WO2024067802A1 - 蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂及其制备方法和医药用途 - Google Patents

蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂及其制备方法和医药用途 Download PDF

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WO2024067802A1
WO2024067802A1 PCT/CN2023/122561 CN2023122561W WO2024067802A1 WO 2024067802 A1 WO2024067802 A1 WO 2024067802A1 CN 2023122561 W CN2023122561 W CN 2023122561W WO 2024067802 A1 WO2024067802 A1 WO 2024067802A1
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cycloalkyl
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alkylene
group
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谷正松
鄂镜雯
周媛
邵顺杰
林小华
陈斌
王绍晖
张佩宇
方磊
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深圳众格生物科技有限公司
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present application relates to a protein tyrosine phosphatase inhibitor and a preparation method and medical use thereof.
  • Immune checkpoint inhibitors represented by PD-1 antibodies have changed the treatment of many cancers, but most patients cannot benefit from this type of PD-1 blocking therapy. This situation has prompted some research teams to focus on finding new immunotherapy targets to develop new immunotherapy drugs that can be used for cancer patients who do not respond to PD-1 antibodies, or therapies that can synergize with PD-1 antibodies to improve their anti-cancer efficacy.
  • PTPN2 the full name of which is Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2, also known as TC-PTP, is a member of the protein tyrosine phosphatase (PTP) family.
  • PTP1B family protein tyrosine phosphatase
  • members of this family participate in regulating a variety of signaling pathways and cellular processes, including cell growth, differentiation, mitotic cycle, and oncogenic transformation.
  • the PTPN2 protein contains an N-terminal kinase domain and a C-terminal non-catalytic domain.
  • the nuclear localization signal (NLS) in the C-terminus participates in the automatic regulation of catalytic activity and the determination of subtype localization. Due to selective splicing, PTPN2 has two isomers, namely TC45 and TC48. The difference in the C-terminal region causes different subtypes to be located differently, thus affecting their substrate selection. PTPN2 negatively regulates the signals of some receptor protein tyrosine kinases (including INSR, EGFR, CSF1R, PDGFR), non-receptor protein tyrosine kinases (such as JAK1, JAK2, JAK3), transcription factors (STAT1, STAT3 and STAT6) and Src family kinases (Fyn, Lck). PTPN2 can negatively regulate the signal transduction mediated by inflammatory cytokines (IL-2 and interferon) through dephosphorylation of JAK1, JAK3 and their substrate signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) [3].
  • deleting the gene expressing PTPN2 from the immune system (CD8+T cells) of cancer-bearing mice can stimulate the production and adaptability of killer T cells that fight infection and cancer.
  • deleting PTPN2 eliminated colon cancer in all mice.
  • another experiment showed that deleting PTPN2 combined with PD-1 blockade therapy successfully eliminated a quarter of mice carrying extremely aggressive and treatment-resistant melanoma.
  • the present application provides a compound represented by formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or optical isomer thereof,
  • X1 is selected from the group consisting of CR1 and N
  • X2 is selected from the group consisting of CR2 and N;
  • R1 and R2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano
  • R7 to R14 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclic groups, or R8 and R9 together with the N to which they are connected constitute a heterocyclic group containing or not containing other heteroatoms, or R10 and R11 together with the N to which they are connected constitute a heterocyclic group containing or not containing other heteroatoms, and the other heteroatoms are selected from the group consisting of oxygen, sulfur, phosphorus, silicon and boron;
  • R3 and R4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl and alkoxy;
  • Y is selected from CR 5 and N, R 5 is the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl and alkoxy;
  • R6 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl and alkoxy;
  • Z is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, alkyl, cycloalkyl, and alkoxy;
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl may be optionally substituted on one or more carbon atoms with 1, 2, 3 or more substituents Rx selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, RaRbN- , RaRbN - C(O)-, RaRbN - SOw- , RaRbN - C(O)-N ( Ra ) ⁇ , C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkyl ⁇ C1-C6 alkylene ⁇ , C1-C6 alkoxy, C3-C6 alkenyloxy, C3-C6 alkynyloxy, C3-C6 cycloalkyloxy, C1-C6 alky
  • Ra and Rb are each independently selected from hydrogen, deuterium, and C1-C6 alkyl, wherein the C1-C6 alkyl may be optionally substituted with one or more substituents Rz , Rz is selected from deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkoxy and oxo, or Ra and Rb together with the nitrogen to which they are attached form a 4-6 membered heterocyclic group, and the 4-6 membered heterocyclic group is optionally substituted with fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkoxy and oxo;
  • w 0, 1, or 2.
  • the compound is not
  • X 1 is CR 1 and X 2 is CR 2 .
  • X 1 is CR 1 and X 2 is N.
  • X 1 is N and X 2 is CR 2 .
  • R1 and R2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, C1-C20 alkyl, C2-C20 alkenyl, C2-C20 alkynyl, C3-C20 cycloalkyl, C6-C20 aryl, C2-C20 heteroaryl, 3-10 membered (e.g., 3-8 membered, 4-6 membered) heterocyclyl, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, R7 to R14 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C20 alkyl, C2-C20 alkenyl, C2-C20 alkynyl, C3-C20 cycloalkyl, C6-C20 aryl, C2-C20 heteroaryl, and a 3- to 10-membered (e.g., 3- to 8-membered, 4- to 6-membered) heterocyclic group; or R8 and R9 together with the N to which they are attached constitute
  • R3 and R4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C20 alkyl, C2-C20 alkenyl, C2-C20 alkynyl, C3-C20 cycloalkyl, C6-C20 aryl, C2-C20 heteroaryl, 3-10 membered (e.g., 3-8 membered, 4-6 membered) heterocyclyl and C1-C20 alkoxy.
  • Y is selected from CR 5 and N
  • R 5 is the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C20 alkyl, C3-C20 cycloalkyl, C6-C20 aryl, C2-C20 heteroaryl, 3-10 membered (e.g., 3-8 membered, 4-6 membered) heterocyclyl and C1-C20 alkoxy.
  • R6 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C20 alkyl, C3-C20 cycloalkyl, C6-C20 aryl, C2-C20 heteroaryl, 3-10 membered (e.g., 3-8 membered, 4-6 membered) heterocyclyl, and C1-C20 alkoxy.
  • Z is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, C1-C10 alkyl, and C1-C10 alkoxy.
  • the C1-C20 alkyl, C2-C20 alkenyl, C2-C20 alkynyl, C3-C20 cycloalkyl, C6-C20 aryl, C2-C20 heteroaryl, 3- to 10-membered (e.g., 3- to 8-membered, 4- to 6-membered) heterocyclyl may be substituted on one or more carbon atoms with 1, 2, 3 or more substituents Rx , wherein the substituents Rx are selected from deuterium, fluorine, chlorine , bromine , iodine , hydroxyl, cyano, nitro, oxo, RaRbN- , RaRbN -C(O)-, RaRbN - SOw- , RaRbN- C (O ) -N(RaRb) .
  • Ra and Rb are each independently selected from hydrogen and C1-C6 alkyl, wherein the C1-C6 alkyl may be optionally substituted with one or more substituents Rz , Rz is selected from deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkoxy and oxo, or Ra and Rb together with the nitrogen to which they are attached form a 4-6 membered heterocyclic group, and the 4-6 membered heterocyclic group is optionally substituted with deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkoxy and oxo.
  • R1 and R2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C3-C8 cycloalkyl, C6-C10 aryl, C2-C10 heteroaryl, 3- to 10-membered (e.g., 3- to 8-membered, 4- to 6-membered) heterocyclyl, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, R7 to R14 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl, C3-C8 cycloalkyl, C6-C10 aryl, C2-C10 heteroaryl, and 3- to 10-membered (e.g., 3- to 8-membered, 4- to 6-membered) heterocyclyl; or R8 and R9 together with the N to which they are attached constitute a
  • R3 and R4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C3-C8 cycloalkyl, C6-C10 aryl, C2-C10 heteroaryl, 3- to 10-membered (e.g., 3- to 8-membered, 4- to 6-membered) heterocyclyl, and C1-C8 alkoxy; and/or
  • Y is selected from CR 5 and N
  • R 5 is the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C3-C8 cycloalkyl, C6-C10 aryl, C2-C10 heteroaryl, 3-10 membered (e.g., 3-8 membered, 4-6 membered) heterocyclyl and C1-C8 alkoxy; and/or
  • R6 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C3-C8 cycloalkyl, C6-C10 aryl, C2-C10 heteroaryl, 3- to 10-membered (e.g., 3- to 8-membered, 4- to 6-membered) heterocyclyl, and C1-C8 alkoxy; and/or
  • Z is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, C1-C6 alkyl, and C1-C6 alkoxy;
  • the C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl, C3-C8 cycloalkyl , C6-C10 aryl, C2-C10 heteroaryl, 3- to 10-membered (e.g., 3- to 8-membered, 4- to 6-membered) heterocyclyl may be substituted on one or more carbon atoms with 1, 2, 3 or more substituents Rx selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine , hydroxyl , cyano, nitro , oxo, RaRbN-, RaRbN-C(O)-, RaRbN - SOw- , RaRbN - C (O)-N(RaRb ) .
  • Ra and Rb are each independently selected from hydrogen and C1-C6 alkyl, wherein the C1-C6 alkyl may be optionally substituted with one or more substituents Rz , Rz is selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkoxy and oxo, or Ra and Rb together with the nitrogen to which they are attached form a 4-6 membered heterocyclic group, and the 4-6 membered heterocyclic group is optionally substituted with fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkoxy and oxo;
  • w 0, 1, or 2.
  • Z is hydroxy or halogen, more preferably hydroxy.
  • Z is hydroxy
  • Y is a N atom.
  • R 3 is hydrogen, deuterium or C1-C6 alkyl
  • R 4 is hydrogen, deuterium or C1-C6 alkyl; preferably, R 3 is hydrogen, and R 4 is hydrogen.
  • R 6 is hydrogen, deuterium or C1-C6 alkyl; preferably, R 6 is hydrogen.
  • Y is a N atom.
  • Y is CR 5.
  • R 5 is hydrogen, deuterium or C1-C6 alkyl; more preferably, R 5 is hydrogen.
  • R7 to R14 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C6-C10 aryl, C2-C10 heteroaryl, and 3- to 6-membered heterocyclic group, or R8 and R9 together with the N to which they are connected constitute a 3- to 6-membered heterocyclic group containing or not containing other heteroatoms, or R10 and R11 together with the nitrogen to which they are connected constitute a 3- to 6-membered heterocyclic group containing or not containing other heteroatoms,
  • the C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C6-C10 aryl, C2-C10 heteroaryl, 3-membered 6-membered heterocyclic group may be substituted on one or more carbon atoms by 1, 2, 3 or more substituents Rx , wherein the substituents Rx are selected from fluorine, chlorine, bromine , iodine, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, RaRbN-, RaRbN-C(O)-, RaRbN- SOw- , RaRbN - C ( O ) -N( Ra ) ⁇ , C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkyl ⁇ C1-C6 alkylene ⁇ , C1-C6 alk
  • Ra and Rb are each independently selected from hydrogen and C1-C6 alkyl, wherein the C1-C6 alkyl may be optionally substituted by one or more substituents Rz , each Rz is each independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkoxy and oxo, or Ra and Rb together with the nitrogen to which they are attached form a 4-6 membered heterocyclic group, and the 4-6 membered heterocyclic group is optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkoxy and/or oxo.
  • R 1 is a 3-6 membered saturated or unsaturated cycloalkyl group which may be substituted or unsubstituted, a 4-6 membered saturated heterocyclic group which may be substituted or unsubstituted, a 5-6 membered heteroaryl group which may be substituted or unsubstituted, or an aryl group.
  • R 1 is Preferably, R 7 is a C1-C6 alkyl group which may be substituted or unsubstituted, and the substituent is preferably a hydroxyl group, a cyano group, a halogen group, a 4-6-membered saturated cycloalkyl group, a 4-6-membered saturated heterocyclic group, a 5-6-membered heteroaryl group or an aryl group.
  • R 1 is Preferably, R 8 is H, R 9 is a C1-C6 alkyl group which may be substituted or unsubstituted, and the substituent is preferably hydroxyl, cyano, halogen, 4-6 membered saturated cycloalkyl, 4-6 membered saturated heterocyclyl, 5-6 membered heteroaryl or aryl (e.g. phenyl).
  • R 1 is Preferably, R 10 is H, R 11 is a C1-C6 alkyl group which may be substituted or unsubstituted, and the substituent is preferably hydroxyl, cyano, halogen, 4-6 membered saturated cycloalkyl, 4-6 membered saturated heterocyclyl, 5-6 membered heteroaryl or aryl (e.g. phenyl).
  • R 1 is Preferably, R 12 is a C1-C6 alkyl group with or without a substituent, and the substituent is preferably a hydroxyl, a cyano, a halogen, a 4-6-membered saturated cycloalkyl group, a 4-6-membered saturated heterocyclyl group, a 5-6-membered heteroaryl group or an aryl group (e.g., a phenyl group). In some embodiments, R 12 is an ethyl group.
  • R 1 is Preferably, R 14 is hydrogen, R 13 is a C1-C6 alkyl group which may be substituted or unsubstituted, and the substituent is preferably hydroxyl, cyano, halogen, 4-6 membered saturated cycloalkyl, 4-6 membered saturated heterocyclyl, 5-6 membered heteroaryl or aryl (e.g. phenyl).
  • R 1 is preferably The X 3 is a C1-C6 alkylene group, and X 4 is a 4-6-membered saturated cycloalkyl group, a 4-6-membered saturated heterocyclic group, a 5-6-membered heteroaryl group, or an aryl group (e.g., a phenyl group); More preferably, the R 1 is The X3 is a C1-C3 alkyl group, and X4 is a 4-6-membered saturated cycloalkyl group or a 4-6-membered saturated N-containing heterocyclic group.
  • R 1 is selected from any one of the following groups:
  • R 1 and R 2 are each independently selected from
  • the R 1 is selected from
  • the R 1 is selected from
  • the R 1 is selected from
  • R 1 is selected from any one of the following groups: hydrogen, deuterium,
  • R 1 is selected from any one of the following:
  • R2 is Preferably, R 7 is a C1-C6 alkyl group which may be substituted or unsubstituted, and the substituent is preferably hydroxyl, cyano, halogen, 4-6 membered saturated cycloalkyl, 4-6 membered saturated heterocyclyl, 5-6 membered heteroaryl or aryl (eg phenyl).
  • R2 is Preferably, R 8 is H, R 9 is a C1-C6 alkyl group which may be substituted or unsubstituted, and the substituent is preferably hydroxyl, cyano, halogen, 4-6 membered saturated cycloalkyl, 4-6 membered saturated heterocyclyl, 5-6 membered heteroaryl or aryl (e.g. phenyl).
  • R2 is Preferably, R 10 is H, R 11 is a C1-C6 alkyl group which may be substituted or unsubstituted, and the substituent is preferably hydroxyl, cyano, halogen, 4-6 membered saturated cycloalkyl, 4-6 membered saturated heterocyclyl, 5-6 membered heteroaryl or aryl (e.g. phenyl).
  • R2 is Preferably, R 12 is a C1-C6 alkyl group with or without a substituent, and the substituent is preferably a hydroxyl, a cyano, a halogen, a 4-6-membered saturated cycloalkyl group, a 4-6-membered saturated heterocyclyl group, a 5-6-membered heteroaryl group or an aryl group (e.g., a phenyl group). In some embodiments, R 12 is an ethyl group.
  • R2 is Preferably, R 14 is hydrogen, R 13 is a C1-C6 alkyl group which may be substituted or unsubstituted, and the substituent is preferably hydroxyl, cyano, halogen, 4-6 membered saturated cycloalkyl, 4-6 membered saturated heterocyclyl, 5-6 membered heteroaryl or aryl (e.g. phenyl).
  • R2 is preferably The X 3 is a C1-C6 alkylene group, and X 4 is a 4-6-membered saturated cycloalkyl group, a 4-6-membered saturated heterocyclic group, a 5-6-membered heteroaryl group, or an aryl group (e.g., a phenyl group); More preferably, the R 2 is Said X 3 is a C1-C3 alkyl group, and X 4 is a 4-6 membered saturated cycloalkyl group or a 4-6 membered saturated N-containing heterocyclic group.
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium,
  • R 2 is other than hydrogen and deuterium.
  • the compound represented by Formula I has a structure represented by Formula II, Formula III or Formula IV below:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , Y and Z have the same definitions as in Formula I above.
  • R 1 is not hydrogen or deuterium
  • R 2 is hydrogen or deuterium
  • R 1 is not hydrogen or deuterium.
  • R2 is not hydrogen or deuterium.
  • the compound represented by Formula I has a structure represented by Formula II-1 or Formula III-1 below,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and Z have the same definitions as in the above formula I.
  • R 1 and R 2 are not hydrogen and deuterium at the same time.
  • R 1 and R 2 are not hydrogen and deuterium at the same time.
  • R 1 is other than hydrogen and deuterium.
  • R 1 is other than hydrogen and deuterium.
  • R 2 is other than hydrogen and deuterium.
  • R 2 is other than hydrogen and deuterium.
  • the compound represented by Formula I has a structure selected from the following Formula I-1 to Formula I-6:
  • R 1 , R 2 and Z are as defined in the above formula I, and Z is preferably a hydroxyl group.
  • X1 when X1 is CR1 and X2 is CR2 , at least one of R1 and R2 is not hydrogen or deuterium. In some embodiments, when X1 is CR1 and X2 is CR2 , one of R1 and R2 is hydrogen or deuterium and the other is not hydrogen or deuterium.
  • the compound has a structure shown in Formula V-1 or V-2
  • X 1 , X 2 , and Y are each independently selected from CH and N;
  • Z is selected from halogen, hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy;
  • R 1 and R 2 are selected from -OR 7 , -NR 8 R 9 , -C(O)NR 10 R 11 , -C(O)OR 12 , -NR 14 C(O)R 13 , C3-C6 cycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl; wherein the C3-C6 cycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl are optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, C1-C6 alkyl, -SO 2 R 15 ;
  • R7 , R9 , R11 , R12 , R 13 is selected from C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl substituted with hydroxy, C1-C6 alkyl substituted with cyano, C3-C6 cycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, -C1-C6 alkylene-C3-C6 cycloalkyl, -C1-C6 alkylene-4-7 membered heterocycloalkyl, -C1-C6 alkylene-phenyl, -C1-C6 alkylene 5-6 membered heteroaryl, and the C3-C6 cycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, -C1-C6 alkylene-C3-C6 cycloalkyl, -C
  • R 8 , R 10 , and R 14 are selected from H, C1-C6 alkyl
  • R 15 is selected from C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl substituted with hydroxy, C1-C6 alkyl substituted with cyano, C3-C6 cycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl, and the C3-C6 cycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxy, cyano, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl.
  • R 1 and R 2 are selected from -OR 7 , -NR 8 R 9 , -C(O)NR 10 R 11 , -C(O)OR 12 , -NR 14 C(O)R 13 , C4-C6 cycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-membered heteroaryl; wherein the C4-C6 cycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-membered heteroaryl are optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, C1-C6 alkyl, -SO 2 R 15 .
  • R 7 is selected from C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl substituted with hydroxy, C1-C6 alkyl substituted with cyano, C3-C6 cycloalkyl, 4-7-membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6-membered heteroaryl, -C1-C6 alkylene-C3-C6 cycloalkyl, -C1-C6 alkylene-4-7-membered heterocycloalkyl, -C1-C6 alkylene-phenyl, -C1-C6 alkylene 5-6-membered heteroaryl, and the C3-C6 cycloalkyl, 4-7-membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6-membered heteroaryl, -C1-C6 alkylene-C3-C6 cycloalkyl, -C1-C6 alkyl
  • R 7 is selected from C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl substituted with hydroxy, C1-C6 alkyl substituted with cyano, C3-C6 cycloalkyl, 4-7-membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6-membered heteroaryl, -C1-C3 alkylene-C3-C6 cycloalkyl, -C1-C3 alkylene-4-7-membered heterocycloalkyl, -C1-C3 alkylene-phenyl, -C1-C3 alkylene 5-6-membered heteroaryl, and the C3-C6 cycloalkyl, 4-7-membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6-membered heteroaryl, -C1-C3 alkylene-C3-C6 cycloalkyl, -C1-C3 alkyl, -
  • R7 is selected from C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl substituted with hydroxy, -C1-C3 alkylene-C3-C6 cycloalkyl, -C1-C3 alkylene-4-7 membered heterocycloalkyl, and the -C1-C3 alkylene-C3-C6 cycloalkyl, -C1-C3 alkylene-4-7 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxy, cyano, C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl.
  • R 9 is selected from C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl substituted with hydroxy, C1-C6 alkyl substituted with cyano, C3-C6 cycloalkyl, 4-7-membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6-membered heteroaryl, -C1-C6 alkylene-C3-C6 cycloalkyl, -C1-C6 alkylene-4-7-membered heterocycloalkyl, -C1-C6 alkylene-phenyl, -C1-C6 alkylene 5-6-membered heteroaryl, and the C3-C6 cycloalkyl, 4-7-membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6-membered heteroaryl, -C1-C6 alkylene-C3-C6 cycloalkyl, -C1-C6 alkyl
  • R 9 is selected from C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl substituted with hydroxy, C1-C6 alkyl substituted with cyano, C3-C6 cycloalkyl, 4-7-membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6-membered heteroaryl, -C1-C3 alkylene-C3-C6 cycloalkyl, -C1-C3 alkylene-4-7-membered heterocycloalkyl, -C1-C3 alkylene-phenyl, -C1-C3 alkylene 5-6-membered heteroaryl, and the C3-C6 cycloalkyl, 4-7-membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6-membered heteroaryl, -C1-C3 alkylene-C3-C6 cycloalkyl, -C1-C3 alkyl, -
  • R9 is selected from C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, phenyl, 5-membered heteroaryl, -C1-C3 alkylene-C3-C6 cycloalkyl, -C1-C3 alkylene-phenyl, and the 5-membered heteroaryl, -C1-C3 alkylene-C3-C6 cycloalkyl, -C1-C3 alkylene-phenyl are optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxyl, cyano, C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl.
  • R 11 is selected from C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl substituted with hydroxyl, C1-C6 alkyl substituted with cyano, C3-C6 cycloalkyl, 4-7-membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6-membered heteroaryl, -C1-C6 alkylene-C3-C10 cycloalkyl, -C1-C6 alkylene-4-7-membered heterocycloalkyl, -C1-C6 alkylene-phenyl, -C1-C6 alkylene 5-6-membered heteroaryl, and the C3-C6 cycloalkyl, 4-7-membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6-membered heteroaryl, -C1-C6 alkylene-C3-C10 cycloalkyl, -C1-C6 alkyl,
  • R 11 is selected from C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl substituted with hydroxyl, C1-C6 alkyl substituted with cyano, C3-C6 cycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, -C1-C3 alkylene-C3-C10 cycloalkyl, -C1-C3 alkylene-4-7 membered heterocycloalkyl, -C1-C3 alkylene-phenyl, -C1-C3 alkylene 5-6 membered heteroaryl, and the C3-C6 cycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, -C1-C3 alkylene-C3-C10 cycloalkyl, -C1-C3 alkylene-4-7 membere
  • R 11 is selected from C1-C6 haloalkyl, phenyl, 5-membered heteroaryl, -C1-C3 alkylene-C3-C10 cycloalkyl, -C1-C3 alkylene-4-7-membered heterocycloalkyl, -C1-C3 alkylene 5-membered heteroaryl, and the phenyl, 5-membered heteroaryl, -C1-C3 alkylene-C3-C10 cycloalkyl, -C1-C3 alkylene-4-7-membered heterocycloalkyl, -C1-C3 alkylene 5-membered heteroaryl are optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxyl, cyano, -SO 2 R 15 ; or R 10 and R 11 form a 4-10 membered heterocycloalkyl with the N atom to which they are attached, and the 4-10 membered heterocycloalkyl
  • R 12 is selected from C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, hydroxy-substituted C1-C6 alkyl, cyano-substituted C1-C6 alkyl.
  • R 12 is selected from C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl.
  • R 13 is selected from C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl substituted with hydroxy, C1-C6 alkyl substituted with cyano, C3-C6 cycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, -C1-C6 alkylene-C3-C6 cycloalkyl, -C1-C6 alkylene-4-7 membered heterocycloalkyl, -C1-C6 alkylene-phenyl, -C1-C6 alkylene 5-6 membered heteroaryl, and the C3-C6 cycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, -C1-C6 alkylene-C3-C6 cycloalkyl, -C1-C6 alkylene-4-7 membered
  • R 13 is selected from C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkyl substituted with hydroxy, C1-C6 alkyl substituted with cyano, C3-C6 cycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, -C1-C3 alkylene-C3-C6 cycloalkyl, -C1-C3 alkylene-4-7 membered heterocycloalkyl, -C1-C3 alkylene-phenyl, -C1-C3 alkylene 5-6 membered heteroaryl, and the C3-C6 cycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, -C1-C3 alkylene-C3-C6 cycloalkyl, -C1-C3 alkylene-4-7 membered
  • R 13 is selected from C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, -C1-C3 alkylene-C3-C6 cycloalkyl, -C1-C3 alkylene-phenyl, and the -C1-C3 alkylene-C3-C6 cycloalkyl, -C1-C3 alkylene-phenyl are optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxyl, cyano, C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl.
  • R 8 , R 10 , and R 14 are selected from H and C1-C3 alkyl.
  • R 8 , R 10 , and R 14 are all H.
  • R 15 is selected from C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, and the C3-C6 cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxyl, cyano, C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl.
  • R is selected from
  • R2 is selected from
  • the compound has a structure shown in Formula I-1 or I-3
  • Z is selected from halogen, hydroxyl, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy; R1 is defined as in any of the above schemes.
  • Z is selected from F, Cl, hydroxy, methyl, methoxy.
  • Z is hydroxy
  • R 1 is selected from -C(O)NR 10 R 11 , -C(O)OR 12 , -NR 14 C(O)R 13 .
  • the compound has the structure shown in Formula VI
  • R1 is defined as in any of the above schemes.
  • R 1 is selected from -C(O)NR 10 R 11 , -NR 14 C(O)R 13 .
  • R 10 and R 14 are selected from H and C1-C3 alkyl.
  • R 10 and R 14 are both H;
  • R 11 is selected from C1-C6 haloalkyl, phenyl, 5-membered heteroaryl, -C1-C3 alkylene-C3-C10 cycloalkyl, -C1-C3 alkylene-4-7-membered heterocycloalkyl, -C1-C3 alkylene 5-membered heteroaryl, and the phenyl, 5-membered heteroaryl, -C1-C3 alkylene-C3-C10 cycloalkyl, -C1-C3 alkylene-4-7-membered heterocycloalkyl, -C1-C3 alkylene 5-membered heteroaryl are optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxyl, cyano, -SO 2 R 15 ; or R 10 and R 11 form a 4-10 membered heterocycloalkyl with the N atom to which they are attached, and the 4-10 membered heterocycloalkyl
  • R 13 is selected from C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, -C1-C3 alkylene-C3-C6 cycloalkyl, -C1-C3 alkylene-phenyl, and the -C1-C3 alkylene-C3-C6 cycloalkyl, -C1-C3 alkylene-phenyl is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxyl, cyano, C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl;
  • R 15 is selected from C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, and the C3-C6 cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxyl, cyano, C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl;
  • R 11 is selected from C1-C6 haloalkyl, phenyl, 5-membered heteroaryl, -C1-C3 alkylene-C3-C10 cycloalkyl, -C1-C3 alkylene-4-7-membered heterocycloalkyl, -C1-C3 alkylene 5-membered heteroaryl, and the phenyl, 5-membered heteroaryl, -C1-C3 alkylene-C3-C10 cycloalkyl, -C1-C3 alkylene-4-7-membered heterocycloalkyl, -C1-C3 alkylene 5-membered heteroaryl are optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxyl, cyano, -SO 2 R 15 ; or R 10 and R 11 form a 4-10 membered heterocycloalkyl with the N atom to which they are attached.
  • R 11 is selected from C1-C6 haloalkyl, -C1-C3 alkylene, -C3-C6 cycloalkyl.
  • R 13 is selected from C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, -C1-C3 alkylene-C3-C6 cycloalkyl, -C1-C3 alkylene-phenyl;
  • R 13 is selected from C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl.
  • R 13 is
  • the compound can be selected from the group consisting of the following compounds:
  • the present application provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound described in the first aspect or its enantiomer, diastereomer, racemate, tautomer, stereoisomer, geometric isomer, nitrogen oxide, metabolite or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, isotope or prodrug, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present application provides a method for inhibiting protein tyrosine phosphatase activity in cells, comprising treating the cells with the compound described in the first aspect or its enantiomer, diastereomer, racemate, tautomer, stereoisomer, geometric isomer, nitrogen oxide, metabolite or pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, isotope or prodrug or the pharmaceutical composition described in the second aspect.
  • the present application provides a method for inhibiting protein tyrosine phosphatase activity in a patient in need thereof, comprising the step of administering to the patient the compound described in the first aspect or its enantiomer, diastereomer, racemate, tautomer, stereoisomer, geometric isomer, nitrogen oxide, metabolite or pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, isotope or prodrug or the pharmaceutical composition described in the second aspect.
  • the method further comprises administering to the patient an additional therapeutic agent.
  • the additional therapeutic agent comprises an immunotherapeutic agent.
  • the immunotherapeutic agent is selected from the group consisting of an anti-PD-1 antibody, an anti-PD-L1 antibody, and an anti-CTLA-4 antibody.
  • the present application provides a method for treating diseases related to protein tyrosine phosphatase activity, comprising step S1: administering to a patient the compound described in the first aspect or its enantiomer, diastereomer, racemate, tautomer, stereoisomer, geometric isomer, nitrogen oxide, metabolite or pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, isotope or prodrug or the pharmaceutical composition described in the second aspect.
  • the method further comprises administering an additional therapeutic agent to the patient before or after step S1.
  • the additional therapeutic agent comprises an immunotherapeutic agent.
  • the immunotherapeutic agent is selected from the group consisting of: an anti-PD-1 antibody, an anti-PD-L1 antibody, and an anti-CTLA-4 antibody.
  • the present application provides the use of the compound described in the first aspect or its enantiomer, diastereomer, racemate, tautomer, stereoisomer, geometric isomer, nitrogen oxide, metabolite or pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, isotope or prodrug or the pharmaceutical composition described in the second aspect in the preparation of a drug for treating diseases related to protein tyrosine phosphatase activity.
  • the protein tyrosine phosphatase is preferably PTPN1 and/or PTPN2.
  • the protein tyrosine phosphatase activity-related disease is preferably selected from the group consisting of tumors, cancer, diabetes, preferably type I diabetes, type II diabetes, metabolic syndrome, inadequate glucose tolerance, insulin resistance, obesity, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, low HDL level, atherosclerosis, vascular restenosis, inflammatory bowel disease, pancreatitis, and neurodegenerative diseases, and further preferably cancer, type I diabetes, type II diabetes, obesity or metabolic syndrome.
  • the compound provided in the present application has a novel structure and has good protein tyrosine phosphatase activity, and can be used to treat protein tyrosine phosphatase-related diseases.
  • the inventors unexpectedly discovered a class of compounds with good protein tyrosine phosphatase inhibitory activity.
  • the compounds also have better pharmacodynamics/pharmacokinetic properties.
  • the present invention was completed.
  • substituents When substituents are described by conventional chemical formulas written from left to right, the substituents also include chemically equivalent substituents that would result if the formula were written from right to left. For example, -CH2O- is equivalent to -OCH2- .
  • alkyl by itself or as part of another substituent refers to a straight or branched chain hydrocarbon radical having the specified number of carbon atoms (i.e., C1-C6 refers to 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms).
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, isobutyl, sec-butyl, n-pentyl, n-hexyl, and the like.
  • alkoxy refers to a straight or branched or cyclic alkyl group connected by an ether oxygen, and its free valence bond comes from the ether oxygen.
  • the alkoxy group is preferably a C1-C6 alkoxy group, and more preferably a C1-C3 alkoxy group. Representative examples include (but are not limited to): methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and butoxy, etc.
  • alkenyl refers to a straight or branched hydrocarbon group containing one or more double bonds and having a specified number of carbon atoms.
  • C2-C6 alkenyl refers to a group containing 2 to 6 carbon atoms.
  • Alkenyl includes, but is not limited to, ethenyl, propenyl, butenyl, 1-methyl-2-butene-1-yl, heptenyl, octenyl, etc.
  • alkynyl refers to a straight or branched hydrocarbon group containing one or more triple bonds and having a specified number of carbon atoms.
  • C2-C6 alkynyl refers to a group containing 2 to 6 carbon atoms.
  • Alkynyl includes, but is not limited to, ethynyl, propynyl, butynyl, etc.
  • cycloalkyl refers to a cyclic alkyl group including a saturated monocyclic ring (e.g., C3-C8), a bicyclic ring (e.g., C5-C12 fused bicyclic ring, C5-C12 membered spiro bicyclic ring, C5-C12 bridged bicyclic ring) or a polycyclic ring (e.g., bridged tricyclic ring, bridged tetracyclic ring, etc.).
  • a saturated monocyclic ring e.g., C3-C8
  • bicyclic ring e.g., C5-C12 fused bicyclic ring, C5-C12 membered spiro bicyclic ring, C5-C12 bridged bicyclic ring
  • a polycyclic ring e.g., bridged tricyclic ring, bridged tetracyclic ring, etc.
  • C3-C6 cycloalkyl refers to a ring containing 3 to 6 carbon atoms
  • C3-C12 cycloalkyl refers to a ring containing 3 to 12 carbon atoms.
  • Cycloalkyl is preferably C3-C12 cycloalkyl, more preferably C3-C6 cycloalkyl.
  • Representative cycloalkyl groups of the present invention include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, norbornyl, Adamantyl, etc.
  • cycloalkenyl refers to a cycloalkyl group as defined above and further containing one or more double bonds, including but not limited to cyclopentenyl, cyclohexenyl.
  • heterocyclyl generally refers to a stable monocyclic (such as 3-8 yuan, i.e. 3 yuan, 4 yuan, 5 yuan, 6 yuan, 7 yuan or 8 yuan) or a bicyclic (such as 5-12 yuan, i.e. 5 yuan, 6 yuan, 7 yuan, 8 yuan, 9 yuan, 10 yuan, 11 yuan or 12 yuan) or a polycyclic (such as 7-14 yuan, i.e.
  • heterocycle including fused rings, spirocyclic rings and/or bridged ring structures, which are saturated, partially unsaturated, and which contain carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from N, O, S, P, Si, boron.
  • the term also includes a polycyclic group formed by the fusion of a heterocycle with an aromatic ring (such as a benzene ring). Nitrogen and sulfur heteroatoms as ring atoms may be optionally oxidized.
  • the heterocycle can be connected to its side group at any heteroatom or carbon atom to obtain a stable structure.
  • the heterocyclic groups described herein may be substituted on carbon or nitrogen atoms if the resulting compound is stable.
  • the nitrogen in the heterocyclic ring may be optionally quaternized.
  • the heteroatoms are not adjacent to each other.
  • the total number of S and O atoms in the heterocyclic ring is not greater than 1.
  • the heterocyclic group may be attached to the residue of any heteroatom or carbon atom of the ring or ring system molecule.
  • heterocyclic groups include, but are not limited to: azetidine
  • aryl alone or as part of a larger moiety such as “aralkyl”, “aralkyloxy” or “aryloxyalkyl”, refers to a monocyclic, bicyclic or tricyclic ring system having a total of 5 to 15 ring members (preferably 6-10 membered aromatic rings).
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing 1 to 4 heteroatoms and 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms are selected from oxygen, nitrogen and sulfur.
  • the heteroaryl is preferably a 5-10 ring, more preferably a 5- or 6-membered ring, such as pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, furanyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazoxinyl, triazolyl and tetrazolyl.
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • any heteroatom that does not have sufficient hydrogen atoms to complete its valence is assumed to have sufficient hydrogen atoms to complete its valence.
  • substituted refers to one or more hydrogen atoms on a specific group being replaced by a specific substituent.
  • the specific substituent is a substituent described above, or a substituent appearing in each embodiment.
  • a substituted group may have a substituent selected from a specific group at any substitutable site of the group, and the substituent may be the same or different at each position, i.e., each substitution is independent of each other. It will be appreciated by those skilled in the art that the combination of substituents contemplated by the present invention is a combination that is stable or chemically achievable.
  • the terms "compound of the present invention” or “active ingredient of the present invention” are used interchangeably and refer to a compound of Formula I, or an enantiomer, diastereomer, racemate, tautomer, stereoisomer, geometric isomer, nitrogen oxide, metabolite, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, isotope or prodrug thereof.
  • salts that may be formed by the compounds of the present invention also belong to the scope of the present invention. Unless otherwise specified, the compounds of the present invention are understood to include their salts.
  • the term "salt” used herein refers to an acidic or basic salt formed with an inorganic or organic acid and a base.
  • the compound of the present invention contains a basic fragment, it includes but is not limited to pyridine or imidazole, and contains an acidic fragment, including but not limited to carboxylic acid, the zwitterions (“inner salts”) that may be formed are included in the scope of the term "salt".
  • compositions of the present invention may form salts, for example, compound I reacts with a certain amount of acid or base, such as an equivalent amount, and is salted out in a medium, or freeze-dried in an aqueous solution.
  • the compounds of the present invention contain basic fragments, including but not limited to amines or pyridine or imidazole rings, which may form salts with organic or inorganic acids.
  • Typical acids that can form salts include acetates (such as acetic acid or trihaloacetic acid, such as trifluoroacetic acid), adipates, alginate, ascorbate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, borate, butyrate, citrate, camphor salt, camphorsulfonate, cyclopentanepropionate, diglycolate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide.
  • the invention also includes but is not limited to the following: esters, isothioates (e.g., 2-hydroxyethanesulfonate), lactates, maleates, methanesulfonates, naphthalenesulfonates (e.g., 2-naphthalenesulfonate), nicotinates, nitrates, oxalates, pectinates, persulfates, phenylpropionates (e.g., 3-phenylpropionate), phosphates, picrates, pivalates, propionates, salicylates, succinates, sulfates (e.g., formed with sulfuric acid), sulfonates, tartrates, thiocyanates, toluenesulfonates such as p-toluenesulfonates, dodecanoates, and the like.
  • esters isothioates (e.g., 2-hydroxyethanesul
  • Certain compounds of the present invention may contain acidic moieties, including but not limited to carboxylic acids, which are capable of forming salts with various organic or inorganic bases.
  • Typical base-formed salts include ammonium salts, alkali metal salts such as sodium, lithium, potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium, magnesium salts and salts formed with organic bases (such as organic amines), such as benzathine, dicyclohexylamine, hepamine (salt formed with N,N-di(dehydroabietyl)ethylenediamine), N-methyl-D-glucamine, N-methyl-D-glucamide, tert-butylamine, and salts formed with amino acids such as arginine, lysine, etc.
  • Basic nitrogen-containing groups can be quaternary ammonium salts with halides, such as small molecular alkyl halides (such as chlorides, bromides and iodides of methyl, ethyl, propyl and butyl), dialkyl sulfates (such as dimethyl sulfate, diethyl sulfate, dibutyl sulfate and diamyl sulfate), long chain halides (such as chlorides, bromides and iodides of decyl, dodecyl, tetradecyl and tetradecyl), aralkyl halides (such as benzyl and phenyl bromides), etc.
  • halides such as small molecular alkyl halides (such as chlorides, bromides and iodides of methyl, ethyl, propyl and butyl), dialkyl sulfates (such as dimethyl s
  • Prodrugs and solvates of the compounds of the present invention are also within the scope of the invention.
  • the term "prodrug” herein refers to a compound that undergoes chemical transformation by metabolic or chemical processes to produce a compound, salt, or solvate of the present invention when treating a related disease.
  • the compounds of the present invention include solvates, such as hydrates.
  • the compounds, salts or solvates of the present invention may exist in tautomeric forms (such as amides and imino ethers). All these tautomers are part of the present invention.
  • All stereoisomers of the compounds are contemplated by the present invention.
  • Individual stereoisomers of the compounds of the present invention may not exist simultaneously with other isomers (e.g., as a pure or substantially pure optical isomer having a particular activity), or may be mixtures, such as racemates, or mixtures with all other stereoisomers or portions thereof.
  • the chiral centers of the present invention have two configurations, S or R, as defined by the 1974 recommendations of the International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC).
  • Racemic forms can be resolved by physical methods, such as fractional crystallization, or by crystallization of diastereoisomers derived therefrom, or by separation by chiral column chromatography.
  • Individual optical isomers can be obtained from racemates by suitable methods, including but not limited to conventional methods, such as recrystallization after salt formation with an optically active acid.
  • the compounds of the present invention are prepared, separated and purified to obtain compounds with a weight content of equal to or greater than 90%, for example, equal to or greater than 95%, equal to or greater than 99% ("very pure" compounds), which are listed in the text description. Such "very pure" compounds of the present invention are also considered part of the present invention.
  • All configurational isomers of the compounds of the present invention are within the scope of the invention, whether in mixture, pure or very pure form.
  • the definition of the compounds of the present invention includes both cis (Z) and trans (E) olefin isomers, as well as cis and trans isomers of carbocyclic and heterocyclic rings.
  • Certain compounds of the present invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention encompasses all compounds, including their cis and trans isomers, R and S enantiomers, diastereomers, (D) isomers, (L) isomers, racemic mixtures and other mixtures.
  • asymmetric carbon atoms may represent substituents, such as alkyl. All isomers and their mixtures are included in the present invention.
  • the ratio of isomers contained in the mixture of isomers can be various.
  • the mixture of only two isomers there can be the following combinations: 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1, or 100:0, and all ratios of isomers are within the scope of the present invention.
  • Similar ratios that are easily understood by those of ordinary skill in the art, and ratios for more complex mixtures of isomers are also within the scope of the present invention.
  • the present invention also includes isotopically labeled compounds that are equivalent to the original compounds disclosed herein. However, in practice, it is common for one or more atoms to be replaced by atoms with different atomic mass or mass number.
  • isotopes of the compounds of the present invention include hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine and chlorine isotopes, such as 2H , 3H , 13C , 11C , 14C , 15N , 18O , 17O , 31P , 32P , 35S , 18F and 36Cl , respectively.
  • the compounds of the present invention or enantiomers, diastereomers, isomers, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof,
  • the isotopes or other isotopic atoms contained in the above compounds are within the scope of the present invention.
  • Certain isotope-labeled compounds of the present invention such as radioactive isotopes of 3 H and 14 C, are also useful in tissue distribution experiments of drugs and substrates. Tritium, i.e. 3 H and carbon-14, i.e. 14 C, are relatively easy to prepare and detect. They are the first choice among isotopes.
  • heavier isotope substitutions such as deuterium, i.e.
  • Isotope-labeled compounds can be prepared by general methods by replacing readily available isotope-labeled reagents with non-isotopic reagents using the schemes disclosed in the examples.
  • a synthesis of a specific enantiomer of the compound of the present invention can be prepared by asymmetric synthesis, or derivatized with a chiral auxiliary, the resulting diastereomeric mixture can be separated, and the chiral auxiliary can be removed to obtain the pure enantiomer.
  • a diastereomeric salt can be formed with a suitable optically active acid or base, and then separated by conventional means such as fractional crystallization or chromatography, and then the pure enantiomer can be obtained.
  • the compounds of the present invention can be substituted with any number of substituents or functional groups to expand its scope.
  • the term “substituted” appears before or after the term “optional”, and the general formula including substituents in the formulation of the present invention refers to the use of a specified structural substituent to replace the hydrogen free radical.
  • the substituents can be the same or different at each position.
  • substituted used herein includes all allowed organic compound substitutions. In a broad sense, allowed substituents include non-cyclic, cyclic, branched non-branched, carbocyclic and heterocyclic, aromatic and non-aromatic organic compounds.
  • heteroatom nitrogen can have hydrogen substituents or any allowed organic compounds described above to supplement its valence.
  • the present invention is not intended to limit the allowed substitution of organic compounds in any way.
  • the present invention believes that the combination of substituents and variable groups is good in the treatment of diseases in the form of stable compounds.
  • stable here refers to a stable compound that is tested for a long enough time to maintain the integrity of the compound structure, preferably for a long enough time, and is used for the above purposes herein.
  • compositions and methods of administration are provided.
  • the compound of the present invention or its enantiomer, diastereomer, racemate, tautomer, stereoisomer, geometric isomer, nitrogen oxide, metabolite or its pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, isotope or prodrug can be used in combination with other known drugs for treating or improving similar symptoms.
  • the administration method and dosage of the original drug can remain unchanged, while the compound of the present invention can be taken simultaneously or before or after; or the compound of the present invention, or its enantiomer, diastereomer, racemate, tautomer, stereoisomer, geometric isomer, nitrogen oxide, metabolite or its pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, isotope or prodrug, and other drugs can be made into a single preparation and administered simultaneously.
  • the compound of the present invention or its enantiomer, diastereomer, racemate, tautomer, stereoisomer, geometric isomer, nitrogen oxide, metabolite or its pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, isotope or prodrug, is taken at the same time as one or more other drugs, it is preferred to use a pharmaceutical composition containing one or more known drugs and the compound of the present invention, or its enantiomer, diastereomer, racemate, tautomer, stereoisomer, geometric isomer, nitrogen oxide, metabolite or its pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, isotope or prodrug.
  • Drug combination also includes taking the compound of the present invention, or its enantiomer, diastereomer, racemate, tautomer, stereoisomer, geometric isomer, nitrogen oxide, metabolite or its pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, isotope or prodrug during overlapping time periods.
  • the dose of the compounds of the present invention, or their enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, stereoisomers, geometric isomers, nitrogen oxides, metabolites or their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, isotopes or prodrugs, or known drugs may be lower than the dose of them alone.
  • Drugs or active ingredients that can be used in combination with the compounds of the present invention, or their enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, stereoisomers, geometric isomers, nitrogen oxides, metabolites, or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, isotopes or prodrugs include but are not limited to: chemotherapeutic drugs, PD-1 inhibitors, PD-1 antibodies, PD-L1 inhibitors, PD-L1 antibodies, ALK inhibitors, PI3K inhibitors, BTK inhibitors, EGFR inhibitors, EGFR antibodies, VEGFR inhibitors, VEGFR antibodies, HDAC inhibitors, CDK inhibitors, MEK inhibitors, Akt inhibitors, mTOR inhibitors, SHP2 inhibitors, KRAS G12C inhibitors, KRAS G12D inhibitors, KRAS G12V inhibitors, c-MET inhibitors, Her2 inhibitors, Her2 antibodies, and Claudin18.2 antibodies.
  • the compounds of the present invention can also be used in combination with therapeutic agents for treating pulmonary arterial hypertension (PHA).
  • PHA pulmonary arterial hypertension
  • the PHA therapeutic agent is preferably a vasodilator, such as epoprostenol, tadalafil or ambrisentan.
  • the dosage forms of the pharmaceutical composition of the present invention include (but are not limited to): injection, tablet, capsule, aerosol, suppository, film, pill, external ointment, controlled release or sustained release or nano preparation.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a safe and effective amount of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
  • safe and effective amount means: the amount of the compound is sufficient to significantly improve the condition without causing serious side effects.
  • the pharmaceutical composition contains 1-2000 mg of the compound of the present invention per dose, and more preferably, contains 10-1000 mg of the compound of the present invention per dose.
  • the "one dose” is a capsule or tablet.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” refers to: one or more compatible solid or liquid fillers or gel substances, which are suitable for human use and must have sufficient purity and sufficiently low toxicity. "Compatibility” here means that the components in the composition can be mixed with the compounds of the present invention and with each other without significantly reducing the efficacy of the compounds.
  • Some examples of pharmaceutically acceptable carriers include cellulose and its derivatives (such as sodium carboxymethyl cellulose, sodium ethyl cellulose, cellulose acetate, etc.), gelatin, talc, solid lubricants (such as stearic acid, magnesium stearate), calcium sulfate, vegetable oils (such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.), polyols (such as propylene glycol, glycerol, mannitol, sorbitol, etc.), emulsifiers (such as ), wetting agents (such as sodium lauryl sulfate), colorants, flavoring agents, stabilizers, antioxidants, preservatives, pyrogen-free water, etc.
  • cellulose and its derivatives such as sodium carboxymethyl cellulose, sodium ethyl cellulose, cellulose acetate, etc.
  • gelatin such as sodium carboxymethyl cellulose, sodium ethyl cellulose, cellulose acetate, etc.
  • Excipients refer to additives other than the main drug in pharmaceutical preparations, and can also be called auxiliary materials.
  • the administration method of the compound or pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and representative administration methods include (but are not limited to): oral, intratumoral, rectal, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous), and topical administration.
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules.
  • the active compound is mixed with at least one conventional inert excipient (or carrier), such as sodium citrate or dicalcium phosphate, or with the following ingredients: (a) fillers or extenders, such as starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid; (b) binders, such as hydroxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinyl pyrrolidone, sucrose and gum arabic; (c) humectants, such as glycerol; (d) disintegrants, such as agar, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, alginic acid, certain complex silicates, and sodium carbonate; (e) solubilizers, such as paraffin; (f) absorption accelerators, such as quaternary ammonium compounds; (g) wetting agents, such as cetyl alcohol and gly
  • Solid dosage forms such as tablets, pills, capsules, pills and granules can be prepared using coatings and shell materials, such as enteric coatings and other materials known in the art. They may contain opacifiers, and the release of the active compound or compounds in such compositions may be delayed in a certain part of the digestive tract. Examples of embedding components that can be used are polymeric substances and waxes. If necessary, the active compound can also be formed into microencapsulated form with one or more of the above-mentioned excipients.
  • Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or tinctures.
  • the liquid dosage form may contain an inert diluent conventionally used in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide and oils, in particular cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil or mixtures of these substances.
  • an inert diluent conventionally used in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide and oils, in particular cottons
  • composition may also include adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring, and perfuming agents.
  • adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring, and perfuming agents.
  • Suspensions in addition to the active compounds, may contain suspending agents such as, for example, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum methanol and agar, or mixtures of these substances, and the like.
  • suspending agents such as, for example, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum methanol and agar, or mixtures of these substances, and the like.
  • compositions for parenteral injection may include physiologically acceptable sterile aqueous or anhydrous solutions, dispersions, suspensions or emulsions and sterile powders for reconstitution into sterile injectable solutions or dispersions.
  • Suitable aqueous and non-aqueous carriers, diluents, solvents or excipients include water, ethanol, polyols and suitable mixtures thereof.
  • Dosage forms for topical administration of the compounds of the invention include ointments, powders, patches, sprays and inhalants.
  • the active ingredient is mixed under sterile conditions with a physiologically acceptable carrier and any preservatives, buffers, or propellants that may be required.
  • the treatment method of the present invention can be used alone or in combination with other treatment methods or therapeutic drugs.
  • a safe and effective amount of the compound of the present invention is applied to a mammal (such as a human) in need of treatment, wherein the dosage during administration is a pharmaceutically effective dosage, and for a person weighing 60 kg, the daily dosage is usually 1 to 2000 mg, preferably 50 to 1000 mg.
  • the specific dosage should also take into account factors such as the route of administration and the health status of the patient, which are all within the skill range of a skilled physician.
  • the present application also provides a preparation method of the compound of formula I and intermediate compounds.
  • the preparation method of the compound of formula I comprises any one or more steps in synthetic route A.
  • the preparation method of the compound of formula I comprises any one or more steps in synthetic route B.
  • the preparation method of the compound of formula I comprises any one or more steps in synthetic route C.
  • the preparation method of the compound of formula I comprises any one or more steps in synthetic route D.
  • the preparation method of the compound of formula I comprises any one or more steps in synthetic route E.
  • the preparation method of the compound of formula I comprises any one or more steps in synthetic route F.
  • the preparation method of the compound of formula I comprises any one or more steps in synthetic route G.
  • the preparation method of the compound of formula I comprises any one or more steps in synthetic route H.
  • the preparation method of the compound of formula I comprises any one or more steps in synthetic route I.
  • the preparation method of the compound of formula I comprises any one or more steps in synthetic route J.
  • the preparation method of the compound of formula I comprises any one or more steps in synthetic route K.
  • the preparation method of the compound of formula I comprises any one or more steps in synthetic route L.
  • the preparation method of the compound of formula I comprises any one or more steps in synthetic route M.
  • the preparation method of the compound of formula I comprises any one or more steps in synthetic route N.
  • the preparation method of the compound of formula I comprises any one or more steps in synthetic route O.
  • the preparation method of the compound of formula I comprises any one or more steps in synthetic route P.
  • the preparation method of the compound of formula I comprises any one or more steps in synthetic route Q.
  • the preparation method of the compound of formula I comprises any one or more steps in synthetic route R.
  • the present application also provides any intermediate compounds shown in the above synthetic routes, such as any one of compounds 1-2 to 1-10, compounds 2-1 to 2-10, compounds 3-1, compounds 3-2, compounds 4-1, compounds 5-1, compounds 6-2 to 6-11, compounds 7-1, compounds 8-1 to 8-3, compounds 9-1, compounds 10-1, compounds 11-1, compounds 13-1, compounds 14-1, compounds 15-1 to 15-11, compounds 16-1 to 16-13, and compounds 17-1 to 17-7.
  • any intermediate compounds shown in the above synthetic routes such as any one of compounds 1-2 to 1-10, compounds 2-1 to 2-10, compounds 3-1, compounds 3-2, compounds 4-1, compounds 5-1, compounds 6-2 to 6-11, compounds 7-1, compounds 8-1 to 8-3, compounds 9-1, compounds 10-1, compounds 11-1, compounds 13-1, compounds 14-1, compounds 15-1 to 15-11, compounds 16-1 to 16-13, and compounds 17-1 to 17-7.
  • the preparation method of the compound of formula I of the present invention is described in more detail below, but these specific methods do not constitute any limitation to the present invention.
  • the compounds of the present invention can also be conveniently prepared by optionally combining various synthetic methods described in this specification or known in the art, and such a combination can be easily carried out by a technician in the field to which the present invention belongs.
  • step 1
  • chlorosulfonyl isocyanate (0.25mL, 2.88mmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (15mL), tert-butyl alcohol (0.27mL, 2.87mmol) was added at 0°C, and stirred for 0.5 hours.
  • a solution of anhydrous dichloromethane (15mL) containing compound 1-7 (800mg, 1.92mmol) and triethylamine (0.53mL, 3.83mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was heated to 20°C and stirred for 16 hours.
  • step 1
  • chlorosulfonyl isocyanate (0.01mL, 0.17mmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (15mL), tert-butyl alcohol (0.02mL, 0.16mmol) was added at 0°C, and stirred for 0.5 hours.
  • a solution of anhydrous dichloromethane (15mL) containing compound 2-6 (50mg, 0.11mmol) and triethylamine (0.03mL, 0.21mmol) was added to the reaction solution, and the temperature was raised to 20°C and stirred for 16 hours.
  • step 1
  • step 1
  • step 1
  • step 1
  • step 1
  • step 1
  • step 1
  • step 1
  • Triethylamine (0.08 mL, 0.60 mmol) and 4,4,4-trifluorobutyryl chloride (34.67 mg, 0.22 mmol) were added to a solution of compound 8-2 (80 mg, 0.20 mmol) in dichloromethane (10 mL) at 20°C and stirred for 18 hours.
  • the reaction was monitored by LCMS. After concentration, the crude product was purified by silica gel chromatography: 15%-30% methanol/dichloromethane gradient to obtain compound 10-1.
  • MS m/z (ESI): 530.0 [MH] - .
  • step 1
  • step 1
  • 2-cyclopentyl-ethylamine 23.34 mg, 0.21 mmol
  • triethylamine 27.82 mg, 0.27 mmol
  • 2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 78.41 mg, 0.21 mmol
  • the reaction was monitored by LCMS.
  • step 1
  • step 1
  • step 1
  • chlorosulfonyl isocyanate (0.10mL, 1.16mmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (6mL), and tert-butyl alcohol (0.11mL, 1.16mmol) was added dropwise at 0°C.
  • a solution of compound 15-8 (323mg, 0.77mmol) and triethylamine (0.21mL, 1.54mmol) in anhydrous dichloromethane (6mL) was added to the reaction solution, and stirred overnight after warming to room temperature.
  • step 1
  • step 1 The crude compound 16-2 obtained in step 1 was dissolved in N,N-dimethylformamide (65 mL), potassium carbonate (11.3 g, 81.46 mmol) and iodoethane (6.5 mL, 81.46 mmol) were added at 0°C, and the mixture was heated to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction was monitored by LCMS. The reaction solution was poured into hydrochloric acid (200 mL, 1N) and extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 100 mL).
  • chlorosulfonyl isocyanate (0.07mL, 0.80mmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (4mL), tert-butyl alcohol (0.08mL, 0.80mmol) was added dropwise at 0°C, and stirred for 0.5 hours.
  • a solution of anhydrous dichloromethane (4mL) containing compound 16-10 (223mg, 0.53mmol) and triethylamine (0.15mL, 1.07mmol) was added to the reaction solution, and stirred overnight after warming to room temperature.
  • step 1
  • the present invention uses HTRF assay to determine the characteristics of the compound's inhibitory activity on PTPN2.
  • the specific experimental process is as follows:
  • the compounds were transferred to a 384-well plate (PE#6007290) using ECHO, and the enzymatic reaction buffer (50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM EDTA, 0.01% Tween 20, 2 mM DTT) was prepared.
  • the enzymatic reaction buffer 50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM EDTA, 0.01% Tween 20, 2 mM DTT
  • PTPN2 (Sino biological #10570-H20B) was diluted in the reaction buffer, PTPN2 (final concentration 1 nM) was added and incubated with the compounds at room temperature for 10 min, followed by the addition of substrate (final concentration 1 ⁇ M) (biotin-(NH-CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -CO)-TRDI-(PY)-ETDYYRKK-NH 2 ), and the reaction was terminated after incubation at room temperature for 40 min.
  • Eu-anti-P(PY20) antibody and 15 nM APC-Streptavidin were added at a final concentration of 10 nM and incubated at room temperature for 1 h.
  • the fluorescence values of the 384-well plate after the reaction were read at 620 nm and 665 nm using Envision.
  • the IC 50 value (PTPN 2IC 50 ) for inhibiting PTPN2 enzyme activity was fitted by nonlinear regression analysis using a four-parameter logistic equation.
  • the present invention uses HTRF assay to determine the characteristics of the compound's inhibitory activity on PTPN1.
  • the specific experimental process is as follows:
  • the compounds were transferred to 384 plates using ECHO, and enzyme reaction buffer (50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM EDTA, 0.01% Tween 20, 2 mM DTT) was prepared.
  • PTPN1 (Sino biological #10304-H07E) was diluted in the reaction buffer, PTPN1 (final concentration 0.5 nM) was added and incubated with the compounds at room temperature for 10 min, followed by the addition of substrate (final concentration 1 ⁇ M) (biotin-(NH-CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -CH 2 -O -CH 2 -CO)-TRDI-(PY)-ETDYYRKK-NH 2 ) and incubated at room temperature for 40 min.
  • the quencher was then added to terminate the reaction.
  • a final concentration of 10 nM Eu-anti-P(PY20) antibody and 15 nM APC-Streptavidin were added and incubated at room temperature for 1 h.
  • the fluorescence values of the 384-well plate after the reaction were read at 620 nm and 665 nm using Envision.
  • the IC 50 value (PTPN 1IC 50 ) of the inhibition of PTPN1 enzyme activity was fitted by nonlinear regression analysis using a four-parameter logistic equation.
  • B16F10 cells were inoculated into a 384-well plate, and the compound was transferred to the 384-well plate containing cells using EHCO.
  • One group of cells was added with 10 ⁇ l complete medium without mIFN ⁇ , and one group was added with 10 ⁇ l complete medium containing mIFN ⁇ (final concentration 25ng/mL).
  • Different concentrations of compounds (DMSO content 0.5%) were added to the reaction system.
  • the cell culture plate was placed in a 37°C, 5% CO 2 incubator for 96h, 25 ⁇ l CTG was added, and Envision was used for reading.
  • DMSO/mIFN ⁇ was used as a control, and the cell growth inhibition IC 50 value (Cell IC 50 ) was fitted by nonlinear regression analysis using a four-parameter Logistic equation.
  • test results show that the compounds of the present application show good PTPN1 and PTPN2 inhibitory activity, and some compounds also have good PTPN2 selectivity, as well as good cell growth inhibition activity, good half-life and significant liver microsomal stability.
  • the compounds of the present application show good PTPN1 and PTPN2 inhibitory activity, and some compounds also have good PTPN2 selectivity, as well as good cell growth inhibition activity, good half-life and significant liver microsomal stability.
  • at least some of the compounds are equivalent to or better than the reference compounds, and therefore can be used to treat PTPN1 and/or PTPN2 related diseases.
  • These diseases include but are not limited to tumors, cancer, diabetes, preferably type I diabetes, type II diabetes, metabolic syndrome, inadequate glucose tolerance, insulin resistance, obesity, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, low HDL levels, atherosclerosis, vascular restenosis, inflammatory bowel disease, pancreatitis, neurodegenerative diseases, etc.

Landscapes

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Abstract

本申请提供式（I）所示的化合物及其制备方法和用途。本申请提供的化合物可用于抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶的活性。

Description

蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂及其制备方法和医药用途
本申请要求于2022年9月30日递交的申请号为CN202211214572.0的专利申请的优先权，并将该申请的所有内容援引入本申请中。
技术领域
本申请涉及一种蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂及其制备方法和医药用途。
背景技术
以PD-1抗体为代表的免疫检查点抑制剂已改变多种癌症的治疗方式，但是大部分患者无法获益于这类PD-1阻断疗法。这一现状促使一些研究团队致力于寻找新的免疫疗法靶点，以开发可用于对PD-1抗体不响应的癌症患者的新型免疫治疗药物，或可协同PD-1抗体提高其抗癌疗效的疗法。
PTPN2，全称为Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2，又名TC-PTP，是蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)家族的一员。PTPN2与同家族蛋白PTPN1(又名PTP1B)拥有74％的序列同源性和86％的结构相似性。该家族成员作为信号因子，参与调节多种信号通路和细胞进程，包括细胞生长、分化、有丝分裂周期和致癌转化。PTPN2蛋白包含N端激酶结构域和C端非催化结构域，在C端中的核定位信号(Nuclear localization signal,NLS)参与催化活性的自动调节和亚型定位的确定。PTPN2由于选择性剪切，拥有两种异构体，分别是TC45和TC48，在C端区域的差异，使不同亚型定位不同，从而影响它们的底物选择。PTPN2负向调节部分受体蛋白酪氨酸激酶(包括INSR、EGFR、CSF1R、PDGFR)、非受体蛋白酪氨酸激酶(如JAK1、JAK2、JAK3)、转录因子(STAT1、STAT3和STAT6)以及Src家族激酶(Fyn,Lck)的信号。PTPN2能够通过JAK1、JAK3及其底物信号传导与转录激活子1(Signal transducer and activator of transcription,STAT1)的去磷酸化，负向调节炎症细胞因子(IL-2和干扰素)介导的信号传导[3]。
有关研究表明，抑制PTPN2免疫调节因子可促进抗肿瘤免疫力，从而可以清除肿瘤。具体来说，从患癌小鼠的免疫系统(CD8+T细胞)中删除表达PTPN2的基因，可刺激对抗感染和癌症的杀伤性T细胞的产生和适应性。在其中一项实验中，删除PTPN2消除了所有小鼠的结肠癌。此外，另一项实验显示，删除PTPN2结合PD-1阻断疗法成功消除了四分之一携带极具侵袭性且对治疗耐药的小鼠黑色素瘤。
发明内容
在第一方面，本申请提供一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或光学异构体，
其中，
X1选自CR1和N所组成的组，X2选自CR2和N所组成的组；
R1和R2各自独立地选自氢、氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、氟、氯、溴、碘、氰基、R7至R14各自独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基所组成的组，或者R8和R9与它们所连接的N共同构成含或不含其他杂原子的杂环基，或者R10和R11与它们所连接的N共同构成含或不含其他杂原子的杂环基，所述其他杂原子选自氧、硫、磷、硅、硼所组成的组；
R3和R4各自独立选自氢、氘、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和烷氧基所组成的组；
Y选自CR5和N，R5为氢、氘、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和烷氧基所组成的组；
R6选自氢、氘、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和烷氧基所组成的组；
Z选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、烷基、环烷基、烷氧基所组成的组；
所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基可以任选地在一个或多个碳上被1、2、3个或更多个取代基Rx取代，所述取代基Rx选自由氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、硝基、氧代、RaRbN‐、RaRbN‐C(O)‐、RaRbN‐SOw‐、RaRbN‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基‐C1-C6亚烷基‐、C1-C6烷氧基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C6烷基‐C(O)‐、C1-C6烷基‐O‐C(O)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐O‐、C1-C6烷基‐S(O)w‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐N(Ra)、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐SOw‐、C3-C6环烷基‐N(Ra)‐SOw‐、C1-C6烷基‐SOw‐N(Ra)‐、C3-C6环烷基‐SOw‐N(Ra)‐、C1-C6烷氧基‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐N(Ra)‐C1-C6烷基‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐C1-C6烷基‐和C1-C6烷氧基‐C1-C6烷基‐所组成的组，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、‐C1-C6亚烷基‐C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C6烷基‐C(O)‐、C1-C6烷基‐O‐C(O)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐O‐、C1-C6烷基‐S(O)w‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐N(Ra)、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐SOw‐、C3-C6环烷基‐N(Ra)‐SOw‐、C1-C6烷基‐SOw‐N(Ra)‐、C3-C6环烷基‐SOw‐N(Ra)‐、C1-C6烷氧基‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐N(Ra)‐C1-C6烷基‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐C1-C6烷基‐和C1-C6烷氧基‐C1-C6烷基可以任选地被一个或多个取代基Ry取代，所述取代基Ry选自由氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、RaRbN‐、RaRbN‐C(O)‐、RaRbN‐SOw‐所组成的组，
Ra和Rb各自独立选自氢、氘、和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可以任选地被一个或多个取代基Rz取代，Rz选自氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、C1-C6烷氧基和氧代，或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成4-6元杂环基，所述4-6元杂环基任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、C1-C6烷氧基和氧代取代；
w为0、1或2。
在一些实施方式中，所述化合物不是
在一些实施方式中，X1是CR1，X2是CR2。
在另一些实施方式中，X1是CR1，X2是N。
在另一些实施方式中，X1是N，X2是CR2。
在一些实施方式中，R1和R2各自独立地选自氢、氘、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂芳基、3元至10元(例如3元至8元、4元至6元)杂环基、氟、氯、溴、碘、氰基、R7至R14各自独立地选自氢、氘、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂芳基、3元至10元(例如3元至8元、4元至6元)杂环基所组成的组，或者R8和R9与它们所连接的N共同构成含或不含其他杂原子的3元至10元(例如3元至8元、4元至6元)杂环基，或者R10和R11与它们所连接的氮共同构成含或不含其他杂原子的3元至10元(、)例如3元至8元、4元至6元)杂环基。
在一些实施方式中，R3和R4各自独立选自氢、氘、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂芳基、3元至10元(例如3元至8元、4元至6元)杂环基和C1-C20烷氧基所组成的组。
在一些实施方式中，Y选自CR5和N，R5为氢、氘、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂芳基、3元至10元(例如3元至8元、4元至6元)杂环基和C1-C20烷氧基所组成的组。
在一些实施方式中，R6选自氢、氘、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂芳基、3元至10元(例如3元至8元、4元至6元)杂环基和C1-C20烷氧基所组成的组。
在一些实施方式中，Z选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基所组成的组。
在一些实施方式中，所述C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂芳基、3元至10元(例如3元至8元、4元至6元)杂环基可以在一个或多个碳上被1、2、3个或更多个取代基Rx取代，所述取代基Rx选自由氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、硝基、氧代、RaRbN‐、RaRbN‐C(O)‐、RaRbN‐SOw‐、RaRbN‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基‐C1-C6亚烷基‐、C1-C6烷氧基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C6烷基‐C(O)‐、C1-C6烷基‐O‐C(O)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐O‐、C1-C6烷基‐S(O)w‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐N(Ra)、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐SOw‐、C3-C6环烷基‐N(Ra)‐SOw‐、C1-C6烷基‐SOw‐N(Ra)‐、C3-C6环烷基‐SOw‐N(Ra)‐、C1-C6烷氧基‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐N(Ra)‐C1-C6烷基‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐C1-C6烷基‐和C1-C6烷氧基‐C1-C6烷基‐所组成的组，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、‐C1-C6亚烷基‐C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C6烷基‐C(O)‐、C1-C6烷基‐O‐C(O)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐O‐、C1-C6烷基‐S(O)w‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐N(Ra)、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐SOw‐、C3-C6环烷基‐N(Ra)‐SOw‐、C1-C6烷基‐SOw‐N(Ra)‐、C3-C6环烷基‐SOw‐N(Ra)‐、C1-C6烷氧基‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐N(Ra)‐C1-C6烷基‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐C1-C6烷基‐和C1-C6烷氧基‐C1-C6烷基可以任选地被一个或多个取代基Ry取代，所述取代基Ry选自由氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、RaRbN‐、RaRbN‐C(O)‐、RaRbN‐SOw‐所组成的组，
Ra和Rb各自独立选自氢和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可以任选地被一个或多个取代基Rz取代，Rz选自氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、C1-C6烷氧基和氧代，或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成4-6元杂环基，所述4-6元杂环基任选地被氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、C1-C6烷氧基和氧代取代。
在一些优选实施方式中，R1和R2各自独立地选自氢、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C2-C10杂芳基、3元至10元(例如3元至8元、4元至6元)杂环基、氟、氯、溴、碘、氰基、R7至R14各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C2-C10杂芳基、3元至10元(例如3元至8元、4元至6元)杂环基所组成的组，或者R8和R9与它们所连接的N共同构成含或不含其他杂原子的3元至10元(例如3元至8元、4元至6元)杂环基，或者R10和R11与它们所连接的氮共同构成含或不含其他杂原子的3元至10元(例如3元至8元、4元至6元)杂环基；和/或
R3和R4各自独立选自氢、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C2-C10杂芳基、3元至10元(例如3元至8元、4元至6元)杂环基和C1-C8烷氧基所组成的组；和/或
Y选自CR5和N，R5为氢、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C2-C10杂芳基、3元至10元(例如3元至8元、4元至6元)杂环基和C1-C8烷氧基所组成的组；和/或
R6选自氢、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C2-C10杂芳基、3元至10元(例如3元至8元、4元至6元)杂环基和C1-C8烷氧基所组成的组；和/或
Z选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基所组成的组；
所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C2-C10杂芳基、3元至10元(例如3元至8元、4元至6元)杂环基可以在一个或多个碳上被1、2、3个或更多个取代基Rx取代，所述取代基Rx选自由氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、硝基、氧代、RaRbN‐、RaRbN‐C(O)‐、RaRbN‐SOw‐、RaRbN‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基‐C1-C6亚烷基‐、C1-C6烷氧基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C6烷基‐C(O)‐、C1-C6烷基‐O‐C(O)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐O‐、C1-C6烷基‐S(O)w‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐N(Ra)、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐SOw‐、C3-C6环烷基‐N(Ra)‐SOw‐、C1-C6烷基‐SOw‐N(Ra)‐、C3-C6环烷基‐SOw‐N(Ra)‐、C1-C6烷氧基‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐N(Ra)‐C1-C6烷基‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐C1-C6烷基‐和C1-C6烷氧基‐C1-C6烷基‐所组成的组，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、‐C1-C6亚烷基‐C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C6烷基‐C(O)‐、C1-C6烷基‐O‐C(O)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐O‐、C1-C6烷基‐S(O)w‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐N(Ra)、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐SOw‐、C3-C6环烷基‐N(Ra)‐SOw‐、C1-C6烷基‐SOw‐N(Ra)‐、C3-C6环烷基‐SOw‐N(Ra)‐、C1-C6烷氧基‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐N(Ra)‐C1-C6烷基‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐C1-C6烷基‐和C1-C6烷氧基‐C1-C6烷基可以任选地被一个或多个取代基Ry取代，所述取代基Ry选自由氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6 环烷基、RaRbN‐、RaRbN‐C(O)‐、RaRbN‐SOw‐所组成的组，
Ra和Rb各自独立选自氢和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可以任选地被一个或多个取代基Rz取代，Rz选自氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、C1-C6烷氧基和氧代，或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成4-6元杂环基，所述4-6元杂环基任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、C1-C6烷氧基和氧代取代；
w为0、1或2。
在一些实施方式中，Z为羟基或卤素，更优选为羟基。
在一些实施方式中，Z为羟基。
在一些实施方式中，Y为N原子。
在一些实施方式中，R3为氢、氘或者C1-C6烷基，R4为氢、氘或者C1-C6烷基；优选地，R3为氢，且R4为氢。
在一些实施方式中，R6为氢、氘或者C1-C6烷基；优选地，R6为氢。
在一些实施方式中，Y为N原子。
在一些实施方式中，Y为CR5。优选地，R5为氢、氘或者C1-C6烷基；更优选地，R5为氢。
在一些实施方式中，R7至R14各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、C2-C10杂芳基、3元至6元杂环基所组成的组，或者R8和R9与它们所连接的N共同构成含或不含其他杂原子的3元至6元杂环基，或者R10和R11与它们所连接的氮共同构成含或不含其他杂原子的3元至6元杂环基，
所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、C2-C10杂芳基、3元6元杂环基可以在一个或多个碳上被1、2、3个或更多个取代基Rx取代，所述取代基Rx选自由氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、硝基、氧代、RaRbN‐、RaRbN‐C(O)‐、RaRbN‐SOw‐、RaRbN‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基‐C1-C6亚烷基‐、C1-C6烷氧基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C6烷基‐C(O)‐、C1-C6烷基‐O‐C(O)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐O‐、C1-C6烷基‐S(O)w‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐N(Ra)、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐SOw‐、C3-C6环烷基‐N(Ra)‐SOw‐、C1-C6烷基‐SOw‐N(Ra)‐、C3-C6环烷基‐SOw‐N(Ra)‐、C1-C6烷氧基‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐N(Ra)‐C1-C6烷基‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐C1-C6烷基‐和C1-C6烷氧基‐C1-C6烷基‐所组成的组，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、‐C1-C6亚烷基‐C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C6烷基‐C(O)‐、C1-C6烷基‐O‐C(O)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐O‐、C1-C6烷基‐S(O)w‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐N(Ra)、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐SOw‐、C3-C6环烷基‐N(Ra)‐SOw‐、C1-C6烷基‐SOw‐N(Ra)‐、C3-C6环烷基‐SOw‐N(Ra)‐、C1-C6烷氧基‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐N(Ra)‐C1-C6烷基‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐C1-C6烷基‐和C1-C6烷氧基‐C1-C6烷基可以任选地被一个或多个取代基Ry取代，所述取代基Ry选自由氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、RaRbN‐、RaRbN‐C(O)‐、RaRbN‐SOw‐所组成的组，
Ra和Rb各自独立选自氢和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可以任选地被一个或多个取代基Rz取代，各Rz各自独立选自氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、C1-C6烷氧基和氧代所组成的组，或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成4-6元杂环基，所述4-6元杂环基可选地被氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、C1-C6烷氧基和/或氧代取代。
在一些实施方式中，R1是含取代基或者不含取代基的3-6元饱和或者不饱和的环烷基，含取代基或者不含取代基的和或者不饱和的4-6元饱杂环基、含取代基或者不含取代基的5-6元杂芳基或芳基。
在一些实施方式中，R1是优选地，R7是含取代基或者不含取代基的C1-C6烷基，取代基优选是羟基、氰基、卤素、4-6元饱和环烷基、4-6元饱和杂环基、5-6元杂芳基或芳基。
在一些实施方式中，R1是优选地，R8是H，R9是是含取代基或者不含取代基的C1-C6烷基，取代基优选是羟基、氰基、卤素、4-6元饱和环烷基、4-6元饱和杂环基、5-6元杂芳基或芳基(例如苯基)。
在一些实施方式中，R1是优选地，R10是H，R11是是含取代基或者不含取代基的C1-C6烷基，取代基优选是羟基、氰基、卤素、4-6元饱和环烷基、4-6元饱和杂环基、5-6元杂芳基或芳基(例如苯基)。
在一些实施方式中，R1是优选地，R12是含取代基或者不含取代基的C1-C6烷基，取代基优选是羟基、氰基、卤素、4-6元饱和环烷基、4-6元饱和杂环基、5-6元杂芳基或芳基(例如苯基)。在一些实施例中，R12是乙基。
在一些实施方式中，R1是优选地，R14是氢，R13是含取代基或者不含取代基的C1-C6烷基，取代基优选是羟基、氰基、卤素、4-6元饱和环烷基、4-6元饱和杂环基、5-6元杂芳基或芳基(例如苯基)。
在一些实施方式中，R1优选为所述X3为C1-C6亚烷基，X4为4-6元饱和环烷基、4-6元饱和杂环基、5-6元杂芳基或芳基(例如苯基)；更优选地，所述R1为所述X3为C1-C3烷基，X4为4-6元饱和环烷基、4-6元饱和含N杂环基。
在一些实施方式中，R1选自如下基团中的任一者：



在一些实施方式中，所述R1、R2各自独立的选自

在一些实施方式中，所述R1选自
在一些实施方式中，所述R1选自

在一些实施方式中，所述R1选自
在一些实施方式中，R1选自如下基团中的任一者：氢、氘、

优选地，R1选自如下任一者：
在一些实施方式中，R2是优选地，R7是含取代基或者不含取代基的C1-C6烷基，取代基优选是羟基、氰基、卤素、4-6元饱和环烷基、4-6元饱和杂环基、5-6元杂芳基或芳基(例如苯基)。
在一些实施方式中，R2是优选地，R8是H，R9是是含取代基或者不含取代基的C1-C6烷基，取代基优选是羟基、氰基、卤素、4-6元饱和环烷基、4-6元饱和杂环基、5-6元杂芳基或芳基(例如苯基)。
在一些实施方式中，R2是优选地，R10是H，R11是是含取代基或者不含取代基的C1-C6烷基，取代基优选是羟基、氰基、卤素、4-6元饱和环烷基、4-6元饱和杂环基、5-6元杂芳基或芳基(例如苯基)。
在一些实施方式中，R2是优选地，R12是含取代基或者不含取代基的C1-C6烷基，取代基优选是羟基、氰基、卤素、4-6元饱和环烷基、4-6元饱和杂环基、5-6元杂芳基或芳基(例如苯基)。在一些实施例中，R12是乙基。
在一些实施方式中，R2是优选地，R14是氢，R13是含取代基或者不含取代基的C1-C6烷基，取代基优选是羟基、氰基、卤素、4-6元饱和环烷基、4-6元饱和杂环基、5-6元杂芳基或芳基(例如苯基)。
在一些实施方式中，R2优选为所述X3为C1-C6亚烷基，X4为4-6元饱和环烷基、4-6元饱和杂环基、5-6元杂芳基或芳基(例如苯基)；更优选地，所述R2为所述X3为C1-C3烷基，X4为4-6元饱和环烷基或4-6元饱和含N杂环基。
在一些实施方式中，R2选自如下基团：氢、氘、

在一些实施方式中，R2不为氢和氘。
在一些优选实施方式中，式I所示的化合物具有如下式II、式III或式IV所示的结构，
R1、R2、R3、R4、R6、Y、Z的定义同前述式I中的定义。
优选地，式II中，R1不是氢或氘，R2是氢或氘。
优选地，式III中，R1不是氢或氘。
优选地，式IV中，R2不是氢或氘。
在一些优选实施方式中，式I所示的化合物具有如下式II-1或式III-1所示的结构，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、Z的定义同前述式I中的定义。
在一些实施方式中，式II-1中，R1和R2不同时为氢和氘。
在一些实施方式中，式II-2中，R1和R2不同时为氢和氘。
在一些实施方式中，式III-1中，R1不是氢和氘。
在一些实施方式中，式III-2中，R1不是氢和氘。
在一些实施方式中，式IV-1中，R2不是氢和氘。
在一些实施方式中，式IV-2中，R2不是氢和氘。
在一些优选实施方式中，式I所示的化合物具有具有选自如下式I-1至式I-6所示的结构：

R1、R2、Z的定义同前述式I中的定义，Z优选为羟基。
在一些实施方式中，当X1为CR1且X2为CR2时，R1和R2中的至少一个不为氢或氘。在一些实施方式中，当X1为CR1且X2为CR2时，R1和R2其中之一为氢或氘，另外一个不为氢或氘。
在一些实施方式中，所述化合物具有式V-1或V-2所示的结构
其中，
X1、X2、Y各自独立地选自CH和N；
Z选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
R1、R2选自-O-R7、-NR8R9、-C(O)NR10R11、-C(O)O-R12、-NR14C(O)R13、C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基；其中，所述C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、氧代、C1-C6烷基、-SO2R15的取代基取代；
R7、R9、R11、R12、R13选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基取代的C1-C6烷基、氰基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C6亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C6亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C6亚烷基-苯基、-C1-C6亚烷基5-6元杂芳基，且所述C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C6亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C6亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C6亚烷基-苯基、-C1-C6亚烷基5-6元杂芳基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-SO2R15的取代基取代；
R8、R10、R14选自H、C1-C6烷基；
R15选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基取代的C1-C6烷基、氰基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基，且所述C3-C6环烷基、4-7杂环烷基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方式中，R1、R2选自-O-R7、-NR8R9、-C(O)NR10R11、-C(O)O-R12、-NR14C(O)R13、C4-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5元杂芳基；其中，所述C4-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5元杂芳基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、氧代、C1-C6烷基、-SO2R15的取代基取代。
在一些实施方式中，R7选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基取代的C1-C6烷基、氰基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C6亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C6亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C6亚烷基-苯基、-C1-C6亚烷基5-6元杂芳基，且所述C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C6亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C6亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C6亚烷基-苯基、-C1-C6亚烷基5-6元杂芳基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方式中，R7选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基取代的C1-C6烷基、氰基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C3亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C3亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C3亚烷基-苯基、-C1-C3亚烷基5-6元杂芳基，且所述C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C3亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C3亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C3亚烷基-苯基、-C1-C3亚烷基5-6元杂芳基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方式中，R7选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基取代的C1-C6烷基、-C1-C3亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C3亚烷基-4-7元杂环烷基，且所述-C1-C3亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C3亚烷基-4-7元杂环烷基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方式中，R9选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基取代的C1-C6烷基、氰基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C6亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C6亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C6亚烷基-苯基、-C1-C6亚烷基5-6元杂芳基，且所述C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C6亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C6亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C6亚烷基-苯基、-C1-C6亚烷基5-6元杂芳基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方式中，R9选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基取代的C1-C6烷基、氰基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C3亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C3亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C3亚烷基-苯基、-C1-C3亚烷基5-6元杂芳基，且所述C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C3亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C3亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C3亚烷基-苯基、-C1-C3亚烷基5-6元杂芳基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方式中，R9选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基、5元杂芳基、-C1-C3亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C3亚烷基-苯基，且所述5元杂芳基、-C1-C3亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C3亚烷基-苯基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方式中，R11选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基取代的C1-C6烷基、氰基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C6亚烷基-C3-C10环烷基、-C1-C6亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C6亚烷基-苯基、-C1-C6亚烷基5-6元杂芳基，且所述C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C6亚烷基-C3-C10环烷基、-C1-C6亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C6亚烷基-苯基、-C1-C6亚烷基5-6元杂芳基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、-SO2R15的取代基取代；或R10和R11与和它们连接的N原子形成4-10元杂环烷基，且所述4-10元杂环烷基任选地被1个或多个选在卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方式中，R11选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基取代的C1-C6烷基、氰基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C3亚烷基-C3-C10环烷基、-C1-C3亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C3亚烷基-苯基、-C1-C3亚烷基5-6元杂芳基，且所述C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C3亚烷基-C3-C10环烷基、-C1-C3亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C3亚烷基-苯基、-C1-C3亚烷基5-6元杂芳基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、-SO2R15的取代基取代；或R10和R11与和它们连接的N原子形成4-10元杂环烷基，且所述4-10元杂环烷基任选地被1个或多个选在卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方式中，R11选自C1-C6卤代烷基、苯基、5元杂芳基、-C1-C3亚烷基-C3-C10环烷基、-C1-C3亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C3亚烷基5元杂芳基，且所述苯基、5元杂芳基、-C1-C3亚烷基-C3-C10环烷基、-C1-C3亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C3亚烷基5元杂芳基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、-SO2R15的取代基取代；或R10和R11与和它们连接的N原子形成4-10元杂环烷基，且所述4-10元杂环烷基任选地被1个或多个选在卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方式中，R12选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基取代的C1-C6烷基、氰基取代的C1-C6烷基。
在一些实施方式中，R12选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基。
在一些实施方式中，R13选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基取代的C1-C6烷基、氰基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C6亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C6亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C6亚烷基-苯基、-C1-C6亚烷基5-6元杂芳基，且所述C3-C6环烷基、4-7杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C6亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C6亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C6亚烷基-苯基、-C1-C6亚烷基5-6元杂芳基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方式中，R13选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基取代的C1-C6烷基、氰基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C3亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C3亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C3亚烷基-苯基、-C1-C3亚烷基5-6元杂芳基，且所述C3-C6环烷基、4-7杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C3亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C3亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C3亚烷基-苯基、-C1-C3亚烷基5-6元杂芳基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方式中，R13选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C1-C3亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C3亚烷基-苯基，且所述-C1-C3亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C3亚烷基-苯基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方式中，R8、R10、R14选自H、C1-C3烷基。
在一些实施方式中，R8、R10、R14均为H。
在一些实施方式中，R15选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C6环烷基，且所述C3-C6环烷基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方式中，R1选自
在一些实施方式中，R2选自
在一些实施方式中，所述化合物具有式I-1或I-3所示的结构
其中，Z选自卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；R1的定义如上任一方案所定义。
在一些实施方式中，Z选自F、Cl、羟基、甲基、甲氧基。
在一些实施方式中，Z为羟基。
在一些实施方式中，R1选自-C(O)NR10R11、-C(O)O-R12、-NR14C(O)R13。
在一些实施方式中，所述化合物具有式VI所示的结构
其中，R1的定义如上任一方案所定义。
在一些实施方式中，R1选自-C(O)NR10R11、-NR14C(O)R13。
在一些实施方式中，R10、R14选自H、C1-C3烷基。
在一些实施方式中，R10、R14均为H；
在一些实施方式中，R11选自C1-C6卤代烷基、苯基、5元杂芳基、-C1-C3亚烷基-C3-C10环烷基、-C1-C3亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C3亚烷基5元杂芳基，且所述苯基、5元杂芳基、-C1-C3亚烷基-C3-C10环烷基、-C1-C3亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C3亚烷基5元杂芳基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、-SO2R15的取代基取代；或R10和R11与和它们连接的N原子形成4-10元杂环烷基，且所述4-10元杂环烷基任选地被1个或多个选在卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基的取代基取代；
R13选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C1-C3亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C3亚烷基-苯基，且所述-C1-C3亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C3亚烷基-苯基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基的取代基取代；
R15选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C6环烷基，且所述C3-C6环烷基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基的取代基取代；
在一些实施方式中，R11选自C1-C6卤代烷基、苯基、5元杂芳基、-C1-C3亚烷基-C3-C10环烷基、-C1-C3亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C3亚烷基5元杂芳基，且所述苯基、5元杂芳基、-C1-C3亚烷基-C3-C10环烷基、-C1-C3亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C3亚烷基5元杂芳基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、-SO2R15的取代基取代；或R10和R11与和它们连接的N原子形成4-10元杂环烷基。
在一些实施方式中，R11选自C1-C6卤代烷基、-C1-C3亚烷基-C3-C6环烷基。
在一些实施方式中，R13选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C1-C3亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C3亚烷基-苯基；
在一些实施方式中，R13选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基。
在一些实施方式中，R13为
具体地，所述化合物可选自如下化合物所组成的组：

在第二方面，本申请提供了一种药物组合物，其包括第一方面所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药，和药学上可接受的载体。
在第三方面，本申请提供了一种在细胞中抑制蛋白酪氨酸磷酸酶活性的方法，包括用第一方面所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药或第二方面所述的药物组合物处理细胞。
在第四方面，本申请提供了一种在有需要的患者中抑制蛋白酪氨酸磷酸酶活性的方法，包括向患者给予第一方面所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药或第二方面所述的药物组合物的步骤。
在一些实施方式中，所述方法还包括向患者给予额外的治疗剂。
在一些实施方式中，所述额外的治疗剂包括免疫治疗剂。
在一些实施方式中，所述免疫治疗剂选自由以下组成的组：抗PD‐1抗体、抗PD‐L1抗体和抗CTLA‐4抗体。
在第五方面，本申请提供了一种治疗蛋白酪氨酸磷酸酶活性相关疾病的方法，包括步骤S1：向患者第一方面所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药或第二方面所述的药物组合物。
优选地，在S1步骤之前，预先确定患者的蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPN1或PTPN2)是否存在突变情况。在一些实施方式中，所述方法还包括在步骤S1中，之前或者之后向患者给予额外的治疗剂。在一些实施方式中，所述额外的治疗剂包括免疫治疗剂。在一些实施方式中，所述免疫治疗剂选自由以下组成的组：抗PD‐1抗体、抗PD‐L1抗体和抗CTLA‐4抗体。
在第六方面，本申请提供了第一方面所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药或第二方面所述的药物组合物在制备治疗蛋白酪氨酸磷酸酶活性相关疾病的药物中的应用。
在本申请中，所述蛋白酪氨酸磷酸酶优选是PTPN1和/或PTPN2。
在本申请中，所述蛋白酪氨酸磷酸酶活性相关疾病优选选自肿瘤、癌症、糖尿病优选I型糖尿病、II型糖尿病、代谢综合征、葡萄糖耐量不充分、胰岛素抵抗、肥胖、高脂血、高甘油三脂血、高胆固醇血、低HDL水平、动脉粥样硬化、血管再狭窄、炎性肠病、胰腺炎、神经变性疾病所组成的组，进一步优选癌症、I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖或者代谢综合征。
本申请提供的化合物结构新颖，而且具有较好的蛋白酪氨酸磷酸酶活性，能够用于治疗蛋白酪氨酸磷酸酶相关疾病。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现了一类具有较好的蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制活性的化合物。此外，所述化合物还具有更好药效学/药代动力学性能。在此基础上，完成了本发明。
术语
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分，是指具有指定的碳原子数的直链或支链烃基(即，C1-C6是指包含1、2、3、4、5或6个碳原子)。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基及其类似烷基。
术语“烷氧基”是指通过醚氧连接的直链或支链或环状烷基，其游离价键来自该醚氧。烷氧基优选C1-C6烷氧基，更优选地为C1-C3烷氧基。代表性的例子包括(但并不限于)：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。
术语“烯基”表示含一个或多个双键且具有指定的碳原子数的直链或支链的烃基。例如，“C2-C6烯基”指含有2至6个碳原子。烯基包括但不限于：乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
术语“炔基”表示含一个或多个三键且具有指定的碳原子数的直链或支链的烃基。例如，“C2-C6炔基”指含有2至6个碳原子。炔基包括但不限于：乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
术语“环烷基”是指包括饱和单环(如，C3-C8)、双环(如，C5-C12稠合双环、C5-C12元螺双环、C5-C12桥双环)或多环(如，桥三环、桥四环等)的环状烷基。“C3-C6环烷基”指含有3至6个碳原子，“C3-C12环烷基”指含有3至12个碳原子。环烷基优选C3-C12环烷基，更优选C3-C6环烷基。本发明的代表性的环烷基包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降莰烷基、 金刚烷基等。
术语“环烯基”是指如上面所定义的、并且进一步含有1或多个双键的环烷基，包括但不限于环戊烯基、环己烯基。
术语“杂环基”通常指稳定的单环(如3-8元，即3元、4元、5元、6元、7元或8元)或二环(如5-12元，即5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元)或元多环(如7-14元，即7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元或14元)杂环，包括稠环、螺环和/或桥环结构，其为饱和的、部分不饱和的，且其含有碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O、S、P、Si、硼的杂原子。该术语还包括杂环与芳环(如苯环)稠合所形成的多环基团。作为环原子的氮和硫杂原子可任选地被氧化。杂环可在得到稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的杂环基可在碳或氮原子上被取代。杂环中的氮可任选地被季铵化。优选地，当杂环中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选地，杂环中S和O原子的总数不大于1。杂环基团可以连接到环或环系分子的任何杂原子或碳原子的残基上。杂环基的实施例包括但不限于：氮杂环丁烷 基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、六氢吖庚因基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啡啉基、硫代吗啡啉基、硫代吗啡啉亚砜基、硫代吗啡啉砜基、1,3-二噁烷基和四氢-1,1-二氧噻吩等。其中，涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“芳基”，单独或作为较大部分诸如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳基氧基烷基”的部分，是指具有总计5至15个环成员的单环、二环或三环的环系统(优选6-10元芳环)。
术语“杂芳基”指包含1-4个杂原子、5-14个环原子的杂芳族体系，其中，杂原子选自氧、氮和硫。杂芳基优选5至10元环，更优选为5元或6元，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三氮嗪基、三氮唑基及四氮唑基等。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
除非另外说明，假定任何不满价态的杂原子有足够的氢原子补充其价态。
在本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的，即各个取代之间是相互独立地。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。
活性成分
如本文所用，术语“本发明的化合物”或“本发明的活性成分”可互换使用，指式I化合物、或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、同位素或前药。
本发明中的化合物可能形成的盐也是属于本发明的范围。除非另有说明，本发明中的化合物被理解为包括其盐类。在此使用的术语“盐”，指用无机或有机酸和碱形成酸式或碱式的盐。此外，当本发明中的化合物含一个碱性片段时，它包括但不限于吡啶或咪唑，含一个酸性片段时，包括但不限于羧酸，可能形成的两性离子(“内盐”)包含在术语“盐”的范围内。药学上可接受的(即无毒，生理可接受的)盐是首选，虽然其他盐类也有用，例如可以用在制备过程中的分离或纯化步骤。本发明的化合物可能形成盐，例如，化合物I与一定量如等当量的酸或碱反应，在介质中盐析出来，或在水溶液中冷冻干燥得来。
本发明中的化合物含有的碱性片段，包括但不限于胺或吡啶或咪唑环，可能会和有机或无机酸形成盐。可以成盐的典型的酸包括醋酸盐(如用醋酸或三卤代醋酸，如三氟乙酸)、己二酸盐、藻朊酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二甘醇酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基乙磺酸盐(如，2-羟基乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐(如，2-萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐(如3-苯丙酸盐)、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐，水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的)、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐如对甲苯磺酸盐、十二烷酸盐等等。
本发明的某些化合物可能含有的酸性片段，包括但不限于羧酸，可能会和各种有机或无机碱形成盐。 典型的碱形成的盐包括铵盐、碱金属盐如钠、锂、钾盐，碱土金属盐如钙、镁盐和有机碱形成的盐(如有机胺)，如苄星、二环已基胺、海巴胺(与N,N-二(去氢枞基)乙二胺形成的盐)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺，以及和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等等形成的盐。碱性含氮基团可以与卤化物季铵盐，如小分子烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)，二烷基硫酸盐(如，硫酸二甲酯、二乙酯，二丁酯和二戊酯)，长链卤化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十四烷基的氯化物、溴化物及碘化物)，芳烷基卤化物(如苄基和苯基溴化物)等等。
本发明中化合物的前药及溶剂合物也在涵盖的范围之内。此处术语“前药”是指一种化合物，在治疗相关疾病时，经过代谢或化学过程的化学转化而产生本发明中的化合物、盐、或溶剂合物。本发明的化合物包括溶剂合物，如水合物。
本发明中的化合物、盐或溶剂合物，可能存在的互变异构形式(例如酰胺和亚胺醚)。所有这些互变异构体都是本发明的一部分。
所有化合物的立体异构体(例如，那些由于对各种取代可能存在的不对称碳原子)，包括其对映体形式和非对映形式，都属于本发明的设想范围。本发明中的化合物独立的立体异构体可能不与其他异构体同时存在(例如，作为一个纯的或者实质上是纯的光学异构体具有特殊的活性)，或者也可能是混合物，如消旋体，或与所有其他立体异构体或其中的一部分形成的混合物。本发明的手性中心有S或R两种构型，由理论与应用化学国际联合会(IUPAC)1974年建议定义。外消旋形式可通过物理方法解决，例如分步结晶，或通过衍生为非对映异构体分离结晶，或通过手性柱色谱法分离。单个的光学异构体可通过合适的方法由外消旋体得到，包括但不限于传统的方法，例如与光学活性酸成盐后再结晶。
本发明中的化合物，依次通过制备、分离纯化获得的该化合物其重量含量等于或大于90％，例如，等于或大于95％，等于或大于99％(“非常纯”的化合物)，在正文描述列出。此处这种“非常纯”本发明的化合物也作为本发明的一部分。
本发明的化合物所有的构型异构体都在涵盖的范围之内，无论是混合物、纯的或非常纯的形式。在本发明化合物的定义包含顺式(Z)和返式(E)两种烯烃异构体，以及碳环和杂环的顺式和反式异构体。
在整个说明书中，基团和取代基可以被选择以提供稳定的片段和化合物。
特定官能团和化学术语定义都详细介绍如下。对本发明来说，化学元素与Periodic Table of the Elements，CAS version，Handbook of Chemistry and Physics，75th Ed.中定义的一致。特定官能团的定义也在其中描述。此外，有机化学的基本原则以及特定官能团和反应性在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito:1999，也有说明，其全部内容纳入参考文献之列。
本发明的某些化合物可能存在于特定的几何或立体异构体形式。本发明涵盖所有的化合物，包括其顺式和反式异构体、R和S对映异构体、非对映体、(D)型异构体、(L)型异构体、外消旋混合物和其它混合物。另外不对称碳原子可表示取代基，如烷基。所有异构体以及它们的混合物，都包涵在本发明中。
按照本发明，同分异构体的混合物含有异构体的比率可以是多样的。例如，在只有两个异构体的混合物可以有以下组合：50:50，60:40，70:30，80:20，90:10，95:5，96:4，97:3，98:2，99:1，或100:0，异构体的所有比率都在本发明范围之内。本专业内一般技术人员容易理解的类似的比率，及为更复杂的异构体的混合物的比率也在本发明范围之内。
本发明还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。不过实际上对一个或更多的原子被与其原子量或质量序数不同的原子取代通常会出现。可以列为本发明的化合物同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯同位素，分别如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其 中含有上述化合物的同位素或其他同位素原子都在本发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如3H和14C的放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚，即3H和碳-14，即14C，它们的制备和检测比较容易。是同位素中的首选。此外，较重同位素取代如氘，即2H，由于其很好的代谢稳定性在某些疗法中有优势，例如在体内增加半衰期或减少用量，因此，在某些情况下可以优先考虑。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用批露在示例中的方案可以制备。
如果要设计一个本发明的化合物特定的对映体的合成，它可以不对称合成制备，或用手性辅剂衍生化，将所产生的非对映混合物分离，再除去手性辅剂而得到纯的对映体。另外，如果分子中含有一个碱性官能团，如氨基酸，或酸性官能团，如羧基，可以用合适的光学活性的酸或碱的与之形成非对映异构体盐，再通过分离结晶或色谱等常规手段分离，然后就得到了纯的对映体。
如本文所述，本发明中的化合物可被任何数量取代基或官能团取代而扩大其包涵范围。通常，术语“取代”不论在术语“可选”前面或后面出现，在本发明配方中包括取代基的通式，是指用指定结构取代基，代替氢自由基。当特定结构中的多个在位置被多个特定的取代基取代时，取代基每一个位置可以是相同或不同。本文中所使用的术语“取代”包括所有允许有机化合物取代。从广义上讲，允许的取代基包括非环状的、环状的、支链的非支链的、碳环的和杂环的，芳环的和非芳环的有机化合物。在本发明中，如杂原子氮可以有氢取代基或任何允许的上文所述的有机化合物来补充其价态。此外，本发明是无意以任何方式限制允许取代有机化合物。本发明认为取代基和可变基团的组合在以稳定化合物形式在疾病的治疗上是很好的。此处术语“稳定”是指具有稳定的化合物，在足够长的时间内检测足以维持化合物结构的完整性，最好是在足够长的时间内都在效，本文在此用于上述目的。
本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本申请的权利要求中。
药物组合物和施用方法
本发明所述的化合物、或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药，和本发明所述的化合物、或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药的药物组合物可用于预防和/或治疗以下疾病：癌症、肺动脉高压、病理性血管生成。
本发明所述化合物、或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药可以与已知的治疗或改进相似病状的其他药物联用。联合给药时，原来药物的给药方式和剂量可以保持不变，而同时或先或后服用本发明所述化合物；或将本发明所述化合物、或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药，和其他药物制成单一制剂，同时给药。当本发明所述化合物、或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药，与其它一种或几种药物同时服用时，可以优选使用同时含有一种或几种已知药物，和本发明所述化合物、或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药的药用组合物。药物联用也包括在重叠的时间段服用本发明所述化合物、或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、 溶剂化物、同位素或前药，与其它一种或几种已知药物。当本发明所述化合物、或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药，与其它一种或几种药物进行药物联用时，本发明所述化合物、或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药，或已知药物的剂量可能比它们单独用药的剂量低。
可以与本发明所述化合物、或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：化疗药物、PD-1抑制剂、PD-1抗体、PD-L1抑制剂、PD-L1抗体、ALK抑制剂、PI3K抑制剂、BTK抑制剂、EGFR抑制剂、EGFR抗体、VEGFR抑制剂、VEGFR抗体、HDAC抑制剂、CDK抑制剂、MEK抑制剂、Akt抑制剂、mTOR抑制剂、SHP2抑制剂、KRAS G12C抑制剂、KRAS G12D抑制剂、KRAS G12V抑制剂、c-MET抑制剂、Her2抑制剂、Her2抗体、Claudin18.2抗体。
本发明所述化合物、或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药还可与用于治疗肺动脉高压(PHA)的治疗剂联用。所述PHA治疗剂优选为血管舒张药，例如依前列醇，他达拉非或安贝生坦等。
本发明药物组合物的剂型包括(但并不限于)：注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用擦剂、控释型或缓释型或纳米制剂。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药学上可接受的盐及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
“赋形剂”是指在药物制剂中除主药以外的附加物，也可称为辅料。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭 土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明治疗方法可以单独施用，或者与其它治疗手段或者治疗药物联用。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选50～1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本申请还提供式I化合物的制备方法和中间体化合物。
在一些实施方式中，式I化合物的制备方法包括合成路线A中的任意一个或多个步骤。
在一些实施方式中，式I化合物的制备方法包括合成路线B中的任意一个或多个步骤。
在一些实施方式中，式I化合物的制备方法包括合成路线C中的任意一个或多个步骤。
在一些实施方式中，式I化合物的制备方法包括合成路线D中的任意一个或多个步骤。
在一些实施方式中，式I化合物的制备方法包括合成路线E中的任意一个或多个步骤。
在一些实施方式中，式I化合物的制备方法包括合成路线F中的任意一个或多个步骤。
在一些实施方式中，式I化合物的制备方法包括合成路线G中的任意一个或多个步骤。
在一些实施方式中，式I化合物的制备方法包括合成路线H中的任意一个或多个步骤。
在一些实施方式中，式I化合物的制备方法包括合成路线I中的任意一个或多个步骤。
在一些实施方式中，式I化合物的制备方法包括合成路线J中的任意一个或多个步骤。
在一些实施方式中，式I化合物的制备方法包括合成路线K中的任意一个或多个步骤。
在一些实施方式中，式I化合物的制备方法包括合成路线L中的任意一个或多个步骤。
在一些实施方式中，式I化合物的制备方法包括合成路线M中的任意一个或多个步骤。
在一些实施方式中，式I化合物的制备方法包括合成路线N中的任意一个或多个步骤。
在一些实施方式中，式I化合物的制备方法包括合成路线O中的任意一个或多个步骤。
在一些实施方式中，式I化合物的制备方法包括合成路线P中的任意一个或多个步骤。
在一些实施方式中，式I化合物的制备方法包括合成路线Q中的任意一个或多个步骤。
在一些实施方式中，式I化合物的制备方法包括合成路线R中的任意一个或多个步骤。
上述合成路线A如下所示：
上述合成路线B如下所示：
上述合成路线C如下所示：
上述合成路线D如下所示：
上述合成路线E如下所示：
上述合成路线F如下所示：
上述合成路线G如下所示：
上述合成路线H如下所示：
上述合成路线I如下所示：
上述合成路线J如下所示：
上述合成路线K如下所示：
上述合成路线L如下所示：
上述合成路线M如下所示：
上述合成路线N如下所示：
上述合成路线O如下所示：
上述合成路线P如下所示：

上述合成路线Q如下所示：
上述合成路线R如下所示：
本申请还提供了上述合成路线中所示的任何中间体化合物，如化合物1-2至化合物1-10、化合物2-1至化合物2-10、化合物3-1、化合物3-2、化合物4-1、化合物5-1、化合物6-2至化合物6-11、化合物7-1、化合物8-1至化合物8-3、化合物9-1、化合物10-1、化合物11-1、化合物13-1、化合物14-1、化合物15-1至化合物15-11、化合物16-1至化合物16-13、化合物17-1至化合物17-7中的任一者。
下面更具体地描述本发明式I的化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
第一部分化合物的制备
实施例1：化合物1的制备
步骤1：
将化合物1-1(3.0g,19.46mmol)溶于甲醇(30mL)中，在0℃下加入液溴(2.00mL,38.93mmol)，反应液在0℃下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将反应液倒入饱和硫代硫酸钠溶液(300mL)，过滤，滤饼用水(100mL)洗涤。得到化合物1-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),7.99(d,J＝7.5Hz,1H),7.27(d,J＝12.6Hz,1H),3.98(s,3H).
步骤2：
将化合物1-2(3.0g,12.87mmol)和氯化锂(1.64g,38.62mmol)分散于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加热至140℃搅拌3小时。通过LCMS监测反应。将含化合物1-3的反应液冷却至室温，未纯化直接用于下步。MS m/z(ESI)：＝219.0[M-H]-。
步骤3：
向化合物1-3(2.82g,12.88mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入苄溴(2.31mL,19.31mmol)和碳酸钾(3.56g,25.75mmol)，加热至80℃搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将反应液倒入水(150mL)中，并用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合并的有机相用水(2×150mL)和饱和食盐水(150mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物1-4。MS m/z(ESI)：＝351.8[M+41+H]+。
步骤4：
将化合物1-4(2.90g,9.38mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入巯基乙酸乙酯(1.55mL,14.07mmol)和碳酸钾(2.59g,18.76mmol)，加热至70℃搅拌2小时。通过TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)监测反应。将反应液倒入水(150mL)中，并用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合并的有机相用水(2×150mL)和饱和食盐水(150mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过乙醇打浆，得到化合物1-5。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.99(s,1H),7.82(d,J＝0.6Hz,1H),7.48-7.42(m,2H),7.39-7.31(m,2H),7.31-7.27(m,1H),7.19(s,1H),5.16(s,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤5：
将化合物1-5(2.54g,6.5mmol)溶于1,4-二氧六环(60mL)中，加入甘氨酸甲酯盐酸盐(1.22g,9.75mmol)、碳酸铯(6.35g,19.50mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(590mg,0.65mmol)，在氮气氛围下加热至100℃搅拌20小时。通过LCMS监测反应。将反应液浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物1-6。MS m/z(ESI)：＝399.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.87(d,J＝0.7Hz,1H),7.49-7.36(m,5H),7.23(s,1H),6.84(s,1H),5.19(s,2H),4.37(d,J＝7.2Hz,2H),4.00(s,2H),3.79(s,3H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤6：
将化合物1-6(1.50g,3.76mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入N-氟代双苯磺酰胺(1.30g,4.13mmol)，氮气氛围下常温搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将反应液倒入冰水(100mL)中，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，合并的有机相用水(2×100mL)饱和食盐水(100mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：10％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物1-7。MS m/z(ESI)：＝417.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.97(s,1H),7.46-7.39(m,5H),7.07(s,1H),5.19(s,2H),4.38(dd,J＝7.2,1.4Hz,2H),4.18(d,J＝2.3Hz,2H),3.74(s,3H),1.40(t,J＝6.0Hz,3H)。
步骤7：
氮气氛围下，将氯磺酰异氰酸酯(0.25mL,2.88mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，0℃加入叔丁醇(0.27mL,2.87mmol)，搅拌0.5小时后，将溶有化合物1-7(800mg,1.92mmol)和三乙胺(0.53mL,3.83mmol)的无水二氯甲烷(15mL)溶液加入到反应液中，升温至20℃搅拌16小时。通过TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)监测反应。将反应液倒入水(50mL)中，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：10％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物1-8。MS m/z(ESI)：＝618.9[M+Na]+。
步骤8：
将化合物1-8(550mg,0.92mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，常温搅拌2小时。通过TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)监测反应。浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用二氯甲烷(2×30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物1-9。MS m/z(ESI)：＝496.9[M+H]+。
步骤9：
将化合物1-9(390mg,0.79mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入氢氧化钠(30mg,0.75mmol)，在20℃搅拌2小时。通过TLC(二氯甲烷:甲醇＝7:1)监测反应。过滤，浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-12％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物1-10。MS m/z(ESI)：＝463.0[M-H]-。
步骤10：
将化合物1-10(120mg,0.26mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入钯碳(50mg,10％)，在氢气氛围下(15Psi)常温搅拌1.5小时。通过LCMS监测反应。过滤，滤饼用甲醇洗涤，浓缩。粗品通过反相制备色谱柱：流速30mL/min、12％-100％乙腈/缓冲液(0.01摩尔每升碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物1。MS m/z(ESI)：＝372.9[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H)，7.98(s,1H), 7.28(s,1H),7.10(s,1H),4.33(m,2H),4.03(s,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例2：化合物2的制备
步骤1：
将化合物1-5(2g,5.11mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，加入氨基甲酸叔丁酯(1.22g,9.75mmol)、碳酸铯(4.50g,13.80mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(0.49g,1.02mmol)和醋酸钯(0.15g,0.69mmol)，在氮气氛围下加热至100℃搅拌20小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：5％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物2-1。MS m/z(ESI)：＝428.9[M+H]+。
步骤2：
在甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)中加入化合物2-1(1g,2.34mmol)，氢氧化锂(0.49g,11.70mmol)和水(5mL)，在15℃下搅拌16小时。通过TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1)监测反应。将反应液倒入水(20mL)中，用盐酸(2N)调节pH至6-7，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用水(2×10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物2-2。MS m/z(ESI)：＝398.7[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),8.15(s,1H),7.97(s,1H),7.72(s,1H),7.59-7.52(m,2H),7.46-7.32(m,3H),5.25(s,2H),1.46(s,9H).
步骤3：
将化合物2-2(732mg,1.83mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入单质碘(930.20mg，3.66mmol)和磷酸钾(15.94mg,0.08mmol)，在氮气氛围下加热至100℃搅拌20小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：5％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物2-3。MS m/z(ESI)：＝482.5[M+H]+。
步骤4：
在化合物2-3(400mg,0.83mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入盐酸-二氧六环溶液(2mL,4N)，在30℃下搅拌1小时。通过TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)监测反应。浓缩，得到化合物2-4。MS m/z(ESI)：＝382.4[M+H]+。
步骤5：
将化合物2-4(1.15g,3.02mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.78g,6.03mmol)和溴乙酸甲酯(0.92g,6.03mmol)，在氮气氛围下加热至60℃搅拌20小时。通过LCMS监测反应。将反应液倒入冰水(100mL)中，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，合并的有机相用水(2×100mL)饱和食盐水(100mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物2-5。MS m/z(ESI)：＝454.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.52(dd,J＝9.6,2.7Hz,3H),7.44-7.39(m,3H),7.37-7.33(m,1H),6.77(s,1H),5.43(t,J＝6.3Hz,1H),5.19(s,2H),4.01(d,J＝6.3Hz,2H),3.66(s,3H).
步骤6：
将化合物2-5(200mg,0.44mmol)溶于乙腈(5mL)中，加入N-氟代双苯磺酰胺(139.13mg,0.44mmol)，在氮气氛围下常温搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将反应液倒入冰水(100mL)中，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，合并的有机相用水(2×100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：10％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物2-6。MS m/z(ESI)：＝472.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51(dd,J＝8.7,1.9Hz,2H),7.46-7.32(m,3H),5.76(s,1H),5.20(s,2H),4.12(td,J＝6.5,4.2Hz,1H),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),3.61(s,2H),3.17(d,J＝5.1Hz,1H),1.99(s,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤7：
氮气氛围下，将氯磺酰异氰酸酯(0.01mL,0.17mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，0℃下加入叔丁醇(0.02mL,0.16mmol)，搅拌0.5小时后，将溶有化合物2-6(50mg,0.11mmol)和三乙胺(0.03mL,0.21mmol)的无水二氯甲烷(15mL)溶液加入到反应液中，升温至20℃搅拌16小时。通过TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)监测反应。将反应液倒入水(50mL)中，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：10％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物2-7。MS m/z(ESI)：＝673.0[M+Na]+。
步骤8：
将化合物2-7(63mg,0.10mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(0.2mL,2.68mmol)，常温搅拌2小时。通过TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)监测反应。浓缩，得到化合物2-8。MS m/z(ESI)：＝573.0[M+Na]+。
步骤9：
将化合物2-8(200mg,0.36mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，加入氢化钠(43.61mg,1.82mmol)，在20℃搅拌2小时。通过TLC(二氯甲烷:甲醇＝5:1)监测反应。过滤，浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-12％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物2-9。MS m/z(ESI)：＝516.8[M-H]-。
步骤10：
将化合物2-9(100mg,0.19mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(2mL)中，加入[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(14.12mg,0.02mmol)，碳酸铯(79.99mg,0.58mmol)和2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(37.82mg,0.19mmol)，在60℃搅拌20小时。通过TLC(二氯甲烷:甲醇＝5:1)监测反应。过滤，浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-20％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物2-10。MS m/z(ESI)：＝459.0[M-H]-。
步骤11：
将化合物2-10(50mg,0.11mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入五甲基苯(0.04mL,0.22mmol)，在氮气氛围下降温至-78℃，缓慢滴加三氯化硼(38.66mg,0.33mmol)，搅拌3小时。通过LCMS监测反应。加入乙酸乙酯/甲醇(10mL/2mL)淬灭，浓缩。粗品通过反相制备HPLC：流速30mL/min、12％-100％乙腈/缓冲液(0.01摩尔每升碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物2。MS m/z(ESI)：＝369.0[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(s,2H),7.19(d,J＝4.2Hz,2H),6.29(s,1H),4.91(d,J＝5.1Hz,2H),4.73(d,J＝5.0Hz,2H),4.02(s,2H)。
实施例3：化合物3的制备
步骤1：
将化合物1-10(120mg,0.26mmol)溶于甲醇(1mL)和四氢呋喃(3mL)中，加入氢氧化锂(32.52mg,0.78mmol)的水(1mL)溶液，并在20℃下搅拌18小时。通过LCMS监测反应。将反应液倒入水(10mL)中，用盐酸(2N)调节pH至4-5，并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，合并的有机相用水(2×10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物3-1。MS m/z(ESI)：＝435.0[M-H]-。
步骤2：
向化合物3-1(90mg,0.21mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入苯乙胺(0.03mL,0.23mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.10mL,0.62mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(117.62mg,0.31mmol)，在20℃下搅拌18小时。通过LCMS监测反应。将反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，合并的有机相用水(2×10mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-20％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物3-2。MS m/z(ESI)：＝540.0[M+H]+。
步骤3：
将化合物3-2(60mg,0.11mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入钯碳(20mg,0.19mmol,10％)，在氢气氛围(15Psi)、20℃下搅拌5小时。通过LCMS监测反应。过滤，滤饼用甲醇(3×5mL)洗涤，浓缩，粗品通过反相制备HPLC：流速30mL/min、15％-95％乙腈/缓冲液(0.01摩尔每升碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物3。MS m/z(ESI)：＝450.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.85(t,J＝5.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.25(dp,J＝21.7,7.3Hz,7H),4.02(s,2H),3.47(q,J＝6.8Hz,2H),2.85(t,J＝7.5Hz,2H).
实施例4：化合物4的制备
步骤1：
向化合物3-1(100mg,0.23mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，加入2-环丙基乙胺盐酸盐(33.56mg,0.28mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.11mL,0.69mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(130.69mg,0.34mmol)，在20℃下搅拌18小时。通过LCMS监测反应。将反应液倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，合并的有机相用水(2×10mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：13％-20％二氯甲烷/甲醇梯度纯化，得到化合物4-1。MS m/z(ESI)：＝504.0[M+H]+。
步骤2：
将化合物4-1(60mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入五甲基苯(35.33mg,0.24mmol)，-78℃、氮气氛围下缓慢滴加三氯化硼的二氯甲烷溶液(0.71mL,1N)，搅拌3小时。通过LCMS监测 反应。加入乙酸乙酯/甲醇(10mL/2mL)淬灭，浓缩。粗品通过反相制备HPLC：流速30mL/min、12％-95％乙腈/缓冲液(0.01摩尔每升碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物4。MS m/z(ESI)：＝414.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),8.73(t,J＝5.6Hz,1H),8.03(s,1H),4.02(s,2H),3.33-3.27(m,1H),1.43(q,J＝7.1Hz,2H),0.73(dt,J＝12.7,7.0Hz,1H),0.46-0.37(m,2H),0.10-0.02(m,2H).
实施例5：化合物5的制备
步骤1：
向化合物3-1(100mg,0.23mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，加入1-(氨基甲基)环丙基腈盐酸盐(36.46mg,0.27mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.11mL,0.69mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(130.69mg,0.34mmol)，在20℃下搅拌18小时。通过LCMS监测反应。将反应液倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，合并的有机相用水(2×10mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：13％-20％二氯甲烷/甲醇梯度纯化，得到化合物5-1。MS m/z(ESI)：＝515.0[M+H]+。
步骤2：
将化合物5-1(90mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中,加入五甲基苯(51.86mg,0.35mmol)，在-78℃、氮气氛围下加入三氯化硼的二氯甲烷溶液(1.05mL,1mol/L)，搅拌3小时。通过LCMS监测反应。加入乙酸乙酯/甲醇(10mL/2mL)淬灭，浓缩。粗品通过反相制备HPLC：流速30mL/min、4％-95％乙腈/缓冲液(0.01摩尔每升碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物5。MS m/z(ESI)：＝425.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.15(t,J＝6.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.24(s,1H),7.10(s,1H),4.03(s,2H),3.42(d,J＝6.0Hz,2H),1.28-1.22(m,2H),1.15-1.11(m,2H).
实施例6：化合物6的制备
步骤1：
将化合物6-1(7.89mL,68.80mmol)、苄溴(8.23mL,68.80mmol)和碳酸铯(44.84g,137.61mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)，在70℃下搅拌2小时。通过TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)监测反应。加水(150mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(2×150mL)洗涤，用无水 硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到化合物6-2。
步骤2：
在乙醇(210mL)和水(210mL)的混合溶液中，加入化合物6-2(21g,68.15mmol)，氯化铵(10.9g,204.46mmol)和铁粉(11.4g,204.46mmol)，在80℃下搅拌2小时。通过TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)监测反应。过滤，浓缩，用乙酸乙酯(3×250mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(2×200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物6-3。MS m/z(ESI)：＝277.8[M+H]+。
步骤3：
向化合物6-3(15.6g,56.08mmol)的乙酸(190mL)溶液中加入硫氰酸钾(14.42mL,280.42mmol)，20℃搅拌1小时后，0℃下加入液溴(3.17mL,61.69mmol)的乙酸(100mL)溶液，随后升至10℃搅拌2小时。通过TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)监测反应。加入氨水调节pH约至8，用乙酸乙酯(3×250mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(2×200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品通过硅胶柱：0-50％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物6-4。MS m/z(ESI)：＝336.6[M+H]+。
步骤4：
向化合物6-4(7g,20.88mmol)的乙腈溶液中，加入亚硝酸叔丁酯(3.76mL,31.32mmol)和氯化铜(3.1g,31.32mmol)，在80℃下搅拌2小时。通过TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)监测反应。过滤，浓缩，加入氨水(100mL)，用乙酸乙酯(3×150mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(2×100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品通过硅胶色谱：0-9％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物6-5。
步骤5：
向化合物6-5(2g,5.64mmol)和3-甲基-丁胺(0.66mL,5.64mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.87mL,11.28mmol)，然后在80℃下搅拌2小时。通过TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)监测反应。加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(2×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：10％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物6-6。MS m/z(ESI)：＝406.7[M+H]+。
步骤6：
在化合物6-6(1.25g,3.08mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.57g,4.63mmol)的二氯甲烷(13mL)溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(0.79mL,3.70mmol)，在10℃下搅拌1小时。通过TLC(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)监测反应。加水(15mL)淬灭，用二氯甲烷(3×15mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(2×15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：0-5％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物6-7。MS m/z(ESI)：＝506.8[M+H]+。
步骤7：
将化合物6-7(1.4g,2.77mmol)、甘氨酸甲酯盐酸盐(0.35mL,2.77mmol)、甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(0.47g,0.55mmol)和碳酸铯(1.80g,5.54mmol)溶于1,4-二氧六环(140mL)中，在氮气氛围、110℃下搅拌12小时。通过LCMS监测反应。浓缩，加水(150mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(2×150mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-16％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物6-8。MS m/z(ESI)：＝513.9[M+H]+。
步骤8：
0℃下，向氯磺酰异氰酸酯(0.24mL,2.77mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入叔丁醇(0.26mL,2.77mmol)，搅拌30分钟后，加入三乙胺(0.51mL,3.70mmol)和化合物6-8(950mg,1.85mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，升至10℃搅拌30分钟。通过TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：5％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物6-9。MS m/z(ESI)：＝691.0[M-H]-。
步骤9：
10℃下，向化合物6-9(800mg,1.15mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中，加入三氟乙酸(1.6mL,15.86mmol)，搅拌1小时。通过TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)监测反应。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，调节pH至7-8，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(2×10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物6-10。MS m/z(ESI)：＝493.0[M+H]+。
步骤10：
0℃下，向化合物6-10(230mg,0.47mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中，加入氢化钠(28.01mg,0.70mmol)，升至10℃搅拌1小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：5％-16％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物6-11。MS m/z(ESI)：＝460.8[M+H]+。
步骤11：
0℃下，向化合物6-11(50mg,0.11mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入三溴化硼(0.01mL,0.13mmol)，升至10℃搅拌20分钟。通过LCMS监测反应。加入甲醇(2mL)和盐酸(1mL,3M)淬灭反，浓缩，粗品用反相制备HPLC：流速30mL/min、31％-100％乙腈/缓冲液(0.05摩尔每升盐酸水溶液)梯度纯化，得到化合物6。MS m/z(ESI)：＝371.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),9.22(s,1H),7.54(s,1H),7.32(s,1H),4.36(s,2H),3.46-3.49(m,2H),1.64-1.71(m,1H),1.48-1.53(m,2H),0.92(d,J＝4.0Hz,6H).
实施例7：化合物7的制备
步骤1：
20℃下，向化合物3-1(100mg，0.23mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，加入异戊胺(0.03mL,0.27mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.08mL,0.46mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(130.69mg,0.34mmol)，搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加水(30mL)淬灭，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：13％-20％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物7-1。MS m/z(ESI)：＝506.0[M+H]+。
步骤2：
将化合物7-1(100mg，0.20mmol)溶于甲醇(10mL)中，添加钯碳(21.05mg,0.20mmol,10％)，在氢气氛围下，20℃搅拌18小时。通过LCMS监测反应。过滤，滤饼用甲醇洗涤，浓缩。粗品通过反相制备HPLC：流速30mL/min、25％-100％乙腈/缓冲液(0.01摩尔每升碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物7。MS m/z(ESI)：＝415.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(t,J＝5.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.22(s,1H),4.02(s,2H),3.27(q,J＝6.7Hz,2H),1.63(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.43(q,J＝7.0Hz,2H),0.91(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例8：化合物8的制备
步骤1:
将化合物3-1(1.00g,2.29mmol)溶于叔丁醇(20mL)中，加入三乙胺(0.64mL,4.58mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.58mL,6.87mmol)和叠氮磷酸二苯酯(0.74mL,3.44mmol)，氮气氛围、80℃下搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加水(30mL)淬灭，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，合并的有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：15％-30％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物8-1。MS m/z(ESI)：＝506.0[M-H]-。
步骤2：
20℃下，将化合物8-1(100mg,0.20mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，滴加三氟乙酸(1mL,13.42mmol)，搅拌2小时。通过LCMS监测反应。浓缩，得到化合物8-2。MS m/z(ESI)：＝406.0[M-H]-。
步骤3：
20℃下，向化合物8-2(80mg,0.20mmol)的二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(0.08mL,0.60mmol)和异戊酰氯(0.03mL,0.22mmol)，搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加水(30mL)淬灭，用二氯甲烷(2×30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：15％-30％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物8-3。MS m/z(ESI)：＝492.0[M+H]+。
步骤4：
20℃下，向化合物8-3(96mg,0.20mmol)的甲醇(10mL)溶液中，加入钯碳(21.28mg，0.20mmol,10％)，在氢气氛围下搅拌3小时。通过LCMS监测反应。过滤，滤饼用甲醇洗涤，浓缩。粗品通过反相制备HPLC：流速30mL/min、15％-100％乙腈/缓冲液(0.01摩尔每升碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物8。MS m/z(ESI)：＝402.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),7.10(s,1H),6.74(s,1H),6.58(s,1H),4.02(s,2H),2.24(d,J＝7.2Hz,2H),2.06(s,1H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例9：化合物9的制备
步骤1：
20℃下，向化合物8-2(80mg,0.20mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入三乙胺(80μL,0.60mmol)和4-甲基戊酰氯(30μL,0.24mmol)，搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加水(30mL)淬灭，并用二氯甲烷(2×30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：15％-30％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物9-1。MS m/z(ESI)：＝504.1[M-H]-。
步骤2：
20℃下，向化合物9-1(99mg,0.20mmol)的甲醇(10mL)溶液中，加入钯碳(21.28mg,0.20mmol,10％)，在氢气氛围下搅拌3小时。通过LCMS监测反应。过滤，滤饼用甲醇洗涤，浓缩。粗品通过反相制备HPLC：流速30mL/min、18％-100％乙腈/缓冲液(0.01摩尔每升碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物9。MS m/z(ESI)：＝413.9[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),7.11(s,1H), 6.73(s,1H),4.01(s,2H),2.40-2.35(m,2H),1.61-1.47(m,3H),0.90(d,J＝6.2Hz,6H)。
实施例10：化合物10的制备
步骤1：
20℃下，向化合物8-2(80mg,0.20mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入三乙胺(0.08mL,0.60mmol)和4,4,4-三氟丁酰氯(34.67mg,0.22mmol)，搅拌18小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：15％-30％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物10-1。MS m/z(ESI)：＝530.0[M-H]-。
步骤2：
将化合物10-1(60mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入五甲基苯(66.94mg,0.45mmol)，在-78℃、氮气氛围下滴加三氯化硼的二氯甲烷溶液(1.1mL,1.1mmol,1mol/L)，搅拌3小时。通过LCMS监测反应。加入乙酸乙酯/甲醇(10mL/2mL)淬灭。浓缩，粗品通过反相制备HPLC：流速25mL/min、15％-95％乙腈/缓冲液(0.01摩尔每升碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物10。MS m/z(ESI)：＝441.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ6.99(s,1H),6.74(s,1H),4.25(s,2H),2.64-2.57(m,2H),2.57-2.43(m,2H).
实施例11：化合物11的制备
步骤1：
20℃下，向化合物3-1(196mg,0.45mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，加入3,3,3-三氟丙胺盐酸盐(73.87mg,0.49mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.23mL,1.35mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(256.15mg,0.67mmol)，搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加水(30mL)淬灭，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：15％-20％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物11-1。MS m/z(ESI)：＝532.0[M+H]+。
步骤2：
20℃下，将化合物11-1(80mg,0.15mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳(16.02mg,0.15mmol,10％)，在氢气氛围下搅拌3小时。通过LCMS监测反应。过滤，滤饼用甲醇洗涤，浓缩。粗品通过反相制备HPLC：流速25mL/min、31％-95％乙腈/缓冲液(0.01摩尔每升碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物11。MS m/z(ESI)：＝442.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.94(s,1H),7.23(s,1H),4.43(s,2H),3.64(t,J＝7.0Hz,2H),2.63-2.47(m,2H)。
实施例12：化合物12的制备
步骤1：
30℃下，向化合物3-1(60mg,0.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，加入2-环戊基-乙胺(23.34mg,0.21mmol)、三乙胺(27.82mg,0.27mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(78.41mg,0.21mmol)，搅拌18小时。通过LCMS监测反应。加水(30mL)并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：13％-20％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物12-1。MS m/z(ESI)：＝530.2[M-H]-。
步骤2：
20℃下，将化合物12-1(70mg,0.13mmol)溶于甲醇(5mL)中，添加钯碳(7mg,0.07mmol,10％)，在氢气氛围下搅拌18小时。通过LCMS监测反应。过滤，滤饼用甲醇洗涤，浓缩。粗品通过反相制备HPLC：流速30mL/min，35％-100％乙腈/缓冲液(0.01摩尔每升碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物12。MS m/z(ESI)：＝442.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),8.62(t,J＝5.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.15(s,1H),7.03(s,1H),3.95(s,2H),3.16(s,2H),1.75-1.67(m,3H),1.52-1.45(m,4H),1.44-1.38(m,2H),1.02(d,J＝11.5Hz,2H).
实施例13：化合物13的制备
步骤1：
将化合物2-9(104mg,0.20mmol)溶于正丁醚(1.5mL)中，依次加入活化的铜粉(1.9mg,0.03mmol)，苯胺(0.01mL,0.13mmol)和碳酸钾(37mg,0.27mmol)，将反应体系脱气并在氮气氛围下回流12小时后，再次加入活化的铜粉(7.6mg,0.12mmol)。通过LCMS监测反应。反应液冷却至室温，浓缩，将粗品倒入水(10mL)中，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶柱层析：5％-17％甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到化合物13-1。MS m/z(ESI)：＝484.1[M+H]+。
步骤2：
将化合物13-1(53mg,0.11mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，在0℃下滴加三溴化硼(0.01mL,0.13mmol)。通过LCMS监测反应。加入甲醇(2mL)和盐酸(1mL,3M)淬灭。浓缩，粗品通过反相制备HPLC：流速30mL/min、31％-100％乙腈/缓冲液(0.05摩尔每升盐酸水溶液)梯度纯化，得到化合物13。MS m/z(ESI)：＝394.0[M+H]+。
实施例14：化合物14的制备
步骤1：
氮气氛围下，将化合物2-9(100mg,0.19mmol)溶于2-环己基乙醇(2mL)中，依次加入碘化亚铜(3.8mg,0.02mmol)，碳酸钾(51mg,0.37mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(6.8mg,0.05mmol)，在60℃下搅拌反应。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：5％-20％甲醇/二氯 甲烷梯度纯化，得到化合物14-1。MS m/z(ESI)：＝519.1[M+H]+。
步骤2：
将化合物14-1(68mg,0.11mmol)溶于二氯甲烷(3.5mL)中，加入五甲基苯(0.05mL,0.26mmol)，在-78℃、氮气氛围下，缓慢滴加三氯化硼的二氯甲烷溶液(0.39mL,0.39mmol,1M)，搅拌3小时。通过LCMS监测反应。加入乙酸乙酯/甲醇(12mL/2.4mL)淬灭，浓缩。粗品通过反相制备HPLC：流速30mL/min、12％-100％乙腈/缓冲液(0.01摩尔每升碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物14。MS m/z(ESI)：＝427.1[M-H]-。
实施例15：化合物15的制备
步骤1：
将化合物15-1(46.6g,230.50mmol)溶于浓盐酸(65mL)和冰水(65mL)中，加入亚硝酸钠(16.7g,240.52mmol)。将制好的重氮盐溶液缓慢加入乙基黄原酸钾(40.8g,253.88mmol)的水溶液(65mL)中，在55℃下搅拌。通过LCMS监测反应。用乙酸乙酯(3×150mL)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠(2×150mL)和饱和食盐水(150mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的黄原酸乙酯粗品溶于甲醇(100mL)、四氢呋喃(100mL)和水(100mL)中，加入氢氧化锂(48.3g,1.15mol)，反应液在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应。浓缩，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤。有机相用饱和氯化铵(2×150mL)和饱和食盐水(150mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。得到化合物15-2。MS m/z(ESI)：＝218.9[M+H]+。
步骤2：
将化合物15-2(28.5g,130.12mmol)溶于吡啶(60mL)中，加入3-溴丙酮酸乙酯(17.5mL,136.56mmol)，室温下搅拌1小时。通过LCMS监测反应。加入盐酸(300mL,2N)淬灭，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，合并的有机相用水(2×100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：80％-100％二氯甲烷/石油醚梯度纯化，得到化合物15-3。MS m/z(ESI)：＝333.0[M+H]+。
步骤3：
将化合物15-3(12.2g,36.57mmol)溶于氯苯(85mL)中，在0℃下分批加入五氧化二磷(36.9g,259.31mmol)和85％的磷酸(18mL)，加热回流并搅拌6小时。通过LCMS监测反应。冷却至室温， 将反应液倒入冰水(400mL)中，并用二氯甲烷(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(2×100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：30％-50％二氯甲烷/石油醚梯度纯化，得到化合物15-4。MS m/z(ESI)：＝315.0[M+H]+。
步骤4：
将化合物15-4(2.66g,8.43mmol)溶于二氯甲烷(85mL)中，在-10℃下缓慢滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(17mL,17mmol,1M)，升至0℃搅拌。通过LCMS监测反应。将反应液倒入冷的饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的有机相用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物15-5。MS m/z(ESI)：＝301.0[M+H]+。
步骤5：
将化合物15-5(1.32g,4.39mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入苄溴(0.79mL,6.58mmol)和碳酸钾(1.21g,8.78mmol)，加热至80℃搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将反应液倒入水(50mL)中，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机相用水(2×50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过乙醇打浆，得到化合物15-6。MS m/z(ESI)：＝391.0[M+H]+。
步骤6：
将化合物15-6(1.23g,3.15mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，加入甘氨酸甲酯盐酸盐(0.59g,4.73mmol)、碳酸铯(3.07g,9.44mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)(2’-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(286mg,0.31mmol)，在氮气氛围下加热至100℃搅拌20小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：5％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物15-7。MS m/z(ESI)：＝400.1[M+H]+。
步骤7：
将化合物15-7(718mg,1.80mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入N-氟代双苯磺酰胺(622mg,1.98mmol)，在氮气氛围下常温搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将反应液倒入冰水(50mL)中，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：10％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物15-8。MS m/z(ESI)：＝418.1[M+H]+。
步骤8：
氮气氛围下，将氯磺酰异氰酸酯(0.10mL,1.16mmol)溶于无水二氯甲烷(6mL)中，在0℃下滴加叔丁醇(0.11mL,1.16mmol)，搅拌0.5小时后，将溶有化合物15-8(323mg,0.77mmol)和三乙胺(0.21mL,1.54mmol)的无水二氯甲烷(6mL)溶液加入到反应液中，升至室温后搅拌过夜。通过TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)监测反应。将反应液倒入水(20mL)中，并用二氯甲烷(3×15mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：10％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物15-9。MS m/z(ESI)：＝619.1[M+Na]+。
步骤9：
将化合物15-9(158mg,0.26mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(0.6mL)，室温下搅拌2小时。通过TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)监测反应。浓缩，将粗品倒入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)中，并用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物15-10。MS m/z(ESI)：＝497.1[M+H]+。
步骤10：
将化合物15-10(85mg,0.17mmol)溶于乙醇(3mL)中，加入氢氧化钠(6.5mg,0.16mmol)，室温下搅拌2小时。通过TLC(二氯甲烷:甲醇＝7:1)监测反应。过滤，滤饼用乙醇洗涤，浓缩。粗品通 过硅胶色谱柱：5％-12％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物15-11。MS m/z(ESI)：＝463.0[M-H]-。
步骤11：
将化合物15-11(27mg,0.06mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，加入1钯碳(11mg,10％)，在室温、氢气氛围下(15Psi)下，搅拌1.5小时。通过LCMS监测反应。过滤，滤饼用甲醇洗涤，浓缩。粗品通过反相制备HPLC：流速30mL/min、12％-100％乙腈/缓冲液(0.01摩尔每升碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物15。MS m/z(ESI)：＝373.0[M-H]-。
实施例16：化合物16的制备
步骤1：
将化合物16-1(14.4g,58.19mmol)溶于吡啶(55mL)中，室温下加入二氧化硒(12.9g,116.38mmol)，110℃下搅拌20小时。通过LCMS监测反应。反应体系冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，浓缩，得到化合物16-2。MS m/z(ESI)：＝274.9[M-H]-。
步骤2：
将步骤1得到的化合物16-2粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺(65mL)中，0℃下加入碳酸钾(11.3g,81.46mmol)和碘乙烷(6.5mL,81.46mmol)，升至室温搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将反应液倒入盐酸(200mL,1N)中，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠(150mL)、10％的硫代硫酸钠(150mL)、水(3×100mL)和饱和食盐水(150mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-15％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物16-3。MS m/z(ESI)：＝305.0[M+H]+。
步骤3：
将化合物16-3(11.0g,36.02mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(70mL)中，0℃、氮气氛围下加入叔丁硫醇钠盐(6.08g,54.03mmol)，搅拌1小时。通过LCMS监测反应。将反应液倒入冷的饱和氯化铵(200mL)中，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用水(3×150mL)和饱和食盐水(150mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-15％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物16-4。MS m/z(ESI)：＝375.0[M+H]+。
步骤4：
将化合物16-4(8.43g,22.46mmol)溶于乙醇(120mL)中，加入羟胺盐酸盐(2.50g,36.08mmol)和醋酸钠(2.03g,26.69mmol)，加热至回流搅拌3小时。通过LCMS监测反应。反应液冷却至室温，将反应液浓缩除去溶剂，将粗品倒入水(100mL)中，并用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物16-5。MS m/z(ESI)：＝390.0[M+H]+。
步骤5：
将步骤4得到的化合物16-5粗品溶于甲苯(55mL)中，室温、氮气氛围下加入对甲苯磺酸(619mg,3.55mmol)，在80℃下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。反应液冷却至室温，倒入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-15％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物16-6。MS m/z(ESI)：＝316.0[M+H]+。
步骤6：
将化合物16-6(2.07g,6.56mmol)溶于二氯甲烷(65mL)中，在-10℃下缓慢滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(13.2mL,13.2mmol,1M)，升至0℃搅拌。通过LCMS监测反应。将反应液倒入冷的饱和碳酸氢钠溶液(80mL)中，并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并的有机相用水(40mL)和饱和食盐水(40mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物16-7。MS m/z(ESI)：＝301.9[M+H]+。
步骤7：
将化合物16-7(994mg,3.29mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(7.5mL)中，加入苄溴(0.59mL,4.94mmol)和碳酸钾(0.91g,6.59mmol)，加热至80℃搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将反应液倒入水(40mL)中，并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取，合并的有机相用水(2×40mL)和饱和食盐水(40mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过乙醇打浆，得到化合物16-8。MS m/z(ESI)：＝392.0[M+H]+。
步骤8：
将化合物16-8(891mg,2.27mmol)溶于1,4-二氧六环(22mL)中，加入甘氨酸甲酯盐酸盐(0.43g,3.41mmol)、碳酸铯(2.21g,6.80mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)(2’-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(206mg,0.22mmol)，在氮气氛围下加热至100℃搅拌20小时。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过硅胶色谱柱：5％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物16-9。MS m/z(ESI)：＝401.1[M+H]+。
步骤9：
将化合物16-9(506mg,1.26mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中，加入N-氟代双苯磺酰胺(435mg,1.39mmol)，反应液在氮气氛围下常温搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将反应液倒入冰水(40mL)中，并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：10％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物16-10。MS m/z(ESI)：＝419.1[M+H]+。
步骤10：
氮气氛围下，将氯磺酰异氰酸酯(0.07mL,0.80mmol)溶于无水二氯甲烷(4mL)中，在0℃下滴加叔丁醇(0.08mL,0.80mmol)，搅拌0.5小时后，将溶有化合物16-10(223mg,0.53mmol)和三乙胺(0.15mL,1.07mmol)的无水二氯甲烷(4mL)溶液加入到反应液中，升至室温后搅拌过夜。通过TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)监测反应。将反应液倒入水(15mL)中，并用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：10％-25％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物16-11。MS m/z(ESI)：＝620.1[M+Na]+。
步骤11：
将化合物16-11(120mg,0.20mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，室温下搅拌2小时。通过TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)监测反应。浓缩，将粗品倒入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)中，并用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物16-12。MS m/z(ESI)：＝498.1[M+H]+。
步骤12：
将化合物16-12(65mg,0.13mmol)溶于乙醇(2.5mL)中，加入氢氧化钠(5.0mg,0.12mmol)，室温下搅拌2小时。通过TLC(二氯甲烷:甲醇＝7:1)监测反应。过滤，滤饼用乙醇洗涤，浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-12％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物16-13。MS m/z(ESI)：＝464.0[M-H]-。
步骤13：
将化合物16-13(20mg,0.04mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，加入钯碳(8mg,10％)，在室温、氢气氛围下(15Psi)下，搅拌1.5小时。通过LCMS监测反应。过滤，滤饼用甲醇洗涤，浓缩。粗品通过反相制备HPLC：流速30mL/min、12％-100％乙腈/缓冲液(0.01摩尔每升碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物16。MS m/z(ESI)：＝374.0[M-H]-。
实施例17：化合物17的制备
步骤1：
将化合物17-1(911mg,5.76mmol)溶于乙酸(13mL)中，0℃下滴加液溴(0.44mL,8.64mmol)，反应液升温至40℃搅拌1小时。通过LCMS监测反应。冷却至室温，浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物17-2。MS m/z(ESI)：＝234.9[M-H]-。
步骤2：
将化合物17-2(130mg,0.55mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入苄溴(0.10mL,0.82mmol)和碳酸钾(152mg,1.10mmol)，加热至80℃搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将反应液倒入水(20mL)中，并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并的有机相用水(2×20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-15％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物17-3。MS m/z(ESI)：＝327.0[M+H]+。
步骤3：
将化合物17-3(106mg,0.32mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入巯基乙酸乙酯(0.05mL,0.48mmol)和碳酸钾(89mg,0.65mmol)，加热至70℃搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将反应 液倒入水(20mL)中，并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并的有机相用水(2×20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-15％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物17-4。MS m/z(ESI)：＝409.0[M+H]+。
步骤4：
将化合物17-4(59mg,0.14mmol)溶于无水四氢呋喃(2mL)中，加入硼酸三异丙酯(0.04mL,0.17mmol)，-78℃、氮气氛围下缓慢滴加正丁基的正己烷溶液(2.5M,0.07mL,0.18mmol)。搅拌1小时，缓慢升至室温，搅拌过夜。通过LCMS监测反应。将反应液倒入盐酸(10mL,0.1N)中，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品加入正己烷，过滤，得到化合物17-5。MS m/z(ESI)：＝375.1[M+H]+。
步骤5：
将化合物17-5(31mg,0.08mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，加入2-(叔丁基)-5-氯异噻唑-3-酮(43mg,0.19mmol)，碳酸钾(56mg,0.41mmol)，将反应体系用氮气脱气10分钟后，加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(10mg,0.01mmol)，再次脱气10分钟，在氮气氛围下加热至80℃搅拌过夜。通过LCMS监测反应。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯/正己烷(1/3)洗涤，浓缩。粗品通过硅胶色谱柱：5％-20％乙酸乙酯/石油醚梯度纯化，得到化合物17-6。MS m/z(ESI)：＝540.1[M+Na]+。
步骤6：
将化合物17-6(23mg,0.04mmol)溶于乙醇(2mL)中，加入钯碳(12mg,10％)，在氢气氛围下(15Psi)常温搅拌过夜。通过LCMS监测反应。过滤，滤饼用乙醇洗涤，浓缩，得到化合物17-7。MS m/z(ESI)：＝452.1[M+Na]+。
步骤7：
将化合物17-7(15mg,0.03mmol)溶于乙腈(3.5mL)中，加入甲磺酸(0.52mL)，室温搅拌。通过LCMS监测反应。浓缩，粗品通过反相制备HPLC：流速30mL/min、12％-100％乙腈/缓冲液(0.01摩尔每升碳酸氢铵水溶液)梯度纯化，得到化合物17。MS m/z(ESI)：＝372.0[M-H]-。
第二部分生物测试实验
1、抑制PTPN2活性实验
本发明采用HTRF assay测定化合物对PTPN2抑制活性的特性，具体实验过程如下：
利用ECHO将化合物转移至384孔板(PE#6007290)，准备酶学反应缓冲液(50mM HEPES pH7.5,10mM EDTA,0.01％Tween 20,2mM DTT)。将PTPN2(Sino biological#10570-H20B)稀释在反应缓冲液中，加入PTPN2(终浓度1nM)与化合物在室温下孵育10min，随后加入底物(终浓度1μM)(biotin-(NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CO)-T-R-D-I-(PY)-E-T-D-Y-Y-R-K-K-NH2)，室温孵育40min后加入淬灭剂终止反应。加入终浓度为10nM Eu-anti-P(PY20)antibody和15nM APC-Streptavidin，室温孵育1h，将反应后的384孔板使用Envision在620nm和665nm处读取荧光值，通过非线性回归分析四参数Logistic方程拟合抑制PTPN2酶活性IC50值(PTPN 2IC50)。
2、抑制PTPN1活性实验
本发明采用HTRF assay测定化合物对PTPN1抑制活性的特性，具体实验过程如下：
利用ECHO将化合物转移至384板中，准备酶学反应缓冲液(50mM HEPES pH7.5,10mM EDTA,0.01％Tween 20,2mM DTT)。将PTPN1(Sino biological#10304-H07E)稀释在反应缓冲液中，加入PTPN1(终浓度0.5nM)与化合物在室温下孵育10min，随后加入底物(终浓度1μM)(biotin-(NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CO)-T-R-D-I-(PY)-E-T-D-Y-Y-R-K-K-NH2)室温孵育40min 后加入淬灭剂终止反应。加入终浓度为10nM Eu-anti-P(PY20)antibody和15nM APC-Streptavidin，室温孵育1h，将反应后的384孔板使用Envision在620nm和665nm处读取荧光值，通过非线性回归分析四参数Logistic方程拟合抑制PTPN1酶活性IC50值(PTPN 1IC50)。
3、B16F10mIFNγ诱导的细胞生长抑制实验
将40μl(150cells/well)B16F10细胞接种到384孔板中，利用EHCO将化合物转移至含细胞的384板中，一组细胞加入10μl不含mIFNγ的完全培养基，一组加入10μl含mIFNγ(终浓度25ng/mL)的完全培养基，反应体系中加入不同浓度的化合物(DMSO含量0.5％)。将细胞培养板置于37℃，5％CO2培养箱孵育96h，加入25μl CTG，使用Envision进行读数，以DMSO/mIFNγ作为对照，通过非线性回归分析四参数Logistic方程拟合细胞生长抑制IC50值(Cell IC50)。
4、肝微粒体稳定性试验
取各种属肝微粒体(人/大鼠/小鼠)及化合物的乙腈溶液以100mM磷酸缓冲液(pH7.4)配制成反应母液，使化合物在反应体系终浓度为1μM。混匀后，各取30μL分装至新的96深孔板中设为含NADPH的0、5、15、30和45min反应组(n＝2)，及0和45min不加NADPH的对照组(n＝1)。
将以上样品37℃水浴振荡预孵育5min后，分别加入15μL NADPH启动反应，使NADPH终浓度为1mM，无NADPH对照组加入15μL的磷酸缓冲溶液，混匀后，继续孵育相应的时间。以200μL含内标冰乙腈终止反应。涡旋混匀，4℃4000rpm条件下离心50min，取上清超纯水稀释，待UPLC-MS/MS检测分析。
以测试物剩余百分率对数值对孵育时间作图，采用T1/2＝0.693/K计算测试物消除半衰期(MMS(人/大鼠/小鼠,T1/2,min))。
上述实验过程中选择Ref I和Ref II作为参比对照。
Ref.I的结构：
Ref.II的结构：
5、结果数据
上述试验1-4的部分结果参见表1。针对上述试验1所得PTPN2IC50、试验2所得PTPN1IC50，需要说明的是：A表示IC50≤10nM,B表示10nM<IC50≤100nM；C表示IC50>100nM；试验3所得Cell IC50需要说明的是：A表示IC50≤5μM,B表示5μM<IC50≤20μM；C表示IC50>20μM。
表1

试验结果显示，本申请的化合物显示较好的PTPN1和PTPN2抑制活性，部分化合物还具备良好的PTPN2选择性，同时还具备良好的抑制细胞生长活性，良好的半衰期和显著的肝微粒体稳定性。上述各类活性数据中，均至少有部分化合物与参比化合物相当或者更优，因此能够用于治疗PTPN1和/或PTPN2相关疾病。这些疾病包括但不限于肿瘤、癌症、糖尿病优选I型糖尿病、II型糖尿病、代谢综合征、葡萄糖耐量不充分、胰岛素抵抗、肥胖、高脂血、高甘油三脂血、高胆固醇血、低HDL水平、动脉粥样硬化、血管再狭窄、炎性肠病、胰腺炎、神经变性疾病等。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (37)

  1. 一种式I所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药，
    其中，
    X1选自CR1和N所组成的组，X2选自CR2和N所组成的组；
    R1和R2各自独立地选自氢、氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、卤素、氰基、R7至R14各自独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基所组成的组，或者R8和R9与它们所连接的N共同构成含或不含其他杂原子的杂环基，或者R10和R11与它们所连接的N共同构成含或不含其他杂原子的杂环基，所述其他杂原子选自氧、硫、磷、硅、硼所组成的组；
    R3和R4各自独立选自氢、氘、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和烷氧基所组成的组；
    Y选自CR5和N，R5为氢、氘、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和烷氧基所组成的组；
    R6选自氢、氘、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和烷氧基所组成的组；
    Z选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、烷基、环烷基、烷氧基所组成的组；
    所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基可以任选地在一个或多个碳上被1、2、3个或更多个取代基Rx取代，所述取代基Rx选自由卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、RaRbN‐、RaRbN‐C(O)‐、RaRbN‐SOw‐、RaRbN‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基‐C1-C6亚烷基‐、C1-C6烷氧基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C6烷基‐C(O)‐、C1-C6烷基‐O‐C(O)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐O‐、C1-C6烷基‐S(O)w‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐N(Ra)、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐SOw‐、C3-C6环烷基‐N(Ra)‐SOw‐、C1-C6烷基‐SOw‐N(Ra)‐、C3-C6环烷基‐SOw‐N(Ra)‐、C1-C6烷氧基‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐N(Ra)‐C1-C6烷基‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐C1-C6烷基‐和C1-C6烷氧基‐C1-C6烷基‐所组成的组，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、‐C1-C6亚烷基‐C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C6烷基‐C(O)‐、C1-C6烷基‐O‐C(O)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐O‐、C1-C6烷基‐S(O)w‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐N(Ra)、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐SOw‐、C3-C6环烷基‐N(Ra)‐SOw‐、C1-C6烷基‐SOw‐N(Ra)‐、C3-C6环烷基‐SOw‐N(Ra)‐、C1-C6烷氧基‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐N(Ra)‐C1-C6烷基‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐C1-C6烷基‐和C1-C6烷氧基‐C1-C6烷基可以任选地被一个或多个取代基Ry取代，所述取代基Ry选自由氘、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、RaRbN‐、RaRbN‐C(O)‐、RaRbN‐SOw‐所组成的组，
    Ra和Rb各自独立选自氢、氘、和C1-C6烷基所组成的组，其中C1-C6烷基可以任选地被一个或多 个取代基Rz取代，各Rz各自独立选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基和氧代所组成的组，或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成4-6元杂环基，所述4-6元杂环基可选地被卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基和/或氧代取代；
    w为0、1或2；
    条件是：
    所述化合物不是
  2. 根据权利要求1所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药，其中，R1和R2各自独立地选自氢、氘、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂芳基、3元至10元(例如3元至8元、4元至6元)杂环基、氟、氯、溴、碘、氰基、R7至R14各自独立地选自氢、氘、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂芳基、3元至10元(例如3元至8元、4元至6元)杂环基所组成的组，或者R8和R9与它们所连接的N共同构成含或不含其他杂原子的3元至10元(例如3元至8元、4元至6元)杂环基，或者R10和R11与它们所连接的氮共同构成含或不含其他杂原子的3元至10元(例如3元至8元、4元至6元)杂环基；和/或
    R3和R4各自独立选自氢、氘、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂芳基、3元至10元(例如3元至8元、4元至6元)杂环基和C1-C20烷氧基所组成的组；和/或
    Y选自CR5和N，R5为氢、氘、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂芳基、3元至10元(例如3元至8元、4元至6元)杂环基和C1-C20烷氧基所组成的组；和/或
    R6选自氢、氘、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂芳基、3元至10元(例如3元至8元、4元至6元)杂环基和C1-C20烷氧基所组成的组；和/或
    Z选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基所组成的组；
    所述C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂芳基、3元至10元(例如3元至8元、4元至6元)杂环基可以在一个或多个碳上被1、2、3个或更多个取代基Rx取代，所述取代基Rx选自由氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、硝基、氧代、RaRbN‐、RaRbN‐C(O)‐、RaRbN‐SOw‐、RaRbN‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基‐C1-C6亚烷基‐、C1-C6烷氧基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C6烷基‐C(O)‐、 C1-C6烷基‐O‐C(O)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐O‐、C1-C6烷基‐S(O)w‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐N(Ra)、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐SOw‐、C3-C6环烷基‐N(Ra)‐SOw‐、C1-C6烷基‐SOw‐N(Ra)‐、C3-C6环烷基‐SOw‐N(Ra)‐、C1-C6烷氧基‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐N(Ra)‐C1-C6烷基‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐C1-C6烷基‐和C1-C6烷氧基‐C1-C6烷基‐所组成的组，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、‐C1-C6亚烷基‐C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C6烷基‐C(O)‐、C1-C6烷基‐O‐C(O)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐O‐、C1-C6烷基‐S(O)w‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐N(Ra)、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐SOw‐、C3-C6环烷基‐N(Ra)‐SOw‐、C1-C6烷基‐SOw‐N(Ra)‐、C3-C6环烷基‐SOw‐N(Ra)‐、C1-C6烷氧基‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐N(Ra)‐C1-C6烷基‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐C1-C6烷基‐和C1-C6烷氧基‐C1-C6烷基可以任选地被一个或多个取代基Ry取代，所述取代基Ry选自由氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、RaRbN‐、RaRbN‐C(O)‐、RaRbN‐SOw‐所组成的组，
    Ra和Rb各自独立选自氢和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可以任选地被一个或多个取代基Rz取代，各Rz各自独立选自氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、C1-C6烷氧基和氧代所组成的组，或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成4-6元杂环基，所述4-6元杂环基可选地被氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、C1-C6烷氧基和氧代取代；
    w为0、1或2。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药，其中，
    R1和R2各自独立地选自氢、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C2-C10杂芳基、3元至10元(例如3元至8元、4元至6元)杂环基、氟、氯、溴、碘、氰基、R7至R14各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C2-C10杂芳基、3元至10元(例如3元至8元、4元至6元)杂环基所组成的组，或者R8和R9与它们所连接的N共同构成含或不含其他杂原子的3元至10元(例如3元至8元、4元至6元)杂环基，或者R10和R11与它们所连接的氮共同构成含或不含其他杂原子的3元至10元(例如3元至8元、4元至6元)杂环基；和/或
    R3和R4各自独立选自氢、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C2-C10杂芳基、3元至10元(例如3元至8元、4元至6元)杂环基和C1-C8烷氧基所组成的组；和/或
    Y选自CR5和N，R5为氢、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C2-C10杂芳基、3元至10元(例如3元至8元、4元至6元)杂环基和C1-C8烷氧基所组成的组；和/或
    R6选自氢、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C2-C10杂芳基、3元至10元(例如3元至8元、4元至6元)杂环基和C1-C8烷氧基所组成的组；和/或
    Z选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基所组成的组；
    所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C2-C10杂芳基、3元至10元(例如3元至8元、4元至6元)杂环基可以在一个或多个碳上被1、2、3个或更多个取代基Rx取代，所述取代基Rx选自由氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、硝基、氧代、RaRbN‐、RaRbN‐C(O)‐、RaRbN‐SOw‐、RaRbN‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基‐C1-C6亚烷基‐、C1-C6烷氧基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C6烷基‐C(O)‐、C1-C6烷基‐O‐C(O)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐O‐、C1-C6烷基‐S(O)w‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐N(Ra)、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐SOw‐、C3-C6环烷基‐N(Ra)‐SOw‐、C1-C6烷基‐SOw‐N(Ra)‐、C3-C6环烷基‐SOw‐N(Ra)‐、C1-C6烷氧基‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐N(Ra)‐C1-C6烷基‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐C1-C6烷基‐和C1-C6烷氧基‐C1-C6烷基‐所组成的组，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、‐C1-C6亚烷基‐C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C6烷基‐C(O)‐、C1-C6烷基‐O‐C(O)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐O‐、C1-C6烷基‐S(O)w‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐N(Ra)、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐SOw‐、C3-C6环烷基‐N(Ra)‐SOw‐、C1-C6烷基‐SOw‐N(Ra)‐、C3-C6环烷基‐SOw‐N(Ra)‐、C1-C6烷氧基‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐N(Ra)‐C1-C6烷基‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐C1-C6烷基‐和C1-C6烷氧基‐C1-C6烷基可以任选地被一个或多个取代基Ry取代，所述取代基Ry选自由氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、RaRbN‐、RaRbN‐C(O)‐、RaRbN‐SOw‐所组成的组，
    Ra和Rb各自独立选自氢和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可以任选地被一个或多个取代基Rz取代，各Rz各自独立选自氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、C1-C6烷氧基和氧代所组成的组，或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成4-6元杂环基，所述4-6元杂环基可选地被氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、C1-C6烷氧基和/或氧代取代；
    w为0、1或2。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药，其中，所述化合物具有如下式II、式III或式IV所示的结构，
    R1、R2、R3、R4、R6、Y、Z的定义如权1至3中任一项所定义。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药，其中，所述化合物具有如下式II-1、式II-2、式III-1、式III-2、式IV-1或式IV-2所示的结构，
    R1、R2、R3、R4、R5、R6、Z的定义如权1至5中任一项所定义。
  6. 根据权利要求5所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药，其中，式II-1中，R1和R2不同时为氢；
    式II-2中，R1和R2不同时为氢；
    式III-1中，R1不是氢和氘；
    式III-2中，R1不是氢和氘；
    式IV-1中，R2不是氢和氘；
    式IV-2中，R2不是氢和氘。
  7. 根据权利要求1-6任一项所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构 体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药，其中，所述化合物具有选自如下式I-1至式I-6中任一式所示的结构：
    R1、R2、Z的定义同前述式I中的定义；
    优选地，R1不为氢和氘；
    优选地，R2不为氢和氘。
  8. 根据权利要求1-7任一项所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药，其中，Z为羟基或卤素，更优选为羟基；当Z为羟基时，Y优选为N原子。
  9. 根据权利要求1-8任一项所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药，其中，R3为氢、氘或者C1-C6烷基，R4为氢、氘或者C1-C6烷基；优选地，R3为氢，且R4为氢。
  10. 根据权利要求1-9任一项所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药，其中，R6为氢、氘或者C1-C6烷基；优选地，R6为氢。
  11. 根据权利要求1-10任一项所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药，其中，Y为CR5，R5为氢、氘或者C1-C6烷基；优选地，R5为氢。
  12. 根据权利要求1-11任一项所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药，其中，Y为N。
  13. 根据权利要求1-12任一项所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药，其中，Z为羟基或卤素，优选为羟基。
  14. 根据权利要求1-13任一项所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药，其中，R7至R14各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、C2-C10杂芳基、3元至6元杂环基所组成的组，或者R8和R9与它们所连接的N共同构成含或不含其他杂原子的3元至6元杂环基，或者R10和R11与它们所连接的氮共同构成含或不含其他杂原子的3元至6元杂环基；
    所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、C2-C10杂芳基、3元6元杂环基可以在一个或多个碳上被1、2、3个或更多个取代基Rx取代，所述取代基Rx选自由氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、硝基、氧代、RaRbN‐、RaRbN‐C(O)‐、RaRbN‐SOw‐、RaRbN‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基‐C1-C6亚烷基‐、C1-C6烷氧基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C6烷基‐C(O)‐、C1-C6烷基‐O‐C(O)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐O‐、C1-C6烷基‐S(O)w‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐N(Ra)、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐SOw‐、C3-C6环烷基‐N(Ra)‐SOw‐、C1-C6烷基‐SOw‐N(Ra)‐、C3-C6环烷基‐SOw‐N(Ra)‐、C1-C6烷氧基‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐N(Ra)‐C1-C6烷基‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐C1-C6烷基‐和C1-C6烷氧基‐C1-C6烷基‐所组成的组，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、‐C1-C6亚烷基‐C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C6烷基‐C(O)‐、C1-C6烷基‐O‐C(O)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐O‐、C1-C6烷基‐S(O)w‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐N(Ra)、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐SOw‐、C3-C6环烷基‐N(Ra)‐SOw‐、C1-C6烷基‐SOw‐N(Ra)‐、C3-C6环烷基‐SOw‐N(Ra)‐、C1-C6烷氧基‐C(O)‐N(Ra)‐、C1-C6烷基‐C(O)‐N(Ra)‐C1-C6烷基‐、C1-C6烷基‐N(Ra)‐C(O)‐C1-C6烷基‐和C1-C6烷氧基‐C1-C6烷基可以任选地被一个或多个取代基Ry取代，所述取代基Ry选自由氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、RaRbN‐、RaRbN‐C(O)‐、RaRbN‐SOw‐所组成的组，
    Ra和Rb各自独立选自氢和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可以任选地被一个或多个取代基Rz取代，各Rz各自独立选自氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、C1-C6烷氧基和氧代所组成的组，或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成4-6元杂环基，所述4-6元杂环基可选地被氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、C1-C6烷氧基和/或氧代取代。
  15. 根据权利要求1-14任一项所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药，其中，
    R1是含取代基或者不含取代基的3-6元饱和或者不饱和的环烷基，含取代基或者不含取代基的和或者不饱和的4-6元饱杂环基、含取代基或者不含取代基的5-6元杂芳基或芳基；或者
    R1是优选地，R12是含取代基或者不含取代基的C1-C6烷基，取代基优选是羟基、 氰基、卤素、4-6元饱和环烷基、4-6元饱和杂环基、5-6元杂芳基或芳基；或者
    R1是优选地，R10是H，R11是是含取代基或者不含取代基的C1-C6烷基，取代基优选是羟基、氰基、卤素、4-6元饱和环烷基、4-6元饱和杂环基、5-6元杂芳基或芳基(例如苯基)；或者
    R1是优选地，R14是氢，R13是含取代基或者不含取代基的C1-C6烷基，取代基优选是羟基、氰基、卤素、4-6元饱和环烷基、4-6元饱和杂环基、5-6元杂芳基或芳基(例如苯基)；或者
    R1为所述X3为C1-C6亚烷基，X4为4-6元饱和环烷基、4-6元饱和杂环基、5-6元杂芳基或芳基(例如苯基)；更优选地，所述R1为所述X3为C1-C3烷基，X4为4-6元饱和环烷基或4-6元饱和含N杂环基。
  16. 根据权利要求1-15任一项所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药，其中，R1和R2各自独立选自：氢、氘、



    优选地，所述R1、R2各自独立的选自

    更优选地，所述R1选自
    更优选地，所述R1选自
  17. 根据权利要求1至16任一项所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药，其中，所述化合物具有式V-1或V-2所示的结构
    其中，
    X1、X2、Y各自独立地选自CH和N；
    Z选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
    R1、R2选自-O-R7、-NR8R9、-C(O)NR10R11、-C(O)O-R12、-NR14C(O)R13、C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基；其中，所述C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、氧代、C1-C6烷基、-SO2R15的取代基取代；
    R7、R9、R11、R12、R13选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基取代的C1-C6烷基、氰基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C6亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C6亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C6亚烷基-苯基、-C1-C6亚烷基5-6元杂芳基，且所述C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C6亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C6亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C6亚烷基-苯基、-C1-C6亚烷基5-6元杂芳基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-SO2R15的取代基取代；
    R8、R10、R14选自H、C1-C6烷基；
    R15选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基取代的C1-C6烷基、氰基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基，且所述C3-C6环烷基、4-7杂环烷基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基的取代基取代。
  18. 根据权利要求17所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前 药，其中，
    R1、R2选自-O-R7、-NR8R9、-C(O)NR10R11、-C(O)O-R12、-NR14C(O)R13、C4-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5元杂芳基；其中，所述C4-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5元杂芳基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、氧代、C1-C6烷基、-SO2R15的取代基取代；
    优选地，R7选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基取代的C1-C6烷基、氰基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C6亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C6亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C6亚烷基-苯基、-C1-C6亚烷基5-6元杂芳基，且所述C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C6亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C6亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C6亚烷基-苯基、-C1-C6亚烷基5-6元杂芳基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基的取代基取代；
    优选地，R7选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基取代的C1-C6烷基、氰基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C3亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C3亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C3亚烷基-苯基、-C1-C3亚烷基5-6元杂芳基，且所述C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C3亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C3亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C3亚烷基-苯基、-C1-C3亚烷基5-6元杂芳基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基的取代基取代；
    优选地，R7选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基取代的C1-C6烷基、-C1-C3亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C3亚烷基-4-7元杂环烷基，且所述-C1-C3亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C3亚烷基-4-7元杂环烷基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基的取代基取代；
    优选地，R9选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基取代的C1-C6烷基、氰基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C6亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C6亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C6亚烷基-苯基、-C1-C6亚烷基5-6元杂芳基，且所述C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C6亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C6亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C6亚烷基-苯基、-C1-C6亚烷基5-6元杂芳基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基的取代基取代；
    优选地，R9选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基取代的C1-C6烷基、氰基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C3亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C3亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C3亚烷基-苯基、-C1-C3亚烷基5-6元杂芳基，且所述C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C3亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C3亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C3亚烷基-苯基、-C1-C3亚烷基5-6元杂芳基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基的取代基取代；
    优选地，R9选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基、5元杂芳基、-C1-C3亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C3亚烷基-苯基，且所述5元杂芳基、-C1-C3亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C3亚烷基-苯基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基的取代基取代；
    优选地，R11选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基取代的C1-C6烷基、氰基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C6亚烷基-C3-C10环烷基、-C1-C6亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C6亚烷基-苯基、-C1-C6亚烷基5-6元杂芳基，且所述C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C6亚烷基-C3-C10环烷基、-C1-C6亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C6亚烷基-苯基、-C1-C6亚烷基5-6元杂芳基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、-SO2R15的取代 基取代；或R10和R11与和它们连接的N原子形成4-10元杂环烷基，且所述4-10元杂环烷基任选地被1个或多个选在卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基的取代基取代；
    优选地，R11选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基取代的C1-C6烷基、氰基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C3亚烷基-C3-C10环烷基、-C1-C3亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C3亚烷基-苯基、-C1-C3亚烷基5-6元杂芳基，且所述C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C3亚烷基-C3-C10环烷基、-C1-C3亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C3亚烷基-苯基、-C1-C3亚烷基5-6元杂芳基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、-SO2R15的取代基取代；或R10和R11与和它们连接的N原子形成4-10元杂环烷基，且所述4-10元杂环烷基任选地被1个或多个选在卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基的取代基取代；
    优选地，R11选自C1-C6卤代烷基、苯基、5元杂芳基、-C1-C3亚烷基-C3-C10环烷基、-C1-C3亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C3亚烷基5元杂芳基，且所述苯基、5元杂芳基、-C1-C3亚烷基-C3-C10环烷基、-C1-C3亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C3亚烷基5元杂芳基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、-SO2R15的取代基取代；或R10和R11与和它们连接的N原子形成4-10元杂环烷基，且所述4-10元杂环烷基任选地被1个或多个选在卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基的取代基取代；
    优选地，R12选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基取代的C1-C6烷基、氰基取代的C1-C6烷基；
    优选地，R12选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；
    优选地，R13选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基取代的C1-C6烷基、氰基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C6亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C6亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C6亚烷基-苯基、-C1-C6亚烷基5-6元杂芳基，且所述C3-C6环烷基、4-7杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C6亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C6亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C6亚烷基-苯基、-C1-C6亚烷基5-6元杂芳基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基的取代基取代；
    优选地，R13选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基取代的C1-C6烷基、氰基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C3亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C3亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C3亚烷基-苯基、-C1-C3亚烷基5-6元杂芳基，且所述C3-C6环烷基、4-7杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C1-C3亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C3亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C3亚烷基-苯基、-C1-C3亚烷基5-6元杂芳基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基的取代基取代；
    优选地，R13选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C1-C3亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C3亚烷基-苯基，且所述-C1-C3亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C3亚烷基-苯基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基的取代基取代；
    优选地，R8、R10、R14选自H、C1-C3烷基；
    优选地，R8、R10、R14均为H；
    优选地，R15选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C6环烷基，且所述C3-C6环烷基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基的取代基取代；
  19. 根据权利要求1-18任一项所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药，其中，
    R1选自
    和/或
    R2选自
  20. 根据权利要求1至19任一项所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药，其中，所述化合物具有式I-1或I-3所示的结构
    其中，
    Z选自卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；
    优选地，Z选自F、Cl、羟基、甲基、甲氧基；
    优选地，Z为羟基；
    优选地，R1选自-C(O)NR10R11、-C(O)O-R12、-NR14C(O)R13。
  21. 根据权利要求1至20任一项所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药，其中，所述化合物具有式VI所示的结构
    其中，R1的定义如权利要求1至20中任一项所定义；
    优选地，R1选自-C(O)NR10R11、-NR14C(O)R13；
    R10、R14选自H、C1-C3烷基；
    R11选自C1-C6卤代烷基、苯基、5元杂芳基、-C1-C3亚烷基-C3-C10环烷基、-C1-C3亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C3亚烷基5元杂芳基，且所述苯基、5元杂芳基、-C1-C3亚烷基-C3-C10环烷基、-C1-C3亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C3亚烷基5元杂芳基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、-SO2R15的取代基取代；或R10和R11与和它们连接的N原子形成4-10元杂环烷基，且所述4-10元杂环烷基任选地被1个或多个选在卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基的取代基取代；
    R13选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C1-C3亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C3亚烷基-苯基，且所述-C1-C3亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C3亚烷基-苯基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基的取代基取代；
    R15选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C6环烷基，且所述C3-C6环烷基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基的取代基取代；
    进一步优选地，R10、R14均为H；
    进一步优选地，R11选自C1-C6卤代烷基、苯基、5元杂芳基、-C1-C3亚烷基-C3-C10环烷基、-C1-C3亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C3亚烷基5元杂芳基，且所述苯基、5元杂芳基、-C1-C3亚烷基-C3-C10环烷基、-C1-C3亚烷基-4-7元杂环烷基、-C1-C3亚烷基5元杂芳基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、-SO2R15的取代基取代；或R10和R11与和它们连接的N原子形成4-10元杂环烷基；
    进一步优选地，R11选自C1-C6卤代烷基、-C1-C3亚烷基-C3-C6环烷基；
    进一步优选地，R13选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C1-C3亚烷基-C3-C6环烷基、-C1-C3亚烷基-苯基；
    进一步优选地，R13选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基。
  22. 根据权利要求1所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药，其中，所述化合物选自如下化合物所组成的组：


  23. 一种药物组合物，包括权利要求1-22任一项所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药，和药学上可接受的载体。
  24. 一种在细胞中抑制蛋白酪氨酸磷酸酶活性的方法，包括用权利要求1-22任一项所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药或权利要求23所述的药物组合物处理细胞。
  25. 一种在有需要的患者中抑制蛋白酪氨酸磷酸酶活性的方法，包括向患者给予根据权利要求1至21任一项的化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药或权利要求23所述的药物组合物的步骤。
  26. 根据权利要求25所述的方法，还包括向患者给予额外的治疗剂。
  27. 根据权利要求26所述的方法，其中，所述额外的治疗剂包括免疫治疗剂。
  28. 根据权利要求27所述的方法，其中，所述免疫治疗剂选自由以下组成的组：抗PD‐1抗体、抗PD‐L1抗体和抗CTLA‐4抗体。
  29. 一种治疗蛋白酪氨酸磷酸酶活性相关疾病的方法，包括：
    步骤S1：向患者给予根据权利要求1至22任一项的化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药或权利要求23所述的药物组合物；
    优选地，在S1步骤之前，预先确定患者的蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPN1或PTPN2)是否存在突变情 况。
  30. 根据权利要求29所述的方法，还包括向患者给予额外的治疗剂，可以在步骤S1中，之前或者之后。
  31. 根据权利要求30所述的方法，其中，所述额外的治疗剂包括免疫治疗剂。
  32. 根据权利要求31所述的方法，其中，所述免疫治疗剂选自由以下组成的组：抗PD‐1抗体、抗PD‐L1抗体和抗CTLA‐4抗体。
  33. 权利要求1-22任一项所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、消旋体、互变异构体、立体异构体、几何异构体、氮氧化物、代谢产物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素或前药或者权利要求23所述的组合物在制备治疗蛋白酪氨酸磷酸酶活性相关疾病的药物中的应用。
  34. 根据权利要求24-33中任一项所述的方法或应用，其中，所述蛋白酪氨酸磷酸酶是PTPN1和/或PTPN2。
  35. 根据权利要求24-34中任一项所述的方法或应用，其特征在于，所述蛋白酪氨酸磷酸酶活性相关疾病选自肿瘤、癌症、糖尿病优选I型糖尿病、II型糖尿病、代谢综合征、葡萄糖耐量不充分、胰岛素抵抗、肥胖、高脂血、高甘油三脂血、高胆固醇血、低HDL水平、动脉粥样硬化、血管再狭窄、炎性肠病、胰腺炎、神经变性疾病所组成的组。
  36. 根据权利要求24-34中任一项所述的方法或应用，其特征在于，所述蛋白酪氨酸磷酸酶活性相关疾病为癌症。
  37. 根据权利要求24-34中任一项所述的方法或应用，其特征在于，所述蛋白酪氨酸磷酸酶活性相关疾病为I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖或者代谢综合征。
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