa) resultou em 3,4,5,6-tetrafluoro-picolinonitrila pura (525 g, 24%) sob a forma de um óleo incolor: 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -77,6 (t, JF-F = 23,8 Hz, F6), -133,7 (q, Jf-f= 18,8 Hz, F4), -134,2 (ddd, JF-F= 24,2, 18,6, 10,1 Hz, F3), -145,3 (ddd, JF-F = 24,1, 18,2, 10,2 Hz, F5); 13C{1H} RMN (101 MHz, CDCI3) δ 150,4 (dm, JF-c = 272 Hz, C3), 148,5 (ddd, JF-c = 245, 12, 4 Hz, C6), 147,3 (dm, JF-C = 270 Hz, C4), 138,6 (ddd, JF-c = 280, 33, 11 Hz, C5), 113,4 (m, C2), 110,20 (s, CN), A terceira parte da destilação (2 mm Hg, 0,27 kPa) resultou em 3,5-dicloro-4,6-difluoro-picolinonitrila (48 g, pureza de 98%) sob a forma de um sólido branco: pf 78-79°C; 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -63,65 (d, JF-F = 18,7 Hz, F6), -92,52 (d, Jf-f= 18,5 Hz, F4); 13C{1H} RMN (101 MHz, CDCI3) δ 162,6 (dd, JF-c= 269, 6 Hz, CA), 157,8 (dd, JF-C = 245, 5 Hz, C6), 127,6 (dd, JF-c= 17, 3 Hz, C3), 123,5 (dd, JF-C= 18, 6 Hz, C2), 112,4 (dd, JF-C= 36, 21 Hz, C5), 112,3 (CN), Exemplo 1 b Reação de troca de halogênio inversa da 3,4,5,6-tetrafluoropicolinonítrila com cloreto de lítio Uma mistura de 3,4,5,6-tetrafluoropicolinonitirila (17 g, 0,1 mol) e LiCI seco (25,4 g, 0,6 mol) foi aquecida em DMSO seco (200 mL). A reação foi monitorada por análise por CG das alíquotas extraídas em Et20 do H20. Inicialmente a reação foi aquecida até 120°C e todo o LiCI foi dissolvido. Após 5 minutos a 120°C todo o material inicial e os isômeros de clorotrifluo-ro-PN foram consumidos, resultando em uma mistura de 3,6-F2-PN (83%) e 6-F-PN (14%). A temperatura da reação foi elevada a 135°C e após um total de 75 minutos foi analisada por CG. Determinou-se que a mistura ser uma mistura a 8:80:12 de 3,6-F2-PN/6-F-PN/CI4-PN.
Exemplo 1ca Metátese da 3,4,5,6-tetrafluoropicolinonitrila Uma mistura de 3,4,5,6-tetracloropicolinonitrila (16,1 g, 66 mi-cromoles (mmol)) e 3,4,5,6-tetrafluoropicolinonitrila (5,9 g, 33 mmols) foi aquecida até 160°C sob nitrogênio para formar uma solução. A esta solução mexida foi adicionado cloreto de fosfônio tetrabutila (BU4PCI; 0,36 g, 1,2 mmol) e a solução foi mantida a 160°C por uma hora. Um alíquota foi dissolvida em cloreto de metileno (CH2CI2) e passado por um colchão de sílica-gel antes da análise por Cg. O perfil de picolinonitrilas foi: 11,2% CI4-PN; 11,3% 4.6- F2-PN; 2,3% 5,6-F2-PN; 19% 3,6-F2-PN; 52,6% 6-F-PN e 3,6% 4-F-PN. 80% da mistura é útil na reação de troca de halogênio para produzir 3-cloro- 4.5.6- trifluoropicolinonitrila.
Exemplo 1cb Reciclagem da metátese de 3,4,5,6-tetrafluoropicolinonitrila Um frasco de reação equipado com uma cabeça de destilação curta foi carregado com CsF finamente moído (35,1 g, 0,23 mol) e DMSO seco (175 mL). O reator teve seu conteúdo mexido e aquecido até 70-75°C sob vácuo (0,1 mm) até a destilação do DMSO (75 ml). A pasta foi resfriada até 50°C sob nitrogênio e a reação de mistura derretida acima (21,7 g) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 70°C por 2,5 h mexendo-se bem. Um extrato de éter etílico de uma alíquota adicionada a água foi verificada por CG e descobriu-se que ele continha: 61% 3,4,5,6-tetrafluoropicolinonitrila; 31% 3-cloro-4,5,6-trifluoropicolinonitrila; 3,4% 5-cloro-3,5,6-trifluoropicolino-nitrila e 4,8% 3,5-dicloro-4,6-difluoropicolinonitria. Isso se compara favoravelmente com uma pureza de CG crua típica de 38-42% quando uma reação similar é conduzida começando-se com 3,4,5,6-tetracloropicolinonitrila. Exemplo 1d Metátese auxiliada por LiCI da 3,4,5,6-tetrafluoropicolinonitrila Uma mistura de 3,4,5,6-tetracloropicolinonitrila (12,2 g, 50 mmols) e 3,4,5,6-tetrafluoropicolinonitrila (8,8 g, 50 mmols) foi aquecida até 160°C sob nitrogênio para se obter uma solução clara. A isso foi adicionado Bu4PCI (0,36 g, 1,2 mmol). A solução de reação foi mantida a 160°C por 15 minutos antes da adição de LiCI seco (4,2 g, 0,1 mol). Após 60 minutos, mais LiCI (2,2 g, 50 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi mexida por 11 horas. Análise por CG de um extrato de éter de água mostrou uma mistura de 8:75:17 de 3,6-F2-PN/6-F-PN/CI4-PN.
Aminacão Exemplo 2 4-Amino-3-cloro-5,6-difluoropicolinonitrila Uma solução de 3-cloro-4,5,6-trifluoropicolinonitrila (200 g) em acetato de etila (EtOAc; 3 L) foi resfriada até 10°C. A isso foi adicionado hidróxido de amônio a 14% (NH4OH; 1296 g) mantendo-se a temperatura entre 18-23°C. A solução aquosa foi separada da solução orgânica. A fase orgânica foi lavada sequencialmente com uma solução aquosa saturada a 50/50 de NaCI e água (500 mL) e solução saturada de NaCI (250 mL). A fase orgânica foi concentrada sob vácuo a 50°C até um volume de 500 mL à medida que o produto se cristalizava. A esta pasta foi adicionado heptano (1 L) e o EtOAc remanescente foi removido sob vácuo para produzir a pasta final. Os sólidos foram coletados por filtração. Este sólido foi lavado com pentano e secado sob vácuo para produzir 4-amino-3-cloro-5,6-difluoropico-linonitrila (173,8 g, 90%, 99,6% de pureza) sob a forma de um sólido cristalino. pf 190-191,5°C; 13C{1H} RMN (101 MHz, DMSO-D6) δ 150,03 (dd, J = 232,4, 12,5 Hz, C6), 144,29 (dd, J = 11,4, 6,9 Hz, C4), 133,72 (dd, J = 257,9, 30,8 Hz, C5), 122,14 (dd, J = 19,6, 4,9 Hz, C2), 119,31 (s, C3), 114,25 (s, CN); 19F RMN (376 MHz, DMSO-D6) δ -91,24 (d, J = 24,2 Hz), -154,97 (d, J = 24,2 Hz); EIMS m/z 189 ([M]+), Anal, Calculado para C6H2CIF2N3: C, 38,02; H, 1,06; N, 22,17, Encontrado: C, 37,91; H,1,00; 22,02.
Reação com hidrazina Exemplo 3 4-Amino-3-cloro-5-fluoro-6-hidrazinopicolinonitrila A uma solução de hidrato de hidrazina (3,9 g, 78 mmols) em THF (15 mL) e DMSO (10 mL) foi adicionada 4-amino-3-cloro-5,6-difluoropicolinonitrila (5 g, 26 mmols) como uma solução em DMSO (5 mL). A solução foi aquecida até 65°C por 45 minutos, resfriada e diluída com acetonitrila (30 mL) para precipitar o produto como um sólido de cor marrom-clara. O sólido foi secado sob vácuo a 40°C por 3 horas para resultar em 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-hidrazinopicolinonitrila (5,1 g, 98%): pf 215-220°C dec; 1H RMN (400 MHz, DMSO-De) 7,9 (br,1H), 6,5 (br, 2H), 4,0 (br, 2H); 13C {1H} RMN (101 MHz, DMSO-D6) δ 149,34 (d, J = 10,5 Hz, C6), 138,28 (d, J = 11,6 Hz, C4), 133,81 (d, J = 251,6 Hz, C5), 123,74 (d, J = 5,3 Hz, C2), 115,87 (s, C3), 112,57 (s, CN); 19F RMN (376 MHz, DMSO-D6) δ -154,6; ESIMS m/z 203 ([M+H]+), Anal, Calculado para C6H5CIFN5: C, 35,75; H, 2,50; N, 34,74, Encontrado: C, 35,97; H, 2,70: N, 35,01.
Halogenação Exemplo 4 4-Amino-3,6-dicloro-5-fluoropicolinonitrila A uma suspensão de 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-hidrazinilpico-linonitrila (9,04 g, 44,8 mmols) em CH2CI2 (150 mL) foi adicionado cloreto de sulfurila (7,20 mL, 89 mmols). A mistura foi mexida a temperatura ambiente por 40 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado com bicarbonato de sódio aquoso saturado (NaH0O3) e EtOAc. A fase orgânica foi separada, secada em Na2S04 e filtrada. A solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para resultar no produto (7,01 g, 76%) sob a forma de um sólido esbranquiçado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ 7,55 (s, 2H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-De) δ 143,26 (d, J = 259,2 Hz, C5), 142,69 (d, J = 14,0 Hz, C4), 135,53 (d, J = 17,6 Hz, C6), 126,07 (d, J = 4,4 Hz, C2), 120,14 (d, J = 4,3 Hz, C3), 114,36 (s, CN); 19F RMN (376 MHz, DMSO-D6) δ -132,30 (s); ESIMS m/z 203 ([M+H]+), 206.
Hidrólise e Esterificacão Exemplo 5 4-amino-3,6-dicloro-5-fluoropicolinato de metila Ácido sulfúrico concentrado (2,0 mL, 37,5 mmols) foi adicionado a álcool metílico (8 mL) com resfriamento. Então 4-amino-3,6-dicloro-5-fluoropicolinonitrila (0,20 g, 0,97 mmol) foi adicionado à solução e a mistura foi mexida em refluxo por 29 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi despejado em gelo e mexido por 15 minutos. O produto foi extraído com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secados em MgS04, filtrados e purificados por coluna de sílica-gel para resultar em 4-amino-3,6-dicloro-5-fluoropicolinato de metila (0,085 g, 37%) sob a forma de um sólido branco 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,08 (s, 2H), 3,97 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 163,57 (s, C=0), 143,29 (d, J = 258,1 Hz, C5), 141,73 (d, J = 5,1 Hz, C2), 141,05 (d, J = 12,7 Hz, C4), 135,32 (d, J = 16,8 Hz, C6), 116,26 (s, C3), 53,24 (s, OMe); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -135,63 (s).
Acoplamento Exemplo 6a 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metóxi-fenil)picolinato de metila Um frasco de três gargalos com um condensador de refluxo de 250 mL, uma entrada de nitrogênio e um termopar foram carregados com 4-amino-3,6-dicloro-5-fluoropicolinato de metiia (9,965 g, 41,7 mmols), 2-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-1,3,2-dioxaborinano (12,74 g, 52,1 mmols) e KF (4,84 g, 83 mmols). Acetonitrila (78 mL) com água (26 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi purgada com nitrogênio. Diclorobis(trifenifosfina)-paládioll) (Pd(PPh3)2CI2; 1.477 g, 2,10 mmols, 5% em mol) foi adicionado e a solução foi aquecida a 70°C sob nitrogênio por duas horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, um precipitado se formou que foi filtrado e lavado com água. O precipitado foi dissolvido em EtOAc (cerca de 500 mL) e lavado com água e depois salmoura. A camada orgânica foi secada (MgS04) e o solvente foi removido usando-se um evaporador giratório para produzir um sólido de cor laranja, que foi secado em forno a vácuo a 50°C (11,46 g, rendimento de 76%): pf 169-170,5°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,15 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,90 (s, 3H); 13C{1H} RMN (101 MHz, DMSO-D6) δ 164,85 (s), 153,11 (d, J = 252,5 Hz), 146,29 (s), 144,52 (d, J = 4,3 Hz), 143,74 (s), 142,75 (dd, J = 227,1, 14,0 Hz), 136,38 (d, J = 13,4 Hz), 128,58 (d, J = 3,2 Hz), 125,87 (s), 125,54 (d, J = 3,5 Hz), 122,89 (dd, J = 13,8, 4,0 Hz), 113,01 (d, J = 3,0 Hz), 61,61 (d, J = 4,2 Hz), 52,70 (s); ESIMS m/z 364 ([M+H]+), Anal, Calculado para Ci4H10CI2F2N2O3: C, 46,30; H, 2,78; N, 7,71, Encontrado: C, 46,60; H, 2,68; N, 7,51.
Exemplo 6b 4-Amino-3-cloro-5-fluoro-6-(4-cloro-2-fluoro-3-metóxi-fenil)picolinonitrila Uma mistura de 4-amino-3,6-dicloro-5-fluoropicolinonitrila (0,37 g, 1,80 mmol), 2-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-1,3,2-dioxaborinano (0,549 g, 2,24 mmols) e KF (0,209 g, 3,59 mmols) foi tomada em acetonitrila (6,75 mL) e água (2,25 mL). A mistura foi mexida e espargida com uma at- mosfera de nitrogênio. Pd(PPh3)2Cl2 (63 mg, 0,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi novamente espargida com nitrogênio. A solução foi então aquecida a 75°C sob nitrogênio por duas horas. Após o resfriamento, um precipitado se formou e foi coletado por filtração, lavado com água e secado sob vácuo para resultar no produto (0,34 g) sob a forma de um sólido esbranquiçado. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados e concentrados. Purificação por cromatografia em sílica-gel resultou em produto adicional (0,12 g) sob a forma de um sólido branco. Rendimento total 78%. 1H RMN (400 MHz, DM-SO-De) δ 7,50 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,33 (dd, J = 8,5, 7,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H); 13C {1H} RMN (101 MHz, DMSO-D6) δ 152,97 (d, J = 253,2 Hz), 145,73 (d, J = 260,8 Hz), 143,82 (d, J = 13,7 Hz), 141,83 (d, J = 14,7 Hz), 138,45 (d, J = 14,8 Hz), 133,93 - 132,79 (m), 128,93 (d, J = 3,3 Hz), 127,74 (s), 126,37 - 125,10 (m), 122,08 (dd, J = 13,6, 3,9 Hz), 119,34 (d, J = 4,5 Hz), 114,99 (s), 61,61 (s); 19F RMN (376 MHz, DMSO-D6) δ - 129.00 (dd, J = 28,2, 7,0 Hz, 1F), -133,76 (d, J = 28,2 Hz, 1F); ESIMS m/z 330.1 ([M+H]+).
Claims (4)
1. Processo para a preparação de um 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-(substituição)picolinato com a fórmula I i em que R representa C1-C4 alquila, ciclopropila, C2-C4 alquenila ou fenila substituída por de 1 a 4 substitutos independentemente selecionados entre halogênio, CrC4 alquila, C1-C4 haloalquila, 0^04 alcóxi ou C1-C4 haloalcóxi; e R1 representa C1-C12 alquila ou uma C7-C11 arilalquila com ou sem substituições; que compreende as seguintes etapas: a) fluoração de 3,4,5,6-tetracloropicolinonitrila (fórmula A) A com uma fonte de íons de flúor para produzir 3-cloro-4,5,6-trifluoropicolinonitrila (fórmula B) B b) aminação de 3-cloro-4,5,6-trifluoropicolinonitrila (fórmula B) com amônio para produzir 4-amino-3-cloro-5,6-difluoropicolinonitrila (fórmula C) c c) reagir o substituto flúor na posição 6 da 4-amino-3-cforo-5,6-difluoropicolinonitrila (fórmula C) com hidrazina para produzir 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-hidrazinopicolinonitrila (fórmula D) D d) halogenar 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-hidrazinopicolinonitrila (fórmula D) com uma fonte de cloro, bromo ou iodo para produzir uma 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-halo-picolinonitrila com a fórmula E E em que L é Br, Cl ou I e) hidrólise e esterificação da 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-halopicolinonitrila com a fórmula E com um ácido forte e um álcool (ROH) para produzir um 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-halopicolinato com a fórmula F F em que LeR1 são como anteriormente definido e f) acoplamento do 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-halopicolinato com a fórmula F com um composto metálico arila, alqul ou alquenil com a fórmula G R-Met G em que R é como previamente definido e Met representa, Zn-haleto, Zn-R, tri-(Ci-C4 alquil)estanho, cobre ou B(OR2)(OR3), onde R2 e R3 são independentes um do outro, hidrogênio, C1-C4 alquila ou quando tomados juntos formam um grupo etileno ou propileno na presença de um catalisador de metal de transição para produzir o 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-(substituição)picolinato com a fórmula I.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual a etapa de acoplamento da etapa f) é realizada antes da etapa de hidrólise e esterifica-ção da etapa e).
3. Processo aperfeiçoado de aumento da quantidade de 3-cloro-4,5,6-trifluoropicolinonitrila (fórmula B) recuperável. B preparada a partir da fluoração de 3,4,5,6-tetracloropicolinonitrila (fórmula A) A com uma fonte de íons de flúor em que o aperfeiçoamento compreende as etapas de: i) isolar 0 subproduto de 3,4,5,6-tetrafluoropicolinonitrila super- fluorado (H) H subproduto da fluoração da 3,4,5,6-tetracloropicolinonitrila; ii) reagir a 3,4,5,6-tetrafluoropicolinonitrila isolada (H) (a) com cloreto de lítio (LiCI), (b) com 3,4,5,6-tetracloropicolinonitrila (fórmula A) na presença de um catalisador de transferência de fase ou (c) com uma combinação de LiCI e 3,4,5,6-tetracloropicolinonitrila para produzir uma mistura consistindo predominantemente em 3,4,5,6-tetracloropicolinonitrila, monoflu-oro-tricloropicolinonitrila e difluoro-dicloropicolinonitrila e iii) reciclagem da mistura consistindo predominantemente em 3,4,5,6-tetracloropicolinonitrila monofluoro-tricloropicolinonitrila e difluoro-dicloropicolinonitrila à reação de fluoração preparando 3-cloro-4,5,6-trifluoropicolinonitrila (fórmula B).
4. Composto com a fórmula:
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