KR101517313B1 - 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트의제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 불소 교환, 아미노화, 히드라진과의 반응, 할로겐화, 가수분해 및 에스테르화 및 전이 금속 보조 커플링을 비롯한 일련의 단계에 의하여 3,4,5,6-테트라클로로피콜리노니트릴로부터 간편하게 생성된 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트에 관한 것이다.

Description

4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4-AMINO-3-CHLORO-5-FLUORO-6-(SUBSTITUTED)PICOLINATES}
본 발명은 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 5-플루오로 치환기를 반응식에서 초기에 할로겐 교환에 의하여 도입된 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법에 관한 것이다.
미국 특허 제6,297,197호(B1)에는 특히 특정한 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(알콕시 또는 아릴옥시)피콜리네이트 화합물 및 그의 제초제로서의 용도가 기재되어 있다. 미국 특허 제6,784,137호(B2) 및 동제7,314,849호(B2)에는 특히 특정한 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(아릴)피콜리네이트 화합물 및 그의 제초제로서의 용도가 기재되어 있다. 미국 특허 제7,432,227호(B2)에는 특히 특정한 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(알킬)피콜리네이트 화합물 및 그의 제초제로서의 용도가 기재되어 있다. 이들 특허 각각은 해당 5-비치환 피콜리네이트를 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)로의 불소화에 의한 4-아미노-3-클로로-5-플루오로피콜리네이트 출발 물질의 제조가 기재되어 있다. 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)와 같은 고가의 불소화제를 사용한 피콜리네이트의 5-위치의 직접 불소화에 의존하지 않고 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 것이 이롭다.
본 발명은 3,4,5,6-테트라클로로피콜리노니트릴로부터 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 하기 단계 a) 내지 f)를 포함하는, 하기 화학식 I의 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure 112013075705596-pct00001
(상기 화학식에서,
R은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, C2-C4 알케닐, 시클로프로필 또는 C1-C4 알킬을 나타내며;
R1은 C1-C12 알킬 또는 비치환 또는 치환 C7-C11 아릴알킬을 나타냄):
a) 하기 화학식 A의 3,4,5,6-테트라클로로피콜리노니트릴을 플루오라이드 이온의 공급원으로 불소화하여 하기 화학식 B의 3-클로로-4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴을 생성하는 단계:
<화학식 A>
Figure 112013075705596-pct00002
<화학식 B>
Figure 112013075705596-pct00003
b) 화학식 B의 3-클로로-4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴을 암모니아로 아미노화시켜 하기 화학식 C의 4-아미노-3-클로로-5,6-디플루오로피콜리노니트릴을 생성하는 단계:
<화학식 C>
Figure 112013075705596-pct00004
c) 화학식 C의 4-아미노-3-클로로-5,6-디플루오로피콜리노니트릴의 6-위치에서 플루오로 치환기를 히드라진과 반응시켜 하기 화학식 D의 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-히드라지노피콜리노니트릴을 생성하는 단계:
<화학식 D>
Figure 112013075705596-pct00005
d) 화학식 D의 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-히드라지노피콜리노니트릴을 염소, 브롬 또는 요오드 공급원으로 할로겐화시켜 하기 화학식 E의 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-할로피콜리노니트릴을 생성하는 단계:
<화학식 E>
Figure 112013075705596-pct00006
(상기 화학식에서, L은 Br, Cl 또는 I임);
e) 화학식 E의 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-할로피콜리노니트릴을 강산 및 알콜(R1OH)로 가수분해 및 에스테르화시켜 하기 화학식 F의 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-할로피콜리네이트를 생성하는 단계:
<화학식 F>
Figure 112013075705596-pct00007
(상기 화학식에서, L 및 R1은 상기 정의된 바와 같음);
f) 화학식 F의 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-할로피콜리네이트를 전이 금속 촉매의 존재하에서 하기 화학식 G의 아릴, 알킬 또는 알케닐 금속 화합물로 커플링시켜 화학식 I의 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 단계:
<화학식 G>
Figure 112013075705596-pct00008
(상기 화학식에서, R은 상기 정의된 바와 같으며, Met는 Zn-할로겐화물, Zn-R, 트리-(C1-C4 알킬)주석, 구리 또는 B(OR2)(OR3)을 나타내며, 여기서 R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-C4 알킬이거나, 또는 함께 에틸렌 또는 프로필렌 기를 형성함).
단계 a) 내지 f)는 반응식 I에 도시된 바와 같이 제시된 순서로 실시될 수 있거나 또는, 단계의 일부는 화학의 적합성에 의하여 허용되는 바와 같은 상이한 순서로 재배열될 수 있다. 예를 들면, 단계 f)의 커플링은 단계 e)의 가수분해 및 에스테르화 이전에 실시될 수 있다:
<반응식 I>
Figure 112013075705596-pct00009
본 발명의 추가의 구체예는 하기 단계 i) 내지 iii)을 포함하는 것을 개선으로 하는, 하기 화학식 A의 3,4,5,6-테트라클로로피콜리노니트릴을 플루오라이드 이온의 공급원으로 불소화시켜 생성된 하기 화학식 B의 3-클로로-4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴의 회수 가능한 양을 증가시키는 개선된 방법에 관한 것이다:
<화학식 A>
Figure 112013075705596-pct00010
<화학식 B>
Figure 112013075705596-pct00011
i) 3,4,5,6-테트라클로로피콜리노니트릴의 불소화로부터의 부산물인 하기 화학식 H의 과불소화된 3,4,5,6-테트라플루오로피콜리노니트릴을 분리하는 단계:
<화학식 H>
Figure 112013075705596-pct00012
ii) 화학식 H의 분리된 3,4,5,6-테트라플루오로피콜리노니트릴을 (a) 염화리튬(LiCl), (b) 상 이동 촉매의 존재하에서 화학식 A의 3,4,5,6-테트라클로로피콜리노니트릴 또는 (c) LiCl 및 3,4,5,6-테트라클로로피콜리노니트릴의 조합과 반응시켜 주로 3,4,5,6-테트라클로로피콜리노니트릴, 모노플루오로-트리클로로피콜리노니트릴 및 디플루오로-디클로로피콜리노니트릴로 이루어진 혼합물을 생성하는 단계; 및
iii) 주로 3,4,5,6-테트라클로로피콜리노니트릴, 모노플루오로-트리클로로피콜리노니트릴 및 디플루오로-디클로로피콜리노니트릴로 이루어진 혼합물을 불소화 반응으로 재순환시켜 화학식 B의 3-클로로-4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴을 생성하는 단계.
본 발명의 또다른 구체예는 본 발명의 프로세스 중에 생성된 신규한 중간체, 즉 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112013075705596-pct00013
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"뿐 아니라, 그의 파생어, 예컨대 "알콕시", "아실", "알킬티오" 및 "알킬술포닐"은 그의 범주내에서 직쇄, 분지쇄 및 고리형 부분을 포함한다. 반대의 의미로 구체적으로 명시하지 않는 한, 각각은 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, C1-C6 아실, 포르밀, 시아노, 아릴옥시 또는 아릴로부터 선택되나 이에 한정되지 않는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있으나, 단 치환기는 입체적으로 양립될 수 있으며 그리고 화학 결합 및 변형 에너지의 규칙이 충족되어야 한다. 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 하나 이상의 불포화 결합을 포함하고자 한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "아릴알킬"은 총 7 내지 11개의 탄소 원자를 갖는 페닐 치환된 알킬 기, 예컨대 벤질(-CH2C6H5), 2-메틸나프틸(-CH2C10H7) 및 1- 또는 2-펜에틸(-CH2CH2C6H5 또는 -CH(CH3)C6H5)를 지칭한다. 페닐 기는 그 자체가 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C(O)OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있거나 또는, 2개의 이웃하는 치환기는 -O(CH2)nO-(여기서 n=1 또는 2임)로서 함께 취하며, 단 치환기는 입체적으로 양립될 수 있으며 그리고 화학 결합 및 변형 에너지의 규칙이 충족되어야 한다.
반대의 의미로 구체적으로 한정되지 않을 경우, 용어 "할로겐"뿐 아니라 파생어, 예컨대 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐 기는 임의의 배향을 가질 수 있으나, 4-치환된 페닐, 2,4-이중치환된 페닐, 2,3,4-삼중치환된 페닐, 2,4,5-삼중치환된 페닐 및 2,3,4,6-사중치환된 페닐 이성질체가 바람직하다.
4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트는 불소 교환, 아미노화, 히드라진과의 반응, 할로겐화, 가수분해 및 에스테르화 및 전이 금속 보조 커플링을 비롯한 일련의 단계에 의하여 3,4,5,6-테트라클로로피콜리노니트릴로부터 생성된다. 각각의 단계는 상이한 시퀀스로 실시될 수 있다.
3,4,5,6-테트라클로로피콜리노니트릴 출발 물질은 공지된 화합물이며 그리고 통상적으로 입수 가능하다.
불소화물 교환 반응에서, 불소화된 피콜리노니트릴은 교환하고자 하는 각각의 고리 염소 치환기에 대하여 약 1 당량의 플루오라이드 이온 공급원과 해당 염소화 피콜리노니트릴을 반응시켜 생성된다.
Figure 112013075705596-pct00014
통상의 플루오라이드 이온 공급원으로는 불소화나트륨(NaF), 불소화칼륨(KF) 및 불소화세슘(CsF)을 비롯한 알칼리 금속 불소화물이 있으며, KF 및 CsF가 바람직하다. 4차 알킬 또는 아릴 암모늄 또는 포스포늄 불소화물도 또한 불소화물 공급원으로서 또는 첨가제로서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 극성 비양성자성 용매 또는 반응 매체, 예컨대 디메틸술폭시드(DMSO), N-메틸피롤리디논(NMP), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 헥사메틸포스포르아미드(HMPA) 또는 술폴란 중에서 실시된다. 반응을 실시하는 온도는 그리 중요하지는 않지만, 일반적으로 60℃ 내지 180℃, 바람직하게는 70℃ 내지 80℃이다. 용매를 특정한 반응에 사용하는 것에 의존하여, 최적의 온도는 변경될 것이다. 일반적으로 온도가 낮을수록, 반응은 느리게 진행될 것이다. 본 발명의 반응은 반응물의 본질적으로 균일하게 분산된 혼합물을 유지하기에 충분한 격렬한 교반의 존재하에서 통상적으로 실시된다.
불소화 반응의 실시에서는 반응물의 첨가 속도 또는 순서 어느 것도 중요하지 않다. 일반적으로, 염소화 피콜리노니트릴을 반응 혼합물에 첨가하기 이전에 용매 및 알칼리 금속 불소화물을 혼합한다. 통상의 반응은 일반적으로 2 내지 100 시간, 바람직하게는 3 내지 6 시간 소요되며, 일반적으로 주위 대기압하에서 실시된다.
반응물의 정확한 양은 중요치 않지만, 출발 물질 중에서 교환하고자 하는 염소 원자의 수에 기초하여 등몰량 이상의 불소 원자, 즉 등몰량 이상의 알칼리 금속 불소화물을 공급하게 되는 소정량의 알칼리 금속 불소화물을 사용하는 것이 바람직하다. 반응이 완료된 후, 표준 분리 및 정제 기법, 예컨대 증류, 결정화 또는 크로마토그래피를 사용하여 소정의 생성물을 회수한다.
통상의 불소화물 교환에서, 상당량의 과불소화된 부산물인 하기 화학식 H의 3,4,5,6-테트라플루오로피콜리노니트릴을 비롯한 생성물의 혼합물을 얻는다.
<화학식 H>
Figure 112013075705596-pct00015
과불소화된 부산물인 3,4,5,6-테트라플루오로피콜리노니트릴을 분리하고 그리고 이를 재순환시켜 불소화물 교환 반응으로 처리할 수 있는 중간체를 생성하여 소정의 3-클로로-4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴의 최종 수율을 개선시킬 수 있다. 이는 다수의 방식으로 달성될 수 있다. 3,4,5,6-테트라플루오로피콜리노니트릴과 LiCl의 반응 또는 용매의 존재 또는 부재하에서 3,4,5,6-테트라플루오로피콜리노니트릴과 과량의 3,4,5,6-테트라클로로피콜리노니트릴 또는 둘다의 조합의 반응은 3-클로로 이성질체가 출발 물질로서 유용한 클로로-플루오로피콜리노니트릴의 혼합물을 초래하며, 이는 소정의 생성물을 형성한다. 그래서, 3,4,5,6-테트라플루오로피콜리노니트릴은 과량의 LiCl과 함께 가열하여 주요한 3,4,5-트리클로로-6-플루오로피콜리노니트릴 및 테트라클로로피콜리노니트릴의 혼합물을 형성할 수 있다. 또다른 기법에서, 상 이동 촉매의 존재하에서 분리된 3,4,5,6-테트라플루오로피콜리노니트릴과 과량의 3,4,5,6-테트라클로로피콜리노니트릴의 반응은 모노플루오로-트리클로로피콜리노니트릴 및 디플루오로-디클로로피콜리노니트릴로 주로 이루어지는 혼합물을 생성한다. 마지막으로, 상 이동 촉매 및 1 내지 3 당량의 LiCl의 존재하에서 분리된 3,4,5,6-테트라플루오로피콜리노니트릴 및 3,4,5,6-테트라클로로피콜리노니트릴의 동일한 혼합물은 주요한 3,4,5-트리클로로-6-플루오로피콜리노니트릴 및 3,4,5,6-테트라클로로피콜리노니트릴의 혼합물을 생성한다. 모노플루오로-트리클로로피콜리노니트릴 및/또는 디플루오로-디클로로피콜리노니트릴로 주로 이루어진 이러한 혼합물은 3,4,5,6-테트라플루오로피콜리노니트릴로부터 3-클로로-4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴을 생성하기 위하여 알칼리 금속 불소화물을 사용하는 불소화 반응에서 유용하다.
역의 할로겐 교환 반응에서, 3,4,5,6-테트라플루오로피콜리노니트릴을 5 내지 10 당량, 바람직하게는 6 당량의 LiCl과 함께 가열하여 4,5-디클로로-3,6-디플루오로피콜리노니트릴(3,6-F2-PN), 6-플루오로-3,4,5-트리클로로피콜리노니트릴(6-F-PN) 및 3,4,5,6-테트라클로로피콜리노니트릴(Cl4-PN)의 혼합물을 생성한다. 반응은 니트 또는 극성 비양성자성 용매 또는 반응 매체, 예컨대 DMSO, NMP, DMF, HMPA 또는 술폴란 중에서 실시될 수 있다. 종종 용매 중에서 반응을 실시하는 것이 간편하다. 반응이 실시되는 온도는 중요하지 않지만, 일반적으로 80℃ 내지 200℃, 바람직하게는 100℃ 내지 150℃이다.
Figure 112013075705596-pct00016
혼합물의 90% 이상은 불소 교환 반응을 통하여 혼합물을 재순환시켜 3-클로로-4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴을 형성하는데 유용하다.
플루오로 및 클로로 기가 상호교환되는 복분해 반응에서, 3,4,5,6-테트라플루오로피콜리노니트릴을 1 내지 3 당량의 3,4,5,6-테트라클로로피콜리노니트릴, 바람직하게는 2 당량의 3,4,5,6-테트라클로로피콜리노니트릴과 반응시킨다. 반응은 니트 또는 극성 비양성자성 용매 또는 반응 매체, 예컨대 DMSO, NMP, DMF, HMPA 또는 술폴란 중에서 실시될 수 있다. 종종 용매를 사용하지 않고 반응을 수행하는 것이 간편하다. 복분해 반응은 첨가제의 존재하에서 실시된다. 첨가제로는 (a) 10개 이상의 탄소 원자를 함유하는 4차 포스포늄 염 및 (b) 크라운 에테르로서 통상적으로 공지된 마크로시클릭 폴리에테르를 들 수 있다. 적절한 크라운 에테르 촉매의 비제한적인 예로는 18-크라운-6; 디시클로헥사노-18-크라운-6; 디벤조-18-크라운-6; 15-크라운-5를 들 수 있다. 4차 포스포늄 염의 적절한 예로는 테트라-n-알킬포스포늄 염을 들 수 있으며, 이것이 특히 바람직하다. 반응이 실시되는 온도는 중요하지 않지만, 일반적으로 80℃ 내지 200℃, 바람직하게는 150℃ 내지 180℃이다.
예를 들면 1 당량의 3,4,5,6-테트라플루오로피콜리노니트릴이 2 당량의 3,4,5,6-테트라클로로피콜리노니트릴과 반응하게 되는 통상의 복분해 반응에서, 이성질체의 혼합물, 즉 3,4,5,6-테트라클로로피콜리노니트릴(Cl4-PN), 3,5-디클로로-4,6-디플루오로피콜리노니트릴(4,6-F2-PN), 3,4-디클로로-5,6-디플루오로피콜리노니트릴(5,6-F2-PN), 4,5-디클로로-3,6-디플루오로피콜리노니트릴(3,6-F2-PN), 6-플루오로-3,4,5-트리클로로피콜리노니트릴(6-F-PN) 및 4-플루오로-3,5,6-트리클로로피콜리노니트릴(4-F-PN)을 얻을 수 있다.
Figure 112013075705596-pct00017
혼합물의 80%는 불소 교환 반응을 통하여 혼합물을 재순환시켜 3-클로로-4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴을 형성하는데 유용하다.
역의 할로겐 교환 반응 및 복분해 반응의 조합에서, 3,4,5,6-테트라플루오로피콜리노니트릴은 1 내지 3 당량의 3,4,5,6-테트라클로로피콜리노니트릴, 바람직하게는 1 당량의 3,4,5,6-테트라클로로피콜리노니트릴 및 1 내지 4 당량, 바람직하게는 1.5 내지 2.5 당량의 LiCl과 반응되도록 한다. 반응은 니트 또는 극성 비양성자성 용매 또는 반응 매체, 예컨대 DMSO, NMP, DMF, HMPA 또는 술폴란 중에서 실시될 수 있다. 종종 용매를 사용하지 않고 반응을 수행하는 것이 간편하다. 복분해 반응은 첨가제의 존재하에서 실시된다. 첨가제로는 (a) 10 개 이상의 탄소 원자를 함유하는 4차 포스포늄 염 및 (b) 크라운 에테르로서 통상적으로 공지된 마크로시클릭 폴리에테르를 들 수 있다. 적절한 크라운 에테르 촉매의 비제한적인 예로는 18-크라운-6; 디시클로헥사노-18-크라운-6; 디벤조-18-크라운-6; 15-크라운-5를 들 수 있다. 4차 포스포늄 염의 적절한 예로는 테트라-n-알킬포스포늄 염을 들 수 있으며, 이것이 특히 바람직하다. 반응이 실시되는 온도는 중요하지 않지만, 일반적으로 80℃ 내지 200℃, 바람직하게는 150℃ 내지 180℃이다.
역의 할로겐 교환 반응 및 복분해 반응의 조합에서, 예를 들면 1 당량의 3,4,5,6-테트라플루오로피콜리노니트릴을 1 당량의 3,4,5,6-테트라클로로피콜리노니트릴 및 1.5 당량의 LiCl과 반응되도록 하고 그리고 하기 이성질체의 혼합물을 얻을 수 있다:
Figure 112013075705596-pct00018
혼합물의 92%는 불소 교환 반응을 통하여 혼합물을 재순환시켜 3-클로로-4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴을 형성하는데 유용하다.
아미노화 반응에서, 4-플루오로피콜리노니트릴을 암모니아와 반응하도록 하여 불소 원자를 아미노 기로 대체하였다.
Figure 112013075705596-pct00019
화학량론적 양의 암모니아만을 필요로 하지만, 종종 과량의 암모니아를 사용하는 것이 간편하다. 종종 반응에서 생성된 불소화수소(HF)를 중화시키기 위한 염기 및 반응물 모두로서 암모니아를 사용하는 것이 간편하다. 대안으로, 암모니아는 용액 형태, 예컨대 수산화암모늄의 수용액으로 사용될 수 있다. 반응은 용매의 부재하에서 또는 불활성 용매 중에서 실시한다. 용매를 사용할 경우, 불활성 용매의 비제한적인 예로는 알콜, 에테르, 에스테르, 케톤, DMSO 및 방향족 용매를 들 수 있다. 반응이 실시되는 온도는 중요하지 않지만, 일반적으로 0℃ 내지 45℃, 바람직하게는 10℃ 내지 30℃이다.
통상의 반응은 일반적으로 0.5 내지 5 시간 소요되며, 일반적으로 주위 대기압하에서 실시된다. 소정의 생성물은 표준 분리 및 정제 기법을 사용하여 회수된다.
히드라진과의 반응에서, 6-플루오로피콜리노니트릴은 히드라진과 반응하여 불소 원자를 히드라지노 기로 대체되도록 한다.
Figure 112013075705596-pct00020
화학량론적 양의 히드라진만을 필요로 하지만, 종종 반응에서 생성된 HF를 중화시키기 위한 염기 및 반응물 모두로서 과량의 히드라진을 사용하는 것이 간편하다. 히드라진은 바람직하게는 일수화물이다. 반응은 불활성 극성 용매, 예컨대 DMSO, DMF, NMP, 아세토니트릴, 염소화 용매, 에테르, 테트라히드로푸란(THF) 또는 알콜 중에서 실시한다. DMSO 및 THF의 혼합물이 바람직하다. 반응이 실시되는 온도는 중요하지 않지만, 일반적으로 상온 내지 150℃, 바람직하게는 35℃ 내지 70℃이다.
히드라진과의 반응의 실시에서, 히드라진을 용매에 용해시키고, 6-플루오로피콜리노니트릴을 반응 혼합물에 첨가하다. 통상의 반응은 일반적으로 0.5 내지 5 시간 소요되며, 일반적으로 대기압하에서 실시된다. 소정의 생성물은 표준 분리 및 정제 기법을 사용하여 회수된다. 화합물은 반응 혼합물을 아세토니트릴로 희석한 후 여과하여 용이하게 분리될 수 있다.
할로겐화 반응에서, 6-할로피콜리노니트릴은 해당 6-히드라지노피콜리노니트릴을 1 당량 이상의 브롬화제, 염소화제 또는 요오드화제와 반응시켜 생성된다.
Figure 112013075705596-pct00021
적절한 요오드화제, 염소화제 및 브롬화제의 비제한적인 예로는 요오드, 1염화요오드, 염소, 브롬, 염화술푸릴 및 브롬화술푸릴을 들 수 있다. 화학량론의 할로겐화제만을 필요로 하기는 하나, 종종 과량의 할로겐화제를 사용하는 것이 간편하다. 반응은 불활성 비양성자성 용매 중에서 실시한다. 각종 용매, 예컨대 염소화 용매, 아세토니트릴, DMSO, 디옥산, DMF 및 물을 사용할 수 있다. 종종 염소화 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 반응이 실시되는 온도는 중요하지 않지만, 일반적으로 상온 내지 100℃, 바람직하게는 상온 내지 50℃이다.
할로겐화 반응의 실시에서, 6-히드라지노피콜리노니트릴을 용매 중에 용해 또는 현탁시키며, 할로겐화제를 반응 혼합물에 첨가하다. 통상의 반응은 일반적으로 0.5 내지 24 시간 소요된다. 소정의 생성물은 표준 분리 및 정제 기법을 사용하여 회수된다.
가수분해 및 에스테르화 반응에서, 피콜리노니트릴을 루이스 또는 브뢴스테드산의 존재하에서 알콜(R1OH)과 반응되도록 한다.
Figure 112013075705596-pct00022
브뢴스테드산의 비제한적인 예로는 염산, 황산 및 인산 등의 산을 들 수 있다. 루이스산으로는 3불화붕소, 4할로겐화티탄, 티탄 테트라알콕시드, 할로겐화아연, 할로겐화주석, 펜타불소화인 및 펜타불소화안티몬을 들 수 있다. 황산 또는 인산 등의 산을 통상적으로 화학량론적 양으로 사용한다. 반응은 소정 에스테르의 비치환 또는 치환 C7-C11 아릴알킬 알콜 또는 C1-C12 알킬 알콜 중에서 실시된다. 반응 온도가 알콜 용매의 비등 온도보다 높을 경우 반응은 밀폐된 반응기내에서 간편하게 실시될 수 있다. 에스테르화의 실시에서 피콜리노니트릴 또는 가수분해에서 중간체 피콜린아미드를 알콜 및 산의 혼합물에 첨가한다. 반응 온도는 중요하지는 않지만, 종종 2 내지 24 시간 동안 80℃ 내지 140℃에서, 바람직하게는 6 내지 8 시간 동안 100℃ 내지 120℃에서 가열한다. 표준 분리 및 정제 기법을 사용하여 소정의 생성물을 회수한다.
커플링 반응에서, 6-할로피콜리네이트를 전이 금속 촉매의 존재하에서 아릴, 알킬 또는 알케닐 금속 화합물과 반응시키며, 여기서 금속은 Zn-할로겐화물, Zn-R, 트리-(C1-C4 알킬)주석, 구리 또는 B(OR2)(OR3)이고, 여기서 R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-C4 알킬이거나 또는, 함께 취하여 에틸렌 또는 프로필렌 기를 형성한다.
Figure 112013075705596-pct00023
"촉매"는 전이 금속 촉매, 특히 팔라듐 촉매, 예컨대 디아세트산팔라듐 또는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 또는 니켈 촉매, 예컨대 니켈(II) 아세틸아세토네이트 또는 디클로로비스(트리페닐포스핀)니켈(II)이다. 또한, 촉매는 금속 염 및 리간드, 예컨대 아세트산팔라듐(II) 및 트리페닐포스핀 또는 염화니켈(II) 및 트리페닐포스핀으로부터 현장내에서 생성될 수 있다. 이러한 현장내 촉매는 금속 염 및 리간드의 사전 반응에 이어서 반응 혼합물로의 첨가에 의하여 또는, 반응 혼합물에 금속 염 및 리간드의 직접 별도의 첨가에 의하여 생성될 수 있다.
통상적으로, 커플링 반응은 불활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤을 사용하여 산소의 부재하에 실시한다. 커플링 반응 혼합물로부터 산소를 배제시키는데 사용되는 기법, 예컨대 불활성 기체를 사용한 살포는 당업자에게 공지되어 있다. 이들 기법의 예는 문헌[The Manipulation of Air-Sensitive Compounds, 2nd ed., D.F. Shriver, M.A. Drezdzon, Eds.; Wiley-Interscience, 1986]에 기재되어 있다. 화학량론 이하의 양, 통상적으로 0.0001 당량 내지 0.1 당량의 촉매를 사용한다. 추가량의 리간드를 임의로 첨가하여 촉매 안정화도 및 활성을 증가시킬 수 있다. 또한, 첨가제, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 불소화칼륨, 불소화세슘 및 불소화나트륨을 통상적으로 커플링 반응에 첨가한다. 커플링 반응은 일반적으로 1 내지 5 당량, 바람직하게는 1 내지 2 당량의 상기 첨가제를 필요로 한다. 물을 임의로 커플링 반응에 첨가하여 이들 첨가제의 용해도를 증가시킬 수 있다. 커플링 반응은 일반적으로 1 내지 3 당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 당량의 아릴, 알킬 또는 알케닐 금속 화합물을 필요로 한다. 반응은 불활성 용매, 예컨대 톨루엔, THF, 디옥산 또는 아세토니트릴 중에서 실시된다. 반응이 실시되는 온도는 중요하지 않지만, 일반적으로 25℃ 내지 150℃, 바람직하게는 50℃ 내지 125℃이다. 통상의 반응은 일반적으로 0.5 내지 24 시간 소요된다. 반응물의 특정한 첨가 순서는 통상적으로 필요하지 않다. 종종 촉매를 제외한 모든 반응물을 합한 후 반응 용액을 탈산소화시키는 것이 작동면에서 더 단순하다. 탈산소화후, 촉매를 첨가하여 커플링 반응을 개시한다.
아릴, 알킬 또는 알케닐 금속 화합물의 Met 부분이 Zn-할로겐화물, Zn-R 또는 구리인 경우, 반응성 작용기의 보호가 필요할 수 있다. 예를 들면, 아미노 치환기(-NHR 또는 -NH2)가 존재할 경우, 이들 반응성 기의 보호가 필요할 수 있다. 유기금속 시약을 사용하여 반응으로부터 아미노 기를 보호하기 위한 다양한 기가 당업계에 공지되어 있다. 이러한 보호기의 예는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Eds.; Wiley-Interscience, 1999]에 기재되어 있다. R-Met에 사용하기 위한 금속의 선택은 다수의 요인, 예컨대 비용, 안정화도, 반응도 및 반응성 작용기의 보호 필요성에 의하여 영향을 받는다.
임의의 이들 프로세스에 의하여 얻은 생성물은 통상의 방법, 예컨대 증발 또는 추출에 의하여 회수될 수 있으며 그리고 표준 절차, 예컨대 재결정화 또는 크로마토그래피에 의하여 정제될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 제시한다.
실시예
불소 교환
실시예 1a
3-클로로-4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴
Figure 112013075705596-pct00024
5 리터(ℓ)의 기계 교반되는 플라스크에 질소하에서 DMSO(3,820 밀리리터(㎖)), 분말 탄산칼륨(K2CO3; 42 그램(g)) 및 미분쇄 불소화세슘(CsF; 1,510 g)을 채웠다. DMSO(약 1 ℓ)를 75℃ 내지 80℃(3.5 mmHg, 0.46 kPa)에서의 증류에 의하여 제거하였다. 미분쇄 3,4,5,6-테트라클로로피콜리노니트릴(685 g)을 첨가하기 이전에 슬러리를 질소하에서 55℃로 냉각시켰다. 첨가는 반응 온도를 74℃ 미만으로 유지하기 위하여 냉각시키면서 15 분(min)에 걸쳐 실시하였다. 온도를 4 시간(h) 동안 느린 질소 흐름하에서 65℃ 내지 70℃를 유지하였다. 반응 혼합물을 40℃ 내지 50℃로 냉각시키고, 빙수(H2O; 15 ℓ) 및 디에틸 에테르(Et2O; 3 ℓ)의 혼합물에 부었다. 유기상을 분리한 후, 수성 상을 Et2O(2×2 ℓ)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘(MgSO4)이 위에서 건조시키고, 여과하고, 대기압하에서 증류에 의하여 농축시켜 미정제 생성물 혼합물(469 g)을 담갈색 오일로서 얻었다. 이러한 오일을 유사하게 생성한 추가의 물질과 합하여 총 1,669 g의 미정제 생성물을 얻었다. 이 오일을 80℃ 내지 90℃의 온도 범위에서 30개의 트레이 올더쇼(Oldershaw) 컬럼을 사용하여 진공하에서 증류시키며, 63, 13 및 2 mmHg(8.4, 1.7 및 0.27 kPa)에서 분획을 수집하였다. 13 mmHg에서 수집한 물질은 2개의 클로로트리플루오로피콜리노니트릴의 93/7 혼합물인 457 그램(22% 수율)의 고체를 생성하였다. 이러한 고체를 5℃에서 헥산(420 g) 및 Et2O의 혼합물로부터 재결정시켜 3-클로로-4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴(354 g, 98% 순도)을 미세한 백색 침상물로서 얻었다. 작은 샘플을 다시 기체 크로마토그래피(GC)에 의하여 99.7% 순도로 재결정시켰다: mp 41.5-43℃; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -78.1 (t, J F-F = 23.1 Hz, F6), -114.2 (dd, J F-F = 18.5, 22.5 Hz, F4), -149.3 (dd, J F-F = 18.2, 22.6 Hz, F5); 13C{1H} NMR (101 MHz, CDCl3) δ 154.5 (ddd, J F-C = 270, 11, 7 Hz, C4), 151.3 (ddd, J F-C = 247, 13, 5 Hz, C6), 138.0 (ddd, J F-C = 279, 31, 13 Hz, C5), 124.7 (ddd, J F-C = 16, 6, 2 Hz, C3), 124.4 (ddd, J F-C = 16, 7, 2 Hz, C2), 112.2 (s, CN); EIMS m/z 192 ([M]+). C6ClF3N2에 대한 원소 분석 이론치: C, 37.43; N, 14.55. 실측치: C, 36.91; N; 14.25.
증류의 제1의 부분(63 mm Hg, 8.4 kPa)은 무색 오일인 순수한 3,4,5,6-테트라플루오로-피콜리노니트릴(525 g, 24%)을 생성하였다: 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -77.6 (t, J F-F = 23.8 Hz, F6), -133.7 (q, J F-F = 18.8 Hz, F4), -134.2 (ddd, J F-F = 24.2, 18.6, 10.1 Hz, F3), -145.3 (ddd, J F-F = 24.1, 18.2, 10.2 Hz, F5); 13C{1H} NMR (101 MHz, CDCl3) δ 150.4 (dm, J F-C = 272 Hz, C3), 148.5 (ddd, J F-C = 245, 12, 4 Hz, C6), 147.3 (dm, J F-C = 270 Hz, C4), 138.6 (ddd, J F-C = 280, 33, 11 Hz, C5), 113.4 (m, C2), 110.20 (s, CN).
증류의 제3의 부분(2 mmHg, 0.27 kPa)은 백색 고체인 3,5-디클로로-4,6-디플루오로-피콜리노니트릴(48 g, 98% 순도)을 생성하였다: mp 78-79℃; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -63.65 (d, J F-F = 18.7 Hz, F6), -92.52 (d, J F-F = 18.5 Hz, F4); 13C{1H} NMR (101 MHz, CDCl3) δ 162.6 (dd, J F-C = 269, 6 Hz, C4), 157.8 (dd, J F-C = 245, 5 Hz, C6), 127.6 (dd, J F-C = 17, 3 Hz, C3), 123.5 (dd, J F-C = 18, 6 Hz, C2), 112.4 (dd, J F-C = 36, 21 Hz, C5), 112.3 (CN).
실시예 1b
염화리튬을 사용한 3,4,5,6-테트라플루오로피콜리노니트릴의 역의 할로겐 교환 반응
Figure 112013075705596-pct00025
3,4,5,6-테트라플루오로피콜리노니트릴(17 g, 0.1 몰(mol)) 및 무수 LiCl(25.4 g, 0.6 mol)의 혼합물을 무수 DMSO(200 ㎖) 중에서 가열하였다. H2O로부터 Et2O로 추출된 분액의 GC 분석에 의하여 반응을 모니터하였다. 초기에 반응을 120℃로 가열하고, LiCl 모두를 용해시켰다. 120℃에서 5 분후, 출발 물질 및 클로로트리플루오로-PN 이성질체 모두가 소비되어 3,6-F2-PN(83%) 및 6-F-PN(14%)의 혼합물을 생성하였다. 반응의 온도를 135℃로 승온시키고, 총 75 분후 GC로 분석하였다. 혼합물은 3,6-F2-PN/6-F-PN/Cl4-PN의 8:80:12 혼합물인 것으로 결정되었다.
실시예 1ca
3,4,5,6-테트라플루오로피콜리노니트릴의 복분해
Figure 112013075705596-pct00026
3,4,5,6-테트라클로로피콜리노니트릴(16.1 g, 66 밀리몰(mmol)) 및 3,4,5,6-테트라플루오로피콜리노니트릴(5.9 g, 33 mmol)의 혼합물을 질소하에서 160℃로 가열하여 용액을 형성하였다. 이러한 교반된 용액에 테트라부틸 염화포스포늄(Bu4PCl; 0.36 g, 1.2 mmol)을 첨가하고, 용액을 160℃에서 1 시간 동안 유지하였다. 분액을 염화메틸렌(CH2Cl2)에 용해시키고, GC 분석 이전에 실리카 겔의 짧은 패드에 통과시켰다. 할로겐화 피콜리노니트릴의 프로파일은 11.2% Cl4-PN; 11.3% 4,6-F2-PN; 2.3% 5,6-F2-PN; 19% 3,6-F2-PN; 52.6% 6-F-PN 및 3.6% 4-F-PN이었다. 혼합물의 80%는 3-클로로-4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴을 생성하기 위한 할로겐 교환 반응에 유용하다.
실시예 1cb
3,4,5,6-테트라플루오로피콜리노니트릴의 복분해로부터의 재순환
짧은 경로의 증류 헤드가 장착된 반응 플라스크에 미분쇄 CsF(35.1 g, 0.23 mol) 및 무수 DMSO(175 ㎖)를 채웠다. 반응기를 교반하고, DMSO(75 ㎖)가 증류될 때까지 진공(0.1 mmHg)하에서 70℃ 내지 75℃로 가열하였다. 이러한 슬러리를 질소하에서 50℃로 냉각시키고, 상기로부터의 용융된 반응 혼합물(21.7 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 잘 교반하면서 70℃로 2.5 시간 동안 가열하였다. 물에 첨가한 분액의 디에틸 에테르 추출물을 GC로 체크하고, 61% 3,4,5,6-테트라플루오로피콜리노니트릴; 31% 3-클로로-4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴; 3.4% 5-클로로-3,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴 및 4.8% 3,5-디클로로-4,6-디플루오로피콜리노니트릴을 함유하는 것으로 밝혀졌다. 이는 바람직하게는 순수한 3,4,5,6-테트라클로로피콜리노니트릴로부터 출발하여 유사한 반응을 실시할 때 38-42%의 통상의 미가공 GC 순도와 비교된다.
실시예 1d
3,4,5,6-테트라플루오로피콜리노니트릴의 LiCl 보조 복분해
Figure 112013075705596-pct00027
3,4,5,6-테트라클로로피콜리노니트릴(12.2 g, 50 mmol) 및 3,4,5,6-테트라플루오로피콜리노니트릴(8.8 g, 50 mmol)의 혼합물을 질소하에서 160℃로 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 이에 Bu4PCl(0.36 g, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 무수 LiCl(4.2 g, 0.1 mol)를 첨가하기 이전에 반응 용액을 160℃에서 15 분 동안 유지하였다. 60 분후, 더 많은 LiCl(2.2 g, 50 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 11 시간 동안 교반하였다. 물로부터의 에테르 추출물의 GC 분석은 3,6-F2-PN/6-F-PN/Cl4-PN의 8:75:17 혼합물을 나타냈다.
아미노화
실시예 2
4-아미노-3-클로로-5,6-디플루오로피콜리노니트릴
Figure 112013075705596-pct00028
에틸 아세테이트(EtOAc; 3 ℓ) 중의 3-클로로-4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴(200 g)의 용액을 10℃로 냉각하였다. 이에 18℃ 내지 23℃의 온도를 유지하면서 14% 수성 수산화암모늄(NH4OH; 1,296 g)을 서서히 첨가하였다. 수용액을 유기 용액으로부터 분리하였다. 유기상을 수성 포화 NaCl 및 물(500 ㎖)의 50/50 용액 및 NaCl 포화 용액(250 ㎖)으로 순차적으로 세정하였다. 유기상을 진공하에서 50℃에서 500 ㎖ 부피로 농축시켜 생성물이 결정화되었다. 이러한 슬러리에 헵탄(1 ℓ)을 첨가하고, 잔존하는 EtOAc를 진공하에서 제거하여 최종 슬러리를 생성하였다. 고체를 여과에 의하여 수집하였다. 이러한 고체를 펜탄으로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 4-아미노-3-클로로-5,6-디플루오로피콜리노니트릴(173.8 g, 90%, 99.6% 순도)을 백색 결정질 고체로서 얻었다: mp 190-191.5℃; 13C{1H} NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 150.03 (dd, J = 232.4, 12.5 Hz, C6), 144.29 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, C4), 133.72 (dd, J = 257.9, 30.8 Hz, C5), 122.14 (dd, J = 19.6, 4.9 Hz, C2), 119.31 (s, C3), 114.25 (s, CN); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -91.24 (d, J = 24.2 Hz), -154.97 (d, J = 24.2 Hz); EIMS m/z 189 ([M]+). C6H2ClF2N3에 대한 원소 분석 이론치: C, 38.02; H, 1.06; N, 22.17. 실측치: C. 37.91; H.1.00; 22.02.
히드라진과의 반응
실시예 3
4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-히드라지노피콜리노니트릴
Figure 112013075705596-pct00029
THF(15 ㎖) 및 DMSO(10 ㎖) 중의 히드라진 수화물(3.9 g, 78 mmol)의 용액에 4-아미노-3-클로로-5,6-디플루오로피콜리노니트릴(5 g, 26 mmol)을 DMSO(5 ㎖) 중의 용액으로서 첨가하였다. 이 용액을 65℃로 45 분 동안 가열하고, 냉각하고, 아세토니트릴(30 ㎖)로 희석하여 생성물을 담황갈색 고체로서 침전시켰다. 이러한 고체를 진공하에서 40℃에서 3 시간 동안 건조시켜 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-히드라지노피콜리노니트릴(5.1 g, 98%)을 얻었다: mp 215-220℃ dec; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 7.9 (br,1H), 6.5 (br, 2H), 4.0 (br, 2H); 13C {1H} NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 149.34 (d, J = 10.5 Hz, C6), 138.28 (d, J = 11.6 Hz, C4), 133.81 (d, J = 251.6 Hz, C5), 123.74 (d, J = 5.3 Hz, C2), 115.87 (s, C3), 112.57 (s, CN); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -154.6; ESIMS m/z 203 ([M+H]+). C6H5ClFN5에 대한 원소 분석 이론치: C, 35.75; H, 2.50; N, 34.74. 실측치: C, 35.97; H, 2.70: N, 35.01.
할로겐화
실시예 4
4-아미노-3,6-디클로로-5-플루오로피콜리노니트릴
Figure 112013075705596-pct00030
CH2Cl2(150 ㎖) 중의 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-히드라지닐피콜리노니트릴(9.04 g, 44.8 mmol)의 현탁액에 염화술푸릴(7.20 ㎖, 89 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨(NaHCO3) 및 EtOAc로 분할시켰다. 유기상을 분리하고, Na2SO4의 위에서 건조시키고, 여과하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물(7.01 g, 76%)을 회백색 고체로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.55 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 143.26 (d, J = 259.2 Hz, C5), 142.69 (d, J = 14.0 Hz, C4), 135.53 (d, J = 17.6 Hz. C6), 126.07 (d, J = 4.4 Hz, C2), 120.14 (d, J = 4.3 Hz, C3), 114.36 (s, CN); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -132.30 (s); ESIMS m/z 203 ([M+H]+), 206.
가수분해 및 에스테르화
실시예 5
메틸 4-아미노-3,6-디클로로-5-플루오로피콜리네이트
Figure 112013075705596-pct00031
진한 황산(2.0 ㎖, 37.5 mmol)을 냉각하면서 메틸 알콜(8 ㎖)에 서서히 첨가하였다. 그후, 4-아미노-3,6-디클로로-5-플루오로피콜리노니트릴(0.20 g, 0.97 mmol)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 29 시간 동안 환류 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 얼음에 붓고, 15 분 동안 교반하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다(3회). 유기 추출물을 합하고, 염수로 세정하고, MgSO4의 위에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 컬럼에 의하여 정제하여 메틸 4-아미노-3,6-디클로로-5-플루오로피콜리네이트(0.085 g, 37%)를 백색 고체로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.08 (s, 2H), 3.97 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 163.57 (s, C=O), 143.29 (d, J = 258.1 Hz, C5), 141.73 (d, J = 5.1 Hz, C2), 141.05 (d, J = 12.7 Hz, C4), 135.32 (d, J = 16.8 Hz, C6), 116.26 (s, C3), 53.24 (s, OMe); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -135.63 (s).
커플링
실시예 6a
메틸 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트
Figure 112013075705596-pct00032
환류 응축기, 질소 투입구 및 열전쌍이 장착된 250 ㎖ 3목 플라스크에 메틸 4-아미노-3,6-디클로로-5-플루오로피콜리네이트(9.965 g, 41.7 mmol), 2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-1,3,2-디옥사보리난(12.74 g, 52.1 mmol) 및 KF(4.84 g, 83 mmol)를 채웠다. 아세토니트릴(78 ㎖) 및 물(26 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징시켰다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(Pd(PPh3)2Cl2; 1.477 g, 2.10 mmol, 5 mol%)을 첨가하고, 용액을 70℃로 질소하에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시, 침전물이 형성되었으며, 이를 여과하고, 물로 세정하였다. 침전물을 EtOAc(약 500 ㎖)에 용해시키고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하여 오렌지색 고체를 얻었으며, 이를 진공 오븐내에서 50℃에서 건조시켰다(11.46 g, 76% 수율): mp 169-170.5℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H); 13C{1H} NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 164.85 (s), 153.11 (d, J = 252.5 Hz), 146.29 (s), 144.52 (d, J = 4.3 Hz), 143.74 (s), 142.75 (dd, J = 227.1, 14.0 Hz), 136.38 (d, J = 13.4 Hz), 128.58 (d, J = 3.2 Hz), 125.87 (s), 125.54 (d, J = 3.5 Hz), 122.89 (dd, J = 13.8, 4.0 Hz), 113.01 (d, J = 3.0 Hz), 61.61 (d, J = 4.2 Hz), 52.70 (s); ESIMS m/z 364 ([M+H]+). C14H10Cl2F2N2O3에 대한 원소 분석 이론치: C, 46.30; H, 2.78; N, 7.71. 실측치: C, 46.60; H, 2.68; N, 7.51.
실시예 6b
4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리노니트릴
Figure 112013075705596-pct00033
4-아미노-3,6-디클로로-5-플루오로피콜리노니트릴(0.37 g, 1.80 mmol), 2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-1,3,2-디옥사보리난(0.549 g, 2.24 mmol) 및 KF(0.209 g, 3.59 mmol)의 혼합물을 아세토니트릴(6.75 ㎖) 및 물(2.25 ㎖)로 취하였다. 혼합물을 교반하고, 질소 대기를 살포하였다. Pd(PPh3)2Cl2(63 ㎎, 0.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물에 다시 질소를 살포하였다. 그후, 용액을 75℃로 질소하에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각시, 침전물이 형성되었으며, 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 생성물(0.34 g)을 회백색 고체로서 얻었다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고(3회), 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제로 추가의 생성물(0.12 g)을 백색 고체로서 얻었다. 총 수율 78%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.50 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.33 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H); 13C {1H} NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 152.97 (d, J = 253.2 Hz), 145.73 (d, J = 260.8 Hz), 143.82 (d, J = 13.7 Hz), 141.83 (d, J = 14.7 Hz), 138.45 (d, J = 14.8 Hz), 133.93 - 132.79 (m), 128.93 (d, J = 3.3 Hz), 127.74 (s), 126.37 - 125.10 (m), 122.08 (dd, J = 13.6, 3.9 Hz), 119.34 (d, J = 4.5 Hz), 114.99 (s), 61.61 (s); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -129.00 (dd, J = 28.2, 7.0 Hz, 1F), -133.76 (d, J = 28.2 Hz, 1F); ESIMS m/z 330.1 ([M+H]+).

Claims (4)

  1. 하기 단계 a) 내지 f)를 포함하는, 하기 화학식 I의 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법:
    <화학식 I>
    Figure 112014121709021-pct00034

    상기 화학식에서,
    R은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐, C2-C4 알케닐, 시클로프로필 또는 C1-C4 알킬을 나타내며;
    R1은 C1-C12 알킬, 또는 총 7 내지 11개의 탄소 원자를 갖는 페닐 치환된 알킬 기{여기서, 페닐 기는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C(O)OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있거나 또는, 2개의 이웃하는 치환기가 함께 -O(CH2)nO-(여기서 n=1 또는 2임)일 수 있으며, 단 치환기는 입체적으로 양립될 수 있고, 화학 결합 및 변형 에너지의 규칙이 충족됨}을 나타냄:
    a) 하기 화학식 A의 3,4,5,6-테트라클로로피콜리노니트릴을 플루오라이드 이온의 공급원으로 불소화하여 하기 화학식 B의 3-클로로-4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴을 생성하는 단계:
    <화학식 A>
    Figure 112014121709021-pct00035

    <화학식 B>
    Figure 112014121709021-pct00036

    b) 화학식 B의 3-클로로-4,5,6-트리플루오로피콜리노니트릴을 암모니아로 아미노화시켜 하기 화학식 C의 4-아미노-3-클로로-5,6-디플루오로피콜리노니트릴을 생성하는 단계:
    <화학식 C>
    Figure 112014121709021-pct00037

    c) 화학식 C의 4-아미노-3-클로로-5,6-디플루오로피콜리노니트릴의 6-위치에서 플루오로 치환기를 히드라진과 반응시켜 하기 화학식 D의 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-히드라지노피콜리노니트릴을 생성하는 단계:
    <화학식 D>
    Figure 112014121709021-pct00038

    d) 화학식 D의 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-히드라지노피콜리노니트릴을 염소, 브롬 또는 요오드 공급원으로 할로겐화시켜 하기 화학식 E의 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-할로피콜리노니트릴을 생성하는 단계:
    <화학식 E>
    Figure 112014121709021-pct00039

    상기 화학식에서, L은 Br, Cl 또는 I임;
    e) 화학식 E의 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-할로피콜리노니트릴을 강산 및 알콜(R1OH)로 가수분해 및 에스테르화시켜 하기 화학식 F의 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-할로피콜리네이트를 생성하는 단계:
    <화학식 F>
    Figure 112014121709021-pct00040

    상기 화학식에서, L 및 R1은 상기 정의된 바와 같음;
    f) 화학식 F의 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-할로피콜리네이트를 전이 금속 촉매의 존재하에서 하기 화학식 G의 아릴, 알킬 또는 알케닐 금속 화합물로 커플링시켜 화학식 I의 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 단계:
    <화학식 G>
    Figure 112014121709021-pct00041

    상기 화학식에서, R은 상기 정의된 바와 같으며, Met는 Zn-할로겐화물, Zn-R, 트리-(C1-C4 알킬)주석, 구리 또는 B(OR2)(OR3)을 나타내며, 여기서 R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, C1-C4 알킬이거나, 또는 함께 에틸렌 또는 프로필렌 기를 형성함.
  2. 제1항에 있어서, 단계 f)의 커플링은 단계 e)의 가수분해 및 에스테르화 이전에 실시하는 방법.
  3. 삭제
  4. 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112013075705596-pct00045
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201609651A (zh) 2013-11-12 2016-03-16 陶氏農業科學公司 用於氟化化合物之過程（一）
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BR102014028164A2 (pt) * 2013-11-12 2015-09-08 Dow Agrosciences Llc processo para fluoração de compostos
TWI726900B (zh) 2015-08-04 2021-05-11 美商陶氏農業科學公司 用於氟化化合物之過程
AU2017209455A1 (en) * 2016-01-22 2018-08-02 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 4-alkoxy-3-acetoxypicolinic acids
CN109415319A (zh) * 2016-05-19 2019-03-01 美国陶氏益农公司 通过直接苏楚基偶联合成芳基羧酸酯
US11401242B2 (en) 2018-09-19 2022-08-02 Corteva Agriscience Llc Preparation of halogen analogs of picloram
CN115298167A (zh) 2020-03-18 2022-11-04 科迪华农业科技有限责任公司 6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯的改进合成
BR112022018508A2 (pt) 2020-03-18 2022-10-25 Corteva Agriscience Llc Síntese melhorada de 4-amino-6-(heterocíclico)picolinatos

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3803159A (en) * 1967-12-26 1974-04-09 Dow Chemical Co Fluorine containing cyanopyridines
US3629424A (en) * 1967-12-26 1971-12-21 Dow Chemical Co Cyanofluoropyridines and fungicidal compositions and methods for using the same
US3755338A (en) * 1970-12-17 1973-08-28 Dow Chemical Co 4-amino-6-bromo-3,5-dichloropicolinic acid compounds
US3971799A (en) * 1974-12-27 1976-07-27 The Dow Chemical Company Preparation of 3,5,6-trichloropicolinic acid
US4087431A (en) * 1976-05-17 1978-05-02 The Dow Chemical Company Preparation of 3,6-dichloropicolinic acid
US4814456A (en) * 1986-02-10 1989-03-21 The Dow Chemical Company Chlorinating waste streams to recover cyanopyridine contained therein
US4999432A (en) * 1989-08-28 1991-03-12 Dowelanco Fluorination with hydrogen fluoride
US5807804A (en) * 1996-02-22 1998-09-15 American Cyanamid Company Substituted pyridine herbicidal agents
JP3731982B2 (ja) * 1997-08-26 2006-01-05 株式会社日本触媒 有機フッ素化合物の製造方法
US6297197B1 (en) 2000-01-14 2001-10-02 Dow Agrosciences Llc 4-aminopicolinates and their use as herbicides
KR100560326B1 (ko) * 2000-01-14 2006-03-14 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 4-아미노피콜리네이트 및 이를 포함하는 제초제 조성물
AR037228A1 (es) * 2001-07-30 2004-11-03 Dow Agrosciences Llc Compuestos del acido 6-(aril o heteroaril)-4-aminopicolinico, composicion herbicida que los comprende y metodo para controlar vegetacion no deseada
UA82358C2 (uk) * 2003-04-02 2008-04-10 Дау Агросайенсиз Ллс 6-алкіл або алкеніл-4-амінопіколінати гербіцидна композиція, спосіб боротьби з небажаною рослинністю
UA81177C2 (uk) * 2003-08-04 2007-12-10 Дау Агросайєнсіз Ллс 6-(1,1-дифторалкіл)-4-амінопіколінати та їх використання як гербіцидів
WO2006062979A1 (en) * 2004-12-06 2006-06-15 E.I. Dupont De Nemours And Company Herbicidal 6-cyclopropyl-substitute 4-aminopicolinic acid derivatives
JP5059779B2 (ja) 2006-01-13 2012-10-31 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー ６−（多置換アリール）−４−アミノピコリネートおよび除草剤としてのそれらの使用
EP2121703A4 (en) * 2006-08-18 2011-12-28 Astrazeneca Ab THIENOPYRIMIDIN-4-ON- AND THIENOPYRIDAZIN-7-ONDERIVATES AS MCH-RL ANTAGONISTS
AR068710A1 (es) * 2007-10-02 2009-12-02 Dow Agrosciences Llc Acidos 2-substituido-6-amino-5-alquilo, alquenilo o alquinilo-4-pirimidinacarboxilico y acidos picolinicos 6-substituido -4-amino-3-alquilo alquenilo o alquinilo y su uso como herbicidas
AU2009314948A1 (en) * 2008-11-17 2010-05-20 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Pyridine derivative or its salt, pesticide containing it and process for its production
US8252938B2 (en) * 2009-06-08 2012-08-28 Dow Agrosciences, Llc. Process for the preparation of 6-(aryl)-4-aminopicolinates
GB0910766D0 (en) * 2009-06-22 2009-08-05 Syngenta Ltd Chemical compounds
DE102009054573A1 (de) 2009-11-13 2011-05-19 Tracoe Medical Gmbh Tracheostomiekanüle mit Fenster
UA103272C2 (uk) * 2009-12-11 2013-09-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 2-аміно-5,5-дифтор-5,6-дигідро-4h-оксазини як інгібітори bace1 і/або bace2

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Chem. Soc., Perkin Trans. vol.1, 1974, pp.2367-2369*

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