CN102791696B - 氨基醇衍生物及其治疗活性 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的氨基醇衍生物。这些衍生物具有令人感兴趣的活性，它们阻断脂质氧化胁迫的次级产物，因此适合于所有与存在反应性羰基化合物相关的疾病的治疗应用。

Description

氨基醇衍生物及其治疗活性
本发明涉及含有含氮杂环基的氨基醇衍生物，其具有针对羰基化合物的代谢淬灭活性。
现有技术
氧化损伤对引发包括衰老、炎性疾病、糖尿病、心血管疾病和神经变性过程在内的各种病理生理过程的影响得到了一致的承认。负责氧化损伤的主要分子机制是公知的，诸如由自由基反应性氧物质引起的对蛋白质、脂类和核酸的结构损伤，以及改变的细胞氧化还原状态[Halliwell B,Gutteridge JM.生物学和药物中的自由基(Free Radicals in Biology andMedicine)(2001)Oxford Science Publications,第3版]。
现还明确了由酮/醛官能表征的一些脂类氧化产物作为重要的细胞毒性氧化介质起作用，诱导生物分子的不可逆的结构改变，导致细胞功能的改变[Uchida K.Free Radic.Biol.Med.2000;28:1685-96.;Poli G.等，IUBMB Life.2000;50:315-21]。
所研究的羰基化合物包括多不饱和脂肪酸的氧化产物，包括α,β-不饱和醛，诸如4-羟基-反式-2-壬烯醛(HNE)和丙烯醛(ACR)[Esterbauer H.等，Free Radic.Biol.Med.1991;11:81-128]。
已应用单克隆和多克隆抗体证实了不饱和醛参与具有氧化基础的各种病理过程[Uchida K.Prog.Lipid Res.2003;42:318-43.]。具体地，已在罹患糖尿病、动脉粥样硬化、肌营养不良、风湿性关节炎、脑缺血和神经变性疾病诸如阿尔茨海默病和帕金森病的患者的活检和尸检组织中鉴定了HNE和丙烯醛与蛋白质之间的加合物[Uchida K.Prog.Lipid Res.2003;42:318-43.;Zarkovic N.Mol.Aspects Med.2003;24:281-91.;Zarkovic N.Mol.Aspects Med.2003;24:293-303.；M.Carini等，在“RedoxProteomics:from Protein Modifications to Cellular Dysfunction andDiseases”中(编辑I.Dalle-Donne,A.Scaloni,和A.Butterfield);WileyInterScience Books from John Wiley & Sons(2005)]。
已在分子水平证实了HNE在各种疾病中作为病原因子的作用，例如包括纤维化[Chiarpotto AND.等,Biofactors.2005;24(1-4):229-36]、糖尿病肾病[Furfaro AL.等Biofactors.2005;24(1-4):291-8]、动脉粥样硬化进程[Leonarduzzi G.等,Mol Nutr Food Res.2005Nov;49(11):1044-9]以及神经变性疾病[Zarkovic K.Mol Aspects Med.2003Aug-Oct;24(4-5):293-303]。
因此证明了羰基产物，尤其是反应性羰基产物诸如HNE，是开发具有羰基淬灭活性的新类型的生物活性分子的重要靶标。
这一兴趣清楚地得到了许多描述具有羰基淬灭活性的化合物，尤其是与肌肽相关的特定二肽化合物的文章和专利的证实[Hipkisss A.R.,J.Alzheimer’s Dis.2007,11,229-240;Guiotto A.等Curr.Med.Chem.2005,12,2293-2315;Vistoli G.等,Chem.Med.Chem.2009,4,1-10]。
发明描述
本发明涉及含有氮杂环部分的氨基醇衍生物，已证实其具有阻断氧化性脂质胁迫的次级产物的有趣活性，尤其是对不饱和醛如丙二醛和羟基壬烯醛的那些，这些不饱和醛对许多慢性疾病的发生的作用是已知的，所述疾病诸如神经变性疾病、慢性炎症疾病、心血管疾病以及糖尿病并发症和白内障。本发明的化合物从内源性二肽L-肌肽开始研究，所述L-肌肽存在于一些人体组织中并且其在体外淬灭不饱和羰基化合物的活性是公知的，已经证实在淬灭模式羰基化合物中本发明化合物出人意料地具有比该二肽更强的活性，并且如果与该模式化合物相比时具有极高的代谢稳定性，这使得它们适用于在所有与反应性羰基化合物的存在相关的疾病中的治疗用途。
本发明还涉及所述化合物在制备治疗或预防所述疾病的药物中的用途。
本发明的化合物具有通式I
其中：
R1是任选稠合的、任选取代的氮杂环，其含有一个或多个氮原子，其中至少一个是-NH-基团；
R2是氢，直链、支链或环状C1-C10烷基，直链、支链或环状C1-C8烷基羰基，任选取代的芳基羰基或芳烷基羰基；
R3是式II的基团
其中
R4和R5可以是相同的或不同的，它们是氢，直链或支链C1-C8烷基或环状C3-C7烷基；芳基-C1-C5烷基或杂芳基-C1-C5-烷基；芳基或杂芳基；
R6和R7可以是相同的或不同的，它们是氢，直链、支链或环状C1-C8烷基，任选地含有一个或多个双键的直链或支链C1-C20烷基羰基或环状C3-C7烷基羰基，芳基羰基或芳烷基羰基；任选地含有一个或多个双键的直链或支链C1-C10烷氧基羰基或环状C3-C7烷基氧基羰基，芳氧基羰基或芳基烷氧基羰基；氨基，或通式III的基团
其中M是氮、氧或硫，且A是氢或氨基。
式I的许多化合物具有至少一个手性中心，因此本发明包括本发明产物的所有光学异构体及其任意比例的混合物，以及单个的或以任何比例混合物形式的所有可能的非对映异构体。
R1优选为任选取代的咪唑、吡咯、吡唑、吲哚、异吲哚、吲唑、苯并咪唑；更优选地R1是任选地在2-或4-位上被直链、支链或环状C1-C6烷基或卤素原子取代的咪唑环。
R2优选为氢，直链、支链或环状C1-C8烷基羰基，芳基羰基或芳烷基羰基。
更优选地，R2是氢。
R3优选为式II的基团
其中
R4和R5可以是相同的或不同的，它们是氢；直链或支链C1-C8烷基或环状C3-C7烷基；芳基-C1-C5烷基或杂芳基-C1-C5-烷基；芳基或杂芳基；
R6和R7可以是相同的或不同的，它们是氢，任选地含有一个或多个双键的直链或支链C1-C10烷基羰基或环状C3-C7烷基羰基，芳基羰基或芳烷基羰基，任选地含有一个或多个双键的直链或支链C1-C10烷氧基羰基或环状C3-C7烷基氧基羰基，芳氧基羰基或芳基烷氧基羰基，或氨基。
R4和R5优选为氢。
R6和R7彼此独立，优选地为氢、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基。
更优选地，R4、R5、R6、R7是氢。
芳基羰基或芳烷基羰基优选为苯基羰基或苄基羰基，其中苯基部分可被一至三个选自卤素原子(诸如氟、氯、溴或碘)和/或甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基羰基的取代基取代。
杂芳基-C1-C5-烷基例如为吡啶基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基；芳基例如是苯基或如上述取代的苯基。杂芳基例如是吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基。
芳氧基羰基或芳基烷氧基羰基优选为苯氧基羰基和苄氧基羰基。
本发明特别优选的化合物的实例是：
·3-氨基-N-[(1S)-2-羟基-1-(1H-苯并咪唑-4-基-甲基)-乙基]丙酰胺
·3-氨基-N-[(1S)-2-羟基-1-(1H-吡咯-2-基-甲基)乙基]-丙酰胺
·3-氨基-N-[(1S)-2-甲氧基-1-(1H-咪唑-5-基-甲基)乙基]-丙酰胺
·3-(乙酰氨基)-N-[(1S)-2-羟基-1-(1H-咪唑-5-基-甲基)-乙基]丙酰胺
·3-氨基-N-[(1S)-2-(乙酰氧基)-1-(1H-咪唑-5-基-甲基)乙基]-丙酰胺
·3-氨基-N-[(1R)-2-羟基-1-(1H-咪唑-5-基-甲基)乙基]-丙酰胺
·3-(丙酰氨基)-N-[(1S)-2-羟基-1-(1H-咪唑-5-基-甲基)乙基]丙酰胺
·3-氨基-N-[2-羟基-1-(1H-咪唑-5-基-甲基)乙基]-丙酰胺
·3-氨基-N-[(1S)-2-羟基-1-(1H-咪唑-5-基-甲基)乙基]-丙酰胺
·3-甲基氨基-N-[(1S)-2-羟基-1-(1H-咪唑-5-基-甲基)-乙基]丙酰胺
·3-(苄氧基羰基氨基)-N-[(1S)-2-羟基-1-(1H-咪唑-5-基-甲基)-乙基]丙酰胺
·3-氨基-N-[(1S)-2-羟基-1-(4-甲基-1H-咪唑-5-基-甲基)乙基]丙酰胺
·3-氨基-N-[(1S)-2-羟基-1-(4-氯-1H-咪唑-5-基-甲基)-乙基]-丙酰胺。
此外，本发明还涉及含有有效量的一种或多种本发明化合物以及合适的赋形剂的组合物。
本发明的化合物可通过文献中报道的已知的在固相或溶液中的肽合成方法进行合成，例如Houben-Weil“Synthesis of peptides andpeptidomimetics”,vol.E22a-d,和J.Jones“animo acid and peptidesynthesis”。如果合成中使用的氨基酸不是以受保护形式获得的话，则用所需的保护基团应用已知的方法进行适当的官能化，诸如在T.W.Greene,P.G.M.Wuts“Protective group in Organic Synthesis”以及在P.J.Kocienski“Protecting Groups”中报道的那些。通过在惰性溶液中用适当的金属或有机金属氢化物还原相应氨基酸的衍生物，从而制备在合成中使用的氨基醇，并且应用类似的方法将二肽还原为氨基酰基氨基醇衍生物。
如果需要的话，则应用已知的方法之一纯化得到的终产物，例如结晶、色谱纯化或者获得所需纯度的化合物需要的其他任何技术。
本发明的化合物的药理学活性通过评估它们针对4-羟基壬烯醛(HNE)的羰基淬灭活性而体外测得，所述4-羟基壬烯醛(HNE)已知参与多种疾病。
对于应用考虑，将本发明的化合物方便地配制为适合于口服、肠胃外、局部或经皮施用的常规药物、化妆品或营养组合物。这些组合物的实例包括胶囊、片剂、糖浆剂、可注射溶液或混悬液、软膏、栓剂、控制释放形式等，以及可水溶的颗粒剂。这些组合物与常规载体和赋形剂一起，还可含有具有互补活性或以其他方式对所述疾病的治疗/预防有用的其他活性成分。
本发明通过以下实施例详细地举例说明。
实施例1：3-(苄氧基羰基氨基)丙酰基-L-组氨酸
用22.6g 3-氨基丙酰基-组氨酸、150ml水和30ml丙酮装载0.5L圆底烧瓶。用30%氢氧化钠调节溶液至pH 13.00，然后冷却至0-5℃，在这一温度下在约1h内滴加18.7g氯甲酸苄基酯，用氢氧化钠保持pH在12-13。此后，在20-25℃搅拌该混合物15小时，用37%盐酸酸化至pH2.0-2.5，然后在真空中、在最高50℃下浓缩，用异丙醇进行反复蒸发得到白色固体残余物。得到40g残余物。
1H-NMR(300MHz,D2O)ppm:8.38(s 1H);7.32(m 5H);7.08(s 1H);5.05(m 2H);4.40(m 1H);3.30(m 2H);3.10(dd 1H);2.95(dd 1H);2.41(m2H)。
实施例2：3-(苄氧基羰基氨基)丙酰基-L-组氨酸乙酯
用40g 3-(苄氧基羰基氨基)丙酰基-L-组氨酸、200g纯乙醇和80g 8MHCl的乙醇溶液装载到氮气下的1L圆底烧瓶。
在20-30℃搅拌混合物15h，通过TLC监测反应，然后在真空中、在最高40℃下浓缩，由此减轻了初始重量的80%。然后中断浓缩，将混合物冷却至10-15℃，保持温度在15℃以下，往其中加入100g异丁醇、100g甲基叔丁基醚和100g碳酸氢钠饱和水溶液。将混合物进一步冷却至0-5℃，在这一温度下用30%氢氧化钠将该系统调节至pH 7.0-7.5。搅拌混合物30’，同时温度恢复至20-25℃，停止搅拌并静置各相20’，使之分离。弃去水相，在真空中在最高50℃浓缩有机相，得到约80g粘稠油状残余物，其以此直接用于下一步骤。
实施例3：3-(苄氧基羰基氨基)-N-[(1S)2-羟基-1-(1H-咪唑-5-基-甲基)乙基]丙酰胺
用80g来自实施例2的油状残余物、100g甲醇和300g水装载到氮气下的1L圆底烧瓶。在20-30℃搅拌混合物15’至完全溶解。然后在30分钟期间分批加入4.24g氯化锂以及随后的13g NaBH4。之后，在20-25℃下搅拌混合物15h，真空下在40℃浓缩，减少了初始重量的80%，并最后用异丁醇(4x 50g)反萃取。将残余物纳入100g甲醇和200g MTBE中。在20-25℃搅拌混合物2小时。通过硅藻土滤去盐，用甲醇/MTBE(1:2v/v)洗涤。在真空中、最高50℃下浓缩滤液，直到重量恒定。得到52g油状残余物。通过硅胶柱色谱(洗脱剂:CH2Cl280:MeOH 20)纯化样品。
1H-NMR:(300MHz,DMSO D6)ppm:7.78(d,1H);7.60(s 1H);7.35(m 5H);6.78(s 1H);5.02(s 2H);3.92(m 1H);3.35(m 2H);3.15(m 2H);2.75(dd 1H);2.60(dd 1H);2.24(m 2H)。
实施例4：3-氨基-N-[(1S)-2-羟基-1-(1H-咪唑-5-基-甲基)-乙基]丙酰胺
用26g来自实施例3的油状产物和100g 1:1甲醇/水混合物装载到惰性气体下的圆底烧瓶。搅拌混合物至完全溶解，然后加入2.6g 10%Pd/C。在氮气-真空下进行洗涤循环，然后加热混合物至40℃，然后缓慢将氢气通入其中，直到初始产物完全消失。将混合物冷却至30℃，并通过硅藻土垫滤除催化剂，用甲醇-水混合物洗涤两次。蒸发溶剂，并用异丁醇重复吸纳残余物并蒸发，得到9g白色固体。
1H-NMR:(300MHz,D2O)ppm:7.55(s 1H);6.80(s 1H);4.05(m 1H);3.55(dd 1H);3.45(dd 1H);2.80-2.50(mm 4H);2.24(m 2H)。
药理学试验
通过在37℃下、pH 7.4的磷酸盐缓冲液(10mM)中温育HNE(50μM)和所研究的分子(1mM)，在体外证实了所选择的本发明涉及的系列化合物的羰基淬灭活性。温育后1、2和3小时后评估活性，通过反相色谱测定残余HNE含量，如之前由Aldini G.等[Biochem Biophys Res Commun.2002Nov 15;298(5):699-706]所描述的那样。与不存在待测分子的情况下HNE含量相比，基于所反应的HNE百分比来评估羰基淬灭活性。例如，证实化合物3-氨基-N-[(1S)-2-羟基-1-(1H-咪唑-5-基-甲基)乙基]丙酰胺的活性比用作标准物质的β-丙氨酰组氨酸高1.66倍。
通过在37℃温育，并在0、15和30分钟、1h和2h时连续采样，评估了该化合物在人血清、大鼠血浆、大鼠肝部分S9000和人肝部分S9000中的稳定性。从各基质中取样，适当处理，通过HPLC-MS分析，在2h后回收到初始值的85-93%。还在大鼠中通过腹膜内施用(单剂量，100mg/kg)、静脉内(3个连续剂量3、10和30mg/kg)以及口服(管饲法，100mg/kg/天，历时7天)施用，对同一化合物进行了初步的毒理学研究，没有观察到毒性作用。

Claims (5)

1.通式I的化合物
其中：
R1是任选地在4-位上被C1-C6烷基或卤素原子取代的咪唑环；
R2是氢，C1-C10烷基或C1-C8烷基羰基；
R3是式II的基团
其中
R4和R5是氢；
R6和R7可以是相同的或不同的，它们是氢、C1-C8烷基、C1-C20烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基或苄氧基羰基。
2.权利要求1的化合物，其中R2是氢。
3.权利要求2的化合物，其中R3是式II基团，其中R4、R5、R6、R7是氢。
4.权利要求1的化合物，其选自：
·3-氨基-N-[(1S)-2-羟基-1-(1H-咪唑-5-基-甲基)乙基]-丙酰胺
·3-(苄氧基羰基氨基)-N-[(1S)-2-羟基-1-(1H-咪唑-5-基-甲基)乙基]丙酰胺。
5.含有有效量的一种或多种如权利要求1-4任一项所述的化合物以及合适的赋形剂的组合物。
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