CN117279913A - 杂环化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了化合物及其药学上可接受的盐，以及使用它们的方法。所述化合物和方法具有作为治疗、诊断和研究工具的一系列用途。特别地，主题组合物和方法用于减少致癌蛋白的信号传导输出。
Description
交叉引用
本申请要求2021年3月11日提交的美国临时专利申请63/159,966的权益，该申请通过引用以其整体并入本文。
背景技术
许多蛋白酪氨酸磷酸酶与调节多种细胞过程有关，并且已知与一系列疾病有关。这些疾病包括代谢、心血管、神经和癌症疾病病状。PTPN2编码一种蛋白酪氨酸磷酸酶，这种蛋白酪氨酸磷酸酶与免疫细胞的许多细胞内信号传导通路有关。PTPN2可以通过去磷酸化和失活(例如包括LCK的Src家族激酶)负调节αβTCR T细胞受体(TCR)信号传导。此外，PTPN2可以通过去磷酸化和灭活JAK家族激酶(例如JAK-1和JAK-3)和/或JAK家族激酶的靶底物(例如STAT-1、STAT-3和STAT-5)来拮抗T细胞功能、体内平衡和/或分化所需的生长因子或细胞因子介导的信号传导。
基于全基因组关联研究，PTPN2单核苷酸多态性(SNP)与几种人类自身免疫性疾病(包括但不限于1型糖尿病、类风湿性关节炎、克罗恩病和乳糜泻)的发展相关。例如，PTPN2变体rs1893217(C)与CD4+T细胞中PTPN2 mRNA表达减少约40％以及1型糖尿病的发展有关。此外，已经显示肺癌组织中PTPN2 mRNA的表达水平高于正常肺组织或邻近正常组织中的表达水平，PTPN2的此类过表达促使了肺癌细胞的增殖。此外，两个PTPN2 SNP(rs2847297和rs2847282)与PTPN2 mRNA表达和肺癌风险(特别是鳞状细胞肺癌风险)两者的降低相关。
癌症是人类死亡的第二大原因。在2018年，全球有近1000万人死于癌症，并且确诊了1700万新病例。仅在美国，癌症每年导致超过50万人死亡，其中每年诊断出约170万新病例(不包括基底细胞和鳞状细胞皮肤癌)。肺、肝、胃和肠是全世界癌症死亡的最常见原因，占所有癌症死亡的超过十分之四。
发明内容
鉴于上述情况，对用于治疗与PTPN2活性相关的疾病的替代组合物和方法存在相当大的需求。本公开的组合物和方法满足了这些需求并且提供了额外的优点。
在一方面，提供了一种式(I-3)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
式(I-3)；
其中：
W1是N、N(R1)、C(R1)、C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N、N(R2)、C(R2)、C(R2)(R2a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N、N(R3)、C(R3)、C(R3)(R3a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N、N(R4)、C(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；
W5是N或C；
W6是N或C；其中W1、W2、W3、W4、W5和W6中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)或N(R4)；并且
X是N或C(R5)；
Y是N或C(R6)；
Z是N或C(R7)；
J1是N、C或C(R8)；
J2是N、N(R9)、C(R9)、C(R9)(R9a)或C(O)；
J3是N(R10)；
R1和R1a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；或者R1和R1a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R2和R2a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；或者R2和R2a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
R3和R3a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；或者R3和R3a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R4和R4a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；或者R4和R4a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20d取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20e取代；
R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R7选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
R9和R9a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；或者R9和R9a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R10和R10a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-R16、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；或者R10和R10a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R16独立地选自-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)和-P(O)(OR16a)(OR16b)，其中C1-6亚烷基任选地被一个、两个或三个R20l取代；
每个R16a和R16b独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20m取代；
每个R20a、R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j、R20k、R20l和R20m各自独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
表示单键或双键使得满足所有化合价；并且
条件是：
环A中的至少两个是双键。
在一些实施方案中，X是C(R5)。
在一些实施方案中，Y是C(R6)。
在一些实施方案中，Z是C(R7)。
在一些实施方案中，J1是N并且J2是C(R9)(R9a)。
在一些实施方案中，J1是C(R8)并且J2是C(R9)(R9a)。
在一些实施方案中，J2是CH2。
在一些实施方案中，J1是C并且J2是C(R9)。
权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J2是C(H)。
在一些实施方案中，J3是N(H)。
在一些实施方案中，主题化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(Ia-3)、(Ib-3)或(Ic-3)的结构：
在一些实施方案中，主题化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(Ia-3)的结构：
在一些实施方案中，W1是N，W2是C(R2)，W3是C(R3)，并且W4是C(R4)。
在一些实施方案中，R2是氢，R3是氢，并且R4是氢。
在一些实施方案中，主题化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(Ig-3)、(Ih-3)或(Ii-3)的结构：
在一些实施方案中，主题化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(Ig-3)的结构：
在一些实施方案中，W1是C(R1)并且W2是C(R2)。
在一些实施方案中，R1是氢并且R2是氢。
在一些实施方案中，W3是C(O)并且W4是N(R4)。
在一些实施方案中，R4是甲基。
在一方面，提供了一种式(III-3)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
W1是N、N(R1)、C(R1)、C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N、N(R2)、C(R2)、C(R2)(R2a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N、N(R3)、C(R3)、C(R3)(R3a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N、N(R4)、C(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；
W5是N或C；
W6是N或C；其中
W1、W2、W3、W4、W5和W6中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O；并且
W1、W2、W3和W4中的至少一者是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)、P(O)(R2)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；
X是N或C(R5)；
Y是N或C(R6)；
Z是N或C(R7)；
J1是N、C或C(R8)；
J2是N、N(R9)、C(R9)、C(R9)(R9a)或C(O)；
J3是N(R10)或C(R10)(R10a)；
R1和R1a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；或者R1和R1a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R2和R2a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；或者R2和R2a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
R3和R3a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；或者R3和R3a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R4和R4a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；或者R4和R4a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20d取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20e取代；
R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R7选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
R9和R9a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；或者R9和R9a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R10和R10a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-R16、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；或者R10和R10a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R16独立地选自-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)和-P(O)(OR16a)(OR16b)，其中C1-6亚烷基任选地被一个、两个或三个R20l取代；
每个R16a和R16b独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20m取代；
每个R20a、R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j、R20k、R20l和R20m各自独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
表示单键或双键使得满足所有化合价。
在一方面，提供了一种式(II-3)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
V1是键或S；
V4是键或S，其中当V1是键时，则V4是S，并且当V1是S时，则V4是键；
V2是N或C(R2)；
V3是N或C(R3)；
X是N或C(R5)；
Y是N或C(R6)；
Z是N或C(R7)；
J1是N、C或C(R8)；
J2是N、N(R9)、C(R9)、C(R9)(R9a)或C(O)；
J3是N(R10)或C(R10)(R10a)；
R2和R2a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
R3和R3a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20e取代；
R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R7选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
R9和R9a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R10和R10a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-R16、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R16独立地选自-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)和-P(O)(OR16a)(OR16b)，其中C1-6亚烷基任选地被一个、两个或三个R20l取代；
每个R16a和R16b独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20m取代；
每个R20a、R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j、R20k、R20l和R20m各自独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；并且
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。
在一些实施方案中，R5选自氢和卤素。
在一些实施方案中，R6是-OH。
在一些实施方案中，R7是氢。
在一些实施方案中，R9是氢，R9a是氢，并且R10是氢。
在一些实施方案中，R2是-OR12；并且R12独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20k取代。
在一些实施方案中，R20k独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-CH2-C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基和-CH2-C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，R2是-N(R12)(R13)；R13独立地是氢；并且R12独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基和-CH2-C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基和-CH2-C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代。
在一些实施方案中，R20k独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-CH2-C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基和-CH2-C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，R2选自/>
在一些实施方案中，R2选自C1-6烷基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代。
在一些实施方案中，R20b独立地选自氧代、-CN、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、-N(R22)(R23)、-C(O)R25、-S(O)2R25和-P(O)(R25)2，其中C1-6烷基和C3-6环烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，R2选自/>
在一些实施方案中，R2选自C1-6烷基、C2-9杂环烷基、C1-9杂芳基、-OR12、-N(R12)(R13)、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-9杂环烷基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代。
在一些实施方案中，R2选自-OR12、-N(R12)(R13)、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)；
R13是氢；
R12和R15独立地是 并且R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，R2选自-OR12、-N(R12)(R13)、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)；
R13是氢；
R12和R15独立地是
并且
R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
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并且
R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，R2独立地是
/> 并且
R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，R3选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-OR12、-SR12和-N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20c取代。
在一些实施方案中，R3选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C3-6环烷基和-OR12，其中C1-6烷基和C3-6环烷基任选地被一个、两个或三个R20c取代。
在一方面，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自：
/>
/>
/>
/>
/>
在一方面，提供了一种药物组合物，包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。
在一方面，提供了一种在有需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一方面，提供了一种增强细胞的免疫力的方法，所述方法包括：使细胞与本文所述的化合物接触，从而增强细胞的免疫力，其中所述细胞包含(i)编码T细胞受体融合蛋白(TFP)的嵌合T细胞受体序列和/或(ii)编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列，其中TFP和CAR中的每一者表现出与抗原的特异性结合。
在一方面，提供了一种增强细胞的免疫力的方法，所述方法包括：(a)使细胞与本文所述的化合物接触；以及
(b)向所述细胞中引入(i)编码T细胞受体融合蛋白(TFP)的嵌合T细胞受体序列和/或(ii)编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列，其中TFP和CAR中的每一者表现出与抗原的特异性结合，从而增强细胞的免疫力。
在一些实施方案中，所述细胞为淋巴样细胞。
在一些实施方案中，所述方法还包括向有需要的对象施用所述细胞。
在一些实施方案中，所述方法还包括在施用细胞之前、同时或之后向对象施用本文所述的化合物。
在一些实施方案中，在施用本文所述的化合物之前，对象的细胞表现出PTPN2的表达或活性。
在一方面，提供了一种增强有需要的对象的免疫力的方法，所述方法包括：
(a)选择表现出PTPN2的表达或活性的对象；以及
(b)通过将本文描述的化合物引入到对象的细胞来下调PTPN2的表达或活性，从而增强对象的免疫力。
在一方面，提供了一种增强有需要的对象的免疫力的方法，所述方法包括：
向对象施用淋巴样细胞；以及
向对象施用本文所述的化合物，从而增强对象的免疫力。
在一方面，提供了一种增强有需要的对象的抗肿瘤或抗癌免疫力的方法，所述方法包括：
(a)使对象的淋巴样细胞与本文所述的化合物接触，从而增强对象的抗肿瘤或抗癌免疫力。
在一方面，提供了一种治疗有需要的对象的肿瘤或癌症的方法，所述方法包括：
(a)使对象的淋巴样细胞与本文所述的化合物接触，从而治疗对象的肿瘤或癌症。
在一方面，提供了一种治疗有需要的对象的肿瘤或癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的本文所述的化合物和选自化学治疗药剂(chemotherapeuticagent)和免疫调节剂的另外的药剂。
在一方面，提供了一种治疗有需要的对象的肿瘤或癌症的方法，所述方法包括联合细胞疗法向所述对象施用有效量的本文所述化合物。
在一方面，提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
W1是N、N(R1)、O、C(R1)、C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N、N(R2)、O、C(R2)、C(R2)(R2a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N、N(R3)、O、C(R3)、C(R3)(R3a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N、N(R4)、O、C(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；
W5是N或C；
W6是N或C；其中W1、W2、W3、W4、W5和W6中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O；并且
X是N或C(R5)；
Y是N或C(R6)；
Z是N或C(R7)；
J1是N、C或C(R8)；
J2是N、N(R9)、C(R9)、C(R9)(R9a)或C(O)；
J3是N(R10)或C(R10)(R10a)；
R1和R1a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；或者R1和R1a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R2和R2a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；或者R2和R2a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
R3和R3a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；或者R3和R3a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R4和R4a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；或者R4和R4a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20d取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20e取代；
R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R7选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
R9和R9a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；或者R9和R9a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R10和R10a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-R16、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；或者R10和R10a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
R12a选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R16独立地选自-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)和-P(O)(OR16a)(OR16b)，其中C1-6亚烷基任选地被一个、两个或三个R20l取代；
每个R16a和R16b独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20m取代；
每个R20a、R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j、R20k、R20l和R20m各自独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
表示单键或双键使得满足所有化合价；并且
条件是：
i)环A中的至少两个是双键；
ii)当J3是CH2时；R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12a、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；并且
iii)化合物不是
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，X是C(R5)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，Y是C(R6)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，Z是C(R7)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，J1是N并且J2是C(R9)(R9a)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，J1是C(R8)并且J2是C(R9)(R9a)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，J2是CH2。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，J1是C并且J2是C(R9)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，J2是C(H)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中J3是N(R10)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，J3是N(H)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(Ia)的结构：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(Ib)的结构：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(Ic)的结构：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，W1是N，W2是C(R2)，W3是C(R3)，并且W4是C(R4)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，W1是C(R1)，W2是N，W3是C(R3)，并且W4是C(R4)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，W1是C(R1)，W2是C(R2)，W3是N，并且W4是C(R4)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，W1是C(R1)，W2是C(R2)，W3是C(R3)，并且W4是N。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(Ig)的结构：
式(Ig)；
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N、N(R3)、N(R4)或O。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(Ih)的结构：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N、N(R3)、N(R4)或O。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(Ii)的结构：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N、N(R3)、N(R4)或O。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，W1是C(R1)并且W2是C(R2)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，W3是N(R3)并且W4是C(O)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，W3是C(O)并且W4是N(R4)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，W3是O并且W4是C(R4)(R4a)。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(Ij)的结构：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N(R1)、N(R2)、N或O。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(Ik)的结构：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N(R1)、N(R2)、N或O。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(Im)的结构：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N、N(R3)、N(R4)或O。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，W1是C(R1)(R1a)，W2是O，W3是C(R3)，并且W4是C(R4)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，W1是CO、N(R1)或C(R1)(R1a)；W2是CO、N(R2)或C(R2)(R2a)；W3是N或C(R3)；并且W4是N或C(R4)。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(Iv)的结构：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N(R1)、N(R4)、N或O。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(Iw)的结构：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N(R1)、N(R4)、N或O。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(Ix)的结构：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N(R1)、N(R4)、N或O。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(Io)的结构：
/>
其中W1是C(R1)；W2是C(R2)；并且W4是C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(Ioa)的结构：
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(Iob)的结构：
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(Ioc)的结构：
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(Ip)的结构：
/>
其中：W1是C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；W3是C(R3)；并且W4是C(R4)。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(Ipa)的结构：
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(Ipb)的结构：
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(Ipc)的结构：
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(Ipd)的结构：
其中W1是N或C(R1)；W2是N或C(R2)；W3是N或C(R3)；并且W4是N(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(Iq)的结构：
其中W1是N或C(R1)；W2是N或C(R2)；W3是N或C(R3)；并且W4是N(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(Ir)的结构：
其中W1是N或C(R1)；W2是N或C(R2)；W3是N或C(R3)；并且W4是N(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，W4是C(O)。
在一方面，提供了一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
W1是N、N(R1)、O、C(R1)、C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N、N(R2)、O、C(R2)、C(R2)(R2a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N、N(R3)、O、C(R3)、C(R3)(R3a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N、N(R4)、O、C(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；
W5是N或C；
W6是N或C；其中
i)W1、W2、W3、W4、W5和W6中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O；并且
ii)W1、W2、W3和W4中的至少一者是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)、P(O)(R2)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；
X是N或C(R5)；
Y是N或C(R6)；
Z是N或C(R7)；
J1是N、C或C(R8)；
J2是N、N(R9)、C(R9)、C(R9)(R9a)或C(O)；
J3是N(R10)或C(R10)(R10a)；
R1和R1a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；或者R1和R1a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R2和R2a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；或者R2和R2a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
R3和R3a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；或者R3和R3a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R4和R4a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；或者R4和R4a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20d取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20e取代；
R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R7选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
R9和R9a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；或者R9和R9a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R10和R10a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-R16、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；或者R10和R10a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R16独立地选自-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)和-P(O)(OR16a)(OR16b)，其中C1-6亚烷基任选地被一个、两个或三个R20l取代；
每个R16a和R16b独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20m取代；
每个R20a、R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j、R20k、R20l和R20m各自独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
表示单键或双键使得满足所有化合价；并且
条件是化合物不是
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，X是C(R5)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，Y是C(R6)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，Z是C(R7)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，J1是N并且J2是C(R9)(R9a)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，J1是C(R8)并且J2是C(R9)(R9a)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，J2是CH2。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，J1是C并且J2是C(R9)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，J2是C(H)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，J3是N(R10)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，J3是N(H)。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(IIIa)的结构：
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(IIIb)的结构：
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(IIIc)的结构：
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，W1是C(O)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，W2是N(R2)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，W3和W4通过双键连接。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，W2是C(O)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，W1是N(R1)，并且W3和W4通过双键连接。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，W3是C(O)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，W2是N(R2)，并且W1是C(R1)(R1a)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，W4是N(R4)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，W4是C(R4)(R4a)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，W4是N(R4)，并且W1和W2通过双键连接。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，W4是C(O)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，W1是O。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，W2是C(R2)(R2a)，并且W3是C(R3)(R3a)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，W2是C(R2)，并且W3是C(R3)。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(IIId)的结构：
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(IIIe)的结构：
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(IIIf)的结构：
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(IIIg)的结构：
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(IIIh)的结构：
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(IIIi)的结构：
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(IIIj)的结构：
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(IIIk)的结构：
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(IIIl)的结构：
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(IIIm)的结构：
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(IIIn)的结构：
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(IIIo)的结构：
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(IIIp)的结构：
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(IIIq)的结构：
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(IIIr)的结构：
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(IIIs)的结构：
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(IIIt)的结构：
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(IIIu)的结构：
在一方面，提供了一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
V1是键或S；
V4是键或S，其中当V1是键时，则V4是S，并且当V1是S时，则V4是键；
V2是N或C(R2)；
V3是N或C(R3)；
X是N或C(R5)；
Y是N或C(R6)；
Z是N或C(R7)；
J1是N、C或C(R8)；
J2是N、N(R9)、C(R9)、C(R9)(R9a)或C(O)；
J3是N(R10)或C(R10)(R10a)；
R2和R2a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
R3和R3a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20e取代；
R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R7选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
R9和R9a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R10和R10a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-R16、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R16独立地选自-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)和-P(O)(OR16a)(OR16b)，其中C1-6亚烷基任选地被一个、两个或三个R20l取代；
每个R16a和R16b独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20m取代；
每个R20a、R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j、R20k、R20l和R20m各自独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；并且
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，X是C(R5)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，Y是C(R6)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，Z是C(R7)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，J1是N并且J2是C(R9)(R9a)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，J1是C(R8)并且J2是C(R9)(R9a)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，J2是CH2。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，J1是C并且J2是C(R9)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，J2是C(H)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，J3是N(R10)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，J3是N(H)。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，V1是键并且V4是S。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，V1是S并且V4是键。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(IIa)的结构：
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(IIb)的结构：
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(IIc)的结构：
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(IId)的结构：
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(IIe)的结构：
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，化合物具有式(IIf)的结构：
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，R5选自氢、卤素和任选地被一个、两个或三个R20e取代的C1-6烷基。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，R5选自氢和卤素。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，R6选自氢、卤素、-OR12a和任选地被一个、两个或三个R20f取代的C1-6烷基。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，R6是-OH。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，R7选自氢、卤素和任选地被一个、两个或三个R20g取代的C1-6烷基。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，R7是氢。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，R9是氢。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，R9a是氢。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，R10是氢。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，R2选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-9杂环烷基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-S(O)2R15和-S(O)2N(R12)(R13)-，其中C1-6烷基、C2-9杂环烷基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，R2选自C1-6烷基、C2-9杂环烷基、C1-9杂芳基、-OR12、-N(R12)(R13)、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-9杂环烷基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，R2选自-OR12、-N(R12)(R13)、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)；R13是氢；R12和R15独立地是
并且R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，R2选自-OR12、-N(R12)(R13)、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)；
R13是氢；
R12和R15独立地是
并且
R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，R2选自/> 并且
R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，R2独立地是
并且
R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，R3选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-OR12、-SR12和-N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20c取代。在化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，R3选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C3-6环烷基和-OR12，其中C1-6烷基和C3-6环烷基任选地被一个、两个或三个R20c取代。
在一方面，提供了选自以下的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
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在一方面，提供了一种药物组合物，包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。
在一方面，提供了一种在有需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的本文所述的化合物(包括在其实施方案中所述的化合物)，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一方面，提供了一种增强细胞的免疫力的方法，所述方法包括：(a)使细胞与本文所述的化合物(包括在其实施方案中所述的化合物)接触，从而增强细胞的免疫力，其中所述细胞包含(i)编码T细胞受体融合蛋白(TFP)的嵌合T细胞受体序列和/或(ii)编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列，其中TFP和CAR中的每一者表现出与抗原的特异性结合。
在一方面，提供了一种增强细胞的免疫力的方法，所述方法包括：(a)使细胞与本文所述的化合物(包括在实施方案中所述的化合物)接触；以及(b)向细胞中引入(i)编码T细胞受体融合蛋白(TFP)的嵌合T细胞受体序列和/或(ii)编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列，其中TFP和CAR中的每一者表现出与抗原的特异性结合，从而增强细胞的免疫力。
在本文所述的方法(包括在其实施方案中所述的方法)的一些实施方案中，(a)在(b)之前、同时或之后进行。在一些实施方案中，细胞(例如，淋巴样细胞)在(a)之前保持PTPN2的表达或活性。在一些实施方案中，主题方法还包括向有需要的对象施用细胞。在一些实施方案中，主题方法还包括在施用细胞之前、同时或之后，向对象施用本文所述的化合物，包括其实施方案中的化合物。在一些实施方案中，对象的细胞表现出PTPN2的表达或活性。
在一方面，提供了一种增强有需要的对象的免疫力的方法，所述方法包括：向对象施用淋巴样细胞，从而增强对象的免疫力，其中淋巴样细胞中PTPN2的表达或活性被短暂下调。
在本文所述的方法(包括在其实施方案中所述的方法)的一些实施方案中，所述方法还包括短暂下调淋巴样细胞中PTPN2的表达或活性。在需要的情况下，短暂下调执行一次，或者间歇地执行期望的次数，例如两次或更多次。在一些实施方案中，短暂下调包括将本文所述的化合物(包括在其实施方案中所述的化合物)引入到目标细胞中。在一些实施方案中，本文所述的化合物的第一间歇给药方案和所述化合物的第二间歇给药方案相同或不同。在一些实施方案中，在短暂下调之前，与主题化合物接触的淋巴样细胞表现出PTPN2的表达或活性。在本文所述的方法(包括在其实施方案中所述的方法)的一些实施方案中，淋巴样细胞包含(i)编码T细胞受体融合蛋白(TFP)的嵌合T细胞受体序列和/或(ii)编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列，其中TFP和CAR中的每一者表现出与抗原的特异性结合。在一些实施方案中，所述方法还包括在施用淋巴样细胞之前、同时或之后，向对象施用本文所述的化合物。在一些实施方案中，对象表现出PTPN2的表达或活性。在一方面，提供了一种增强有需要的对象的免疫力的方法，所述方法包括：(a)选择表现出PTPN2的表达或活性的对象；以及(b)下调对象的细胞中PTPN2的表达或活性，从而增强对象的免疫力。在一些实施方案中，在本文所述的方法中，步骤(b)在体内或离体进行。在本文所述的方法的一些实施方案中，下调包括将本文描述的化合物引入到细胞中。如果需要，下调包括短暂下调PTPN2的表达或活性。在一些实施方案中，短暂下调被执行一次或多次，例如两次、三次或更多次。在一些实施方案中，本文所述的化合物的第一间歇给药方案与利用本文公开的化合物的第二间歇给药方案相同。在一些实施方案中，本文所述的化合物的第一间歇给药方案不同于第二间歇给药方案。在实施任何上述方法时，被治疗的对象的细胞可以是淋巴样细胞，其包含(i)编码T细胞受体融合蛋白(TFP)的嵌合T细胞受体序列和/或(ii)编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列，其中TFP和CAR中的每一者表现出与抗原的特异性结合。在一些实施方案中，对象的细胞不显示(i)编码PTPN2的第一基因或(ii)可操作地连接至PTPN2的第二基因的突变，其中所述突变抑制PTPN2的表达和/或活性。在一些实施方案中，本文描述的方法还包括选择表现出PTPN2的表达或活性的对象。如果需要，选择步骤包括使用对象的细胞的基因组或转录组的至少一部分进行核酸测定，以检测突变。在一些实施方案中，所述选择包括进行蛋白质测定以检测功能上有活性的PTPN2或功能上无活性的PTPN2。
在一方面，提供了一种增强有需要的对象的免疫力的方法，所述方法包括：向对象施用淋巴样细胞；以及向对象施用本文所述的化合物，从而增强对象的免疫力。如果需要，可以在施用淋巴样细胞之前、同时或之后施用本文所述的化合物。在本文所述的方法的一些实施方案中，施用本文所述的化合物与施用淋巴样细胞分开进行。在一些实施方案中，对象的细胞通常表现出PTPN2的表达或活性。
在一方面，提供了一种增强有需要的对象的抗肿瘤或抗癌免疫力的方法，所述方法包括：(a)使对象的淋巴样细胞与本文所述的化合物接触，从而增强对象的抗肿瘤或抗癌免疫力。在一些实施方案中，预期的免疫力包括抗肿瘤、抗癌活性、抗病毒感染活性和/或抗细菌感染活性。在又一方面，提供了一种治疗有需要的对象的肿瘤或癌症的方法，所述方法包括：(a)使对象的淋巴样细胞与本文所述的化合物接触，从而治疗对象的肿瘤或癌症。在一些实施方案中，接触淋巴样细胞的步骤在体内进行。在一些实施方案中，接触步骤离体进行，并且随后将淋巴样细胞引入到对象中。在一些实施方案中，与本文公开的化合物接触的淋巴样细胞包含(i)编码T细胞受体融合蛋白(TFP)的嵌合T细胞受体序列和/或(ii)编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列，其中TFP和CAR中的每一者表现出与抗原的特异性结合。因此，在一些实施方案中，所述方法还包括(b)向淋巴样细胞中引入(i)编码T细胞受体融合蛋白(TFP)的嵌合T细胞受体序列和/或(ii)编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列，其中TFP和CAR中的每一者表现出与抗原的特异性结合。在本文所述的方法的一些实施方案中，(a)在(b)之前、同时或之后执行。在一方面，提供了一种增强有需要的对象的抗肿瘤或抗癌免疫力的方法，所述方法包括：(a)下调对象的淋巴样细胞中PTPN2的表达或活性，从而增强对象的抗肿瘤或抗癌免疫力。在又一方面，提供了一种治疗有需要的对象的肿瘤或癌症的方法，所述方法包括：(a)下调对象的淋巴样细胞中PTPN2的表达或活性，从而治疗对象的肿瘤或癌症。在实施这些方法中的一种或多种的一些实施方案中，下调在体内进行。在一些实施方案中，下调离体进行，并且随后将淋巴样细胞引入到对象中。在一些实施方案中，所述方法还包括在下调之前、同时或之后，向所述对象施用淋巴样细胞。在一些实施方案中，下调包括将本文所述的化合物引入到淋巴样细胞中。在一些实施方案中，下调包括短暂下调PTPN2的表达或活性。如果需要，短暂下调进行一次或多次，例如两次、三次或更多次。在一些实施方案中，本文所述的化合物的第一间歇给药方案与所述化合物的第二间歇给药方案相同。在一些实施方案中，本文所述的化合物的第一间歇给药方案不同于所述化合物的第二间歇给药方案。在一些实施方案中，所述方法还包括(b)向淋巴样细胞中引入(i)编码T细胞受体融合蛋白(TFP)的嵌合T细胞受体序列和/或(ii)编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列，其中TFP和CAR中的每一者表现出与抗原的特异性结合。在本文所述的方法的一些实施方案中，(a)在(b)之前、同时或之后执行。
在一方面，提供了一种为有需要的对象增加细胞疗法的功效或减少细胞疗法的副作用的方法，所述方法包括：(a)向对象施用包含编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列的细胞，其中CAR包含抗原结合结构域和细胞内信号传导结构域，其中细胞内信号传导结构域是在结合至抗原时活化CAR最低限度需要的；以及(b)在(a)之前、同时或之后，向对象施用本文所述的化合物。在一些实施方案中，包括但不限于淋巴样细胞的细胞在(b)之前保持PTPN2的表达或活性。在一些实施方案中，对象的细胞通常表现出PTPN2的表达或活性。
在一方面，提供了一种为有需要的对象增加细胞疗法的功效或减少细胞疗法的副作用的方法，所述方法包括：(a)向对象施用亚治疗量的包含编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列的细胞，(b)在(a)之前、同时或之后向对象施用本文所述的化合物。在一些实施方案中，包括但不限于淋巴样细胞的细胞在(b)之前保持PTPN2的表达或活性。
在一些实施方案中，本文公开的或在公开的方法中使用的化合物减少细胞中的PTPN2信号传导。在一些实施方案中，本文公开的化合物不调节编码PTPN2的基因的位点特异性重组。在一些实施方案中，本文公开的化合物被配置为结合PTPN2，或者与其他酪氨酸磷酸酶相比，表现出对PTPN2的结合特异性。在一些实施方案中，本文所述的化合物对PTPN2表现出小于或等于5μM的IC50。
在一些实施方案中，实施任何主题方法还包括在施用本文所述的化合物和/或淋巴样细胞的同时或之后，监测对象的一种或多种健康参数，所述健康参数选自：温度、喘息、出汗、疲劳、体重、失眠、腹泻、感染和精神病症。在一些实施方案中，所述方法还包括在施用本文所述的化合物的同时或之后，检测淋巴样细胞的一种或多种炎性生物标志物，所述炎性生物标志物选自本文公开的抗体、细胞因子、自由基和凝血因子。在一些实施方案中，实施主题方法可以涉及(1)使细胞与本文所述的化合物接触，(2)向所述对象施用淋巴样细胞，(3)下调对象的细胞中PTPN2的表达或活性，(4)向对象施用本文所述的化合物，(5)使对象的淋巴样细胞与本文所述的化合物接触，和/或(6)在向所述对象施用另一种药剂(第二药剂)或疗法之前、同时或之后，下调对象的淋巴样细胞中PTPN2的表达或活性。在一些实施方案中，第二药剂选自化学治疗药剂、放射性药剂、靶向肿瘤标志物的小分子药剂、特异性地结合至肿瘤标志物的抗原结合药剂和免疫调节剂。在一些实施方案中，第二药剂是检查点抑制剂。在一些实施方案中，第二药剂包括但不限于PD1、PD-L1、LAG3、CTLA4、CD160、BTLA、LAIR1、TIM3、2B4、CD93、OX40、Siglec-15和TIGIT的抑制剂。在一些实施方案中，第二药剂是IDO或mTOR的抑制剂。在一些实施方案中，待组合的第二疗法是包含干细胞或淋巴样细胞的细胞疗法。
在本文所述的方法的一些实施方案中，TFP包含TCR亚基，所述TCR亚基包含(1)能够特异性结合至抗原的TCR细胞外结构域，和(2)细胞内信号传导结构域，其中TFP形成TCR复合物。在一些实施方案中，TCR细胞外结构域包含元件(1)能够特异性结合至抗原的抗原结合结构域，和元件(2)选自TCRα链、TCRβ链、CD3εTCR亚基、CD3γTCR亚基、CD3δTCR的蛋白质的细胞外结构域或其一部分，其中元件(1)和(2)可操作地连接在一起。在一些实施方案中，TCR细胞内结构域包含来自分化簇3(CD3)的ε链、δ链和/或γ链的细胞内信号传导结构域的刺激性结构域。在一些实施方案中，TCR细胞内结构域包含来自TCRα的细胞内信号传导结构域或来自TCRβ的细胞内信号传导结构域的刺激性结构域。在一些实施方案中，TFP包含跨膜结构域，所述跨膜结构域包括选自TCRα链、TCRβ链、TCRζ链、CD3εTCR亚基、CD3γTCR亚基、CD3δTCR亚基、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD28、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137和CD154的蛋白质的跨膜结构域。在一些实施方案中，TFP包含共刺激结构域。在一些实施方案中，TFP的共刺激结构域选自：选自CD27、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、与CD83特异性结合的配体、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、CD160、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA-1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46和NKG2D的蛋白质的功能性信号传导结构域。
在本文所述的方法的一些实施方案中，CAR包含抗原结合结构域和细胞内信号传导结构域。在一些实施方案中，CAR的细胞内信号传导结构域包含初级信号传导结构域和/或共刺激信号传导结构域，其中初级信号传导结构域包含选自CD3ζ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、普通FcRγ(FCERIG)、FcRβ(FcεRib)、CD79a、CD79b、FcγRlla、DAP10或DAP12的蛋白质的功能性信号传导结构域。在一些实施方案中，CAR的细胞内信号传导结构域包含共刺激信号传导结构域，所述共刺激信号传导结构域包含选自CD27、CD28、4-lBB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、与CD83特异性结合的配体、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、CD160、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CDlld、ITGAE、CD103、ITGAL、CDlla、LFA-1、ITGAM、CDllb、ITGAX、CDllc、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Lyl08)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46和NKG2D的蛋白质的功能性信号传导结构域。在一些实施方案中，CAR的细胞内信号传导结构域包含初级信号传导结构域和/或共刺激信号传导结构域，其中初级信号传导结构域和/或共刺激信号传导结构域是在结合至抗原时活化CAR最低限度需要的。在一些实施方案中，CAR是第一代CAR，其中初级信号传导结构域是选自CD3ζ、CD28、4-1BB、OX40、DAP10、ICOS，以及其变体的成员。在一些实施方案中，CAR是第二代CAR，其中(i)初级信号传导结构域是选自CD3ζ、CD28、4-1BB、OX40、DAP10、ICOS，以及其变体的成员，并且(ii)共刺激信号传导结构域是选自CD3ζ、CD28、4-1BB、OX40、DAP10、ICOS，以及其变体的不同成员。在本文所述的方法的一些实施方案中，抗原是选自以下的肿瘤抗原或癌症抗原：TSHR、CD19、CD123、CD22、CD30、CD171、CS-1、CLL-1、CD33、EGFRvIII、GD2、GD3、BCMA、Tn Ag、PSMA、RORl、FLT3、FAP、TAG72、CD38、CD44v6、CEA、EPCAM、B7H3、KIT、IL-13Ra2、间皮素(Mesothelin)、IL-llRa、PSCA、PRSS21、VEGFR2、LewisY、CD24、PDGFR-β、SSEA-4、CD20、叶酸受体α、ERBB2(Her2/neu)、MUC1、EGFR、NCAM、前列腺酶(Prostase)、PAP、ELF2M、Ephrin B2、IGF-I受体、CAIX、LMP2、gplOO、bcr-abl、酪氨酸酶(tyrosinase)、EphA2、岩藻糖基GMl、sLe、GM3、TGS5、HMWMAA、o-乙酰基-GD2、叶酸受体β、TEM1/CD248、TEM7R、CLDN6、GPRC5D、CXORF61、CD97、CD179a、ALK、聚唾液酸(Polysialic acid)、PLAC1、GloboH、NY-BR-1、UPK2、HAVCR1、ADRB3、PANX3、GPR20、LY6K、OR51E2、TARP、WT1、NY-ESO-1、LAGE-la、MAGE-A1、豆荚蛋白(legumain)、HPV E6,E7、MAGEAl、ETV6-AML、精子蛋白17、XAGE1、Tie 2、MAD-CT-1、MAD-CT-2、Fos相关抗原1、p53、p53突变体、前列腺特异性蛋白(prostein)、存活素(survivin)和端粒酶(telomerase)、PCTA-l/半乳凝素8、MelanA/MARTl、Ras突变体、hTERT、肉瘤易位断裂点、ML-IAP、ERG(TMPRSS2 ETS融合基因)、NA17、PAX3、雄激素受体、周期蛋白Bl、MYCN、RhoC、TRP-2、CYP1B1、BORIS、SART3、PAX5、OY-TES1、LCK、AKAP-4、SSX2、RAGE-1、人端粒酶逆转录酶、RUl、RU2、肠羧基酯酶、muthsp70-2、CD79a、CD79b、CD72、LAIRl、FCAR、LILRA2、CD300LF、CLEC12A、BST2、EMR2、LY75、GPC3、FCRL5和IGLL1。在本文所述的方法的一些实施方案中，抗原包括由肿瘤特异性突变基因编码的新抗原。在本文所述的方法的一些实施方案中，副作用包括细胞因子释放综合征(CRS)、炎性病症或自身免疫性病症。
在一方面，提供了一种经修饰的细胞，包含(i)编码T细胞受体融合蛋白(TFP)的嵌合T细胞受体序列和/或(ii)编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列，其中TFP和CAR中的每一者表现出与抗原的特异性结合，其中PTPN2在细胞中的表达或活性被下调，以增强经修饰的细胞的免疫力。在一些实施方案中，经修饰的细胞表现出(i)编码PTPN2的第一基因或(ii)可操作地连接至PTPN2的第二基因的突变，其中所述突变抑制PTPN2的表达和/或活性。在一些实施方案中，PTPN2的表达或活性在经修饰的细胞中被短暂下调。在经修饰的细胞的一些实施方案中，PTPN2的表达或活性被本文所述的化合物下调。在一些实施方案中，修饰细胞的主题化合物(i)不调节编码PTPN2的基因的位点特异性重组；(ii)被配置为结合PTPN2和/或(iii)与其他酪氨酸磷酸酶相比，表现出对PTPN2的结合特异性。在一些实施方案中，修饰细胞的主题化合物是对PTPN2表现出小于或等于5μM的IC50的小分子。在一些实施方案中，TFP(包含在经修饰的细胞中)包含TCR亚基，所述TCR亚基包含(1)能够特异性结合至抗原的TCR细胞外结构域，和(2)细胞内信号传导结构域，其中TFP形成TCR复合物。在一些实施方案中，TCR细胞外结构域包含元件(1)能够特异性结合至抗原的抗原结合结构域，和元件(2)选自TCRα链、TCRβ链、CD3εTCR亚基、CD3γTCR亚基、CD3δTCR的蛋白质的细胞外结构域或其一部分，其中元件(1)和(2)可操作地连接在一起。在一些实施方案中，TCR细胞内结构域包含来自分化簇3(CD3)的ε链、δ链和/或γ链的细胞内信号传导结构域的刺激性结构域。在一些实施方案中，TCR细胞内结构域包含来自TCRα的细胞内信号传导结构域或来自TCRβ的细胞内信号传导结构域的刺激性结构域。在一些实施方案中，TFP包含跨膜结构域，包括选自TCRα链、TCRβ链、TCRζ链、CD3εTCR亚基、CD3γTCR亚基、CD3δTCR亚基、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD28、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137和CD154的蛋白质的跨膜结构域。在一些实施方案中，TFP包含共刺激结构域，包括但不限于：选自CD27、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、与CD83特异性结合的配体、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、CD160、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA-1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46和NKG2D的蛋白质的功能性信号传导结构域。在一些实施方案中，经修饰的细胞是经修饰的淋巴样细胞。在一些实施方案中，经修饰的淋巴样细胞是选自以下的成员或其变体：T细胞、B细胞、NK细胞、KHYG细胞、T辅助细胞、调节性T细胞、记忆性T细胞、肿瘤浸润性T细胞(TIL)、抗原呈递细胞和树突细胞。在经修饰的细胞的一些实施方案中，经修饰的淋巴样细胞是选自CD4+T细胞、CD8+T细胞以及CD4+和CD8+T细胞的成员的变体。
在一些实施方案中，本文所述的主题化合物、经修饰的细胞和任何其他药剂中的任一者可以应用(例如，利用)于本文所述的任何主题方法中。类似地，在主题方法的上下文中描述的任何化合物、经修饰的细胞和任何其他药剂都被具体化并被设想为主题组合物。
附图说明
图1A-1C.图1A.PTPN2细胞活性的MHC1测定。点簇从左至右以一组代表重复实验的3个垂直点的形式表示：1ng/ml IFNγDMSO、100μM的第一参考化合物、50μM的第一参考化合物、表6中的主题化合物、第二参考化合物、第三参考化合物、表6中的另一主题化合物，以及表6中的又一主题化合物，第四参考化合物；图1B.点簇从左至右代表：无IFNγ、IFNγ、10μM的第四参考化合物、10μM的表6中的主题化合物；Y轴MHCI％增加(归一化)0-200；图1C.点簇从左至右代表：无IFNγ、IFNγ、10μM的第四参考化合物、10μM的表6中的主题化合物、10μM的表6中的另一主题化合物，以及10μM的表6中的又一主题化合物；Y轴MHCI％增加(归一化)0-200。结果表明，显示PTPN2抑制活性的主题化合物提高了MHC的表达水平。
图2描绘了肿瘤浸润性淋巴细胞衰竭，如在肿瘤相关CD8+细胞而非脾相关细胞中高TIM3和PD1表达和低Slamf6表达所示出的。
图3描绘了使用以本文公开的主题PTPN2抑制剂处理的B16F10小鼠模型的肿瘤生长抑制。
图4A描绘了B16F10模型中第7天肿瘤浸润性CD8 T细胞表型，并且图4B描绘了B16F10模型中第7天肿瘤浸润性巨噬细胞表型。
援引并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，就好像每个单独的出版物、专利或专利申请被明确且单独地指示通过引用而并入。
具体实施方式
除非另有说明，否则本文公开的一些实施方案的实施采用本领域的技术范围内的免疫学、生物化学、化学、分子生物学、微生物学、细胞生物学、基因组学和重组DNA的常规技术。参见例如Sambrook和Green,Molecular Cloning:ALaboratory Manual,第4版(2012)；Current Protocols in Molecular Biology系列(F.M.Ausubel等人编辑)；Methods InEnzymology系列(Academic Press,Inc.)，PCR 2:APractical Approach(M.J.MacPherson，B.D.Hames和G.R.Taylor编辑(1995))，Harlow和Lane编辑(1988)Antibodies,ALaboratoryManual，以及Culture of Animal Cells:A Manual of Basic Technique andSpecialized Applications，第6版(R.I.Freshney,编辑(2010))。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与由所要求保护的主题所属领域中的技术人员通常所理解相同的含义。如果对于本文中的术语存在多个定义，则以本节中的定义为准。本文提及的所有专利、专利申请、出版物和公开的核苷酸和氨基酸序列(例如，可在GenBank或其他数据库中获得的序列)均通过引用并入。在提到URL或其他此类标识符或地址的情况下，可以理解，此类标识符可以改变，并且因特网上的特定信息可能不断变化，但是通过搜索因特网可以找到等同的信息。对其的引用证明了此类信息的可用性和公开传播。
应当理解，前述一般说明和以下详细说明仅为示例性和解释性的，并且不是对任何要求保护的主题的限制。在本申请中，除非另外具体说明，否则单数的使用包括复数。必须注意的是，如说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“所述(the)”包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。在本申请中，除非另有说明，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其他形式(例如“包括(include)”、“包括(includes)”和“被包括(included)”)的使用不是限制性的。
本文使用的章节标题仅用于组织目的并且不应被解释为限制所描述的主题。
标准化学术语的定义可以在参考著作中找到，包括但不限于Carey和Sundberg的“Advanced Organic Chemistry第4版”A卷(2000)和B卷(2001),Plenum Press,纽约。除非另有说明，否则质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。
除非提供具体定义，否则与本文所述的分析化学、合成有机化学以及医学和药物化学关联采用的命名法以及实验室程序和技术是本领域中认可的那些。标准技术可以用于化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及患者的治疗。标准技术可以用于重组DNA、寡核苷酸合成以及组织培养和转化(例如电穿孔、脂质体转染)。反应和纯化技术可以例如使用具有制造商说明书的试剂盒，或如本领域中通常所实现的，或如本文所述来进行。前述技术和程序通常可以根据常规方法以及如贯穿本说明书引用和讨论的各种一般性和更具体的参考文献中所述来进行。
应当理解，本文所述的方法和组合物不限于本文所述的特定方法、方案、细胞系、构建体和试剂，并且因此可以变化。还应当理解，本文所用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，并不意图限制本文所述的方法、化合物、组合物的范围。
如本文所用的“约”当提及可测量的值如量、持续时间等时，意指涵盖所述数值或值的±10％的变化。
如本文所用，“表达”是指多核苷酸被转录成mRNA的过程和/或转录的mRNA(也被称为“转录物”)随后被翻译成肽、多肽或蛋白质的过程。转录物和编码的多肽统称为“基因产物”。如果多核苷酸来源于基因组DNA，则表达可以包括真核细胞中mRNA的剪接。PTPN2基因的表达的水平(level of expression)(或者可替代地，“表达水平(expression level)”)可以通过例如确定PTPN2多核苷酸、多肽或基因产物的水平来确定。
如应用于对象中的核苷酸序列(例如，基因)或多肽序列的“异常地表达”或“异常表达”是指从核苷酸序列或由核苷酸序列编码的蛋白质产物转录和/或翻译的mRNA的异常产生。与参考样品的表达水平(即参考水平)相比，差异表达的序列可能是过度表达的(或异常地高表达)或表达不足的(或异常地低表达)。如本文所用，过度表达是表达的增加，相对于在参考样品中检测到的表达，表达的增加可以为至少1.25倍，或者可替代地至少1倍，或者可替代地至少2倍，或者可替代地至少3倍，或者可替代地至少4倍，或者可替代地至少10倍。如本文所用，表达不足是表达的降低，相对于在参考样品中检测到的表达，表达的降低可以为至少1.25倍，或者可替代地至少1倍，或者可替代地至少2倍，或者可替代地至少3倍，或者可替代地至少4倍，或者可替代地至少10倍。表达不足还涵盖不存在特定序列的表达，如通过当与参考样品相比时测试对象中不存在可检测表达所证明的。
“信号转导”是一种过程，在该过程期间，刺激性或抑制性信号被传输到细胞中以及在细胞内传输以引发细胞内应答。分子可以经由与同一通路或相关通路的下游分子直接或间接相互作用介导它的信号传导效应。例如，PTPN2信号传导可以涉及许多下游分子，包括但不限于以下蛋白质中的一者或多者：STAT1和STAT5。
“对照”或“对照样品”是用于比较目的实验中的替代样品或对象。
术语“参考水平”是指用于评估测试水平的对照水平。在一些实例中，参考水平可以为对照。例如，当生物标志物的表达水平低于参考水平时，生物标志物可以被视为表达不足。参考水平可以通过多种方法确定，条件是所得的参考水平准确地提供生物标志物的水平，在高于该水平的情况下，存在第一组对象，其表现出对用PTPN2抑制剂治疗的临床有益应答的概率不同于生物标志物的水平低于参考水平的第二组患者的概率。参考水平可以例如通过测量来自与待测试的癌细胞的组织相同的组织的肿瘤或非肿瘤癌细胞中生物标志物的表达水平来确定。在一些实例中，参考水平可以是体外确定的生物标志物的水平。参考水平可以通过比较患有相同癌症的对象的群体中生物标志物的水平来确定。可以通过鉴定队列的具有相同或类似的生物标志物水平的群体的子集合来确定两个或更多个单独对象组。然后可以基于区分这些单独组的水平进行参考水平的确定。参考水平可以是可同等适用于每个对象的单一数目，或者参考水平可以根据具体对象的子群体而变化。例如，对于相同的癌症，年老男性可以具有不同于年轻男性的参考水平，并且对于相同的癌症，女性可以具有不同于男性的参考水平。此外，参考水平可以是单独地针对每个对象确定的某一水平。例如，参考水平可以是对象的癌细胞中的生物标志物水平相对于同一对象内正常细胞中的生物标志物水平的比率。在一些实施方案中，参考水平是由从患有癌症的个体的群体统计抽样获得的基因表达的数值范围。患有癌症的个体对用PTPN2抑制剂进行的治疗的敏感性可以是已知的。在一些实施方案中，通过将基因表达与以相对稳定水平在相同细胞环境中表达的对照基因(例如持家基因诸如肌动蛋白)进行比较来获得参考水平。与参考水平的比较可以是定性评估或定量确定。
术语“确定”、“测量”、“评价”、“评估”、“测定”、“测试”和“分析”在本文中可互换用于指代任何形式的测量，并且包括确定分析物是否存在(例如检测)。这些术语可以包括定量和/或定性确定。评估可以是相对的或绝对的。相对量可以为例如高的、中等的、或低的。绝对量可以反映信号的测量强度，或这个信号强度向另一定量格式诸如微克/毫升的转换。“检测……的存在”可以包括确定存在的某物的量，以及确定它是存在的还是不存在。
术语“拮抗剂”和“抑制剂”可互换使用，并且它们是指具有实现对靶蛋白质(例如PTPN2)的生物功能的抑制(无论是通过抑制靶蛋白质的活性还是通过抑制靶蛋白质的表达)的能力的化合物或生物分子。因此，术语“拮抗剂”和“抑制剂”在靶蛋白质的生物作用的上下文中定义。虽然本文中的优选的拮抗剂与靶标特异性相互作用(例如结合至靶标)，但在这个定义内还明确包括通过与靶蛋白质是其成员的信号转导通路的其他成员相互作用来抑制靶蛋白质的生物活性的化合物。可替代地或此外，靶蛋白质的活性可以涉及靶蛋白质与靶蛋白质的底物之间的相互作用(例如结合)，并且术语“拮抗剂”和“抑制剂”可以指具有与靶蛋白质的底物相互作用(例如结合至底物)的能力，以间接抑制靶蛋白质的生物活性的化合物。在一些情况下，此类化合物可以结合靶蛋白质和一个或多个种类的底物两者。由拮抗剂抑制的优选的生物活性与癌症或肿瘤的显现、生长、维持或扩散相关联。
术语“细胞增殖”是指细胞数目已经由于分裂而变化的现象。这个术语还涵盖细胞生长，通过细胞生长，细胞形态已经与增殖信号一致地变化(例如尺寸的增加)。
术语“施用(administer)”、“施用(administering)”、“施用(administration)”及其派生词是指可以用于使得能够将药剂或组合物递送至所需生物作用部位的方法。这些方法包括但不限于胃肠外施用(例如静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内、血管内、鞘内、鼻内、玻璃体内、输注和局部注射)、经粘膜注射、口服施用、作为栓剂施用和局部施用。施用通过任何途径(包括胃肠外)来进行。胃肠外施用包括例如静脉内、肌肉内、微动脉内、真皮内、皮下、腹膜内、室内和颅内。其他递送模式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉内输注、移植等。本领域技术人员将了解用于施用治疗有效量的本公开的组合物以用于预防或缓解一种或多种与疾病相关的症状的额外方法。
术语“全身性施用”是指施用药剂或组合物，使得药剂或组合物变得分布在对象的身体中。药剂或组合物遍及对象的身体的分布可以是均匀分布。可替代地，分布可以是优先的，导致药剂或组合物较高定位在一个或多个期望的部位中。期望的部位可以是血液或血管系统可到达的另一部位。全身性施用途径的非限制性实例包括通过以下进行的施用：
(1)将药剂直接引入到血管系统中，或(2)口服、经肺或肌肉内施用，其中药剂被吸附，进入血管系统，并且由血液携带至一个或多个期望的作用部位。相比之下，“非全身性施用”是指施用药剂或组合物，使得药剂或组合物被局部施用于对象的身体的目标靶标位点以主要实现局部作用。
术语“共同施用”、“与……组合施用”以及它们的语法等效形式涵盖将两种或更多种药剂施用于对象，使得两种药剂和/或它们的代谢物可以发挥它们的相应功能。共同施用包括以单独的组合物同时施用，以单独的组合物在不同时间施用，或以其中存在两种药剂的组合物施用。
术语“对象”包括但不限于任何年龄组的人，例如儿科对象(例如婴儿、儿童或青少年)或成人对象(例如年轻成人、中年成人或年长成人)；和/或其他灵长类动物(例如食蟹猴或恒河猴)；哺乳动物，包括商业相关的哺乳动物，如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗；和/或鸟类，包括商业相关的鸟类，如鸡、鸭、鹅、鹌鹑和/或火鸡。本文的方法可用于人类治疗法和兽医学应用两者中。在一些实施方案中，对象是哺乳动物，并且在一些实施方案中，对象是人。
如本文所用的术语“下调PTPN2活性”是指减缓、降低、改变、抑制以及完全消除和/或阻止PTPN2活性。
术语“效应功能”是指细胞的特化功能。T细胞的效应功能例如可以是细胞溶解活性或辅助活性，包括分泌细胞因子。因此，术语“细胞内信号传导结构域”是指蛋白质的转导效应功能信号并且引导细胞执行特化功能的部分。
术语“免疫效应细胞”和“效应细胞”在此处可互换使用。它们是指免疫应答中(例如免疫效应应答的促进中)涉及的细胞。免疫效应细胞的实例包括T细胞例如α/βT细胞和γ/δT细胞、B细胞、天然杀伤(NK)细胞、天然杀伤T(NKT)细胞、肥大细胞和髓源性吞噬细胞。
术语“淋巴样细胞(lymphoid cell/lymphoid cells)”是指负责产生由细胞或抗体介导的免疫力并且包括淋巴细胞、淋巴母细胞和浆细胞的细胞中的任一者。淋巴样细胞包括粒细胞如嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞；肥大细胞；可以发育成巨噬细胞的单核细胞；抗原呈递细胞如树突细胞；以及淋巴细胞如天然杀伤细胞(NK细胞)、B细胞和T细胞(包括活化的T细胞)。在一些实例中，T细胞包括初始细胞和记忆细胞(例如中枢记忆或TCM、效应记忆或TEM以及效应记忆RA或TEMRA)两者、效应细胞(例如细胞毒性T细胞或CTL或Tc细胞)、辅助细胞(例如Thl、Th2、Th3、Th9、Th7、TFH)、调节性细胞(例如Treg和Trl细胞)、天然杀伤T细胞(NKT细胞)、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)、淋巴细胞活化的杀伤细胞(LAK)、αβΤ细胞、γδΤ细胞以及T细胞谱系的类似独特类别。
如本文所用的术语“短暂下调”通常意指靶分子(例如PTPN2)的表达或活性的下调不是永久的。短暂下调可以不是永久下调。在一些情况下，短暂下调可以涉及下调(例如降低)靶分子的表达或活性持续一段时间，随后重新获得靶分子的先前被下调的表达或活性水平的至少一部分。短暂下调可以涉及间歇下调靶分子(例如PTPN2)。
术语“间歇”在本文中用于描述不是连续的过程。间歇过程之后是中断或停止。多个间歇过程可以涉及交替地开始和停止相同过程或不同过程。在一些实施方案中，如本文所用的术语“间歇给药方案”是指包括施用药物组合物，随后是休息期的给药方案。
如本文使用的术语“副作用”是指除了或代替疗法的期望的治疗结果而发生的任何并发症、不希望的或病理性的疗法结果。副作用的实例可以包括但不限于(i)脱靶细胞毒性、(ii)非肿瘤靶向(on-target off-tumor)毒性、和/或(iii)自身免疫力(例如慢性自身免疫力)。
如本文所用的术语治疗或方法的“功效”可以基于疾病或病状的进程响应于此类治疗或方法的变化来度量。例如，本公开的治疗或方法的功效可以通过其对对象的疾病或病状例如对象的肿瘤或癌症的体征或症状的影响来测量。应答可以在患有疾病或病状的对象经历疾病或病状的部分或全部缓解，或疾病或病状的一种或多种症状的减轻时得到实现。在实例中，应答在罹患肿瘤的对象在治疗或方法之后表现出肿瘤尺寸减小时被实现，如本公开中所提供的。在一些实例中，功效可以通过评估癌细胞死亡、肿瘤减小(例如，如通过肿瘤尺寸减小所证明的)和/或肿瘤生长、进展和播散的抑制来测量。
“氨基”是指–NH2自由基。
“氰基”是指-CN自由基。
“硝基”是指-NO2自由基。
“氧杂”是指-O-自由基。
“氧代”是指＝O自由基。
“硫代”是指＝S自由基。
“亚氨基”是指＝N-H自由基。
“肟基”是指＝N-OH自由基。
“肼基”是指＝N-NH2自由基。
术语“部分”是指分子的特定区段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入分子中或附加在分子上的化学实体。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且所述描述包括当事件或情况发生时的实例和事件或情况不发生的实例。
术语“任选地被取代”或“被取代”意指所述的基团可以被一个或多个单独且独立地选自烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-OH、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、-CN、炔烃、C1-C6烷基炔、卤代、酰基、酰氧基、-CO2H、-CO2-烷基、硝基、卤代烷基、氟烷基和氨基的额外基团取代，所述氨基包括单取代的氨基和二取代的氨基(例如–NH2、-NHR、-N(R)2)及其受保护的衍生物。作为实例，任选的取代基可以是LsRs，其中每个Ls独立地选自键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(C1-C6烷基)-或-(C2-C6烯基)-；并且每个Rs独立地选自H、(C1-C6烷基)、(C3-C8环烷基)、芳基、杂芳基、杂环烷基和C1-C6杂烷基。可以形成上述取代基的保护性衍生物的保护基团可以在如上述Greene和Wuts的资料中找到。
如本文所用，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3…C1-Cx。C1-Cx是指组成它所指定的部分的碳原子数(不包括任选的取代基)。
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成，不含有不饱和性，具有一个至十五个碳原子的直链或支链烃链自由基(例如C1-C15烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一个至十三个碳原子(例如C1-C13烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一个至八个碳原子(例如C1-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至五个碳原子(例如C1-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至四个碳原子(例如C1-C4烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至三个碳原子(例如C1-C3烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至两个碳原子(例如C1-C2烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个碳原子(例如C1烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五个至十五个碳原子(例如C5-C15烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五个至八个碳原子(例如C5-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含两个至五个碳原子(例如C2-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含三个至五个碳原子(例如C3-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基通过单键连接至分子的其余部分。除非在说明书中另外具体说明，否则烷基任选地被以下取代基中的一者或多者取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRa(其中t是1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“烷氧基(alkoxy)”或“烷氧基(alkoxyl)”是指通过式-O-烷基的氧原子键合的自由基，其中烷基是如上定义的烷基链。
“烯基”是指仅由碳和氢原子组成，含有至少一个碳-碳双键，并且具有两个至十二个碳原子的直链或支链烃链自由基。在一些实施方案中，烯基包含两个至八个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含两个至四个碳原子。烯基通过单键连接至分子的其余部分，例如乙烯基(ethenyl)(即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在说明书中另外具体说明，否则烯基任选地被以下取代基中的一者或多者取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRa(其中t是1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“炔基”是指仅由碳和氢原子组成，含有至少一个碳-碳三键，具有两个至十二个碳原子的直链或支链烃链自由基。在某些实施方案中，炔基包含两个至八个碳原子。在其他实施方案中，炔基包含两个至六个碳原子。在其他实施方案中，炔基包含两个至四个碳原子。炔基通过单键连接至分子的其余部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另外具体说明，否则炔基任选地被以下取代基中的一者或多者取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRa(其中t是1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的其余部分连接于自由基，仅由碳和氢组成，不含有不饱和性，并且具有一个至十二个碳原子的直链或支链二价烃链，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链通过单键连接至分子的其余部分，并且通过单键连接至自由基。亚烷基链与分子的其余部分以及与自由基的连接点通过亚烷基链中的一个碳或通过链内的任何两个碳来进行。在一些实施方案中，亚烷基包含一个至八个碳原子(例如C1-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个至五个碳原子(例如C1-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个至四个碳原子(例如C1-C4亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个至三个碳原子(例如C1-C3亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个至两个碳原子(例如C1-C2亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个碳原子(例如C1亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含五个至八个碳原子(例如C5-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含两个至五个碳原子(例如C2-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含三个至五个碳原子(例如C3-C5亚烷基)。除非在说明书中另外具体说明，否则亚烷基链任选地被以下取代基中的一者或多者取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRa(其中t是1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“亚烯基”或“亚烯基链”是指将分子的其余部分连接于自由基，仅由碳和氢组成，含有至少一个碳-碳双键，并且具有两个至十二个碳原子的直链或支链二价烃链。亚烯基链通过单键连接至分子的其余部分，并且通过单键连接至自由基。在某些实施方案中，亚烯基包含两个至八个碳原子(例如C2-C8亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含两个至五个碳原子(例如C2-C5亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含两个至四个碳原子(例如C2-C4亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含两个至三个碳原子(例如C2-C3亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含五个至八个碳原子(例如C5-C8亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含两个至五个碳原子(例如C2-C5亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含三个至五个碳原子(例如C3-C5亚烯基)。除非在说明书中另外具体说明，否则亚烯基链任选地被以下取代基中的一者或多者取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRa(其中t是1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“亚炔基”或“亚炔基链”是指将分子的其余部分连接至自由基，仅由碳和氢组成，含有至少一个碳-碳三键，并且具有两个至十二个碳原子的直链或支链二价烃链。亚炔基链通过单键连接至分子的其余部分，并且通过单键连接至自由基。在某些实施方案中，亚炔基包含两个至八个碳原子(例如C2-C8亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个至五个碳原子(例如C2-C5亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个至四个碳原子(例如C2-C4亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个至三个碳原子(例如C2-C3亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个碳原子(例如C2亚烷基)。在其他实施方案中，亚炔基包含五个至八个碳原子(例如C5-C8亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含三个至五个碳原子(例如C3-C5亚炔基)。除非在说明书中另外具体说明，否则亚炔基链任选地被以下取代基中的一者或多者取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRa(其中t是1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
术语“芳香族”是指具有含有4n+2π电子的离域的π电子系统的平面环，其中n是整数。芳香环可以由五个、六个、七个、八个、九个或多于九个原子形成。芳香族可以任选地被取代。术语“芳香族”包括芳基(例如苯基、萘基)和杂芳基(例如吡啶基、喹啉基)。
“芳基”是指通过从环碳原子中移除氢原子而由芳族单环或多环烃环系统衍生的自由基。芳族单环或多环烃环系统仅含有氢和碳，具有五个至十八个碳原子，其中环系统中的至少一个环是完全不饱和的，即它含有符合Hückel理论的环状离域(4n+2)π电子系统。芳基由其衍生的环系统包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、四氢萘和萘的基团。除非在说明书中另外具体说明，否则术语“芳基”或前缀“芳”(诸如在“芳烷基”中)意图包括任选地被一个或多个取代基取代的芳基自由基，所述一个或多个取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烷基烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的杂环烷基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个Rb独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中除非另外指示，否则以上取代基中的每一者是未被取代的。
“芳烷基”是指具有式-Rc-芳基的自由基，其中Rc是如上定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。芳烷基自由基的亚烷基链部分任选地如以上对于亚烷基链所描述被取代。芳烷基自由基的芳基部分任选地如以上对于芳基所描述被取代。
“芳烯基”是指具有式–Rd-芳基的自由基，其中Rd是如上定义的亚烯基链。芳烯基自由基的芳基部分任选地如以上对于芳基所描述被取代。芳烯基自由基的亚烯基链部分任选地如以上对于亚烯基所定义被取代。
“芳炔基”是指具有式-Re-芳基的自由基，其中Re是如上定义的亚炔基链。芳炔基自由基的芳基部分任选地如以上对于芳基所描述被取代。芳炔基自由基的亚炔基链部分任选地如以上对于亚炔基链所定义被取代。
“芳烷氧基”是指通过式-O-Rc-芳基的氧原子键合的自由基，其中Rc是如上定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。芳烷基自由基的亚烷基链部分任选地如以上对于亚烷基链所描述被取代。芳烷基自由基的芳基部分任选地如以上对于芳基所描述被取代。
术语“环烷基”是指单环或多环非芳族自由基，其中形成环的每个原子(即骨架原子)是碳原子。环烷基可以是饱和的或部分不饱和的。在一些实施方案中，环烷基环与芳基、杂芳基、杂环烷基或第二个环烷基环稠合。在一些实施方案中，环烷基环是螺环环烷基环。在一些实施方案中，环烷基包括具有3至10个环原子的基团。取决于结构，环烷基可以是单自由基或双自由基(即亚环烷基)。
在一些实施方案中，“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成，包括稠合或桥接环系统，具有三个至十五个碳原子的稳定非芳族单环或多环烃基自由基。在某些实施方案中，环烷基包含三个至十个碳原子。在其他实施方案中，环烷基包含五个至七个碳原子。在一些实施方案中，环烷基通过单键连接至分子的其余部分。环烷基是饱和的(即仅含有C-C单键)或不饱和的(即含有一个或多个双键或三键)。单环环烷基的实例包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。不饱和的环烷基也被称为“环烯基”。单环环烯基的实例包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环环烷基自由基包括例如金刚烷基、降冰片基(即双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。
“环烷基烷基”是指具有式–Rc-环烷基的自由基，其中Rc是如上定义的亚烷基链。亚烷基链和环烷基自由基任选地被取代。
“环烷基炔基”是指具有式–Rc-环烷基的自由基，其中Rc是如上定义的亚炔基链。亚炔基链和环烷基自由基任选地如以上所定义被取代。
“环烷基烷氧基”是指通过式–O-Rc-环烷基的氧原子键合的自由基，其中Rc是如上定义的亚烷基链。
如本文所用，“羧酸生物电子等排体”是指表现出与羧酸部分类似的物理、生物和/或化学性质的官能团或部分。羧酸生物电子等排体的实例包括但不限于
“卤代”或“卤素”是指溴代、氯代、氟代或碘代取代基。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的烷基。卤素可以相同，或者它们可以不同。卤代烷基的非限制性实例包括-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3等。
“氟烷基”是指被一个或多个氟自由基取代的如上定义的烷基自由基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。在一些实施方案中，氟烷基自由基的烷基部分任选地如以上对于烷基所定义被取代。
术语“氟烷基”和“氟烷氧基”分别包括被一个或多个氟原子取代的烷基和烷氧基。氟烷基的非限制性实例包括-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CF(CH3)3等。氟烷氧基的非限制性实例包括-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCF2CF3、-OCF2CF2CF3、-OCF(CH3)2等。
术语“杂烷基”是指这样的烷基自由基，其中一个或多个主链原子选自除了碳以外的原子，例如氧、氮、硫、磷、硅或其组合。杂原子可以位于杂烷基的任何内部位置。实例包括但不限于，-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH2-NH-OCH3、–CH2-O-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。此外，至多两个杂原子可以是连续的，例如作为实例-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。不包括杂原子的数目，“杂烷基”可以具有1至6个碳原子。
术语“键”或“单键”是指当通过键连接的原子被认为是较大子结构的一部分时两个原子或两个部分之间的化学键。
除非另有具体说明，否则如本文所用，单独出现且没有数字标记的取代基“R”是指选自烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂环烷基的取代基。
“杂环烷基”或“杂脂环(heteroalicyclic)”基团是指环烷基，其中至少一个骨架环原子是选自氮、氧和硫的杂原子。杂环烷基可以是饱和的或部分不饱和的。在一些实施方案中，杂环烷基环与芳基、杂芳基、环烷基或第二个杂环烷基环稠合。术语杂环烷基还包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。在一些实施方案中，杂环烷基环是螺环杂环烷基环。在一些实施方案中，杂环烷基环是桥连的杂环烷基环。除非另有说明，否则杂环烷基可以在环中具有2至10个碳。应当理解，当提到杂环烷基中的碳原子数时，杂环烷基中的碳原子数与构成杂环烷基(即杂环烷基环的骨架原子)的原子总数(包括杂原子)不同。取决于结构，杂环烷基可以是单自由基或双自由基(即亚杂环烷基)。
在一些实施方案中，“杂环烷基”是指包含两个至十二个碳原子和一个至六个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的3至18元非芳族环自由基。在一些实施方案中，除非在说明书中另外具体说明，否则杂环烷基自由基是单环、双环、三环或四环环系统，其任选地包括稠合的或桥连的环系统。杂环烷基自由基中的杂原子任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在的话)任选地被季铵化。杂环烷基自由基是部分或完全饱和的。杂环烷基通过环的任何原子被连接至分子的其余部分。此类杂环烷基自由基的实例包括但不限于二氧杂环戊烷基、噻吩基[1,3]二硫杂环己烷基(dithianyl)、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三硫杂环己烷基(trithianyl)、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。
“N-杂环烷基”或“N连接的杂环烷基”是指如上定义的杂环烷基自由基，其含有至少一个氮，并且其中杂环烷基自由基与分子的其余部分的连接点是通过杂环烷基自由基中的氮原子。此类N-杂环烷基自由基的实例包括但不限于1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基和咪唑烷基。
“C-杂环烷基”或“C连接的杂环烷基”是指如上定义的杂环烷基自由基，其含有至少一个杂原子，并且其中杂环烷基自由基与分子的其余部分的连接点是通过杂环烷基自由基中的碳原子。此类C-杂环烷基自由基的实例包括但不限于2-吗啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-或3-吡咯烷基等。
“杂环烷基烷基”是指具有式–Rc-杂环烷基的自由基，其中Rc是如上定义的亚烷基链。如果杂环烷基是含氮杂环烷基，那么杂环烷基任选地在氮原子处连接至烷基自由基。杂环烷基烷基自由基的亚烷基链可以任选地被取代。杂环烷基烷基自由基的杂环烷基部分可以任选地被取代。
“杂环烷基烷氧基”是指通过式–O-Rc-杂环烷基的氧原子键合的自由基，其中Rc是如上定义的亚烷基链。如果杂环烷基是含氮杂环烷基，那么杂环烷基任选地在氮原子处连接至烷基自由基。杂环烷基烷氧基自由基的亚烷基链可以任选地被取代。杂环烷基烷氧基自由基的杂环烷基部分可以任选地被取代。
“杂芳基”是指由包含两个至十七个碳原子和一个至六个选自氮、氧和硫的杂原子的3至18元芳族环自由基衍生的自由基。如本文所用，杂芳基自由基是单环、双环、三环或四环环系统，其中环系统中的至少一个环是完全不饱和的，即它含有符合Hückel理论的环状离域(4n+2)π电子系统。杂芳基包括稠合的环系统或桥连的环系统。杂芳基自由基中的杂原子任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在的话)任选地被季铵化。杂芳基通过环的任何原子连接至分子的其余部分。杂芳基的实例包括但不限于氮杂环庚三烯基(azepinyl)、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基(dioxepinyl)、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己二烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊二烯并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、5,8-桥亚甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代氮杂环庚三烯基、噁唑基、氧杂环丙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。在一些实施方案中，除非在说明书中另外具体说明，否则术语“杂芳基”意图包括任选地被一个或多个取代基取代的如上定义的杂芳基自由基，所述一个或多个取代基选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烷基烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的杂环烷基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个Rb独立地是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中除非另外指示，否则以上取代基中的每一者是未被取代的。
“N-杂芳基”是指含有至少一个氮的如上定义的杂芳基自由基，并且其中杂芳基自由基与分子的其余部分的连接点是通过杂芳基自由基中的氮原子。N-杂芳基自由基任选地如以上对于杂芳基自由基所描述被取代。
“C-杂芳基”是指如上定义的杂芳基自由基，并且其中杂芳基自由基与分子的其余部分的连接点是通过杂芳基自由基中的碳原子。C-杂芳基自由基任选地如以上对于杂芳基自由基所描述被取代。
“杂芳基烷基”是指式–Rc-杂芳基的自由基，其中Rc是如上定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，那么杂芳基任选地在氮原子处连接至烷基自由基。杂芳基烷基自由基的亚烷基链任选地如以上对于亚烷基链所定义被取代。杂芳基烷基自由基的杂芳基部分任选地如以上对于杂芳基所定义被取代。
“杂芳基烷氧基”是指通过式–O-Rc-杂芳基的氧原子键合的自由基，其中Rc是如上定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，那么杂芳基任选地在氮原子处连接至烷基自由基。杂芳基烷氧基自由基的亚烷基链任选地如以上对于亚烷基链所定义被取代。杂芳基烷氧基自由基的杂芳基部分任选地如以上对于杂芳基所定义被取代。
在一些实施方案中，本文公开的化合物含有一个或多个不对称中心，因此产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，它们就绝对立体化学而言被定义为(R)-或(S)-。除非另外说明，否则意图本文公开的化合物的所有立体异构形式都由本公开所预期。当本文所述的化合物含有烯烃双键时，并且除非另外指定，否则意图本公开包括E与Z几何异构体两者(例如顺式或反式)。同样，所有可能的异构体以及其外消旋和光学纯形式以及所有互变异构形式也都意图被包括。术语“几何异构体”是指烯烃双键的E或Z几何异构体(例如顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，如围绕苯环的邻位、间位和对位异构体。
“互变异构体”是指其中质子有可能从分子的一个原子向同一分子的另一原子移动的分子。在某些实施方案中，本文提供的化合物以互变异构体存在。在其中有可能发生互变异构的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比率取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：
在一些情况下，本文公开的化合物以互变异构形式存在。清楚起见，所述化合物的结构以一种互变异构形式说明。替代性互变异构形式被明确包括在本公开中，如例如以下说明的结构。
在一些实施方案中，本文公开的化合物以不同的富集同位素形式使用，例如在2H、3H、11C、13C和/或14C的含量方面被富集。在一个特定实施方案中，化合物在至少一个位置被氘化。此类氘化形式可以通过美国专利第5,846,514号和第6,334,997号中的程序制备。如在美国专利号第5,846,514号和第6,334,997号中描述的，氘化可以改善代谢稳定性和/或功效，由此增加药物的作用持续时间。
除非另外说明，否则本文描绘的结构旨在包括仅在一个或多个同位素富集的原子的存在方面不同的化合物。例如，具有本发明的结构(例外之处是氢被氘或氚替换，或碳被13C-或14C-富集的碳替换)的化合物在本公开的范围内。
本公开的化合物任选地在一个或多个构成此类化合物的原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用同位素标记，同位素如例如氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。用2H、11C、13C、14C、15C、12N、13N、15N、16N、16O、17O、14F、15F、16F、17F、18F、33S、34S、35S、36S、35Cl、37Cl、79Br、81Br、125I进行的同位素取代均被考虑。本发明的化合物的所有同位素变型，无论是否具有放射性，都涵盖在本发明的范围内。
在某些实施方案中，本文公开的化合物的一些或所有1H原子被2H原子替换。含氘化合物的合成方法在本领域中是已知的，并且仅作为非限制性实例，包括以下合成方法。
氘取代的化合物使用如描述于以下中的各种方法来合成：Dean,Dennis C.编辑,Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compoundsfor Drug Discovery and Development.[In:Curr.,Pharm.Des.,2000；6(10)]2000,第110页；George W.；Varma,Rajender S.The Synthesis of Radiolabeled Compounds viaOrganometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21；以及Evans,E.Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32。
氘化的起始材料可易于获得，并且经受本文所述的合成方法以提供含氘化合物的合成。大量含氘试剂和构建块可从化学品供应商如Aldrich Chemical Co.商购获得。
适用于亲核取代反应的氘转移试剂如碘代甲烷-d3(CD3I)可易于获得，并且可以用于在亲核取代反应条件下将氘取代的碳原子转移至反应底物。CD3I的使用仅作为实例在以下反应方案中说明。
氘转移试剂如氘化铝锂(LiAlD4)用于在还原性条件下将氘转移至反应底物。LiAlD4的使用仅作为实例在以下反应方案中说明。
氘气和钯催化剂用于还原不饱和的碳-碳键联，并且进行芳基碳-卤素键的还原性取代，如仅作为实例在以下反应方案中所说明的。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。本文所述的化合物中的任一者的药学上可接受的盐都旨在涵盖任何和所有药学上合适的盐形式。本文所述的化合物的优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物有效性和性质，在生物学方面或在其他方面并非不期望的，并且用无机酸形成的那些盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等。还包括用有机酸形成的盐，所述有机酸如脂族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐等。还考虑氨基酸的盐如精氨酸盐、葡萄糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见例如Berge S.M等人,"Pharmaceutical Salts,"Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19(1997))。在一些实施方案中，碱性化合物的酸加成盐通过根据熟练技术人员熟悉的方法和技术，使游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐来制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留游离酸的生物有效性和性质，在生物学方面或在其他方面并非不期望的那些盐。这些盐通过将无机碱或有机碱添加到游离酸中来制备。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐采用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺来形成。由无机碱衍生的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。由有机碱衍生的盐包括但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺、经取代的胺(包括天然存在的经取代的胺)、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因(caffeine)、普鲁卡因(procaine)、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、海卓胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、乙二苯胺、N-甲基还原葡糖胺、葡糖胺、甲基还原葡糖胺、可可碱(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。参见Berge等人(上文)。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换用于指代任何长度的氨基酸的聚合物。聚合物可以为线性的或分支的，它可以包含经修饰的氨基酸，并且它可以被非氨基酸中断。所述术语还涵盖已经例如通过形成二硫键、糖基化、脂质化、乙酰化、磷酸化或任何其他操作如与标记组分缀合被修饰的氨基酸聚合物。如本文所用，术语“氨基酸”是指天然和/或非天然或合成氨基酸，包括甘氨酸以及D或L光学异构体，以及氨基酸类似物和肽模拟物。
术语“多核苷酸”、“核苷酸”、“核苷酸序列”、“核酸”和“寡核苷酸”可互换使用。它们是指任何长度的核苷酸(脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)或其类似物的聚合形式。多核苷酸可以具有任何三维结构，并且可以执行任何已知或未知的功能。以下是多核苷酸的非限制性实例：基因或基因片段的编码或非编码区、由连锁分析确定的基因座(loci/locus)、外显子、内含子、信使RNA(mRNA)、转移RNA、核糖体RNA、短干扰RNA(siRNA)、短发夹RNA(shRNA)、微小RNA(miRNA)、核酶、cDNA、重组多核苷酸、分支多核苷酸、质粒、载体、具有任何序列的经分离的DNA、具有任何序列的经分离的RNA、核酸探针和引物。多核苷酸可以包含一种或多种经修饰的核苷酸如甲基化的核苷酸和核苷酸类似物，如肽核酸(PNA)、吗啉代和锁定核酸(LNA)、二醇核酸(GNA)、苏氨酸核酸(TNA)、2'-氟、2'-OMe和硫代磷酸化DNA。如果存在，那么可以在聚合物的组装之前或之后赋予对核苷酸结构的修饰。核苷酸的序列可以非核苷酸组分中断。多核苷酸可以在聚合之后被进一步修饰，如通过与标记组分或其他缀合靶标缀合被进一步修饰。
如本文所用，“表达”是指多核苷酸从DNA模板转录(如转录成mRNA或其他RNA转录物)的过程和/或转录的mRNA随后被翻译成肽、多肽或蛋白质的过程。转录物和编码的多肽可以被统称为“基因产物”。如果多核苷酸来源于基因组DNA，则表达可以包括真核细胞中mRNA的剪接。
术语“治疗药剂(therapeutic agent)”、“有治疗能力的药剂(therapeuticcapable agent)”或“治疗药剂(treatment agent)”可互换使用，并且是指在施用于对象后赋予某些有益效果的分子或化合物。有益效果包括能够实现诊断确定；疾病、症状、病症或病理状况的改善；减少或预防疾病、症状、病症或病状的发作；并且通常对抗疾病、症状、病症或病理状况。
如本文所用，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”，或“减轻”或“改善”可互换使用。这些术语是指用于获得有益的或期望的结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的方法。治疗益处意指在治疗中对一种或多种疾病、病状或症状的任何治疗上相关的改善或作用。对于预防益处，可以将所述组合物施用于处于发展特定疾病、病状或症状的风险中的对象，或者施用于报告了疾病的生理症状中的一种或多种的对象，即使所述疾病、病状或症状可能尚未表现出来。典型地，预防益处包括减少一种或多种疾病、病状或症状在治疗中的发生率和/或减轻其恶化(例如，如在治疗的群体和未治疗的群体之间，或在对象的治疗状态和未治疗状态之间)。在一些实施方案中，“治疗”、“治疗”、“减轻”或“改善”不包括预防益处。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现有益的或期望的结果的药剂的量。治疗有效量可以根据以下中的一者或多者变化：所治疗的对象和疾病状况、对象的体重和年龄、疾病状况的严重程度、施用方式等，它们可以由本领域普通技术人员容易地确定。活性药剂的有效量可以以单剂量或多剂量施用。组分在本文中可以被描述为具有至少一种有效量，或至少一种有效的量，如与特定目标或目的相关的量，如本文所述的任何量。术语“有效量”也适用于通过合适的成像方法提供用于检测的图像的剂量。具体剂量可以根据以下中的一者或多者变化：所选择的特定药剂、所遵循的给药方案、是否与其他化合物联合施用、施用时机、待成像的组织以及携带它的物理递送系统。
术语“体内”是指发生在对象的身体中的事件。
术语“离体”是指首先发生在对象的身体的外部以用于随后体内施加到对象的身体中的事件。例如，离体制备可以涉及在对象的身体的外部制备细胞，以用于将制备的细胞引入到同一或不同对象的身体中的目的。
术语“体外”是指发生在对象的身体的外部的事件。例如，体外测定涵盖在对象的身体的外部运行的任何测定。体外测定涵盖其中采用活细胞或死细胞的基于细胞的测定。体外测定还涵盖其中不采用完整细胞的无细胞测定。
化合物
本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是PTPN2抑制剂，并且在治疗学、诊断学和其他生物医学研究中具有广泛的应用。
在一方面，提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
W1是N、N(R1)、O、C(R1)、C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N、N(R2)、O、C(R2)、C(R2)(R2a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N、N(R3)、O、C(R3)、C(R3)(R3a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N、N(R4)、O、C(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；
W5是N或C；
W6是N或C；其中W1、W2、W3、W4、W5和W6中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O；并且
X是N或C(R5)；
Y是N或C(R6)；
Z是N或C(R7)；
J1是N、C或C(R8)；
J2是N、N(R9)、C(R9)、C(R9)(R9a)或C(O)；
J3是N(R10)或C(R10)(R10a)；
R1和R1a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；或者R1和R1a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R2和R2a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；或者R2和R2a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
R3和R3a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；或者R3和R3a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R4和R4a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；或者R4和R4a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20d取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20e取代；
R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R7选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
R9和R9a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；或者R9和R9a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R10和R10a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-R16、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；或者R10和R10a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
R12a选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R16独立地选自-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)和-P(O)(OR16a)(OR16b)，其中C1-6亚烷基任选地被一个、两个或三个R20l取代；
每个R16a和R16b独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20m取代；
每个R20a、R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j、R20k、R20l和R20m各自独立地选自氧代、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
表示单键或双键使得满足所有化合价；并且
条件是：
i)环A中的至少两个是双键；
ii)当J3是CH2时；R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12a、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；并且
iii)化合物不是
将理解，例如，下式是一个化合物式的等效共振结构表示，其中环A中的至少两个是双键：
在一些实施方案中，当J3是C(R10)(R10a)时；R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12a、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代。
在一些实施方案中，W1是N、N(R1)、O、C(R1)、C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；W2是N、N(R2)、O、C(R2)、C(R2)(R2a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；W3是N、N(R3)、O、C(R3)、C(R3)(R3a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；W4是N、N(R4)、C(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；W5是N或C；W6是N或C；其中W1、W2、W3、W4、W5和W6中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O；并且环A中的至少两个是双键。
在一些实施方案中，W1是N、N(R1)、O、C(R1)、C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；W2是N、N(R2)、O、C(R2)、C(R2)(R2a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；W3是N、N(R3)、O、C(R3)、C(R3)(R3a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；W4是N、N(R4)、C(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；W5是N或C；W6是N或C；其中W1、W2、W3、W4、W5和W6中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O；并且环A中的至少两个是双键。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia)的化合物：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物是式(Ib)的化合物：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N。R5、R6、R7、R9和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物是式(Ic)的化合物：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物是式(Ig)的化合物：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N、N(R3)、N(R4)或O。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物是式(Ih)的化合物：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N、N(R3)、N(R4)或O。R5、R6、R7、R9和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物是式(Ii)的化合物：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N、N(R3)、N(R4)或O。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物是式(Ij)的化合物：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N(R1)、N(R2)、N或O。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物是式(Ik)的化合物：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N(R1)、N(R2)、N或O。R5、R6、R7、R9和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物是式(Im)的化合物：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N、N(R3)、N(R4)或O。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物是式(Iv)的化合物：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N(R1)、N(R4)、N或O。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物是式(Iw)的化合物：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N(R1)、N(R4)、N或O。R5、R6、R7、R9和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物是式(Ix)的化合物：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N(R1)、N(R4)、N或O。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物是式(Io)的化合物：
W1、W2、W4、X、Y、Z、J1、J2和J3如本文所述。在一些实施方案中，W1是C(R1)；W2是C(R2)；并且W4是C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。
在一些实施方案中，化合物是式(Ioa)的化合物：
/>
W1、W2、W4、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。在一些实施方案中，W1是C(R1)；W2是C(R2)；并且W4是C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。
在一些实施方案中，化合物是式(Iob)的化合物：
W1、W2、W4、R5、R6、R7、R9和R10如本文所述。在一些实施方案中，W1是C(R1)；W2是C(R2)；并且W4是C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。
在一些实施方案中，化合物是式(Ioc)的化合物：
W1、W2、W4、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。在一些实施方案中，W1是C(R1)；W2是C(R2)；并且W4是C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。
在一些实施方案中，化合物是式(Ip)的化合物：
W1、W3、W4、X、Y、Z、J1、J2和J3如本文所述。在一些实施方案中，W1是C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；W3是C(R3)；并且W4是C(R4)。
在一些实施方案中，化合物是式(Ipa)的化合物：
W1、W3、W4、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。在一些实施方案中，W1是C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；W3是C(R3)；并且W4是C(R4)。
在一些实施方案中，化合物是式(Ipb)的化合物：
W1、W3、W4、R5、R6、R7、R9和R10如本文所述。在一些实施方案中，W1是C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；W3是C(R3)；并且W4是C(R4)。
在一些实施方案中，化合物是式(Ipc)的化合物：
W1、W3、W4、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。在一些实施方案中，W1是C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；W3是C(R3)；并且W4是C(R4)。
在一些实施方案中，化合物是式(Ipd)的化合物：
其中W1是N或C(R1)；W2是N或C(R2)；W3是N或C(R3)；并且W4是N(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物是式(Ir)的化合物：
其中W1是N或C(R1)；W2是N或C(R2)；W3是N或C(R3)；并且W4是N(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。R5、R6、R7、R9和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物是式(Is)的化合物：
其中W1是N或C(R1)；W2是N或C(R2)；W3是N或C(R3)；并且W4是N(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物是式(Ipd)的化合物：
其中W1是N(R1)、C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；W2是N或C(R2)；W3是N或C(R3)；并且W4是N或C(R4)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物是式(Ir)的化合物：
其中W1是N(R1)、C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；W2是N或C(R2)；W3是N或C(R3)；并且W4是N或C(R4)。R5、R6、R7、R9和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物是式(Is)的化合物：
其中W1是N(R1)、C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；W2是N或C(R2)；W3是N或C(R3)；并且W4是N或C(R4)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一方面，提供了一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
W1是N、N(R1)、O、C(R1)、C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N、N(R2)、O、C(R2)、C(R2)(R2a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N、N(R3)、O、C(R3)、C(R3)(R3a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N、N(R4)、O、C(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；
W5是N或C；
W6是N或C；其中
i)W1、W2、W3、W4、W5和W6中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O；并且
ii)W1、W2、W3和W4中的至少一者是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)、P(O)(R2)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；
X是N或C(R5)；
Y是N或C(R6)；
Z是N或C(R7)；
J1是N、C或C(R8)；
J2是N、N(R9)、C(R9)、C(R9)(R9a)或C(O)；
J3是N(R10)或C(R10)(R10a)；
R1和R1a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；或者R1和R1a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R2和R2a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；或者R2和R2a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
R3和R3a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；或者R3和R3a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R4和R4a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；或者R4和R4a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20d取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20e取代；
R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R7选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
R9和R9a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；或者R9和R9a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R10和R10a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-R16、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；或者R10和R10a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R16独立地选自-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)和-P(O)(OR16a)(OR16b)；其中C1-6亚烷基任选地被一个、两个或三个R20l取代；
每个R16a和R16b独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20m取代；
每个R20a、R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j、R20k、R20l和R20m各自独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
表示单键或双键使得满足所有化合价；并且
条件是化合物不是
在一些实施方案中，W1是N、N(R1)、O、C(R1)、C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；W2是N、N(R2)、O、C(R2)、C(R2)(R2a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；W3是N、N(R3)、O、C(R3)、C(R3)(R3a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；W4是N、N(R4)、C(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；W5是N或C；W6是N或C；其中i)W1、W2、W3、W4、W5和W6中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O；并且ii)W1、W2、W3和W4中的至少一者是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)、P(O)(R2)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。
在一些实施方案中，W1是N、N(R1)、O、C(R1)、C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；W2是N、N(R2)、O、C(R2)、C(R2)(R2a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；W3是N、N(R3)、O、C(R3)、C(R3)(R3a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；W4是N、N(R4)、C(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；W5是N或C；W6是N或C；其中i)W1、W2、W3、W4、W5和W6中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O；并且ii)W1、W2、W3和W4中的至少一者是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)、P(O)(R2)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IIIa)的结构：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O，并且W1、W2、W3和W4中的至少一者是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)、P(O)(R2)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IIIb)的结构：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O，并且W1、W2、W3和W4中的至少一者是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)、P(O)(R2)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。R5、R6、R7、R9和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IIIc)的结构：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O，并且W1、W2、W3和W4中的至少一者是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)、P(O)(R2)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IIId)的结构：
其中
W1是N(R1)、C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N(R2)、C(R2)(R2a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N(R3)、C(R3)(R3a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；并且
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O，并且W1、W2、W3和W4中的至少一者是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)、P(O)(R2)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IIIe)的结构：
其中
W1是N(R1)、C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N(R2)、C(R2)(R2a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N(R3)、C(R3)(R3a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；并且
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O，并且W1、W2、W3和W4中的至少一者是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)、P(O)(R2)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。R5、R6、R7、R9和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IIIf)的结构：
其中
W1是N(R1)、C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N(R2)、C(R2)(R2a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N(R3)、C(R3)(R3a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；并且
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O，并且W1、W2、W3和W4中的至少一者是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)、P(O)(R2)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IIIg)的结构：
其中
W1是N或C(R1)；
W2是N或C(R2)；
W3是N(R3)、C(R3)(R3a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；并且
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O，并且W3和W4中的至少一者是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IIIh)的结构：
其中
W1是N或C(R1)；
W2是N或C(R2)；
W3是N(R3)、C(R3)(R3a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；并且
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O，并且W3和W4中的至少一者是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IIIi)的结构：
其中
W1是N或C(R1)；
W2是N或C(R2)；
W3是N(R3)、C(R3)(R3a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；并且
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O，并且W3和W4中的至少一者是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IIIj)的结构：
其中
W1是N(R1)、C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N(R2)、C(R2)(R2a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N或C(R3)；
W4是N或C(R4)；并且
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O，并且W1和W2中的至少一者是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IIIk)的结构：
其中
W1是N(R1)、C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N(R2)、C(R2)(R2a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N或C(R3)；
W4是N或C(R4)；并且
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O，并且W1和W2中的至少一者是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IIIl)的结构：
其中
W1是N(R1)、C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N(R2)、C(R2)(R2a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N或C(R3)；
W4是N或C(R4)；并且
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O，并且W1和W2中的至少一者是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IIIm)的结构：
其中
W1是N或C(R1)；
W2是N(R2)、C(R2)(R2a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N(R3)、C(R3)(R3a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N或C(R4)；并且
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O，并且W2和W3中的至少一者是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)、P(O)(R2)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IIIn)的结构：
其中
W1是N或C(R1)；
W2是N(R2)、C(R2)(R2a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N(R3)、C(R3)(R3a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N或C(R4)；并且
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O，并且W2和W3中的至少一者是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)、P(O)(R2)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IIIo)的结构：
其中
W1是N或C(R1)；
W2是N(R2)、C(R2)(R2a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N(R3)、C(R3)(R3a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N或C(R4)；并且
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O，并且W2和W3中的至少一者是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)、P(O)(R2)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IIIp)的结构：
其中
W1是N(R1)、C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N(R2)、C(R2)(R2a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N或C(R3)；
W4是N或C(R4)；并且
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O，并且W1和W2中的至少一者是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IIIq)的结构：
其中
W1是N(R1)、C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N(R2)、C(R2)(R2a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N或C(R3)；
W4是N或C(R4)；并且
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O，并且W1和W2中的至少一者是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IIIr)的结构：
其中
W1是N(R1)、C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N(R2)、C(R2)(R2a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N或C(R3)；
W4是N或C(R4)；并且
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O，并且W1和W2中的至少一者是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IIIs)的结构：
其中
W1是N或C(R1)；
W2是N或C(R2)；
W3是N(R3)、C(R3)(R3a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；并且
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O，并且W3和W4中的至少一者是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IIIt)的结构：
其中
W1是N或C(R1)；
W2是N或C(R2)；
W3是N(R3)、C(R3)(R3a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；并且
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O，并且W3和W4中的至少一者是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IIIu)的结构：
其中
W1是N或C(R1)；
W2是N或C(R2)；
W3是N(R3)、C(R3)(R3a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；并且
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O，并且W3和W4中的至少一者是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一方面，提供了一种式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
W1是N、N(R1)、O、C(R1)、C(R1)(R1a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N、N(R2)、O、C(R2)、C(R2)(R2a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N、N(R3)、O、C(R3)、C(R3)(R3a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N、N(R4)、O、C(R4)、C(R4)(R4a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；
W5是N或C；
W6是N或C；其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)、P(O)(R2)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；
X是N或C(R5)；
Y是N或C(R6)；
Z是N或C(R7)；
J1是N、C或C(R8)；
J2是N、N(R9)、C(R9)、C(R9)(R9a)或C(O)；
J3是N(R10)或C(R10)(R10a)；
R1和R1a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；或者R1和R1a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R2和R2a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；或者R2和R2a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
R3和R3a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；或者R3和R3a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R4和R4a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；或者R4和R4a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20d取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20e取代；
R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R7选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
R9和R9a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；或者R9和R9a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R10和R10a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-R16、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；或者R10和R10a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R16独立地选自-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)和-P(O)(OR16a)(OR16b)；其中C1-6亚烷基任选地被一个、两个或三个R20l取代；
每个R16a和R16b独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20m取代；
每个R20a、R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j、R20k、R20l和R20m各自独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；并且表示单键或双键使得满足所有化合价。
在一些实施方案中，W1是N、N(R1)、O、C(R1)、C(R1)(R1a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；W2是N、N(R2)、O、C(R2)、C(R2)(R2a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；W3是N、N(R3)、O、C(R3)、C(R3)(R3a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；W4是N、N(R4)、C(R4)、C(R4)(R4a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；W5是N或C；W6是N或C；其中i)W1、W2、W3、W4、W5和W6中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O；并且ii)W1、W2、W3和W4中的至少一者是S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)、P(O)(R2)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IVa)的结构：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)、P(O)(R2)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IVb)的结构：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)、P(O)(R2)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。R5、R6、R7、R9和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IVc)的结构：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)、P(O)(R2)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IVd)的结构：
其中
W1是N(R1)、C(R1)(R1a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N(R2)、C(R2)(R2a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N(R3)、C(R3)(R3a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N(R4)、C(R4)(R4a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；并且
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)、P(O)(R2)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。
R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IVe)的结构：
其中
W1是N(R1)、C(R1)(R1a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N(R2)、C(R2)(R2a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N(R3)、C(R3)(R3a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N(R4)、C(R4)(R4a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；并且
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)、P(O)(R2)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。
R5、R6、R7、R9和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IVf)的结构：
其中
W1是N(R1)、C(R1)(R1a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N(R2)、C(R2)(R2a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N(R3)、C(R3)(R3a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N(R4)、C(R4)(R4a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；并且
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)、P(O)(R2)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。
R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IVg)的结构：
其中
W1是N或C(R1)；
W2是N或C(R2)；
W3是N(R3)、C(R3)(R3a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N(R4)、C(R4)(R4a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；并且
其中W3和W4中的至少一者是S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IVh)的结构：
其中
W1是N或C(R1)；
W2是N或C(R2)；
W3是N(R3)、C(R3)(R3a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N(R4)、C(R4)(R4a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；并且
其中W3和W4中的至少一者是S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IVi)的结构：
其中
W1是N或C(R1)；
W2是N或C(R2)；
W3是N(R3)、C(R3)(R3a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N(R4)、C(R4)(R4a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；并且
其中W3和W4中的至少一者是S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IVj)的结构：
其中
W1是N(R1)、C(R1)(R1a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N(R2)、C(R2)(R2a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N或C(R3)；
W4是N或C(R4)；并且
其中W1和W2中的至少一者是S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IVk)的结构：
其中
W1是N(R1)、C(R1)(R1a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N(R2)、C(R2)(R2a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N或C(R3)；
W4是N或C(R4)；并且
其中W1和W2中的至少一者是S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IVl)的结构：
其中
W1是N(R1)、C(R1)(R1a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N(R2)、C(R2)(R2a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N或C(R3)；
W4是N或C(R4)；并且
其中W1和W2中的至少一者是S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IVm)的结构：
其中
W1是N或C(R1)；
W2是N(R2)、C(R2)(R2a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N(R3)、C(R3)(R3a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N或C(R4)；并且
其中W2和W3中的至少一者是S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)、P(O)(R2)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IVn)的结构：
其中
W1是N或C(R1)；
W2是N(R2)、C(R2)(R2a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N(R3)、C(R3)(R3a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N或C(R4)；并且
其中W2和W3中的至少一者是S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)、P(O)(R2)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IVo)的结构：
其中
W1是N或C(R1)；
W2是N(R2)、C(R2)(R2a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N(R3)、C(R3)(R3a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N或C(R4)；并且
其中W2和W3中的至少一者是S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)、P(O)(R2)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IVp)的结构：
其中
W1是N(R1)、C(R1)(R1a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N(R2)、C(R2)(R2a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N或C(R3)；
W4是N或C(R4)；并且
其中W1和W2中的至少一者是S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IVq)的结构：
其中
W1是N(R1)、C(R1)(R1a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N(R2)、C(R2)(R2a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N或C(R3)；
W4是N或C(R4)；并且
其中W1和W2中的至少一者是S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IVr)的结构：
其中
W1是N(R1)、C(R1)(R1a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N(R2)、C(R2)(R2a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N或C(R3)；
W4是N或C(R4)；并且
其中W1和W2中的至少一者是S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IIIs)的结构：
其中
W1是N或C(R1)；
W2是N或C(R2)；
W3是N(R3)、C(R3)(R3a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N(R4)、C(R4)(R4a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；并且
其中W3和W4中的至少一者是S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IVt)的结构：
其中
W1是N或C(R1)；
W2是N或C(R2)；
W3是N(R3)、C(R3)(R3a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N(R4)、C(R4)(R4a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；并且
其中W3和W4中的至少一者是S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IVu)的结构：
其中
W1是N或C(R1)；
W2是N或C(R2)；
W3是N(R3)、C(R3)(R3a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N(R4)、C(R4)(R4a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；并且
其中W3和W4中的至少一者是S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一方面，提供了一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
V1是键或S；
V4是键或S，其中当V1是键时，则V4是S，并且当V1是S时，则V4是键；
V2是N或C(R2)；
V3是N或C(R3)；
X是N或C(R5)；
Y是N或C(R6)；
Z是N或C(R7)；
J1是N、C或C(R8)；
J2是N、N(R9)、C(R9)、C(R9)(R9a)或C(O)；
J3是N(R10)或C(R10)(R10a)；
R2和R2a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
R3和R3a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20e取代；
R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R7选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
R9和R9a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R10和R10a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-R16、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R16独立地选自-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)和-P(O)(OR16a)(OR16b)，其中C1-6亚烷基任选地被一个、两个或三个R20l取代；
每个R16a和R16b独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20m取代；
每个R20a、R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j、R20k、R20l和R20m各自独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；并且
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IIa)的结构：
R2、R3、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IIb)的结构：
R2、R3、R5、R6、R7、R9和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IIc)的结构：
R2、R3、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IId)的结构：
R2、R3、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IIe)的结构：
R2、R3、R5、R6、R7、R9和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IIf)的结构：
R2、R3、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IIg)的结构：
R3、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IIh)的结构：
R3、R5、R6、R7、R9和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IIi)的结构：
R3、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IIj)的结构：
R2、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IIk)的结构：
R2、R5、R6、R7、R9和R10如本文所述。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(IIl)的结构：
R2、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。
式I、II、III和/或IV的子式是具有与母体式(例如，I、II、III和/或IV)相同的数字后面跟着一个或多个字母的那些式。式I的子式的实例包括Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、Il、Im、In、Io、Ioa、Iob、Ioc、Ip、Ipa、Ipb、Ipc、Iq、Ir、Is、It、Iu、Iv、Iw、Ix、Iy、Iz、Iaa、Iab和Iac。式II的子式的实例包括IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIj和IIk。式III的子式的实例包括IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIj、IIIk、IIIl、IIIm、IIIn、IIIo、IIIoa、IIIob、IIIoc、IIIp、IIIpa、IIIpb、IIIpc、IIIq、IIIr、IIIs、IIIt、IIIu、IIIv、IIIw、IIIx、IIIy和IIIz。式IV的子式的实例包括IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh、IVi、IVj、IVk、IVl、IVm、IVn和IVo。因此，“式(I)、(II)、(III)、(IV)；或其子式”被理解为包括选自以下式的式：I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、Il、Im、In、Io、Ioa、Iob、Ioc、Ip、Ipa、Ipb、Ipc、Iq、Ir、Is、It、Iu、Iv、Iw、Ix、Iy、Iz、Iz、Iaa、Iab、Iac、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIj、IIk、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIj、IIIk、IIIl、IIIm、IIIn、IIIo、IIIoa、IIIob、IIIoc、IIIp、IIIpa、IIIpb、IIIpc、IIIq、IIIr、IIIs、IIIt、IIIt、IIIu、IIIv、IIIw、IIIx、IIIy、IIIz、IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh、IVi、IVj、IVk、IVl、IVm、IVn、IVo和本文描述的任何其他式。
在式(II)或其子式的一些实施方案中，V1是键。在式(II)或其子式的一些实施方案中，V1是S。在式(II)或其子式的一些实施方案中，V4是键。在式(II)或其子式的一些实施方案中，V4是S。
在式(II)或其子式的一些实施方案中，V1是键并且V4是S。在式(II)或其子式的一些实施方案中，V4是键并且V1是S。
在式(II)或其子式的一些实施方案中，V2是N。在式(II)或其子式的一些实施方案中，V2是C(R2)。
在式(II)或其子式的一些实施方案中，V3是N。在式(II)或其子式的一些实施方案中，V3是C(R3)。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
(IIIv)，并且J1、J2、J3、R2和R6如本文所述。在一些实施方案中，W1是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)。在一些实施方案中，W1是C(O)。在一些实施方案中，R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
(Iab)，并且J1、J2、J3、R2和R6如本文所述。在一些实施方案中，R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物具有下式：
(Iac)，并且J1、J2、J3、R2和R6如本文所述。在一些实施方案中，R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物具有下式：(IIIw)，并且J1、J2、J3、R2和R6如本文所述。在一些实施方案中，W3是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)。在一些实施方案中，W3是C(O)。在一些实施方案中，R6是-OH。在一些实施方案中，R4是-CH3。
在一些实施方案中，化合物具有下式：(IIIx)，并且J1、J2、J3、R2和R6如本文所述。在一些实施方案中，W3是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)。在一些实施方案中，W3是C(O)。在一些实施方案中，R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物具有下式：(IIIy)，并且J1、J2、J3、R2和R6如本文所述。在一些实施方案中，W3是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)。在一些实施方案中，W3是C(O)。在一些实施方案中，R6是-OH。在一些实施方案中，R4是-CH3。
在一些实施方案中，化合物具有下式：(IIIz)，并且J1、J2、J3、R2和R6如本文所述。在一些实施方案中，W4是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。在一些实施方案中，W4是C(O)。在一些实施方案中，R6是-OH。
在一方面，提供了一种式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
W1是N、N(R1)、O、C(R1)、C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N、N(R2)、O、C(R2)、C(R2)(R2a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N、N(R3)、O、C(R3)、C(R3)(R3a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N、N(R4)、O、C(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；
W5是N、C或CH；
W6是N、C或CH；
其中W1、W2、W3、W4、W5和W6中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O；并且
X是N或C(R5)；
Y是N或C(R6)；
Z是N或C(R7)；
J1是N、C或C(R8)；
J2是N、N(R9)、C(R9)、C(R9)(R9a)或C(O)；
J3是N(R10)或C(R10)(R10a)；
R1和R1a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；或者R1和R1a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R2和R2a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；或者R2和R2a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
R3和R3a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；或者R3和R3a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R4和R4a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；或者R4和R4a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20d取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20e取代；
R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R7选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
R9和R9a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；或者R9和R9a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R10和R10a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-R16、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；或者R10和R10a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
R12a选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R16独立地选自-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)和-P(O)(OR16a)(OR16b)，其中C1-6亚烷基任选地被一个、两个或三个R20l取代；
每个R16a和R16b独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20m取代；
每个R20a、R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j、R20k、R20l和R20m各自独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-CH2-C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22、-OC(O)R25和-P(O)(R25)2，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、-CH2-C1-9杂芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
表示单键或双键使得满足所有化合价；并且
条件是：
iv)环A中的至少两个是双键；
v)当J3是CH2时；R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12a、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；并且
vi)化合物不是
在一方面，提供了一种式(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
W1是N、N(R1)、O、C(R1)、C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N、N(R2)、O、C(R2)、C(R2)(R2a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N、N(R3)、O、C(R3)、C(R3)(R3a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N、N(R4)、O、C(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；
W5是N、C或CH；
W6是N、C或CH；其中
iii)W1、W2、W3、W4、W5和W6中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O；并且
iv)W1、W2、W3和W4中的至少一者是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)、P(O)(R2)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；
X是N或C(R5)；
Y是N或C(R6)；
Z是N或C(R7)；
J1是N、C或C(R8)；
J2是N、N(R9)、C(R9)、C(R9)(R9a)或C(O)；
J3是N(R10)或C(R10)(R10a)；
R1和R1a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；或者R1和R1a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R2和R2a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；或者R2和R2a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
R3和R3a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；或者R3和R3a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R4和R4a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；或者R4和R4a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20d取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20e取代；
R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R7选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
R9和R9a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；或者R9和R9a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R10和R10a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-R16、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；或者R10和R10a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R16独立地选自-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)和-P(O)(OR16a)(OR16b)；其中C1-6亚烷基任选地被一个、两个或三个R20l取代；
每个R16a和R16b独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20m取代；
每个R20a、R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j、R20k、R20l和R20m各自独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-CH2-C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22、-OC(O)R25和-P(O)(R25)2，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基和-CH2-C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
表示单键或双键使得满足所有化合价；并且/>
条件是化合物不是
在一方面，提供了一种式(XII)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
V1是键或S；
V4是键或S，其中当V1是键时，则V4是S，并且当V1是S时，则V4是键；
V2是N或C(R2)；
V3是N或C(R3)；
X是N或C(R5)；
Y是N或C(R6)；
Z是N或C(R7)；
J1是N、C或C(R8)；
J2是N、N(R9)、C(R9)、C(R9)(R9a)或C(O)；
J3是N(R10)或C(R10)(R10a)；
R2选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
R3选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20e取代；
R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R7选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
R9和R9a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R10和R10a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-R16、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R16独立地选自-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)和-P(O)(OR16a)(OR16b)，其中C1-6亚烷基任选地被一个、两个或三个R20l取代；
每个R16a和R16b独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20m取代；
每个R20b、R20c、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j、R20k、R20l和R20m各自独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-CH2-C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22、-OC(O)R25和-P(O)(R25)2，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基和-CH2-C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；并且
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；并且表示单键或双键使得满足所有化合价。
在一方面，提供了一种式(XIV)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
W1是N、N(R1)、O、C(R1)、C(R1)(R1a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N、N(R2)、O、C(R2)、C(R2)(R2a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N、N(R3)、O、C(R3)、C(R3)(R3a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N、N(R4)、O、C(R4)、C(R4)(R4a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；
W5是N、C或CH；
W6是N、C或CH；其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)、P(O)(R2)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；
X是N或C(R5)；
Y是N或C(R6)；
Z是N或C(R7)；
J1是N、C或C(R8)；
J2是N、N(R9)、C(R9)、C(R9)(R9a)或C(O)；
J3是N(R10)或C(R10)(R10a)；
R1和R1a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；或者R1和R1a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R2和R2a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；或者R2和R2a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
R3和R3a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；或者R3和R3a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R4和R4a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；或者R4和R4a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20d取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20e取代；
R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R7选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
R9和R9a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；或者R9和R9a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R10和R10a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-R16、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；或者R10和R10a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R16独立地选自-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)和-P(O)(OR16a)(OR16b)；其中C1-6亚烷基任选地被一个、两个或三个R20l取代；
每个R16a和R16b独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20m取代；
每个R20a、R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j、R20k、R20l和R20m各自独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-CH2-C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22、-OC(O)R25和-P(O)(R25)2，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基和-CH2-C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；并且
表示单键或双键使得满足所有化合价。
在式(I)或(XI)的化合物的一些实施方案中，化合物是式(I’)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
式(I’)；
其中：
X是N或C(R5)；
Y是N或C(R6)；
Z是N或C(R7)；
J1是N、C或C(R8)；
J2是N、N(R9)、C(R9)、C(R9)(R9a)或C(O)；
J3是N(R10)或C(R10)(R10a)；
R2选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
R3选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R4选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20e取代；
R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R7选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
R9和R9a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；或者R9和R9a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R10和R10a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-R16、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；或者R10和R10a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
R12a选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R16独立地选自-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)和-P(O)(OR16a)(OR16b)，其中C1-6亚烷基任选地被一个、两个或三个R20l取代；
每个R16a和R16b独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20m取代；
每个R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j、R20k、R20l和R20m各自独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
表示单键或双键使得满足所有化合价；并且
条件是当J3是CH2时；R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12a、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代。
在式I’的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia’)的化合物：
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。在式Ia’的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(Ib’)的化合物：
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。在式Ib’的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(Ic’)的化合物：
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。在式Ic’的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-1)的化合物：
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R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。在式Ia’-1的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(Ib’-1)的化合物：
R2、R5、R6、R9、R9a和R10如本文所述。在式Ib’-1的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(Ic’-1)的化合物：
R2、R5、R6、R9、R9a和R10如本文所述。在式Ic’-1的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物：
R2、R5和R6如本文所述。在式Ia’-2的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(Ib’-2)的化合物：
R2、R5和R6如本文所述。在式Ib’-2的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(Ic’-2)的化合物：
R2、R5和R6如本文所述。在式Ic’-2的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在式(I)或(XI)的化合物的一些实施方案中，化合物是式(I”)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
X是N或C(R5)；
Y是N或C(R6)；
Z是N或C(R7)；
J1是N、C或C(R8)；
J2是N、N(R9)、C(R9)、C(R9)(R9a)或C(O)；
J3是N(R10)或C(R10)(R10a)；
R1选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；或者R1和R1a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R2选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；或者R2和R2a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
R4选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；或者R4和R4a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20d取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20e取代；
R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R7选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
R9和R9a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；或者R9和R9a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R10和R10a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-R16、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；或者R10和R10a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R16独立地选自-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)和-P(O)(OR16a)(OR16b)；其中C1-6亚烷基任选地被一个、两个或三个R20l取代；
每个R16a和R16b独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20m取代；
每个R20a、R20b、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j、R20k、R20l和R20m各自独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；并且表示单键或双键使得满足所有化合价。
在式I”的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia’‘)的化合物：
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。在式Ia”的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(Ib’‘)的化合物：
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。在式Ib”的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(Ic’‘)的化合物：
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。在式Ic”的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia’‘-1)的化合物：
R2、R4、R5、R6、R9、R9a和R10如本文所述。在式Ia”-1的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(Ib’‘-1)的化合物：
R2、R4、R5、R6、R9、R9a和R10如本文所述。在式Ib”-1的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(Ic’‘-1)的化合物：
R2、R4、R5、R6、R9、R9a和R10如本文所述。在式Ic”-1的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia’‘-2)的化合物：
R2、R4、R5和R6如本文所述。在式Ia”-2的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(Ib’‘-2)的化合物：
R2、R4、R5和R6如本文所述。在式Ib”-2的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(Ic’‘-2)的化合物：
R2、R4、R5和R6如本文所述。在式Ic”-2的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在式(I)或(XI)的化合物的一些实施方案中，化合物是式(I”’)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
X是N或C(R5)；
Y是N或C(R6)；
Z是N或C(R7)；
J1是N、C或C(R8)；
J2是N、N(R9)、C(R9)、C(R9)(R9a)或C(O)；
J3是N(R10)或C(R10)(R10a)；
R1选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R2选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
R3选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20e取代；
R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R7选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
R9和R9a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；或者R9和R9a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R10和R10a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-R16、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；或者R10和R10a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
R12a选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R16独立地选自-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)和-P(O)(OR16a)(OR16b)，其中C1-6亚烷基任选地被一个、两个或三个R20l取代；
每个R16a和R16b独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20m取代；
每个R20a、R20b、R20c、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j、R20k、R20l和R20m各自独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
表示单键或双键使得满足所有化合价；并且
条件是当J3是CH2时；R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12a、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代。
在式I”’的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia’“)的化合物：
R1、R2、R3、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。在式Ia”’的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(Ib’“)的化合物：
R1、R2、R3、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。在式Ib”’的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(Ic’“)的化合物：
R1、R2、R3、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。在式Ic”’的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia’“-1)的化合物：
R2、R3、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。在式Ia”’-1的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(Ib’“-1)的化合物：
R2、R5、R6、R9、R9a和R10如本文所述。在式Ib”’-1的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(Ic’“-1)的化合物：
R2、R5、R6、R9、R9a和R10如本文所述。在式Ic”’-1的实施方案中，
R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia’“-2)的化合物：
R2、R5和R6如本文所述。在式Ia”’-2的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(Ib’“-2)的化合物：
R2、R5和R6如本文所述。在式Ib”’-2的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(Ic’“-2)的化合物：
R2、R5和R6如本文所述。在式Ic”’-2的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在式(III)或(XIII)的化合物的一些实施方案中，化合物是式(III’)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
X是N或C(R5)；
Y是N或C(R6)；
Z是N或C(R7)；
J1是N、C或C(R8)；
J2是N、N(R9)、C(R9)、C(R9)(R9a)或C(O)；
J3是N(R10)或C(R10)(R10a)；
R2选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；或者R2和R2a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
R3和R3a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；或者R3和R3a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R4和R4a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；或者R4和R4a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20d取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20e取代；
R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R7选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
R9和R9a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；或者R9和R9a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R10和R10a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-R16、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；或者R10和R10a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R16独立地选自-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)和-P(O)(OR16a)(OR16b)；其中C1-6亚烷基任选地被一个、两个或三个R20l取代；
每个R16a和R16b独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20m取代；
每个R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j、R20k、R20l和R20m各自独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；并且表示单键或双键使得满足所有化合价。
在式III’的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIa’)的化合物：
R2、R3、R3a、R4、R4a、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。在式IIIa’的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIb’)的化合物：
R2、R3、R3a、R4、R4a、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。在式IIIb’的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIc’)的化合物：
R2、R3、R3a、R4、R4a、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。在式IIIc’的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIa’-1)的化合物：
R2、R5、R6、R9、R9a和R10如本文所述。在式IIIa’-1的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIb’-1)的化合物：
R2、R5、R6、R9、R9a和R10如本文所述。在式IIIb’-1的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIc’-1)的化合物：
R2、R5、R6、R9、R9a和R10如本文所述。在式IIIc’-1的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIa’-2)的化合物：
R2、R5和R6如本文所述。在式IIIa’-2的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIb’-2)的化合物：
R2、R5和R6如本文所述。在式IIIb’-2的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIc’-2)的化合物：
R2、R5和R6如本文所述。在式IIIc’-2的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在式(III)或(XIII)的化合物的一些实施方案中，化合物是式(III”)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
X是N或C(R5)；
Y是N或C(R6)；
Z是N或C(R7)；
J1是N、C或C(R8)；
J2是N、N(R9)、C(R9)、C(R9)(R9a)或C(O)；
J3是N(R10)或C(R10)(R10a)；
R2选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；或者R2和R2a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
R4和R4a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；或者R4和R4a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20d取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20e取代；
R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R7选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
R9和R9a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；或者R9和R9a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R10和R10a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-R16、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；或者R10和R10a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R16独立地选自-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)和-P(O)(OR16a)(OR16b)；其中C1-6亚烷基任选地被一个、两个或三个R20l取代；
每个R16a和R16b独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20m取代；
每个R20b、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j、R20k、R20l和R20m各自独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；并且表示单键或双键使得满足所有化合价。
在式III”的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIa’‘)的化合物：
R2、R4、R4a、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。在式IIIa”的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIb’‘)的化合物：
R2、R4、R4a、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。在式IIIb”的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIc’‘)的化合物：
R2、R4、R4a、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。在式IIIc”的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIa’‘-1)的化合物：
R2、R5、R6、R9、R9a和R10如本文所述。在式IIIa”-1的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIb’‘-1)的化合物：
R2、R5、R6、R9、R9a和R10如本文所述。在式IIIb”-1的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIc’‘-1)的化合物：
R2、R5、R6、R9、R9a和R10如本文所述。在式IIIc”-1的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIa’‘-2)的化合物：
R2、R5和R6如本文所述。在式IIIa”-2的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIb’‘-2)的化合物：
R2、R5和R6如本文所述。在式IIIb”-2的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIc’‘-2)的化合物：
R2、R5和R6如本文所述。在式IIIc”-2的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在式(III)或(XIII)的化合物的一些实施方案中，化合物是式(III”’)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
X是N或C(R5)；
Y是N或C(R6)；
Z是N或C(R7)；
J1是N、C或C(R8)；
J2是N、N(R9)、C(R9)、C(R9)(R9a)或C(O)；
J3是N(R10)或C(R10)(R10a)；
R2选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；或者R2和R2a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
R4选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；或者R4和R4a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20d取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20e取代；
R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R7选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
R9和R9a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；或者R9和R9a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R10和R10a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-R16、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；或者R10和R10a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R16独立地选自-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)和-P(O)(OR16a)(OR16b)；其中C1-6亚烷基任选地被一个、两个或三个R20l取代；
每个R16a和R16b独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20m取代；
每个R20b、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j、R20k、R20l和R20m各自独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；并且表示单键或双键使得满足所有化合价。
在式III”’的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIa’“)的化合物：
R2、R4、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。在式IIIa”’的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIb’“)的化合物：
R2、R4、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。在式IIIb”’的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIc’“)的化合物：
R2、R4、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。在式IIIc”’的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIa’“-2)的化合物：
R2、R4、R5和R6如本文所述。在式IIIa”’-2的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIb’“-2)的化合物：
/>
R2、R4、R5和R6如本文所述。在式IIIb”’-2的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIc’“-2)的化合物：
R2、R4、R5和R6如本文所述。在式IIIc”’-2的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在式(III)或(XIII)的化合物的一些实施方案中，化合物是式(III4)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
X是N或C(R5)；
Y是N或C(R6)；
Z是N或C(R7)；
J1是N、C或C(R8)；
J2是N、N(R9)、C(R9)、C(R9)(R9a)或C(O)；
J3是N(R10)或C(R10)(R10a)；
R2选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；或者R2和R2a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
R3选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R4选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20e取代；
R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R7选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
R9和R9a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；或者R9和R9a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R10和R10a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-R16、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；或者R10和R10a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R16独立地选自-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)和-P(O)(OR16a)(OR16b)；其中C1-6亚烷基任选地被一个、两个或三个R20l取代；
每个R16a和R16b独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20m取代；
每个R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j、R20k、R20l和R20m各自独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；并且表示单键或双键使得满足所有化合价。
在式III4的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIa4)的化合物：
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。在式IIIa4的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIb4)的化合物：
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。在式IIIb4的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIc4)的化合物：
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。在式IIIc4的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIa4-1)的化合物：
R2、R5、R6、R9、R9a和R10如本文所述。在式IIIa4-1的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIb4-1)的化合物：
R2、R5、R6、R9、R9a和R10如本文所述。在式IIIb4-1的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIc4-1)的化合物：
R2、R5、R6、R9、R9a和R10如本文所述。在式IIIc4-1的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIa4-2)的化合物：
R2、R5和R6如本文所述。在式IIIa4-2的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIb4-2)的化合物：
R2、R5和R6如本文所述。在式IIIb4-2的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIc4-2)的化合物：
R2、R5和R6如本文所述。在式IIIc4-2的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在式(III)或(XIII)的化合物的一些实施方案中，所述化合物是式(III5)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
X是N或C(R5)；
Y是N或C(R6)；
Z是N或C(R7)；
J1是N、C或C(R8)；
J2是N、N(R9)、C(R9)、C(R9)(R9a)或C(O)；
J3是N(R10)或C(R10)(R10a)；
R2选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；或者R2和R2a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
R3选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20e取代；
R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R7选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
R9和R9a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；或者R9和R9a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R10和R10a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-R16、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；或者R10和R10a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R16独立地选自-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)和-P(O)(OR16a)(OR16b)；其中C1-6亚烷基任选地被一个、两个或三个R20l取代；
每个R16a和R16b独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20m取代；
每个R20b、R20c、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j、R20k、R20l和R20m各自独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；并且表示单键或双键使得满足所有化合价。
在式III5的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIa5)的化合物：
R2、R3、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。在式IIIa5的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIb5)的化合物：
R2、R3、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。在式IIIb5的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIc5)的化合物：
R2、R3、R5、R6、R7、R9、R9a和R10如本文所述。在式IIIc5的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIa5-1)的化合物：
R2、R5、R6、R9、R9a和R10如本文所述。在式IIIa5-1的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIb5-1)的化合物：
R2、R5、R6、R9、R9a和R10如本文所述。在式IIIb5-1的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIc5-1)的化合物：
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R2、R5、R6、R9、R9a和R10如本文所述。在式IIIc5-1的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIa5-2)的化合物：
R2、R5和R6如本文所述。在式IIIa5-2的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIb5-2)的化合物：
R2、R5和R6如本文所述。在式IIIb5-2的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，化合物是式(IIIc5-2)的化合物：
R2、R5和R6如本文所述。在式IIIc5-2的实施方案中，R5是-F，并且R6是-OH。
在一些实施方案中，W1是N、N(R1)、C(R1)、C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)。在一些实施方案中，
W2是N、N(R2)、C(R2)、C(R2)(R2a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)。在一些实施方案中，W3是N、N(R3)、C(R3)、C(R3)(R3a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)。在一些实施方案中，W4是N、N(R4)、C(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。在一些实施方案中，W1是N、N(R1)、C(R1)、C(R1)(R1a)或C(O)。在一些实施方案中，W2是N、N(R2)、C(R2)、C(R2)(R2a)或C(O)。在一些实施方案中，W3是N、N(R3)、C(R3)、C(R3)(R3a)或C(O)。在一些实施方案中，W4是N、N(R4)、C(R4)、C(R4)(R4a)或C(O)。
在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C1-5烷基。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C1-2烷基。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C1烷基。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C2烷基。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C3烷基。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C4烷基。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C5烷基。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C6烷基。在一些实施方案中，R2是C1-6烷基。在一些实施方案中，R2是C1-5烷基。在一些实施方案中，R2是C1-4烷基。在一些实施方案中，R2是C1-3烷基。在一些实施方案中，R2是C1-2烷基。在一些实施方案中，R2是C1烷基。在一些实施方案中，R2是C2烷基。在一些实施方案中，R2是C3烷基。在一些实施方案中，R2是C4烷基。在一些实施方案中，R2是C5烷基。在一些实施方案中，R2是C6烷基。在一些实施方案中，每个R20b独立地选自-N(R22)(R23)，R22是C1-6烷基并且R23是C1-6烷基。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C2-6炔基。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C2-5炔基。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C2-4炔基。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C2-3炔基。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C2炔基。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C3炔基。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C4炔基。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C5炔基。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C6炔基。在一些实施方案中，R2是C2-6炔基。在一些实施方案中，R2是C2-5炔基。在一些实施方案中，R2是C2-4炔基。在一些实施方案中，R2是C2-3炔基。在一些实施方案中，R2是C2炔基。在一些实施方案中，R2是C3炔基。在一些实施方案中，R2是C4炔基。在一些实施方案中，R2是C5炔基。在一些实施方案中，R2是C6炔基。在一些实施方案中，R2选自 在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，R2是/>
在一些实施方案中，R2是-OR12。在一些实施方案中，R2是-OR12并且R12独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20k取代。在一些实施方案中，R2是-OR12并且R12独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20k取代；并且每个R20k独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R2是-OR12并且R12独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20k取代；并且每个R20k独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R2是-OR12并且R12独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20k取代；并且每个R20k独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21和-N(R22)(R23)，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基和-OR21；R21是H；R22是C1-6烷基并且R23是C1-6烷基。在一些实施方案中，R2是-OR12并且R12独立地选自C1-6烷基、C3-4环烷基、C3-5杂环烷基和-CH2-C4-5杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-4环烷基、C3-5杂环烷基和-CH2-C4-5杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20k取代；并且每个R20k独立地选自氧代、卤素、-CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21和-N(R22)(R23)，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基和-OR21；R21是H；R22是C1-6烷基并且R23是C1-6烷基。在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是C。在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>
在一些实施方案中，R2是-N(R12)(R13)。在一些实施方案中，R2是-N(R12)(R13)，R13是氢；R12独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代。在一些实施方案中，R2是-N(R12)(R13)，R13是氢；R12独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；每个R20k独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21和-S(O)2R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素的基团取代；R21是C1-6烷基；并且R25是C1-6烷基。在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2选自C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代。在一些实施方案中，R2选自C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；每个R20b独立地选自氧代、-CN、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、-N(R22)(R23)、-C(O)R25、-S(O)2R25和-P(O)(R25)2，其中C1-6烷基和C3-6环烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R2选自C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；每个R20b独立地选自氧代、-CN、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、-N(R22)(R23)、-C(O)R25、-S(O)2R25和-P(O)(R25)2；每个R22独立地是C1-6烷基；每个R23是C1-6烷基；并且每个R25选自C1-6烷基、C3-6环烷基和-CH2-C3-6环烷基。在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>
在一些实施方案中，R2独立地选自-C(O)OR12和-C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，R2独立地选自-C(O)OR12和-C(O)N(R12)(R13)；R13是氢；R12是任选地被一个、两个或三个R20k取代的C1-6烷基；R20k独立地选自氧代、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基，其中C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R2独立地选自-C(O)OR12和-C(O)N(R12)(R13)；R13是氢；R12是任选地被一个C6-10芳基取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R3独立地选自-C(O)OR12和-C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，R3独立地选自-C(O)OR12和-C(O)N(R12)(R13)；R13是氢；R12是任选地被一个、两个或三个R20k取代的C1-6烷基；R20k独立地选自氧代、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基，其中C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R3独立地选自-C(O)OR12和-C(O)N(R12)(R13)；R13是氢；R12是任选地被一个C6-10芳基取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，R3是/>在一些实施方案中，R3是/>在一些实施方案中，R3是/>
在一些实施方案中，R2选自 其中的每一个任选地被一个、两个或三个R20b取代。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的
在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个R20k取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的/>卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的/>卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的/>卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的/>卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的/>卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的/>卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的/>卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的/>卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的/>卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的/>卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的/>卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的/>卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的/>卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的/>卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，R3是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，R3是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，R3是任选地被一个、两个或三个R20k取代的
表1选择的化合物的式
表2选择的R2或R3实施方案
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表3选择的R4实施方案
| C | |
| 1 | H |
| 2 | CH2CH3 |
| 3 | 环丙基 |
| 4 | CH3 |
| 5 | CN |
| 6 | 环丁基 |
在实施方案中，主题化合物是具有包含表1的单元和表2的单元的组合的式的化合物。例如，化合物可以具有表1的单元A1的式和表2的单元B1的R2，并且可以用式“A1B1”来描述。例如，化合物可以具有表1的单元A11的式和表2的单元B1的R3，并且可以用式“A11B1”来描述。例如，化合物可以具有表1的单元A9的式、表2的单元B1的R2和表3的单元C4的R4，并且将由式“A9B1C4”来描述。在实施方案中，主题化合物具有选自以下的式：A1B1、A1B2、A1B3、A1B4、A1B5、A1B6、A1B7、A1B8、A1B9、A1B10、A1B11、A1B12、A1B13、A1B14、A1B15、A1B16、A1B17、A1B18、A1B19、A1B20、A1B21、A1B22、A1B23、A1B24、A1B25、A1B26、A1B27、A1B28、A1B29、A1B30、A1B31、A1B32、A1B33、A1B34、A1B35、A1B36、A1B37、A1B38、A1B39、A1B40、A1B41、A1B42、A1B43、A1B44、A1B45、A1B46、A1B47、A1B48、A1B49、A1B50、A1B51、A1B52、A1B53、A1B83、A1B54、A1B55、A1B56、A1B57、A1B58、A1B59、A1B60、A1B61、A1B62、A1B63、A1B64、A1B65、A1B66、A1B67、A1B68、A1B69、A1B70、A1B71、A1B72、A1B73、A1B74、A1B75、A1B76、A1B77、A1B78、A1B79、A1B80、A1B81、A1B82、A2B1、A2B2、A2B3、A2B4、A2B5、A2B6、A2B7、A2B8、A2B9、A2B10、A2B11、A2B12、A2B13、A2B14、A2B15、A2B16、A2B17、A2B18、A2B19、A2B20、A2B21、A2B22、A2B23、A2B24、A2B25、A2B26、A2B27、A2B28、A2B29、A2B30、A2B31、A2B32、A2B33、A2B34、A2B35、A2B36、A2B37、A2B38、A2B39、A2B40、A2B41、A2B42、A2B43、A2B44、A2B45、A2B46、A2B47、A2B48、A2B49、A2B50、A2B51、A2B52、A2B53、A2B83、A3B1、A3B2、A3B3、A3B4、A3B5、A3B6、A3B7、A3B8、A3B9、A3B10、A3B11、A3B12、A3B13、A3B14、A3B15、A3B16、A3B17、A3B18、A3B19、A3B20、A3B21、A3B22、A3B23、A3B24、A3B25、A3B26、A3B27、A3B28、A3B29、A3B30、A3B31、A3B32、A3B33、A3B34、A3B35、A3B36、A3B37、A3B38、A3B39、A3B40、A3B41、A3B42、A3B43、A3B44、A3B45、A3B46、A3B47、A3B48、A3B49、A3B50、A3B51、A3B52、A3B53、A3B83、A4B1、A4B2、A4B3、A4B4、A4B5、A4B6、A4B7、A4B8、A4B9、A4B10、A4B11、A4B12、A4B13、A4B14、A4B15、A4B16、A4B17、A4B18、A4B19、A4B20、A4B21、A4B22、A4B23、A4B24、A4B25、A4B26、A4B27、A4B28、A4B29、A4B30、A4B31、A4B32、A4B33、A4B34、A4B35、A4B36、A4B37、A4B38、A4B39、A4B40、A4B41、A4B42、A4B43、A4B44、A4B45、A4B46、A4B47、A4B48、A4B49、A4B50、A4B51、A4B52、A4B53、A4B83、A4B54、A4B55、A4B56、A4B57、A4B58、A4B59、A4B60、A4B61、A4B62、A4B63、A4B64、A4B65、A4B66、A4B67、A4B68、A4B69、A4B70、A4B71、A4B72、A4B73、A4B74、A4B75、A4B76、A4B77、A4B78、A4B79、A4B80、A4B81、A4B82、A5B1、A5B2、A5B3、A5B4、A5B5、A5B6、A5B7、A5B8、A5B9、A5B10、A5B11、A5B12、A5B13、A5B14、A5B15、A5B16、A5B17、A5B18、A5B19、A5B20、A5B21、A5B22、A5B23、A5B24、A5B25、A5B26、A5B27、A5B28、A5B29、A5B30、A5B31、A5B32、A5B33、A5B34、A5B35、A5B36、A5B37、A5B38、A5B39、A5B40、A5B41、A5B42、A5B43、A5B44、A5B45、A5B46、A5B47、A5B48、A5B49、A5B50、A5B51、A5B52、A5B53、A5B83、A5B54、A5B55、A5B56、A5B57、A5B58、A5B59、A5B60、A5B61、A5B62、A5B63、A5B64、A5B65、A5B66、A5B67、A5B68、A5B69、A5B70、A5B71、A5B72、A5B73、A5B74、A5B75、A5B76、A5B77、A5B78、A5B79、A5B80、A5B81、A5B82、A6B1、A6B2、A6B3、A6B4、A6B5、A6B6、A6B7、A6B8、A6B9、A6B10、A6B11、A6B12、A6B13、A6B14、A6B15、A6B16、A6B17、A6B18、A6B19、A6B20、A6B21、A6B22、A6B23、A6B24、A6B25、A6B26、A6B27、A6B28、A6B29、A6B30、A6B31、A6B32、A6B33、A6B34、A6B35、A6B36、A6B37、A6B38、A6B39、A6B40、A6B41、A6B42、A6B43、A6B44、A6B45、A6B46、A6B47、A6B48、A6B49、A6B50、A6B51、A6B52、A6B53、A6B83、A7B1、A7B2、A7B3、A7B4、A7B5、A7B6、A7B7、A7B8、A7B9、A7B10、A7B11、A7B12、A7B13、A7B14、A7B15、A7B16、A7B17、A7B18、A7B19、A7B20、A7B21、A7B22、A7B23、A7B24、A7B25、A7B26、A7B27、A7B28、A7B29、A7B30、A7B31、A7B32、A7B33、A7B34、A7B35、A7B36、A7B37、A7B38、A7B39、A7B40、A7B41、A7B42、A7B43、A7B44、A7B45、A7B46、A7B47、A7B48、A7B49、A7B50、A7B51、A7B52、A7B53、A7B83、A8B1、A8B2、A8B3、A8B4、A8B5、A8B6、A8B7、A8B8、A8B9、A8B10、A8B11、A8B12、A8B13、A8B14、A8B15、A8B16、A8B17、A8B18、A8B19、A8B20、A8B21、A8B22、A8B23、A8B24、A8B25、A8B26、A8B27、A8B28、A8B29、A8B30、A8B31、A8B32、A8B33、A8B34、A8B35、A8B36、A8B37、A8B38、A8B39、A8B40、A8B41、A8B42、A8B43、A8B44、A8B45、A8B46、A8B47、A8B48、A8B49、A8B50、A8B51、A8B52、A8B53、A8B83、A8B54、A8B55、A8B56、A8B57、A8B58、A8B59、A8B60、A8B61、A8B62、A8B63、A8B64、A8B65、A8B66、A8B67、A8B68、A8B69、A8B70、A8B71、A8B72、A8B73、A8B74、A8B75、A8B76、A8B77、A8B78、A8B79、A8B80、A8B81、A8B82、A9B1C1、A9B2C1、A9B3C1、A9B4C1、A9B5C1、A9B6C1、A9B7C1、A9B8C1、A9B9C1、A9B10C1、A9B11C1、A9B12C1、A9B13C1、A9B14C1、A9B15C1、A9B16C1、A9B17C1、A9B18C1、A9B19C1、A9B20C1、A9B21C1、A9B22C1、A9B23C1、A9B24C1、A9B25C1、A9B26C1、A9B27C1、A9B28C1、A9B29C1、A9B30C1、A9B31C1、A9B32C1、A9B33C1、A9B34C1、A9B35C1、A9B36C1、A9B37C1、A9B38C1、A9B39C1、A9B40C1、A9B41C1、A9B42C1、A9B43C1、A9B44C1、A9B45C1、A9B46C1、A9B47C1、A9B48C1、A9B49C1、A9B50C1、A9B51C1、A9B52C1、A9B53C1、A9B83C1、A9B54C1、A9B55C1、A9B56C1、A9B57C1、A9B58C1、A9B59C1、A9B60C1、A9B61C1、A9B62C1、A9B63C1、A9B64C1、A9B65C1、A9B66C1、A9B67C1、A9B68C1、A9B69C1、A9B70C1、A9B71C1、A9B72C1、A9B73C1、A9B74C1、A9B75C1、A9B76C1、A9B77C1、A9B78C1、A9B79C1、A9B80C1、A9B81C1、A9B82C1、A9B1C2、A9B2C2、A9B3C2、A9B4C2、A9B5C2、A9B6C2、A9B7C2、A9B8C2、A9B9C2、A9B10C2、A9B11C2、A9B12C2、A9B13C2、A9B14C2、A9B15C2、A9B16C2、A9B17C2、A9B18C2、A9B19C2、A9B20C2、A9B21C2、A9B22C2、A9B23C2、A9B24C2、A9B25C2、A9B26C2、A9B27C2、A9B28C2、A9B29C2、A9B30C2、A9B31C2、A9B32C2、A9B33C2、A9B34C2、A9B35C2、A9B36C2、A9B37C2、A9B38C2、A9B39C2、A9B40C2、A9B41C2、A9B42C2、A9B43C2、A9B44C2、A9B45C2、A9B46C2、A9B47C2、A9B48C2、A9B49C2、A9B50C2、A9B51C2、A9B52C2、A9B53C2、A9B83C2、A9B54C2、A9B55C2、A9B56C2、A9B57C2、A9B58C2、A9B59C2、A9B60C2、A9B61C2、A9B62C2、A9B63C2、A9B64C2、A9B65C2、A9B66C2、A9B67C2、A9B68C2、A9B69C2、A9B70C2、A9B71C2、A9B72C2、A9B73C2、A9B74C2、A9B75C2、A9B76C2、A9B77C2、A9B78C2、A9B79C2、A9B80C2、A9B81C2、A9B82C2、A9B1C3、A9B2C3、A9B3C3、A9B4C3、A9B5C3、A9B6C3、A9B7C3、A9B8C3、A9B9C3、A9B10C3、A9B11C3、A9B12C3、A9B13C3、A9B14C3、A9B15C3、A9B16C3、A9B17C3、A9B18C3、A9B19C3、A9B20C3、A9B21C3、A9B22C3、A9B23C3、A9B24C3、A9B25C3、A9B26C3、A9B27C3、A9B28C3、A9B29C3、A9B30C3、A9B31C3、A9B32C3、A9B33C3、A9B34C3、A9B35C3、A9B36C3、A9B37C3、A9B38C3、A9B39C3、A9B40C3、A9B41C3、A9B42C3、A9B43C3、A9B44C3、A9B45C3、A9B46C3、A9B47C3、A9B48C3、A9B49C3、A9B50C3、A9B51C3、A9B52C3、A9B53C3、A9B83C3、A9B54C3、A9B55C3、A9B56C3、A9B57C3、A9B58C3、A9B59C3、A9B60C3、A9B61C3、A9B62C3、A9B63C3、A9B64C3、A9B65C3、A9B66C3、A9B67C3、A9B68C3、A9B69C3、A9B70C3、A9B71C3、A9B72C3、A9B73C3、A9B74C3、A9B75C3、A9B76C3、A9B77C3、A9B78C3、A9B79C3、A9B80C3、A9B81C3、A9B82C3、A9B1C4、A9B2C4、A9B3C4、A9B4C4、A9B5C4、A9B6C4、A9B7C4、A9B8C4、A9B9C4、A9B10C4、A9B11C4、A9B12C4、A9B13C4、A9B14C4、A9B15C4、A9B16C4、A9B17C4、A9B18C4、A9B19C4、A9B20C4、A9B21C4、A9B22C4、A9B23C4、A9B24C4、A9B25C4、A9B26C4、A9B27C4、A9B28C4、A9B29C4、A9B30C4、A9B31C4、A9B32C4、A9B33C4、A9B34C4、A9B35C4、A9B36C4、A9B37C4、A9B38C4、A9B39C4、A9B40C4、A9B41C4、A9B42C4、A9B43C4、A9B44C4、A9B45C4、A9B46C4、A9B47C4、A9B48C4、A9B49C4、A9B50C4、A9B51C4、A9B52C4、A9B53C4、A9B83C4、A9B54C4、A9B55C4、A9B56C4、A9B57C4、A9B58C4、A9B59C4、A9B60C4、A9B61C4、A9B62C4、A9B63C4、A9B64C4、A9B65C4、A9B66C4、A9B67C4、A9B68C4、A9B69C4、A9B70C4、A9B71C4、A9B72C4、A9B73C4、A9B74C4、A9B75C4、A9B76C4、A9B77C4、A9B78C4、A9B79C4、A9B80C4、A9B81C4、A9B82C4、A9B1C5、A9B2C5、A9B3C5、A9B4C5、A9B5C5、A9B6C5、A9B7C5、A9B8C5、A9B9C5、A9B10C5、A9B11C5、A9B12C5、A9B13C5、A9B14C5、A9B15C5、A9B16C5、A9B17C5、A9B18C5、A9B19C5、A9B20C5、A9B21C5、A9B22C5、A9B23C5、A9B24C5、A9B25C5、A9B26C5、A9B27C5、A9B28C5、A9B29C5、A9B30C5、A9B31C5、A9B32C5、A9B33C5、A9B34C5、A9B35C5、A9B36C5、A9B37C5、A9B38C5、A9B39C5、A9B40C5、A9B41C5、A9B42C5、A9B43C5、A9B44C5、A9B45C5、A9B46C5、A9B47C5、A9B48C5、A9B49C5、A9B50C5、A9B51C5、A9B52C5、A9B53C5、A9B83C5、A9B54C5、A9B55C5、A9B56C5、A9B57C5、A9B58C5、A9B59C5、A9B60C5、A9B61C5、A9B62C5、A9B63C5、A9B64C5、A9B65C5、A9B66C5、A9B67C5、A9B68C5、A9B69C5、A9B70C5、A9B71C5、A9B72C5、A9B73C5、A9B74C5、A9B75C5、A9B76C5、A9B77C5、A9B78C5、A9B79C5、A9B80C5、A9B81C5、A9B82C5、A9B1C6、A9B2C6、A9B3C6、A9B4C6、A9B5C6、A9B6C6、A9B7C6、A9B8C6、A9B9C6、A9B10C6、A9B11C6、A9B12C6、A9B13C6、A9B14C6、A9B15C6、A9B16C6、A9B17C6、A9B18C6、A9B19C6、A9B20C6、A9B21C6、A9B22C6、A9B23C6、A9B24C6、A9B25C6、A9B26C6、A9B27C6、A9B28C6、A9B29C6、A9B30C6、A9B31C6、A9B32C6、A9B33C6、A9B34C6、A9B35C6、A9B36C6、A9B37C6、A9B38C6、A9B39C6、A9B40C6、A9B41C6、A9B42C6、A9B43C6、A9B44C6、A9B45C6、A9B46C6、A9B47C6、A9B48C6、A9B49C6、A9B50C6、A9B51C6、A9B52C6、A9B53C6、A9B83C6、A9B54C6、A9B55C6、A9B56C6、A9B57C6、A9B58C6、A9B59C6、A9B60C6、A9B61C6、A9B62C6、A9B63C6、A9B64C6、A9B65C6、A9B66C6、A9B67C6、A9B68C6、A9B69C6、A9B70C6、A9B71C6、A9B72C6、A9B73C6、A9B74C6、A9B75C6、A9B76C6、A9B77C6、A9B78C6、A9B79C6、A9B80C6、A9B81C6、A9B82C6、A10B1C1、A10B2C1、A10B3C1、A10B4C1、A10B5C1、A10B6C1、A10B7C1、A10B8C1、A10B9C1、A10B10C1、A10B11C1、A10B12C1、A10B13C1、A10B14C1、A10B15C1、A10B16C1、A10B17C1、A10B18C1、A10B19C1、A10B20C1、A10B21C1、A10B22C1、A10B23C1、A10B24C1、A10B25C1、A10B26C1、A10B27C1、A10B28C1、A10B29C1、A10B30C1、A10B31C1、A10B32C1、A10B33C1、A10B34C1、A10B35C1、A10B36C1、A10B37C1、A10B38C1、A10B39C1、A10B40C1、A10B41C1、A10B42C1、A10B43C1、A10B44C1、A10B45C1、A10B46C1、A10B47C1、A10B48C1、A10B49C1、A10B50C1、A10B51C1、A10B52C1、A10B53C1、A10B83C1、A10B1C2、A10B2C2、A10B3C2、A10B4C2、A10B5C2、A10B6C2、A10B7C2、A10B8C2、A10B9C2、A10B10C2、A10B11C2、A10B12C2、A10B13C2、A10B14C2、A10B15C2、A10B16C2、A10B17C2、A10B18C2、A10B19C2、A10B20C2、A10B21C2、A10B22C2、A10B23C2、A10B24C2、A10B25C2、A10B26C2、A10B27C2、A10B28C2、A10B29C2、A10B30C2、A10B31C2、A10B32C2、A10B33C2、A10B34C2、A10B35C2、A10B36C2、A10B37C2、A10B38C2、A10B39C2、A10B40C2、A10B41C2、A10B42C2、A10B43C2、A10B44C2、A10B45C2、A10B46C2、A10B47C2、A10B48C2、A10B49C2、A10B50C2、A10B51C2、A10B52C2、A10B53C2、A10B83C2、A10B1C3、A10B2C3、A10B3C3、A10B4C3、A10B5C3、A10B6C3、A10B7C3、A10B8C3、A10B9C3、A10B10C3、A10B11C3、A10B12C3、A10B13C3、A10B14C3、A10B15C3、A10B16C3、A10B17C3、A10B18C3、A10B19C3、A10B20C3、A10B21C3、A10B22C3、A10B23C3、A10B24C3、A10B25C3、A10B26C3、A10B27C3、A10B28C3、A10B29C3、A10B30C3、A10B31C3、A10B32C3、A10B33C3、A10B34C3、A10B35C3、A10B36C3、A10B37C3、A10B38C3、A10B39C3、A10B40C3、A10B41C3、A10B42C3、A10B43C3、A10B44C3、A10B45C3、A10B46C3、A10B47C3、A10B48C3、A10B49C3、A10B50C3、A10B51C3、A10B52C3、A10B53C3、A10B83C3、A10B1C4、A10B2C4、A10B3C4、A10B4C4、A10B5C4、A10B6C4、A10B7C4、A10B8C4、A10B9C4、A10B10C4、A10B11C4、A10B12C4、A10B13C4、A10B14C4、A10B15C4、A10B16C4、A10B17C4、A10B18C4、A10B19C4、A10B20C4、A10B21C4、A10B22C4、A10B23C4、A10B24C4、A10B25C4、A10B26C4、A10B27C4、A10B28C4、A10B29C4、A10B30C4、A10B31C4、A10B32C4、A10B33C4、A10B34C4、A10B35C4、A10B36C4、A10B37C4、A10B38C4、A10B39C4、A10B40C4、A10B41C4、A10B42C4、A10B43C4、A10B44C4、A10B45C4、A10B46C4、A10B47C4、A10B48C4、A10B49C4、A10B50C4、A10B51C4、A10B52C4、A10B53C4、A10B83C4、A10B1C5、A10B2C5、A10B3C5、A10B4C5、A10B5C5、A10B6C5、A10B7C5、A10B8C5、A10B9C5、A10B10C5、A10B11C5、A10B12C5、A10B13C5、A10B14C5、A10B15C5、A10B16C5、A10B17C5、A10B18C5、A10B19C5、A10B20C5、A10B21C5、A10B22C5、A10B23C5、A10B24C5、A10B25C5、A10B26C5、A10B27C5、A10B28C5、A10B29C5、A10B30C5、A10B31C5、A10B32C5、A10B33C5、A10B34C5、A10B35C5、A10B36C5、A10B37C5、A10B38C5、A10B39C5、A10B40C5、A10B41C5、A10B42C5、A10B43C5、A10B44C5、A10B45C5、A10B46C5、A10B47C5、A10B48C5、A10B49C5、A10B50C5、A10B51C5、A10B52C5、A10B53C5、A10B83C5、A10B1C6、A10B2C6、A10B3C6、A10B4C6、A10B5C6、A10B6C6、A10B7C6、A10B8C6、A10B9C6、A10B10C6、A10B11C6、A10B12C6、A10B13C6、A10B14C6、A10B15C6、A10B16C6、A10B17C6、A10B18C6、A10B19C6、A10B20C6、A10B21C6、A10B22C6、A10B23C6、A10B24C6、A10B25C6、A10B26C6、A10B27C6、A10B28C6、A10B29C6、A10B30C6、A10B31C6、A10B32C6、A10B33C6、A10B34C6、A10B35C6、A10B36C6、A10B37C6、A10B38C6、A10B39C6、A10B40C6、A10B41C6、A10B42C6、A10B43C6、A10B44C6、A10B45C6、A10B46C6、A10B47C6、A10B48C6、A10B49C6、A10B50C6、A10B51C6、A10B52C6、A10B53C6、A10B83C6、A11B1、A11B2、A11B3、A11B4、A11B5、A11B6、A11B7、A11B8、A11B9、A11B10、A11B11、A11B12、A11B13、A11B14、A11B15、A11B16、A11B17、A11B18、A11B19、A11B20、A11B21、A11B22、A11B23、A11B24、A11B25、A11B26、A11B27、A11B28、A11B29、A11B30、A11B31、A11B32、A11B33、A11B34、A11B35、A11B36、A11B37、A11B38、A11B39、A11B40、A11B41、A11B42、A11B43、A11B44、A11B45、A11B46、A11B47、A11B48、A11B49、A11B50、A11B51、A11B52、A11B53、A11B83、A11B54、A11B55、A11B56、A11B57、A11B58、A11B59、A11B60、A11B61、A11B62、A11B63、A11B64、A11B65、A11B66、A11B67、A11B68、A11B69、A11B70、A11B71、A11B72、A11B73、A11B74、A11B75、A11B76、A11B77、A11B78、A11B79、A11B80、A11B81和A11B82。
在实施方案中，化合物选自
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在实施方案中，化合物选自
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在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，X是N。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，X是C(R5)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，X是CH。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，X是C(卤素)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，X是C(F)。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R5是氢。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R5是卤素。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R5是-F。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R5是-Cl。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R5是-Br。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R5是-I。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R5是-CN。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R5是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20e取代。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R5是C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R5是C1-4烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R5是C1-3烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R5是C1-2烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R5是甲基。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R5是氢。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R5是卤素。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R5是-CN。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R5是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R5是-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R5是被一个、两个或三个R20e取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R5选自氢、卤素和任选地被一个、两个或三个R20e取代的C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R5选自氢和卤素。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，Y是N。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，Y是C(R6)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，Y是CH。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，Y是C(R6)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，Y是C(OH)。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是-OR16。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是-N(R12)(R16)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是-OR12。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是-OR12a。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是-SR12。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是-N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是任选地被一个、两个或三个R20f取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是-OH。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是C1-4烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是C1-3烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是C1-2烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是甲基。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是氢。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是卤素。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是-CN。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是-OR16。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是-N(R12)(R16)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是-OR12。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是-OR12a。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是-SR12。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是-N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是-C(O)OR12。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是-OC(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是-N(R14)C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是-N(R14)C(O)OR12。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是-N(R14)S(O)2R15。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是-C(O)R15。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是-S(O)R15。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是-OC(O)R15。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是-C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是-C(O)C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是-N(R14)C(O)R15。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是-S(O)2R15。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是-S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是-S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是-CH2C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是-CH2N(R14)C(O)R15。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是-CH2S(O)2R15。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是-CH2S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是被一个、两个或三个R20f取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6是-OH。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R6选自氢、卤素、-OR12a和任选地被一个、两个或三个R20f取代的C1-6烷基。
在式(I)或其子式的一些实施方案中，J3是CH2，并且R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12a、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代。在式(I)或其子式的一些实施方案中，J3是CH2，并且R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代。在式(I)或其子式的一些实施方案中，J3是CH2并且R6是-OR16。在式(I)或其子式的一些实施方案中，J3是CH2并且R6是-N(R12)(R16)。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，Z是N。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，Z是C(R7)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，Z是CH。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，Z是C(R7)。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R7是氢。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R7是卤素。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R7是-CN。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R7是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R7是C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R7是C1-4烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R7是C1-2烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R7是甲基。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R7是氢。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R7是卤素。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R7是-CN。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R7是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15或-CH2S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R7是被一个、两个或三个R20g取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R7选自氢、卤素和任选地被一个、两个或三个R20g取代的C1-6烷基。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R8是氢。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R8是卤素。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R8是-CN。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R8是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15或-CH2S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R8是被一个、两个或三个R20h取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R9是氢。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R9是卤素。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R9是-CN。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R9是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R9是-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15或-CH2S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R9是被一个、两个或三个R20i取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R9a是氢。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R9a是卤素。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R9a是-CN。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R9a是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R9a是-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15或-CH2S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R9a是被一个、两个或三个R20i取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R9和R9a结合以形成C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R9和R9a结合以形成C2-9杂环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R9和R9a结合以形成被一个、两个或三个R20i取代的C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R9和R9a结合以形成被一个、两个或三个R20i取代的C2-9杂环烷基。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R9和R9a是氢。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R10是氢。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R10是卤素。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R10是-CN。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R10是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R10是-R16。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R10是-OR16。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R10是-N(R12)(R16)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R10是-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15或-CH2S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R10是被一个、两个或三个R20j取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R10a是氢。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R10a是卤素。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R10a是-CN。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R10a是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R10a是-R16。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R10a是-OR16。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R10a是-N(R12)(R16)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R10a是-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15或-CH2S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R10a是被一个、两个或三个R20j取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R10和R10a结合以形成C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R10和R10a结合以形成C2-9杂环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R10和R10a结合以形成被一个、两个或三个R20j取代的C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R10和R10a结合以形成被一个、两个或三个R20j取代的C2-9杂环烷基。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，J1是N。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，J1是C。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，J1是C(R8)。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，J2是N。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，J2是N(R9)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，J2是C(R9)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，J2是C(H)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，J2是C(R9)(R9a)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，J2是CH2。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，J2是C(O)。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，J3是N(R10)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，J3是C(R10)(R10a)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，J3是NH。
在(例如，式(I)或其子式)的一些实施方案中，J3是CH2，并且R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12a、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代。在(例如，式(I)或其子式)的一些实施方案中，J3是CH2，并且R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代。在(例如，式(I))或其子式的一些实施方案中，J3是CH2并且R6是-OR16。在(例如，式(I))或其子式的一些实施方案中，J3是CH2并且R6是-N(R12)(R16)。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，J1是N并且J2是C(R9)(R9a)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，J1是C(R8)并且J2是C(R9)(R9a)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，J1是C并且J2是C(R9)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，J1是N并且J2是C(R9)(R9a)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，J1是C(R8)并且J2是C(R9)(R9a)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，J1是C并且J2是C(R9)。
在一些实施方案中，R9是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代。在一些实施方案中，R9是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代。在一些实施方案中，当J2是N(R9)时；R9是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代。在一些实施方案中，当J2是N(R9)时；R9是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代。
在一些实施方案中，R10是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代。在一些实施方案中，R10是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代。在一些实施方案中，当J3是N(R10)时；R10是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代。在一些实施方案中，当J3是N(R10)时；R10是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W1是N。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W1是N(R1)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W1是O。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W1是C(R1)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W1是C(R1)(R1a)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W1是C(O)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W1是S(O)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W1是S(O)2。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W1是S(O)(NR1)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W1是S(O)(R1)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W1是P(O)(R1)。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R1是氢。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R1是卤素。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R1是-CN。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R1是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R1是-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15或-CH2S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R1是被一个、两个或三个R20a取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。
在一些实施方案中，R1是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代。在一些实施方案中，R1是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代。在一些实施方案中，当W1是N(R1)、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)时；R1是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代。在一些实施方案中，当W1是N(R1)、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)时；R1是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代。在一些实施方案中，R1是-CN。在一些实施方案中，R1是-F。在一些实施方案中，R1是-CF3。在一些实施方案中，R1是-OCH3。在一些实施方案中，R1是环丙基。在一些实施方案中，R1是-OCH2CF3。在一些实施方案中，R1是-CH3。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R1a是氢。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R1a是卤素。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R1a是-CN。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R1a是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R1a是-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15或-CH2S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R1a是被一个、两个或三个R20a取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R1和R1a结合以形成C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R1和R1a结合以形成C2-9杂环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R1和R1a结合以形成被一个、两个或三个R20a取代的C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R1和R1a结合以形成被一个、两个或三个R20a取代的C2-9杂环烷基。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W2是N。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W2是N(R2)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W2是O。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W2是C(R2)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W2是C(R2)(R2a)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W2是C(O)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W2是S(O)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W2是S(O)2。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W2是S(O)(NR2)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W2是S(O)(R2)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W2是P(O)(R2)。
在一些实施方案中，R2独立地是氢。在一些实施方案中，R2独立地是卤素。在一些实施方案中，R2独立地是-CN。在一些实施方案中，R2独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。在一些实施方案中，R2独立地是-OR12。在一些实施方案中，R2独立地是-SR12。在一些实施方案中，R2独立地是-N(R12)(R13)。在一些实施方案中，R2独立地是-C(O)OR12。在一些实施方案中，R2独立地是-OC(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，R2独立地是-N(R14)C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，R2独立地是-N(R14)C(O)OR12。在一些实施方案中，R2独立地是-N(R14)S(O)2R15。在一些实施方案中，R2独立地是-C(O)R15。在一些实施方案中，R2独立地是-S(O)R15。在一些实施方案中，R2独立地是-OC(O)R15。在一些实施方案中，R2独立地是-C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，R2独立地是-C(O)C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，R2独立地是-N(R14)C(O)R15。在一些实施方案中，R2独立地是-S(O)2R15。在一些实施方案中，R2独立地是-S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案中，R2独立地是-S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，R2独立地是-CH2C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，R2独立地是-CH2N(R14)C(O)R15。在一些实施方案中，R2独立地是-CH2S(O)2R15。在一些实施方案中，R2独立地是-CH2S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案中，R2独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。在一些实施方案中，R2独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R2独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C2-6烯基。在一些实施方案中，R2独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C2-6炔基。在一些实施方案中，R2独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，R2独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R2独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C6-10芳基。在一些实施方案中，R2独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C1-9杂芳基。在一些实施方案中，R2独立地是C1-6烷基。在一些实施方案中，R2独立地是C2-6烯基。在一些实施方案中，R2独立地是C2-6炔基。在一些实施方案中，R2独立地是C3-6环烷基。在一些实施方案中，R2独立地是C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R2独立地是C6-10芳基。在一些实施方案中，R2独立地是C1-9杂芳基。在一些实施方案中，R2独立地是C1烷基。在一些实施方案中，R2独立地是C2烷基。在一些实施方案中，R2独立地是C3烷基。在一些实施方案中，R2独立地是C4烷基。在一些实施方案中，R2独立地是C5烷基。在一些实施方案中，R2独立地是C6烷基。
在一些实施方案中，R2独立地是-OH。在一些实施方案中，R2独立地是-SH。在一些实施方案中，R2独立地是-NH2。在一些实施方案中，R2独立地是-C(O)OH。在一些实施方案中，R2独立地是-OC(O)NH2。在一些实施方案中，R2独立地是-NHC(O)NH2。在一些实施方案中，R2独立地是-NHC(O)OH。在一些实施方案中，R2独立地是-NHS(O)2R15。在一些实施方案中，R2独立地是-C(O)R15。在一些实施方案中，R2独立地是-S(O)R15。在一些实施方案中，R2独立地是-OC(O)R15。在一些实施方案中，R2独立地是-OC(O)CH3。在一些实施方案中，R2独立地是-C(O)NH2。在一些实施方案中，R2独立地是-C(O)C(O)NH2。在一些实施方案中，R2独立地是-NHC(O)R15。在一些实施方案中，R2独立地是-S(O)2R15。在一些实施方案中，R2独立地是-S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案中，R2独立地是-S(＝O)(＝NH)NH2。在一些实施方案中，R2独立地是-CH2C(O)NH2。在一些实施方案中，R2独立地是-CH2NHC(O)R15。在一些实施方案中，R2独立地是-CH2S(O)2R15。在一些实施方案中，R2独立地是-CH2S(O)2NH2。
在一些实施方案中，R2独立地是-NH(R12)。在一些实施方案中，R2独立地是-OC(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，R2独立地是-NHC(O)N(R12)。在一些实施方案中，R2独立地是-NHC(O)OR12。在一些实施方案中，R2独立地是-C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，R2独立地是-C(O)C(O)NH(R12)。在一些实施方案中，R2独立地是-S(O)2NH(R12)。在一些实施方案中，R2独立地是-S(＝O)(＝NH)NH(R12)。在一些实施方案中，R2独立地是-CH2C(O)NH(R12)。在一些实施方案中，R2独立地是-CH2S(O)2NH(R12)。
在一些实施方案中，R2是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代。在一些实施方案中，R2是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代。在一些实施方案中，当W2是N(R2)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)时；R2是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代。在一些实施方案中，当W2是N(R2)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)时；R2是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代。
在一些实施方案中，R2a独立地是氢。在一些实施方案中，R2a独立地是卤素。在一些实施方案中，R2a独立地是-CN。在一些实施方案中，R2a独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。在一些实施方案中，R2a独立地是-OR12。在一些实施方案中，R2a独立地是-SR12。在一些实施方案中，R2a独立地是-N(R12)(R13)。在一些实施方案中，R2a独立地是-C(O)OR12。在一些实施方案中，R2a独立地是-OC(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，R2a独立地是-N(R14)C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，R2a独立地是-N(R14)C(O)OR12。在一些实施方案中，R2a独立地是-N(R14)S(O)2R15。在一些实施方案中，R2a独立地是-C(O)R15。在一些实施方案中，R2a独立地是-S(O)R15。在一些实施方案中，R2a独立地是-OC(O)R15。在一些实施方案中，R2a独立地是-C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，R2a独立地是-C(O)C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，R2a独立地是-N(R14)C(O)R15。在一些实施方案中，R2a独立地是-S(O)2R15。在一些实施方案中，R2a独立地是-S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案中，R2a独立地是-S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，R2a独立地是-CH2C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，R2a独立地是-CH2N(R14)C(O)R15。在一些实施方案中，R2a独立地是-CH2S(O)2R15。在一些实施方案中，R2a独立地是-CH2S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案中，R2a独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。在一些实施方案中，R2a独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R2a独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C2-6烯基。在一些实施方案中，R2a独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C2-6炔基。在一些实施方案中，R2a独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，R2a独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R2a独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C6-10芳基。在一些实施方案中，R2a独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C1-9杂芳基。在一些实施方案中，R2a独立地是C1-6烷基。在一些实施方案中，R2a独立地是C2-6烯基。在一些实施方案中，R2a独立地是C2-6炔基。在一些实施方案中，R2a独立地是C3-6环烷基。在一些实施方案中，R2a独立地是C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R2a独立地是C6-10芳基。在一些实施方案中，R2a独立地是C1-9杂芳基。
在一些实施方案中，R2a独立地是-OH。在一些实施方案中，R2a独立地是-SH。在一些实施方案中，R2a独立地是-NH2。在一些实施方案中，R2a独立地是-C(O)OH。在一些实施方案中，R2a独立地是-OC(O)NH2。在一些实施方案中，R2a独立地是-NHC(O)NH2。在一些实施方案中，R2a独立地是-NHC(O)OH。在一些实施方案中，R2a独立地是-NHS(O)2R15。在一些实施方案中，R2a独立地是-C(O)R15。在一些实施方案中，R2a独立地是-S(O)R15。在一些实施方案中，R2a独立地是-OC(O)R15。在一些实施方案中，R2a独立地是-C(O)NH2。在一些实施方案中，R2a独立地是-C(O)C(O)NH2。在一些实施方案中，R2a独立地是-NHC(O)R15。在一些实施方案中，R2a独立地是-S(O)2R15。在一些实施方案中，R2a独立地是-S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案中，R2a独立地是-S(＝O)(＝NH)NH2。在一些实施方案中，R2a独立地是-CH2C(O)NH2。在一些实施方案中，R2a独立地是-CH2NHC(O)R15。在一些实施方案中，R2a独立地是-CH2S(O)2R15。在一些实施方案中，R2a独立地是-CH2S(O)2NH2。
在一些实施方案中，R2a独立地是-NH(R12)。在一些实施方案中，R2a独立地是-OC(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，R2a独立地是-NHC(O)N(R12)。在一些实施方案中，R2a独立地是-NHC(O)OR12。在一些实施方案中，R2a独立地是-C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，R2a独立地是-C(O)C(O)NH(R12)。在一些实施方案中，R2a独立地是-S(O)2NH(R12)。在一些实施方案中，R2a独立地是-S(＝O)(＝NH)NH(R12)。在一些实施方案中，R2a独立地是-CH2C(O)NH(R12)。在一些实施方案中，R2a独立地是-CH2S(O)2NH(R12)。
在一些实施方案中，R2和R2a结合以形成C3-6环烷基。在一些实施方案中，R2和R2a结合以形成C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R2和R2a结合以形成被一个、两个或三个R20b取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，R2和R2a结合以形成被一个、两个或三个R20b取代的C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R2和R2a结合以形成C3环烷基。在一些实施方案中，R2和R2a结合以形成C4环烷基。在一些实施方案中，R2和R2a结合以形成C5环烷基。在一些实施方案中，R2和R2a结合以形成C6环烷基。在一些实施方案中，R2和R2a结合以形成C2杂环烷基。在一些实施方案中，R2和R2a结合以形成C3杂环烷基。在一些实施方案中，R2和R2a结合以形成C4杂环烷基。在一些实施方案中，R2和R2a结合以形成C5杂环烷基。在一些实施方案中，R2和R2a结合以形成C6杂环烷基。在一些实施方案中，R2和R2a结合以形成C7杂环烷基。在一些实施方案中，R2和R2a结合以形成C8杂环烷基。在一些实施方案中，R2和R2a结合以形成C9杂环烷基。
在一些实施方案中，R2和R2a结合以形成被一个、两个或三个R20b取代的C3杂环烷基。在一些实施方案中，R2和R2a结合以形成被一个、两个或三个R20b取代的C4杂环烷基。在一些实施方案中，R2和R2a结合以形成被一个、两个或三个R20b取代的C5杂环烷基。在一些实施方案中，R2和R2a结合以形成被一个、两个或三个R20b取代的C6杂环烷基。在一些实施方案中，R2和R2a结合以形成被一个、两个或三个R20b取代的C7杂环烷基。在一些实施方案中，R2和R2a结合以形成被一个、两个或三个R20b取代的C8杂环烷基。在一些实施方案中，R2和R2a结合以形成被一个、两个或三个R20b取代的C9杂环烷基。
在一些实施方案中，R2选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-9杂环烷基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-S(O)2R15和-S(O)2N(R12)(R13)-，其中C1-6烷基、C2-9杂环烷基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代。
在一些实施方案中，R2选自C1-6烷基、C2-9杂环烷基、C1-9杂芳基、-OR12、-N(R12)(R13)、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-9杂环烷基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代。
在一些实施方案中，R2是-OR12。在一些实施方案中，R2是-N(R12)(R13)。在一些实施方案中，R2是-C(O)R15。在一些实施方案中，R2是-C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，R2是-OR12。在一些实施方案中，R2是-NH(R12)。在一些实施方案中，R2是-C(O)R15。在一些实施方案中，R2是-C(O)NH(R12)。在一些实施方案中，R12是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R12是被一个R20k取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R12是被一个R20k取代的C1烷基。在一些实施方案中，R12是被一个R20k取代的C2烷基。在一些实施方案中，R12是被一个R20k取代的C3烷基。在一些实施方案中，R12是被一个R20k取代的C4烷基。在一些实施方案中，R12是被一个R20k取代的C5烷基。在一些实施方案中，R12是被一个R20k取代的C6烷基。在一些实施方案中，R12是被一个R20k取代的C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R12是被一个R20k取代的C4杂环烷基。在一些实施方案中，R12是被一个R20k取代的C3杂环烷基。在一些实施方案中，R12是C3杂环烷基。在一些实施方案中，R12是被两个R20k取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R15是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R15是被一个R20k取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R15是被一个R20k取代的C1烷基。在一些实施方案中，R15是被一个R20k取代的C2烷基。在一些实施方案中，R15是被一个R20k取代的C3烷基。在一些实施方案中，R15是被一个R20k取代的C4烷基。在一些实施方案中，R15是被一个R20k取代的C5烷基。在一些实施方案中，R15是被一个R20k取代的C6烷基。在一些实施方案中，R15是被一个R20k取代的C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R15是被一个R20k取代的C4杂环烷基。在一些实施方案中，R15是被一个R20k取代的C3杂环烷基。在一些实施方案中，R15是C3杂环烷基。在一些实施方案中，R15是被两个R20k取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R20k独立地是-NHS(O)2R25并且R25是C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20k独立地是-S(O)2R25并且R25是C1-6烷基。在一些实施方案中，R20k是-OR21并且R21是C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20k是-CF3。在一些实施方案中，R20k是-C(卤素)3。在一些实施方案中，R20k独立地是卤素。在一些实施方案中，R20k独立地是-F。在一些实施方案中，R20k独立地是C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20k是-OR21并且R21是C1-6烷基。在一些实施方案中，R20k是-CN。在一些实施方案中，R20k是C6-10芳基。在一些实施方案中，R20k是苯基。在一些实施方案中，R20k是C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R20k是C5杂环烷基。在一些实施方案中，R20k是被C1-6烷基取代的C5杂环烷基。
在一些实施方案中，R2是被一个R20k取代的C1-9杂芳基。在一些实施方案中，R2是被一个R20b取代的C3杂芳基。在一些实施方案中，R2是C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R2是C4杂环烷基。在一些实施方案中，R2是被一个R20b取代的C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R2是-N(R14)C(O)R15。在一些实施方案中，R2是C2-6炔基。在一些实施方案中，R20b独立地是-NHS(O)2R25并且R25是C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20b独立地是-S(O)2R25并且R25是C1-6烷基。在一些实施方案中，R20b是-OR21并且R21是C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20b是-CF3。在一些实施方案中，R20b是-C(卤素)3。在一些实施方案中，R20b独立地是卤素。在一些实施方案中，R20b独立地是-F。在一些实施方案中，R20b独立地是C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20b是-OR21并且R21是C1-6烷基。在一些实施方案中，R20b是-CN。在一些实施方案中，R20b是C6-10芳基。在一些实施方案中，R20b是苯基。在一些实施方案中，R20b是C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R20b是C5杂环烷基。在一些实施方案中，R20b是被C1-6烷基取代的C5杂环烷基。在一些实施方案中，R2是被一个R20b取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R20b是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R20b是被由-NHS(O)2R25取代的C1-C6烷基取代的C1-C6烷基，并且R25是C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20b是被由-S(O)2R25取代的C2-9杂环烷基取代的C1-C6烷基并且R25是C1-6烷基。在一些实施方案中，R20b是被由-S(O)2R25取代的C4杂环烷基取代的C1-C6烷基，并且R25是C1-6烷基。在一些实施方案中，R20b是被由-S(O)2R25取代的C3杂环烷基取代的C1-C6烷基，并且R25是C1-6烷基。在一些实施方案中，R20b是被C3杂环烷基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R20b是被由两个卤素取代的C1-C6烷基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R20b是被由-OR21取代的C1-C6烷基取代的C1-C6烷基，并且R21是C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20b是被由-CF3取代的C1-C6烷基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R20b是被由-C(卤素)3取代的C1-C6烷基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R20b是被由卤素取代的C1-C6烷基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R20b是被由-F取代的C1-C6烷基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R20b是被由C3-6环烷基取代的C1-C6烷基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R20b是被由-OR21取代的C1-C6烷基取代的C1-C6烷基，并且R21是C1-6烷基。在一些实施方案中，R20b是被由-CN取代的C1-C6烷基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R20b是被由C6-10芳基取代的C1-C6烷基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R20b是被由苯基取代的C1-C6烷基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R20b是被由C2-9杂环烷基取代的C1-C6烷基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R20b是被由C5杂环烷基取代的C1-C6烷基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R20b是被由C1-6烷基取代的C5杂环烷基取代的C1-C6烷基取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2选自-OR12、-N(R12)(R13)、-C(O)R15和-C(O)N(R12)(R13)；R13是氢；
R12独立地是/>
R15独立地是
并且
R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R26独立地选自-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)和-C(O)R25。
在一些实施方案中，R2选自-OR12、-N(R12)(R13)、-C(O)R15和-C(O)N(R12)(R13)；R13是氢；
R12独立地是
R15独立地是
/>
并且
R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R26独立地选自-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)和-C(O)R25。
在一些实施方案中，R2选自 并且R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R26独立地选自-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)和-C(O)R25。
在一些实施方案中，R2选自-OR12、-N(R12)(R13)、-C(O)R15和-C(O)N(R12)(R13)；R13是氢；
R12和R15独立地是
并且R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，R2独立地是
并且R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是/>在一些实施方案中，R2是-CN。在一些实施方案中，R2是-F。在一些实施方案中，R2是-CF3。在一些实施方案中，R2是-OCH3。在一些实施方案中，R2是环丙基。在一些实施方案中，R2是-OCH2CF3。在一些实施方案中，R2是-CH3。/>
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W3是N。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W3是N(R3)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W3是O。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W3是C(R3)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W3是C(R3)(R3a)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W3是C(O)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W3是S(O)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W3是S(O)2。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W3是S(O)(NR3)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W3是S(O)(R3)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W3是P(O)(R3)。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R3独立地是氢。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R3独立地是卤素。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R3独立地是-CN。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R3独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R3独立地是-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15或-CH2S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R3独立地是被一个、两个或三个R20c取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。
在一些实施方案中，R3是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代。在一些实施方案中，当W3是N(R3)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)时；R3是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代。在一些实施方案中，R3是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代。在一些实施方案中，当W3是N(R3)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)时；R3是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代。
在一些实施方案中，R3是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代。在一些实施方案中，R3是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代。在一些实施方案中，当W3是N(R3)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)时；R3是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代。在一些实施方案中，当W3是N(R3)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)时；R3是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R3a独立地是氢。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R3a独立地是卤素。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R3a独立地是-CN。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R3a独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R3a独立地是-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15或-CH2S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R3a独立地是被一个、两个或三个R20c取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R3和R3a结合以形成C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R3和R3a结合以形成C2-9杂环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R3和R3a结合以形成被一个、两个或三个R20c取代的C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R3和R3a结合以形成被一个、两个或三个R20c取代的C2-9杂环烷基。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R3选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-OR12、-SR12和-N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20c取代。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R3选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C3-6环烷基和-OR12，其中C1-6烷基和C3-6环烷基任选地被一个、两个或三个R20c取代。在一些实施方案中，R3是-CN。在一些实施方案中，R3是-F。在一些实施方案中，R3是-CF3。在一些实施方案中，R3是-OCH3。在一些实施方案中，R3是环丙基。在一些实施方案中，R3是-OCH2CF3。在一些实施方案中，R3是-CH3。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W4是N。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W4是N(R4)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W4是O。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W4是C(R4)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W4是C(R4)(R4a)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W4是C(O)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W4是S(O)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W4是S(O)2。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W4是S(O)(NR4)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W4是S(O)(R4)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W4是P(O)(R4)。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R4独立地是氢。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R4独立地是卤素。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R4独立地是-CN。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R4独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R4独立地是-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15或-CH2S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R4独立地是被一个、两个或三个R20d取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R4独立地是C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R4独立地是C1-4烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R4独立地是C1-3烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R4独立地是C1-2烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R4独立地是甲基。在一些实施方案中，R4是-CN。在一些实施方案中，R4是-F。在一些实施方案中，R4是-CF3。在一些实施方案中，R4是-OCH3。在一些实施方案中，R4是环丙基。在一些实施方案中，R4是-OCH2CF3。在一些实施方案中，R4是-CH3。
在一些实施方案中，R4是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代。在一些实施方案中，R4是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代。在一些实施方案中，当W4是N(R4)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)时；R4是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代。在一些实施方案中，当W4是N(R4)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)时；R4是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R4a独立地是氢。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R4a独立地是卤素。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R4a独立地是-CN。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R4a独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R4a独立地是-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15或-CH2S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R4a独立地是被一个、两个或三个R20d取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R4a独立地是C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R4a独立地是C1-4烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R4a独立地是C1-3烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R4a独立地是C1-2烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R4a独立地是甲基。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R4和R4a结合以形成C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R4和R4a结合以形成C2-9杂环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R4和R4a结合以形成被一个、两个或三个R20d取代的C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R4和R4a结合以形成被一个、两个或三个R20d取代的C2-9杂环烷基。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W5是N。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W5是C。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W6是N。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W6是C。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W1、W2、W3、W4、W5和W6中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)或N(R4)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W1、W2、W3和W4中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)或N(R4)。
在一些实施方案(例如，包括式(I)，或其子式)中，两个环A是双键。在一些实施方案(例如，包括式(I)，或其子式)中，三个环A/>是双键。在式(III)或其子式的一些实施方案中，没有环A/>是双键。在式(III)或其子式的一些实施方案中，一个环A/>是双键。在式(III)或其子式的一些实施方案中，两个环A/>是双键。
在式(III)或其子式的一些实施方案中，W3是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；W4是N(R4)；W1是C(R1)；并且W2是C(R2)。在式(III)或其子式的一些实施方案中，W1是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；W2是N(R2)；W3是C(R3)(R3a)；并且W4是C(R4)(R4a)。在式(III)或其子式的一些实施方案中，W3是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；W4是N(R4)；W2是N(R2)；并且W1是C(R1)(R1a)。在式(III)或其子式的一些实施方案中，W3是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；W2是N(R2)；W1是C(R1)(R1a)；并且W4是C(R4)(R4a)。在式(III)或其子式的一些实施方案中，W3是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；W2是N(R2)；W1是C(R1)；并且W4是N。在式(III)或其子式的一些实施方案中，W3是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；W2是N(R2)；W1是C(R1)；并且W4是C(R4)。在式(III)或其子式的一些实施方案中，W4是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；W3是N(R3)；W1是N；并且W2是C(R2)。在式(III)或其子式的一些实施方案中，W4是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；W3是N(R3)；W1是C(R1)；并且W2是C(R2)。在式(III)或其子式的一些实施方案中，W3是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；W4是N(R4)；W2是C(R2)；并且W1是C(R1)。在式(III)或其子式的一些实施方案中，W1是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；W2是N(R2)；W3是C(R3)；并且W4是C(R4)。在式(III)或其子式的一些实施方案中，W1是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；W2是N(R2)；W3是C(R3)；并且W4是N。在式(III)或其子式的一些实施方案中，W4是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；W3是C(R3)(R3a)；W1是O；并且W2是C(R2)(R2a)。在式(III)或其子式的一些实施方案中，W4是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；W3是C(R3)；W1是O；并且W2是C(R2)。在式(III)或其子式的一些实施方案中，W1是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；W3是C(R3)(R3a)；W4是O；并且W2是C(R2)(R2a)。在式(III)或其子式的一些实施方案中，W1是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；W3是C(R3)；W4是O；并且W2是C(R2)。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W1是C(R1)；W2是C(R2)；W3是N；并且W4是N。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W1是C(R1)；W2是C(R2)；W3是C(R3)；并且W4是N。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W1是C(R1)；W2是C(R2)；W3是N；并且W4是C(R4)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W1是N；W2是C(R2)；W3是C(R3)；并且W4是C(R4)。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W1是N，W2是C(R2)，W3是C(R3)，并且W4是C(R4)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W1是C(R1)，W2是N，W3是C(R3)，并且W4是C(R4)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W1是C(R1)，W2是C(R2)，W3是N，并且W4是C(R4)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W1是C(R1)，W2是C(R2)，W3是C(R3)，并且W4是N。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W1是C(R1)并且W2是C(R2)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W3是N(R3)并且W4是C(O)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W3是C(O)并且W4是N(R4)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W3是O并且W4是C(R4)(R4a)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W1是C(R1)(R1a)，W2是O，W3是C(R3)，并且W4是C(R4)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W1是CO、N(R1)或C(R1)(R1a)；W2是CO、N(R2)或C(R2)(R2a)；W3是N或C(R3)；并且W4是N或C(R4)。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W3和W4通过双键连接。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W1是N(R1)并且W3和W4通过双键连接。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W2是N(R2)并且W1是C(R1)(R1a)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W4是N(R4)并且W1和W2通过双键连接。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W2是C(R2)(R2a)并且W3是C(R3)(R3a)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，W2是C(R2)并且W3是C(R3)。在式(III)或其子式的一些实施方案中，W4是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；W3是N；并且W2是C(R2)。在式(III)或其子式的一些实施方案中，W4是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；W2是N；并且W3是C(R3)。在式(III)或其子式的一些实施方案中，W4是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；W3是C(R3)；并且W2是C(R2)。在式(III)或其子式的一些实施方案中，W4是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；W3是N；并且W2是N。在式(III)或其子式的一些实施方案中，W1是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；W3是N；并且W2是C(R2)。在式(III)或其子式的一些实施方案中，W1是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；W2是N；并且W3是C(R3)。在式(III)或其子式的一些实施方案中，W1是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；W3是C(R3)；并且W2是C(R2)。在式(III)或其子式的一些实施方案中，W1是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；W3是N；并且W2是N。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12独立地是氢。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基或C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12独立地是任选地被一个、两个或三个R20k取代的C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12独立地是C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12独立地是C1-4烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12独立地是C1-3烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12独立地是C1-2烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12是甲基。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12a独立地是氢。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12a独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12a独立地是任选地被一个、两个或三个R20k取代的C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12a独立地是C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12a独立地是C1-4烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12独立地是C1-3烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12a独立地是C1-2烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12a是甲基。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12独立地是氢。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12独立地是C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12独立地是C2-6烯基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12独立地是C2-6炔基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12独立地是C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12独立地是-CH2-C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12独立地是C2-9杂环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12独立地是-CH2-C2-9杂环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12独立地是C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12独立地是-CH2-C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12独立地是C1-9杂芳基。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C2-6烯基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C2-6炔基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12独立地是被一个、两个或三个R20k取代的-CH2-C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12独立地是被一个、两个或三个R20k取代的-CH2-C2-9杂环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12独立地是被一个、两个或三个R20k取代的-CH2-C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C1-9杂芳基。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12a独立地是氢。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12a独立地是C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12a独立地是C2-6烯基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12a独立地是C2-6炔基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12a独立地是C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12a独立地是-CH2-C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12a独立地是-CH2-C2-9杂环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12a独立地是C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12a独立地是-CH2-C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12a独立地是C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12a独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12a独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C2-6烯基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12a独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C2-6炔基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12a独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12a独立地是被一个、两个或三个R20k取代的-CH2-C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12a独立地是被一个、两个或三个R20k取代的-CH2-C2-9杂环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12a独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12a独立地是被一个、两个或三个R20k取代的-CH2-C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12a独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C1-9杂芳基。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R13独立地是氢。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R13独立地是C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R13独立地是C1-6卤代烷基。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12和R13与它们所连接的氮一起形成C2-9杂环烷基环。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R12和R13与它们所连接的氮一起形成被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基环。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R14独立地是氢。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R14独立地是C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R14独立地是C1-6卤代烷基。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R15独立地是C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R15独立地是C2-6烯基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R15独立地是C2-6炔基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R15独立地是C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R15独立地是C1-6杂烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R15独立地是C2-9杂环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R15独立地是C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R15独立地是C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R15独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R15独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C2-6烯基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R15独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C2-6炔基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R15独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R15独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C1-6杂烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R15独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R15独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R15独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R15独立地选自被一个、两个或三个R20k取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16独立地是-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16独立地是-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)，其中C1-6亚烷基被一个、两个或三个R20l取代。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16独立地是-P(O)(OR16a)(OR16b)。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16独立地是-C1亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16独立地是-C1亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)，其中C1亚烷基被一个或两个R20l取代。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16独立地是-C2亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16独立地是-C2亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)，其中C2亚烷基被一个、两个或三个R20l取代。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16独立地是-C3亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16独立地是-C3亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)，其中C3亚烷基被一个、两个或三个R20l取代。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16独立地是-C4亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16独立地是-C4亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)，其中C4亚烷基被一个、两个或三个R20l取代。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16独立地是-C5亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16独立地是-C5亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)，其中C5亚烷基被一个、两个或三个R20l取代。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16独立地是-C6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16独立地是-C6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)，其中C6亚烷基被一个、两个或三个R20l取代。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16a独立地是氢。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16a独立地是C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16a独立地是C2-6烯基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16a独立地是C2-6炔基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16a独立地是C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16a独立地是-CH2-C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16a独立地是-CH2-C2-9杂环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16a独立地是C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16a独立地是-CH2-C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16a独立地是C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16a独立地是被一个、两个或三个R20m取代的C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16a独立地是被一个、两个或三个R20m取代的C2-6烯基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16a独立地是被一个、两个或三个R20m取代的C2-6炔基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16a独立地是被一个、两个或三个R20m取代的C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16a独立地是被一个、两个或三个R20m取代的-CH2-C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16a独立地是被一个、两个或三个R20m取代的-CH2-C2-9杂环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16a独立地是被一个、两个或三个R20m取代的C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16a独立地是被一个、两个或三个R20m取代的-CH2-C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16a独立地是被一个、两个或三个R20m取代的C1-9杂芳基。
在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16b独立地是氢。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16b独立地是C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16b独立地是C2-6烯基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16b独立地是C2-6炔基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16b独立地是C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16b独立地是-CH2-C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16b独立地是-CH2-C2-9杂环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16b独立地是C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16b独立地是-CH2-C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16b独立地是C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16b独立地是被一个、两个或三个R20m取代的C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16b独立地是被一个、两个或三个R20m取代的C2-6烯基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16b独立地是被一个、两个或三个R20m取代的C2-6炔基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16b独立地是被一个、两个或三个R20m取代的C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16b独立地是被一个、两个或三个R20m取代的-CH2-C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16b独立地是被一个、两个或三个R20m取代的-CH2-C2-9杂环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16b独立地是被一个、两个或三个R20m取代的C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16b独立地是被一个、两个或三个R20m取代的-CH2-C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)，或其子式)中，R16b独立地是被一个、两个或三个R20m取代的C1-9杂芳基。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，X是N。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，X是C(R5)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，X是CH。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，X是C(卤素)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，X是C(F)。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R5是氢。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R5是卤素。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R5是-F。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R5是-Cl。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R5是-Br。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R5是-I。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R5是-CN。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R5是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20e取代。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R5是C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R5是C1-4烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R5是C1-3烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R5是C1-2烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R5是甲基。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R5是氢。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R5是卤素。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R5是-CN。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R5是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R5是-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R5是被一个、两个或三个R20e取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R5选自氢、卤素和任选地被一个、两个或三个R20e取代的C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R5选自氢和卤素。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，Y是N。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，Y是C(R6)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，Y是CH。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，Y是C(R6)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，Y是C(OH)。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是-OR16。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是-N(R12)(R16)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是-OR12。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是-OR12a。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是-SR12。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是-N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是任选地被一个、两个或三个R20f取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是-OH。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是C1-4烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是C1-3烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是C1-2烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是甲基。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是氢。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是卤素。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是-CN。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是-OR16。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是-N(R12)(R16)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是-OR12。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是-OR12a。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是-SR12。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是-N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是-C(O)OR12。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是-OC(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是-N(R14)C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是-N(R14)C(O)OR12。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是-N(R14)S(O)2R15。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是-C(O)R15。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是-S(O)R15。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是-OC(O)R15。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是-C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是-C(O)C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是-N(R14)C(O)R15。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是-S(O)2R15。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是-S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是-S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是-CH2C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是-CH2N(R14)C(O)R15。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是-CH2S(O)2R15。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是-CH2S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6是被一个、两个或三个R20f取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R6选自氢、卤素、-OR12a和任选地被一个、两个或三个R20f取代的C1-6烷基。
在式(I)或其子式的一些实施方案中，J3是CH2，并且R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12a、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代。在式(I)或其子式的一些实施方案中，J3是CH2，并且R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代。在式(I)或其子式的一些实施方案中，J3是CH2并且R6是-OR16。在式(I)或其子式的一些实施方案中，J3是CH2并且R6是-N(R12)(R16)。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，Z是N。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，Z是C(R7)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，Z是CH。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，Z是C(R7)。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R7是氢。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R7是卤素。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R7是-CN。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R7是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R7是C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R7是C1-4烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R7是C1-2烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R7是甲基。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R7是氢。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R7是卤素。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R7是-CN。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R7是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15或-CH2S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R7是被一个、两个或三个R20g取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R7选自氢、卤素和任选地被一个、两个或三个R20g取代的C1-6烷基。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R8是氢。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R8是卤素。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R8是-CN。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R8是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15或-CH2S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R8是被一个、两个或三个R20h取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R9是氢。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R9是卤素。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R9是-CN。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R9是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R9是-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15或-CH2S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R9是被一个、两个或三个R20i取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R9a是氢。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R9a是卤素。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R9a是-CN。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R9a是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R9a是-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15或-CH2S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R9a是被一个、两个或三个R20i取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R9和R9a结合以形成C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R9和R9a结合以形成C2-9杂环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R9和R9a结合以形成被一个、两个或三个R20i取代的C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R9和R9a结合以形成被一个、两个或三个R20i取代的C2-9杂环烷基。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R9和R9a是氢。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R10是氢。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R10是卤素。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R10是-CN。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R10是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R10是-R16。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R10是-OR16。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R10是-N(R12)(R16)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R10是-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15或-CH2S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R10是被一个、两个或三个R20j取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R10a是氢。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R10a是卤素。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R10a是-CN。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R10a是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R10a是-R16。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R10a是-OR16。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R10a是-N(R12)(R16)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R10a是-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15或-CH2S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R10a是被一个、两个或三个R20j取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R10和R10a结合以形成C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R10和R10a结合以形成C2-9杂环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R10和R10a结合以形成被一个、两个或三个R20j取代的C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R10和R10a结合以形成被一个、两个或三个R20j取代的C2-9杂环烷基。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，J1是N。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，J1是C。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，J1是C(R8)。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，J2是N。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，J2是N(R9)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，J2是C(R9)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，J2是C(H)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，J2是C(R9)(R9a)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，J2是CH2。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，J2是C(O)。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，J3是N(R10)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，J3是C(R10)(R10a)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，J3是NH。
在(例如，式(I)或其子式)的一些实施方案中，J3是CH2，并且R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12a、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代。在(例如，式(I)或其子式)的一些实施方案中，J3是CH2，并且R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代。在(例如，式(I))或其子式的一些实施方案中，J3是CH2并且R6是-OR16。在(例如，式(I))或其子式的一些实施方案中，J3是CH2并且R6是-N(R12)(R16)。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，J1是N并且J2是C(R9)(R9a)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，J1是C(R8)并且J2是C(R9)(R9a)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，J1是C并且J2是C(R9)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，J1是N并且J2是C(R9)(R9a)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，J1是C(R8)并且J2是C(R9)(R9a)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，J1是C并且J2是C(R9)。
在一些实施方案中，R9是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代。在一些实施方案中，R9是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代。在一些实施方案中，当J2是N(R9)时；R9是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代。在一些实施方案中，当J2是N(R9)时；R9是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代。
在一些实施方案中，R10是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代。在一些实施方案中，R10是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代。在一些实施方案中，当J3是N(R10)时；R10是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代。在一些实施方案中，当J3是N(R10)时；R10是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W1是N。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W1是N(R1)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W1是O。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W1是C(R1)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W1是C(R1)(R1a)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W1是C(O)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W1是S(O)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W1是S(O)2。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W1是S(O)(NR1)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W1是S(O)(R1)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W1是P(O)(R1)。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R1是氢。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R1是卤素。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R1是-CN。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R1是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R1是-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15或-CH2S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R1是被一个、两个或三个R20a取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。
在一些实施方案中，R1是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代。在一些实施方案中，R1是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代。在一些实施方案中，当W1是N(R1)、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)时；R1是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代。在一些实施方案中，当W1是N(R1)、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)时；R1是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代。在一些实施方案中，R1是-CN。在一些实施方案中，R1是-F。在一些实施方案中，R1是-CF3。在一些实施方案中，R1是-OCH3。在一些实施方案中，R1是环丙基。在一些实施方案中，R1是-OCH2CF3。在一些实施方案中，R1是-CH3。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R1a是氢。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R1a是卤素。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R1a是-CN。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R1a是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R1a是-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15或-CH2S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R1a是被一个、两个或三个R20a取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R1和R1a结合以形成C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R1和R1a结合以形成C2-9杂环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R1和R1a结合以形成被一个、两个或三个R20a取代的C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R1和R1a结合以形成被一个、两个或三个R20a取代的C2-9杂环烷基。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W2是N。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W2是N(R2)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W2是O。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W2是C(R2)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W2是C(R2)(R2a)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W2是C(O)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W2是S(O)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W2是S(O)2。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W2是S(O)(NR2)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W2是S(O)(R2)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W2是P(O)(R2)。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R3a独立地是氢。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R3a独立地是卤素。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R3a独立地是-CN。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R3a独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R3a独立地是-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15或-CH2S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R3a独立地是被一个、两个或三个R20c取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R3和R3a结合以形成C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R3和R3a结合以形成C2-9杂环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R3和R3a结合以形成被一个、两个或三个R20c取代的C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R3和R3a结合以形成被一个、两个或三个R20c取代的C2-9杂环烷基。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R3选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-OR12、-SR12和-N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20c取代。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R3选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C3-6环烷基和-OR12，其中C1-6烷基和C3-6环烷基任选地被一个、两个或三个R20c取代。在一些实施方案中，R3是-CN。在一些实施方案中，R3是-F。在一些实施方案中，R3是-CF3。在一些实施方案中，R3是-OCH3。在一些实施方案中，R3是环丙基。在一些实施方案中，R3是-OCH2CF3。在一些实施方案中，R3是-CH3。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W4是N。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W4是N(R4)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W4是O。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W4是C(R4)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W4是C(R4)(R4a)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W4是C(O)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W4是S(O)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W4是S(O)2。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W4是S(O)(NR4)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W4是S(O)(R4)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W4是P(O)(R4)。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R4独立地是氢。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R4独立地是卤素。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R4独立地是-CN。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R4独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R4独立地是-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15或-CH2S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R4独立地是被一个、两个或三个R20d取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R4独立地是C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R4独立地是C1-4烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R4独立地是C1-3烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R4独立地是C1-2烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R4独立地是甲基。在一些实施方案中，R4是-CN。在一些实施方案中，R4是-F。在一些实施方案中，R4是-CF3。在一些实施方案中，R4是-OCH3。在一些实施方案中，R4是环丙基。在一些实施方案中，R4是-OCH2CF3。在一些实施方案中，R4是-CH3。
在一些实施方案中，R4是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代。在一些实施方案中，R4是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代。在一些实施方案中，当W4是N(R4)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)时；R4是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代。在一些实施方案中，当W4是N(R4)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)时；R4是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R4a独立地是氢。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R4a独立地是卤素。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R4a独立地是-CN。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R4a独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R4a独立地是-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15或-CH2S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R4a独立地是被一个、两个或三个R20d取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R4a独立地是C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R4a独立地是C1-4烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R4a独立地是C1-3烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R4a独立地是C1-2烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R4a独立地是甲基。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R4和R4a结合以形成C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R4和R4a结合以形成C2-9杂环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R4和R4a结合以形成被一个、两个或三个R20d取代的C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R4和R4a结合以形成被一个、两个或三个R20d取代的C2-9杂环烷基。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W5是N。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W5是C。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W5是CH。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W6是N。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W6是C。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W6是CH。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W1、W2、W3、W4、W5和W6中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)或N(R4)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W1、W2、W3和W4中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)或N(R4)。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)，或其子式)中，两个环A是双键。在一些实施方案(例如，包括式(XI)，或其子式)中，三个环A/>是双键。在式(XIII)或其子式的一些实施方案中，没有环A/>是双键。在式(XIII)或其子式的一些实施方案中，一个环A/>是双键。在式(XIII)或其子式的一些实施方案中，两个环A/>是双键。
在式X(III)或其子式的一些实施方案中，W3是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；W4是N(R4)；W1是C(R1)；并且W2是C(R2)。在式(XIII)或其子式的一些实施方案中，W1是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；W2是N(R2)；W3是C(R3)(R3a)；并且W4是C(R4)(R4a)。在式(XIII)或其子式的一些实施方案中，W3是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；W4是N(R4)；W2是N(R2)；并且W1是C(R1)(R1a)。在式(XIII)或其子式的一些实施方案中，W3是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；W2是N(R2)；W1是C(R1)(R1a)；并且W4是C(R4)(R4a)。在式(XIII)或其子式的一些实施方案中，W3是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；W2是N(R2)；W1是C(R1)；并且W4是N。在式(XIII)或其子式的一些实施方案中，W3是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；W2是N(R2)；W1是C(R1)；并且W4是C(R4)。在式(XIII)或其子式的一些实施方案中，W4是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；W3是N(R3)；W1是N；并且W2是C(R2)。在式(XIII)或其子式的一些实施方案中，W4是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；W3是N(R3)；W1是C(R1)；并且W2是C(R2)。在式(XIII)或其子式的一些实施方案中，W3是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；W4是N(R4)；W2是C(R2)；并且W1是C(R1)。在式(XIII)或其子式的一些实施方案中，W1是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；W2是N(R2)；W3是C(R3)；并且W4是C(R4)。在式(XIII)或其子式的一些实施方案中，W1是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；W2是N(R2)；W3是C(R3)；并且W4是N。在式(XIII)或其子式的一些实施方案中，W4是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；W3是C(R3)(R3a)；W1是O；并且W2是C(R2)(R2a)。在式(XIII)或其子式的一些实施方案中，W4是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；W3是C(R3)；W1是O；并且W2是C(R2)。在式(XIII)或其子式的一些实施方案中，W1是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；W3是C(R3)(R3a)；W4是O；并且W2是C(R2)(R2a)。在式(XIII)或其子式的一些实施方案中，W1是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；W3是C(R3)；W4是O；并且W2是C(R2)。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W1是C(R1)；W2是C(R2)；W3是N；并且W4是N。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W1是C(R1)；W2是C(R2)；W3是C(R3)；并且W4是N。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W1是C(R1)；W2是C(R2)；W3是N；并且W4是C(R4)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W1是N；W2是C(R2)；W3是C(R3)；并且W4是C(R4)。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W1是N，W2是C(R2)，W3是C(R3)，并且W4是C(R4)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W1是C(R1)，W2是N，W3是C(R3)，并且W4是C(R4)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W1是C(R1)，W2是C(R2)，W3是N，并且W4是C(R4)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W1是C(R1)，W2是C(R2)，W3是C(R3)，并且W4是N。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W1是C(R1)并且W2是C(R2)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W3是N(R3)并且W4是C(O)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W3是C(O)并且W4是N(R4)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W3是O并且W4是C(R4)(R4a)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W1是C(R1)(R1a)，W2是O，W3是C(R3)，并且W4是C(R4)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W1是CO、N(R1)或C(R1)(R1a)；W2是CO、N(R2)或C(R2)(R2a)；W3是N或C(R3)；并且W4是N或C(R4)。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W3和W4通过双键连接。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W1是N(R1)并且W3和W4通过双键连接。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W2是N(R2)并且W1是C(R1)(R1a)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W4是N(R4)并且W1和W2通过双键连接。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W2是C(R2)(R2a)并且W3是C(R3)(R3a)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，W2是C(R2)并且W3是C(R3)。在式(III)或其子式的一些实施方案中，W4是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；W3是N；并且W2是C(R2)。在式(III)或其子式的一些实施方案中，W4是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；W2是N；并且W3是C(R3)。在式(XIII)或其子式的一些实施方案中，W4是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；W3是C(R3)；并且W2是C(R2)。在式(XIII)或其子式的一些实施方案中，W4是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；W3是N；并且W2是N。在式(XIII)或其子式的一些实施方案中，W1是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；W3是N；并且W2是C(R2)。在式(XIII)或其子式的一些实施方案中，W1是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；W2是N；并且W3是C(R3)。在式(XIII)或其子式的一些实施方案中，W1是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；W3是C(R3)；并且W2是C(R2)。在式(XIII)或其子式的一些实施方案中，W1是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；W3是N；并且W2是N。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12独立地是氢。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基或C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12独立地是任选地被一个、两个或三个R20k取代的C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12独立地是C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12独立地是C1-4烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12独立地是C1-3烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12独立地是C1-2烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12是甲基。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12a独立地是氢。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12a独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12a独立地是任选地被一个、两个或三个R20k取代的C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12a独立地是C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12a独立地是C1-4烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12独立地是C1-3烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12a独立地是C1-2烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12a是甲基。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12独立地是氢。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12独立地是C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12独立地是C2-6烯基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12独立地是C2-6炔基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12独立地是C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12独立地是-CH2-C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12独立地是C2-9杂环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12独立地是-CH2-C2-9杂环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12独立地是C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12独立地是-CH2-C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12独立地是C1-9杂芳基。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C2-6烯基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C2-6炔基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12独立地是被一个、两个或三个R20k取代的-CH2-C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12独立地是被一个、两个或三个R20k取代的-CH2-C2-9杂环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12独立地是被一个、两个或三个R20k取代的-CH2-C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C1-9杂芳基。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12a独立地是氢。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12a独立地是C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12a独立地是C2-6烯基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12a独立地是C2-6炔基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12a独立地是C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12a独立地是-CH2-C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12a独立地是-CH2-C2-9杂环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12a独立地是C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12a独立地是-CH2-C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12a独立地是C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12a独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12a独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C2-6烯基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12a独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C2-6炔基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12a独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12a独立地是被一个、两个或三个R20k取代的-CH2-C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12a独立地是被一个、两个或三个R20k取代的-CH2-C2-9杂环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12a独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12a独立地是被一个、两个或三个R20k取代的-CH2-C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12a独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C1-9杂芳基。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R13独立地是氢。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R13独立地是C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R13独立地是C1-6卤代烷基。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12和R13与它们所连接的氮一起形成C2-9杂环烷基环。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R12和R13与它们所连接的氮一起形成被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基环。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R14独立地是氢。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R14独立地是C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R14独立地是C1-6卤代烷基。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R15独立地是C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R15独立地是C2-6烯基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R15独立地是C2-6炔基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R15独立地是C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R15独立地是C1-6杂烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R15独立地是C2-9杂环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R15独立地是C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R15独立地是C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R15独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R15独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C2-6烯基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R15独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C2-6炔基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R15独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R15独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C1-6杂烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R15独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R15独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R15独立地是被一个、两个或三个R20k取代的C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R15独立地选自被一个、两个或三个R20k取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16独立地是-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16独立地是-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)，其中C1-6亚烷基被一个、两个或三个R20l取代。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16独立地是-P(O)(OR16a)(OR16b)。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16独立地是-C1亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16独立地是-C1亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)，其中C1亚烷基被一个或两个R20l取代。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16独立地是-C2亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16独立地是-C2亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)，其中C2亚烷基被一个、两个或三个R20l取代。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16独立地是-C3亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16独立地是-C3亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)，其中C3亚烷基被一个、两个或三个R20l取代。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16独立地是-C4亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16独立地是-C4亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)，其中C4亚烷基被一个、两个或三个R20l取代。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16独立地是-C5亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16独立地是-C5亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)，其中C5亚烷基被一个、两个或三个R20l取代。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16独立地是-C6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16独立地是-C6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)，其中C6亚烷基被一个、两个或三个R20l取代。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16a独立地是氢。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16a独立地是C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16a独立地是C2-6烯基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16a独立地是C2-6炔基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16a独立地是C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16a独立地是-CH2-C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16a独立地是-CH2-C2-9杂环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16a独立地是C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16a独立地是-CH2-C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16a独立地是C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16a独立地是被一个、两个或三个R20m取代的C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16a独立地是被一个、两个或三个R20m取代的C2-6烯基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16a独立地是被一个、两个或三个R20m取代的C2-6炔基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16a独立地是被一个、两个或三个R20m取代的C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16a独立地是被一个、两个或三个R20m取代的-CH2-C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16a独立地是被一个、两个或三个R20m取代的-CH2-C2-9杂环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16a独立地是被一个、两个或三个R20m取代的C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16a独立地是被一个、两个或三个R20m取代的-CH2-C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16a独立地是被一个、两个或三个R20m取代的C1-9杂芳基。
在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16b独立地是氢。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16b独立地是C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16b独立地是C2-6烯基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16b独立地是C2-6炔基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16b独立地是C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16b独立地是-CH2-C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16b独立地是-CH2-C2-9杂环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16b独立地是C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16b独立地是-CH2-C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16b独立地是C1-9杂芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16b独立地是被一个、两个或三个R20m取代的C1-6烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16b独立地是被一个、两个或三个R20m取代的C2-6烯基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16b独立地是被一个、两个或三个R20m取代的C2-6炔基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16b独立地是被一个、两个或三个R20m取代的C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16b独立地是被一个、两个或三个R20m取代的-CH2-C3-6环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16b独立地是被一个、两个或三个R20m取代的-CH2-C2-9杂环烷基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16b独立地是被一个、两个或三个R20m取代的C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16b独立地是被一个、两个或三个R20m取代的-CH2-C6-10芳基。在一些实施方案(例如，包括式(XI)、(XII)、(XIII)和/或(XIV)，或其子式)中，R16b独立地是被一个、两个或三个R20m取代的C1-9杂芳基。
式I、II、III和/或IV的子式是与母体式(例如，I、II、III和/或IV)具有相同数字，后面跟随一个或多个字母和/或撇号和/或数字的那些式。在实施方案中，式I的子式包括I-3、Ia-3、Ib-3、Ic-3、Ig-3、Ih-3、Ii-3、I’、Ia’、Ib’、Ic’、Ia’-1、Ib’-1、Ic’-1、Ia’-2、Ib’-2、Ic’-2、I’‘、Ia’‘、Ib’‘、Ic’‘、Ia’‘-1、Ib’‘-1、Ic’‘-1、Ia’‘-2、Ib’‘-2、Ic’‘-2、I’“、Ia’“、Ib’“、Ic’“、Ia’“-1、Ib’“-1、Ic’“-1、Ia’“-2、Ib’“-2、Ic’“-2、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、Il、Im、In、Io、Ioa、Iob、Ioc、Ip、Ipa、Ipb、Ipc、Iq、Ir、Is、It、Iu、Iv、Iw、Ix、Iy、Iz、Iaa、Iab和Iac。在实施方案中，式II的子式包括II-3、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIj和IIk。在实施方案中，式III的子式包括III-3、III’、IIIa’、IIIb’、IIIc’、IIIa’-1、IIIb’-1、IIIc’-1、IIIa’-2、IIIb’-2、IIIc’-2、III’‘、IIIa’‘、IIIb’‘、IIIc’‘、IIIa’‘-1、IIIb’‘-1、IIIc’‘-1、IIIa’‘-2、IIIb’‘-2、IIIc’‘-2、III’“、IIIa’“、IIIb’“、IIIc’“、IIIa’“-1、IIIb’“-1、IIIc’“-1、IIIa’“-2、IIIb’“-2、IIIc’“-2、III4、IIIa4、IIIb4、IIIc4、IIIa4-1、IIIb4-1、IIIc4-1、IIIa4-2、IIIb4-2、IIIc4-2、III5、IIIa5、IIIb5、IIIc5、IIIa5-1、IIIb5-1、IIIc5-1、IIIa5-2、IIIb5-2、IIIc5-2、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIj、IIIk、IIIl、IIIm、IIIn、IIIo、IIIoa、IIIob、IIIoc、IIIp、IIIpa、IIIpb、IIIpc、IIIq、IIIr、IIIs、IIIt、IIIu、IIIv、IIIw、IIIx、IIIy和IIIz。在实施方案中，式IV的子式包括IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh、IVi、IVj、IVk、IVl、IVm、IVn和IVo。
在实施方案中，式(XI)或其子式的化合物被理解为包括选自以下式的式：I-3、Ia-3、Ib-3、Ic-3、Ig-3、Ih-3、Ii-3、I、I’、Ia’、Ib’、Ic’、Ia’-1、Ib’-1、Ic’-1、Ia’-2、Ib’-2、Ic’-2、I’‘、Ia’‘、Ib’‘、Ic’‘、Ia’‘-1、Ib’‘-1、Ic’‘-1、Ia’‘-2、Ib’‘-2、Ic’‘-2、I’“、Ia’“、Ib’“、Ic’“、Ia’“-1、Ib’“-1、Ic’“-1、Ia’“-2、Ib’“-2、Ic’“-2、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、Il、Im、In、Io、Ioa、Iob、Ioc、Ip、Ipa、Ipb、Ipc、Iq、Ir、Is、It、Iu、Iv、Iw、Ix、Iy、Iz、Iz、Iaa、Iab和Iac。
在实施方案中，式(XII)或其子式的化合物被理解为包括选自以下式的式：II-3、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIj和IIk。
在实施方案中，式(XIII)或其子式的化合物被理解为包括选自以下式的式：III-3、III、III’、IIIa’、IIIb’、IIIc’、IIIa’-1、IIIb’-1、IIIc’-1、IIIa’-2、IIIb’-2、IIIc’-2、III’‘、IIIa’‘、IIIb’‘、IIIc’‘、IIIa’‘-1、IIIb’‘-1、IIIc’‘-1、IIIa’‘-2、IIIb’‘-2、IIIc’‘-2、III’“、IIIa’“、IIIb’“、IIIc’“、IIIa’“-1、IIIb’“-1、IIIc’“-1、IIIa’“-2、IIIb’“-2、IIIc’“-2、III4、IIIa4、IIIb4、IIIc4、IIIa4-1、IIIb4-1、IIIc4-1、IIIa4-2、IIIb4-2、IIIc4-2、III5、IIIa5、IIIb5、IIIc5、IIIa5-1、IIIb5-1、IIIc5-1、IIIa5-2、IIIb5-2、IIIc5-2、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIj、IIIk、IIIl、IIIm、IIIn、IIIo、IIIoa、IIIob、IIIoc、IIIp、IIIpa、IIIpb、IIIpc、IIIq、IIIr、IIIs、IIIt、IIIt、IIIu、IIIv、IIIw、IIIx、IIIy和IIIz。
在实施方案中，式(XIV)或其子式的化合物被理解为包括选自以下式的式：IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh、IVi、IVj、IVk、IVl、IVm、IVn和IVo。在一些实施方案中，化合物是本文所述的化合物，包括式XI、XII、XIII或XIV中任一者的化合物；任何前述的子式；前述任一者的实施方案；或者本文的图、表、方面、实施方案或权利要求中描述的化合物。在本文所述的方法的一些实施方案中，所述方法可以包括(例如，使用、实施或施用)本文所述的任何化合物，包括式XI、XII、XIII或XIV中任一者的化合物；任何前述的子式；或者前述任一者的实施方案；或者本文的图、表、方面、实施方案或权利要求中描述的化合物。
在一些实施方案中，化合物具有下式：并且R2如本文所述。在一些实施方案中，化合物具有下式：/>并且R2如本文所述。在一些实施方案中，化合物具有下式：/>并且R2如本文所述。在一些实施方案中，化合物具有下式：/>并且R2和R4如本文所述。在一些实施方案中，化合物具有下式：/>并且R2和R4如本文所述。在一些实施方案中，化合物具有下式：/>并且R2和R4如本文所述。在一些实施方案中，化合物具有下式：/>并且R2如本文所述。在一些实施方案中，化合物具有下式：/>并且R2如本文所述。在一些实施方案中，化合物具有下式：并且R2如本文所述。在一些实施方案中，化合物具有下式：/>并且R2如本文所述。在一些实施方案中，化合物具有下式：并且R2如本文所述。在一些实施方案中，化合物具有下式：并且R2如本文所述。在一些实施方案中，化合物具有下式：并且R2如本文所述。在一些实施方案中，化合物具有下式：并且R2如本文所述。在一些实施方案中，化合物具有下式：并且R2如本文所述。在一些实施方案中，化合物具有下式：并且R2如本文所述。在一些实施方案中，化合物具有下式：并且R2如本文所述。在一些实施方案中，化合物具有下式：/>并且R2如本文所述。在一些实施方案中，化合物具有下式：并且R2如本文所述。在一些实施方案中，化合物具有下式：并且R2如本文所述。在一些实施方案中，化合物具有下式：并且R2如本文所述。在一些实施方案中，化合物具有下式：并且R2如本文所述。在一些实施方案中，化合物具有下式：并且R2如本文所述。在一些实施方案中，化合物具有下式：并且R2如本文所述。
在实施方案中，每个R20a、R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j、R20k、R20l和R20m独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，R20a独立地是氧代。在一些实施方案中，R20a独立地是-CN。在一些实施方案中，R20a独立地是卤素。在一些实施方案中，R20a独立地是-CN。在一些实施方案中，R20a独立地是C1-6烷基。在一些实施方案中，R20a独立地是C2-6烯基。在一些实施方案中，R20a独立地是C2-6炔基。在一些实施方案中，R20a独立地是C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20a独立地是-CH2-C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20a独立地是C1-6杂烷基。在一些实施方案中，R20a独立地是C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R20a独立地是-CH2-C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R20a独立地是C6-10芳基。在一些实施方案中，R20a独立地是-CH2-C6-10芳基。在一些实施方案中，R20a独立地是C1-9杂芳基。在一些实施方案中，R20a独立地是-OR21。在一些实施方案中，R20a独立地是-SR21。在一些实施方案中，R20a独立地是-N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20a独立地是-C(O)OR22。在一些实施方案中，R20a独立地是-C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20a独立地是-C(O)C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20a独立地是-OC(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20a独立地是-N(R24)C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20a独立地是-N(R24)C(O)OR22。在一些实施方案中，R20a独立地是-N(R24)C(O)R25。在一些实施方案中，R20a独立地是-N(R24)S(O)2R25。在一些实施方案中，R20a独立地是-C(O)R25。在一些实施方案中，R20a独立地是-S(O)2R25。在一些实施方案中，R20a独立地是-S(O)2N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20a独立地是-OCH2C(O)OR22。在一些实施方案中，R20a独立地是-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20a独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-6烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20a独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-6烯基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20a独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-6炔基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20a独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C3-6环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20a独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C3-6环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20a独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-6杂烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20a独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-9杂环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20a独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C2-9杂环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20a独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C6-10芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20a独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C6-10芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20a独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-9杂芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20a独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，R20b独立地是氧代。在一些实施方案中，R20b独立地是-CN。在一些实施方案中，R20b独立地是卤素。在一些实施方案中，R20b独立地是-CN。在一些实施方案中，R20b独立地是C1-6烷基。在一些实施方案中，R20b独立地是C2-6烯基。在一些实施方案中，R20b独立地是C2-6炔基。在一些实施方案中，R20b独立地是C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20b独立地是-CH2-C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20b独立地是C1-6杂烷基。在一些实施方案中，R20b独立地是C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R20b独立地是-CH2-C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R20b独立地是C6-10芳基。在一些实施方案中，R20b独立地是-CH2-C6-10芳基。在一些实施方案中，R20b独立地是C1-9杂芳基。在一些实施方案中，R20b独立地是-OR21。在一些实施方案中，R20b独立地是-SR21。在一些实施方案中，R20b独立地是-N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20b独立地是-C(O)OR22。在一些实施方案中，R20b独立地是-C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20b独立地是-C(O)C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20b独立地是-OC(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20b独立地是-N(R24)C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20b独立地是-N(R24)C(O)OR22。在一些实施方案中，R20b独立地是-N(R24)C(O)R25。在一些实施方案中，R20b独立地是-N(R24)S(O)2R25。在一些实施方案中，R20b独立地是-C(O)R25。在一些实施方案中，R20b独立地是-S(O)2R25。在一些实施方案中，R20b独立地是-S(O)2N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20b独立地是-OCH2C(O)OR22。在一些实施方案中，R20b独立地是-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20b独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-6烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20b独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-6烯基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20b独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-6炔基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20b独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C3-6环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20b独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C3-6环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20b独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-6杂烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20b独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-9杂环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20b独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C2-9杂环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20b独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C6-10芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20b独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C6-10芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20b独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-9杂芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20b独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，R20c独立地是氧代。在一些实施方案中，R20c独立地是-CN。在一些实施方案中，R20c独立地是卤素。在一些实施方案中，R20c独立地是-CN。在一些实施方案中，R20c独立地是C1-6烷基。在一些实施方案中，R20c独立地是C2-6烯基。在一些实施方案中，R20c独立地是C2-6炔基。在一些实施方案中，R20c独立地是C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20c独立地是-CH2-C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20c独立地是C1-6杂烷基。在一些实施方案中，R20c独立地是C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R20c独立地是-CH2-C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R20c独立地是C6-10芳基。在一些实施方案中，R20c独立地是-CH2-C6-10芳基。在一些实施方案中，R20c独立地是C1-9杂芳基。在一些实施方案中，R20c独立地是-OR21。在一些实施方案中，R20c独立地是-SR21。在一些实施方案中，R20c独立地是-N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20c独立地是-C(O)OR22。在一些实施方案中，R20c独立地是-C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20c独立地是-C(O)C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20c独立地是-OC(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20c独立地是-N(R24)C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20c独立地是-N(R24)C(O)OR22。在一些实施方案中，R20c独立地是-N(R24)C(O)R25。在一些实施方案中，R20c独立地是-N(R24)S(O)2R25。在一些实施方案中，R20c独立地是-C(O)R25。在一些实施方案中，R20c独立地是-S(O)2R25。在一些实施方案中，R20c独立地是-S(O)2N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20c独立地是-OCH2C(O)OR22。在一些实施方案中，R20c独立地是-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20c独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-6烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20c独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-6烯基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20c独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-6炔基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20c独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C3-6环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20c独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C3-6环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20c独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-6杂烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20c独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-9杂环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20c独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C2-9杂环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20c独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C6-10芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20c独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C6-10芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20c独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-9杂芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20c独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，R20d独立地是氧代。在一些实施方案中，R20d独立地是-CN。在一些实施方案中，R20d独立地是卤素。在一些实施方案中，R20d独立地是-CN。在一些实施方案中，R20d独立地是C1-6烷基。在一些实施方案中，R20d独立地是C2-6烯基。在一些实施方案中，R20d独立地是C2-6炔基。在一些实施方案中，R20d独立地是C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20d独立地是-CH2-C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20d独立地是C1-6杂烷基。在一些实施方案中，R20d独立地是C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R20d独立地是-CH2-C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R20d独立地是C6-10芳基。在一些实施方案中，R20d独立地是-CH2-C6-10芳基。在一些实施方案中，R20d独立地是C1-9杂芳基。在一些实施方案中，R20d独立地是-OR21。在一些实施方案中，R20d独立地是-SR21。在一些实施方案中，R20d独立地是-N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20d独立地是-C(O)OR22。在一些实施方案中，R20d独立地是-C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20d独立地是-C(O)C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20d独立地是-OC(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20d独立地是-N(R24)C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20d独立地是-N(R24)C(O)OR22。在一些实施方案中，R20d独立地是-N(R24)C(O)R25。在一些实施方案中，R20d独立地是-N(R24)S(O)2R25。在一些实施方案中，R20d独立地是-C(O)R25。在一些实施方案中，R20d独立地是-S(O)2R25。在一些实施方案中，R20d独立地是-S(O)2N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20d独立地是-OCH2C(O)OR22。在一些实施方案中，R20d独立地是-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20d独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-6烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20d独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-6烯基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20d独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-6炔基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20d独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C3-6环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20d独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C3-6环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20d独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-6杂烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20d独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-9杂环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20d独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C2-9杂环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20d独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C6-10芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20d独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C6-10芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20d独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-9杂芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20d独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，R20e独立地是氧代。在一些实施方案中，R20e独立地是-CN。在一些实施方案中，R20e独立地是卤素。在一些实施方案中，R20e独立地是-CN。在一些实施方案中，R20e独立地是C1-6烷基。在一些实施方案中，R20e独立地是C2-6烯基。在一些实施方案中，R20e独立地是C2-6炔基。在一些实施方案中，R20e独立地是C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20e独立地是-CH2-C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20e独立地是C1-6杂烷基。在一些实施方案中，R20e独立地是C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R20e独立地是-CH2-C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R20e独立地是C6-10芳基。在一些实施方案中，R20e独立地是-CH2-C6-10芳基。在一些实施方案中，R20e独立地是C1-9杂芳基。在一些实施方案中，R20e独立地是-OR21。在一些实施方案中，R20e独立地是-SR21。在一些实施方案中，R20e独立地是-N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20e独立地是-C(O)OR22。在一些实施方案中，R20e独立地是-C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20e独立地是-C(O)C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20e独立地是-OC(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20e独立地是-N(R24)C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20e独立地是-N(R24)C(O)OR22。在一些实施方案中，R20e独立地是-N(R24)C(O)R25。在一些实施方案中，R20e独立地是-N(R24)S(O)2R25。在一些实施方案中，R20e独立地是-C(O)R25。在一些实施方案中，R20e独立地是-S(O)2R25。在一些实施方案中，R20e独立地是-S(O)2N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20e独立地是-OCH2C(O)OR22。在一些实施方案中，R20e独立地是-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20e独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-6烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20e独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-6烯基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20e独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-6炔基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20e独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C3-6环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20e独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C3-6环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20e独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-6杂烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20e独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-9杂环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20e独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C2-9杂环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20e独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C6-10芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20e独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C6-10芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20e独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-9杂芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20e独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，R20f独立地是氧代。在一些实施方案中，R20f独立地是-CN。在一些实施方案中，R20f独立地是卤素。在一些实施方案中，R20f独立地是-CN。在一些实施方案中，R20f独立地是C1-6烷基。在一些实施方案中，R20f独立地是C2-6烯基。在一些实施方案中，R20f独立地是C2-6炔基。在一些实施方案中，R20f独立地是C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20f独立地是-CH2-C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20f独立地是C1-6杂烷基。在一些实施方案中，R20f独立地是C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R20f独立地是-CH2-C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R20f独立地是C6-10芳基。在一些实施方案中，R20f独立地是-CH2-C6-10芳基。在一些实施方案中，R20f独立地是C1-9杂芳基。在一些实施方案中，R20f独立地是-OR21。在一些实施方案中，R20f独立地是-SR21。在一些实施方案中，R20f独立地是-N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20f独立地是-C(O)OR22。在一些实施方案中，R20f独立地是-C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20f独立地是-C(O)C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20f独立地是-OC(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20f独立地是-N(R24)C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20f独立地是-N(R24)C(O)OR22。在一些实施方案中，R20f独立地是-N(R24)C(O)R25。在一些实施方案中，R20f独立地是-N(R24)S(O)2R25。在一些实施方案中，R20f独立地是-C(O)R25。在一些实施方案中，R20f独立地是-S(O)2R25。在一些实施方案中，R20f独立地是-S(O)2N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20f独立地是-OCH2C(O)OR22。在一些实施方案中，R20f独立地是-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20f独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-6烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20f独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-6烯基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20f独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-6炔基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20f独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C3-6环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20f独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C3-6环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20f独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-6杂烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20f独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-9杂环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20f独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C2-9杂环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20f独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C6-10芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20f独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C6-10芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20f独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-9杂芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20f独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，R20g独立地是氧代。在一些实施方案中，R20g独立地是-CN。在一些实施方案中，R20g独立地是卤素。在一些实施方案中，R20g独立地是-CN。在一些实施方案中，R20g独立地是C1-6烷基。在一些实施方案中，R20g独立地是C2-6烯基。在一些实施方案中，R20g独立地是C2-6炔基。在一些实施方案中，R20g独立地是C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20g独立地是-CH2-C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20g独立地是C1-6杂烷基。在一些实施方案中，R20g独立地是C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R20g独立地是-CH2-C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R20g独立地是C6-10芳基。在一些实施方案中，R20g独立地是-CH2-C6-10芳基。在一些实施方案中，R20g独立地是C1-9杂芳基。在一些实施方案中，R20g独立地是-OR21。在一些实施方案中，R20g独立地是-SR21。在一些实施方案中，R20g独立地是-N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20g独立地是-C(O)OR22。在一些实施方案中，R20g独立地是-C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20g独立地是-C(O)C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20g独立地是-OC(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20g独立地是-N(R24)C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20g独立地是-N(R24)C(O)OR22。在一些实施方案中，R20g独立地是-N(R24)C(O)R25。在一些实施方案中，R20g独立地是-N(R24)S(O)2R25。在一些实施方案中，R20g独立地是-C(O)R25。在一些实施方案中，R20g独立地是-S(O)2R25。在一些实施方案中，R20g独立地是-S(O)2N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20g独立地是-OCH2C(O)OR22。在一些实施方案中，R20g独立地是-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20g独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-6烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20g独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-6烯基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20g独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-6炔基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20g独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C3-6环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20g独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C3-6环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20g独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-6杂烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20g独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-9杂环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20g独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C2-9杂环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20g独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C6-10芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20g独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C6-10芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20g独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-9杂芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20g独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，R20h独立地是氧代。在一些实施方案中，R20h独立地是-CN。在一些实施方案中，R20h独立地是卤素。在一些实施方案中，R20h独立地是-CN。在一些实施方案中，R20h独立地是C1-6烷基。在一些实施方案中，R20h独立地是C2-6烯基。在一些实施方案中，R20h独立地是C2-6炔基。在一些实施方案中，R20h独立地是C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20h独立地是-CH2-C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20h独立地是C1-6杂烷基。在一些实施方案中，R20h独立地是C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R20h独立地是-CH2-C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R20h独立地是C6-10芳基。在一些实施方案中，R20h独立地是-CH2-C6-10芳基。在一些实施方案中，R20h独立地是C1-9杂芳基。在一些实施方案中，R20h独立地是-OR21。在一些实施方案中，R20h独立地是-SR21。在一些实施方案中，R20h独立地是-N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20h独立地是-C(O)OR22。在一些实施方案中，R20h独立地是-C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20h独立地是-C(O)C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20h独立地是-OC(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20h独立地是-N(R24)C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20h独立地是-N(R24)C(O)OR22。在一些实施方案中，R20h独立地是-N(R24)C(O)R25。在一些实施方案中，R20h独立地是-N(R24)S(O)2R25。在一些实施方案中，R20h独立地是-C(O)R25。在一些实施方案中，R20h独立地是-S(O)2R25。在一些实施方案中，R20h独立地是-S(O)2N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20h独立地是-OCH2C(O)OR22。在一些实施方案中，R20h独立地是-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20h独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-6烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20h独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-6烯基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20h独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-6炔基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20h独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C3-6环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20h独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C3-6环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20h独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-6杂烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20h独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-9杂环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20h独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C2-9杂环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20h独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C6-10芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20h独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C6-10芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20h独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-9杂芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20h独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，R20i独立地是氧代。在一些实施方案中，R20i独立地是-CN。在一些实施方案中，R20i独立地是卤素。在一些实施方案中，R20i独立地是-CN。在一些实施方案中，R20i独立地是C1-6烷基。在一些实施方案中，R20i独立地是C2-6烯基。在一些实施方案中，R20i独立地是C2-6炔基。在一些实施方案中，R20i独立地是C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20i独立地是-CH2-C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20i独立地是C1-6杂烷基。在一些实施方案中，R20i独立地是C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R20i独立地是-CH2-C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R20i独立地是C6-10芳基。在一些实施方案中，R20i独立地是-CH2-C6-10芳基。在一些实施方案中，R20i独立地是C1-9杂芳基。在一些实施方案中，R20i独立地是-OR21。在一些实施方案中，R20i独立地是-SR21。在一些实施方案中，R20i独立地是-N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20i独立地是-C(O)OR22。在一些实施方案中，R20i独立地是-C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20i独立地是-C(O)C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20i独立地是-OC(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20i独立地是-N(R24)C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20i独立地是-N(R24)C(O)OR22。在一些实施方案中，R20i独立地是-N(R24)C(O)R25。在一些实施方案中，R20i独立地是-N(R24)S(O)2R25。在一些实施方案中，R20i独立地是-C(O)R25。在一些实施方案中，R20i独立地是-S(O)2R25。在一些实施方案中，R20i独立地是-S(O)2N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20i独立地是-OCH2C(O)OR22。在一些实施方案中，R20i独立地是-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20i独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-6烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20i独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-6烯基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20i独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-6炔基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20i独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C3-6环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20i独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C3-6环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20i独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-6杂烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20i独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-9杂环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20i独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C2-9杂环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20i独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C6-10芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20i独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C6-10芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20i独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-9杂芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20i独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，R20j独立地是氧代。在一些实施方案中，R20j独立地是-CN。在一些实施方案中，R20j独立地是卤素。在一些实施方案中，R20j独立地是-CN。在一些实施方案中，R20j独立地是C1-6烷基。在一些实施方案中，R20j独立地是C2-6烯基。在一些实施方案中，R20j独立地是C2-6炔基。在一些实施方案中，R20j独立地是C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20j独立地是-CH2-C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20j独立地是C1-6杂烷基。在一些实施方案中，R20j独立地是C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R20j独立地是-CH2-C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R20j独立地是C6-10芳基。在一些实施方案中，R20j独立地是-CH2-C6-10芳基。在一些实施方案中，R20j独立地是C1-9杂芳基。在一些实施方案中，R20j独立地是-OR21。在一些实施方案中，R20j独立地是-SR21。在一些实施方案中，R20j独立地是-N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20j独立地是-C(O)OR22。在一些实施方案中，R20j独立地是-C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20j独立地是-C(O)C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20j独立地是-OC(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20j独立地是-N(R24)C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20j独立地是-N(R24)C(O)OR22。在一些实施方案中，R20j独立地是-N(R24)C(O)R25。在一些实施方案中，R20j独立地是-N(R24)S(O)2R25。在一些实施方案中，R20j独立地是-C(O)R25。在一些实施方案中，R20j独立地是-S(O)2R25。在一些实施方案中，R20j独立地是-S(O)2N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20j独立地是-OCH2C(O)OR22。在一些实施方案中，R20j独立地是-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20j独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-6烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20j独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-6烯基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20j独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-6炔基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20j独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C3-6环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20j独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C3-6环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20j独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-6杂烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20j独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-9杂环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20j独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C2-9杂环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20j独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C6-10芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20j独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C6-10芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20j独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-9杂芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20j独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，R20k独立地是氧代。在一些实施方案中，R20k独立地是-CN。在一些实施方案中，R20k独立地是卤素。在一些实施方案中，R20k独立地是-CN。在一些实施方案中，R20k独立地是C1-6烷基。在一些实施方案中，R20k独立地是C2-6烯基。在一些实施方案中，R20k独立地是C2-6炔基。在一些实施方案中，R20k独立地是C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20k独立地是-CH2-C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20k独立地是C1-6杂烷基。在一些实施方案中，R20k独立地是C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R20k独立地是-CH2-C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R20k独立地是C6-10芳基。在一些实施方案中，R20k独立地是-CH2-C6-10芳基。在一些实施方案中，R20k独立地是C1-9杂芳基。在一些实施方案中，R20k独立地是-OR21。在一些实施方案中，R20k独立地是-SR21。在一些实施方案中，R20k独立地是-N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20k独立地是-C(O)OR22。在一些实施方案中，R20k独立地是-C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20k独立地是-C(O)C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20k独立地是-OC(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20k独立地是-N(R24)C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20k独立地是-N(R24)C(O)OR22。在一些实施方案中，R20k独立地是-N(R24)C(O)R25。在一些实施方案中，R20k独立地是-N(R24)S(O)2R25。在一些实施方案中，R20k独立地是-C(O)R25。在一些实施方案中，R20k独立地是-S(O)2R25。在一些实施方案中，R20k独立地是-S(O)2N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20k独立地是-OCH2C(O)OR22。在一些实施方案中，R20k独立地是-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20k独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-6烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20k独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-6烯基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20k独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-6炔基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20k独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C3-6环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20k独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C3-6环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20k独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-6杂烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20k独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-9杂环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20k独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C2-9杂环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20k独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C6-10芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20k独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C6-10芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20k独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-9杂芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20k独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，R20l独立地是氧代。在一些实施方案中，R20l独立地是-CN。在一些实施方案中，R20l独立地是卤素。在一些实施方案中，R20l独立地是-CN。在一些实施方案中，R20l独立地是C1-6烷基。在一些实施方案中，R20l独立地是C2-6烯基。在一些实施方案中，R20l独立地是C2-6炔基。在一些实施方案中，R20l独立地是C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20l独立地是-CH2-C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20l独立地是C1-6杂烷基。在一些实施方案中，R20l独立地是C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R20l独立地是-CH2-C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R20l独立地是C6-10芳基。在一些实施方案中，R20l独立地是-CH2-C6-10芳基。在一些实施方案中，R20l独立地是C1-9杂芳基。在一些实施方案中，R20l独立地是-OR21。在一些实施方案中，R20l独立地是-SR21。在一些实施方案中，R20l独立地是-N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20l独立地是-C(O)OR22。在一些实施方案中，R20l独立地是-C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20l独立地是-C(O)C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20l独立地是-OC(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20l独立地是-N(R24)C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20l独立地是-N(R24)C(O)OR22。在一些实施方案中，R20l独立地是-N(R24)C(O)R25。在一些实施方案中，R20l独立地是-N(R24)S(O)2R25。在一些实施方案中，R20l独立地是-C(O)R25。在一些实施方案中，R20l独立地是-S(O)2R25。在一些实施方案中，R20l独立地是-S(O)2N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20l独立地是-OCH2C(O)OR22。在一些实施方案中，R20l独立地是-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20l独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-6烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20l独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-6烯基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20l独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-6炔基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20l独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C3-6环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20l独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C3-6环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20l独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-6杂烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20l独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-9杂环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20l独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C2-9杂环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20l独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C6-10芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20l独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C6-10芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20l独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-9杂芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20l独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，R20m独立地是氧代。在一些实施方案中，R20m独立地是-CN。在一些实施方案中，R20m独立地是卤素。在一些实施方案中，R20m独立地是-CN。在一些实施方案中，R20m独立地是C1-6烷基。在一些实施方案中，R20m独立地是C2-6烯基。在一些实施方案中，R20m独立地是C2-6炔基。在一些实施方案中，R20m独立地是C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20m独立地是-CH2-C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20m独立地是C1-6杂烷基。在一些实施方案中，R20m独立地是C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R20m独立地是-CH2-C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R20m独立地是C6-10芳基。在一些实施方案中，R20m独立地是-CH2-C6-10芳基。在一些实施方案中，R20m独立地是C1-9杂芳基。在一些实施方案中，R20m独立地是-OR21。在一些实施方案中，R20m独立地是-SR21。在一些实施方案中，R20m独立地是-N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20m独立地是-C(O)OR22。在一些实施方案中，R20m独立地是-C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20m独立地是-C(O)C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20m独立地是-OC(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20m独立地是-N(R24)C(O)N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20m独立地是-N(R24)C(O)OR22。在一些实施方案中，R20m独立地是-N(R24)C(O)R25。在一些实施方案中，R20m独立地是-N(R24)S(O)2R25。在一些实施方案中，R20m独立地是-C(O)R25。在一些实施方案中，R20m独立地是-S(O)2R25。在一些实施方案中，R20m独立地是-S(O)2N(R22)(R23)。在一些实施方案中，R20m独立地是-OCH2C(O)OR22。在一些实施方案中，R20m独立地是-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20m独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-6烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20m独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-6烯基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20m独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-6炔基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20m独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C3-6环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20m独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C3-6环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20m独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-6杂烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20m独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C2-9杂环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20m独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C2-9杂环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20m独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C6-10芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20m独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的-CH2-C6-10芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20m独立地是被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的C1-9杂芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，R20m独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，R21独立地是H。在一些实施方案中，R21独立地是C1-6烷基。在一些实施方案中，R21独立地是C1-6卤代烷基。在一些实施方案中，R21独立地是C2-6烯基。在一些实施方案中，R21独立地是C2-6炔基。在一些实施方案中，R21独立地是C3-6环烷基。在一些实施方案中，R21独立地是C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R21独立地是C6-10芳基。在一些实施方案中，R21独立地是C1-9杂芳基。
在一些实施方案中，R22独立地是H。在一些实施方案中，R22独立地是C1-6烷基。在一些实施方案中，R22独立地是C1-6卤代烷基。在一些实施方案中，R22独立地是C2-6烯基。在一些实施方案中，R22独立地是C2-6炔基。在一些实施方案中，R22独立地是C3-6环烷基。在一些实施方案中，R22独立地是C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R22独立地是C6-10芳基。在一些实施方案中，R22独立地是C1-9杂芳基。
在一些实施方案中，R23独立地是H。在一些实施方案中，R23独立地是C1-6烷基。
在一些实施方案中，R24独立地是H。在一些实施方案中，R24独立地是C1-6烷基。
在一些实施方案中，R25独立地是C1-6烷基。在一些实施方案中，R25独立地是C2-6烯基。在一些实施方案中，R25独立地是C2-6炔基。在一些实施方案中，R25独立地是C3-6环烷基。在一些实施方案中，R25独立地是C1-6杂烷基。在一些实施方案中，R25独立地是C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，R25独立地是C6-10芳基。在一些实施方案中，R25独立地是C1-9杂芳基。在一些实施方案中，R25独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。
在一方面，提供了选自以下的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
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在一些实施方案中，化合物是本文所述的化合物，包括式I、II、III或IV中任一者的化合物；任何前述的子式；任何前述的实施方案；或本文的图、表、方面、实施方案或权利要求中描述的化合物。在本文所述的方法的一些实施方案中，所述方法可以包括(例如，使用、实施或施用)本文所述的任何化合物，包括式I、II、III或IV中任一者的化合物；任何前述的子式；或者前述任一者的实施方案；或者本文的图、表、方面、实施方案或权利要求中描述的化合物。在本文所述的方法的一些实施方案中，所述方法可以包括(例如，使用、实施或施用)本文所述的任何化合物，包括式XI、XII、XIII或XIV中任一者的化合物；任何前述的子式；或者前述任一者的实施方案；或者本文的图、表、方面、实施方案或权利要求中描述的化合物。
在一方面，提供了一种式(XI-1)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
W1是N、N(R1)、O、C(R1)、C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N、N(R2)、O、C(R2)、C(R2)(R2a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N、N(R3)、O、C(R3)、C(R3)(R3a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N、N(R4)、O、C(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；
W5是N、C或CH；
W6是N、C或CH；
其中W1、W2、W3、W4、W5和W6中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O；并且
X是N或C(R5)；
Y是N或C(R6)；
Z是N或C(R7)；
J1是N、C或C(R8)；
J2是N、N(R9)、C(R9)、C(R9)(R9a)或C(O)；
J3是N(R10)或C(R10)(R10a)；
R1和R1a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；或者R1和R1a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被取代；
R2和R2a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；或者R2和R2a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被取代；
R3和R3a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；或者R3和R3a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被取代；
R4和R4a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；或者R4和R4a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；
R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；
R7选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；
R9和R9a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；或者R9和R9a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被取代；
R10和R10a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-R16、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；或者R10和R10a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被取代；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；
R12a选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；
每个R16独立地选自-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)和-P(O)(OR16a)(OR16b)，其中C1-6亚烷基任选地被一个、两个或三个R20l取代；
每个R16a和R16b独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；
表示单键或双键使得满足所有化合价；并且
条件是：
vii)环A中的至少两个是双键；
viii)当J3是CH2时；R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12a、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；并且
ix)化合物不是
在一方面，提供了一种式(XIII-1)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
W1是N、N(R1)、O、C(R1)、C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N、N(R2)、O、C(R2)、C(R2)(R2a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N、N(R3)、O、C(R3)、C(R3)(R3a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N、N(R4)、O、C(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；
W5是N、C或CH；
W6是N、C或CH；其中
v)W1、W2、W3、W4、W5和W6中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O；并且
vi)W1、W2、W3和W4中的至少一者是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)、P(O)(R2)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；
X是N或C(R5)；
Y是N或C(R6)；
Z是N或C(R7)；
J1是N、C或C(R8)；
J2是N、N(R9)、C(R9)、C(R9)(R9a)或C(O)；
J3是N(R10)或C(R10)(R10a)；
R1和R1a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；或者R1和R1a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被取代；
R2和R2a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；或者R2和R2a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被取代；
R3和R3a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；或者R3和R3a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被取代；
R4和R4a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；或者R4和R4a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；
R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；
R7选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；
R9和R9a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；或者R9和R9a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被取代；
R10和R10a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-R16、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；或者R10和R10a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被取代；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；
每个R16独立地选自-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)和-P(O)(OR16a)(OR16b)；其中C1-6亚烷基任选地被取代；
每个R16a和R16b独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；
表示单键或双键使得满足所有化合价；并且
条件是化合物不是
在一方面，提供了一种式(XII-1)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
V1是键或S；
V4是键或S，其中当V1是键时，则V4是S，并且当V1是S时，则V4是键；
V2是N或C(R2)；
V3是N或C(R3)；
X是N或C(R5)；
Y是N或C(R6)；
Z是N或C(R7)；
J1是N、C或C(R8)；
J2是N、N(R9)、C(R9)、C(R9)(R9a)或C(O)；
J3是N(R10)或C(R10)(R10a)；
R2选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；
R3选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；
R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；
R7选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；
R9和R9a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；
R10和R10a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-R16、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；
每个R16独立地选自-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)和-P(O)(OR16a)(OR16b)，其中C1-6亚烷基任选地被一个、两个或三个R20l取代；
每个R16a和R16b独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；
在一方面，提供了一种式(XIV-1)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
W1是N、N(R1)、O、C(R1)、C(R1)(R1a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N、N(R2)、O、C(R2)、C(R2)(R2a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N、N(R3)、O、C(R3)、C(R3)(R3a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N、N(R4)、O、C(R4)、C(R4)(R4a)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；
W5是N、C或CH；
W6是N、C或CH；其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)、P(O)(R2)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；
X是N或C(R5)；
Y是N或C(R6)；
Z是N或C(R7)；
J1是N、C或C(R8)；
J2是N、N(R9)、C(R9)、C(R9)(R9a)或C(O)；
J3是N(R10)或C(R10)(R10a)；
R1和R1a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；或者R1和R1a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被取代；
R2和R2a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；或者R2和R2a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被取代；
R3和R3a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；或者R3和R3a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被取代；
R4和R4a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；或者R4和R4a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；
R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；
R7选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；
R9和R9a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；或者R9和R9a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被取代；
R10和R10a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-R16、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；或者R10和R10a结合以形成C3-10环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-10环烷基和C2-9杂环烷基任选地被取代；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；
每个R16独立地选自-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)和-P(O)(OR16a)(OR16b)；其中C1-6亚烷基任选地被一个、两个或三个R20l取代；
每个R16a和R16b独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-CH2-C3-10环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被取代；
表示单键或双键使得满足所有化合价。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物：
在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C1-5烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C1-2烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C1烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C2烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C3烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C4烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C5烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C6烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且每个R20b独立地选自-N(R22)(R23)，R22是C1-6烷基，并且R23是C1-6烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C2-6炔基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2选自表2中列出的任何基团。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是-OR12。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是-OR12并且R12独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20k取代。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是-OR12并且R12独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20k取代；并且每个R20k独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是-OR12并且R12独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20k取代；并且每个R20k独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是-OR12并且R12独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20k取代；并且每个R20k独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21和-N(R22)(R23)，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基和-OR21；R21是H；R22是C1-6烷基，并且R23是C1-6烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是-OR12并且R12独立地选自C1-6烷基、C3-4环烷基、C3-5杂环烷基和-CH2-C4-5杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-4环烷基、C3-5杂环烷基和-CH2-C4-5杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20k取代；并且每个R20k独立地选自氧代、卤素、-CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21和-N(R22)(R23)，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基和-OR21；R21是H；R22是C1-6烷基，并且R23是C1-6烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是选自表2中列出的基团中任一者的基团。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是-N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是-N(R12)(R13)，R13是氢；R12独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是-N(R12)(R13)，R13是氢；R12独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；每个R20k独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21和-S(O)2R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素；R21是C1-6烷基；并且R25是C1-6烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是选自表2中列出的任何基团的基团。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2选自C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2选自C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；每个R20b独立地选自氧代、-CN、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、-N(R22)(R23)、-C(O)R25、-S(O)2R25和-P(O)(R25)2，其中C1-6烷基和C3-6环烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2选自C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；每个R20b独立地选自氧代、-CN、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、-N(R22)(R23)、-C(O)R25、-S(O)2R25和-P(O)(R25)2；每个R22独立地是C1-6烷基；每个R23是C1-6烷基；并且每个R25选自C1-6烷基、C3-6环烷基和-CH2-C3-6环烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是选自表2的基团。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地选自-C(O)OR12和-C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地选自-C(O)OR12和-C(O)N(R12)(R13)；R13是氢；R12是任选地被一个、两个或三个R20k取代的C1-6烷基；R20k独立地选自氧代、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基，其中C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地选自-C(O)OR12和-C(O)N(R12)(R13)；R13是氢；R12是任选地被一个C6-10芳基取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R3独立地选自-C(O)OR12和-C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R3独立地选自-C(O)OR12和-C(O)N(R12)(R13)；R13是氢；R12是任选地被一个、两个或三个R20k取代的C1-6烷基；R20k独立地选自氧代、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基，其中C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R3独立地选自-C(O)OR12和-C(O)N(R12)(R13)；R13是氢；R12是任选地被一个C6-10芳基取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是选自表2的基团。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2选自 其中的每一个任选地被一个、两个或三个R20b取代。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>
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在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的/>卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的/>卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的/>卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是氢。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是卤素。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-CN。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-OR12。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-SR12。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-C(O)OR12。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-OC(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-N(R14)C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-N(R14)C(O)OR12。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-N(R14)S(O)2R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-C(O)R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-S(O)R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-OC(O)R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-C(O)C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-N(R14)C(O)R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-S(O)2R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-CH2C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-CH2N(R14)C(O)R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-CH2S(O)2R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-CH2S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C2-6烯基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C2-6炔基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C6-10芳基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C1-9杂芳基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C1-6烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C2-6烯基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C2-6炔基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C3-6环烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C6-10芳基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C1-9杂芳基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C1烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C2烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C3烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C4烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C5烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C6烷基。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-OH。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-SH。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-NH2。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-C(O)OH。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-OC(O)NH2。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-NHC(O)NH2。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-NHC(O)OH。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-NHS(O)2R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-C(O)R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-S(O)R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-OC(O)R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-OC(O)CH3。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-C(O)NH2。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-C(O)C(O)NH2。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-NHC(O)R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-S(O)2R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-S(＝O)(＝NH)NH2。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-CH2C(O)NH2。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-CH2NHC(O)R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-CH2S(O)2R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-CH2S(O)2NH2。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-NH(R12)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-OC(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-NHC(O)N(R12)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-NHC(O)OR12。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-C(O)C(O)NH(R12)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-S(O)2NH(R12)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-S(＝O)(＝NH)NH(R12)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-CH2C(O)NH(R12)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-CH2S(O)2NH(R12)。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2选自-OR12、-N(R12)(R13)、-C(O)R15和-C(O)N(R12)(R13)；R13是氢；
R12独立地是/>
R15独立地是 并且
R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R26独立地选自-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)和-C(O)R25。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2选自-OR12、-N(R12)(R13)、-C(O)R15和-C(O)N(R12)(R13)；R13是氢；
R12独立地是
R15独立地是 并且
R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R26独立地选自-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)和-C(O)R25。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2选自
并且R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R26独立地选自-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)和-C(O)R25。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2选自-OR12、-N(R12)(R13)、-C(O)R15和-C(O)N(R12)(R13)；R13是氢；
R12和R15独立地是
并且R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia’-2)的化合物，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是 并且R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia’‘-2)的化合物：
在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C1-5烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C1-2烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C1烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C2烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C3烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C4烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C5烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C6烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且每个R20b独立地选自-N(R22)(R23)，R22是C1-6烷基，并且R23是C1-6烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C2-6炔基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2选自表2中列出的任何基团。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是-OR12。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是-OR12并且R12独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20k取代。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是-OR12并且R12独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20k取代；并且每个R20k独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是-OR12并且R12独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20k取代；并且每个R20k独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是-OR12并且R12独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20k取代；并且每个R20k独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21和-N(R22)(R23)，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基和-OR21；R21是H；R22是C1-6烷基，并且R23是C1-6烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是-OR12并且R12独立地选自C1-6烷基、C3-4环烷基、C3-5杂环烷基和-CH2-C4-5杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-4环烷基、C3-5杂环烷基和-CH2-C4-5杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20k取代；并且每个R20k独立地选自氧代、卤素、-CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21和-N(R22)(R23)，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基和-OR21；R21是H；R22是C1-6烷基，并且R23是C1-6烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是选自表2中列出的基团中的任一者的基团。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是-N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是-N(R12)(R13)，R13是氢；R12独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是-N(R12)(R13)，R13是氢；R12独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；每个R20k独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21和-S(O)2R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素；R21是C1-6烷基；并且R25是C1-6烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是选自表2中列出的任何基团的基团。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2选自C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2选自C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；每个R20b独立地选自氧代、-CN、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、-N(R22)(R23)、-C(O)R25、-S(O)2R25和-P(O)(R25)2，其中C1-6烷基和C3-6环烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2选自C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；每个R20b独立地选自氧代、-CN、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、-N(R22)(R23)、-C(O)R25、-S(O)2R25和-P(O)(R25)2；每个R22独立地是C1-6烷基；每个R23是C1-6烷基；并且每个R25选自C1-6烷基、C3-6环烷基和-CH2-C3-6环烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是选自表2的基团。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地选自-C(O)OR12和-C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地选自-C(O)OR12和-C(O)N(R12)(R13)；R13是氢；R12是任选地被一个、两个或三个R20k取代的C1-6烷基；R20k独立地选自氧代、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基，其中C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地选自-C(O)OR12和-C(O)N(R12)(R13)；R13是氢；R12是任选地被一个C6-10芳基取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R3独立地选自-C(O)OR12和-C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R3独立地选自-C(O)OR12和-C(O)N(R12)(R13)；R13是氢；R12是任选地被一个、两个或三个R20k取代的C1-6烷基；R20k独立地选自氧代、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基，其中C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R3独立地选自-C(O)OR12和-C(O)N(R12)(R13)；R13是氢；R12是任选地被一个C6-10芳基取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是选自表2的基团。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2选自和/>其中的每一个任选地被一个、两个或三个R20b取代。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>
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在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的/>卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的/>卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的/>卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的/>卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。/>
在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是氢。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是卤素。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-CN。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-OR12。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-SR12。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-C(O)OR12。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-OC(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-N(R14)C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-N(R14)C(O)OR12。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-N(R14)S(O)2R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-C(O)R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-S(O)R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-OC(O)R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-C(O)C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-N(R14)C(O)R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-S(O)2R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-CH2C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-CH2N(R14)C(O)R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-CH2S(O)2R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-CH2S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C2-6烯基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C2-6炔基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C6-10芳基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C1-9杂芳基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C1-6烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C2-6烯基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C2-6炔基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C3-6环烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C6-10芳基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，
R6是-OH，并且R2独立地是C1-9杂芳基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C1烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C2烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C3烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C4烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C5烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C6烷基。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-OH。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-SH。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-NH2。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-C(O)OH。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-OC(O)NH2。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-NHC(O)NH2。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-NHC(O)OH。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-NHS(O)2R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-C(O)R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-S(O)R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-OC(O)R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-OC(O)CH3。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，
R6是-OH，并且R2独立地是-C(O)NH2。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-C(O)C(O)NH2。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-NHC(O)R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-S(O)2R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-S(＝O)(＝NH)NH2。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-CH2C(O)NH2。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-CH2NHC(O)R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-CH2S(O)2R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-CH2S(O)2NH2。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-NH(R12)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-OC(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-NHC(O)N(R12)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-NHC(O)OR12。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-C(O)C(O)NH(R12)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-S(O)2NH(R12)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-S(＝O)(＝NH)NH(R12)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-CH2C(O)NH(R12)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-CH2S(O)2NH(R12)。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2选自-OR12、-N(R12)(R13)、-C(O)R15和-C(O)N(R12)(R13)；R13是氢；
R12独立地是/>
R15独立地是 并且
R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R26独立地选自-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)和-C(O)R25。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2选自-OR12、-N(R12)(R13)、-C(O)R15和-C(O)N(R12)(R13)；R13是氢；
R12独立地是
R15独立地是 并且/>
R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R26独立地选自-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)和-C(O)R25。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2选自 并且R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R26独立地选自-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)和-C(O)R25。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2选自-OR12、-N(R12)(R13)、-C(O)R15和-C(O)N(R12)(R13)；R13是氢；
R12和R15独立地是
并且R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是甲基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是
并且R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C1-5烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C1-2烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C1烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C2烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C3烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C4烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C5烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C6烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且每个R20b独立地选自-N(R22)(R23)，R22是C1-6烷基，并且R23是C1-6烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C2-6炔基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2选自表2中列出的任何基团。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是-OR12。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是-OR12并且R12独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20k取代。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是-OR12并且R12独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20k取代；并且每个R20k独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是-OR12并且R12独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20k取代；并且每个R20k独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是-OR12并且R12独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20k取代；并且每个R20k独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21和-N(R22)(R23)，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基和-OR21；R21是H；R22是C1-6烷基，并且R23是C1-6烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是-OR12并且R12独立地选自C1-6烷基、C3-4环烷基、C3-5杂环烷基和-CH2-C4-5杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-4环烷基、C3-5杂环烷基和-CH2-C4-5杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20k取代；并且每个R20k独立地选自氧代、卤素、-CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21和-N(R22)(R23)，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基和-OR21；R21是H；R22是C1-6烷基，并且R23是C1-6烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是选自表2中列出的基团中的任一者的基团。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是-N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是-N(R12)(R13)，R13是氢；R12独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是-N(R12)(R13)，R13是氢；R12独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；每个R20k独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21和-S(O)2R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素；R21是C1-6烷基；并且R25是C1-6烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是选自表2中列出的任何基团的基团。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2选自C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2选自C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；每个R20b独立地选自氧代、-CN、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、-N(R22)(R23)、-C(O)R25、-S(O)2R25和-P(O)(R25)2，其中C1-6烷基和C3-6环烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2选自C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；每个R20b独立地选自氧代、-CN、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、-N(R22)(R23)、-C(O)R25、-S(O)2R25和-P(O)(R25)2；每个R22独立地是C1-6烷基；每个R23是C1-6烷基；并且每个R25选自C1-6烷基、C3-6环烷基和-CH2-C3-6环烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是选自表2的基团。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地选自-C(O)OR12和-C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地选自-C(O)OR12和-C(O)N(R12)(R13)；R13是氢；R12是任选地被一个、两个或三个R20k取代的C1-6烷基；R20k独立地选自氧代、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基，其中C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地选自-C(O)OR12和-C(O)N(R12)(R13)；R13是氢；R12是任选地被一个C6-10芳基取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R3独立地选自-C(O)OR12和-C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R3独立地选自-C(O)OR12和-C(O)N(R12)(R13)；R13是氢；R12是任选地被一个、两个或三个R20k取代的C1-6烷基；R20k独立地选自氧代、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基，其中C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R3独立地选自-C(O)OR12和-C(O)N(R12)(R13)；R13是氢；R12是任选地被一个C6-10芳基取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是选自表2的基团。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2选自 其中的每一个任选地被一个、两个或三个R20b取代。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>
在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个R20k取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的/>卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的/>卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的/>卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的/>卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20k取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的/>卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
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在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的/>卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的/>卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的/>在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的且任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代的卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是氢。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是卤素。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-CN。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-OR12。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-SR12。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-C(O)OR12。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-OC(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-N(R14)C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-N(R14)C(O)OR12。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-N(R14)S(O)2R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-C(O)R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-S(O)R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-OC(O)R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-C(O)C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-N(R14)C(O)R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-S(O)2R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-CH2C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-CH2N(R14)C(O)R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-CH2S(O)2R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-CH2S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C2-6烯基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C2-6炔基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C6-10芳基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是被一个、两个或三个R20b取代的C1-9杂芳基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C1-6烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C2-6烯基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C2-6炔基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C3-6环烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C2-9杂环烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C6-10芳基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C1-9杂芳基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C1烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C2烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C3烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C4烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C5烷基。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是C6烷基。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-OH。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-SH。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-NH2。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-C(O)OH。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-OC(O)NH2。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-NHC(O)NH2。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-NHC(O)OH。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-NHS(O)2R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-C(O)R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-S(O)R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-OC(O)R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-OC(O)CH3。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-C(O)NH2。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-C(O)C(O)NH2。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-NHC(O)R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-S(O)2R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-S(O)2N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-S(＝O)(＝NH)NH2。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-CH2C(O)NH2。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-CH2NHC(O)R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-CH2S(O)2R15。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-CH2S(O)2NH2。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-NH(R12)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-OC(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-NHC(O)N(R12)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-NHC(O)OR12。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-C(O)N(R12)(R13)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-C(O)C(O)NH(R12)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-S(O)2NH(R12)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-S(＝O)(＝NH)NH(R12)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-CH2C(O)NH(R12)。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是-CH2S(O)2NH(R12)。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2选自-OR12、-N(R12)(R13)、-C(O)R15和-C(O)N(R12)(R13)；R13是氢；
R12独立地是/>
R15独立地是
并且
R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R26独立地选自-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)和-C(O)R25。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2选自-OR12、-N(R12)(R13)、-C(O)R15和-C(O)N(R12)(R13)；R13是氢；
R12独立地是
R15独立地是
并且/>
R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R26独立地选自-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)和-C(O)R25。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2选自 并且R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R26独立地选自-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)和-C(O)R25。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2选自-OR12、-N(R12)(R13)、-C(O)R15和-C(O)N(R12)(R13)；R13是氢；
R12和R15独立地是
并且R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia”-2)的化合物，R4是环丙基，R5是-F，R6是-OH，并且R2独立地是
并且R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一方面，提供了一种式(I-3)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
W1是N、N(R1)、C(R1)、C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N、N(R2)、C(R2)、C(R2)(R2a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N、N(R3)、C(R3)、C(R3)(R3a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N、N(R4)、C(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；
W5是N或C；
W6是N或C；其中W1、W2、W3、W4、W5和W6中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)或N(R4)；并且
X是N或C(R5)；
Y是N或C(R6)；
Z是N或C(R7)；
J1是N、C或C(R8)；
J2是N、N(R9)、C(R9)、C(R9)(R9a)或C(O)；
J3是N(R10)；
R1和R1a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；或者R1和R1a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R2和R2a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；或者R2和R2a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
R3和R3a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；或者R3和R3a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R4和R4a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；或者R4和R4a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20d取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20e取代；
R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R7选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
R9和R9a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；或者R9和R9a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R10和R10a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-R16、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；或者R10和R10a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R16独立地选自-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)和-P(O)(OR16a)(OR16b)，其中C1-6亚烷基任选地被一个、两个或三个R20l取代；
每个R16a和R16b独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20m取代；
每个R20a、R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j、R20k、R20l和R20m各自独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
表示单键或双键使得满足所有化合价；并且
条件是：
环A中的至少两个是双键。
在一些实施方案中，X是C(R5)。
在一些实施方案中，Y是C(R6)。
在一些实施方案中，Z是C(R7)。
在一些实施方案中，J1是N并且J2是C(R9)(R9a)。
在一些实施方案中，J1是C(R8)并且J2是C(R9)(R9a)。
在一些实施方案中，J2是CH2。
在一些实施方案中，J1是C并且J2是C(R9)。
权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J2是C(H)。
在一些实施方案中，J3是N(H)。
在一些实施方案中，主题化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(Ia-3)、(Ib-3)或(Ic-3)的结构：
在一些实施方案中，主题化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(Ia-3)的结构：
在一些实施方案中，W1是N，W2是C(R2)，W3是C(R3)，并且W4是C(R4)。
在一些实施方案中，R2是氢，R3是氢，并且R4是氢。
在一些实施方案中，主题化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(Ig-3)、(Ih-3)或(Ii-3)的结构：
在一些实施方案中，主题化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式(Ig-3)的结构：
在一些实施方案中，W1是C(R1)并且W2是C(R2)。
在一些实施方案中，R1是氢并且R2是氢。
在一些实施方案中，W3是C(O)并且W4是N(R4)。
在一些实施方案中，R4是甲基。
在一方面，提供了一种式(III-3)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
W1是N、N(R1)、C(R1)、C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N、N(R2)、C(R2)、C(R2)(R2a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N、N(R3)、C(R3)、C(R3)(R3a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N、N(R4)、C(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；
W5是N或C；
W6是N或C；其中
W1、W2、W3、W4、W5和W6中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O；并且
W1、W2、W3和W4中的至少一者是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)、P(O)(R2)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；
X是N或C(R5)；
Y是N或C(R6)；
Z是N或C(R7)；
J1是N、C或C(R8)；
J2是N、N(R9)、C(R9)、C(R9)(R9a)或C(O)；
J3是N(R10)或C(R10)(R10a)；
R1和R1a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；或者R1和R1a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R2和R2a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；或者R2和R2a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
R3和R3a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；或者R3和R3a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R4和R4a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；或者R4和R4a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20d取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20e取代；
R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R7选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
R9和R9a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；或者R9和R9a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R10和R10a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-R16、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；或者R10和R10a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R16独立地选自-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)和-P(O)(OR16a)(OR16b)，其中C1-6亚烷基任选地被一个、两个或三个R20l取代；
每个R16a和R16b独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20m取代；
每个R20a、R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j、R20k、R20l和R20m各自独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
表示单键或双键使得满足所有化合价。
在一方面，提供了一种式(II-3)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
V1是键或S；
V4是键或S，其中当V1是键时，则V4是S，并且当V1是S时，则V4是键；
V2是N或C(R2)；
V3是N或C(R3)；
X是N或C(R5)；
Y是N或C(R6)；
Z是N或C(R7)；
J1是N、C或C(R8)；
J2是N、N(R9)、C(R9)、C(R9)(R9a)或C(O)；
J3是N(R10)或C(R10)(R10a)；
R2和R2a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
R3和R3a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20e取代；
R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R7选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
R9和R9a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R10和R10a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-R16、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R16独立地选自-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)和-P(O)(OR16a)(OR16b)，其中C1-6亚烷基任选地被一个、两个或三个R20l取代；
每个R16a和R16b独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20m取代；
每个R20a、R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j、R20k、R20l和R20m各自独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；并且
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。
在一些实施方案中，R5选自氢和卤素。
在一些实施方案中，R6是-OH。
在一些实施方案中，R7是氢。
在一些实施方案中，R9是氢，R9a是氢，并且R10是氢。
在一些实施方案中，R2是-OR12；并且R12独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20k取代。
在一些实施方案中，R20k独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-CH2-C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基和-CH2-C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，R2选自/>
在一些实施方案中，R2是-N(R12)(R13)；R13独立地是氢；并且R12独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基和-CH2-C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基和-CH2-C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代。
在一些实施方案中，R20k独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-CH2-C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基和-CH2-C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，R2选自
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在一些实施方案中，R2选自C1-6烷基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代。
在一些实施方案中，R20b独立地选自氧代、-CN、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、-N(R22)(R23)、-C(O)R25、-S(O)2R25和-P(O)(R25)2，其中C1-6烷基和C3-6环烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，R2选自
在一些实施方案中，R2选自C1-6烷基、C2-9杂环烷基、C1-9杂芳基、-OR12、-N(R12)(R13)、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-9杂环烷基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代。
在一些实施方案中，R2选自-OR12、-N(R12)(R13)、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)；
R13是氢；
R12和R15独立地是
并且R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，R2选自-OR12、-N(R12)(R13)、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)；
R13是氢；
R12和R15独立地是
并且
R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，R2选自
/>
并且
R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，R2独立地是
并且
R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
在一些实施方案中，R3选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-OR12、-SR12和-N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20c取代。
在一些实施方案中，R3选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C3-6环烷基和-OR12，其中C1-6烷基和C3-6环烷基任选地被一个、两个或三个R20c取代。
本文公开的化合物的另外的形式
异构体
此外，在一些实施方案中，本文所述的化合物以几何异构体形式存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提供的化合物包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、反式(E)和顺式(Z)异构体以及其相应混合物。在一些情况下，化合物以互变异构体形式存在。本文所述的化合物包括在本文所述的式内的所有可能的互变异构体。在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以R构型或S构型存在。本文所述的化合物包括所有非对映异构形式、对映异构形式和差向异构形式以及其相应混合物。在本文提供的化合物和方法的另外的实施方案中，由单一制备步骤、组合或相互转化产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物可用于本文所述的应用。在一些实施方案中，本文所述的化合物通过对外消旋混合物进行手性色谱拆分被制备成光学纯对映异构体。在一些实施方案中，本文所述的化合物通过以下被制备成其单独的立体异构体：使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体，以及回收光学纯对映异构体。在一些实施方案中，可离解的复合物是优选的(例如结晶非对映异构盐)。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同物理性质(例如熔点、沸点、溶解性、反应性等)，并且通过利用这些差异性来分离。在一些实施方案中，通过手性色谱法，或者优选地，通过基于溶解性差异的分离/拆分技术来分离非对映异构体。在一些实施方案中，然后通过不会导致外消旋化的任何实用手段来回收光学纯对映异构体以及拆分剂。
经标记的化合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其经同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类经同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类经同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文公开的化合物包括经同位素标记的化合物，所述经同位素标记的化合物与本文叙述的那些化合物相同，例外之处是一个或多个原子被具有与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子置换。并入到本文所述的化合物中的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、13C、14C、l5N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有以上提及的同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或衍生物在本发明的范围内。某些经同位素标记的化合物(例如放射性同位素如3H和14C被并入到其中的那些化合物)用于药物和/或底物组织分布测定中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于它们易于制备和可检测性而是特别优选的。此外，用重同位素诸如氘(即2H)进行取代会产生由较大的代谢稳定性导致的某些治疗性优势，例如体内半衰期增加或剂量需求降低。在一些实施方案中，经同位素标记的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或衍生物通过任何合适的方法来制备。
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他手段进行标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其药学上可接受的盐形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性基团或碱性基团，因此与许多无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸中的任一者反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在最终分离和纯化本文所述的化合物期间原位制备，或通过单独使经纯化的化合物以其游离形式与合适的酸或碱反应，并且分离由此形成的盐来制备。
溶剂化物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以溶剂化物形式存在。在一些实施方案中是通过施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。本文进一步描述了通过以药物组合物形式施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。
溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在一些实施方案中，在用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等进行结晶的过程期间形成。当溶剂是水时，形成水合物，或当溶剂是醇时，形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物在本文所述的过程期间方便地制备或形成。仅作为实例，本文所述的化合物的水合物通过使用有机溶剂(包括但不限于二噁烷、四氢呋喃或MeOH)，从水性/有机溶剂混合物进行重结晶来方便地制备。此外，本文提供的化合物以未溶剂化形式以及溶剂化形式存在。一般来说，出于本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被视为等同于未溶剂化形式。
除了在降低PTPN2活性方面的抑制作用和高效能之外，与另一种PTPN2抑制剂相比，本文公开的化合物表现出有利的生物利用度和暴露。体现在主题化合物中的微调药理学性质对于改善PTPN2抑制剂在治疗性临床应用中的功效和安全性具有重要意义。
在一些实施方案中，与具有缺少核心杂原子的类似核心骨架的化合物相比，式I的化合物及其子式显示出至少一种或多种突出的优异药理学性质。与主题化合物相关的示例性优异DMPK性质包括但不限于口服暴露增加(因此在施用化合物后增加了在对象的血液中循环的化合物)，如通过Cmax、AUC和/或％F所证明的。
在一些实施方案中，与WO2019/246513中描述的参考化合物相比，式I的化合物及其子式显示出增加的口服生物利用度，所述参考化合物在类似的核心骨架上具有相同的取代基，所述核心骨架与式I化合物的不同之处在于核心中缺失额外杂原子的独特且有益的存在。在一个实施方案中，与WO2019/246513的化合物相比，此类式I的主题化合物(例如，对应于表6中化合物编号154的化合物A)表现出增加的口服生物利用度，其中参考化合物与式I的化合物的区别仅在于在式I的化合物的核心中存在杂原子。参见下表4，其总结了利用实施例14和15中的一般程序产生的结果。在一个实施方案中，与WO2019/246513的化合物相比，此类式I的主题化合物显示出增加的口服生物利用度，其中参考化合物与式I的化合物的不同之处仅在于在式I的化合物的核心中存在氮原子。在一些实施方案中，相对于具有相同取代基但不同核心且没有额外的核心杂原子的参考化合物，式I、II、III、IV、XI、XII、XIII或XIV或其子式的主题化合物显示出药代动力学性质如暴露和生物利用度(例如，特别是口服生物利用度)显著改善至少10％、20％、30％、40％、50％、100％、200％、300％、400％或甚至更高。此类可归因于核心杂原子的优异性质存在于本申请的其他主题化合物(包括式I、II、III、IV、XI、XII、XIII和XIV及其子式的化合物)中。
当在小鼠药代动力学模型中比较相同口服剂量的式I的化合物(化合物A)与WO2019/246513的化合物(下文参考CMPD)时，化合物A显示的Cmax为参考CMPD的Cmax的495％。此外，化合物A的测量的AUCfinal是以相同方式且在相同时间在相同小鼠模型中测量的参考CMPD的AUCfinal的356％。最后，在小鼠模型中，发现化合物A的生物利用度(％F)是参考CMPD的生物利用度(％F)的195％。当在大鼠药代动力学模型中比较相同口服剂量的式I的化合物(化合物A)与WO2019/246513的化合物(参考CMPD)时，化合物A显示的Cmax为参考CMPD的Cmax的155％。此外，化合物A的测量的AUCfinal是以相同方式且在相同时间在相同小鼠模型中测量的参考CMPD的AUCfinal的224％。最后，在大鼠模型中，发现化合物A的生物利用度(％F)是参考CMPD的生物利用度(％F)的208％。因此，当与WO2019/246513的除了式I的化合物的专性额外核心杂原子之外具有相同取代基和核心结构的参考CMPD相比时，式I的化合物在两种不同动物模型中显示出改善的药代动力学特征。
表4
上述直接比较(化合物对仅在本申请的化合物A的核心中存在氮的情况下不同，其中WO2019/246513的参考化合物包括碳原子)清楚地表明，具有核心杂原子的主题化合物在具有显著的高暴露方面表现出显著不同和优异的性质，如通过在两种不同动物模型中较大的Cmax和AUClast以及口服生物利用度的大约两倍改善所示出的。本公开的化合物的这些显著不同的结构和功能属性是出乎意料的，并且特别对于治疗应用是非常有益的。
化合物的合成
在一些实施方案中，本文所述的化合物的合成通过使用化学文献中所述的手段，使用本文所述的方法，或通过其组合来实现。此外，本文陈述的溶剂、温度和其他反应条件可以变化。
在其他实施方案中，用于合成本文所述的化合物的起始材料和试剂是合成的，或者从商业来源如但不限于Sigma-Aldrich、FischerScientific(Fischer Chemicals)和AcrosOrganics获得。
在其他实施方案中，本文所述的化合物和具有不同取代基的其他相关化合物通过使用本文所述的技术和材料以及本领域中认可的那些技术和材料来合成，如在例如以下中所述：Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,第1-17卷(John Wileyand Sons,1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷和增刊(ElsevierScience Publishers,1989)；Organic Reactions,第1-40卷(John Wiley and Sons,1991)，Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)，March,Advanced Organic Chemistry第4版,(Wiley 1992)；Carey和Sundberg,Advanced Organic Chemistry第4版,第A和B卷(Plenum 2000,2001)，以及Green和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis第3版,(Wiley 1999)(其全部都通过引用并入本文用于此类公开)。用于制备如本文公开的化合物的一般性方法可以来源于反应，并且反应可以通过使用适当的试剂和条件来修改，以用于引入如本文提供的式中存在的各种部分。在一些实施方案中，可以利用以下合成方法。
一般性合成方法1
一般性合成方法2
一般性合成方法3
一般性合成方法4
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一般性合成方法5
药物组合物和施用方法
本文所述的化合物的化合物(例如，式I、II、III、IV，或其子式的化合物)或本文所述的其药学上可接受的盐或溶剂化物以适合于施用以治疗或预防疾病、病症或病状的生物相容性形式被施用于对象。本文所述的化合物的施用可以是任何药理学形式，包括治疗有效量的本文所述的化合物(例如，式I、II、III、IV，或其子式的化合物)、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，单独或与药学上可接受的载剂组合。
本文所述的化合物的化合物(例如，式XI、XII、XIII、XIV，或其子式的化合物)或本文所述的其药学上可接受的盐或溶剂化物以适合于施用以治疗或预防疾病、病症或病状的生物相容性形式被施用于对象。本文所述的化合物的施用可以是任何药理学形式，包括治疗有效量的本文所述的化合物(例如，式XI、XII、XIII、XIV，或其子式的化合物)、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，单独或与药学上可接受的载剂组合。
在一些实施方案中，本文所述的化合物以纯化学品的形式施用。在其他实施方案中，本文所述的化合物与药学上合适的或可接受的载剂(本文也被称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理学上合适的(或可接受的)赋形剂或生理学上合适的(或可接受的)载剂)组合，所述药学上合适的或可接受的载剂基于所选的施用途径和标准药学实践来选择，如例如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版MackPub.Co.,Easton,PA(2005))中所述。
因此，本文提供了一种药物组合物，包含至少一种本文所述的化合物或药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。如果赋形剂与组合物的其他成分相容并且对组合物的接受者(即对象)无害，则赋形剂(或载剂)是可接受的或合适的。
在一些实施方案中是一种药物组合物，包含药学上可接受的赋形剂和本文所述的化合物(例如，式I、II、III、IV，或其子式的化合物)、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，包含药学上可接受的赋形剂和本文所述的化合物(例如，式XI、XII、XIII、XIV，或其子式的化合物)、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本文所述的方法的一些实施方案中，本文所述的化合物单独施用，或与药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂组合以药物组合物形式施用。本文所述的化合物和组合物的施用可以通过使得能够将化合物递送至作用部位的任何方法来实现。这些方法包括但不限于经由肠途径(包括口服、胃或十二指肠饲管、直肠栓剂和直肠灌肠剂)、胃肠外途径(注射或输注，包括动脉内、心脏内、真皮内、十二指肠内、髓内、肌肉内、骨内、腹膜内、鞘内、血管内、静脉内、玻璃体内、硬膜外和皮下)、吸入、经皮、经黏膜、舌下、经颊和外用(topical)(包括皮上、经皮肤、灌肠剂、滴眼剂、滴耳剂、鼻内、经阴道)施用来递送，尽管最适合的途径可以取决于例如接受者的病状和病症。仅作为实例，本文所述的化合物可以通过例如在手术期间局部输注、外用施加诸如乳膏或软膏、注射、导管或植入物来局部施用于需要治疗的区域。施用还可以通过在患病组织或器官的部位处直接注射来进行。
在本文所述的方法的一些实施方案中，适合于口服施用的药物组合物提供为离散单元，如胶囊、扁囊剂或片剂，各自含有预定量的活性成分；散剂或颗粒剂；在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或水包油液体乳液或油包水液体乳液。在一些实施方案中，活性成分提供为大丸剂、药糖剂或糊剂。
可以口服使用的药物组合物包括片剂、由明胶制得的推入-配合型(push-fit)胶囊以及由明胶和增塑剂诸如甘油或山梨糖醇制得的软质密封胶囊。片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。压制的片剂可以通过在适合的机器中压制任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式(诸如粉末或颗粒)的活性成分来制备。模制的片剂可以通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物来制备。在一些实施方案中，片剂被包衣或刻痕，并且被配制以便提供其中活性成分的缓慢或受控释放。用于口服施用的所有制剂在剂量方面都应适合于此类施用。推入-配合型胶囊可以含有与填充剂诸如乳糖、粘合剂诸如淀粉、和/或润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁以及任选地稳定剂掺混的活性成分。在软质胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在适合的液体诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，添加稳定剂。糖衣丸核心设置有适合的包衣。出于这个目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡伯波凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或色素添加到片剂或糖衣丸包衣中以标识或表征活性化合物剂量的不同组合。
在本文所述的方法的一些实施方案中，药物组合物被配制成用于通过注射例如通过弹丸式(bolus)注射或连续输注来胃肠外施用。用于注射的制剂可以以单位剂型提供，例如在安瓿中或在添加防腐剂的情况下在多次剂量容器中。组合物可以采用诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂(formulatory agents)，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。组合物可以提供在单位剂量或多次剂量容器，例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以以粉末形式或以冷冻干燥(冻干)状态储存，仅需要在使用之前即刻添加无菌液体载剂，例如盐水或无菌无热原水。临时注射溶液和悬浮液可以从先前描述的种类的无菌散剂、颗粒剂和片剂制备。
用于肠胃外施用的药物组合物包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，所述溶液可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和致使制剂与预期接受者的血液等张的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，所述悬浮液可以包括悬浮剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油诸如芝麻油，或合成脂肪酸酯诸如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液的粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖酐。任选地，悬浮液还可以含有适合的稳定剂或使化合物的溶解性增加以允许制备高度浓缩的溶液的药剂。
药物组合物还可以被配制成储库制剂。此类长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌肉内植入)或通过肌肉内注射来施用。因此，例如，化合物可以与合适的聚合或疏水性材料(例如配制成在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或被配制成微溶衍生物，例如被配制成微溶盐。
应当理解，本发明的不同方面可以单独、共同或相互组合理解。本文描述的本发明的各个方面可以应用于本文公开的任何特定应用。包括在本公开的组合物章节中公开的任何式的化合物的物质组合物可以用于方法章节，包括本文公开的使用和生产方法，或者反之亦然。
方法
在一方面，提供了一种在有需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的本文所述的化合物(例如，式I、II、III、IV，或其子式的化合物)、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，主题方法用于治疗实体肿瘤。在一些实施方案中，主题方法用于治疗血液癌症。在一些实施方案中是一种在有需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的本文所述的化合物(例如，式I、II、III、IV，或其子式的化合物)、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症选自前列腺癌、脑癌、结肠癌、直肠癌、肾细胞癌、肝癌、非小细胞肺癌、小肠癌、食道癌、黑素瘤、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部癌症、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、儿童实体肿瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱轴(spinal axis)肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症、所述癌症的组合以及所述癌症的转移性病变。在一些实施方案中是一种在有需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的本文所述的化合物(例如，式I、II、III、IV，或其子式的化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症是血液癌症。在一些实施方案中一种是在有需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的本文所述的化合物(例如，式I、II、III、IV，或其子式的化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症是选自以下一种或多种中的血液癌症：慢性淋巴样细胞性白血病(CLL)、急性白血病、急性淋巴样白血病(ALL)、B细胞急性淋巴样白血病(B-ALL)、T细胞急性淋巴样白血病(T-ALL)、慢性髓性白血病(CML)、B细胞幼淋巴样细胞性白血病、母细胞性浆细胞样树突状细胞赘生物、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、小细胞或大细胞滤泡性淋巴瘤、恶性淋巴增生性病状、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓发育不良和骨髓增生异常综合征、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、浆细胞样树突状细胞赘生物、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)和白血病前期。在一些实施方案中一种是在有需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的本文所述的化合物(例如，式I、II、III、IV，或其子式的化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症是选自以下的一种或多种癌症：慢性淋巴样细胞性白血病(CLL)、急性髓样白血病(AML)、T细胞急性淋巴母细胞性白血病(T-ALL)、B细胞急性淋巴母细胞性白血病(B-ALL)和/或急性淋巴母细胞性白血病(ALL)。
在一方面，提供了一种在有需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的本文所述的化合物(例如，式XI、XII、XIII、XIV，或其子式的化合物)、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述主题方法用于治疗实体肿瘤。在一些实施方案中，所述主题方法用于治疗血液癌症。在一些实施方案中，提供所述主题方法以治疗选自以下的癌症：前列腺癌、脑癌、结肠癌、直肠癌、肾细胞癌、肝癌、非小细胞肺癌、小肠癌、食道癌、黑素瘤、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部癌症、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、儿童实体肿瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症、所述癌症的组合以及所述癌症的转移性病变。在一些实施方案中，所述主题方法用于治疗血液癌症，所述血液癌症选自以下中的一种或多种：慢性淋巴样细胞性白血病(CLL)、急性白血病、急性淋巴样白血病(ALL)、B细胞急性淋巴样白血病(B-ALL)、T细胞急性淋巴样白血病(T-ALL)、慢性髓性白血病(CML)、B细胞幼淋巴样细胞性白血病、母细胞性浆细胞样树突状细胞赘生物、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、小细胞或大细胞滤泡性淋巴瘤、恶性淋巴增生性病状、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓发育不良和骨髓增生异常综合征、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、浆细胞样树突状细胞赘生物、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和白血病前期。在一些实施方案中是一种在有需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的本文所述的化合物(例如，式XI、XII、XIII、XIV，或其子式的化合物)、或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中所述癌症是选自以下的一种或多种癌症：慢性淋巴样细胞性白血病(CLL)、急性髓样白血病(AML)、T细胞急性淋巴母细胞性白血病(T-ALL)、B细胞急性淋巴母细胞性白血病(B-ALL)和/或急性淋巴母细胞性白血病(ALL)。
在一方面，提供了一种在有需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一方面，提供了一种增强细胞的免疫力的方法，所述方法包括：使细胞与本文所述的化合物接触，从而增强细胞的免疫力，其中所述细胞包含(i)编码T细胞受体融合蛋白(TFP)的嵌合T细胞受体序列和/或(ii)编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列，其中TFP和CAR中的每一者表现出与抗原的特异性结合。
在一方面，提供了一种增强细胞的免疫力的方法，所述方法包括：(a)使细胞与本文所述的化合物接触；以及(b)向细胞中引入(i)编码T细胞受体融合蛋白(TFP)的嵌合T细胞受体序列和/或(ii)编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列，从而增强细胞的免疫力，其中TFP和CAR中的每一者表现出与抗原的特异性结合。在一些实施方案中，细胞是淋巴样细胞。在一些实施方案中，所述方法还包括向有需要的对象施用细胞。在一些实施方案中，所述方法还包括在施用细胞之前、同时或之后，向对象施用本文所述的化合物。
在一些实施方案中，在施用本文所述的化合物之前，对象的细胞表现出PTPN2的表达或活性。
在一方面，提供了一种增强有需要的对象的免疫力的方法，所述方法包括：(a)选择表现出PTPN2的表达或活性的对象；以及(b)通过将本文所述的化合物引入到对象的细胞来下调PTPN2的表达或活性，从而增强对象的免疫力。
在一方面，提供了一种增强有需要的对象的免疫力的方法，所述方法包括：向对象施用淋巴样细胞；以及向对象施用本文所述的化合物，从而增强对象的免疫力。
在一方面，提供了一种增强有需要的对象的抗肿瘤或抗癌免疫力的方法，所述方法包括：(a)使对象的淋巴样细胞与本文所述的化合物接触，从而增强对象的抗肿瘤或抗癌免疫力。
在一方面，提供了一种治疗有需要的对象的肿瘤或癌症的方法，所述方法包括：(a)使对象的淋巴样细胞与本文所述的化合物接触，从而治疗对象的肿瘤或癌症。
在一方面，提供了一种治疗有需要的对象的肿瘤或癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的本文所述的化合物以及选自化学治疗药剂和免疫调节剂的另外的药剂。
在一方面，提供了一种治疗有需要的对象的肿瘤或癌症的方法，所述方法包括联合细胞疗法向所述对象施用有效量的本文所述的化合物。
本文公开的任何治疗方法可以单独施用或与另一种疗法或另一种药剂组合或联合施用。“组合”意指包括(a)配制含有主题化合物和另一种药剂的主题组合物，以及(b)使用与另一种药剂分开的主题组合物作为整体治疗方案。“联合”意指另一种疗法或药剂与包含本文公开的化合物的主题组合物同时、并行或顺序施用，没有具体的时间限制，其中此类联合给药提供了治疗效果。
在一些实施方案中，主题治疗方法与手术、细胞疗法、化疗、放射和/或免疫抑制剂组合。此外，本公开的组合物可以与其他治疗药剂组合，例如其他抗癌药剂、化学治疗药剂、抗过敏剂、抗恶心剂(或止吐药)、止痛药、细胞保护剂、免疫刺激剂及其组合。
在一个实施方案中，主题治疗方法与化学治疗药剂组合。
示例性的化学治疗药剂包括蒽环霉素(anthracycline)(例如，多柔比星(例如，脂质体多柔比星))、长春花生物碱(例如，长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨)、烷基化剂(例如，环磷酰胺、达卡巴嗪、美法仑、异环磷酰胺、替莫唑胺)、免疫细胞抗体(例如，阿伦单抗(alemtuzamab)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、奥法木单抗(ofatumumab)、托西莫单抗(tositumomab)、布妥昔单抗(brentuximab))、抗代谢物(包括，例如，叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂(例如，氟达拉滨(fludarabine))、TNFR糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR)激动剂、蛋白酶体抑制剂(例如，阿克拉霉素A(aclacinomycin A)、胶霉毒素(gliotoxin)或硼替佐米(bortezomib))、免疫调节剂如沙利度胺(thalidomide)或沙利度胺衍生物(例如，来那度胺(lenalidomide))。考虑用于组合疗法的另外的化学治疗药剂包括白消安白消安注射剂克拉屈滨(cladribine)/>环磷酰胺(/>或阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷/>阿糖胞苷脂质体注射剂盐酸柔红霉素/>柠檬酸柔红霉素脂质体注射剂地塞米松(dexamethasone)、盐酸多柔比星依托泊苷/>磷酸氟达拉滨/>羟基脲/>伊达比星/>米托蒽醌/>奥加吉妥单抗(Gemtuzumab Ozogamicin)/>阿那曲唑/>比卡鲁胺硫酸博来霉素/>白消安注射剂/>卡培他滨N4-戊氧基羰基-5-脱氧-5-氟胞嘧啶、卡铂/>卡莫司汀苯丁酸氮芥/>顺铂/>达卡巴嗪更生霉素(放线菌素D，Cosmegan)、地塞米松、多西他赛5-氟尿嘧啶/>氟他胺/>替扎西滨(tezacitibine)、吉西他滨(二氟脱氧西替丁(difluorodeoxycitidine))、异环磷酰胺伊立替康/>L-天冬酰胺酶/>亚叶酸钙、美法仑6-巯基嘌呤/>甲氨蝶呤/>米托蒽醌麦罗塔(mylotarg)、紫杉醇/>phoenix(钇90/MX-DTPA)、喷司他汀(pentostatin)、具有卡莫司汀植入物的聚苯丙生20/>柠檬酸他莫昔芬替尼泊苷/>6-硫鸟嘌呤、噻替哌(thiotepa)、替拉扎明注射用盐酸拓扑替康(topotecan hydrochloride for injection)长春花碱/>长春新碱/>和长春瑞滨
用于与本发明的化合物组合的特别感兴趣的抗癌药剂包括：蒽环霉素；烷基化剂；抗代谢物；抑制钙依赖性磷酸酶钙调神经磷酸酶(calcineurin)或p70S6激酶FK506)或抑制p70S6激酶的药物；mTOR抑制剂；免疫调节剂；蒽环霉素；长春花生物碱；蛋白酶体抑制剂；GITR激动剂；蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂；CDK4激酶抑制剂；BTK抑制剂；MKN激酶抑制剂；DGK激酶抑制剂；或溶瘤性病毒。
示例性的抗代谢物包括但不限于嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)：甲氨蝶呤5-氟尿嘧啶氟尿苷/>阿糖胞苷(Tarabine PFS)、6-巯基嘌呤/>6-硫鸟嘌呤磷酸氟达拉滨/>喷司他汀/>培美曲塞(pemetrexed)/>雷替曲塞(raltitrexed)/>克拉屈滨氯法拉滨(clofarabine)/>阿扎胞苷(azacitidine)/>地西他滨(decitabine)和吉西他滨/>优选的抗代谢物包括阿糖胞苷、氯法拉滨和氟达拉滨。
示例性的烷基化剂包括但不限于氮芥(nitrogen mustard)、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸酯、亚硝基脲和三氮烯)：尿嘧啶氮芥(Aminouracil/> 氮芥(chlormethine)/>环磷酰胺/> RevimmuneTM)、异环磷酰胺/>美法仑/>苯丁酸氮芥/>哌泊溴烷(pipobroman)/>三亚乙基蜜胺(triethylenemelamine)/>三亚乙基硫代磷酸胺(triethylenethiophosphoramine)、替莫唑胺(Temozolomide)/>噻替派(thiotepa)/>白消安/>卡莫司汀洛莫司汀(lomustine)/>链脲霉素(streptozocin)/>和达卡巴嗪/>另外的示例性烷基化剂包括但不限于奥沙利铂替莫唑胺/>和/>更生霉素(也被称为放线菌素-D，美法仑(也被称为L-PAM、L-溶肉瘤素(L-sarcolysin)和苯丙氨酸氮芥，六甲蜜胺(Altretamine)(也被称为六甲基蜜胺(HMM)，/>卡莫司汀/>苯达莫司汀(Bendamustine)/>白消安/>和卡铂/>洛莫司汀(也被称为CCNU，/>顺铂(Cisplatin)(也被称为CDDP，/>和/>苯丁酸氮芥/>环磷酰胺(/>和/>)；达卡巴嗪(也被称为DTIC、DIC和咪唑甲酰胺，六甲蜜胺(也被称为六甲基蜜胺(HMM)，/>异环磷酰胺/>泼尼莫司汀；丙卡巴肼(Procarbazine)/>二氯甲基二乙胺(也被称为氮芥、莫司汀(mustine)和盐酸氮芥(mechloroethamine hydrochloride)，/>链脲霉素噻替派(也被称为硫代磷酰胺(thiophosphoamide)、TESPA和TSPA，/>环磷酰胺/>以及盐酸苯达莫司汀/>
在一方面，本文提供的组合物可以与放射疗法诸如放射组合施用。全身放射可以以12Gy施用。放射剂量可以包括用于包括健康组织在内的全身的12Gy累积剂量。放射剂量可以包括5Gy至20Gy。放射剂量可以为5Gy、6Gy、7Gy、8Gy、9Gy、10Gy、11Gy、12Gy、13Gy、14Gy、15Gy、16Gy、17Gy、18Gy、19Gy或多达20Gy。放射可以是全身放射或部分身体放射。在放射是全身放射的情况下，它可能是均匀的或不均匀的。例如，当放射可能不是均匀的时，身体的较窄区域诸如颈部与较宽区域诸如臀部相比可能接受较高的剂量。
在合乎需要的情况下，免疫抑制剂可以与主题治疗方法联合使用。示例性的免疫抑制剂包括但不限于环孢菌素(cyclosporin)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、甲氨蝶呤、霉酚酸酯(mycophenolate)和FK506、抗体或其他免疫净化剂(immunoablative agent)如CAMPATH、抗CD3抗体(例如莫罗莫那(muromonab)、奥特利兹单抗(otelixizumab))或其他抗体疗法、细胞毒素(cytoxin)、氟达拉滨、环孢菌素、FK506、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸(mycophenolic acid)、类固醇、FR901228、细胞因子和照射、肽疫苗以及其任何组合。根据本发明公开的主题，以上描述的各种方法可以包括施用至少一种免疫调节剂。在一些实施方案中，至少一种免疫调节剂选自免疫刺激剂、检查点免疫阻断剂(例如免疫检查点基因如例如PD-1、PD-L1、CTLA-4、IDO、TIM3、LAG3、TIGIT、BTLA、VISTA、ICOS、KIR和CD39的阻断剂或抑制剂)、放射治疗剂、化学治疗药剂以及其组合。在一些实施方案中，免疫刺激剂选自IL-12、激动剂共刺激性单克隆抗体以及其组合。在一个实施方案中，免疫刺激剂是IL-12。在一些实施方案中，激动剂共刺激性单克隆抗体选自抗4-lBB抗体(例如乌瑞利尤单抗(urelumab)、PF-05082566)、抗OX40抗体(泊加利珠单抗(pogalizumab)、他利昔珠单抗(tavolixizumab)、PF-04518600)、抗ICOS抗体(BMS986226、MEDI-570、GSK3359609、JTX-2011)以及其组合。在一个实施方案中，激动剂共刺激性单克隆抗体是抗4-l BB抗体。在一些实施方案中，检查点免疫阻断剂选自抗PD-L1抗体(阿替利珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、度伐利尤单抗(durvalumab)、BMS-936559)、抗CTLA-4抗体(例如曲美木单抗(tremelimumab)、伊匹木单抗(ipilimumab))、抗PD-1抗体(例如帕博利珠单抗(pembrolizumab)、纳武利尤单抗(nivolumab))、抗LAG3抗体(例如C9B7W、410C9)、抗B7-H3抗体(例如DS-5573a)、抗TIM3抗体(例如F38-2E2)以及其组合。在一个实施方案中，检查点免疫阻断剂是抗PD-L1抗体。在一些情况下，本公开的化合物可以与骨髓移植，使用化学治疗药剂如氟达拉滨、外部射束放射疗法(XRT)、环磷酰胺或抗体如OKT3或CAMPATH的T细胞净化疗法联合(例如在其之前、与其同时或在其之后)施用于对象。在一些情况下，可以在手术之前或之后施用经扩增的细胞。可替代地，包含本文所述的化合物的组合物可以与免疫刺激剂一起施用。免疫刺激剂可以是疫苗、集落刺激剂、干扰素、白介素、病毒、抗原、共刺激剂、免疫原性剂、免疫调节剂或免疫治疗剂。免疫刺激剂可以是细胞因子如白介素。一种或多种细胞因子可以与本文提供的经修饰的细胞一起引入。细胞因子可以用于加强经修饰的T淋巴细胞(包括过继性转移的肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞)的功能以在肿瘤微环境内扩增。在一些情况下，IL-2可以用于促进本文所述的经修饰的细胞的扩增。还可以采用诸如IL-15的细胞因子。还可以利用免疫治疗领域中的其他相关细胞因子，如IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-21或其任何组合。白介素可以是IL-2或阿地白介素(aldeskeukin)。阿地白介素可以以低剂量或高剂量施用。高剂量阿地白介素方案可以涉及当耐受时以约0.037mg/kg(600,000IU/kg)每8小时静脉内施用阿地白介素，持续至多约14次剂量。免疫刺激剂(例如阿地白介素)可以在细胞施用之后24小时内施用。免疫刺激剂(例如阿地白介素)可以在细胞输注之后约每8小时在约15分钟内以输液形式施用，持续至多约4天。免疫刺激剂(例如阿地白介素)可以以约100,000IU/kg、200,000IU/kg、300,000IU/kg、400,000IU/kg、500,000IU/kg、600,000IU/kg、700,000IU/kg、800,000IU/kg、900,000IU/kg或最多约1,000,000IU/kg的剂量施用。在一些情况下，阿地白介素可以以约100,000IU/kg至300,000IU/kg、300,000IU/kg至500,000IU/kg、500,000IU/kg至700,000IU/kg、700,000IU/kg至约1,000,000IU/kg的剂量施用。
在组合疗法中，本文提供的化合物和其他抗癌药剂可以同时、并行或依序施用，没有特定的时间限制，其中此类施用在患者的身体中提供两种化合物的治疗有效水平。
在一些实施方案中，本公开的化合物和其他抗癌药剂通常通过输注或口服以任何顺序依序施用。给药方案可以根据疾病的分期、患者的身体健康水平、单个药物的安全性概况和单个药物的耐受性以及为施用组合的主治医师和医学从业者所熟知的其他准则而变化。取决于用于治疗的特定周期，本发明的化合物和其他抗癌药剂可以彼此相隔数分钟、数小时、数天或甚至数周内施用。此外，周期可以包括在治疗周期期间，相比于另一药物，更经常施用一种药物，以及每次施用药物时以不同剂量施用。
体重对于男性来说可以被计算为50kg+2.3*(超过60英寸的英寸数)，或对于女性来说可以被计算为45.5kg+2.3(超过60英寸的英寸数)。对于超过理想体重20％的对象，可以计算经调整的体重。经调整的体重可以是理想体重+(0.4×(实际体重–理想体重))的总和。在一些情况下，体表面积可以用于计算剂量。体表面积(BSA)可以通过以下计算：BSA(m2)＝√身高(cm)*体重(kg)/3600。
降低蛋白酪氨酸磷酸酶活性的方法
在一些实施方案中是一种减少蛋白酪氨酸磷酸酶信号传导输出(包括PTPN2信号传导输出)的方法。所述方法通常包括使PTPN2蛋白与有效量的本文所述的化合物(例如，式I、II、III、IV，或其子式的化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触，从而减少PTPN2信号传导输出。在一些实施方案中是一种减少PTPN2信号传导输出的方法，所述方法包括使PTPN2蛋白与有效量的本文所述的化合物(例如，式I、II、III、IV，或其子式的化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触，其中所述化合物抑制PTPN2蛋白活性或破坏PTPN2蛋白和PTPN2底物之间的相互作用或结合。
在一些实施方案中是一种减少蛋白酪氨酸磷酸酶信号传导输出(包括PTPN2信号传导输出)的方法。所述方法通常包括使PTPN2蛋白与有效量的本文所述的化合物(例如，式XI、XII、XIII、XIV，或其子式的化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触，从而减少PTPN2信号传导输出。在一些实施方案中是一种减少PTPN2信号传导输出的方法，所述方法包括使PTPN2蛋白与有效量的本文所述的化合物(例如，式XI、XII、XIII、XIV，或其子式的化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触，；其中所述化合物抑制PTPN2蛋白活性或破坏PTPN2蛋白和PTPN2底物之间的相互作用或结合。
在一些实施方案中，提供了一种通过使细胞与本公开的化合物接触来减少细胞中PTPN2信号传导输出的方法。在一些实施方案中，与未用主题化合物处理的对照相比，PTPN2活性或信号传导输出的减少可以是0.1倍、0.2倍、0.3倍、0.4倍、0.5倍、0.6倍、0.7倍、0.8倍、0.9倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、200倍、300倍、400倍、500倍、600倍、700倍、800倍、900倍、1000倍、2000倍、3000倍、4000倍、5000倍或更多倍。细胞生长的降低可以通过使用肿瘤细胞或细胞系来证明。肿瘤细胞系可以来源于一种或多种组织例如胰腺、肺、卵巢、胆道、肠(例如小肠、大肠(即结肠))、子宫内膜、胃、造血组织(例如淋巴样组织)等中的肿瘤。
在一些实施方案中是一种由本文所述的化合物(例如，式I、II、III、IV，或其子式的化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物结合的PTPN2蛋白，其中与未结合至所述化合物的PTPN2蛋白相比，PTPN2蛋白与底物的相互作用降低。在一些实施方案中是一种由本文所述的化合物(例如，式XI、XII、XIII、XIV，或其子式的化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物结合的PTPN2蛋白，其中与未结合至所述化合物的PTPN2蛋白相比，PTPN2蛋白与底物的相互作用降低。
增强免疫力的方法
在一方面，本公开提供了一种增强有需要的对象的免疫力的方法，所述方法包括向所述对象施用(例如，全身性施用)PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)，从而增强对象的免疫力。
在另一方面，本公开提供了一种增强有需要的对象的免疫力的方法，所述方法包括在对象的细胞中体内(例如，短暂)下调PTPN2的表达或活性，从而增强对象的免疫力(例如，包括向对象施用(例如，全身性施用)PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)。
在另一方面，本公开提供了一种增强有需要的对象的免疫力的方法，所述方法包括(a)选择对象，其中对象的细胞表现出PTPN2的表达或活性；以及(b)下调对象的细胞中PTPN2的表达或活性，从而增强对象的免疫力(例如，包括向对象施用(例如，全身性施用)PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)。
在另一方面，本公开提供了一种增强有需要的对象的免疫力的方法，所述方法包括(a)向对象施用淋巴样细胞，其中淋巴样细胞包含(i)编码T细胞受体融合蛋白(TFP)的嵌合T细胞受体(TCR)序列和/或(ii)编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列，其中TFP和CAR中的每一者表现出与抗原的特异性结合；以及(b)分别向对象施用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)，从而增强对象的免疫力。
在另一方面，本公开提供了一种增强细胞的免疫力的方法，所述方法包括(a)使细胞与PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)接触；以及(b)向细胞中引入(i)编码T细胞受体融合蛋白(TFP)的嵌合T细胞受体(TCR)序列和/或(ii)编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列，其中TFP和CAR中的每一者表现出与抗原的特异性结合，从而增强细胞的免疫力，其中(a)在(b)之前或同时进行，从而增强细胞的免疫力。
在另一方面，本公开提供了一种为有需要的对象增加细胞疗法的功效或减少细胞疗法的副作用的方法，所述方法包括(a)向对象施用包含编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列的细胞，其中CAR包含抗原结合结构域和细胞内信号传导结构域，其中细胞内信号传导结构域是在结合至抗原时活化CAR最低限度需要的；以及(b)在(a)之前、同时或之后，向所述对象施用PTNP2抑制剂(例如，本文所述的化合物)。
在另一方面，本公开提供了一种为有需要的对象增加细胞疗法的功效或减少细胞疗法的副作用的方法，所述方法包括(a)向对象施用亚治疗量的细胞，所述细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列，以及(b)在(a)之前、同时或之后向所述对象施用PTNP2抑制剂(例如，本文所述的化合物)。
在实施本文公开的任何方法时，可以向对象施用(例如，全身性施用)一种细胞或多种此类细胞。在一些情况下，细胞可以是淋巴样细胞，其任选地包含(i)编码T细胞受体融合蛋白(TFP)的嵌合T细胞受体(TCR)序列和/或(ii)编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列，其中TFP和CAR中的每一者表现出与抗原的特异性结合。在一些情况下，可以与向对象施用(例如，全身性施用)PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)依序(例如，在之前或之后)或同时向对象施用(例如，全身性施用)细胞。细胞可能已经预先与PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)接触。可替代地，在将细胞施用于所述对象之前，细胞可以不接触或不需要接触PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)。
在一些实施方案中，(i)嵌合T细胞受体序列和/或(ii)CAR序列可以直接地(例如，经由包含(i)嵌合T细胞受体序列和/或(ii)CAR序列的溶液)，通过化学手段(例如，经由一种或多种载剂，如脂质体，用于递送一种或多种包含(i)嵌合T细胞受体序列和/或(ii)CAR序列的核酸序列)，和/或病毒手段(例如，当递送包含(i)嵌合T细胞受体序列和/或(ii)CAR序列的一种或多种核酸序列时)被引入到细胞中。对于病毒手段，可以将一个或多个核酸序列引入到细胞的染色体(如核染色体和/或线粒体染色体)中。在其他实施方案中，一种或多种核酸序列可以不引入或不需要引入到细胞的染色体中，并且同样作为外染色体分子(例如，线性或环状核酸分子)被引入到细胞中。在一些实施方案中，细胞可以是淋巴样细胞。
在引入后，(i)嵌合T细胞受体序列和/或(ii)CAR序列可以在细胞中持续至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、3年、4年、5年或更长时间，或者其间的任何时间。在引入后，(i)嵌合T细胞受体序列和/或(ii)CAR序列可以在细胞中持续最多5年、4年、3年、24个月、23个月、22个月、21个月、20个月、19个月、18个月、17个月、16个月、15个月、14个月、13个月、12个月、11个月、10个月、9个月、8个月、7个月、6个月、5个月、4个月、3个月、2个月、31天、30天、29天、28天、27天、26天、25天、24天、23天、22天、21天、20天、19天、18天、17天、16天、15天、14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天、1天或更短时间，或其间的任何时间。
在一些实施方案中，向细胞中引入(i)嵌合T细胞受体序列和/或(ii)CAR序列可以与使细胞与PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)接触依序(例如，在之前或之后)或者同时进行。当依序引入时，引入(i)嵌合T细胞受体序列和/或(ii)CAR序列并与PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)接触可以通过相同的途径(例如，注射到相同的位置；同时口服片剂)，或通过不同的途径(例如，在接受静脉内输注的同时口服片剂)进行。例如，当同时引入时，包含(i)嵌合T细胞受体序列和/或(ii)CAR序列的第一组合物和包含PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的第二组合物可以是相同组合物(例如，相同的条件培养基或治疗方案)的一部分。
如本公开中所述，使细胞与PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)(例如，全身性和/或短暂)接触，可以经由降低细胞中的PTPN2活性或PTPN2表达来减少PTPN2信号传导。例如，可以在合适的培养基中培养细胞，向所述培养基中引入PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)持续足以实现此类减少(或抑制)的一段时间。取决于PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的类型的选择，接触步骤可以通过直接物理接触、压力(例如，通过挤压改变细胞的形状)或化学手段来实现。PTPN2抑制剂可以离体或体外被直接引入到对象的淋巴样细胞中。在一些实施方案中，细胞可以在对象中，并且PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可以被施用(例如，全身性施用)于对象以在体内接触细胞。在此类施用后，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的至少一部分可以在体内接触对象的细胞(例如，淋巴样细胞、癌症或肿瘤细胞等)。可以将包含PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的组合物(例如，治疗方案)施用于包含细胞的靶位点(例如，细胞可以是对象的血管或淋巴系统的一部分，或感兴趣的局部组织或肿瘤)。可替代地或另外地，包含PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的组合物可以被施用于除靶位点外的位点。在此类施用后，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可以经由扩散或经由介质如体液(例如，血液)被引导至靶位点或细胞。
当使细胞(例如，淋巴样细胞)与PTPN2抑制剂(例如，本文所述化合物)离体接触时，可以用包含PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的组合物(例如，溶液)处理细胞持续至少1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、12小时、16小时、20小时、24小时、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长时间，或其间的任何时间。可以用包含PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的组合物处理细胞持续最多6个月、5个月、4个月、3个月、2个月、31天、30天、29天、28天、27天、26天、25天、24天、23天、22天、21天、20天、19天、18天、17天、16天、15天、14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、24小时、23小时、22小时、21小时、20小时、19小时、18小时、17小时、16小时、15小时、14小时、13小时、12小时、11小时、10小时、9小时、8小时、7小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2小时、60分钟、50分钟、40分钟、30分钟、20分钟、10分钟、9分钟、8分钟、7分钟、6分钟、5分钟、4分钟、3分钟、2分钟、1分钟或更短时间，或其间的任何时间。在接触时间段期间，细胞可以经受另外的PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)(例如，以补偿PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)在培养基中的有限半衰期)。可替代地，在接触时间段期间，细胞可以不经受任何另外的PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)。
使细胞与PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)接触的过程(例如，用包含PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的组合物处理细胞)可以执行至少1、2、3、4、5次或更多次。在其他实施方案中，此类过程可以执行最多5、4、3、2或1次。
在一些实施方案中，在使细胞与PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)接触(例如，体内或离体)之前，如本文所提供的细胞可以保留PTPN2的表达或活性。在一些情况下，本文公开的方法中的任一者可以涉及在使细胞与PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)接触之前，评估细胞中PTPN2的表达或活性。在一些实例中，与存在于对照样品中的细胞相比，所述细胞可能不表现出PTPN2的表达或活性的任何损失，所述对照样品来源于例如所述细胞的相同来源的另一细胞或所述细胞的子代。在一些实例中，细胞异常表达PTPN2的水平高于或低于参考水平(例如，被认为正常的参考水平，如非癌性)。在其他实例中，细胞可以表现出的PTPN2的表达或活性水平是存在于对照样品(其来源于例如所述细胞的相同来源的另一细胞或所述细胞的子代)中的PTPN2的表达或活性水平的至少约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或更高。在又一些实例中，在细胞中表达的PTPN2 mRNA水平、cDNA水平或PTPN2多肽水平可以是存在于对照样品(其来源于例如所述细胞的相同来源的另一细胞或所述细胞的子代)中的PTPN2 mRNA水平、cDNA水平或PTPN2多肽水平的至少约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或更高。在其他实例中，细胞可以表现出的PTPN2的活性水平(例如，靶底物的去磷酸化程度)是存在于对照样品(其来源于例如所述细胞的相同来源的另一细胞或所述细胞的子代)中的PTPN2的活性水平(例如，靶底物的去磷酸化程度)的至少约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或更多。在其他实例中，细胞来源(例如，来自获得或衍生所述细胞的对象的血浆)中PTPN2相关的cfDNA或cfRNA水平的量可以指示细胞中PTPN2的表达水平。因此，细胞来源内PTPN2相关的cfDNA或cfRNA水平的量可以是存在于对照样品(例如，不包括或不被怀疑患有感兴趣的病状/疾病(例如，本文所述的病状/疾病)的另一健康对象)中的PTPN2相关的cfDNA或cfRNA水平的量的至少约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或更多。
对于施用于有需要的对象的任何细胞，无论是否用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)处理，如本公开中所提供的，所述细胞对于对象可以是自体的或同种异体的。细胞可以从对象获得并在施用之前经离体处理(例如，与PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)接触)，被工程改造以表达(i)TFG和/或(ii)CAR等)。可替代地，细胞可以是从对象获得的细胞的子代，并且子代可以在施用之前已经过离体处理(例如，与PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)接触)，被工程改造以表达(i)TFG和/或(ii)CAR等)。在不同的替代方案中，细胞可以是从对象获得的细胞的子代，并且子代可以在没有对其进行任何工程改造或修饰的情况下被施用于对象。在其他实施方案中，细胞对于对象可以是异源的。在一些实例中，细胞可以是来源于例如另一人类对象的同种异体细胞。
本文公开的主题方法中的任一者还可以包括与将细胞(例如，淋巴样细胞)施用于对象依序(例如，在之前或之后)或同时将PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)施用于对象。在一些实施方案中，细胞可能已经至少先前与PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)接触，并且任选地，表达TFP和/或CAR。在其他实施方案中，细胞可能先前没有与PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)接触，并且任选地，表达TFP和/或CAR。当依序引入时，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)和细胞可以通过相同的途径(例如，注射到相同的位置；同时口服片剂)，或分别通过不同的途径(例如，在接受静脉内输注的同时口服片剂)施用。当同时引入时，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)和细胞可以是例如相同组合物(例如，相同的条件培养基或治疗方案)的一部分。
在一些实施方案中，向有需要的对象(例如，全身性和/或短暂性(包括间歇性))施用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)以增强对象的免疫力。在一些实施方案中，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)作为单一药剂施用。在一些实施方案中，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)以单剂量或单位剂量或以单独的剂量与另一种药剂联合施用。在一些实施方案中，另一种药剂可以是细胞，包括但不限于淋巴样细胞(例如，表达CAR和/或TCR)。
在一些实施方案中，细胞(例如，任选地被配置成表达TFP和/或CAR的淋巴样细胞)和PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)向对象的分别施用可以同时发生，例如，经由对象的身体的第一部位施用细胞，并且同时经由对象的身体的第二部位施用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)。在其他实施方案中，细胞和PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的分别施用可以依序发生在对象的身体的相同部位或不同部位，例如，在细胞之后施用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)，或在细胞之前施用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)。细胞和PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的依序施用可以间隔至少1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、12小时、16小时、20小时、24小时、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长时间，或其间的任何时间。细胞和PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的依序施用可以相隔最多6个月、5个月、4个月、3个月、2个月、31天、30天、29天、28天、27天、26天、25天、24天、23天、22天、21天、20天、19天、18天、17天、16天、15天、14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、24小时、23小时、22小时、21小时、20小时、19小时、18小时、17小时、16小时、15小时、14小时、13小时、12小时、11小时、10小时、9小时、8小时、7小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2小时、60分钟、50分钟、40分钟、30分钟、20分钟、10分钟、9分钟、8分钟、7分钟、6分钟、5分钟、4分钟、3分钟、2分钟、1分钟或更短时间，或其间的任何时间。
在实施本文公开的方法中的任一者时，施用(例如，全身性施用)PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的对象可以在施用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)之前，保持对象的细胞中PTPN2的表达或活性，所述对象的细胞如淋巴样细胞(例如，T细胞、NK细胞、HKGY细胞和B细胞)、癌细胞或肿瘤细胞。例如，对象在他或她的淋巴样细胞、癌细胞或肿瘤细胞中保持的PTPN2表达或活性水平为全身性施用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)之前对照样品中存在的PTPN2表达或活性水平的至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、100％或更多。在一些实例中，在对象的淋巴样细胞、癌细胞或肿瘤细胞中表达的PTPN2 mRNA水平、cDNA水平、PTPN2或PTPN2相关的cfDNA或cfRNA水平是对照样品中存在的PTPN2 mRNA水平、cDNA水平、PTPN2或PTPN2相关的cfDNA或cfRNA水平的至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、100％或更多。在一些实例中，在对象的淋巴样细胞中表达的PTPN2 mRNA水平、cDNA水平、PTPN2或PTPN2相关的cfDNA或cfRNA水平是对照样品中存在的PTPN2 mRNA水平、cDNA水平、PTPN2或PTPN2相关的cfDNA或cfRNA水平的至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、100％或更多。在一些实例中，对象的淋巴样细胞、癌细胞或肿瘤细胞携带PTPN2基因组DNA的两个拷贝或至少一个拷贝。在一些实例中，在对象的淋巴样细胞中表达的PTPN2多肽水平是对照样品中存在的PTPN2多肽水平的至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、100％或更多。在一些实例中，与对照样品相比，对象的淋巴样细胞、癌细胞或肿瘤细胞表现出PTPN2的表达或活性的正常水平。
用于评估PTPN2表达水平的对照样品可以是来自未表现出肿瘤或癌症的对象的生物样品，或来自尚未被诊断患有肿瘤或癌症并且尚未用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)治疗的对象的生物样品。此类对照样品可以包含来自此类对象的组织或细胞(包括但不限于此类对象的淋巴样细胞)中的任一者的PTPN2多核苷酸或PTPN2多肽。
与施用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)之前来自对象的对照样品中存在的PTPN2的表达或活性水平相比，在向对象施用(例如，全身性施用)PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)后，对象可以在对象的细胞(例如，淋巴样细胞、肿瘤细胞、癌细胞等)中表现出PTPN2的降低的表达或活性水平。在一些情况下，与全身性施用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)之前来自对象的对照样品中存在的PTPN2的表达或活性水平相比，在向对象全身性施用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)后，对象可以表现出对象的细胞(例如，淋巴样细胞、肿瘤细胞、癌细胞等)中PTPN2的表达或活性水平降低至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或更多。在一些情况下，PTPN2的降低的表达或活性水平可能是短暂的，因此可能随时间增加至例如与对照样品相当的正常水平。在其他情况下，PTPN2的降低的表达或活性水平可以维持或者甚至可以持续降低一段时间。
在另一方面，本公开提供了一种增强有需要的对象的免疫力的方法，所述方法包括向对象施用淋巴样细胞(例如，T细胞、NK细胞、HKGY细胞和B细胞)，其中淋巴样细胞中PTPN2的表达或活性可(例如，短暂)下调，从而增强对象的免疫力。在一些实施方案中，淋巴样细胞中PTPN2的表达或活性可以在没有任何人为干预的情况下(例如，经由天然存在的细胞机制)被(例如，短暂)下调。在其他实施方案中，本文的方法还可以包括(例如，短暂)下调淋巴样细胞中PTPN2的表达或活性。
在实施本文公开的方法中的任一者时，PTPN2表达或活性的下调(例如，短暂下调)可以在细胞中体内进行，所述细胞如淋巴样细胞或患病细胞(例如，癌细胞或肿瘤细胞)。在一些实施方案中，细胞中靶分子(例如，PTPN2)的表达或活性的短暂下调可以涉及下调靶分子的表达或活性最多约6个月、5个月、4个月、3个月、2个月、1个月、21天、14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、48小时、44小时、40小时、36小时、32小时、28小时、24小时、23小时、22小时、21小时、20小时、19小时、18小时、17小时、16小时、15小时、14小时、13小时、12小时、11小时、10小时、9小时、8小时、7小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2小时、60分钟、55分钟、50分钟、45分钟、40分钟、35分钟、30分钟、25分钟、20分钟、15分钟、10分钟、9分钟、8分钟、7分钟、6分钟、5分钟、4分钟、3分钟、2分钟、1分钟或更短的时间段。在短暂下调之后，可以保持靶分子的所得到的表达或活性水平。在其他实施方案中，在短暂下调后，靶分子的下调的表达或活性水平的至少约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或更多可以被恢复。
在实施本文公开的方法中的任一者时，下调(例如，短暂下调)靶分子(例如，PTPN2)的表达或活性的过程可以包括引入靶分子的抑制剂(例如，本文所述的化合物)(例如，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物))。在一些实施方案中，短暂下调细胞(例如，淋巴样细胞、肿瘤细胞、癌细胞)中PTPN2的表达或活性可以包括将PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)引入到细胞中(例如，用例如，包含PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的溶液处理细胞)持续最多14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、48小时、44小时、40小时、36小时、32小时、28小时、24小时、23小时、22小时、21小时、20小时、19小时、18小时、17小时、16小时、15小时、14小时、13小时、12小时、11小时、10小时、9小时、8小时、7小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2小时、60分钟、55分钟、50分钟、45分钟、40分钟、35分钟、30分钟、25分钟、20分钟、15分钟、10分钟、9分钟、8分钟、7分钟、6分钟、5分钟、4分钟、3分钟、2分钟、1分钟或更短的时间段。
在实施本文公开的方法中的任一者时，对象的细胞(例如，淋巴样细胞、癌细胞或肿瘤细胞)可以在PTPN2的表达或活性被下调(例如，短暂下调)之前表现出PTPN2的表达或活性(例如，以可检测的水平表现出)。例如，细胞可以表现出的PTPN2表达或活性水平是对照样品中存在的PTPN2表达或活性水平的至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、100％或更多。在一些实例中，细胞中表达的PTPN2mRNA水平或cDNA水平是对照样品中存在的PTPN2 mRNA水平或cDNA水平的至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、100％或更多。在一些实例中，来自细胞的PTPN2或PTPN2相关的cfDNA或cfRNA水平是对照样品中存在的PTPN2或PTPN2相关的cfDNA或cfRNA水平的至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、100％或更多。在一些实例中，感兴趣的细胞携带PTPN2基因组DNA的两个拷贝或至少一个拷贝。在一些实例中，细胞中表达的PTPN2多肽水平是对照样品中存在的PTPN2多肽水平的至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、100％或更多。在一些实例中，与对照样品相比，细胞表现出正常水平的PTPN2表达或活性。
用于评估细胞中PTPN2表达水平的对照样品可以是来自未表现出肿瘤或癌症的对象的生物样品，或来自尚未被诊断患有肿瘤或癌症且尚未用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)治疗的对象的生物样品。此类对照样品可以包含来自此类对象的组织或细胞(包括但不限于此类对象的血浆)中的任一者的PTPN2多核苷酸或PTPN2多肽。
当细胞中PTPN2的表达或活性被下调(例如，短暂下调)时，与下调前细胞中存在的PTPN2的表达或活性水平相比，细胞可以表现出降低的PTPN2表达或活性水平。在一些情况下，与下调前来自对象的对照样品中存在的PTPN2的表达或活性水平相比，当细胞中PTPN2的表达或活性被下调(例如，被短暂下调)时，细胞可以表现出PTPN2的表达或活性水平降低至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或更多。
对于本文公开的主题方法中的任一者，可以进行一次(例如，短暂)下调PTPN2的表达或活性的过程。在其他实施方案中，可以进行两次或更多次(例如，短暂)下调PTPN2的表达或活性的过程。在一些情况下，(例如，短暂)下调PTPN2的表达或活性的过程可以间歇地进行至少2、3、4、5、6、7、8、9、10次或更多次。在一些实例中，PTPN2的表达或活性的第一次(例如，短暂)下调和PTPN2的表达或活性的第二次(例如，短暂)下调可以间隔至少1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、55分钟、60分钟、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时、28小时、32小时、36小时、40小时、44小时、48小时、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天的时间段或更长的时间段。在其他实例中，PTPN2的表达或活性的第一次(例如，短暂)下调和PTPN2的表达或活性的第二次(例如，短暂)下调可以间隔最多约6个月、5个月、4个月、3个月、2个月、1个月、21天、14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、48小时、44小时、40小时、36小时、32小时、28小时、24小时、23小时、22小时、21小时、20小时、19小时、18小时、17小时、16小时、15小时、14小时、13小时、12小时、11小时、10小时、9小时、8小时、7小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2小时、60分钟、55分钟、50分钟、45分钟、40分钟、35分钟、30分钟、25分钟、20分钟、15分钟、10分钟、9分钟、8分钟、7分钟、6分钟、5分钟、4分钟、3分钟、2分钟、1分钟的时间段或更短的时间段。
在另一方面，本公开提供了一种增强有需要的对象的免疫力的方法，所述方法包括选择表现出PTPN2的表达或活性的对象。所述方法还包括下调对象的细胞中PTPN2的表达或活性，从而增强对象的免疫力。在一些实施方案中，对象的细胞可以是淋巴样细胞。在不希望受理论束缚下，在一些实施方案中，对象的细胞可以是肿瘤细胞或癌细胞。
在一些实施方案中，(例如，短暂)下调PTPN2的表达或活性可以包括将PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)间歇地引入到细胞(例如，淋巴样细胞、癌细胞或肿瘤细胞)或包含所述细胞的对象两次或更多次，如本公开中所提供的。在一些实例中，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的第一间歇给药方案和PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的第二间歇给药方案是相同的。在其他实例中，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的第一间歇给药方案和PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的第二间歇给药方案是不同的。PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的第一间歇给药方案可以包括比第二间歇给药方案中的PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)含量多至少0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、100％、200％、300％、400％、500％或更多的PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)含量。可替代地，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的第二间歇给药方案可以包括比第一间歇给药方案中的PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)含量多至少0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、100％、200％、300％、400％、500％或更多的PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)含量。在一些实例中，第一间歇给药方案和第二间歇给药方案可以通过相同途径(例如注射至相同位置；同时口服片剂)，或通过不同途径(例如在接受静脉内输注的同时口服片剂)施用。
在实施本文公开的方法中的任一者时，相比于通过(例如每日)一次施用相等剂量的PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)实现的持续时间，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的两个或更多个间歇给药方案可以有效地在对象中实现PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的治疗有效血浆浓度持续基本上相同或更久的持续时间，由此增强对象或对象的细胞(例如淋巴样细胞)的免疫力，而不会导致副作用。在一些情况下，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的治疗有效血浆浓度在一定持续时间内可以为至少约1纳摩尔(nM)、2nM、3nM、4nM、5nM、6nM、7nM、8nM、9nM、10nM、20nM、30nM、40nM、50nM、60nM、70nM、80nM、90nM、100nM、200nM、300nM、400nM、500nM、600nM、700nM、800nM、900nM、1微摩尔(μM)、2μM、3μM、4μM、5μM、6μM、7μM、8μM、9μM、10μM或更大。在一些情况下，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的治疗有效血浆浓度在一定持续时间内可以为最多约10μM、9μM、8μM、7μM、6μM、5μM、4μM、3μM、2μM、1μM、900nM、800nM、700nM、600nM、500nM、400nM、300nM、200nM、100nM、90nM、80nM、70nM、60nM、50nM、40nM、30nM、20nM、10nM、9nM、8nM、7nM、6nM、5nM、4nM、3nM、2nM、21nM或更小。此持续时间可以为至少约0.1小时、0.2小时、0.3小时、0.4小时、0.5小时、0.6小时、0.7小时、0.8小时、0.9小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时或更久。
本文公开的主题方法中的任一者还可以包括与将PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)施用于对象依序(例如，在之前或之后)或同时将淋巴样细胞施用于对象。淋巴样细胞可以任选地包含(i)嵌合T细胞受体序列和/或(ii)CAR序列。当依序引入时，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)和淋巴样细胞可以通过相同途径(例如注射至相同位置；同时口服片剂)，或通过不同途径(例如在接受静脉内输注的同时口服片剂)施用。当同时引入时，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)和细胞可以为例如相同组合物(例如相同条件培养基或治疗方案)的一部分。如在本公开中其他地方所描述的，施用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的对象在施用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)之前可以保留对象的细胞中PTPN2的表达或活性，所述细胞如淋巴样细胞(例如T细胞、NK细胞、HKGY细胞和B细胞)、癌细胞或肿瘤细胞。
在实施本文公开的方法中的任一者时，选择对象可以基于对象的细胞中PTPN2的表达或活性水平的一个或多个阈值，所述细胞如淋巴样细胞，包括但不限于效应细胞，如T细胞、NK细胞、HKGY细胞和B细胞；癌细胞或肿瘤细胞。例如，对象的淋巴样细胞、癌细胞或肿瘤细胞表现出的在他或她的淋巴样细胞、癌细胞或肿瘤细胞中的PTPN2表达或活性水平是对照样品中存在的PTPN2表达或活性水平的至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或更高。在一些实例中，在对象的淋巴样细胞、癌细胞或肿瘤细胞中表达的PTPN2 mRNA水平或cDNA水平是对照样品中存在的PTPN2 mRNA水平或cDNA水平的至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或更高。在一些实例中，来自对象的淋巴样细胞、癌细胞或肿瘤细胞的PTPN2或PTPN2相关的cfDNA或cfRNA水平是对照样品中存在的PTPN2或PTPN2相关的cfDNA或cfRNA水平的至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或更高。在一些实例中，对象的淋巴样细胞、癌细胞或肿瘤细胞携带PTPN2基因组DNA的两个拷贝或至少一个拷贝。在一些实例中，在对象的淋巴样细胞中表达的PTPN2多肽水平是对照样品中存在的PTPN2多肽水平的至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或更高。在一些实例中，与对照样品的PTPN2的表达或活性的水平相比，对象的淋巴样细胞、癌细胞或肿瘤细胞表现出PTPN2的表达或活性的正常水平。在一些情况下，选择表现出PTPN2的表达或活性的对象导致针对呈PTPN2无效表型的不表达或不具有功能性PTPN2的对象的阴性选择，使得将不进行下调(例如短暂下调或永久下调)PTPN2的表达或活性的步骤。
用于评估PTPN2表达水平的对照样品可以是来自未表现出肿瘤或癌症的对象的生物样品，或来自尚未被诊断患有肿瘤或癌症并且尚未用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)治疗的对象的生物样品。此类对照样品可以包含来自此类对象的组织或细胞(包括但不限于此类对象的淋巴样细胞)中的任一者的PTPN2多核苷酸或PTPN2多肽。
在一些实施方案中，下调(例如短暂下调或永久下调)对象的细胞中PTPN2的表达或活性可以在体内进行。在一些情况下，如在本公开中其他地方所描述的，可以通过将PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)施用于包含细胞的对象在体内使对象的细胞与PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)接触。将PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)施用于本文公开的对象可以刺激或延长抗肿瘤或抗癌免疫力。在其他实施方案中，下调对象的细胞中PTPN2的表达或活性可以在体内进行。在一些情况下，如在本公开中其他地方所描述的，对象的细胞可以从对象分离，并且可以与PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)离体接触，例如用包含PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的组合物处理。
在实施本文公开的方法中的任一者时，将细胞(例如任选地表达TFP和/或CAR的自体或同种异体淋巴样细胞)施用于对象可以与下调(例如短暂下调或永久下调)细胞中PTPN2的表达或活性依序(例如，在之前或之后)或同时进行。在一些实施方案中，下调可以包括将PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)引入到细胞中，如本公开中所提供的(例如使细胞与PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)接触。当依序进行时，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)和细胞可以通过相同途径(例如注射至相同位置；同时口服片剂)，或通过不同途径(例如在接受静脉内输注的同时口服片剂)引入到对象中。当同时进行时，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)和细胞可以是例如相同组合物(例如相同条件培养基或治疗方案)的一部分。
在一些实施方案中，对象的细胞(例如淋巴样细胞、癌细胞或肿瘤细胞等)可以不表现出(i)编码PTPN2的第一基因或(ii)可操作地连接至PTPN2的第二基因的遗传改变(例如突变)，其中遗传改变降低(或实质上抑制)PTPN2的表达和/或活性。在一些实例中，第二基因可以是可操作地连接至PTPN2的启动子或可操作地连接至PTPN2的基因产物的内含子。遗传改变可以包括编码PTPN2基因产物的多核苷酸(例如DNA或RNA)中的突变。突变可以影响PTPN2基因的任何部分。一个或多个PTPN2突变可以包括蛋白质中的突变。一个或多个PTPN2突变可以为点突变、插入、缺失、扩增、易位、倒位或杂合性丧失。在一些实施方案中，突变是功能丧失。在一些实施方案中，功能丧失产生显性阴性突变。突变可以为移码突变。移码突变可以破坏阅读框，从而产生与原始序列相比，完全不同的翻译蛋白质。突变可以是无义突变。无义突变可以产生过早的终止密码子，由此编码截短的，并且有可能是非功能性的蛋白质产物。PTPN2突变可以是无义突变，其中单核苷酸改变导致翻译蛋白质中的氨基酸取代。突变可以导致PTPN2蛋白的一个或多个结构域的改变。突变可以降低PTPN2蛋白如INSR、EGFR、CSF1R、PDGFR、JAK1、JAK2、JAK3、Src家族激酶、STAT1、STAT3、STAT6、FYN、LCK、其变体或其组合与PTPN2底物的结合功效。突变可以降低PTPN2将本文公开的底物中的任一者去磷酸化的能力，或降低PTPN2与它的上游或下游信号传导分子相互作用的能力。
在另一方面，本公开提供了一种增强有需要的对象的免疫力的方法，所述方法包括向对象施用淋巴样细胞。所述方法还包括向对象施用PTPN2抑制剂，从而增强对象的免疫力。在一些实施方案中，PTPN2抑制剂和淋巴样细胞可以以相同的组合物施用于对象。在其他实施方案中，PTPN2抑制剂和淋巴样细胞可以分开施用，例如以不同的组合物施用。在一些实例中，PTPN2抑制剂和淋巴样细胞可以以不同的组合物经由相同的途径(例如，分别注射到相同的位置，同时口服不同的片剂)或通过不同的途径(例如，在接受静脉内输注时口服片剂)施用。
在一些实施方案中，淋巴样细胞在被施用于对象之前可能未与PTPN2抑制剂(例如，离体)接触(例如，未用PTPN2抑制剂处理)。在其他实施方案中，淋巴样细胞在被施用于对象之前可能已经经受PTPN2抑制剂(例如，与PTPN2抑制剂接触或被处理以表达PTPN2抑制剂)。在一些情况下，淋巴样细胞可以经受PTPN2抑制剂，并且相同的PTPN2抑制剂可以施用于对象。在其他情况下，淋巴样细胞可以经受PTPN2抑制剂，并且不同的PTPN2抑制剂可以施用于对象。
如本公开中的其他地方所描述的，主题方法还可以包括选择对象，使得在向对象施用PTPN2抑制剂之前，对象的一种或多种细胞表现出PTPN2的表达或活性。一种或多种细胞可以是淋巴样细胞(例如，T细胞、NK细胞、HKGY细胞和B细胞)、癌细胞或肿瘤细胞。
在另一方面，本公开提供了一种增强有需要的对象的抗肿瘤或抗癌免疫力的方法，所述方法包括使对象的淋巴样细胞与PTPN2抑制剂接触，从而增强对象的抗肿瘤或抗癌免疫力。在不同的方面，本公开提供了一种治疗有需要的对象的肿瘤或癌症的方法，所述方法包括使对象的淋巴样细胞与PTPN2抑制剂接触，从而治疗对象的肿瘤或癌症。
在一些情况下，淋巴样细胞可以与PTPN2抑制剂接触持续至少1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、12小时、16小时、20小时、24小时、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天或更长时间，或其间的任何时间。在一些情况下，淋巴样细胞可以与PTPN2抑制剂接触持续最多14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、24小时、23小时、22小时、21小时、20小时、19小时、18小时、17小时、16小时、15小时、14小时、13小时、12小时、11小时、10小时、9小时、8小时、7小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2小时、60分钟、50分钟、40分钟、30分钟、20分钟、10分钟、9分钟、8分钟、7分钟、6分钟、5分钟、4分钟、3分钟、2分钟、1分钟或更短时间，或其间的任何时间。在接触时间段期间，淋巴样细胞可以经受另外的PTPN2抑制剂(例如，以补偿PTPN2抑制剂在培养基中有限半衰期)。可替代地，在接触时间段期间，淋巴样细胞可以不经受任何另外的PTPN2抑制剂。
在另一方面，本公开提供了一种增强有需要的对象的抗肿瘤或抗癌免疫力的方法，所述方法包括下调对象的淋巴样细胞中PTPN2的表达或活性，从而增强对象的抗肿瘤或抗癌免疫力(例如，包括向有需要的对象施用本文所述的化合物)。在一个不同的方面，本公开提供了一种治疗有需要的对象的肿瘤或癌症的方法，所述方法包括下调对象的淋巴样细胞中PTPN2的表达或活性，从而治疗对象的肿瘤或癌症(例如，包括向有需要的对象施用本文所述的化合物)。
在实施本文公开的方法中的任一者时，下调淋巴样细胞中PTPN2的表达或活性可以包括将PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)引入到淋巴样细胞中。引入PTPN2抑制剂可以包括使淋巴样细胞与PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)接触。
在实施本文公开的方法中的任一者时，所述方法还可以包括与下调淋巴样细胞中PTPN2的表达或活性依序(例如，在之前或之后)和/或同时向对象施用淋巴样细胞。在一些实施方案中，可以在下调淋巴样细胞中PTPN2的表达或活性之前，将淋巴样细胞施用于对象。在一些实例中，下调淋巴样细胞中PTPN2的表达或活性可以在体内进行，例如，经由在体内将PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)引入到淋巴样细胞中。在下调淋巴样细胞中PTPN2的表达或活性之前，对象可能已经包含淋巴样细胞。淋巴样细胞可以是对象的内源性细胞。可替代地，淋巴样细胞可以是异源淋巴样细胞(例如，来自供体的同种异体细胞或异种移植细胞)。在其他实施方案中，可以在下调淋巴样细胞中PTPN2的表达或活性的同时，将淋巴样细胞施用于对象。在一些情况下，淋巴样细胞可以在组合物(例如，反应混合物)中经受PTPN2的表达或活性的下调，并且组合物可以被施用于对象。在一些实例中，组合物可以包含淋巴样细胞和PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)。在PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的存在下，淋巴样细胞可以在组合物中离体调理持续至少1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、12小时、16小时、20小时、24小时、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天或更长时间，或其间的任何时间。在不同的实施方案中，可以在下调淋巴样细胞中PTPN2的表达或活性后，将淋巴样细胞施用于对象。在一些实例中，淋巴样细胞可以被离体处理(例如，在体外反应混合物中用PTPN2抑制剂处理)。在(例如，通过蛋白质印迹或细胞活性测定)确认PTPN2的表达或活性下调后，可以将淋巴样细胞施用于对象。在一些实例中，为了诱导PTPN2的表达或活性的下调，可以在PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的存在下，对淋巴样细胞进行体外调理持续至少1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、12小时、16小时、20小时、24小时、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天或更长时间，或其间的任何时间。
在一些实施方案中，所述方法还可以包括向淋巴样细胞中引入(i)编码T细胞受体融合蛋白(TFP)的嵌合T细胞受体序列和/或(ii)编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列，其中TFP和CAR中的每一者表现出与抗原的特异性结合。在另一方面，本公开提供了一种为有需要的对象增加细胞疗法的功效或减少细胞疗法的副作用的方法，所述方法包括(a)向对象施用包含编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列的细胞。CAR可以包含抗原结合结构域和细胞内信号传导结构域，其中细胞内信号传导结构域可能是在结合抗原后活化CAR最低限度需要的。所述方法还包括(b)在(a)之前、同时或之后，向对象施用PTNP2抑制剂(例如，本文所述的化合物)。在主题方法的一些实施方案中，细胞可以是淋巴样细胞。
在另一方面，本公开提供了一种为有需要的对象增加细胞疗法的功效或减少细胞疗法的副作用的方法，所述方法包括向对象施用亚治疗量的细胞，所述细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列。所述方法还包括在向对象施用亚治疗量的细胞之前、同时或之后，向对象施用PTNP2抑制剂(例如，本文所述的化合物)。在主题方法的一些实施方案中，细胞可以是淋巴样细胞。在一些实施方案中，在向对象施用PTNP2抑制剂(例如，本文所述的化合物)之前，细胞可以保持PTPN2的表达或活性。在一些实例中，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可以在施用细胞之前被施用于对象，并且可以体内施用细胞并与PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)接触，以在体内实现细胞中PTPN2的表达或活性的下调。在其他实例中，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)和细胞可以同时施用，例如，以相同的组合物或不同的组合物施用，并且细胞可以离体和/或在体内与PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)接触，以实现细胞中PTPN2的表达或活性的下调。在不同的实例中，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可以在将细胞施用于对象之后被施用于对象，并且细胞可以在体内与PTPN2抑制剂接触，以在体内实现细胞中PTPN2的表达或活性的下调。
增强对象的免疫力的方法可以包括与用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)下调依序(例如，在之前或之后)和/或同时向对象施用淋巴样细胞。在一些实施方案中，使淋巴样细胞与PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)接触可以在体内进行，例如，经由向对象施用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)。在一些情况下，当向对象施用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)时，对象可能已经包含淋巴样细胞。淋巴样细胞可以是对象的内源性细胞。可替代地，淋巴样细胞可以是异源淋巴样细胞(例如，来自供体的同种异体细胞或异种移植细胞)。在其他情况下，当向对象施用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)时，对象可能不包含淋巴样细胞。而是，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)和淋巴样细胞之间的接触可以发生在向对象施用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)之后，向对象施用淋巴样细胞时。在一些实施方案中，使淋巴样细胞与PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)接触可以离体进行，例如，在体外培养组合物中进行。对象的淋巴样细胞可以在接触PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)之前、期间或之后经受体外扩增(或细胞增殖)。当将所得的淋巴样细胞和/或其子代施用于对象时，可以将淋巴样细胞和/或其子代洗涤至基本上不含PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)。可替代地，在向对象施用之前，淋巴样细胞和/或子代可以不洗涤或不需要洗涤以除去任何过量的、用过的或表达的PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)。
在一些实施方案中，所述方法还可以包括向淋巴样细胞中引入(i)编码T细胞受体融合蛋白(TFP)的嵌合T细胞受体序列和/或(ii)编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列，其中TFP和CAR中的每一者表现出与抗原的特异性结合。在一些情况下，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)与淋巴样细胞的接触可以与将嵌合T细胞受体序列和/或CAR序列引入到淋巴样细胞中依序(例如，在之前或之后)或同时进行。在一些实例中，淋巴样细胞可以在被调节以表达TFP和/或CAR之前与PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)接触。在其他实例中，淋巴样细胞可以与PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)接触，同时被调理以表达TFP和/或CAR。在不同的实例中，淋巴样细胞可以被配置为在与PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)接触之前表达TFP和/或CAR。
在一些实施方案中，对象的淋巴样细胞中PTPN2的表达或活性的下调可能是永久性的。在其他实施方案中，如本文所公开的，细胞(例如对象的淋巴样细胞)中PTPN2的表达或活性的下调可以包括短暂下调PTPN2的表达或活性。
在一些情况下，下调淋巴样细胞中PTPN2的表达或活性与向淋巴样细胞中引入嵌合T细胞受体序列和/或CAR序列依序(例如，在之前或之后)或同时进行。在一些实例中，在被调理以表达TFP和/或CAR之前，淋巴样细胞中PTPN2的表达或活性可以被下调(例如，用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)下调)。在其他实例中，在被调理以表达TFP和/或CAR的同时，淋巴样细胞中PTPN2的表达或活性可以被下调(例如，用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)下调)。在不同实例中，淋巴样细胞可以被配置为在下调淋巴样细胞中PTPN2的表达或活性(例如，用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)下调)之前表达TFP和/或CAR。
在一些实施方案中，本公开的CAR含有最低要求的细胞内信号传导结构域，与(i)不具有CAR和/或(ii)在不存在任何CAR活化下(例如在不存在CAR的抗原结合结构域的任何抗原下)的对照细胞相比，所述最低要求的细胞内信号传导结构域能够活化细胞(例如淋巴样细胞中)的信号传导级联(例如免疫受体信号传导级联)。CAR的最低要求的细胞内信号传导结构域通常由初级信号传导结构域组成，并且缺乏共刺激信号传导结构域序列或功能性共刺激信号传导结构域，因此与具有共刺激信号传导结构域的细胞内信号传导结构域相比，在活化免疫信号传导级联方面表现出较小效能。在一些实例中，具有最低要求的细胞内信号传导结构域的CAR是第一代CAR。在一些实例中，第一代CAR仅含有选自CD3ζ、CD28、4-1BB、OX40、DAP10、ICOS，以及其变体的初级信号传导结构域。在一些实例中，具有最低要求的细胞内信号传导结构域的CAR是第二代CAR。在一些实例中，第二代CAR仅含有选自CD3ζ、CD28、4-1BB、OX40、DAP10、ICOS，以及其变体的初级信号传导结构域，以及是与初级信号传导结构域不同的成员的共刺激信号传导结构域。在一些实例中，包含具有最低要求的细胞内信号传导结构域的CAR的细胞可以诱导细胞的靶标活性比对照细胞的靶标活性大至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％或更大。在一些实例中，包含具有最低要求的细胞内信号传导结构域的CAR的细胞可以诱导细胞的靶标活性比包含具有更强力的细胞内信号传导结构域的CAR的对照样品的靶标活性小最多约80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％或更小。更强力的细胞内信号传导结构域可以包含不同的多肽序列(例如，来源于不同于最低要求的细胞内信号传导结构域的细胞内蛋白质的多肽片段)或另外的多肽序列(例如，最低要求的细胞内信号传导结构域加上一个或多个另外的细胞内信号传导结构域)。另外的多肽序列可以包含至少1、2、3、4、5个或更多个不同的细胞内信号传导结构域。在不希望受理论束缚下，使用具有最低要求的细胞内信号传导结构域的CAR可以有助于降低表达CAR的细胞(例如淋巴细胞)的毒性，和/或增加细胞在需要此类细胞疗法的对象的身体中的持久性。在一些情况下，与CAR-T疗法联合使用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)避免了需要使用其他CAR-T细胞增殖抑制剂来控制CAR-T疗法所固有的毒性。非限制性的CAR-T细胞增殖抑制剂是特异性蛋白质激酶抑制剂，如INSR、EGFR、CSF1R、PDGFR、JAK1、JAK2、JAK3、Src家族激酶、STAT1、STAT3、STAT6、FYN、LCK、其变体或其组合。在一些实施方案中，本文公开的方法避免了需要与CAR-T疗法联合利用尼达尼布(Nintedanib)、达沙替尼(Dasatinib)、塞卡替尼(Saracatinib)、泊那替尼(Ponatinib)、尼罗替尼(Nilotinib)、达鲁舍替(Danusertib)、AT9283、德格拉辛(Degrasyn)、巴氟替尼(Bafetinib)、KW-2449、NVP-BHG712、DCC-2036、GZD824、GNF-2、PD173955、GNF-5、博舒替尼(Bosutinib)、吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)和/或舒尼替尼(Sunitinib)。与CAR-T疗法联合使用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的另一优势是产生相当水平的体内功效所需的CAR-T细胞的量可以降低。在一些情况下，将亚治疗量的CAR-T细胞输注到有需要的对象中。例如，为了治疗有需要的对象，需要减小一个、两个或三个数量级的CAR-T细胞。当需要时，在一些实施方案中，与不使用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的CAR-T疗法相比，产生相当水平的治疗作用需要少于5×106、1×106、5×105、1×105、5×104、1×104个CAR-T细胞。
在实施本文公开的方法中的任一者时，细胞的靶标活性的实例可以包括但不限于细胞因子分泌、基因表达、细胞增殖、针对靶细胞的细胞毒性、细胞死亡、趋化性、细胞代谢和/或细胞耗竭。
在实施本文公开的方法中的任一者时，待施用(例如全身性施用)的细胞在将PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)施用于对象之前可以保持PTPN2的表达或活性。在一些实例中，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可以在施用细胞之前被施用于对象，并且可以施用细胞并在体内与PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)接触，以在体内实现细胞中PTPN2的表达或活性的下调(例如短暂下调)。在其他实例中，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)和细胞可以同时施用，例如在相同组合物中或在不同组合物中，并且可以使细胞与PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)离体和/或在体内接触，以实现细胞中PTPN2的表达或活性的下调。在不同实例中，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可以在将细胞施用于对象之后被施用于对象，并且可以使细胞与PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)在体内接触，以在体内实现细胞中PTPN2的表达或活性的下调。
在实施本文公开的方法中的任一者时，治疗量或有效量可以是组合物或药物制剂(例如细胞、PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)等)的在本公开的治疗或方法后足以在对象中引发所需应答的量。在一些实施方案中，组合物或药物制剂的亚治疗量可以是组合物或药物制剂的是治疗量的一小部分的量。在一些实例中，细胞(例如，表达CAR的细胞)的亚治疗量可以包含的细胞数目比治疗量的细胞数目小最多95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小。例如，考虑将在不使用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的情况下通常需要的CAR-T细胞减小一个、两个或三个数量级施用于有需要的对象中。当需要时，在一些实施方案中，与不使用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的CAR-T疗法相比，产生相当水平的治疗作用需要亚治疗量的细胞，如5×106、1×106、5×105、1×105、5×104或1×104个CAR-T细胞。
在一些实例中，药物(例如PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物))的亚治疗量可以包含药物的剂量比治疗量的药物的剂量小最多95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小。在不希望受理论束缚下，使用亚治疗量(或剂量)的表达CAR的细胞可以有助于降低此类细胞疗法的毒性，和/或增加细胞在需要此类细胞疗法的对象的身体中的持久性。
在实施本文公开的方法中的任一者时，细胞或对象的免疫力可以是抗肿瘤活性、抗癌活性、抗病毒性感染活性和/或抗细菌性感染活性。在一些实施方案中，病毒性感染和细菌性感染的实例可以包括由微生物物种引起的人细菌性感染、人寄生原生动物感染或人病毒性感染，所述微生物物种包括疟原虫(Plasmodium)、肺囊虫(Pneumocystis)、疱疹病毒(CMV、HSV 1、HSV 2、VZV等)、逆转录病毒、腺病毒等。在一些实例中，本公开的主题方法中的任一者都可以用于治疗或调节HIV感染和相关病状，如结核病、疟疾、肺囊虫性肺炎、CMV视网膜炎、AIDS、AIDS相关复合征(ARC)和进行性全身性淋巴结病(PGL)以及AIDS相关神经病状如多发性硬化症和热带痉挛性轻截瘫。可以通过本公开的主题方法中的任一者治疗或调节的其他人逆转录病毒性感染包括人嗜T淋巴细胞病毒和HIV-2感染。
在一些实施方案中，在实施本文公开的方法中的任一者时，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)不调节编码PTPN2的基因的位点特异性重组。在一些实例中，编码PTPN2的基因或可操作地连接至编码PTPN2的基因的基因(例如，转录因子、内含子序列等)可能未侧接重组酶位点(例如，Cre重组酶或Flp重组酶底物)。在一些实例中，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可能不是重组酶位点的重组的活化剂。在一个实例中，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可能不是雌激素拮抗剂。
在实施本文公开的方法中的任一者时，可以通过检测细胞或组织中存在的PTPN2多核苷酸或PTPN2多肽来确定PTPN2表达或活性水平。多种核酸测定可用于检测和/或定量PTPN2多核苷酸，包括PTPN2DNA和PTPN2 RNA。示例性的核酸测定包括但不限于基因分型测定和测序方法。测序方法可以包括下一代测序、靶向测序、外显子组测序、全基因组测序、大规模平行测序等。用于下一代测序的若干平台可商购获得。
用于评估组织或细胞中PTPN2多核苷酸的水平和/或浓度的另外的方法可以包括但不限于微阵列杂交测定；核酸扩增测定，包括但不限于聚合酶链式反应(PCR)、定量PCR(qPCR)、实时PCR(RT-PCR)、数字PCR；以及原位测序(US20190024144、US20140349294，其据此通过引用并入)。核酸扩增可以是线性的或非线性的(例如指数性的)。扩增可以包括温度的定向变化，或者可以是等温的。有利于通过核酸扩增测定对靶标序列进行扩增的条件在本领域中是已知的，可以在过程中的多个步骤处进行优化，并且取决于反应中要素的特征，如靶标类型、靶标浓度、待扩增的序列长度、靶标和/或一种或多种引物的序列、引物长度、引物浓度、所使用的聚合酶、反应体积、一种或多种要素与一种或多种其他要素的比率，可以改变其中一些或全部。
原位杂交(ISH)、RNase保护测定以及类似测定也可以用于检测PTPN2多核苷酸和表达水平。
在一些实施方案中，PTPN2基因的拷贝数通过选自原位杂交(ISH)、Southern印迹、免疫组织化学分析(IHC)、聚合酶链式反应(PCR)、定量PCR(qPCR)、定量实时PCR(qRT-PCR)、比较基因组杂交(CGH)、基于微阵列的比较基因组杂交和连接酶链式反应(LCR)的方法来评估。在一些实施方案中，原位杂交选自荧光原位杂交(FISH)、显色原位杂交(CISH)和银染原位杂交(SISH)。在一些实施方案中，使用来自对象的核酸样品如基因组DNA、cDNA、ctDNA、无细胞DNA、RNA或mRNA来评估拷贝数。
PTPN2表达和/或活性水平还可以通过检测和/或定量对象的组织或细胞中的PTPN2多肽水平来评估。多种技术在本领域中可用于蛋白质分析。它们包括但不限于免疫组织化学分析(IHC)、放射免疫测定、ELISA(酶联免疫吸附测定)、“夹心式”免疫测定、免疫放射测定、原位免疫测定(使用例如胶体金、酶或放射性同位素标记)、蛋白质印迹分析、免疫沉淀测定、免疫荧光测定、流式细胞术、共聚焦显微术、酶法测定、表面等离子体共振和PAGE-SDS。这些蛋白质测定中的一者或多者利用表现出与PTPN2多肽的特异性结合的抗体或其片段。许多抗PTPN2抗体是可用的，包括由Invitrogen、Santa Cruz Biotechnology、OriGene Technologies、MilliporeSigma、Bio-Rad、Abcam和Cell Signaling Technology提供的那些。针对PTPN2多肽上的给定表位的抗PTPN2单克隆抗体还可以通过本领域中已知的方法产生。此类抗体可以与酶或其他标记缀合以进行ELISA或本文所述的其他免疫测定。在不希望受理论束缚下，抗PTPN2抗体可以对功能上有活性的PTPN2具有特异性，由此用于例如选择表现出高于预定阈值水平的PTPN2的表达或活性的细胞或包含所述细胞的对象。在其他实例中，抗PTPN2抗体可以对功能上无活性的PTPN2具有特异性，由此用于例如选择表达具有致使蛋白质无活性的遗传改变的PTPN2变体的细胞或包含所述细胞的对象。
在实施如本文提供的主题方法中的任一者时，例如肿瘤组织、癌细胞或淋巴样细胞中的PTPN2表达或活性可以使用包含靶细胞(例如浆细胞或来自所研究的肿瘤部位的细胞)或其组分(例如来自血浆或肿瘤部位的组分如cfDNA)的任何生物样品来确定。生物样品可以是来自所研究或治疗的对象的固体或液体生物样品。生物样品可以是固定的、石蜡包埋的、新鲜的或冷冻的活检样品。生物样品可以通过任何合适的手段获得，包括但不限于针抽吸、细针抽吸、核芯针活检、真空辅助的活检、大针核芯活检(large core biopsy)、切取活检、切除活检、钻取活检、刮取活检、皮肤活检和静脉穿刺。
生物样品可以从以下但不限于以下获得：皮肤、心脏、肺、肾、骨髓、乳腺、胰腺、肝、肌肉、平滑肌、膀胱、胆囊、结肠、肠、脑、前列腺、食道、甲状腺、血清、唾液、尿、胃液和消化液、泪、粪便、精液、阴道液、来源于肿瘤组织的间隙液、眼液、汗、粘液、耳垢、油、腺体分泌物、脊髓液、毛发、指甲、血浆、鼻拭子或鼻咽洗涤物、脊髓液、脑脊髓液、组织、咽喉拭子、活检体、胎水、羊水、脐带血、淋巴液、腔液、痰、脓、微生物丛、胎粪、母乳和/或对象的其他排泄物或身体组织。在一些实施方案中，对生物样品的选择可以取决于待治疗的对象的状况。
在一些实施方案中，生物样品包含来源于对象的全血或血浆的无细胞DNA(cfDNA)。可以直接分析样品的内含物，或者可以对样品进行处理以纯化它的一种或多种内含物，用于分析。直接分析样品的方法在本领域中是已知的，并且包括但不限于质谱测定法和组织学染色程序。在一些实施方案中，从样品纯化一种或多种组分以用于检测PTPN2表达水平或活性水平。在一些实施方案中，生物样品的经纯化的组分是蛋白质(例如，总蛋白、细胞质蛋白或膜蛋白)。在一些实施方案中，样品的经纯化的组分是核酸，如DNA(例如基因组DNA、cDNA、ctDNA或cfDNA)或RNA(例如，总RNA或mRNA)。
用于提取、纯化和扩增核酸的方法在本领域中是已知的。例如，核酸可以通过用苯酚、苯酚/氯仿/异戊醇或包括TRIzol和TriReagent的类似制剂进行有机提取来纯化。提取技术的其他非限制性实例包括：有机提取，随后进行乙醇沉淀，例如使用苯酚/氯仿有机试剂(Ausubel等人，1993)，使用或不使用自动核酸提取仪，例如可从Applied Biosystems(加利福尼亚州福斯特城(Foster City，Calif))获得的341型DNA提取仪；固定相吸附方法(美国专利第5,234,809号；Walsh等人，1991)；以及盐诱导的核酸沉淀方法(Miller等人，(1988))，此类沉淀方法通常被称为“盐析”方法。核酸分离和/或纯化的另一实例包括使用核酸可以特异性地或非特异性地与其结合的磁性粒子，随后使用磁体分离珠，并且洗涤以及从珠洗脱核酸(参见例如美国专利第5,705,628号)。在一些实施方案中，以上分离方法之前可以是酶消化步骤以帮助从样品中消除不想要的蛋白质，例如用蛋白酶K或其他类似的蛋白酶消化。参见例如美国专利第7,001,724号。如果需要，那么可以将RNase抑制剂添加到溶解缓冲液中。对于某些细胞或样品类型，可以合乎需要的是将蛋白质变性/消化步骤添加到方案中。纯化方法可以旨在分离DNA、RNA或两者。当DNA和RNA两者在提取程序期间或之后被一起分离时，可以采用另外的步骤将一者或两者与另一者分开纯化。还可以产生经提取的核酸的子级分，例如根据尺寸、序列或其他物理或化学特征进行纯化。除了初始核酸分离步骤之外，核酸的纯化还可以在本公开的方法中的任何步骤之后进行，诸如以移除过量或不想要的试剂、反应物或产物。
在一些实施方案中，如以上所述，可以通过将PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)施用于包含细胞的对象在体内使细胞与PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)接触。将PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)施用于本文公开的对象可以刺激或延长抗肿瘤或抗癌免疫力。在不希望受任何特定理论束缚下，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)降低细胞中的PTPN2活性，从而导致免疫受体信号传导通路加强，这进而导致针对肿瘤细胞或癌细胞的适应性免疫力的活化。
对抗肿瘤或抗癌免疫力的刺激可以通过本领域中已知的任何读数来确定，包括但不限于：淋巴样细胞增殖(包括T细胞如CD4+和/或CD8+T细胞的增殖，以及其他淋巴样细胞的克隆扩增)、细胞因子分泌、淋巴样细胞的效应功能的活化、T细胞耗竭的降低、调节性T细胞(Treg)和/或其功能的去稳定化、淋巴样细胞的运动和/或移行、其他细胞内信号传导分子的释放以及细胞内信号传导分子的磷酸化。
在一些实施方案中，抗肿瘤免疫力涵盖淋巴样细胞的增殖，包括能够直接或间接介导抗肿瘤活性的淋巴样细胞的克隆扩增。抗肿瘤淋巴样细胞的非限制性实例是CD4+和/或CD8+T细胞、NK细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)，尤其是能够特异性结合至一种或多种肿瘤抗原的那些T细胞。淋巴样细胞的增殖可以导致淋巴样细胞的表型变化。PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的处理可以刺激或延长淋巴样细胞增殖约1倍、约2至约5倍、约5至约10倍、约10倍至约50倍、约50倍至约100倍或更多倍。评估淋巴样细胞增殖可以通过本领域中已知的多种测定进行，所述多种测定包括但不限于使用细胞染色、显微术、流式细胞术、细胞分选，以及这些的组合。用于评估各种类型的T细胞或B细胞增殖的许多商业试剂盒也适于评估PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)对T细胞或B细胞增殖的作用(例如IncuCyte、CellTRrace细胞增殖试剂盒，由ThermoFisher销售)。还可以通过对淋巴样细胞的表型分析来确定增殖。例如，与未用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)处理的相当淋巴样细胞相比，在培养中淋巴样细胞的聚集可以表示淋巴样细胞的增殖。
在一些实施方案中，响应于PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)被刺激或延长的抗肿瘤免疫力由细胞因子从淋巴样细胞中释放来证明。通过淋巴样细胞的细胞因子释放可以包括IFNγ、TNFα、CSF、TGFβ、IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、IL-17、IL-21、IL-22、粒酶等的释放。与未暴露于PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的相当淋巴样细胞相比，响应于PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)处理，淋巴样细胞可以产生约1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、50倍、100倍或更多倍的细胞因子释放。可以使用任何免疫测定如蛋白质印迹、ELISA、流式细胞术等来确定和定量细胞因子释放。
在一些实施方案中，刺激或延长的抗肿瘤免疫力由T细胞活化来证明。T细胞活化可以涉及抗原特异性TCR、某些细胞表面标志物的差异性表达，以及细胞增殖信号的诱导。T细胞活化还可以涉及刺激其效应功能，包括针对肿瘤细胞或癌细胞的细胞溶解活性，或辅助活性，包括释放细胞因子。在一些实例中，T细胞可以用于在PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的存在下在体内或在体外杀伤肿瘤细胞或癌细胞。细胞杀伤可以通过由T细胞对一种或多种细胞毒性细胞因子例如IFNγ或粒酶的释放介导。在一些情况下，主题方法可以刺激或延长(i)细胞毒素如穿孔素(perforin)、粒酶和粒溶素(granulysin)的释放，和/或(ii)经由例如T细胞与肿瘤细胞或癌细胞之间的Fas-Fas配体相互作用对凋亡的诱导，由此触发对靶细胞的破坏。细胞毒性可以通过染色、显微术、流式细胞术、细胞分选、ELISPOT、铬释放细胞毒性测定以及在通过引用并入本文的WO2011131472A1中描述的其他细胞死亡测定来检测。
与缺乏此类处理的相当淋巴样细胞相比，响应于用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)处理，淋巴样细胞的细胞毒性可以是更大的。与缺乏处理的相当淋巴样细胞相比，用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)处理的淋巴样细胞针对肿瘤细胞或癌细胞的细胞毒性可以为约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、500％或更大。在一些实施方案中，细胞毒性的变化可以包括比较在用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)处理淋巴样细胞之前和之后的此类活性。
在一些实例中，包括PD1、Foxp3或FoxO3a的此类标志物的表达或活性的降低指示Treg去稳定化，因此指示增强的抗肿瘤免疫力。此外，如由降低的T细胞耗竭所反映的Treg去稳定化可以通过增强的细胞因子释放(例如IL-2、IFNγ、TNF和其他趋化因子的释放)来证明。
抗肿瘤免疫力还可以由淋巴样细胞响应于用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)进行的处理的运动和/或移行来证明。在一些实施方案中，运动可以通过对淋巴样细胞向靶标部位如肿瘤组织的定位进行定量来确定。例如，可以定量在施用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)之前或之后在靶标处的淋巴样细胞。定量可以通过分离病变，以及定量淋巴样细胞例如肿瘤浸润性淋巴细胞的数目进行。在施用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)之后肿瘤组织中淋巴样细胞的运动和/或移行可以大于没有施用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的对照的运动和/或移行。在一些实施方案中，在目标肿瘤组织处积累的淋巴样细胞的数目可以是未用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)处理的对照的数目的约1倍、5倍、10倍、15倍、50倍、100倍或更多倍。还可以利用转板迁移(transwellmigration)测定在体外确定移行。在一些实施方案中，与未施用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的对照淋巴样细胞的数目相比，施用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的淋巴样细胞的数目表现出约1倍、5倍、10倍、15倍、50倍、100倍或更多倍。
刺激和/或延长对象中的抗肿瘤免疫力还可以通过前述结果中的一者或多者(以任何组合)来评估，尽管提及的测试和/或其他测试的替代性或额外结果可以证明此类期望的结果。在一些实施方案中，使用适当的量度(例如，肿瘤尺寸减小、肿瘤尺寸稳定性的持续时间、无转移性事件的持续时间、无疾病存活的持续时间)，如果存在至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、100％、110％、120％、150％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、1000％、10000％或更大改善，那么认为抗肿瘤免疫力被刺激。使用适当的量度(例如，肿瘤尺寸减小、肿瘤尺寸稳定性的持续时间、无转移性事件的持续时间、无疾病存活的持续时间)，免疫力改善还可以表示为倍数改善，诸如至少约2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、1000倍、10000倍或更多倍。
许多次级参数可以用于确定刺激的和/或延长的抗肿瘤免疫力。次级参数的实例包括但不限于无新肿瘤、循环肿瘤抗原或标志物(例如CEA、PSA、CA-125或cfDNA、ctDNA)的减少、无可通过活检检测的癌细胞或肿瘤标志物、手术分期降低(即肿瘤的手术分期从不可切除转变成可切除)、MRI、超声、PET扫描和任何其他检测手段，其全部都可以表明对对象中肿瘤或癌症的总体免疫力。可以作为免疫力改善的指示物评估的肿瘤标志物和肿瘤相关抗原的实例包括但不限于癌胚抗原(CEA)、前列腺特异性抗原(PSA)、CA-125、CA19-9、神经节苷脂分子(例如GM2、GD2和GD3)、MART-1、热激蛋白(例如gp96)、sialyl Tn(STn)、酪氨酸酶、MUC-1、HER-2/neu、c-erb-B2、KSA、PSMA、p53、RAS、EGF-R、VEGF、MAGE、gp100、Ki-67、STK15、存活素、周期蛋白B1(Cyclin B1)、基质溶解素(Stromelysin)、组织蛋白酶L2、3MYBL2和本领域中已知的任何ctDNA。BMC Med.16:166,2018。
在一些实施方案中，延长的免疫力由肿瘤因PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)治疗而稳定(例如，一个或多个肿瘤在尺寸方面不增加超过1％、5％、10％、15％或20％，和/或不转移)来证明。在一些实施方案中，肿瘤稳定持续至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12周或更多周。在一些实施方案中，肿瘤稳定持续至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更多个月。在一些实施方案中，肿瘤稳定持续至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10年或更多年。在一些实施方案中，肿瘤的尺寸或肿瘤细胞的数目降低至少约5％、10％、15％、20％、25、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多。在一些实施方案中，肿瘤被完全消除，或被减小到低于检测水平。在一些实施方案中，对象在治疗之后保持无肿瘤(例如处于缓解中)持续至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12周或更多周。在一些实施方案中，对象在治疗之后保持无肿瘤持续至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更多个月。在一些实施方案中，对象在治疗之后保持无肿瘤持续至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10年或更多年。
本文公开的方法可以应用于治疗、刺激和/或延长针对多种癌症的免疫力，所述癌症包括实体肿瘤、血液癌症。例如，主题方法可以应用于：急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、肾上腺皮质癌、儿童期肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症、卡波西肉瘤(软组织肉瘤)、AIDS相关淋巴瘤(淋巴瘤)、原发性CNS淋巴瘤(淋巴瘤)、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、儿童期(脑癌)、非典型畸胎瘤/横纹肌样肿瘤、皮肤基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(包括尤因肉瘤(Ewing Sarcoma)和骨肉瘤以及恶性纤维组织细胞瘤)、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt Lymphoma)-参见非霍奇金淋巴瘤(Non-HodgkinLymphoma)、类癌肿瘤(胃肠)、儿童期类癌肿瘤、心脏(Cardiac/Heart)肿瘤、非典型畸胎瘤/横纹肌样肿瘤、胚胎性肿瘤、生殖细胞肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、子宫颈癌、肝胆管型肝癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生性赘瘤、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤(蕈样真菌病和西泽里综合征(Sézary Syndrome))、乳腺导管原位癌(DCIS)、胚胎性肿瘤、子宫内膜癌(子宫癌)、室管膜瘤、食管癌、嗅神经母细胞瘤(头颈癌)、尤因肉瘤(骨癌)、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、眼癌、儿童期眼内黑素瘤、眼内黑素瘤、视网膜母细胞瘤、输卵管癌、恶性骨纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、胆囊癌、胃(胃部)癌、胃肠类癌肿瘤、胃肠基质肿瘤(GIST)、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、睾丸癌、妊娠性滋养细胞疾病(gestational trophoblastic disease)、毛细胞白血病、头颈癌、心脏肿瘤、肝细胞(肝)癌、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、霍奇金淋巴瘤、下咽癌(头颈癌)、胰岛细胞肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、卡波西肉瘤(软组织肉瘤)、肾(肾细胞)癌、喉癌(头颈癌)、白血病、唇和口腔癌(头颈癌)、肝癌、肺癌(例如非小细胞和小细胞)、淋巴瘤、男性乳腺癌、恶性骨纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、黑素瘤、梅克尔(Merkel)细胞癌(皮肤癌)、恶性间皮瘤、转移性癌症、原发灶隐匿的转移性鳞状颈部癌(头颈癌)、中线道癌(midline tract carcinoma)、口腔癌(头颈癌)、多发性内分泌赘瘤形成、多发性骨髓瘤/浆细胞赘瘤、蕈样真菌病(淋巴瘤)、骨髓增生异常综合征、骨髓发育不良/骨髓增生性赘瘤、髓性白血病、CML、急性髓样白血病(AML)、慢性骨髓增生性赘瘤、鼻腔和鼻旁窦癌(头颈癌)、鼻咽癌(头颈癌)、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌、唇和口腔癌和口咽癌(头颈癌)、骨肉瘤和恶性骨纤维组织细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤(胰岛细胞肿瘤)、乳头状瘤病(儿童期喉部)、副神经节瘤、鼻旁窦和鼻腔癌(头颈癌)、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌(头颈癌)、嗜铬细胞瘤、垂体肿瘤、浆细胞赘瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、妊娠和乳腺癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、原发性腹膜癌、直肠癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌(头颈癌)、肉瘤、儿童期横纹肌肉瘤(软组织肉瘤)、儿童期血管肿瘤(软组织肉瘤)、尤因肉瘤(骨癌)、卡波西肉瘤(软组织肉瘤)、骨肉瘤(骨癌)、软组织肉瘤、子宫肉瘤、西泽里综合征(淋巴瘤)、皮肤癌、儿童期皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、皮肤鳞状细胞癌、原发灶隐匿的转移性鳞状颈部癌(头颈癌)、胃部(胃)癌、皮肤T细胞淋巴瘤、睾丸癌、咽喉癌(头颈癌)、鼻咽癌、口咽癌、下咽癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管移行细胞癌(肾(肾细胞)癌)、输尿管和肾盂移行细胞癌(肾(肾细胞)癌)、尿道癌、子宫内膜子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、血管肿瘤(软组织肉瘤)、外阴癌以及威尔姆斯肿瘤(Wilms Tumor)和其他儿童期肾肿瘤，以及表现出癌细胞中PTPN2的表达和/或活性的以上提及的癌症中的任一者。
在一些实施方案中，考虑已被诊断出患有癌症的人类对象，诸如其中癌细胞或肿瘤组织中的PTPN2表达或活性是可检测的(例如异常低的，正常的或高的)人类对象。某些其他实施方案考虑非人对象，例如非人灵长类动物，如猕猴、黑猩猩、大猩猩、黑长尾猴、猩猩、狒狒或其他非人灵长类动物，包括可以作为临床前模型为本领域已知的此类非人对象，其肿瘤组织或癌细胞表现出PTPN2的表达和/或活性。某些其他实施方案考虑是哺乳动物的非人对象，所述哺乳动物例如小鼠、大鼠、兔、猪、绵羊、马、牛、山羊、沙鼠、仓鼠、豚鼠或其他哺乳动物。还考虑其他实施方案，其中对象或生物来源可以是非哺乳动物脊椎动物，例如其他高等脊椎动物，或鸟类、两栖动物或爬行动物物种，或其他对象或生物来源。在本公开的一些实施方案中，利用转基因动物。转基因动物是非人动物，其中动物的一种或多种细胞包括是非内源性的(即异源性的)，并且作为染色体外元件存在于其细胞的一部分中或稳定地整合到其种系DNA中(即在其大多数或全部细胞的基因组序列中)的核酸。
当需要时，可以关于在对象的肿瘤细胞或癌细胞中PTPN2的表达或活性的存在筛选对象。还可以关于一种或多种类型的对象的淋巴样细胞中PTPN2表达和/或活性的保持筛选对象。关于PTPN2的表达或活性的存在或不存在的筛选可以通过用本文公开的核酸或蛋白质测定中的任一者分析PTPN2多核苷酸或PTPN2多肽来进行。一个或多个筛选步骤可以在将PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)施用于对象同时、之后、或更可能地之前进行。
在一些实施方案中，筛选、评估或报告PTPN2表达和/或活性水平中的一个或多个步骤借助于处理器，诸如计算机可读介质中含有的计算机系统执行指令进行。在一个方面，本公开提供了一种用于评估对象的肿瘤组织、癌细胞和/或对象的淋巴样细胞中的PTPN2表达或活性水平的系统。在一些实施方案中，系统包括(a)存储单元，其被配置为储存关于来自正在被研究的对象的肿瘤组织/癌细胞和/或淋巴样细胞中存在的PTPN2表达和/或活性水平的信息；和(b)单独或组合的一个或多个处理器，其被编程以(1)评估对象的肿瘤组织/癌细胞中的PTPN2表达或活性，和/或对象的至少一种类型的淋巴样细胞中的PTPN2表达或活性水平；以及(2)基于肿瘤组织/癌细胞中PTPN2表达或活性和/或对象的淋巴样细胞中PTPN2表达或活性的存在来评估对用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)进行的治疗的治疗有益应答的可能性。
在一些实施方案中，处理器或计算算法可以有助于评估对象对于用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)进行的治疗表现出治疗益处的可能性。例如，在合乎需要的情况下，本文所述的方法或系统的一个或多个步骤可以在硬件、软件、固件中实施。当在硬件中实施时，一些或所有的块、运算、技术等可以在例如定制的集成电路(IC)、专用集成电路(ASIC)、现场可编程逻辑阵列(FPGA)、可编程逻辑阵列(PLA)等中实施。计算机系统可以参与样品收集、样品处理、数据分析、表达概况评估、加权概率的计算、基线概率的计算、与参考水平和/或对照样品进行加权概率的比较、对象的绝对或增加的概率的确定、产生报告以及向接收者报告结果中的一者或多者。
在一些实施方案中，本文提供了一种用计算机可执行软件编码的计算机可读介质，所述计算机可执行软件包括供计算机执行与鉴定的生物标志物如PTPN2相关的功能的指令。取决于需要完成的评估的类型，此类计算机系统可以包括此类代码的任何组合或计算机可执行软件。系统可以具有用于基于对象的肿瘤组织或癌细胞中存在以及对象的淋巴样细胞中存在的表达和/或活性水平来计算PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)应答性的加权概率的代码。
在另外的实施方案中，本公开提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括施用有效量的PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)。PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可以在以下中的一者或多者中是有效的：刺激和/或延长抗肿瘤免疫力(例如，使Treg去稳定，加强CD4+和/或CD8+T细胞功能)，抑制癌细胞的增殖，抑制癌细胞的侵袭或转移、杀灭癌细胞，增加癌细胞对用第二抗肿瘤药剂的治疗的敏感性，以及降低与癌细胞的存在相关的症状的严重程度或减少发生。在一些实施方案中，所述方法包括在体内向癌细胞施用治疗有效量的PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)。在一些实施方案中，施用首先对效应细胞的群体离体进行，随后将经PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)处理的效应细胞输注到对象中，如以下进一步详述。PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)化合物可以是细胞可渗透的。可替代地，此类化合物可以不是细胞可渗透的或不需要是细胞可渗透的。PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)化合物可以是可逆的，例如，在结合和抑制PTPN2的活性时，它可以从PTPN2中释放出来以重新活化PTPN2。可替代地，此类化合物可能不是可逆的或不需要是可逆的。
在一些实施方案中，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可以不引起对(i)编码PTPN2的基因或(ii)可操作地连接至PTPN2的另外的基因(例如，转录因子、内含子序列、起始密码子等)的编辑。因此，所述基因和/或另外的基因在用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)处理细胞后可以保持相同。在一些实施方案中，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可以被配置为结合PTPN2的至少一部分。与一种或多种选自以下的其他蛋白质酪氨酸磷酸酶相比，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可以表现出与PTPN2的结合特异性：PTPRA、PTPRB、PTPRC、PTPRD、PTPRE、PTPRF、PTPRG、PTPRH、PTPRJ、PTPRK、PTPRM、PTPRN、PTPRN2、PTPRO、PTPRQ、PTPRR、PTPRS、PTPRT、PTPRU、PTPRV、PTPRZ、PTPN1、PTPN2、PTPN3、PTPN4、PTPN5、PTPN6、PTPN7、PTPN9、PTPN11、PTPN12、PTPN13、PTPN14、PTPN18、PTPN20、PTPN21、PTPN23、DUSP1、DUSP2、DUSP4、DUSP5、DUSP6、DUSP7、DUSP8、DUSP9、DUSP10、DUSP16、MK-STYX、DUSP3、DUSP11、DUSP12、DUSP13Aa、DUSP13Ba、DUSP14、DUSP15、DUSP18、DUSP19、DUSP21、DUSP22、DUSP23、DUSP24、DUSP25、DUSP26、DUSP27b、EPM2A、RNGTT、STYX、SSH1、SSH2、SSH3、PTP4A1、PTP4A2、PTP4A3、CDC14A、CDC14B、CDKN3、PTP9Q22、PTEN、TPIP、TPTE、TNS、TENC1、MTM1、MTMR1、MTMR2、MTMR3、MTMR4、MTMR5、MTMR6、MTMR7、MTMR8、MTMR9、MTMR10、MTMR11、MTMR12、MTMR13、MTMR14、MTMR15、ACP1、CDC25A、CDC25B、CDC25C、EYA1、EYA1、EYA1和EYA1。在一些情况下，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可以表现出对于PTPN2的小于或等于约10微摩尔(μM)、5μM、1μM、950纳摩尔(nM)、900nM、850nM、800nM、750nM、700nM、650nM、600nM、550nM、500nM、450nM、400nM、350nM、300nM、250nM、200nM、150nM、100nM、50nM、10nM、9nM、8nM、7nM、6nM、5nM、4nM、3nM、2nM、1nM、0.9nM、0.8nM、0.7nM、0.6nM、0.5nM、0.4nM、0.3nM、0.2nM、0.1nM或更小的半数最大抑制浓度(即IC50)。PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可以表现出的对于PTPN2的IC50是对于一种或多种其他蛋白质酪氨酸磷酸酶的IC50的至少约0.1倍、0.2倍、0.3倍、0.4倍、0.5倍、0.6倍、0.7倍、0.8倍、0.9倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍或更多倍。在不同实施方案中，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可以被配置为结合PTPN2的一种或多种选自以下的底物的至少一部分：INSR、EGFR、CSF1R、PDGFR、JAK1、JAK2、JAK3、Src家族激酶、STAT1、STAT3、STAT6、FYN、LCK、其变体及其组合。
与PTPN1B相比，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可以表现出与PTPN2的结合特异性。在一些实施方案中，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可以表现出的对于PTPN2的半数最大抑制浓度(即IC50)比对于PTPN1B的化合物的IC50小至少1纳摩尔(nM)、2nM、3nM、4nM、5nM、6nM、7nM、8nM、9nM、10nM、20nM、30nM、40nM、50nM、60nM、70nM、80nM、90nM、100nM、200nM、300nM、400nM、500nM、600nM、700nM、800nM、900nM、1微摩尔(μM)、2μM、3μM、4μM、5μM、6μM、7μM、8μM、9μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、600μM、700μM、800μM、900μM、1000μM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM或更多。在一些实施方案中，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可以表现出的对于PTPN2的半数最大抑制浓度(即IC50)比对于PTPN1B的化合物的IC50小至少1纳摩尔(nM)、2nM、3nM、4nM、5nM、6nM、7nM、8nM或9nM。在一些实施方案中，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可以表现出的对于PTPN2的半数最大抑制浓度(即IC50)比对于PTPN1B的化合物的IC50小至少10nM、20nM、30nM、40nM、50nM、60nM、70nM、80nM或90nM。在一些实施方案中，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可以表现出的对于PTPN2的半数最大抑制浓度(即IC50)比对于PTPN1B的化合物的IC50小至少100nM、200nM、300nM、400nM、500nM、600nM、700nM、800nM或900nM。在一些实施方案中，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可以表现出的对于PTPN2的半数最大抑制浓度(即IC50)比对于PTPN1B的化合物的IC50小至少1微摩尔(μM)、2μM、3μM、4μM、5μM、6μM、7μM、8μM或9μM。在一些实施方案中，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可以表现出的对于PTPN2的半数最大抑制浓度(即IC50)比对于PTPN1B的化合物的IC50小至少10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM。在一些实施方案中，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可以表现出的对于PTPN2的半数最大抑制浓度(即IC50)比对于PTPN1B的化合物的IC50小至少100μM、200μM、300μM、400μM、500μM、600μM、700μM、800μM或900μM。在一些实施方案中，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可以表现出的对于PTPN2的半数最大抑制浓度(即IC50)比对于PTPN1B的化合物的IC50小至少1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM或10mM。
PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可以表现出的对于PTPN2的IC50比对于PTPN1B的化合物的IC50小约2倍(即，如果对于PTPN1B的IC50是100nM，则对于PTPN2的IC50是约50nM)、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、200倍、300倍、400倍、500倍、600倍、700倍、800倍、900倍、1000倍、2000倍、3000倍、4000倍、5000倍、6000倍、7000倍、8000倍、9000倍、10000倍或更多倍。PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可以表现出的对于PTPN2的IC50比对于PTPN1B的化合物的IC50小至少约2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、200倍、300倍、400倍、500倍、600倍、700倍、800倍、900倍、1000倍、2000倍、3000倍、4000倍、5000倍、6000倍、7000倍、8000倍、9000倍、10000倍或更多倍。PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可以表现出的对于PTPN2的IC50比对于PTPN1B的化合物的IC50小至少2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、200倍、300倍、400倍、500倍、600倍、700倍、800倍、900倍、1000倍、2000倍、3000倍、4000倍、5000倍、6000倍、7000倍、8000倍、9000倍、10000倍或更多倍。
PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可以表现出的对于PTPN2的IC50比对于PTPN1B的化合物的IC50小至少0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％或1000％。PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可以表现出的对于PTPN2的IC50比对于PTPN1B的化合物的IC50小约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％或1000％。
化合物(例如，本文所述的化合物)与PTPN2和/或PTPN1B的活性或结合，以及与PTPN1B相比化合物与PTPN2的相对结合可以通过任何合适的测定(例如，本文所述的测定)来确定。
在一些实施方案中，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可与降解标签缀合。降解标签可以被配置为结合降解部分，所述降解部分具有降解由降解标签结合的靶标部分的至少一部分的能力。例如，靶标部分是PTPN2或PTPN2的底物。降解标签可以是生物或化学化合物，如简单或复杂的有机或无机分子、肽、肽模拟物、蛋白质(例如抗体)、脂质体或多核苷酸(例如，小干扰RNA、短发夹RNA、微小RNA、反义物、适体、核酶、三螺旋)。可替代地，降解标签可以是合成的。在一些情况下，本文所述的方法中的任一者都可以利用小分子降解标签，并且此类小分子降解标签的非限制性实例可以包括但不限于泊马度胺(pomalidomide)、沙利度胺、来那度胺、VHL-1、金刚烷、1-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬烷、nutlin-3a、RG7112、RG7338、AMG 232、AA-115、贝他定(bestatin)、MV-1、LCL161，和/或其类似物。在一些情况下，降解标签可以(i)结合至降解部分如泛素连接酶(例如E3连接酶如cereblon E3连接酶、VHL E3连接酶、MDM2连接酶、TRIM21连接酶、TRIM24连接酶和/或IAP连接酶)，和/或(ii)充当导致靶标部分例如PTPN2的蛋白质错误折叠的疏水性基团。靶标部分的错误折叠可以破坏靶标部分的活性，和/或增加靶标部分由例如降解部分降解的可能性。在一些情况下，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可以经由接头与降解标签缀合。此类接头的实例可以包括但不限于无环或环状饱和或不饱和碳、乙二醇、酰胺、氨基、醚、脲、氨基甲酸酯、芳族、杂芳族、杂环和/或具有不同长度的含有羰基的基团。包含此类降解标签的示例性分子及其使用方法在美国专利公布号2019/0336503(其通过引用以其整体并入本文)中提供。
在一些实施方案中，本公开的方法提供有效量的PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)。有效剂量是指足以实现预期应用的量，所述预期应用包括治疗癌症，刺激或延长抗肿瘤免疫力。在主题方法中还考虑使用亚治疗量的PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)来治疗预期的疾病或病状。
施用的PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的量可以根据预期的应用(体外、离体或体内)；或所治疗的对象和癌症状况，例如对象的体重和年龄、癌症的严重程度、施用方式等而变化。
在一些情况下，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可以以至少约0.1毫克/千克(mg/kg)、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg或更大的剂量施用(例如全身性施用)于对象。在一些情况下，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可以以最多约50mg/kg、45mg/kg、40mg/kg、35mg/kg、30mg/kg、25mg/kg、20mg/kg、19mg/kg、18mg/kg、17mg/kg、16mg/kg、15mg/kg、14mg/kg、13mg/kg、12mg/kg、11mg/kg、10mg/kg、9mg/kg、8mg/kg、7mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kg、1mg/kg、0.9mg/kg、0.8mg/kg、0.7mg/kg、0.6mg/kg、0.5mg/kg、0.4mg/kg、0.3mg/kg、0.2mg/kg、0.1mg/kg或更小的剂量施用(例如全身性施用)于对象。
在一些情况下，在施用(例如全身性施用)后，对象中PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的平均血浆浓度可以为至少约0.1微克/毫升(μg/ml)、0.2μg/ml、0.3μg/ml、0.4μg/ml、0.5μg/ml、0.6μg/ml、0.7μg/ml、0.8μg/ml、0.9μg/ml、1μg/ml、2μg/ml、3μg/ml、4μg/ml、5μg/ml、6μg/ml、7μg/ml、8μg/ml、9μg/ml、10μg/ml、11μg/ml、12μg/ml、13μg/ml、14μg/ml、15μg/ml、16μg/ml、17μg/ml、18μg/ml、19μg/ml、20μg/ml、25μg/ml、30μg/ml、35μg/ml、40μg/ml、45μg/ml、50μg/ml或更大。在一些情况下，在施用(例如全身性施用)后，对象中PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的平均血浆浓度可以为最多约50μg/ml、45μg/ml、40μg/ml、35μg/ml、30μg/ml、25μg/ml、20μg/ml、19μg/ml、18μg/ml、17μg/ml、16μg/ml、15μg/ml、14μg/ml、13μg/ml、12μg/ml、11μg/ml、10μg/ml、9μg/ml、8μg/ml、7μg/ml、6μg/ml、5μg/ml、4μg/ml、3μg/ml、2μg/ml、1μg/ml、0.9μg/ml、0.8μg/ml、0.7μg/ml、0.6μg/ml、0.5μg/ml、0.4μg/ml、0.3μg/ml、0.2μg/ml、0.1μg/ml或更小。
在一些实施方案中，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可以与另一种已知药剂(第二药剂)或疗法组合使用。此类第二药剂的实例可以选自化学治疗药剂、放射性药剂、抗癌药剂、靶向肿瘤标志物的小分子药剂、特异性地结合至肿瘤标志物的抗原结合剂和免疫调节剂。免疫调节剂可以选自免疫刺激剂、检查点免疫阻断剂，以及其组合。在一些实施方案中，第二药剂可以是检查点抑制剂。在一些实例中，第二药剂可以是PD1、PD-L1、LAG3、CTLA4、CD160、BTLA、LAIR1、TIM3、2B4、CD93、OX40、Siglec-15和TIGIT的抑制剂。PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可以作为治疗方案的一部分施用，所述治疗方案包括与PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)同时或依序施用一种或多种第二药剂(例如1、2、3、4、5种或更多种第二药剂)。当依序施用时，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可以在一种或多种第二药剂之前、同时或之后施用。当同时施用时，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)和一种或多种第二药剂可以通过相同途径(例如注射至相同位置；同时口服片剂)，通过不同途径(例如在接受静脉内输注的同时口服片剂)，或作为相同组合(例如包含PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)和一种或多种第二药剂的溶液)的一部分被施用。在一些实例中，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可以与细胞疗法组合使用，所述细胞疗法包括本文所述的表达TFP或CAR的细胞(例如，表达TFP或CAR的干细胞，或淋巴样细胞)。在其他实例中，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)可以与非基于细胞的疗法组合使用，所述非基于细胞的疗法诸如是手术、化学疗法、抗癌药剂、靶向疗法(例如，使用靶向除了PTPN2以外的肿瘤抗原的大药物分子或小药物分子)、放射等。
在一些实施方案中，本文所述的PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)与吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂组合施用于对象。IDO是催化氨基酸即L-色氨酸降解成犬尿氨酸的酶。许多癌症过度表达IDO，例如前列腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、子宫颈癌、胃癌、卵巢癌、头部癌和肺癌。pDC、巨噬细胞和树突细胞(DC)可以表达IDO。在不受任何特定理论束缚下，已经报道L-色氨酸(例如由IDO催化)的降低通过诱导T细胞无能(T-cell anergy)和凋亡而导致免疫抑制性环境。人们认为IDO抑制剂可以通过降低表达CAR的免疫细胞的阻抑或死亡来增强表达CAR的细胞的功效。虽然涉及帕博利珠单抗(pembrolizumab)(一种抗PD1抗体)和艾卡哚司他(epacadostat)(一种IDO抑制剂)的组合的临床试验未达到期望的终点，但预期PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)会增强IDO抑制剂的治疗作用。在不受特定理论束缚下，PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)使已经活化的调节性T细胞的功能去稳定，同时IDO抑制剂阻止新的调节性T细胞的活化。可以在组合中使用的示例性IDO抑制剂包括但不限于1-甲基-色氨酸，即吲哚莫德(indoximod)(NewLink Genetics)(参见例如临床试验标识号NCT01191216；NCT01792050)和INCB024360(Incyte Corp.)(参见例如临床试验标识号NCT01604889；NCT01685255)。
可以与PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)组合使用的另外的药剂包括下表5中列出的各种类别的药剂和药剂的实例。
表5
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本公开还提供了一种被修饰以表达外源性序列的细胞(包括细胞的群体，如淋巴样细胞的群体)，并且其中所述细胞中PTPN2的表达和/或活性已经被抑制(包括降低和消除)。在一个方面，本公开提供了一种淋巴样细胞，其中所述细胞中PTPN2的表达和/或功能被抑制。此类抑制可以是短暂的或永久的，在体外、离体或在体外发生。在一些情况下，如本文所用，抑制靶分子的表达和/或功能可以被称为下调靶分子的表达和/或功能。本公开的经修饰的淋巴样细胞的特征可以进一步在于它包含：(a)编码T细胞受体融合蛋白(TFP)的嵌合T细胞受体序列，和/或(b)编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列，其中TFP和CAR中的每一者表现出与抗原的特异性结合，所述抗原包括但不限于肿瘤或肿瘤相关抗原。
在不希望受任何特定理论束缚下，抑制此类淋巴样细胞的PTPN2表达和/或活性可以导致免疫受体信号传导加强，其进而导致针对肿瘤细胞或癌细胞的适应性免疫力的活化。当其PTPN2表达或活性被抑制时，经修饰的淋巴样细胞可以表现出增强的细胞增殖(包括T细胞如CD4+和/或CD8+T细胞的增殖，以及其他淋巴样细胞的克隆扩增)、增强的细胞活性(包括例如细胞因子分泌、效应功能的活化、向肿瘤部位或癌细胞的移行)、或增强的失能(例如T细胞耗竭的降低、调节性T细胞(Treg)就细胞数目和细胞功能而言的去稳定化)。
在实施本文公开的方法中的任一者时，主题细胞(例如，经修饰的细胞如经修饰的淋巴样细胞)可以包含能够增强细胞的一种或多种活性的增强子部分。在一些实施方案中，适合于并入到主题细胞(例如经修饰的淋巴样细胞)中的增强子部分可以是能够在体内刺激免疫细胞的生长、克隆扩增和/或增强免疫细胞的持久性的细胞因子和生长因子。增强子可以是细胞内的、膜结合的(例如受体或受体的衔接蛋白)，或由细胞分泌。涵盖选自以下的增强子部分：IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-11、IL-12、IL-15、IL-17、IL-18、IL-21、IL-23、PD-1、PD-L1、CD122、CSF1R、CTAL-4、TIM-3、TGFRβ，其受体，其功能性片段，其功能性变体，以及其组合。增强子部分可以从细胞的内源性基因表达。可替代地或另外地，增强子部分可以从引入到细胞中的异源性基因表达。此类异源性基因可以在染色体中(例如在核染色体或线粒体染色体中)或在染色体外。在一些实例中，细胞(例如，被配置为表达TFP和/或CAR的经修饰的免疫细胞)可以被工程改造，使得一种或多种增强子部分被组成性表达和/或活化。在其他实例中，一种或多种增强子部分可以被短暂表达持续有限的时间。在不同实例中，一种或多种增强子部分可以在例如细胞信号传导的活化下条件性表达。
在实施本文公开的方法中的任一者时，主题细胞(例如，经修饰的细胞如经修饰的淋巴样细胞)可以包含诱导性细胞死亡部分，所述诱导性细胞死亡部分在与细胞死亡活化剂接触后实现细胞的细胞死亡(例如自杀)。当需要时，诱导性细胞死亡部分选自：胱天蛋白酶(caspase)-1ICE、胱天蛋白酶-3YAMA、诱导性胱天蛋白酶9(iCasp9)、AP1903、HSV-TK、CD19、RQR8、tBID、CD20、截短的EGFR、Fas、FKBP12、CID结合结构域(CBD)，以及其任何组合。另外的自杀系统的实例包括由Jones等人(Jones BS,Lamb LS,Goldman F和Di Stasi A(2014)Improving the safety of cell therapy products by suicide genetransfer.Front.Pharmacol.5:254.doi:10.3389/fphar.2014.00254)描述的那些，该文献通过引用以其整体并入本文。当需要时，适合的诱导性细胞死亡部分可以是HSV-TK，并且细胞死亡活化剂是GCV。当进一步需要时，适合的诱导性细胞死亡部分可以是iCasp9，并且细胞死亡活化剂是AP1903。
包含在主题淋巴样细胞中的TFP通常包含TCR亚基，所述TCR亚基包含(1)能够特异性结合至抗原结构域的TCR细胞外结构域，以及(2)细胞内信号传导结构域。在TFP的表达后，它形成T细胞受体(TCR)复合物。
在一些实施方案中，TCR细胞外结构域包含(1)能够特异性结合至抗原的抗原结合结构域，以及(2)包括例如以下的蛋白质的细胞外结构域或其一部分：T细胞受体的α链、β链或ζ链，或CD3ε、CD3γ或CD3δ，或在可替代的实施方案中，CD28、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154。一般来说，抗原结合结构域和细胞外结构域可操作地连接在一起，例如在同一阅读框中可操作地连接在一起。
在一些实施方案中，主题CAR包含抗原结合结构域和细胞内信号传导结构域。在一些实例中，CAR的抗原结合结构域和细胞内信号传导结构域经由跨膜结构域连接。
TFP或CAR的抗原结合结构域
本文公开的TFP或CAR的抗原结合结构域通常包含抗原特异性结合元件，对抗原特异性结合元件的选择取决于目标抗原的类型和数目。例如，可以选择抗原结合结构域以识别靶细胞上与特定疾病状态相关的细胞表面标志物。细胞表面标志物的非限制性实例包括与肿瘤或癌症、病毒性感染、细菌性感染和寄生虫性感染、自身免疫性疾病、炎症疾病和代谢疾病相关的那些。细胞表面标志物可以包括但不限于碳水化合物、糖脂、糖蛋白；存在于造血谱系的细胞上的CD(分化簇)抗原(例如，CD2、CD4、CD8、CD21等)、γ-谷氨酰转肽酶、黏附蛋白(adhesion protein)(例如ICAM-1、ICAM-2、ELAM-1、VCAM-1)、激素、生长因子、细胞因子以及其他配体受体、离子通道和免疫球蛋白μ链的膜结合形式。特别感兴趣的是与肿瘤或癌症，或癌症的分期或状态相关的生物标志物。已经鉴定种类繁多的疾病相关生物标志物，并且已经产生相应的靶向部分，所述疾病相关的生物标志物包括但不限于CD 19、BCMA、CD123、CD38、CD-22、CD33、PSMA、FLT3、癌症抗原-50(CA-50)、与卵巢癌相关的癌症抗原-125(CA-125)、ERBB2(Her2/neu)、ROR1。另外的疾病靶标包括但不限于TAG72、FAP、CD44v6、CEA、EPCAM、PRSS21、IL-13Ra2、B7H3、KIT、CD30、GD3、CD171、PSCA、VEGFR2、CD24、NCAM、IGF-I受体、LMP2、岩藻糖基GM1、GM3、o-乙酰基-GD2、CLDN6、TSHR、ALK、聚唾液酸、PLAC1、GloboH、NY-BR-1、WT-1、MAGE-A1、精子蛋白17、Tie 2、MAD-CT-2、Fos相关抗原1、MelanA/MART1、TRP-2、CYP1B1、RAGE-1、肠羧基酯酶、CD79a、CD72和FCAR。包含特异性地结合至上述靶标中的每一者的CDR的抗体是已知的和/或可商购获得的。对象TCR的抗原结合结构域可以基于针对目标靶标的已知CDR来产生。
在一些其他实例中，抗原结合结构域包含来自上面列出的抗体的一个、两个、三个(例如全部三个)重链CDR：HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，和/或来自上面列出的抗体的一个、两个、三个(例如全部三个)轻链CDR：LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3。在一个实施方案中，抗原结合结构域包含上面列出的抗体的重链可变区和/或可变轻链区。
抗原结合结构域可以是结合至抗原的任何结构域，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、重组抗体、人抗体、人源化抗体，以及其功能性片段，包括Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、单链抗体(例如scFv)、微型抗体、双特异抗体(diabody)、单结构域抗体(“sdAb”或“纳米抗体”或“骆驼科动物抗体”)或Fc结合结构域。
在一些情况下，可能有益的是抗原结合结构域来源于CAR将最终在其中使用的同一物种。例如，对于在人类中使用，可能有益的是CAR的抗原结合结构域包含用于抗体或抗体片段的抗原结合结构域的人或人源化残基。在一些情况下，抗原结合结构域是“跨物种的”，因为它结合至非人灵长类动物如普通狨(Callithrix jacchus)、绒顶柽柳猴(Saguinus oedipus)或松鼠猴(Saimiri sciureus)中的对应抗原，以便有助于测试抗原结合结构域在这些动物中的免疫原性。
TFP或CAR的细胞质结构域
TFP或CAR的细胞质结构域可以包括细胞内信号传导结构域。细胞内信号传导结构域通常负责活化其中已经引入CAR的免疫细胞的至少一种正常效应功能。术语“效应功能”是指细胞的特化功能。T细胞的效应功能例如可以是细胞溶解活性或辅助活性，包括分泌细胞因子。因此，术语“细胞内信号传导结构域”是指蛋白质的转导效应功能信号并且引导细胞执行特化功能的部分。虽然通常可以采用整个细胞内信号传导结构域，但是在一些情况下不必使用整个链。就使用细胞内信号传导结构域的截短部分而言，可以使用此类截短部分以代替完整链，只要它转导效应功能信号即可。因此，术语细胞内信号传导结构域意图包括细胞内信号传导结构域的足以转导效应功能信号的任何截短部分。
用于本发明的TFP或CAR中的细胞内信号传导结构域的实例包括T细胞受体(TCR)和共受体的在抗原受体衔接之后协同地起引发信号转导的细胞质序列，以及具有相同功能能力的这些序列的任何衍生物或变体和任何重组序列。
已知通过单独的TCR产生的信号不足以完全活化T细胞，并且还需要二级和/或共刺激信号。因此，T细胞活化可以被称为由以下两个不同类别的细胞质信号传导序列介导：通过TCR来引发抗原依赖性初级活化的细胞质信号传导序列(初级细胞内信号传导结构域)和以抗原非依赖性方式起作用以提供二级或共刺激信号的细胞质信号传导序列(二级细胞质结构域，例如共刺激结构域)。
初级信号传导结构域以刺激性方式或以抑制性方式调节TCR复合物的初级活化。以刺激性方式起作用的初级细胞内信号传导结构域可以含有被称为基于免疫受体酪氨酸的活化基序或ITAM的信号传导基序。
特别用于本发明中的含有ITAM的初级细胞内信号传导结构域的实例包括CD3ζ、普通FcRγ(FCER1G)、FcγRIIa、FcRβ(FcεR1b)、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD79a、CD79b、DAP10和DAP12的那些。在一个实施方案中，本发明的CAR包含细胞内信号传导结构域，例如CD3-ζ的初级信号传导结构域。
在一个实施方案中，初级信号传导结构域包含经修饰的ITAM结构域，例如与天然ITAM结构域相比具有改变的(例如增加的或降低的)活性的突变的ITAM结构域。在一个实施方案中，初级信号传导结构域包含含有经修饰的ITAM的初级细胞内信号传导结构域，例如含有优化的和/或截短的ITAM的初级细胞内信号传导结构域。在一个实施方案中，初级信号传导结构域包含一个、两个、三个、四个或更多个ITAM基序。
TFP或CAR的细胞内信号传导结构域可以包含单独的CD3-ζ信号传导结构域，或者可以与用于本发明的CAR的情形下的任何其他所需的细胞内信号传导结构域组合。例如，CAR的细胞内信号传导结构域可以包含CD3ζ链部分和共刺激信号传导结构域。共刺激信号传导结构域是指CAR的包含共刺激分子的细胞内结构域的部分。共刺激分子是除了抗原受体或其配体以外的为淋巴细胞对抗原的高效应答所需的细胞表面分子。此类分子的实例包括CD27、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3以及与CD83特异性结合的配体等。例如，已经证明CD27共刺激会在体外增强人CART细胞的扩增、效应功能和存活，并且在体内加强人T细胞持久性和抗肿瘤活性(Song等人,Blood.2012；119(3):696-706)。此类共刺激分子的另外的实例包括CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD160、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA-1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、NKG2D、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp和CD19a。
本发明的TFP或CAR的细胞质部分内的细胞内信号传导序列可以以随机或指定的顺序彼此连接。任选地，例如长度在2和10个氨基酸之间(例如2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸)的短寡肽或多肽接头可以形成细胞内信号传导序列之间的连接。在一个实施方案中，甘氨酸-丝氨酸双联体可以用作合适的接头。在一个实施方案中，单一氨基酸例如丙氨酸、甘氨酸可以用作合适的接头。
在一个方面，细胞内信号传导结构域被设计成包含两个或更多个，例如2、3、4、5个或更多个共刺激信号传导结构域。在一个实施方案中，两个或更多个，例如2、3、4、5个或更多个共刺激信号传导结构域由接头分子(例如本文所述的接头分子)隔开。在一个实施方案中，细胞内信号传导结构域包含两个共刺激信号传导结构域。在一些实施方案中，接头分子是甘氨酸残基。在一些实施方案中，接头是丙氨酸残基。
在一个方面，细胞内信号传导结构域被设计成包含CD3-ζ的信号传导结构域和CD28的信号传导结构域。在一个方面，细胞内信号传导结构域被设计成包含CD3-ζ的信号传导结构域和4-1BB的信号传导结构域。
TFP或CAR的跨膜结构域
TFP或CAR的包含抗原结合结构域的细胞外区域可以例如通过跨膜结构域被连接至细胞内区域。跨膜结构域可以包括一个或多个邻近于跨膜区域的额外氨基酸，例如一个或多个与跨膜区域源于其中的蛋白质的细胞外区域相关的氨基酸(例如，细胞外区域的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或多达15个氨基酸)，和/或一个或多个与跨膜蛋白质来源于其中的蛋白质的细胞内区域相关的额外氨基酸(例如，细胞内区域的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或多达15个氨基酸)。在一个方面，跨膜结构域是所使用的与TFP或CAR的一个其他结构域缔合的跨膜结构域。在一些情况下，可以选择或通过氨基酸取代来修饰跨膜结构域以避免此类结构域与相同或不同表面膜蛋白的跨膜结构域的结合，例如以使与受体复合物的其他成员的相互作用最小化。在一个方面，跨膜结构域能够与TFP-T细胞表面上的另一TFP(或CAR-T细胞表面上的另一CAR)同二聚化。在一个不同方面，可以修饰或取代跨膜结构域的氨基酸序列以便使与存在于相同TFP或CAR中的天然结合配偶体的结合结构域的相互作用最小化。
跨膜结构域可以来源于天然来源或重组来源。在来源是天然的情况下，结构域可以来源于任何膜结合蛋白质或跨膜蛋白质。在一个方面，每当TFP或CAR已经结合至靶标时，跨膜结构域能够向细胞内结构域传导信号。特别用于本发明中的跨膜结构域可以至少包括例如T细胞受体的α链、β链或ζ链、CD28、CD3ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154的跨膜区域。当需要时，铰链序列或接头可以用于使细胞外结构域连接至跨膜结构域。铰链序列的非限制性实例是来源于人免疫球蛋白(Ig)铰链例如IgG4铰链或CD8a铰链的铰链序列。多种接头、寡肽或多肽接头在本领域中可用于将各种结构域连接在一起。它们在长度上可以从约2至50个氨基酸变化，并且在氨基酸组成上可以变化。通常利用的接头是富含甘氨酸的接头，例如氨基酸序列GGGGSGGGGS或其变体。
在一些实施方案中，本文所述的表达TFP或CAR的细胞可以进一步包含能够结合至不同抗原或相同抗原上的不同表位的多个类型的TFP或CAR。例如，本公开的表达TFP或CAR的细胞可以包含第二TFP或CAR，其包括例如针对相同靶标(CD19或BCMA)或不同靶标(例如CD123)的不同抗原结合结构域。在一个实施方案中，当表达TFP的细胞包含两种或更多种不同的TFP或CAR时，不同的TFP或CAR的抗原结合结构域可以是使得抗原结合结构域彼此不相互作用。例如，表达第一TFP和第二TFP的细胞可以具有第一TFP的抗原结合结构域，例如呈片段形式，例如scFv，所述抗原结合结构域不与第二TFP的抗原结合结构域形成缔合，第二TFP的抗原结合结构域例如是VHH。类似地，表达第一CAR和第二CAR的细胞可以具有第一CAR的抗原结合结构域，例如呈片段形式，例如scFv，所述抗原结合结构域不与第二CAR的抗原结合结构域形成缔合，第二CAR的抗原结合结构域例如是VHH。
在一些其他实施方案中，本文所述的表达TFP或CAR的细胞可以进一步表达另一种药剂，例如增强表达TFP或CAR的细胞的活性的药剂。例如，在一个实施方案中，药剂可以是抑制抑制性分子的药剂。在一些实施方案中，抑制性分子例如PD1可降低表达TFP或CAR的细胞发动免疫效应应答的能力。抑制性分子的实例包括PD1、PD-L1、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和TGFRβ。在一个实施方案中，抑制抑制性分子的药剂包含第一多肽例如抑制性分子，所述第一多肽与向细胞提供阳性信号的第二多肽(例如本文所述的细胞内信号传导结构域)缔合。在一个实施方案中，药剂包含例如抑制性分子，如PD1、LAG3、CTLA4、CD160、BTLA、LAIR1、TIM3、2B4、CD93、OX40、Siglec-15和TIGIT，或这些中的任一者的片段(例如这些中的任一者的细胞外结构域的至少一部分)的第一多肽，以及第二多肽，所述第二多肽是本文所述的细胞内信号传导结构域(例如包含共刺激结构域(例如，例如如本文所述的4-1BB、CD27或CD28)和/或初级信号传导结构域(例如，本文所述的CD3ζ信号传导结构域))。在一个实施方案中，药剂包含PD1或其片段(例如PD1的细胞外结构域的至少一部分)的第一多肽，以及本文所述的细胞内信号传导结构域(例如本文所述的CD28信号传导结构域和/或本文所述的CD3ζ信号传导结构域)的第二多肽。PD1是CD28受体家族的抑制性成员，还包括CD28、CTLA-4、ICOS和BTLA。PD-1在活化的B细胞、T细胞和髓样细胞上表达(Agata等人1996Int.Immunol 8:765-75)。已经显示PD1的两种配体PD-L1和PD-L2在结合至PD1后下调T细胞活化(Freeman等人2000J Exp Med 192:1027-34；Latchman等人2001NatImmunol 2:261-8；Carter等人2002Eur J Immunol 32:634-43)。免疫抑制可以通过抑制PD1与PD-L1的局部相互作用来逆转。
在一个实施方案中，药剂包含抑制性分子的细胞外结构域(ECD)，例如程序化死亡蛋白1(PD1)可以融合于跨膜结构域和任选地细胞内信号传导结构域如41BB和CD3ζ(在本文中也被称为PD1 TFP)。在一个实施方案中，当与本文所述的抗CD19 TFP组合使用时，PD1TFP改善T细胞的持久性。在一个实施方案中，TFP或CAR包含PD 1的细胞外结构域。可替代地，提供了TFP或CAR，其含有特异性结合至程序化死亡配体1(PD-L1)或程序化死亡配体2(PD-L2)的抗体或抗体片段，如scFv。
在一些实施方案中，本发明提供了表达TFP或CAR的细胞的群体或表达TFP或CAR的细胞的群体的混合物，其中PTPN2表达或活性被下调(例如被抑制)。在一些实例中，表达TFP的T细胞的群体包含表达不同TFP的细胞的混合物。TFP-T细胞的群体可以包括表达具有本文所述的抗CD19或抗BCMA结合结构域的TFP的第一细胞，以及表达具有不同抗CD19或抗BCMA结合结构域的TFP的第二细胞，所述不同抗CD19或抗BCMA结合结构域例如是不同于由第一细胞表达的TFP中的抗CD19结合结构域的本文所述的抗CD19或抗BCMA结合结构域。作为另一实例，表达TFP的细胞的群体可以包括表达包括例如如本文所述的抗CD19或抗BCMA结合结构域的TFP的第一细胞，以及表达包括针对除CD19或BCMA以外的靶标(例如另一肿瘤相关抗原)的抗原结合结构域的TFP的第二细胞。相同方法可以应用于表达CAR的细胞的混合物，单独的细胞可以靶向相同或不同抗原。
本文还涵盖本领域中已知的额外TFP或CAR构型，包括拆分(Split)CAR、RCAR以及描述于WO2016187349、US 9,856,497、WO2017123556(它们全部都通过引用以其整体并入本文)中的其他TFP和CAR组合。
进一步考虑同种异体的表达CAR的细胞，其中它的PTPN2的表达或活性被抑制。例如，细胞可以是同种异体T细胞，例如缺乏功能性T细胞受体(TCR)和/或人白细胞抗原(HLA)例如I类HLA和/或II类HLA的表达的同种异体T细胞。具体地说，缺乏功能性TCR的T细胞可以例如被工程改造，使得它在表面上不表达任何功能性TCR；或者被工程改造，使得它不表达构成功能性TCR的一种或多种亚基；或者被工程改造，使得它在表面上产生极少的功能性TCR。可替代地，T细胞可以表达实质上受损的TCR，例如通过表达TCR的亚基中的一者或多者的突变或截短形式来表达实质上受损的TCR。术语“实质上受损的TCR”意指这个TCR将实质上不会引发宿主中的不利免疫反应。
缺乏功能性TCR和/或HLA的表达的同种异体T细胞可以通过任何适合的手段(包括敲除或敲低TCR或HLA的一种或多种亚基)来获得。例如，T细胞可以包括使用siRNA、shRNA、CRISPR系统、转录激活因子样效应物核酸酶(TALEN)或锌指核酸内切酶(ZFN)对TCR和/或HLA的敲低。
在一些实施方案中，同种异体细胞可以是不表达或以低水平表达抑制性分子的细胞，例如通过本文所述的任何方法。例如，细胞可以是不表达或以低水平表达例如可以降低表达TFP或CAR的细胞发动免疫效应应答的能力的抑制性分子的细胞。抑制性分子的实例包括PD1、PD-L1、CTLA4、TIM3、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3和/或CEACAM-5)、LAGS、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和TGFβ。
编码所需的TFP或CAR的核酸序列可以使用本领域中已知的重组方法获得，如例如使用标准技术，通过筛选来自表达基因的细胞的文库，通过从已知包括基因的载体获得基因，或通过直接从含有基因的细胞和组织分离来获得。可替代地，目标基因可以合成产生，而不是被克隆。当需要时，使用慢病毒性病毒载体产生本发明的表达TFP和CAR的细胞。
常规的基于病毒和非病毒的基因转移方法可以用于将TFP或CAR编码序列引入到目标细胞(例如，如本文公开的淋巴样细胞)中。此类方法可以用于将TFP或CAR编码序列引入到所培养的细胞中，其进而被施用到对象中。非病毒载体递送系统可以包括DNA质粒、RNA(例如本文所述的载体的转录物)、裸核酸和与递送媒介物(如脂质体)复合的核酸。病毒载体递送系统可以包括DNA和RNA病毒，其在递送至细胞中之后具有游离的或整合的基因组。
基于病毒的系统可以包括用于基因转移的逆转录病毒、慢病毒、腺病毒、腺相关病毒和单纯疱疹病毒载体。整合在宿主基因组中可以用逆转录病毒、慢病毒和腺相关病毒基因转移方法进行，这可导致插入的序列的长期表达。在许多不同细胞类型和靶标组织中可以观察到高转导效率。
其中它的PTPN2表达和/或活性被下调(例如被抑制)的主题淋巴样细胞在治疗与TFP或CAR所结合的抗原相关的一系列疾病方面具有一系列效用。例如，PTPN2下调(例如抑制)在体外增强人的表达TFP或CAR的T细胞的淋巴样细胞扩增、效应功能和存活，并且在体内增强人T细胞持久性和抗肿瘤活性。
在一个方面，本公开提供了一种加强效应细胞(例如T细胞、NK细胞、KHYG细胞)的活性的方法。所述方法通常包括：使所述效应细胞与有效量的PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)接触，使得在所述效应细胞中PTPN2表达和活性被下调(例如被抑制)。效应活性的加强可以由针对靶细胞如肿瘤细胞或癌细胞的细胞溶解活性或包括释放细胞因子的辅助活性来证明。评估加强的效应功能可以使用本领域中已知或此处公开的任何方法进行。在一些情况下，与缺乏PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)处理的对照淋巴样细胞相比，响应于此处理，表达如本文公开的TFP或CAR的效应细胞的细胞毒性可以是更大的。与缺乏处理的效应细胞相比，用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)处理的表达TFP或CAR的效应细胞针对肿瘤细胞或癌细胞的细胞毒性可以是约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、500％或更大。在一些实施方案中，细胞毒性的变化可以包括比较在用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)处理效应细胞之前和之后的此类活性。在一些其他情况下，与缺乏用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)处理的对照淋巴样细胞，响应于此处理，表达如本文公开的TFP或CAR的效应细胞的细胞毒性细胞因子的释放可以是更大的。示例性的细胞因子包括IFNγ、TNFα、CSF、TGFβ、IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、IL-17、IL-21、IL-22、粒酶等。与未暴露于PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的对照淋巴样细胞相比，响应于PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)，表达TFP或CAR的效应细胞可以产生约1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、50倍、100倍或更多倍的细胞毒性细胞因子的释放。
在另一方面，本公开提供了一种在有需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括：向对象施用有效量的淋巴样细胞，其中单独的淋巴样细胞包含(a)编码T细胞受体融合蛋白(TFP)的嵌合T细胞受体序列，和/或(b)编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列，其中当存在时，TFP和CAR中的每一者表现出与抗原的特异性结合，并且其中所述细胞中PTPN2的表达和/或功能被下调(例如被抑制)。在本公开的一些实施方案中，PTPN2表达和/或活性的下调可以通过本文公开的一种或多种类型的PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)来实现。当需要时，通过使细胞与PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)接触，PTPN2的表达或活性的下调短暂地发生，所述PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)短暂地发挥此类下调作用。可替代地，通过使细胞与PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)接触，PTPN2下调可以永久地发生。
在一些实例中，主题方法的实施涉及在将有效量的经PTPN2处理的淋巴样细胞(例如效应细胞)施用于对象之前，离体下调淋巴样细胞中的PTPN2表达和/或活性。离体抑制可以在将编码TFP或CAR的核酸引入到淋巴样细胞中之前、同时或之后进行。此类离体处理可以促进效应细胞的扩增和增殖以产生达到待施用于对象所需的有效量的细胞计数。此类离体处理还可以延长体内存活效应细胞持久性和抗肿瘤活性。例如，本发明的效应细胞在输注到对象中时能够杀灭对象中的肿瘤细胞或癌细胞。不同于抗体疗法，TFP修饰的或CAR修饰的免疫效应细胞(例如T细胞、NK细胞、KHYG细胞)能够在体内复制，产生可以导致持续肿瘤控制的长期持久性。在各个方面，在将T细胞或NK细胞或KHYG细胞施用于对象之后，施用于对象的免疫效应细胞(例如T细胞、NK细胞、KHYG细胞)或其子代在对象中持续存在至少四个月、五个月、六个月、七个月、八个月、九个月、十个月、十一个月、十二个月、十三个月、十四个月、十五个月、十六个月、十七个月、十八个月、十九个月、二十个月、二十一个月、二十二个月、二十三个月、两年、三年、四年或五年。
因此，本公开还提供了一种增加针对肿瘤或肿瘤相关抗原的表达TFP或CAR的细胞的治疗功效的方法。在一些实施方案中，施用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)离体发生。在其他实施方案中，施用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)在将细胞施用于对象之前、同时或之后在体内发生，其中细胞可以先前已经离体暴露或未离体暴露于PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)。
在一个方面，本发明的完全人TFP或CAR修饰的免疫效应细胞(例如T细胞、NK细胞、KHGY细胞)可以是用于在包括人的哺乳动物中的离体免疫和/或体内疗法的一种疫苗类型。
利用靶向一种或多种肿瘤抗原的表达TFP或CAR的淋巴样细胞(包括例如效应细胞)的主题方法可以应用于治疗本文公开的实体肿瘤和血液癌症。
本公开还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的表达TFP或CAR的细胞，例如多种表达TFP的细胞，与一种或多种药学上或生理上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂组合。此类组合物可以包含缓冲液，如中性缓冲盐水、磷酸盐缓冲盐水等；碳水化合物，如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或右旋糖、甘露醇；蛋白质；多肽或氨基酸，如甘氨酸；抗氧化剂；螯合剂，如EDTA或谷胱甘肽；佐剂(例如氢氧化铝)；以及防腐剂。在一个方面，本发明的组合物被配制成用于静脉内施用。
本发明的药物组合物可以以适合于待治疗(或预防)的疾病的方式施用。施用的数量将由诸如对象的状况以及对象的疾病的类型和严重程度的因素决定，尽管适当的剂量可以通过临床试验确定。
在一个实施方案中，药物组合物基本上不含例如不存在可检测水平的例如选自以下的污染物：内毒素、支原体、有复制能力的慢病毒(RCL)、p24、VSV-G核酸、HIV gag、残余抗CD3/抗CD28包被珠、小鼠抗体、混合人血清、牛血清白蛋白、牛血清、培养基组分、载体包装细胞或质粒组分、细菌和真菌。在一个实施方案中，细菌是至少一种选自以下的细菌：粪产碱菌(Alcaligenes faecalis)、白色念珠菌(Candida albicans)、大肠杆菌(Escherichiacoli)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza)、脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseriameningitides)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、链球菌肺炎(Streptococcus pneumonia)和A组化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes group A)。
本发明的组合物的待施用的精确有效量可以由医师在考虑在对象的年龄、体重、肿瘤尺寸、感染或转移的程度以及状况方面的个体差异的情况下确定。通常可以陈述包含本文所述的T细胞的药物组合物可以以下列剂量施用：104至109个细胞/kg体重，在一些情况下，105至106个细胞/kg体重，包括在那些范围内的所有整数值。T细胞组合物还可以在这些剂量下施用多次。细胞可以通过使用免疫疗法中通常已知的输注技术来施用(参见例如Rosenberg等人,New Eng.J.of Med.319:1676,1988)。
在一些实例中，可能需要将活化的T细胞施用于对象，随后再抽取血液(或进行单独采集)，根据本发明使来自血液的T细胞活化，并且用这些活化和扩增的T细胞对患者进行再输注。这个过程可以每隔几周进行多次。在某些方面，可以使来自10cc至400cc的血液抽取物的T细胞活化。在某些方面，使来自20cc、30cc、40cc、50cc、60cc、70cc、80cc、90cc或100cc的血液抽取物的T细胞活化。在一些实施方案中，通过静脉内(i.v.)注射来施用本发明的T细胞组合物。可以将T细胞的组合物直接注射到肿瘤、淋巴结或感染部位中。
在一些实例中，对象可以经历白细胞单采术，其中离体收集、富集或耗尽白细胞以选择和/或分离目标细胞，例如T细胞。这些T细胞分离物可以通过本领域中已知的方法来扩增，并且被处理使得本发明的一种或多种TFP构建体可以被引入，由此创建本发明的表达TFP或表达CAR的T细胞。
另外的实施方案：
实施方案1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
W1是N、N(R1)、O、C(R1)、C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N、N(R2)、O、C(R2)、C(R2)(R2a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N、N(R3)、O、C(R3)、C(R3)(R3a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N、N(R4)、O、C(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；
W5是N或C；
W6是N或C；其中W1、W2、W3、W4、W5和W6中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O；并且
X是N或C(R5)；
Y是N或C(R6)；
Z是N或C(R7)；
J1是N、C或C(R8)；
J2是N、N(R9)、C(R9)、C(R9)(R9a)或C(O)；
J3是N(R10)或C(R10)(R10a)；
R1和R1a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；或者R1和R1a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R2和R2a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；或者R2和R2a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
R3和R3a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；或者R3和R3a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R4和R4a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；或者R4和R4a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20d取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20e取代；
R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R7选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
R9和R9a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；或者R9和R9a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R10和R10a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-R16、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；或者R10和R10a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
R12a选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R16独立地选自-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)和-P(O)(OR16a)(OR16b)，其中C1-6亚烷基任选地被一个、两个或三个R20l取代；
每个R16a和R16b独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20m取代；
每个R20a、R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j、R20k、R20l和R20m各自独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
表示单键或双键使得满足所有化合价；并且
条件是：
环A中的至少两个是双键；
当J3是CH2时；R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12a、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；并且
化合物不是
实施方案2.根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是C(R5)。
实施方案3.根据实施方案1或实施方案2所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y是C(R6)。
实施方案4.根据实施方案1-3中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z是C(R7)。
实施方案5.根据实施方案1-4中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J1是N并且J2是C(R9)(R9a)。
实施方案6.根据实施方案1-4中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J1是C(R8)并且J2是C(R9)(R9a)。
实施方案7.根据实施方案1-6中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J2是CH2。
实施方案8.根据实施方案1-4中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J1是C并且J2是C(R9)。
实施方案9.根据实施方案8所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J2是C(H)。
实施方案10.根据实施方案1-9中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J3是N(R10)。
实施方案11.根据实施方案1-10中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J3是N(H)。
实施方案12.根据实施方案1-4中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ia)的结构：
式(Ia)；
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N。
实施方案13.根据实施方案1-4中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ib)的结构：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N。
实施方案14.根据实施方案1-4中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ic)的结构：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N。
实施方案15.根据实施方案1-14中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W1是N，W2是C(R2)，W3是C(R3)，并且W4是C(R4)。
实施方案16.根据实施方案1-14中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W1是C(R1)，W2是N，W3是C(R3)，并且W4是C(R4)。
实施方案17.根据实施方案1-14中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W1是C(R1)，W2是C(R2)，W3是N，并且W4是C(R4)。
实施方案18.根据实施方案1-14中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W1是C(R1)，W2是C(R2)，W3是C(R3)，并且W4是N。
实施方案19.根据实施方案1-4中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ig)的结构：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N、N(R3)、N(R4)或O。
实施方案20.根据实施方案1-4中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ih)的结构：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N、N(R3)、N(R4)或O。
实施方案21.根据实施方案1-4中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ii)的结构：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N、N(R3)、N(R4)或O。
实施方案22.根据实施方案19-21中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W1是C(R1)并且W2是C(R2)。
实施方案23.根据实施方案19-22中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W3是N(R3)并且W4是C(O)。
实施方案24根据实施方案19-22中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W3是C(O)并且W4是N(R4)。
实施方案25根据实施方案19-22中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W3是O并且W4是C(R4)(R4a)。
实施方案26根据实施方案1-4中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ij)的结构：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N(R1)、N(R2)、N或O。
实施方案27根据实施方案1-4中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ik)的结构：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N(R1)、N(R2)、N或O。
实施方案28根据实施方案1-4中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Im)的结构：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N、N(R3)、N(R4)或O。
实施方案29根据实施方案26-28中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W1是C(R1)(R1a)，W2是O，W3是C(R3)，并且W4是C(R4)。
实施方案30根据实施方案26-28中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W1是CO、N(R1)或C(R1)(R1a)；W2是CO、N(R2)或C(R2)(R2a)；W3是N或C(R3)；并且W4是N或C(R4)。
实施方案31根据实施方案1-4中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Iv)的结构：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N(R1)、N(R4)、N或O。
实施方案3根据实施方案1-4中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Iw)的结构：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N(R1)、N(R4)、N或O。
实施方案33根据实施方案1-4中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ix)的结构：
其中W1、W2、W3和W4中的至少一者是N(R1)、N(R4)、N或O。
实施方案34根据实施方案1-4中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Io)的结构：
其中W1是C(R1)；W2是C(R2)；并且W4是C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。
实施方案35根据实施方案34所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ioa)的结构：
实施方案36根据实施方案34所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Iob)的结构：
式(Iob)。
实施方案37根据实施方案34所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ioc)的结构：
实施方案38根据实施方案1-4中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ip)的结构：
其中：W1是C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；W3是C(R3)；并且W4是C(R4)。
实施方案39根据实施方案38所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ipa)的结构：
实施方案40根据实施方案38所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ipb)的结构：
式(Ipb)。
实施方案41根据实施方案38所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ipc)的结构：
实施方案42根据实施方案1-4中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ipd)的结构：
其中W1是N或C(R1)；W2是N或C(R2)；W3是N或C(R3)；并且W4是N(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。
实施方案43根据实施方案1-4中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Iq)的结构：
其中W1是N或C(R1)；W2是N或C(R2)；W3是N或C(R3)；并且W4是N(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。
实施方案44根据实施方案1-4中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ir)的结构：
其中W1是N或C(R1)；W2是N或C(R2)；W3是N或C(R3)；并且W4是N(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)。
实施方案45根据实施方案42-44中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W4是C(O)。
实施方案46一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
W1是N、N(R1)、O、C(R1)、C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N、N(R2)、O、C(R2)、C(R2)(R2a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N、N(R3)、O、C(R3)、C(R3)(R3a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N、N(R4)、O、C(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；
W5是N或C；
W6是N或C；其中
W1、W2、W3、W4、W5和W6中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O；并且
W1、W2、W3和W4中的至少一者是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)、P(O)(R2)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；
X是N或C(R5)；
Y是N或C(R6)；
Z是N或C(R7)；
J1是N、C或C(R8)；
J2是N、N(R9)、C(R9)、C(R9)(R9a)或C(O)；
J3是N(R10)或C(R10)(R10a)；
R1和R1a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；或者R1和R1a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R2和R2a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；或者R2和R2a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
R3和R3a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；或者R3和R3a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R4和R4a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；或者R4和R4a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20d取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20e取代；
R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R7选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
R9和R9a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；或者R9和R9a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R10和R10a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-R16、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；或者R10和R10a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R16独立地选自-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)和-P(O)(OR16a)(OR16b)，其中C1-6亚烷基任选地被一个、两个或三个R20l取代；
每个R16a和R16b独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20m取代；
每个R20a、R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j、R20k、R20l和R20m各自独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
表示单键或双键使得满足所有化合价；并且
条件是化合物不是
实施方案47根据实施方案46所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是C(R5)。
实施方案48根据实施方案46-47中一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y是C(R6)。
实施方案49根据实施方案46-48中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z是C(R7)。
实施方案50根据实施方案46-49中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J1是N并且J2是C(R9)(R9a)。
实施方案51根据实施方案46-49中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J1是C(R8)并且J2是C(R9)(R9a)。
实施方案52根据实施方案46-49中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J2是CH2。
实施方案53根据实施方案46-49中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J1是C并且J2是C(R9)。
实施方案54根据实施方案53所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J2是C(H)。
实施方案55根据实施方案46-54中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J3是N(R10)。
实施方案56根据实施方案46-54中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J3是N(H)。
实施方案57根据实施方案46所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIIa)的结构：
实施方案58根据实施方案46所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIIb)的结构：
实施方案59根据实施方案46所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIIc)的结构：
实施方案60根据实施方案46-59中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W1是C(O)。
实施方案61根据实施方案60所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W2是N(R2)。
实施方案62根据实施方案61所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W3和W4通过双键连接。
实施方案63根据实施方案46-59中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W2是C(O)。
实施方案64根据实施方案53所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W1是N(R1)并且W3和W4通过双键连接。
实施方案65根据实施方案46-59中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W3是C(O)。
实施方案66根据实施方案65所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W2是N(R2)并且W1是C(R1)(R1a)。
实施方案67根据实施方案65-66中一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W4是N(R4)。
实施方案68根据实施方案65-66中一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W4是C(R4)(R4a)。
实施方案69根据实施方案65所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W4是N(R4)并且W1和W2通过双键连接。
实施方案70根据实施方案46-59中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W4是C(O)。
实施方案71根据实施方案70所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W1是O。
实施方案72根据实施方案70-71中一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W2是C(R2)(R2a)并且W3是C(R3)(R3a)。
实施方案73根据实施方案70-71中一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W2是C(R2)并且W3是C(R3)。
实施方案74根据实施方案46所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIId)的结构：
实施方案75根据实施方案46所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIIe)的结构：
实施方案76根据实施方案46所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIIf)的结构：
实施方案77根据实施方案46所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIIg)的结构：
实施方案78根据实施方案46所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIIh)的结构：
实施方案79根据实施方案46所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIIi)的结构：
实施方案80根据实施方案46所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIIj)的结构：
实施方案81根据实施方案46所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIIk)的结构：
实施方案82根据实施方案46所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIIl)的结构：
实施方案83根据实施方案46所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIIm)的结构：
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实施方案84根据实施方案46所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIIn)的结构：
实施方案85根据实施方案46所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIIo)的结构：
实施方案86根据实施方案46所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIIp)的结构：
实施方案87根据实施方案46所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIIq)的结构：
实施方案88根据实施方案46所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIIr)的结构：
实施方案89根据实施方案46所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIIs)的结构：
实施方案90根据实施方案46所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIIt)的结构：
实施方案91根据实施方案46所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIIu)的结构：
实施方案92一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
V1是键或S；
V4是键或S，其中当V1是键时，则V4是S，并且当V1是S时，则V4是键；
V2是N或C(R2)；
V3是N或C(R3)；
X是N或C(R5)；
Y是N或C(R6)；
Z是N或C(R7)；
J1是N、C或C(R8)；
J2是N、N(R9)、C(R9)、C(R9)(R9a)或C(O)；
J3是N(R10)或C(R10)(R10a)；
R2和R2a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
R3和R3a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20e取代；
R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R7选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
R9和R9a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R10和R10a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-R16、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R16独立地选自-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)和-P(O)(OR16a)(OR16b)，其中C1-6亚烷基任选地被一个、两个或三个R20l取代；
每个R16a和R16b独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20m取代；
每个R20a、R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j、R20k、R20l和R20m各自独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；并且
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。
实施方案93根据实施方案92所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是C(R5)。
实施方案94根据实施方案92-93中一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y是C(R6)。
实施方案95根据实施方案92-94中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z是C(R7)。
实施方案96根据实施方案92-95中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J1是N并且J2是C(R9)(R9a)。
实施方案97根据实施方案92-95中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J1是C(R8)并且J2是C(R9)(R9a)。
实施方案98根据实施方案92-97中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J2是CH2。
实施方案99根据实施方案92-95中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J1是C并且J2是C(R9)。
实施方案100根据实施方案99所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J2是C(H)。
实施方案101根据实施方案92-100中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J3是N(R10)。
实施方案102根据实施方案92-100中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J3是N(H)。
实施方案103根据实施方案92-102中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中V1是键并且V4是S。
实施方案104根据实施方案92-102中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中V1是S并且V4是键。
实施方案105根据实施方案92所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIa)的结构：
实施方案106根据实施方案92所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIb)的结构：
实施方案107根据实施方案92所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIc)的结构：
实施方案108根据实施方案92所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IId)的结构：
实施方案109根据实施方案92所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIe)的结构：
实施方案110根据实施方案92所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIf)的结构：
实施方案111根据实施方案1-110中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5选自氢、卤素和任选地被一个、两个或三个R20e取代的C1-6烷基。
实施方案112根据实施方案1-110中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5选自氢和卤素。
实施方案113根据实施方案1-112中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6选自氢、卤素、-OR12a和任选地被一个、两个或三个R20f取代的C1-6烷基。
实施方案114根据实施方案1-112中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6是-OH。
实施方案115根据实施方案1-114中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7选自氢、卤素和任选地被一个、两个或三个R20g取代的C1-6烷基。
实施方案116根据实施方案1-114中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7是氢。
实施方案117根据实施方案1-116中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R9是氢。
实施方案118根据实施方案1-117中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R9a是氢。
实施方案119根据实施方案1-118中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R10是氢。
实施方案120根据实施方案1-119中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-9杂环烷基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-S(O)2R15和-S(O)2N(R12)(R13)-，其中C1-6烷基、C2-9杂环烷基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代。
实施方案121根据实施方案1-119中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自C1-6烷基、C2-9杂环烷基、C1-9杂芳基、-OR12、-N(R12)(R13)、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-9杂环烷基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代。
实施方案122根据实施方案1-119中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自-OR12、-N(R12)(R13)、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)；
R13是氢；
R12和R15独立地是
并且
R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。实施方案123根据实施方案1-119中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自-OR12、-N(R12)(R13)、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)；
R13是氢；
R12和R15独立地是
并且
R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
实施方案124根据实施方案1-119中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R2选自/>
并且
R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
实施方案125根据实施方案1-119中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R2独立地是
并且
R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
实施方案126根据实施方案1-125中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-OR12、-SR12和-N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20c取代。
实施方案127根据实施方案1-125中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C3-6环烷基和-OR12，其中C1-6烷基和C3-6环烷基任选地被一个、两个或三个R20c取代。
实施方案128一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自：
/>
实施方案129一种药物组合物，包含根据实施方案1-128中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。
实施方案130一种在有需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的根据实施方案1-128中任一者所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施方案131一种增强细胞的免疫力的方法，所述方法包括：
使所述细胞与根据实施方案1-128中任一者所述的化合物接触，从而增强所述细胞的免疫力，
其中所述细胞包含(i)编码T细胞受体融合蛋白(TFP)的嵌合T细胞受体序列和/或(ii)编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列，其中TFP和CAR中的每一者表现出与抗原的特异性结合。
实施方案132一种增强细胞的免疫力的方法，所述方法包括：
(a)使所述细胞与根据实施方案1-128中任一者所述的化合物接触；以及
(b)向所述细胞中引入(i)编码T细胞受体融合蛋白(TFP)的嵌合T细胞受体序列和/或(ii)编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列，其中TFP和CAR中的每一者表现出与抗原的特异性结合，从而增强所述细胞的免疫力。
实施方案133根据实施方案132所述的方法，其中(a)在(b)之前、同时或之后进行。
实施方案134根据实施方案131-133中任一者所述的方法，其中所述细胞在(a)之前保留PTPN2的表达或活性。
实施方案135根据实施方案131-134中任一者所述的方法，其中所述细胞是淋巴样细胞。
实施方案136根据实施方案131-135中任一者所述的方法，还包括向有需要的对象施用所述细胞。
实施方案137根据实施方案136所述的方法，还包括在施用所述细胞之前、同时或之后，向所述对象施用根据实施方案1-128中任一者所述的化合物。
实施方案138根据实施方案137所述的方法，其中在施用根据实施方案1-128中任一者所述的化合物之前，所述对象的细胞表现出PTPN2的表达或活性。
实施方案139一种增强有需要的对象的免疫力的方法，所述方法包括：
向所述对象施用淋巴样细胞，从而增强所述对象的免疫力，其中所述淋巴样细胞中PTPN2的表达或活性被短暂下调。
实施方案140根据实施方案139所述的方法，还包括短暂下调所述淋巴样细胞中PTPN2的表达或活性。
实施方案141根据实施方案140所述的方法，其中在所述短暂下调之前，所述淋巴样细胞表现出PTPN2的表达或活性。
实施方案142根据实施方案140所述的方法，其中所述短暂下调进行一次。
实施方案143根据实施方案140所述的方法，其中所述短暂下调间歇地进行两次或更多次。
实施方案144根据实施方案140-143中任一者所述的方法，其中所述短暂下调包括将根据实施方案1-128中任一者所述的化合物引入到所述细胞中。
实施方案145根据实施方案144所述的方法，其中所述化合物的第一间歇给药方案和所述化合物的第二间歇给药方案相同。
实施方案146根据实施方案144所述的方法，其中所述化合物的第一间歇给药方案和所述化合物的第二间歇给药方案不同。
实施方案147根据实施方案139-146中任一者所述的方法，其中所述淋巴样细胞包含(i)编码T细胞受体融合蛋白(TFP)的嵌合T细胞受体序列和/或(ii)编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列，其中TFP和CAR中的每一者表现出与抗原的特异性结合。
实施方案148根据实施方案139-147中任一者所述的方法，还包括在施用所述淋巴样细胞之前、同时或之后，向所述对象施用根据实施方案1-128中任一者所述的化合物。
实施方案149根据实施方案148所述的方法，其中在施用所述化合物之前，所述对象的细胞表现出PTPN2的表达或活性。
实施方案150一种增强有需要的对象的免疫力的方法，所述方法包括：
(a)选择表现出PTPN2的表达或活性的对象；以及
(b)下调所述对象的细胞中PTPN2的表达或活性，从而增强所述对象的免疫力。
实施方案151根据实施方案150所述的方法，其中所述步骤(b)在体内进行。
实施方案152根据实施方案150所述的方法，其中所述步骤(b)离体进行。
实施方案153根据实施方案150所述的方法，还包括在所述下调之前、同时或之后向所述对象施用所述细胞。
实施方案154根据实施方案150-153中任一者所述的方法，其中所述下调包括将根据实施方案1-128中任一者所述的化合物引入到所述细胞中。
实施方案155根据实施方案150-154中任一者所述的方法，其中所述下调包括短暂下调PTPN2的表达或活性。
实施方案156根据实施方案155所述的方法，其中所述短暂下调进行一次。
实施方案157根据实施方案155所述的方法，其中所述短暂下调间歇地进行两次或更多次。
实施方案158根据实施方案157所述的方法，其中所述化合物的第一间歇给药方案和所述化合物的第二间歇给药方案相同。
实施方案159根据实施方案157所述的方法，其中所述化合物的第一间歇给药方案和所述化合物的第二间歇给药方案不同。
实施方案160根据实施方案150-159中任一者所述的方法，其中所述对象的所述细胞是淋巴样细胞，所述淋巴样细胞包含(i)编码T细胞受体融合蛋白(TFP)的嵌合T细胞受体序列和/或(ii)编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列，其中TFP和CAR中的每一者表现出与抗原的特异性结合。
实施方案161根据实施方案150-160中任一者所述的方法，其中所述对象的所述细胞不显示(i)编码PTPN2的第一基因或(ii)可操作地连接至PTPN2的第二基因的突变，其中所述突变抑制PTPN2的表达和/或活性。
实施方案162根据实施方案161所述的方法，其中所述选择包括使用所述对象的所述细胞的基因组或转录组的至少一部分进行核酸测定，以检测所述突变。
实施方案163根据实施方案161所述的方法，其中所述选择包括进行蛋白质测定以检测功能上有活性的PTPN2或功能上无活性的PTPN2。
实施方案164一种增强有需要的对象的免疫力的方法，所述方法包括：
向所述对象施用淋巴样细胞；以及
向所述对象施用根据实施方案1-128中任一者所述的化合物，从而增强所述对象的免疫力。
实施方案165根据实施方案164所述的方法，其中在施用所述淋巴样细胞之前、同时或之后施用所述化合物。
实施方案166根据实施方案165所述的方法，其中所述施用所述化合物与所述施用所述淋巴样细胞分开进行。
实施方案167根据实施方案164-166中任一者所述的方法，其中在施用所述化合物之前，所述对象的细胞表现出PTPN2的表达或活性。
实施方案168一种增强有需要的对象的抗肿瘤或抗癌免疫力的方法，所述方法包括：
(a)使所述对象的淋巴样细胞与根据实施方案1-128中任一者所述的化合物接触，从而增强所述对象的所述抗肿瘤或抗癌免疫力。
实施方案169一种治疗有需要的对象的肿瘤或癌症的方法，所述方法包括：
(a)使所述对象的淋巴样细胞与根据实施方案1-128中任一者所述的化合物接触，从而治疗所述对象的所述肿瘤或癌症。
实施方案170根据实施方案168-169中任一者所述的方法，其中所述接触在体内进行。
实施方案171根据实施方案168-169中任一者所述的方法，其中所述接触离体进行，并且随后将所述淋巴样细胞引入到所述对象中。
实施方案172根据实施方案168-169中任一者所述的方法，还包括在所述接触之前、同时或之后向所述对象施用所述淋巴样细胞。
实施方案173根据实施方案168-169中任一者所述的方法，还包括(b)向所述淋巴样细胞引入(i)编码T细胞受体融合蛋白(TFP)的嵌合T细胞受体序列和/或(ii)编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列，其中TFP和CAR中的每一者表现出与抗原的特异性结合。
实施方案174根据实施方案173所述的方法，其中(a)在(b)之前、同时或之后进行。
实施方案175一种增强有需要的对象的抗肿瘤或抗癌免疫力的方法，所述方法包括：
(a)下调所述对象的淋巴样细胞中PTPN2的表达或活性，从而增强所述对象的所述抗肿瘤或抗癌免疫力。
实施方案176一种治疗有需要的对象的肿瘤或癌症的方法，所述方法包括：
(a)下调所述对象的淋巴样细胞中PTPN2的表达或活性，从而治疗所述对象的所述肿瘤或癌症。
实施方案177根据实施方案175-176中任一者所述的方法，其中所述下调在体内进行。
实施方案178根据实施方案175-176中任一者所述的方法，其中所述下调离体进行，并且随后将所述淋巴样细胞引入到所述对象中。
实施方案179根据实施方案175-176中任一者所述的方法，还包括在所述下调之前、同时或之后向所述对象施用所述淋巴样细胞。
实施方案180根据实施方案175-179中任一者所述的方法，其中所述下调包括将根据实施方案1-128中任一者所述的化合物引入到所述淋巴样细胞中。
实施方案181根据实施方案175-180中任一者所述的方法，其中所述下调包括短暂下调PTPN2的表达或活性。
实施方案182根据实施方案181所述的方法，其中所述短暂下调进行一次。
实施方案183根据实施方案181所述的方法，其中所述短暂下调间歇进行两次或更多次。
实施方案184根据实施方案183所述的方法，其中所述化合物的第一间歇给药方案和所述化合物的第二间歇给药方案相同。
实施方案185根据实施方案183所述的方法，其中所述化合物的第一间歇给药方案和所述化合物的第二间歇给药方案不同。
实施方案186根据实施方案175-185中任一者所述的方法，还包括(b)向所述淋巴样细胞中引入(i)编码T细胞受体融合蛋白(TFP)的嵌合T细胞受体序列和/或(ii)编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列，其中TFP和CAR中的每一者表现出与抗原的特异性结合。
实施方案187根据实施方案186所述的方法，其中(a)在(b)之前、同时或之后进行。
实施方案188一种为有需要的对象增加细胞疗法的功效或减少细胞疗法的副作用的方法，所述方法包括：
(a)向所述对象施用包含编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列的细胞，其中所述CAR包含抗原结合结构域和细胞内信号传导结构域，其中所述细胞内信号传导结构域是在结合至抗原时活化CAR最低限度需要的；以及
(b)在(a)之前、同时或之后，向所述对象施用根据实施方案1-128中任一者所述的化合物。
实施方案189根据实施方案188所述的方法，其中所述细胞在(b)之前保留PTPN2的表达或活性。
实施方案190根据实施方案188所述的方法，其中所述细胞是淋巴样细胞。
实施方案191根据实施方案188所述的方法，其中在施用所述化合物之前，所述对象的细胞表现出PTPN2的表达或活性。
实施方案192一种为有需要的对象增加细胞疗法的功效或减少细胞疗法的副作用的方法，所述方法包括：
(a)向所述对象施用亚治疗量的细胞，所述细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列，
(b)在(a)之前、同时或之后，向所述对象施用根据实施方案1-128中任一者所述的化合物。
实施方案193根据实施方案192所述的方法，其中所述细胞在(b)之前保留PTPN2的表达或活性。
实施方案194根据实施方案192所述的方法，其中所述细胞是淋巴样细胞。
实施方案195根据实施方案192所述的方法，其中在施用所述化合物之前，所述对象的细胞表现出PTPN2的表达或活性。
实施方案196根据实施方案131-195中任一者所述的方法，其中所述免疫力包括抗肿瘤活性、抗癌活性、抗病毒感染活性和/或抗细菌感染活性。
实施方案197根据实施方案131-196中任一者所述的方法，其中根据实施方案1-128中任一者所述的化合物减少所述对象的细胞中的PTPN2信号传导。
实施方案198根据实施方案131-197中任一者所述的方法，其中根据实施方案1-128中任一者所述的化合物不调节编码PTPN2的基因的位点特异性重组。
实施方案199根据实施方案198所述的方法，其中所述化合物不影响对(i)编码PTPN2的基因或(ii)可操作地连接至PTPN2的另外的基因的编辑。
实施方案200根据实施方案198所述的方法，其中所述化合物被配置为结合PTPN2。
实施方案201根据实施方案200所述的方法，其中与其他酪氨酸磷酸酶相比，所述化合物表现出对PTPN2的结合特异性。
实施方案202根据实施方案200所述的方法，其中所述化合物对PTPN2表现出小于或等于5μM的IC50。
实施方案203根据实施方案131-202中任一者所述的方法，还包括在施用根据实施方案1-128中任一者所述的化合物和/或所述淋巴样细胞的同时或之后，监测所述对象的一种或多种健康参数，所述健康参数选自：温度、喘息、出汗、疲劳、体重、失眠、腹泻、感染和精神病症。
实施方案204根据实施方案131-203中任一者所述的方法，还包括在施用根据实施方案1-128中任一者所述的化合物的同时或之后，检测所述淋巴样细胞的一种或多种炎性生物标志物，所述炎性生物标志物选自：抗体、细胞因子、自由基和凝血因子。
实施方案205根据实施方案204所述的方法，其中所述细胞因子包括IL-1、IL-6、TNF-α、IL-10或IL-1RA。
实施方案206根据实施方案131-205中任一者所述的方法，其中所述对象的细胞包含患病细胞。
实施方案207根据实施方案206所述的方法，其中所述患病细胞是肿瘤细胞或癌细胞。
实施方案208根据实施方案131-207中任一者所述的方法，其中所述对象的所述细胞包含淋巴样细胞。
实施方案209根据实施方案131-208中任一者所述的方法，其中所述淋巴样细胞选自：T细胞、B细胞、NK细胞、KHYG细胞、T辅助细胞、调节性T细胞、记忆性T细胞、肿瘤浸润性T细胞(TIL)、抗原呈递细胞和树突细胞。
实施方案210根据实施方案131-209中任一者所述的方法，其中所述淋巴样细胞选自：CD4+T细胞、CD8+T细胞以及CD4+和CD8+T细胞。
实施方案211根据实施方案131-210中任一者所述的方法，其中所述对象患有选自膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、食道癌、头颈癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫癌、胃癌、皮肤癌和肾组织癌的癌症。
实施方案212根据实施方案131-212中任一者所述的方法，其中在向所述对象施用另一种药剂(第二药剂)或疗法之前、同时或之后进行(1)使所述细胞与根据实施方案1-128中任一者所述的化合物接触，(2)向所述对象施用所述淋巴样细胞，(3)下调所述对象的所述细胞中PTPN2的表达或活性，(4)向所述对象施用根据实施方案1-128中任一者所述的化合物，(5)使所述对象的所述淋巴样细胞与根据实施方案1-128中任一者所述的化合物接触，和/或(6)下调所述对象的所述淋巴样细胞中PTPN2的表达或活性。
实施方案213根据实施方案212所述的方法，其中所述第二药剂选自化学治疗药剂、放射性药剂、靶向肿瘤标志物的小分子药剂、特异性地结合至肿瘤标志物的抗原结合药剂和免疫调节剂。
实施方案214根据实施方案212所述的方法，其中所述第二药剂是检查点抑制剂。
实施方案215根据实施方案212所述的方法，其中所述第二药剂是PD1、PD-L1、LAG3、CTLA4、CD160、BTLA、LAIR1、TIM3、2B4、CD93、OX40、Siglec-15和TIGIT的抑制剂。
实施方案216根据实施方案212所述的方法，其中所述第二药剂是IDO或mTOR的抑制剂。
实施方案217根据实施方案212所述的方法，其中所述疗法是包含干细胞或淋巴样细胞的细胞疗法。
实施方案218根据实施方案131-217中任一者所述的方法，其中所述TFP包含TCR亚基，所述TCR亚基包含(1)能够特异性结合至抗原的TCR细胞外结构域，和(2)细胞内信号传导结构域，其中所述TFP形成TCR复合物。
实施方案219根据实施方案218所述的方法，其中所述TCR细胞外结构域包含元件(1)能够特异性结合至所述抗原的抗原结合结构域，以及元件(2)选自TCRα链、TCRβ链、CD3εTCR亚基、CD3γTCR亚基、CD3δTCR的蛋白质的细胞外结构域或其一部分，其中元件(1)和(2)可操作地连接在一起。
实施方案220根据实施方案218所述的方法，其中所述TCR细胞内结构域包含来自分化簇3(CD3)的ε链、δ链和/或γ链的细胞内信号传导结构域的刺激性结构域。
实施方案221根据实施方案218所述的方法，其中所述TCR细胞内结构域包含来自TCRα的细胞内信号传导结构域或来自TCRβ的细胞内信号传导结构域的刺激性结构域。
实施方案222根据实施方案131-221中任一者所述的方法，其中所述TFP包含跨膜结构域，所述跨膜结构域包括选自TCRα链、TCRβ链、TCRζ链、CD3εTCR亚基、CD3γTCR亚基、CD3δTCR亚基、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD28、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137和CD154的蛋白质的跨膜结构域。
实施方案223根据实施方案131-222中任一者所述的方法，其中所述TFP包括共刺激结构域。
实施方案224根据实施方案223所述的方法，其中所述TFP的所述共刺激结构域选自：选自CD27、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、与CD83特异性结合的配体、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、CD160、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA-1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46和NKG2D的蛋白质的功能性信号传导结构域。
实施方案225根据实施方案131-224中任一者所述的方法，其中所述CAR包含抗原结合结构域和细胞内信号传导结构域。
实施方案226根据实施方案225所述的方法，其中所述CAR的所述细胞内信号传导结构域包含初级信号传导结构域和/或共刺激信号传导结构域，其中所述初级信号传导结构域包含选自CD3ζ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、普通FcRγ(FCERIG)、FcRβ(FcεRib)、CD79a、CD79b、FcγRlla、DAP10或DAP12的蛋白质的功能性信号传导结构域。
实施方案227根据实施方案225所述的方法，其中所述CAR的所述细胞内信号传导结构域包含共刺激信号传导结构域，所述共刺激信号传导结构域包含选自以下的蛋白质的功能性信号传导结构域：CD27、CD28、4-lBB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、与CD83特异性结合的配体、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、CD160、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CDlld、ITGAE、CD103、ITGAL、CDlla、LFA-1、ITGAM、CDllb、ITGAX、CDllc、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Lyl08)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46和NKG2D。
实施方案228根据实施方案225所述的方法，其中所述CAR的所述细胞内信号传导结构域包括初级信号传导结构域和/或共刺激信号传导结构域，其中所述初级信号传导结构域和/或所述共刺激信号传导结构域是在结合至抗原时活化所述CAR最低限度需要的。
实施方案229根据实施方案228所述的方法，其中所述CAR为第一代CAR，其中所述初级信号传导结构域是选自CD3ζ、CD28、4-1BB、OX40、DAP10、ICOS及其变体的成员。
实施方案230根据实施方案228所述的方法，其中所述CAR为第二代CAR，其中(i)所述初级信号传导结构域为选自CD3ζ、CD28、4-1BB、OX40、DAP10、ICOS及其变体的成员，并且(ii)所述共刺激信号传导结构域是选自CD3ζ、CD28、4-1BB、OX40、DAP10、ICOS及其变体的不同成员。
实施方案231根据实施方案131-230中任一者所述的方法，其中所述抗原是选自以下的肿瘤抗原或癌症抗原：TSHR、CD19、CD123、CD22、CD30、CD171、CS-1、CLL-1、CD33、EGFRvIII、GD2、GD3、BCMA、Tn Ag、PSMA、RORl、FLT3、FAP、TAG72、CD38、CD44v6、CEA、EPCAM、B7H3、KIT、IL-13Ra2、间皮素、IL-llRa、PSCA、PRSS21、VEGFR2、LewisY、CD24、PDGFR-β、SSEA-4、CD20、叶酸受体α、ERBB2(Her2/neu)、MUC1、EGFR、NCAM、前列腺酶、PAP、ELF2M、Ephrin B2、IGF-I受体、CAIX、LMP2、gplOO、bcr-abl、酪氨酸酶、EphA2、岩藻糖基GMl、sLe、GM3、TGS5、HMWMAA、o-乙酰基-GD2、叶酸受体β、TEM1/CD248、TEM7R、CLDN6、GPRC5D、CXORF61、CD97、CD179a、ALK、聚唾液酸、PLAC1、GloboH、NY-BR-1、UPK2、HAVCR1、ADRB3、PANX3、GPR20、LY6K、OR51E2、TARP、WT1、NY-ESO-1、LAGE-la、MAGE-A1、豆荚蛋白、HPV E6,E7、MAGE Al、ETV6-AML、精子蛋白17、XAGE1、Tie 2、MAD-CT-1、MAD-CT-2、Fos相关抗原1、p53、p53突变体、前列腺特异性蛋白、存活素和端粒酶、PCTA-l/半乳凝素8、MelanA/MARTl、Ras突变体、hTERT、肉瘤易位断裂点、ML-IAP、ERG(TMPRSS2 ETS融合基因)、NA17、PAX3、雄激素受体、周期蛋白Bl、MYCN、RhoC、TRP-2、CYP1B1、BORIS、SART3、PAX5、OY-TES1、LCK、AKAP-4、SSX2、RAGE-1、人端粒酶逆转录酶、RUl、RU2、肠羧基酯酶、mut hsp70-2、CD79a、CD79b、CD72、LAIRl、FCAR、LILRA2、CD300LF、CLEC12A、BST2、EMR2、LY75、GPC3、FCRL5和IGLL1。
实施方案232根据实施方案131-231中任一者所述的方法，其中所述抗原包括由肿瘤特异性突变基因编码的新抗原。
实施方案233根据实施方案131-232中任一者所述的方法，其中所述副作用包括细胞因子释放综合征(CRS)、炎性病症或自身免疫性病症。
实施方案234一种经修饰的细胞，包含(i)编码T细胞受体融合蛋白(TFP)的嵌合T细胞受体序列和/或(ii)编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列，其中TFP和CAR中的每一者表现出与抗原的特异性结合，其中所述细胞中PTPN2的表达或活性被下调，以增强所述经修饰的细胞的免疫力。
实施方案235根据实施方案234所述的经修饰的细胞，其中所述经修饰的细胞表现出(i)编码PTPN2的第一基因或(ii)可操作地连接至PTPN2的第二基因的突变，其中所述突变抑制PTPN2的表达和/或活性。
实施方案236根据实施方案234所述的经修饰的细胞，其中PTPN2的表达或活性被短暂下调。
实施方案237根据实施方案236所述的经修饰的细胞，其中PTPN2的表达或活性被根据实施方案1-128中任一者所述的化合物下调。
实施方案238根据实施方案237所述的经修饰的细胞，其中所述化合物不调节编码PTPN2的基因的位点特异性重组。
实施方案239根据实施方案237所述的经修饰的细胞，其中所述化合物不影响对(i)编码PTPN2的基因或(ii)可操作地连接至PTPN2的另外的基因的编辑。
实施方案240根据实施方案237所述的经修饰的细胞，其中所述化合物被配置为结合PTPN2。
实施方案241根据实施方案240所述的经修饰的细胞，其中与其他酪氨酸磷酸酶相比，所述化合物表现出对PTPN2的结合特异性。
实施方案242根据实施方案240所述的经修饰的细胞，其中所述小分子对PTPN2表现出小于或等于5μM的IC50。
实施方案243根据实施方案234-242中任一者所述的经修饰的细胞，其中所述经修饰的细胞包含根据实施方案1-128中任一者所述的化合物。
实施方案244根据实施方案234-243中任一者所述的经修饰的细胞，其中所述TFP包含TCR亚基，所述TCR亚基包含(1)能够特异性结合至所述抗原的TCR细胞外结构域，以及(2)细胞内信号传导结构域，其中所述TFP形成TCR复合物。
实施方案245根据实施方案244所述的经修饰的细胞，其中所述TCR细胞外结构域包含元件(1)能够特异性结合至所述抗原的抗原结合结构域，和元件(2)选自TCRα链、TCRβ链、CD3εTCR亚基、CD3γTCR亚基、CD3δTCR的蛋白质的细胞外结构域或其一部分，其中元件(1)和(2)可操作地连接在一起。
实施方案246根据实施方案244所述的经修饰的细胞，其中所述TCR细胞内结构域包含来自分化簇3(CD3)的ε链、δ链和/或γ链的细胞内信号传导结构域的刺激性结构域。
实施方案247根据实施方案244所述的经修饰的细胞，其中所述TCR细胞内结构域包含来自TCRα的细胞内信号传导结构域或来自TCRβ的细胞内信号传导结构域的刺激性结构域。
实施方案248根据实施方案234-247中任一者所述的经修饰的细胞，其中所述TFP包含跨膜结构域，所述跨膜结构域包括选自TCRα链、TCRβ链、TCRζ链、CD3εTCR亚基、CD3γTCR亚基、CD3δTCR亚基、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD28、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137和CD154的蛋白质的跨膜结构域。
实施方案249根据实施方案234-248中任一者所述的经修饰的细胞，其中所述TFP包含共刺激结构域。
实施方案250根据实施方案249所述的经修饰的细胞，其中所述TFP的所述共刺激结构域选自：选自CD27、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、与CD83特异性结合的配体、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、CD160、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA-1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46和NKG2D的蛋白质的功能性信号传导结构域。
实施方案251根据实施方案234-250中任一者所述的经修饰的细胞，其中所述经修饰的细胞是经修饰的淋巴样细胞。
实施方案252根据实施方案251所述的经修饰的细胞，其中所述经修饰的淋巴样细胞是选自以下的成员的变体：T细胞、B细胞、NK细胞、KHYG细胞、T辅助细胞、调节性T细胞、记忆性T细胞、肿瘤浸润性T细胞(TIL)、抗原呈递细胞和树突细胞。
实施方案253根据实施方案251所述的经修饰的细胞，其中所述经修饰的淋巴样细胞是选自CD4+T细胞、CD8+T细胞以及CD4+和CD8+T细胞的成员的变体。
以下实施例出于说明本公开的各种实施方案的目的给出，并且不意图以任何方式限制本公开。本发明的实施例以及本文所述的方法和组合物目前代表优选的实施方案，是示例性的，并且不旨在作为对本公开的范围的限制。本领域技术人员将想到涵盖在如由权利要求的范围限定的本公开的精神内的其中的变化以及其他用途。
实施例
以下实施例仅出于说明目的而提供，并且不限制本文提供的权利要求的范围。
如本文所用，除非另有说明，否则以下缩写应当被理解为具有以下含义：
ACN或MeCN乙腈
AcOH乙酸
Ac乙酰基
BINAP 2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘
Bn苄基
BOC或Boc氨基甲酸叔丁酯
i-Bu异丁基
t-Bu叔丁基
DCM二氯甲烷(CH2Cl2)
DIBAL-H二异丁基氢化铝
DIPEA或DIEA二异丙基乙胺
DMAP 4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMAN,N-二甲基乙酰胺
DMSO二甲亚砜
Dppf或dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EDC或EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐eq当量
Et乙基
Et2O二乙醚
EtOH乙醇
EtOAc乙酸乙酯
HPLC高效液相色谱法
KHMDS双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾
NaHMDS双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠
LiHMDS双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂
LAH氢化铝锂
LCMS 液相色谱质谱法
Me 甲基
MeOH 甲醇
MS 质谱
Ms 甲磺酰基
NMR 核磁共振
Ph 苯基
iPr/i-Pr 异丙基
RP-HPLC 反相高压液相色谱法
rt 室温
TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
TMS 三甲基甲硅烷基
TsOH/p-TsOH 对甲苯磺酸
实施例1：化合物合成：
实施例1.1：5-(6-羟基-2-(异戊基氨基)喹啉-7-基)-1,2,5-噻二唑烷-3-酮1,1-二氧化物(化合物113)的合成
向化合物1-1(10g，63.7mmol，1.0eq.)和丙烯酸乙酯(31.8g，318.5mmol，5.0eq.)在甲苯(500mL)中的混合物中添加Ac2O(13g，127.4mmol，2.0eq.)和TsOH.H2O(12g，63.7mmol，1.0eq.)，随后添加Na2S2O8(45.4g，191mmol，3.0eq.)和Pd(OAc)2(1.41g，6.37mmol，0.1eq.)。将反应混合物在N2下在100℃下搅拌48h。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1/0-0/1)洗脱，以获得化合物1-2(2.5g)。ESI-MS m/z:210.0[M+H]+。
将化合物1-2(2g，9.2mmol，1.0eq.)在POCl3(20mL)中的混合物在N2下在100℃下搅拌16h。在减压下浓缩反应混合物。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1/0-3/1)洗脱，以获得化合物1-3(1.2g)。ESI-MS m/z:228.0[M+H]+。
向化合物1-3(0.8g，3.52mmol，1eq.)在3-甲基丁-1-胺(10mL)中的混合物中添加TEA(1.78g，17.62mmol，5eq.)。将反应混合物在N2下在微波下在120℃下搅拌12h。在减压下浓缩反应混合物。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1/0-4/1)洗脱，以得到化合物1-4(0.7g)。ESI-MS m/z:279.1[M+H]+。
在N2下，向化合物1-4(0.3g，1.08mmol，1.0eq.)、Boc2O(353g，1.62mmol，1.5eq.)和TEA(327g，3.24mmol，3.0eq.)在THF(10mL)中的混合物中添加DMAP(132mg，1.08mmol，1.0eq.)。将反应混合物在N2下在70℃下搅拌16h。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，并用H2O(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1/0-10/1)洗脱，以获得化合物1-5(330mg)。
在N2下，向化合物1-5(330mg，0.87mmol，1.0eq.)、甘氨酸甲酯(160mg，1.31mmol，1.5eq.)、K2CO3(482mg，3.49mmol，4.0eq.)和Ruphos(202mg，0.44mmol，0.5eq.)在二噁烷(15mL)中的混合物中添加Ruphos Pd G3(73mg，0.087mmol，0.1eq.)。将反应混合物在N2下在100℃下搅拌16h。将反应混合物用DCM(30mL)稀释，并用H2O(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1/0-2/1)洗脱，以获得化合物1-6(250mg)。ESI-MS m/z:432.2[M+H]+。
向化合物1-6(250mg，0.58mmol，1.0eq.)和BnOH(124mg，1.16mmol，2.0eq.)在DCM(10mL)中的混合物中添加氯磺酰异氰酸酯(sulfurisocyanatidic chloride)(164mg，1.16mmol，2.0eq.)。将反应混合物在N2下在室温下搅拌1h。然后向混合物中添加TEA(293mg，2.9mmol，5.0eq.)。将反应混合物在N2下在室温下搅拌16h。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，并用H2O(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1/0-1/1)洗脱，以获得化合物1-7(200mg)。ESI-MS m/z:645.4[M+H]+。
向化合物1-7(180mg，0.3mmol，1.0eq.)在MeOH(5mL)中的混合物中添加Pd/C(18mg，10％，0.1eq.)。将反应混合物在H2下在室温下搅拌2h。过滤反应混合物并在减压下浓缩以获得化合物1-8(150mg)，其无需进一步纯化，用于下一步骤。ESI-MS m/z:511.1[M+H]+。
在N2下，向化合物1-8(120mg，0.235mmol，1.0eq.)在THF(5mL)中的混合物添加NaOMe(25mg，0.47mmol，2.0eq.)。在添加之后，将混合物在N2下在室温下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(1/0-5:1，v/v)洗脱，以获得化合物1-9(80mg)。ESI-MS m/z:479.1[M+H]+。
在-78℃下，向化合物1-9(80mg，0.17mmol，1.0eq.)在DCM(2mL)中的混合物添加BBr3(0.5mL)。在添加之后，将混合物在N2下在35℃下搅拌4h。在-78℃下用NH3.H2O滴加至pH-8猝灭混合物。将反应混合物过滤并浓缩，以得到粗产物，将所述粗产物通过制备型HPLC(NH3.H2O)纯化，以得到化合物113(5.44mg)。ESI-MS m/z:365.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24(s,1H),8.09(s,1H),7.16(s,1H),6.86(s,1H),4.33(s,2H),3.44(s,2H),1.74-1.70(m,1H),1.54(s,2H),0.95(d,J＝8.0Hz,6H)。
实施例1.2：5-(6-羟基-2-(异戊基氨基)喹啉-7-基)异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物(化合物106)的合成
在N2下，向化合物1-4(200mg，0.72mmol，1.0eq.)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼杂环戊烷)(365mg，1.44mmol，2.0eq.)和KOAc(212mg，2.16mmol，3.0eq.)在二噁烷(10mL)中的混合物中添加xphos(153mg，0.36mmol，0.5eq.)和Pd2(dba)3。将反应混合物在N2下在100℃下搅拌16h。将反应混合物过滤并浓缩，以得到化合物2-1，其无需进一步纯化，用于下一步骤。ESI-MS m/z:288.8[M+H]+。
在N2下，向化合物2-1(80mg，0.28mmol，1.0eq.)、化合物6(124mg，0.56mmol，2.0eq.)和K3PO4(178mg，0.84mmol，3.0eq.)在二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的混合物中添加Pd(dtbpf)Cl2(20mg，0.028mmol，0.1eq.)。将反应混合物在N2下在90℃下搅拌3h。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，并用H2O(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1/0-2/1)洗脱，以获得化合物2-2(60mg)。ESI-MS m/z:432.1[M+H]+。
在-78℃下，向化合物2-2(60mg，0.14mmol，1.0eq.)在DCM(2mL)中的混合物中添加BBr3(0.5mL)。在添加之后，将混合物在N2下在35℃下搅拌4h。在-78℃下用NH3.H2O滴加至pH-8猝灭混合物。过滤反应混合物并浓缩，以得到粗产物，将所述粗产物通过制备型HPLC(HCOOH)纯化，以得到化合物106(4.21mg)。ESI-MS m/z:362.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(s,1H),8.10(d,J＝12.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.36(s,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),3.56-3.47(m,2H),1.79-1.73(m,1H),1.70-1.64(m,2H),1.02(d,J＝8.0Hz,6H)。
实施例1.3：5-(7-羟基-3-异戊基-1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物(化合物108)的合成
在N2下在0℃下，向化合物3-1(10g，55.2mmol，1eq.)在CHCl3(250mL)中的混合物中添加Br2(2.83mL，55.2mmol，1.0eq.)在CHCl3(10mL)中的溶液。在添加之后，将反应混合物在N2下在室温下搅拌2h。将反应混合物用Na2S2O3溶液(200mL)猝灭，并用DCM(2×200mL)提取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用EtOAc/石油醚(0/1-1/5，v/v)洗脱，以获得化合物2(10.4g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.79(s,1H),6.85(s,2H),6.45(s,1H),3.80(s,3H),3.75(s,3H)。
在N2下在0℃下，向化合物3-2(10.5g，40.4mmol，1.0eq.)在THF(100mL)中的混合物添加LiAlH4(80mL，80.8mmol，2eq.，1M，在THF中)。将混合物在N2下在0-10℃下搅拌2h。将反应混合物用饱和Na2SO4溶液(15mL)猝灭，然后用DCM(100mL)稀释。将混合物经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以获得粗化合物3-3(9.2g)，其无需进一步纯化，用于下一步骤。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.15(s,1H),6.38(s,1H),5.11(s,2H),4.96(t,J＝5.5Hz,1H),4.29(d,J＝5.5Hz,2H),3.72(s,3H)。
在0℃下，向化合物3-3(9.2g，39.8mmol，1eq.)在EtOAc(90mL)中的溶液中缓慢地添加IBX(22.3g，79.6mmol，2eq.)。将反应混合物在80℃下搅拌2h。过滤混合物，并且用EtOAc(100mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液以获得化合物3-4(11.3g)，其无需进一步纯化，用于下一步骤。
向化合物3-4(5g，21.83mmol，1eq.)在MeOH(50mL)中的混合物添加3-甲基丁-1-胺(3.8g，43.67mmol，2.0eq.)和AcOH(3滴)，然后添加NaBH3CN(6.9g，109.15mmol)。将混合物在N2下在70℃下搅拌2h。然后向混合物中添加NaBH4(1.66g，43.67mmol，2.0eq.)。将混合物在N2下在RT下搅拌1h。将混合物用NH4Cl水溶液(50mL)淬灭并用DCM(3×50mL)提取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(1/0-10/1，v/v)洗脱，以获得化合物3-5(3.7g)。ESI-MS m/z:302.9[M+3]+。
向化合物3-5(3.2g，10.7mmol，1eq.)在THF(50mL)中的混合物中添加Et3N(4.32g，42.8mmol，4eq.)和CDI(5.2g，32.1mmol，3eq.)。将混合物在N2下在RT下搅拌16h。将混合物用水(80mL)猝灭，并用DCM(3×80mL)提取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1/0-1/2，v/v)洗脱，以获得化合物3-6(2.5g)。ESI-MS m/z:328.9[M+3]+。
在N2下在0℃下，向化合物3-6(1.5g，4.6mmol，1eq.)在DMF(10mL)中的混合物中添加NaH(368mg，9.2mmol，2.0eq.，60％在矿物油中)。将混合物在N2下在0℃下搅拌0.5h。在0℃下，向反应混合物中添加MeI(0.98g，6.9mmol，1.5eq.)。在添加之后，将混合物在N2下在0℃-RT下搅拌1h。将混合物用NH4Cl水溶液(25mL)淬灭并用EtOAc(3×25mL)提取。将合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/EtOAc(1/0-1/1，v/v)洗脱，以获得化合物3-7(1g)。ESI-MS m/z:340.9[M+H]+。
在N2下，向化合物3-7(50mg，0.147mmol，1.0eq.)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼杂环戊烷)(112mg，0.441mmol，3.0eq.)和KOAc(43mg，0.441mmol，3.0eq.)在二噁烷(3mL)中的混合物中添加xphos(14mg，0.0294mmol，0.2eq.)和Pd2(dba)3(26.9mg，0.0294mmol，0.2eq.)。将反应混合物在N2下在100℃下搅拌16h。过滤反应混合物，并且用THF(50mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液，以得到粗产物3-8(57mg)，其无需进一步纯化，用于下一步骤。ESI-MS m/z:389.1[M+H]+。
在N2下，向化合物3-8(57mg，0.147mmol，1.0eq.)、5-氯异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物(33mg，0.147mmol，1.0eq.)和K3PO4(94mg，0.441mmol，3.0eq.)在二噁烷(2.5mL)和H2O(0.25mL)中的混合物中添加Pd(dtbpf)Cl2(10mg，0.0147mmol，0.1eq.)。将反应混合物在N2下在90℃下搅拌16h。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，并用H2O(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC分离用石油醚/乙酸乙酯＝1/1纯化，以获得化合物3-9(40mg)。ESI-MS m/z:450.2[M+H]+。
在N2下在-78℃下，向化合物3-9(40mg，0.089mmol，1eq.)在DCM(3mL)中的混合物中添加BBr3(1mL)。将混合物在N2下在室温下搅拌1h。将混合物冷却至-78℃并用MeOH(10mL)猝灭，然后用NH3.H2O调节pH＝8-9。将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在DMF(4mL)中并过滤。通过碱性制备型HPLC分离来纯化滤液，以获得化合物108(3.5mg)。ESI-MS m/z:380.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.70(s,1H),6.95(s,1H),6.53(s,1H),4.38(s,2H),3.48–3.42(m,2H),3.26(s,3H),1.64–1.46(m,3H),0.96(d,J＝6.5Hz,6H)。
实施例1.4：5-(7-羟基-3-异戊基-1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)异噻唑啉-3-酮1,1-二氧化物(化合物111)的合成
向化合物108(70mg，0.18mmol，1.0eq.)在MeOH(2mL)中的混合物中添加Pd/C(20mg，10％)。将反应混合物在H2(30psi)下在室温下搅拌16h。LCMS显示形成了期望的产物。过滤反应混合物，并且用DCM/MeOH(20mL，1/1)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液，以得到粗产物，将所述粗产物通过碱性制备型HPLC分离纯化，以得到化合物111(3.11mg)。ESI-MS m/z:382.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.00(s,1H),6.43(s,1H),5.26–5.03(m,1H),4.31(s,2H),3.47–3.39(m,2H),3.23–3.20(m,4H),3.06–2.97(m,1H),1.62–1.44(m,3H),0.95(d,J＝6.5Hz,6H)。
实施例1.5：5-(7-羟基-1-甲基-2-氧代-3-(苯乙基氨基)-1,2-二氢喹啉-6-基)-1,2,5-噻二唑烷-3-酮1,1-二氧化物(化合物123)的合成
/>
在N2下在0℃下，向化合物5-1(5g，43.05mmol，1eq.)在DCM(170mL)中的混合物中添加SOCl2(4.7mL，64.59mmol，1.5eq.)。将反应混合物在N2下在回流下搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩，以获得粗化合物5-2(5.77g)，其无需进一步纯化，用于下一步骤。
在N2下在0℃下，向化合物5-2(5.77g，43.05mmol，1.3eq.)和4-溴-3-甲氧基苯胺(6.65g，33.11mmol，1eq.)在DCM(50mL)中的混合物中添加吡啶(5.33mL，66.22mmol，2eq.)。将混合物在N2下在室温下搅拌3h。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，并用饱和NH4Cl溶液(3×150mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用DCM/石油醚(0/1-1/0，v/v)洗脱，以获得化合物5-3(9.9g)。
在0℃下，向H2SO4(70mL)的溶液中缓慢添加化合物5-3(8.9g，29.76mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20min。将反应混合物添加到冰水中，并且大量固体沉淀出来。过滤混合物，并且用H2O(200mL)洗涤滤饼。收集固体并在减压下干燥以获得化合物5-4(6.7g)，其无需进一步纯化，用于下一步骤。ESI-MS m/z:253.9[M+H]+。
在N2下在0℃下，向化合物5-4(2.5g，9.88mmol，1eq.)在DMF(50mL)中的混合物中添加NaH(790mg，19.76mmol，2.0eq.，60％在矿物油中)。将混合物在N2下在0℃下搅拌0.5h。在0℃下，向反应混合物中添加MeI(0.92mL，14.82mmol，1.5eq.)。在添加之后，将混合物在N2下在0℃-RT下搅拌2h。将混合物用DCM(100mL)稀释，并用盐水(3×100mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/EtOAc(1/0-0/1，v/v)洗脱，以获得化合物5-5(1.9g)。ESI-MS m/z:267.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.98(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(s,1H),6.48(d,J＝8.0Hz,1H),4.01(s,3H),3.63(s,3H)。
在N2下，向化合物5-5(1.9g，7.11mmol，1eq.)和二苯甲亚胺(3.86g，21.35mmol，3mmol)在二噁烷(30mL)中的混合物中添加BINAP(443mg，0.71mmol，0.1eq.)、Cs2CO3(6.96g，21.35mmol，3eq.)和Pd2dba3(652mg，0.71mmol，0.1eq.)。将混合物在N2下在100℃下搅拌16h。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/EtOAc(1/0-0/1，v/v)洗脱，以获得化合物5-6(2.9g)。ESI-MS m/z:369.0[M+H]+。
向化合物5-6(2.4g，6.52mmol，1eq.)在DMF(10mL)和MeOH(5mL)中的混合物中添加NBS(1.39g，7.83mmol，1.2eq.)。将混合物在N2下在室温下搅拌1h。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，并用盐水(3×100mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以获得粗化合物5-7(2.91g)，其无需进一步纯化，用于下一步骤。
向化合物5-7(2.91g，6.52mmol，1eq.)在THF(20mL)中的混合物中添加浓HCl溶液(2mL)。将混合物在室温下搅拌0.5h。将混合物用NaHCO3水溶液调节至pH＝8-9并用DCM(3×100mL)提取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/EtOAc(1/0-0/1，v/v)至DCM/EtOAc(1/1，v/v)洗脱，以获得化合物5-8(2.1g)。
向化合物5-8(2.1g，7.44mmol，1eq.)在DMF(20mL)中的混合物中添加K2CO3(3.083g，22.34mmol，3eq.)和2-溴乙酸甲酯(2.28g，14.89mmol，2eq.)。将混合物在N2下在60℃下搅拌2h。将混合物用DCM(100mL)稀释，并用盐水(3×100mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/EtOAc(1/0-0/1，v/v)至DCM/EtOAc(1/1，v/v)洗脱，以获得化合物5-9(1.8g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.24(s,1H),6.94(s,1H),6.68(s,1H),5.52-5.45(m,1H),4.00(s,3H),3.98(d,J＝8.0Hz,2H),3.71(s,3H),3.63(s,3H)。
在N2下在0℃下，向氯磺酰异氰酸酯(3.2g，22.6mmol，10.0eq.)在DCM(15mL)中的混合物中添加tBuOH(1.68g，22.6mmol，10eq.)。将反应混合物在N2下在室温下搅拌0.5h。然后在N2下在0℃下，将化合物5-9(800mg，2.26mmol，1eq.)和TEA(6.25mL，45.2mmol，20eq.)在DCM(15mL)中的溶液添加到混合物中。将反应混合物在N2下在室温下搅拌2h。将反应混合物用H2O(80mL)猝灭，并用DCM(3×80mL)提取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以获得粗化合物5-10(1.20g)，其无需进一步纯化，用于下一步骤。
向化合物5-10(1.20g，2.26mmol，1eq.)在DCM(10mL)中的混合物中添加TFA(10mL)。将混合物在室温下搅拌4h。将混合物用NaHCO3水溶液调节至pH＝8-9并用DCM(3×100mL)提取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。用石油醚/EtOAc/MeOH(20mL，1/3/0.25)研磨残余物，然后过滤混合物，并且用石油醚/EtOAc/MeOH(3mL，1/3/0.25)洗涤滤饼。收集固体并在减压下干燥以获得化合物5-11(380mg)。ESI-MS m/z:435.9[M+3]+。
在N2下，向化合物5-11(380mg，0.877mmol，1.0eq.)和4AMS(800mg)在THF(10mL)和MeOH(10mL)中的混合物中添加NaOMe溶液(0.66mL，3.51mmol，4.0eq.，5.4M在MeOH中)。在添加之后，将混合物在N2下在室温下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用EtOAc/MeOH(1/0-3/1，v/v)洗脱，以获得化合物5-12(370mg)。ESI-MS m/z:403.8[M+H]+。
在N2下，向化合物5-12(100mg，0.24mmol，1.0eq.)、2-苯基乙-1-胺(91mg，0.74mmol，3eq.)、Cs2CO3(244mg，0.74mmol，3eq.)和Ruphos(35mg，0.074mmol，0.3eq.)在二噁烷(5mL)中的混合物物中添加Ruphos Pd G3(63mg，0.074mmol，0.3eq.)。将反应混合物在N2下在100℃下搅拌48h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用EtOAc/MeOH(1/0-3/1，v/v)洗脱，以获得化合物5-13(200mg)。ESI-MS m/z:441.0[M-H]-。
在N2下在-78℃下，向化合物5-13(200mg，0.45mmol，1eq.)在DCM(2mL)中的混合物中添加BBr3(2mL)。将混合物在N2下在35℃下搅拌1h。将混合物冷却至-78℃并用MeOH(5mL)猝灭，然后用NH3.H2O调节至pH＝8-9。将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在DMF(4mL)中并过滤。通过碱性制备型HPLC分离来纯化滤液，以得到化合物123(7mg)。ESI-MS m/z:427.0[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.56(s,1H),7.32–7.21(m,5H),6.84(s,1H),6.59(s,1H),5.36(t,J＝6.0Hz,1H),4.06(s,2H),3.59(s,3H),3.38–3.33(m,2H),2.90(t,J＝7.2Hz,2H)。
实施例1.6：5-(6-羟基-2-异戊基-3-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1,2,5-噻二唑烷-3-酮1,1-二氧化物(化合物119)的合成
在0℃下，向化合物6-1(50.0g，226.2mmol，1.0eq.)在TFA(400mL)中的溶液中添加HMTA(47.5g，339.3mmol，1.5eq.)。将反应混合物在N2下在80℃下搅拌16h。过滤反应混合物并且浓缩滤液。然后用H2O(300mL)稀释，并且添加NaHCO3水溶液至pH＝7，用EA(400mL)提取三次。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到化合物6-2(39.0g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.04(s,1H),7.84(s,1H),7.55(s,1H),4.01(s,3H)。
向化合物6-2(14.0g，56.2mmol，1.0eq.)在甲苯(250mL)中的溶液中添加乙二醇(17.4g，281.0mmol，5eq.)和TsOH.H2O(5.34g，28.1mmol，0.5eq.)。将反应混合物在N2下在130℃下搅拌16h。将反应混合物浓缩，然后用H2O(200mL)稀释，并用EA(200mL)提取三次。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1/0-5/1)洗脱，以获得化合物6-3(13.0g)。
向化合物6-3(2.0g，6.85mmol，1.0eq.)、丙二酸乙酯钾(1.4g，8.22mmol，1.2eq.)、BINAP(256mg，0.41mmol，0.06eq.)、DMAP(84mg，0.68mmol，0.1eq.)在均三甲苯(80mL)中的溶液中添加Pd2(烯丙基)2(50mg，0.137mmol，0.02eq.)。将反应混合物在N2下在140℃下搅拌2天。浓缩反应混合物，然后用H2O(50mL)稀释，并用EA(50mL)提取三次。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1/0-5/1)洗脱，以获得化合物6-4(700mg)。ESI-MS m/z:301.0[M+H]+。
向化合物6-4(5.0g，16.7mmol，1.0eq.)在THF(50mL)中的溶液中添加HCl(1M，16.7mL，16.7mmol，1.0eq.)。将反应混合物在60℃下搅拌3h。将反应混合物用H2O(100mL)稀释，并用EA(100mL)提取三次。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1/0-3/1)洗脱，以获得化合物6-5(3.1g)。ESI-MS m/z:257.0[M+H]+。
向化合物6-5(1.0g，3.91mmol，1.0eq.)在DCM/MeOH(10mL/10mL)中的溶液中添加异戊胺(374mg，4.30mmol，1.1eq.)和AcOH(3滴)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后将NaBH3CN(493mg，7.82mmol，2.0eq.)添加到溶液中，并且在室温下搅拌2h。反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1/0-3/1)洗脱，以获得化合物6-6(780mg)。ESI-MS m/z:328.0[M+H]+。
将化合物6-6(780mg，2.77mmol，1.0eq.)在DMF(10mL)中的溶液在100℃下搅拌6小时。将反应混合物用盐水(50mL)稀释，并用EA(30mL)提取三次。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1/0-0/1)洗脱，以获得化合物6-7(600mg)。ESI-MS m/z:282.0[M+H]+。
将化合物6-7(600mg，2.135mmol，1.0eq.)和化合物2(387mg，2.135mmol，1.0eq.)、Brettphos(228mg，0.427mmol，0.2eq.)、Brettphos Pd G3(192mg，0.213mmol，0.1eq.)、t-BuONa(615mg，6.405mmol，3.0eq.)在二噁烷(7mL)中的混合物在在密封管中在N2下在80℃下搅拌16h。将反应混合物用EA(20mL)稀释，并用H2O(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1/0-1/1)洗脱，以获得化合物6-8(420mg)。ESI-MS m/z:427.1[M+H]+。
向化合物6-8(420mg，0.986mmol，1.0eq.)在THF(5mL)中的混合物中添加HCl(172mg，4.93mmol，5.0eq.)。将混合物在室温下搅拌3h。向反应混合物中添加NaHCO3水溶液(10mL)至pH＝7，然后用EtOAc(20mL)提取，并用H2O(3×20mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1/0-1/1)洗脱，以获得化合物6-9(150mg)。ESI-MS m/z:263.1[M+H]+。
按照实施例5中由化合物5-8合成化合物5-12所述的程序，由6-9以4个步骤来制备化合物6-10。ESI-MS m/z:382.1[M+H]+。
在-78℃下，向化合物6-10(36mg，0.095mmol，1.0eq.)在DCM(1mL)中的溶液中逐滴添加BBr3(1mL)，并将反应混合物在N2下在rt下搅拌过夜。将反应混合物用MeOH(2mL)猝灭，并且在-78℃下用NH3/H2O中和至pH 8-9。在减压下浓缩混合物。将残余物溶解在DMF(3mL)中，过滤，通过制备型HPLC纯化滤液，以得到化合物119(4.25mg)。ESI-MS m/z:368.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:7.35(s,1H),6.73(s,1H),4.44(s,2H),4.32(s,2H),3.56–3.48(m,4H),1.62–1.44(m,3H),0.95(d,J＝6.5Hz,6H)。
实施例1.7：5-(7-羟基-3-(吡啶-3-基)喹啉-6-基)异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物(化合物115)的合成
向化合物7-1(15g，86mmol，1.0eq.)和Fe粉(26.8g，497mmol，6.0eq.)的混合物中添加EtOH(150mL)、AcOH(150mL)、H2O(75mL)和HCl(13mL，1.8eq.)。将反应混合物在N2下在60℃下搅拌1h。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩。在0℃下用Na2CO3将残余物的pH值调节至7-8。用3×500mL的EA提取溶液混合物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(2:1)洗脱，以获得化合物7-2(11g)。ESI-MS m/z:152[M+H]+。
向化合物7-2(11g，72.36mmol，1.0eq.)在DCM(150mL)中的混合物中添加NIS(17.9g，79.6mmol，1.1eq.)。将混合物在N2下在rt下搅拌3h。将反应混合物用PE(100mL)稀释并过滤以获得化合物7-3(20g)。ESI-MS m/z:277.9[M+H]+。
向化合物7-3(20g，72.2mmol，1.0eq.)在甲苯(300mL)中的混合物中添加2-氯-1,1-二乙氧基乙烷(13.22g，86.62mmol，1.2eq.)、TsOH(2.74g，14.44mmol，0.2eq.)。将反应混合物在N2下在120℃下搅拌4h。将反应混合物用DCM(500mL)稀释，并用H2O(2×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1:1)洗脱，以获得化合物7-4(10g)。ESI-MS m/z:319.9[M+H]+。
将化合物7-4(10g，0.47mmol)和吡啶盐酸盐(25g)的混合物在170℃下搅拌4h，冷却至rt，用水(500mL)猝灭并用DCM(1L)提取。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法用(PE:EA＝1:1)纯化，以得到化合物7-5(3.8g)。ESI-MS m/z:305.9[M+H]+。
向化合物7-5(3.8g，12.46mmol)在DMF(50mL)中的混合物添加K2CO3(5.16g，37.37mmol，3eq.)、BnBr(3.19g，18.69mmol，1.5eq.)。将反应在rt下搅拌6h，用水(500mL)猝灭并用EA(500mL)提取。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(PE:EA ＝3:1)纯化，以得到化合物7-6(4g)。ESI-MS m/z:395.8[M+H]+。
向化合物7-6(4g，10.12mmol)在甲苯(500mL)中的混合物中添加KOAc(2.48g，25.31mmol，2.5eq.)、X-Phos(482.7mg，1.01mmol，0.1eq.)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼杂环戊烷(5.14g，20.25mmol，2.0eq.)、Pd2dba3(927.3mg，1.01mmol，0.1eq.)。将反应在100℃下搅拌过夜，用水(200mL)猝灭并用EA(200mL)提取。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(PE:EA＝3:1)纯化，以得到化合物7-7(600mg)。ESI-MS m/z:396
[M+H]+。
向化合物7-7(600mg，1.52mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物中添加K3PO4(967.3mg，4.56mmol，3eq.)、H2O(0.5ml)、Pd(dtbpf)Cl2(99mg,0.152mmol,0.1eq.)。将反应在90℃下搅拌3h，用水(500mL)猝灭并用EA(500mL)提取。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(DCM:MeOH＝10:1)纯化，以得到化合物7-8(300mg)。ESI-MSm/z:456.9[M+H]+；
向化合物7-8(300mg，0.65mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物中添加K3PO4(418.9mg，1.97mmol，3eq.)、吡啶-3-基硼酸(161.5mg，1.31mmol，2eq.)、H2O(0.5mL)和Pd(dtbpf)Cl2(64.31mg，0.098mmol，0.1eq.)。将反应在90℃下搅拌3h，用水(50mL)猝灭并用EA(50mL)提取。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(DCM:MeOH＝10:1)纯化，以得到化合物7-9(30mg)。ESI-MS m/z:500[M+H]+。
在-78℃下，向化合物7-9(30mg，0.65mmol)在DCM(2mL)中的混合物中添加BBr3(2mL，1mol/L)。将反应在-78℃下搅拌3h，用MeOH(5mL)猝灭，并用EA(30mL)提取。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到化合物115(1.8mg)。ESI-MS m/z:354[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.41(s,1H),9.25(d,J＝2.3Hz,1H),9.15(d,J＝1.8Hz,1H),8.83(s,1H),8.69–8.58(m,2H),8.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.60(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.48–7.41(m,1H),7.20(s,1H),6.95(s,1H)。
实施例1.8：5-(1,1-二氧代-4-氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(化合物102)的合成
在-20℃下，向2-氟-4-甲氧基苯甲醛(8-1)(5g，32.46mmol)在浓H2SO4(100mL)的溶液中缓慢地添加浓HNO3(2.2mL，32.46mmol在5mL的浓H2SO4中)。将所得的混合物在-10℃下搅拌2h。将反应混合物倒入冰水中并过滤。收集的固体通过硅胶上的快速色谱法(20％ EA/PE)纯化，以得到化合物8-2(5.3g)。
在0℃下，向化合物8-2(5.3g，26.6mmol)在DMF(100mL)中的溶液中添加K2CO3(7.3g，53.2mmol)，然后添加2-巯基乙酸甲酯(4.2g，39.9mmol)。将所得的混合物加热至80℃并搅拌16h。用EA提取反应混合物，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱法(50％ EA/PE)纯化，以得到化合物8-3(2.2g)。
向化合物8-3(2.2g，8.2mmol)在EtOH/H2O(60mL/20mL)中的溶液中添加NH4Cl(1.7g，32.8mmol)，随后缓慢添加铁粉(918mg，16.4mmol)，并且将所得的混合物加热至80℃并搅拌3h。用EA提取反应混合物，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱法(50％ PE/EA)纯化，以得到化合物8-4(1.7g)。ESI-MS m/z:238[M+H]+。
在0℃下，向化合物8-4(200mg，0.84mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加K2CO3(347mg，2.52mmol)，随后添加2-溴乙酸甲酯(253mg，1.68mmol)，并且将所得的混合物加热至80℃并搅拌2h。用EA提取反应混合物，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱法(40％ EA/PE)纯化，以得到化合物8-5(155mg)。
在0℃下，向氯磺酰异氰酸酯(34mg，0.24mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加t-BuOH(18mg，0.24mmol)。在0℃下搅拌30min之后，在0℃下缓慢添加化合物8-5(50mg，0.16mmol)和TEA(32mg，0.32mmol)在DCM中的预先形成的溶液。将所得的混合物在0℃下搅拌30min，然后允许升温至室温并搅拌1h。用水猝灭反应混合物，用DCM提取，用盐水洗涤，经Na2SO4,干燥，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱法(50％ EA/PE)纯化，以得到化合物8-6(28mg)。
在氩气下，向化合物8-6(28mg，0.07mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加t-BuOK(12mg，0.11mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物用3M HCl酸化(pH＝1)，用EA提取，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱法(10％ MeOH/DCM)纯化，以得到化合物102(10.1mg)。ESI-MS m/z:355[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),8.10(s,1H),7.70(s,1H),4.06(s,2H),3.88(s,3H),3.86(s,3H)。
实施例1.9：5-(7-羟基-3-(异戊基氨基)喹啉-6-基)-1,2,5-噻二唑烷-3-酮1,1-二氧化物(142)的合成
向化合物9-1(15g，86mmol，1.0eq.)在EtOH(150mL)、AcOH(150mL)和H2O(75mL)中的混合物中加入Fe粉(26.8g，497mmol，6.0eq.)和HCl(13mL，1.8eq.)。将反应混合物在N2下在60℃下搅拌1h。过滤反应混合物，并且在减压下浓缩滤液。在0℃下，用饱和Na2CO3溶液将残余物的pH值调节至7-8。用EA(3×200mL)提取溶液混合物。将合并的有机层用盐水(3×500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(2:1)洗脱，以获得化合物9-2(11g)。ESI-MS m/z:152[M+H]+。
向化合物9-2(11g，72.36mmol，1.0eq.)在DCM(150mL)中的混合物中添加NIS(17.9g，79.6mmol，1.1eq.)。将混合物在N2下在rt下搅拌3h。将反应混合物用PE(100mL)稀释并过滤。收集固体并在减压下干燥以获得化合物9-3(20g)。ESI-MS m/z:277.9[M+H]+。
向化合物9-3(20g，72.2mmol，1.0eq.)在甲苯(300mL)中的混合物中添加2-氯-1,1-二乙氧基乙烷(13.22g，86.62mmol，1.2eq.)和TsOH(2.74g，14.44mmol，0.2eq.)。将反应混合物在N2下在120℃下搅拌4h。将反应混合物用DCM(500mL)稀释，并用H2O(2×200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1:1)洗脱，以获得化合物9-4(10g)。ESI-MS m/z:319.9[M+H]+。
向化合物9-4(4.6g，14.42mmol，1.0eq.)在甲苯(100mL)中的混合物中添加BINAP(1.8g，2.884mmol，0.2eq.)、甘氨酸甲酯盐酸盐(2.17g，17.3mmol，1.2eq.)、Cs2CO3(14.1g，3eq.，43.26mmol)和Pd2(dba)3(1.21g，1.442mmol，0.1eq.)。将反应物在N2下在90℃下搅拌过夜。过滤反应混合物，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1:1)洗脱，以获得化合物9-5(2.2g)。ESI-MS m/z:281[M+H]+。
向化合物9-5(970mg，3.46mmol)在甲苯(15mL)中的混合物中添加异戊胺(447.4mg，5.2mmol，1.5eq.)、Cs2CO3(5.65g，17.32mmol，5eq.)、Ruphos(162mg，0.346mmol，0.1eq.)和Ruphos Pd G3(290mg，0.346mmol，0.1eq.)。将反应在N2下在95℃下搅拌过夜。过滤反应混合物，并且滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1:1)洗脱，以获得化合物9-6(510mg)。ESI-MS m/z:332.2[M+H]+。
在0℃下，向氯磺酰异氰酸酯(864mg，6.1mmol，10eq.)在DCM(5mL)中的混合物中添加BuOH(660mg,6.1mmol)。将反应在rt下搅拌1h。然后向混合物中添加化合物9-6(250mg，0.61mmol，1eq.)和TEA(1.23g，12.2mmol，20eq.)在DCM(5mL)中的溶液。将反应在0℃下搅拌过夜。混合物用水(30mL)猝灭，并用DCM(30mL)提取。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(MeOH:DCM＝3:1)纯化，以得到化合物9-7(400mg)。ESI-MS m/z:758[M+H]+。
向化合物9-7(400mg，0.528mmol，1eq.)在MeOH(5mL)中的混合物中添加Pd/C(40mg，10％wt)。在H2(30psi)下，将反应在rt下搅拌6h。过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液，以得到化合物9-8(100mg)。ESI-MS m/z:490.2[M+H]+。
在N2下，向化合物9-8(100mg，0.205mmol)和4A MS(100mg)在THF(2mL)和MeOH(0.5mL)中的混合物中添加MeONa(0.3mL，1,62mmol，5.4M)。将反应在rt下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(EA:MeOH＝10:1)纯化，以得到化合物9-9(30mg)。ESI-MS m/z:456.1[M-H]-。
在-78℃下，向化合物9-9(30mg，0.658mmol)在DCM(2mL)中的混合物中添加BBr3(2ml，1mol/L)。在N2下，将反应在40℃下搅拌16h。在-78℃下，用MeOH(5mL)猝灭混合物，并用NH3.H2O调节至pH＝8-9。将混合物在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC分离纯化，以得到142(1.0mg)。ESI-MS m/z:363.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.24(s,1H),7.09(d,J＝2.4Hz,1H),4.49(s,2H),3.18–3.15(m,2H),1.81–1.76(m,1H),1.61–1.55(m,2H),0.99(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例1.10：5-(8-氟-6-羟基-2-(异戊氧基)喹啉-7-基)-1,2,5-噻二唑烷-3-酮1,1-二氧化物(135)的合成
将化合物10-1(20g，126.9mmol，1eq.)、4-硝基苯酚(19.4g，139.6mmol，1.1eq.)、Fe2SO47H2O(1.8g，6.35mmol，0.05eq.)和丙烷-1,2,3-三醇(56mL)在H2SO4(25mL)中的混合物在N2下在140℃下搅拌16h。将反应混合物倒入冰水中，并用DCM(2L)稀释。在分配之后，用H2O(4L)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(1/0-1/10)洗脱，以获得化合物10-2(20g)。ESI-MS m/z:193.9[M+H]+。
向化合物10-2(20g，103.3mmol，1.0eq.)在DCM(100mL)中的混合物中添加m-CPBA(24.96g，144.6mmol，1.4eq.)。将混合物在N2下在室温下搅拌16h。用1M NaOH溶液将反应混合物的pH调节至9-10，然后用DCM(500ml)稀释。在分配之后，用H2O(3×200mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用二氯甲烷/薄荷醇(1/0-10:1，v/v)洗脱，以获得化合物10-3(20g)。ESI-MS m/z:210.1[M+H]+。
将化合物10-3(20g，95.4mmol，1.0eq.)在POCl3(60ml)中的混合物在N2下在100℃下搅拌16h。反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1/0-12/1)洗脱，以获得化合物10-4(10g)。ESI-MS m/z:228.0[M+H]+。
在Ar下在-78℃下，向10-4(2.7g，11.9mmol，1.0eq.)的混合物中逐滴添加BBr3(6g，23.8mmol，2.0eq.)。在添加之后，将混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用NH3.H2O猝灭并用DCM(500mL)稀释。在分配之后，将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1/0-4/1)洗脱，以获得化合物10-5(1.5g)。ESI-MS m/z:214.1[M+H]+。
将化合物10-5(1.5g，7.01mmol，1.0eq.)、化合物K2CO3(2.9g，21.03mmol，3.0eq.)和(溴甲基)苯(1.32g，7.71mmol，1.1eq.)在DMF(20ml)中的混合物在N2下在室温下搅拌16h。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，并用H2O(3×40mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用二氯甲烷/薄荷醇(1/0-10:1，v/v)洗脱，以获得化合物10-6(1.5g)。ESI-MS m/z:304.0[M+H]+。
在Ar下在0℃下，向3-甲基丁-1-醇(730mg，8.3mmol，2.0eq.)在DMF(5mL)中的混合物中添加NaH(300mg，12.45mmol，3.0eq.，40％在矿物油中)。将混合物在0℃下搅拌0.5h。然后在Ar下在0℃下，将化合物10-6(1g，4.15mmol，1.0eq.)在DMF(1mL)中的溶液逐滴添加到混合物中。在添加之后，将混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用NH4Cl猝灭，并用DCM(50mL)稀释。在分配之后，将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1/0-10/1)洗脱，以获得化合物10-7(1.06g)。ESI-MS m/z:356.1[M+H]+。
将化合物10-7(1.06g，3.09mmol，1.0eq.)、甘氨酸甲酯(585mg，4.64mmol，1.5eq.)、RuphosPdG3(388mg，0.464mmol，0.15eq.)、Ruphos(216mg，0.464mmol，0.15eq.)和Cs2CO3(4.04g，12.4mmol，4.0eq.)在二噁烷(30mL)中的混合物在Ar下在90℃下搅拌16h。过滤反应混合物并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(1/0-1/10)洗脱，以获得化合物10-8(800mg)。ESI-MS m/z:409.2[M+H]+。
在Ar下在0℃下，向化合物10-8(500mg，1.226mmol，1.0eq.)在DMF(10mL)中的混合物中添加NFSI(576mg，1.83mmol，1.5eq.)。在添加之后，将混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用NH4Cl猝灭，并用DCM(50mL)稀释。在分配之后，将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过C-18闪蒸用水/乙腈(1/0-1/1)纯化，以获得化合物10-9(130mg)。ESI-MS m/z:427.0[M+H]+。
在N2下在0℃下，向氯磺酰异氰酸酯(433.1mg，3.05mmol，10.0eq.)在DCM(10mL)中的混合物中添加BnOH(329.4mg，3.05mmol，10.0eq.)。将反应混合物在N2下在0℃下搅拌0.5h。然后在N2下在0℃下，将化合物10-9(130mg，0.305mmol，1.0eq.)和TEA (616.1mg，6.1mmol，20.0eq.)在DCM(6mL)中的溶液添加到混合物中。将反应混合物在N2下在室温下搅拌16h。用H2O(30mL)猝灭反应混合物，并用DCM(3×30mL)提取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以获得粗化合物10-10(180mg)，其无需进一步纯化，用于下一步骤。ESI-MS m/z:640.0[M+H]+。
向化合物10-10(160mg，0.25mmol，1.0eq.)在MeOH(10mL)中的混合物中添加Pd/C(160mg，10％wt)。将混合物在H2(30psi)下在室温下搅拌2h。将反应混合物过滤。在减压下浓缩滤液以获得化合物10-11(60mg)，其无需进一步纯化，用于下一步骤。ESI-MS m/z:416.0[M+H]+。
在N2下，向化合物10-11(60mg，0.144mmol，1.0eq.)和4AMS(100mg)在THF(5mL)和MeOH(1mL)中的混合物中添加NaOMe溶液(1.44mL，1.44mmol，10eq.，在MeOH中的5.4M)。在添加之后，将混合物在N2下在室温下搅拌1h。在减压下浓缩反应混合物。残余物通过HPLC用(0.1％ NH3H2O)纯化以获得化合物135(8.11mg)。ESI-MS m/z:382.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.00(s,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),4.50–4.44(m,2H),4.42(s,2H),1.88–1.78(m,1H),1.76–1.66(m,2H),0.99(d,J＝8.0Hz,6H)。
实施例1.11：5-(8-氟-2-(4-氟苯乙氧基)-6-羟基喹啉-7-基)-1,2,5-噻二唑烷-3-酮1,1-二氧化物(204)的合成
在0℃下，向2-(4-氟苯基)乙-1-醇(1.39g，9.9mmol，1.5eq.)在DMF(20mL)中的混合物中添加NaH(396mg，9.9mmol，1.5eq.)。将混合物在N2下在0℃下搅拌0.5h。然后将在DMF(5mL)中的化合物10-6(2.0g，6.6mmol，1eq.)添加到混合物中。将反应混合物在N2下在25℃下搅拌3h。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，并用H2O(2×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1/0-5/1)洗脱，以得到化合物11-1(1.2g)。
在N2下，向化合物11-1(1.2g，2.95mmol，1.0eq.)、甘氨酸甲酯(555mg，4.42mmol，1.5eq.)、Cs2CO3(3.8g，11.8mmol，4.0eq.)和Ruphos(685mg，1.47mmol，0.5eq.)在二噁烷(30mL)中的混合物中添加Ruphos Pd G3(494mg，0.59mmol，0.2eq.)。将反应混合物在N2下在90℃下搅拌16h。将反应混合物用DCM(30mL)稀释，并用H2O(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1/0-3/1)洗脱，以获得呈黄色油状物的化合物11-2(700mg，51.6％)。ESI-MS m/z:461.1[M+H]+。
在0℃下，向化合物11-2(600mg，1.3mmol，1.0eq.)在DMF(20mL)中的混合物中添加NFSI(534mg，1.7mmol，1.3eq.)。将反应混合物在N2下在25℃下搅拌3h。LCMS和TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)显示形成了期望的产物。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，并用H2O(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4,干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(FA)纯化以获得化合物11-3(200mg)。ESI-MS m/z:479.2[M+H]+。
向氯磺酰异氰酸酯(603mg，4.18mmol，10.0eq.)在DCM(10mL)中的混合物中添加BnOH(444mg，4.18mmol，10.0eq.)。将反应混合物在N2下在室温下搅拌1h。然后将在DCM(3mL)中的化合物11-3(200mg，0.418mmol，1.0eq.)和TEA(844mg，8.36mmol，20eq.)添加到混合物中。将反应混合物在N2下在室温下搅拌16h。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，并用H2O(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1/0-1/1)洗脱，以获得化合物11-4(110mg)。ESI-MS m/z:692.0[M+H]+。
向化合物11-4(110mg，0.16mmol，1.0eq.)在MeOH(5mL)中的混合物中添加Pd/C(30mg，10％，0.2eq.)。将反应混合物在H2(30psi)下在室温下搅拌2h。LCMS显示化合物5被消耗并且形成了期望的产物。过滤反应混合物并在减压下浓缩以获得化合物11-5(50mg)，其无需进一步纯化，用于下一步骤。ESI-MS m/z:467.9[M+H]+。
在N2下，向化合物11-5(50mg，0.107mmol，1.0eq.)在THF(5mL)中的混合物中添加NaOMe(0.9mL，0.535mmol，5.0eq.)。在添加之后，将混合物在N2下在室温下搅拌2h。将反应混合物过滤并浓缩，以得到粗产物，将所述粗产物通过制备型HPLC(NH3.H2O)纯化，以获得化合物204(1.68mg)。ESI-MS m/z:434.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.94(dd,J＝9.2,1.2Hz,1H),7.33(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.03-6.98(m,3H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),4.62(t,J＝8.0Hz,2H),4.40(s,2H),3.10(t,J＝6.8Hz,2H)。
实施例1.12：5-(1-氟-3-羟基-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)萘-2-基)-1,2,5-噻二唑烷-3-酮1,1-二氧化物(200)的合成
在0℃下，向化合物10-5(1.2g，5.63mmol，1.0eq.)和NaH(270mg，6.75mmol，1.2eq.)在THF(20mL)中的溶液中逐滴添加MOMBr(775mg，6.20mmol，1.1eq.)。将所得的混合物在N2下在rt下搅拌过夜。将反应混合物用EA(50mL)稀释，并用H2O(2×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1/0-5/1)洗脱，以获得化合物12-1(1.4g)。ESI-MS m/z:258[M+H]+。
向BnOH(328mg，3.03mmol，1.2eq.)和NaH(121mg，3.03mmol，1.2eq.)在DMF(6mL)中的溶液中添加化合物12-1(650mg，2.53mmol，1.0eq.)。将反应混合物在N2下在室温下搅拌16h。将反应混合物用EA(50mL)稀释，并用H2O(2×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用PE/EA(1/0-5/1)洗脱，以获得化合物12-2(750mg)。ESI-MS m/z:330.0[M+H]+。
将化合物12-2(3.2g，9.73mmol，1.0eq.)、甘氨酸甲酯盐酸盐(1.83g，14.59mmol，1.5eq.)、Ruphos Pd G3(2.44g，2.92mmol，0.3eq.)、Ruphos(2.26g，4.86mmol，0.5eq.)和Cs2CO3(12.65g，38.92mmol，4eq.)在二噁烷(100mL)中的反应混合物在N2下在80℃下搅拌16h。在减压下浓缩反应混合物。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用PE/EA(1/0-2/1)洗脱，以得到化合物12-3(2.4g)。ESI-MS m/z:383.1
[M+H]+。
在0℃下，向化合物12-3(2.4g，6.3mmol，1.0eq.)在DMF(50mL)中的混合物中添加NFSI(2.58mg，8.2mmol，1.3eq.)。将反应混合物在N2下在25℃下搅拌3h。将反应混合物用DCM(30mL)稀释，并用H2O(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(FA)纯化以获得化合物12-4(800mg)。ESI-MS m/z:401.0[M+H]+。
在0℃下，向氯磺酰异氰酸酯(2.89g，20.1mmol，10.0eq.)在DCM(50mL)中的溶液中添加BnOH(2.13g，20.1mmol，10.0eq.)。将所得的混合物在N2下在rt下搅拌30min。在0℃下，将化合物12-4(800mg，2.0mmol，1eq.)和Et3N(4.06g，40.2mmol，20eq.)溶解在DCM(10ml)中，并且逐滴添加到混合物中。将反应升温至rt过夜。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，并用H2O(2×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。这得到化合物12-5(1.1g)，其无需进一步纯化，用于下一步骤。ESI-MS m/z:614.0[M+H]+。
在H2(30psi)下，向化合物12-5(1.1g，1.79mmol，1.0eq.)在MeOH(20mL)中的溶液添加P/C(200mg)。在H2的惰性气氛下，将反应混合物在室温下搅拌2h。过滤反应混合物，在减压下浓缩滤液，以得到化合物12-6(600mg)，其无需进一步纯化，用于下一步骤。ESI-MSm/z:389.9[M+H]+。
向化合物12-6(600mg，1.54mmol，1.0eq.)和4A MS(500mg)在THF(20mL)中的混合物中逐滴添加甲醇钠(1.43mL，7.71mmol，5.0eq.)。将反应混合物在N2下在室温下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/MeOH(1/0-4/1)洗脱，以获得化合物12-7(450mg)。ESI-MS m/z:356.0[M+H]+。
向化合物12-7(50mg，0.14mmol，1.0eq.)和Cs2CO3(91mg，0.28mmol，2.0eq.)在DMF(3mL)中的混合物中添加4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(75mg，0.42mmol，3.0eq.)。将反应混合物在80℃下搅拌16h。过滤反应混合物，在减压下浓缩滤液，以得到粗化合物12-8(40mg)。ESI-MS m/z:454.3[M-H]-。
将化合物12-8(40mg，0.09mmol，1.0eq.)在HCl/二噁烷(4M 2mL)中的溶液在rt下搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在DMF(2ml)中，并且通过制备型HPLC(NH3.H2O)纯化，以获得化合物200(4.01mg)。ESI-MS m/z:410.3[M-H]-；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.01(d,J＝1.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),4.41(s,2H),4.31(d,J＝6.4Hz,2H),3.98(dd,J＝11.2,3.2Hz,2H),3.47(td,J＝12.0,1.6Hz,2H),2.19–2.07(m,1H),1.81–1.72(m,2H),1.52-1.40(m,2H)。
实施例1.13：5-(6-羟基-2-(异戊基氨基)喹啉-7-基)-4-甲基-1,2,5-噻二唑烷-3-酮1,1-二氧化物(137)的合成
向化合物12-1(1.5g，5.84mmol，1eq.)在2-苯基乙-1-胺(15mL)中的混合物中添加TEA(2.95g，29.18mmol，5eq.)。将反应混合物在密封管中在N2下在120℃下搅拌16h。在减压下浓缩反应混合物。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1/0-4/1)洗脱，以得到化合物13-1(1.2g)。ESI-MS m/z:309.0[M+H]+。
在N2下，向化合物13-1(1.2g，3.89mmol，1.0eq.)、Boc2O(1.27g，5.84mmol，1.5eq.)和TEA(1.18g，11.67mmol，3.0eq.)在THF(30mL)中的混合物中添加DMAP(475mg，3.89mmol，1.0eq.)。将反应混合物在N2下在70℃下搅拌16h。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，并用H2O(2×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1/0-10/1)洗脱，以获得化合物13-2(900mg)。
在N2下，向化合物13-2(900mg，2.21mmol，1.0eq.)、二苯甲亚胺(599mg，3.31mmol，1.5eq.)、Cs2CO3(2.87g，8.82mmol，4.0eq.)和Ruphos(517mg，1.11mmol，0.5eq.)在二噁烷(15mL)中的混合物中添加Ruphos Pd G3(552mg，0.66mmol，0.3eq.)。将反应混合物在N2下在90℃下搅拌16h。将反应混合物用DCM(30mL)稀释，并用H2O(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1/0-2/1)洗脱，以获得化合物13-3(700mg)。ESI-MS m/z:554.1[M+H]+。
向化合物13-3(700mg，1.27mmol，1.0eq.)在MeOH(15mL)中的混合物中添加Pd/C(150mg，10％，0.1eq.)。将反应混合物在H2下在室温下搅拌2h。过滤反应混合物并在减压下浓缩以获得化合物13-4(350mg)，其无需进一步纯化，用于下一步骤。ESI-MS m/z:390.1[M+H]+。
在0℃下，向化合物13-4(350mg，0.9mmol，1.0eq.)和K2CO3(621mg，4.5mmol，5.0eq.)在DMF(10mL)中的混合物中添加2-溴丙酸甲酯(297mg，1.8mmol，2eq.)。将反应混合物在N2下在90℃下搅拌16h。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，并用H2O(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1/0-3/1)洗脱，以得到化合物13-5(200mg)。ESI-MS m/z:476.2[M+H]+。
向氯磺酰异氰酸酯(606mg，4.2mmol，10.0eq.)在DCM(15mL)中的混合物中添加BnOH(446mg，4.2mmol，10.0eq.)。将反应混合物在在N2下室温下搅拌1h。然后将在DCM(3mL)中的化合物13-5(200mg，0.42mmol，1.0eq.)和TEA(850mg，8.4mmol，20.0eq.)添加到混合物中。将反应混合物在N2下在室温下搅拌16h。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，并用H2O(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1/0-1/1)洗脱，以获得化合物13-6(130mg)。ESI-MS m/z:689.2[M+H]+。
向化合物13-6(130mg，0.19mmol，1.0eq.)在MeOH(5mL)中的混合物中添加Pd/C(30mg，10％，0.1eq.)。将反应混合物在H2下在室温下搅拌2h。过滤反应混合物并在减压下浓缩以获得化合物13-7(70mg)，其无需进一步纯化，用于下一步骤。
在N2下，向化合物13-7(70mg，0.13mmol，1.0eq.)在THF(5mL)中的混合物添加5.4NNaOMe(0.1mL，0.63mmol，5.0eq.)。在添加之后，将混合物在N2下在室温下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(1/0-5:1，v/v)洗脱，以获得化合物13-8(30mg)。ESI-MS m/z:521.2[M-H]-。
在-78℃下，向化合物13-8(30mg，0.057mmol，1.0eq.)在DCM(2mL)中的混合物中添加BBr3(0.5mL)。在添加之后，将混合物在N2下在35℃下搅拌4h。在-78℃下用NH3.H2O滴加至pH-8猝灭混合物。将反应混合物过滤并浓缩，以得到粗产物，将所述粗产物通过制备型HPLC(NH3.H2O)纯化，以获得化合物137(3.41mg)。ESI-MS m/z:377.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.08(s,1H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.19(s,1H),6.88(d,J＝9.2Hz,1H),5.06-5.01(m,1H),3.51-3.46(m,2H),1.82–1.72(m,1H),1.66–1.59(m,2H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H),1.00(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例1.14：5-(5-氟-7-羟基-3-(异戊氧基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)-1,2,5-噻二唑烷-3-酮1,1-二氧化物(136)的合成
以类似于实施例5中描述的化合物5-5的合成的方式来制备化合物14-1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.85(d,J＝9.6Hz,1H),6.85(s,1H),6.51(d,J＝9.6Hz,1H),4.03(s,3H),3.57(s,3H)。
在0-5℃下在N2下，向化合物14-1(20.0g，69.9mmol，1.00eq.)在DCM(140mL)中的溶液中添加BBr3(105g，419mmol，40.4mL，6.00eq.)。将所得的混合物在20-25℃下搅拌4h。在0-5℃下用冰水(500mL)猝灭反应混合物，过滤混合物溶液，并且浓缩滤饼，以得到化合物14-2(18.0g)，其无需进一步纯化，用于下一步骤。ESI-MS m/z:271.9[M+H]+。
在15-20℃在N2下，向NaH(7.94g，199mmol，60％纯度，3.00eq.)在THF(54.0mL)中的溶液中添加化合物14-2(18.0g，66.2mmol，1.00eq.)在NMP(180mL)中的溶液。将所得的混合物在15-20℃下搅拌1h。在15-20℃下，将在THF(54.0mL)中的MOMCl(7.99g，99.2mmol，7.54mL，1.50eq.)添加到上述溶液中。将所得的混合物在15-20℃下搅拌3h。将反应混合物用0-5℃的冰水(600mL)猝灭，并用EtOAc(200mL，150mL)提取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到残余物。将粗产物在20℃下用MTBE(36.0mL)研磨30min，过滤并用MTBE(10.0mL)洗涤滤饼，以得到化合物14-3(12.0g)。ESI-MS m/z:317.9[M+H]+。
在15-20℃下在N2下，向化合物14-3(4.00g，12.7mmol，1.00eq.)在甲苯(200mL)中的溶液中添加甘氨酸甲酯(2.25g，25.3mmol，2.00eq.)和Cs2CO3(12.4g，38.0mmol，3.00eq.)。将溶液脱气并用N2吹扫3次。在15-20℃下在N2下，将Pd2(dba)3(2.32g，2.53mmol，0.20eq.)和Brettphos(1.36g，2.53mmol，0.20eq.)添加到上述溶液中。将溶液脱气并用N2吹扫3次。将所得的混合物在80-85℃下搅拌12小时。
将三种反应合并用于评估。
在0-5℃下通过冰水(500mL)猝灭反应混合物，并用EtOAc(300mL，200mL)提取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝100:1至0:1)纯化，以得到化合物14-4(5.00g)。
在0-5℃下，向化合物14-4(5.00g，15.4mmol，1.00eq.)在DMF(50.0mL)中的溶液中添加吡啶(6.10g，77.1mmol，6.22mL，5.00eq.)和氨磺酰氯(8.91g，77.1mmol，5.00eq.)。将混合物在20-25℃下搅拌2h。含有化合物14-5的反应混合物被用于下一步骤，无需进一步评估。
在0-5℃下，向化合物14-5(5.00g，12.4mmol，1.00eq.)在DMF(50.0mL)中的溶液中添加MeONa(13.4g，74.4mmol，30％纯度，6.00eq.)。将混合物在0-5℃下搅拌2小时。将残余物倒入冰水(200mL)中。水相用EtOAc(100mL，80.0mL)提取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到残余物。通过在20℃下用EtOAc(10.0mL)研磨30min来纯化粗产物，过滤并且用EtOAc(4.00mL)洗涤滤饼，以得到化合物14-6(2.20g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.95(s,1H),6.96(s,1H),6.55(d,J＝9.6Hz,1H),5.43(s,2H),4.39(s,2H),3.59(s,3H),3.47(s,3H)。
在0-5℃下，向化合物14-6(2.20g，5.92mmol，1.00eq.)在THF(22.0mL)中的溶液中添加NBS(1.58g，8.89mmol，1.50eq.)。将混合物在0-5℃下搅拌2小时。用冰水(50.0mL)猝灭反应混合物，并在5-10℃下用2M HCl将pH调节至2-3，然后用EtOAc(30.0mL，20.0mL)提取。将合并的有机层用盐水(50.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝100:1至0:1)纯化，以得到残余物。通过在20℃下用DCM(4.00mL)研磨30min来纯化粗产物，过滤，并且用DCM(2.00mL)洗涤滤饼，以得到化合物14-7(1.20g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.44(s,1H),6.98(s,1H),5.46(s,2H),4.48(s,2H),3.68(s,3H),3.45(s,3H)。
在室温下，向化合物14-7(50mg，0.111mmol，1.0eq.)和Cs2CO3(108mg，0.333mmol，3.0eq.)在DMF(2.5mL)和水(0.05mL)中的混合物中添加Rockphos Pd G3(28mg，33.3μmol，0.3eq.)。将反应混合物在密封管中在80℃下在Ar下搅拌15h。平行进行两个反应。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法用MeOH/EtOAc(0-50％)纯化，以得到化合物14-8(71mg)。ESI-MS m/z:386.1[M-H]-。
在室温下，向化合物14-8(30mg，0.078mmol，1.0eq.)和Cs2CO3(38mg，0.117mmol，1.5eq.)在无水DMF(1.5mL)中的混合物中添加1-溴-3-甲基丁烷(14mg，0.093mmol，1.2eq.)。将反应混合物在密封管中在80℃下在Ar下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法用MeOH/EtOAc(0-50％)纯化，以获得化合物14-9(22mg)。ESI-MS m/z:456.1[M-H]-。
向HCl/二噁烷(4M，0.6mL，2.40mmol，41.7eq.)的溶液中添加化合物14-9(22mg，0.048mmol，1.0eq.)。在添加之后，将混合物在室温下搅拌1.5h。在0℃下，将反应混合物用DCM(10mL)稀释，并用NH3.H2O调节至pH＝8-9。将所得的混合物在真空中浓缩以得到粗产物，将所述粗产物通过制备型HPLC(NH4HCO3)纯化，以获得136(5.66mg)。ESI-MS m/z:412.1[M-H]-；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.18(s,1H),6.80(s,1H),4.34(s,2H),4.08(t,J＝6.6Hz,2H),3.69(s,3H),1.93–1.85(m,1H),1.76(q,J＝6.8Hz,2H),0.99(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例1.15：5-(1,1-二氧代-4-氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-4-氟-6-羟基-N-异戊基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(130)的合成
在-15℃下，向2-氟-4-羟基苯甲醛(15-1)(5.8g)在浓H2SO4(60mL)中的溶液中缓慢添加浓HNO3(3.6g，1.0eq.)。将所得的混合物在-15℃下搅拌2h。将反应混合物倒入冰水中，并用EA提取，用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。浓缩溶剂，以得到化合物15-2(7.3g)。ESI-MS m/z:184.02[M-H]-。
在0℃下，向化合物15-2(6.5g，35.1mmol)在DMF(100mL)中的溶液中添加K2CO3(7.3g，52.2mmol)，随后添加BnBr(7.2g，42.9mmol)。将所得的混合物加热至45℃并搅拌8h。用EA提取反应混合物，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶上的快速色谱法纯化，以得到化合物15-3(5.8g)。
在35℃下，向化合物15-3(2g，7.25mmol)在DMF(100mL)中的溶液中添加K2CO3(2.5g，18.2mmol)，然后添加2-巯基乙酸甲酯(1.5g，14.5mmol)。将所得的混合物加热至80℃并搅拌16h。用EA提取反应混合物，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶上的快速色谱法纯化，以得到化合物15-4(1.02g)。
在30℃下，向化合物15-4(500mg，1.46mmol)在MeOH/H2O(10:1)中的溶液中添加LiOH(184mg，4.37mmol)。将所得的混合物加热至65℃并搅拌2h。用2N HCl酸化反应混合物，用EA提取并经Na2SO4干燥，并浓缩，以得到化合物15-5(300mg)。ESI-MS m/z:328.05[M-H]-。
向化合物15-5(800mg，2.42mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加HBTU(1.1g，2.91mmol)，随后添加DIEA(627mg，4.85mmol)和3-甲基丁-1-胺(422mg，4.85mmol)。将所得的混合物在35℃下搅拌8h。用EA提取反应混合物，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶上的快速色谱法纯化，以得到化合物15-6(1.2g)。
向化合物15-6(1.4g，3.5mmol)在EtOH/H2O(50mL/12mL)中的溶液中添加NH4Cl(1.2g，28.1mmol)，随后缓慢添加铁粉(786mg，14mmol)，然后将所得的混合物加热至80℃并搅拌3h。将反应混合物浓缩并通过硅胶上的快速色谱法(50％ PE/EA)纯化，以得到化合物15-7(1.0g)。ESI-MS m/z:369.18[M+H]。
向化合物15-7(1.0g，2.7mmol)和2-氧代乙酸乙酯(1.66g，8.15mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中缓慢添加AcOH(245mg，4.08mmol)，随后添加NaBH3CN(685mg，11mmol)，然后将所得的混合物加热至30℃并搅拌8h。将反应混合物浓缩并通过硅胶上的快速色谱法纯化，以得到化合物15-8(1.0g)。ESI-MS m/z:455.21[M+H]+。
向化合物15-8(500mg，1.11mmol)在THF(40mL)中的溶液中一次性添加NFSI(385mg，1.22mmol)。将所得的混合物搅拌8h。将反应混合物稀释并用Na2S2O3(水溶液)猝灭，用EA提取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶上的快速色谱法纯化，以得到化合物15-9(260mg)。ESI-MS m/z:473.19[M+H]+。
在N2下在0℃下，向氯磺酰异氰酸酯(450mg，3.18mmol，10.0eq.)在DCM(5mL)中的混合物中添加tBuOH(236mg，3.18mmol，10.0eq.)。将反应混合物在N2下在0℃下搅拌0.5h。然后在N2下在0℃下，将化合物15-9(150mg，0.318mmol，1eq.)和TEA(0.9mL，6.36mmol，20.0eq.)在DCM(5mL)中的溶液添加到混合物中。将反应混合物在N2下在室温下搅拌3h。用H2O(15mL)猝灭反应混合物，并用DCM(3×15mL)提取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以获得粗化合物15-10(207mg)，其无需进一步纯化，用于下一步骤。ESI-MS m/z:552.0[M-99]+。
向化合物15-10(207mg，0.318mmol，1eq.)在DCM(6mL)中的混合物中添加TFA(2mL)。将混合物在室温下搅拌0.5h。将混合物用NaHCO3水溶液调节至pH＝8-9，并用DCM(3×15mL)提取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到化合物15-11(175mg)，其无需进一步纯化，用于下一步骤。ESI-MS m/z:552.0[M+H]+。
在N2下，向化合物15-11(175mg，0.318mmol，1.0eq.)和4AMS(200mg)在THF(5mL)和MeOH(1mL)中的混合物中添加NaOMe溶液(0.3mL，1.59mmol，5.0eq.，在MeOH中的5.4M)。在添加之后，将混合物在N2下在室温下搅拌1h。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用EtOAc/MeOH(1/0-3/1，v/v)洗脱，以获得化合物15-12(70mg)。ESI-MS m/z:504.0[M-H]-。
向化合物15-12(60mg，0.12mmol，1.0eq.)在MeOH(3mL)中的混合物中添加Pd/C(60mg，10％wt，湿的)。在添加之后，将混合物在H2(30psi)下在室温下搅拌1h。过滤混合物，并且用MeOH(10mL)洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用EtOAc/MeOH(1/0-10/1，v/v)洗脱，并通过制备型HPLC分离来纯化，以得到化合物130(3.43mg)。ESI-MS m/z:414.0[M-H]-；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.91(s,1H),7.18(s,1H),4.34(s,2H),3.46–3.37(m,2H),1.78–1.61(m,1H),1.58–1.48(m,2H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例2：磷酸酶活性测定
评估小分子PTPN2抑制剂的选择性和效能
可以以各种方式来评估如本文提供的小分子PTPN2抑制剂(例如式I、II、III、IV，或其子式的衍生物)针对一种或多种蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP)，并且特别是针对PTPN2的选择性和效能。一种或多种PTP酶包括分枝杆菌蛋白质酪氨酸磷酸酶A(mPTPA)、分枝杆菌蛋白质酪氨酸磷酸酶B(mPTPB)、PTPN1(即PTP1B)、PTPN2(即TC-PTP)、SHP-1、SHP-2、FAP-1、Meg2、HePTP、Laforin、VHX、VHR、LMWPTP、Cdc14A、LAR、CD45、PTPRG，其片段，其变体，以及其组合。使用PTP活性抑制测定来评估小分子PTPN2抑制剂的选择性和效能。使用包含50毫摩尔浓度(mM)Bis-Tris(pH＝6.3)、2mM EDTA和5mM N,N'-二甲基-N,N'-双(巯基乙酰基)肼(DMH)的缓冲液进行测定。使用磷酸化的底物，例如在-20℃下储存的10mM二磷酸荧光素(FDP)进行测定。可替代地或另外地，使用10mM DiFMUP作为磷酸化的底物进行测定。将每种PTP酶在包含50mM Bis-Tris(pH＝6.3)、2mM EDTA、5mM DMH、20％(体积/体积)甘油和0.01％(vol./vol.)Triton X-100的酶稀释缓冲液中稀释。
在室温下，在96孔板中进行测定。将170微升(μL)的包含10μΜFDP或DiFMUP的测定缓冲液的反应混合物添加到每个孔中。将10μL体积的(i)在由连续稀释获得的10种浓度中的一者下溶解于DMSO中的本文所述的化合物(例如PTPN2抑制剂)或(ii)用于对照的单独DMSO添加到每个孔中。通过添加20μL的在酶稀释缓冲液中稀释的PTP酶(例如PTPN2)来引发反应。通过以下来评估PTP酶的磷酸酶活性：使用GeminiTMXPS微板分光荧光计(Molecular/>)，针对FMP采用440nm的激发和530nm的发射(在525nm下的截止滤光片)，并且对于DiFMU采用在360nm的激发和450nm的发射(435nm的截止滤光片)，连续地监测荧光产物(例如由FDP获得的单磷酸荧光素(FMP)，或由DiFMUP获得的6,8-二氟-7-羟基l-4-香豆素(DiFMU))的出现持续约15至30分钟。将FMP或DiFMU形成的速率(例如初始速率)相对于小分子PTPN2抑制剂的浓度绘图，并且拟合数据(例如使用4参数方程)以确定拟合的拐点作为小分子PTPN2抑制剂针对特定酶的IC50。
表6总结了本文公开的化合物相对于PTPN2和PTPN1的IC50值。
表6：
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"+++"≤1μM；1μM<"++"≤10μM；“+”>10μM；“ND”未确定
实施例3：测量与通过PTPN2抑制增强的IFNγ信号传导相关的增加的MHC表达
将Bl6Fl0小鼠黑素瘤细胞(ATCC目录号CRL-6475，维吉尼亚州马纳萨斯(Manassas，VA))以每孔大约500个细胞的密度接种在384孔透明底板(Corning目录号3765，Corning，5NY)的25μL总体积的DMEM+10％ FBS(Sigma目录号D6429和Sigma目录号F4135，密苏里州圣路易斯(St.Louis，MO))中。允许细胞在37℃+5％ CO2下粘附过夜。第二天，将12.5μL的小鼠IFNγ(RD systems目录号485-MI/CF，明尼苏达州明尼阿波利斯(Minneapolis，MN))以2ng/mL的浓度添加到一半的板(第13-24列)中，IFNγ的最终测定浓度为0.5ng/mL。仅将培养基(12.5μL的DMEM+10％ FBS)添加到10个板的剩余部分(第1-12列)中。接下来，将100mM重悬于DMSO(Sigma目录号D2650)中的化合物在DMSO中稀释成在100mM至0.001mM范围内的半对数稀释液，并且只包括DMSO对照。将化合物/DMSO稀释液在DMEM+10％ FBS中以1:250进一步稀释，并且将12.5μL的这些稀释液以一式三份添加到两个处理组(含和不含IFNγ)的细胞中。化合物仅在内部的240孔中给药，避开板的外部2孔周界，以使边缘效应最小化。最后，将板装载到保持在37℃+5％ CO2培养箱中的S3活细胞分析系统(Essen Bioscience-Sartorius，密歇根州安娜堡(Ann Arbor，MI))中，允许其平衡2小时，并处理48小时。使用FITC抗小鼠H-2kb抗体(克隆AF6-88.5)通过流式细胞术来测量MHC水平，并且基于DMSO/利用IFNg对照使水平归一化。下表7总结了用或不用指定浓度的本文公开的化合物处理的细胞中MHC表达的百分比。结果证明本文公开的化合物(例如PTPN2抑制剂)能够增强与IFNγ信号传导相关的MHC表达。
表7
++表示增加超过1％但少于10％；+++表示增加超过10％；<表示小于1％
实施例4：通过PTPN2抑制剂增强的pSTAT1信号传导
小鼠C57BL/6T细胞中的IFNα信号传导促进与抗肿瘤响应相关的多种信号传导通路的活化。这种信号传导的关键靶点是转录因子STAT1的磷酸化。表8中总结的结果表明，相对于DMSO对照，本文公开的化合物(例如，PTPN2抑制剂)增加了pSTAT1信号传导。在本文公开的所例示的化合物(例如，PTPN2抑制剂)的存在或不存在的情况下通过IFNα来刺激T细胞5小时，并且用磷酸化的STAT1的抗体进行细胞内染色，然后通过流式细胞术进行分析。STAT1的磷酸化的增强以相对于DMSO对照的百分比读出。下表8中的结果表明，所例示的化合物(例如，PTPN2抑制剂)能够增强pSTAT1信号传导，如由当用本文公开的化合物(10uM)处理时磷酸化的STAT1的增加所证明的。相对于在用阴性对照(DMSO)处理的细胞中检测到的pSTAT1水平，在用这些例示的化合物处理的细胞中，许多如下所示的例示的化合物表现出超过100％、150％或200％的pSTAT1水平。
表8
T细胞中的IL2信号传导促进T细胞内稳态和增殖。STAT5是IL2通路中的信号传导分子并且是PTPN2的直接靶标，它们用作IL2信号传导的负调节因子。以上实施例4中概述的相同程序可以用于测试本文公开的化合物(例如，PTPN2抑制剂)增强T细胞中IL2信号传导的能力。
实施例5：T细胞功能测定
如通过T细胞活化标志物的增强的表达所证明的T细胞活化
T细胞活化的增加，并且最重要地T细胞功能的增加，是新的免疫肿瘤学方法促进肿瘤免疫的策略。使用野生型C57BL/6小鼠原代T细胞的体外测定通常用于评估化合物对T细胞活化和功能的影响。为了评估本文公开的化合物(例如，PTPN2抑制剂)刺激T细胞活化的能力，用针对CD3和CD28的抗体刺激的原代T细胞用或不用本文公开的示例性化合物(10uM)处理，用针对T细胞活化标志物如CD25的抗体染色。包括但不限于CD69、SLAMF6、TIM3和PD1的另外的标志物也可以用作T细胞活化的代表。下表9中总结的结果表明，本公开的示例性化合物能够增强原代T细胞上CD25的表达。相对于用阴性对照(DMSO)处理的细胞的CD25表达，下面示出的许多例示的化合物在用此类例示的化合物处理的细胞中表现出超过100％、150％、200％、300％或400％的CD25表达。
表9
如通过IFNγ和TNFα的增加的细胞内产生所证明的T细胞活化
将1*106个OT-1细胞接种在24孔中，体积为1mL的RPMI/10％FCS，并且用10nM OVA蛋白活化48h。在温热培养基中洗涤两次后，将细胞以1:4分到96孔板中。为了诱导衰竭，然后在媒介物对照或本文所述的化合物(例如，PTPN2抑制剂)各种浓度以及5ng/ml IL-7和5ng/ml IL-15的存在下，将细胞扩增3天，每天添加新鲜的OVA。此后，用布雷菲德菌素(Brefeldin)A处理细胞，并用1μM的OVA再刺激4-6h，并且对细胞进行染色，以通过流式细胞术来评估细胞内IFNγ和TNFα的产生。结果显示为相对于没有用所述化合物处理但仅用DMSO(例示的化合物溶解于其中的溶剂)处理的细胞的阴性对照(DMSO)，在用10μM的例示的化合物处理的细胞中IFNγ和TNFα产生的百分比增加。参见下表10，其总结了相对于阴性对照(DMSO)，用例示的化合物(10μM)处理或不用所述化合物处理的细胞中IFNγ和TNFα细胞内产生的百分比增加。相对于用阴性对照(DMSO)处理的细胞，在用此类例示的化合物处理的细胞中，许多如下所示的例示的化合物显示出超过100％、150％、200％、300％、400％、500％的IFNγ和TNFα产量。
表10
实施例6：PTPN2抑制剂在小鼠肿瘤模型中的体内功效和对药代动力学标志物的影响
肿瘤细胞接种和治疗。
细胞在体外生长至第3代。在第0天，将总共1至5×105个活的B16F10细胞皮下接种到雌性C57BL/6小鼠(7-12周龄)的右侧腹中。注射体积为0.1mL，并且由S-MEM和(Coming，美国纽约州)的1:1混合物组成。随机分组时的平均肿瘤体积(TV)为大约100-200mm3。在随机分组后，在同一天开始治疗。小鼠的给药通过口服进行，每天两次(BID)。小鼠被给药(100mg/kg/剂量或300mg/kg/剂量)本文所述的化合物或媒介物对照。肿瘤体积每周计算三次。经由电子卡尺测量肿瘤的长度(L)和宽度(W)，并且根据以下式来计算体积：V＝L xW2/2。肿瘤生长抑制(TGI)被计算为TGI＝1-(平均TV时间点(治疗)/平均TV时间点(媒介物))，在每个时间点测量肿瘤体积，并在图3中描绘。图3显示在给药化合物A的动物中观察到明显的肿瘤停滞和缩小。
小鼠全血中的pSTAT5流式细胞术测定。
当用化合物A处理时，相对于作为阴性对照的媒介物，使用相同的小鼠模型来评估pSTAT5表达增强。在给予本文所述的化合物的第3天(第6次给药后2小时)，通过心脏穿刺将全血吸入到EDTA粉末包被的管中。用10μL的鼠IL-2刺激90μL的全血，以在37℃、5％ CO2下达到100ng IL-2/mL(R&D Systems，明尼苏达州明尼阿波利斯，目录号402-ML)的最终浓度，持续20分钟。在刺激后，在37℃下加入1.8mL的预热的BD Phosflow Lyse/Fix缓冲液(BDBiosciences，加利福尼亚州圣何塞(San Jose，CA))，持续20分钟。在FACS缓冲液(含0.2％BSA的Dulbecco's PBS)中洗涤细胞两次，并且在冷Perm缓冲液III(BD Biosciences，加利福尼亚州圣何塞)中在冰上温育30分钟。用FACS缓冲液洗涤细胞并重悬于50μL的含抗体的FACS缓冲液中，并且在室温下在轻轻摇动下染色3小时。添加的抗体是以下抗体的组合：抗CD3-AF647，克隆145-2Cl1(Biolegend，目录号564279)；抗CD4-FITC，克隆GKl.5(Biolegend，加利福尼亚州圣地亚哥(San Diego，CA)，目录号100406)；抗pSTAT5(pY694)-PE，克隆47(BD Biosciences，加利福尼亚州圣何塞,目录号562077)；抗CD45-BUV395，克隆30-Fl1(BD Biosciences，加利福尼亚州圣何塞，目录号564279)。在染色后，用FACS缓冲液洗涤细胞两次，并且在Ze5流式细胞仪(Biorad，加利福尼亚州赫拉克勒斯(Hercules，CA))上采集样品，并用FLowJo V10软件(FLowJo，俄勒冈州阿什兰(Ashland，OR))分析。在有和没有IL-2刺激的情况下报告了pSTAT5的平均荧光强度(MFI)，其作为来自媒介物或化合物处理的动物的CD3+T细胞群体中磷酸化的STAT5的量的量度。本文公开的一种或多种化合物表现出响应于IL-2刺激而增强pSTAT5水平的能力。
肿瘤浸润淋巴细胞耗竭测定
当用或不用本公开的示例性化合物A处理时，使用相同的小鼠模型来评估肿瘤浸润性淋巴细胞的量。经由皮下途径向C57BL/6小鼠植入在Matrigel中配制的5*105个B16F10细胞。在肿瘤达到50-150mm3的尺寸后，将小鼠随机分组。在随机分组后7天，在GentleMACSocto解离仪上处理肿瘤细胞，并且使用一组抗体对衰竭标志物进行染色：Live/Dead、CD45.1、CD8、TIM-3、PD-1、SLAMF6、CD11b、CD38。与此同时，用相同的抗体混合物对脾细胞进行染色，并且通过流式细胞术进行分析。这些结果表明，虽然外周脾T细胞大多是原初的和未活化的，但肿瘤浸润性T细胞具有衰竭的表型。PTPN2抑制剂在所述的TIL耗竭测试中进行测试，以测量肿瘤微环境中耗竭的调节。图4显示了对照细胞的测量。给药后第7天示出了在化合物A的情况下TIM3+/PD1+T细胞两者均增加，且CD38+/CD11b+“M1”巨噬细胞增加。
实施例7：细胞因子释放测定
在小分子PTPN2抑制剂的存在下，用CD3/CD28珠(CD3/CD28 CTS Dynabeads)活化效应细胞(例如，未修饰的T细胞，或表达TFP或CAR的T细胞)持续12-24小时(任选地更长时间)。通过与靶细胞以所需的效应细胞:靶细胞比率(例如10:1、5:1或1:1)共培养，来诱导活化的效应细胞以释放细胞因子。在大约20h后收获共培养物上清液。然后根据制造商的方案，使用Meso Scale Discovery的Proinflammatory Panel 1目录号N05049A-1系统，使用这些上清液来测量释放的细胞因子，如IL-2和IFN-γ。在与效应细胞共培养之前，可以照射(例如在10,000下)靶细胞。PTPN2抑制剂诱导T细胞响应于TFP或CAR结合的抗原而增加细胞因子释放(例如，IL-2或IFN-γ)的能力可以通过这一实施例来证明。
实施例8：细胞增殖测定
在本文公开的小分子PTPN2抑制剂的存在下，用CD3/CD28珠(CD3/CD28CTSDynabeads)活化效应细胞(例如，未修饰的T细胞，或表达TFP或CAR的T细胞)持续12-24小时(任选地更长时间)。通过与包含靶肿瘤抗原的靶细胞共培养，来诱导活化的效应细胞增殖。典型地，靶细胞被照射、清洗和计数。共培养以所需的效应细胞:靶细胞比率(例如10:1、5:1或1:1)进行。通常在珠扩增约10天后评估效应细胞的增殖。通过细胞计来测量每mL的细胞数和细胞的存活力。可以进行这一实施例以测试或证明PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)相对于未用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)处理的效应细胞增强效应细胞数量和存活力的能力。
实施例9：细胞毒性测定
在PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)的存在下，用CD3/CD28珠(CD3/CD28CTSDynabeads)活化效应细胞(例如，未修饰的T细胞，或表达TFP或CAR的T细胞)持续12-24小时(任选地更长时间)。将包含TFP或CAR与其结合的靶肿瘤抗原的靶细胞(例如，癌症或肿瘤细胞)与钙黄绿素-AM在黑暗中一起温育，洗涤并计数。活化的效应细胞与靶细胞共培养。共培养以所需的效应细胞:靶细胞比率(例如10:1、5:1或1:1)进行。在共培养期结束时(例如，5小时)，通过测量来自收集的细胞的钙黄绿素荧光来评估靶细胞的数量和靶细胞的存活力。这一实施例旨在证明，相对于未用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)处理的效应细胞，通过PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)对PTPN2的抑制使效应细胞针对靶细胞的细胞毒性增加。可以进行该实施例以测试或证明PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)相对于未用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)处理的效应细胞增强效应细胞数量和存活力的能力。
实施例10：CAR-T杀灭测定
PTPN2抑制剂增强使用表达肿瘤抗原的CAR-T的肿瘤细胞杀灭的能力如下证明。通过用表达对抗原具有特异性的嵌合抗原受体以及GFP的慢病毒(Creative Bio)转导原代人CD3+T细胞(Discovery Life Sciences)来产生特异性CAR-T细胞(CAR-T)。在转导之前，将T细胞用包被到磁性珠上的抗CD3抗体和抗CD28抗体(Invitrogen)以1:1的珠与细胞比率刺激过夜。在转导之后四天，移除珠，并且次日，基于GFP表达来分选CAR-T，并且在hIL7(10ng/mL)(Peprotech)和hIL15(5ng/mL)(Peprotech)中再扩增8天。之后，将CAR-T与经NuclightRed(Essen Biosciences)标记的抗原阳性瘤株或抗原阴性株以1:1的效应细胞:靶细胞比率共培养18h。
在以指示的浓度与细胞系共培养之前，将CAR-T用0.1％ DMSO(媒介物对照)或PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)预处理1-2.5小时。在包括在肿瘤杀灭测定中之前，将PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)从CAR-T中洗涤。通过使用流式细胞术或Incucyte基于图像的肿瘤细胞活力评估，在各种效应物:靶标比率下，将经DMSO处理的CAR-T与经PTPN2抑制剂处理的CAR-T进行比较来评估肿瘤杀灭。通过与作为对照的未处理的肿瘤细胞、用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)处理的肿瘤细胞和与经DMSO处理的CAR-T细胞一起培养的肿瘤细胞相比，计算在给定时间点时的活细胞的量来评估杀灭百分比。可以进行这一实施例以测试或证明PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)增强CAR-T细胞的肿瘤杀伤活性的能力。
实施例11：CAR-T过继性细胞转移异种移植肿瘤测定
对于用CAR-T进行的体内研究，裸小鼠被植入OVCAR异种移植物。在达到50-100mm3的适合大小之后，将大约106个用或未用PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)短暂处理(例如1小时，然后洗除)的CAR-T静脉内转移到携带肿瘤的小鼠中。在多个时间点测量肿瘤体积和CAR-T细胞计数，并且与用DMSO处理(例如1小时，然后洗除)的对照组进行比较。可以进行这一实施例以测试或证明PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)降低肿瘤体积、血液中CAR-T的更高频率和/或CAR-T向肿瘤中的更大浸润和/或活化、更小的肿瘤体积和/或更高的CAR-T细胞计数的能力。
实施例12：小鼠过继性细胞转移同基因肿瘤测定
Thy1.1同类系C57BL/6小鼠被皮下植入与50％ Matrigel(50％ PBS)一起配制的大约5x105个OVA表达性同基因肿瘤细胞(B16-OVA、EL4 OVA或YUMM1.1)。在植入之前，将B16-OVA、EL4 OVA或YUMM1.1肿瘤细胞系用编码OVA-GFP融合蛋白的慢病毒转导。在关于GFP表达进行分选之后，显示B16-OVA、EL4 OVA或YUMM1.1细胞在未治疗的C57BL/6小鼠中生长。在生长至约50-100mm3的体积之后，携带肿瘤的小鼠将接受大约1×106个OT-1转基因T细胞的静脉内转移，所述T细胞将经历以下处理。首先，将原代OT-1脾细胞用10nm的SIINFEKL肽或抗CD3抗体/抗CD28抗体包被的珠进行处理。在2天之后，将细胞洗涤，并且转移到具有IL-2、IL-7和IL-15(全都在5ng/ml下)的培养基中再持续3天。在其他实验中，分离原初OT-1CD8T细胞用于转移。在转移之前，将OT-1细胞用DMSO(媒介物对照)或PTPN2抑制剂(例如，本文所述的化合物)处理1小时，并且在PBS中洗涤两次，随后注射。
实施例13：用于评估本文公开的化合物与PTPN2的直接结合和/或相关效能的迁移率转移测定
蛋白质表达和纯化：
PTPN2 Iso 1-314质粒由ATUM合成到pD441-SR:T5-sRBS-ORF,Ecoli-Elec D载体中。
DNA序列如下所示：
ATGCACCATCATCACCATCACGAAAATCTGTATTTCCAAGGTATGCCTACTACTATTGAACGTGAATTTGAAGAACTGGATACTCAACGTCGTTGGCAGCCGCTGTATTTAGAGATCCGTAATGAAAGCCATGACTATCCGCACAGAGTGGCGAAATTCCCGGAGAATCGTAACCGCAATCGTTATCGCGACGTTTCTCCGTACGACCACAGCCGCGTCAAGCTCCAGAACGCCGAGAACGACTACATCAACGCGTCCCTGGTCGACATCGAAGAGGCACAGCGCTCTTACATCCTGACCCAGGGTCCGCTGCCGAATACCTGTTGTCATTTCTGGTTGATGGTCTGGCAGCAGAAAACGAAAGCTGTTGTGATGCTGAATCGTATCGTGGAGAAAGAATCCGTAAAGTGTGCCCAATACTGGCCGACCGATGATCAAGAAATGCTGTTCAAAGAAACCGGTTTTAGCGTTAAGCTGCTGAGCGAAGATGTGAAAAGCTACTATACGGTGCATCTGCTGCAACTGGAGAACATTAACAGCGGCGAAACCCGTACCATCAGCCACTTTCACTACACCACGTGGCCAGACTTTGGTGTTCCGGAGTCGCCGGCAAGCTTCCTTAACTTTCTGTTCAAGGTTCGCGAGTCCGGTAGCCTGAACCCGGATCATGGTCCGGCAGTTATCCACTGCAGCGCTGGCATTGGCCGTAGCGGTACCTTTAGCTTGGTCGACACGTGCCTGGTGCTGATGGAAAAGGGTGACGACATTAACATTAAACAAGTTCTGCTGAATATGCGCAAATATCGCATGGGTCTGATCCAGACGCCGGATCAGCTGCGTTTCTCTTACATGGCGATTATTGAGGGCGCCAAATGCATTAAGGGCGATAGCAGCATCCAGAAGCGTTGGAAAGAACTGAGCAAGGAAGATTTGAGCCCTGCGTTCGATCACTCCCCAAATAAGATCATGACCGAGAAGTATAACTAA
蛋白质氨基酸序列如下所示：
MHHHHHHENLYFQGMPTTIEREFEELDTQRRWQPLYLEIRNESHDYPHRVAKFPENRNRNRYRDVSPYDHSRVKLQNAENDYINASLVDIEEAQRSYILTQGPLPNTCCHFWLMVWQQKTKAVVMLNRIVEKESVKCAQYWPTDDQEMLFKETGFSVKLLSEDVKSYYTVHLLQLENINSGETRTISHFHYTTWPDFGVPESPASFLNFLFKVRESGSLNPDHGPAVIHCSAGIGRSGTFSLVDTCLVLMEKGDDINIKQVLLNMRKYRMGLIQTPDQLRFSYMAIIEGAKCIKGDSSIQKRWKELSKEDLSPAFDHSPNKIMTEKYN
完全按照制造商的方案，用质粒转化BL21(DE3)Star(ThermoFisher)感受态细胞。从LB琼脂卡那霉素板上挑取单菌落，并且接种于补充有0.05g/mL卡那霉素的50mL LB培养基中。培养物在37℃下在振荡下温育20小时，然后转移到含有1L极好的肉汤培养基的较大烧瓶中。1L培养物在37℃下在振荡下温育，直到培养基的光密度达到0.3。将温度降低至18℃，并且细胞在该温度下生长，直到光密度达到0.6。向培养基中添加异丙基β-D-1-硫代半乳糖苷(IPTG)至0.2μM的终浓度。然后在18℃下在振荡下诱导培养基20小时。
以4000rpm离心收获细胞，重悬于含有20mM Tris HCl pH 8.0、10％的甘油、0.1％的β-巯基乙醇、40mg的鸡蛋清溶菌酶和1片溶解的蛋白酶抑制剂混合物的缓冲液中。在40％的功率水平下，使用10秒开和20秒关的时间，在冰上持续搅拌20分钟，用超声裂解重悬的细胞。将裂解物以14500rpm离心10分钟以除去不溶性级分。然后将裂解物的可溶级分与2mL用20mM Tris HCl pH 8.0、10％甘油和0.1％的β-巯基乙醇缓冲液预平衡的钴树脂在40℃的冷室中温育1小时。然后将树脂收集在过滤柱中，并且用10mL含有20mM Tris HCl pH 8.0、10％甘油、0.1％的β-巯基乙醇和10mM咪唑的缓冲液洗涤。然后用含有20mM Tris HCl pH8.0、10％甘油、0.1％的β-巯基乙醇和500mM咪唑的缓冲液洗脱结合的PTPN2蛋白。
然后将洗脱的蛋白质注射到Q阴离子交换柱上，其中平衡缓冲液含有20mM Tris HCl pH 8.0、5％甘油、2mM DTT，并且洗脱缓冲液含有20mM Tris HCl pH8.0、500mM NaCl、0.5％甘油、2mM DTT作为洗脱缓冲液。用两种缓冲液的线性梯度洗脱蛋白质。用SDS-PAGE检查收集的蛋白质，并且将含有PTPN2的级分合并，并且用/>尺寸排除柱在含有10mM Tris HCl pH8.5、150mM NaCl和2mM DTT的缓冲液中进一步纯化。
热漂移(Thermal Shift)测定
将10mM Tris HCl pH 8.5、150mM NaCl和2mM DTT中的蛋白质在相同缓冲液中调节至1mg/mL(26uM)的浓度。将稀释的蛋白质与200uM化合物在4℃下温育过夜。在384PCR板中，每个孔中的样品体积为20μL，其由18μL的蛋白质溶液和2μL在缓冲液中稀释的SyproOrange染料(50X)组成，所述缓冲液含有10mM Tris HCl pH 8.5、150mM NaCl和2mMDTT。板用光学透明的板密封件密封。热漂移实验在Q-PCR机器上运行。使用的热循环是从25℃到100℃的线性梯度和2.4℃/分钟的线性梯度。
热漂移测定结果
热漂移测定结果直接证明了所选的PTPN2抑制剂的结合和稳定作用。PTPN2抑制剂的结合移动了蛋白质的解链曲线，并且通过解链温度的差异来测量稳定化的水平。本文公开的化合物(例如，化合物175、143、178、186、180、154、153、136、133、185)赋予PTPN2蛋白不同水平的热稳定性，这反映在至少2.0℃、3.0℃、4.0℃、5.0℃、6.0℃、7.0℃、8.0℃、9.0℃、10.0℃或甚至更高的解链温度漂移范围内。
实施例14：小鼠口服暴露(F％)
通过雌性CD-1小鼠的口服给药来测量测试化合物的药代动力学概况。
动物体重通常在20-50克之间，并且在开始任何研究之前，允许动物适应其新环境持续至少3天。一组动物口服(po)给药在20％ HP-β-CD或20％ Captisol中的10mg/kg的测试化合物，用柠檬酸将pH调节至约4。口服给药溶液浓度为1mg/mL测试化合物。血液取样的时间为口服(po)给药后15分钟、30分钟、60分钟、120分钟、240分钟、480分钟和24小时。另一组动物使用0.2mg/ml测试化合物给药溶液浓度进行静脉内(iv)给药。经由心脏穿刺或颌下放血来收集血液样品(约0.2mL/样品)，并且置于容纳有EDTA-K2的管中，并在冰上储存直到离心。将血液样品在2-8℃下以大约6800g离心6分钟，并且所得的血浆将被分离并在大约-80℃下冷冻储存。
按照制造说明，使用Agilent Technologies 6430三重四极杆LC/MS系统来分析所有血浆样品。所有分析物均可以通过正离子模式电喷雾电离(ES+)进行检测。生成每种测试化合物的标准曲线，并且用于测量小鼠血浆样品中测试化合物的浓度。基于时间过程取样，计算口服剂量组和静脉内剂量组的曲线下面积。小鼠生物利用度百分比基于以下式计算：
其中F是生物利用度，AUCpo是口服药物的曲线下面积，AUCIV是静脉注射药物的曲线下面积，剂量IV是静脉内剂量，并且剂量po是口服剂量。
实施例15：大鼠口服暴露(F％)
通过对雄性Sprague-Dawley大鼠口服给药来测量测试化合物的药代动力学概况。
动物体重通常超过200克，并且在开始任何研究之前，允许动物适应其新环境持续至少3天。一组动物口服(po)给药在20％ HP-β-CD或20％ Captisol中的10mg/kg的测试化合物，用柠檬酸将pH调节至约4。口服给药溶液浓度为1mg/mL测试化合物。血液取样的时间为口服(po)给药后15分钟、30分钟、90分钟、180分钟、360分钟和24小时。另一组动物使用0.4mg/ml测试化合物给药溶液浓度进行静脉内(iv)给药。经由颈静脉来收集血液样品(约0.2mL/样品)，并且置于容纳有EDTA-K2的管中，并在冰上储存直到离心。将血液样品在2-8℃下以大约6800g离心6分钟，并且将所得的血浆分离并在大约-80℃下冷冻储存。
按照制造说明，使用Agilent Technologies 6430三重四极杆LC/MS系统来分析所有血浆样品。所有分析物均可以通过正离子模式电喷雾电离(ES+)进行检测。生成每种测试化合物的标准曲线，并且用于测量大鼠血浆样品中测试化合物的浓度。基于时间过程取样，计算口服剂量组和静脉内剂量组的曲线下面积。大鼠生物利用度百分比基于以下式计算：
其中F是生物利用度，AUCpo是口服药物的曲线下面积，AUCIV是静脉注射药物的曲线下面积，剂量IV是静脉内剂量，并且剂量po是口服剂量。
虽然本文已经示出并描述了本公开的优选的实施方案，但是对于本领域技术人员来说将显而易见的是，此类实施方案仅作为实例提供。在不脱离本公开的情况下，本领域技术人员将会想到许多变化、改变和替换。应当理解，在实施本发明时，可以采用本文所述的公开内容的实施方案的各种替代方案。所附权利要求旨在限定本发明的范围，并且由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同方案。
Claims (57)
1.一种式(I-3)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
W1是N、N(R1)、C(R1)、C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N、N(R2)、C(R2)、C(R2)(R2a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N、N(R3)、C(R3)、C(R3)(R3a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N、N(R4)、C(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；
W5是N或C；
W6是N或C；其中W1、W2、W3、W4、W5和W6中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)或N(R4)；并且
X是N或C(R5)；
Y是N或C(R6)；
Z是N或C(R7)；
J1是N、C或C(R8)；
J2是N、N(R9)、C(R9)、C(R9)(R9a)或C(O)；
J3是N(R10)；
R1和R1a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；或者R1和R1a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R2和R2a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；或者R2和R2a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
R3和R3a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；或者R3和R3a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R4和R4a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；或者R4和R4a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20d取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20e取代；
R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R7选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
R9和R9a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；或者R9和R9a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R10和R10a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-R16、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；或者R10和R10a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R16独立地选自-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)和-P(O)(OR16a)(OR16b)，其中C1-6亚烷基任选地被一个、两个或三个R20l取代；
每个R16a和R16b独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20m取代；
每个R20a、R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j、R20k、R20l和R20m各自独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
表示单键或双键使得满足所有化合价；并且
条件是：
环A中的至少两个是双键。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是C(R5)。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y是C(R6)。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z是C(R7)。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J1是N并且J2是C(R9)(R9a)。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J1是C(R8)并且J2是C(R9)(R9a)。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J2是CH2。
8.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J1是C并且J2是C(R9)。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J2是C(H)。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J3是N(H)。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ia-3)、(Ib-3)或(Ic-3)的结构：
12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ia-3)的结构：
13.根据权利要求11-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W1是N，W2是C(R2)，W3是C(R3)，并且W4是C(R4)。
14.根据权利要求11-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是氢，R3是氢，并且R4是氢。
15.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ig-3)、(Ih-3)或(Ii-3)的结构：
16.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ig-3)的结构：
17.根据权利要求14-15所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W1是C(R1)并且W2是C(R2)。
18.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是氢并且R2是氢。
19.根据权利要求14-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W3是C(O)并且W4是N(R4)。
20.根据权利要求14-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4是甲基。
21.一种式(III-3)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
W1是N、N(R1)、C(R1)、C(R1)(R1a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)或P(O)(R1)；
W2是N、N(R2)、C(R2)、C(R2)(R2a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR2)、S(O)(R2)或P(O)(R2)；
W3是N、N(R3)、C(R3)、C(R3)(R3a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR3)、S(O)(R3)或P(O)(R3)；
W4是N、N(R4)、C(R4)、C(R4)(R4a)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；
W5是N或C；
W6是N或C；其中
i)W1、W2、W3、W4、W5和W6中的至少一者是N、N(R1)、N(R2)、N(R3)、N(R4)或O；并且
ii)W1、W2、W3和W4中的至少一者是C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR1)、S(O)(R1)、P(O)(R1)、S(O)(NR2)、S(O)(R2)、P(O)(R2)、S(O)(NR3)、S(O)(R3)、P(O)(R3)、S(O)(NR4)、S(O)(R4)或P(O)(R4)；
X是N或C(R5)；
Y是N或C(R6)；
Z是N或C(R7)；
J1是N、C或C(R8)；
J2是N、N(R9)、C(R9)、C(R9)(R9a)或C(O)；
J3是N(R10)或C(R10)(R10a)；
R1和R1a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；或者R1和R1a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R2和R2a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；或者R2和R2a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
R3和R3a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；或者R3和R3a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R4和R4a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；或者R4和R4a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20d取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20e取代；
R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R7选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
R9和R9a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；或者R9和R9a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R10和R10a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-R16、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；或者R10和R10a结合以形成C3-6环烷基或C2-9杂环烷基，其中C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R16独立地选自-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)和-P(O)(OR16a)(OR16b)，其中C1-6亚烷基任选地被一个、两个或三个R20l取代；
每个R16a和R16b独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20m取代；
每个R20a、R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j、R20k、R20l和R20m各自独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
表示单键或双键使得满足所有化合价。
22.一种式(II-3)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
V1是键或S；
V4是键或S，其中当V1是键时，则V4是S，并且当V1是S时，则V4是键；
V2是N或C(R2)；
V3是N或C(R3)；
X是N或C(R5)；
Y是N或C(R6)；
Z是N或C(R7)；
J1是N、C或C(R8)；
J2是N、N(R9)、C(R9)、C(R9)(R9a)或C(O)；
J3是N(R10)或C(R10)(R10a)；
R2和R2a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
R3和R3a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R5选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20e取代；
R6选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R7选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
R9和R9a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R10和R10a独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-R16、-OR16、-N(R12)(R16)、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR12、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20k取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
每个R16独立地选自-C1-6亚烷基-OP(O)(OR16a)(OR16b)和-P(O)(OR16a)(OR16b)，其中C1-6亚烷基任选地被一个、两个或三个R20l取代；
每个R16a和R16b独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20m取代；
每个R20a、R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j、R20k、R20l和R20m各自独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；并且
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5选自氢和卤素。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6是-OH。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7是氢。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R9是氢，R9a是氢，并且R10是氢。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R2是-OR12；并且
R12独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和-CH2-C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20k取代。
28.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R20k独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-CH2-C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基和-CH2-C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
29.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自/>
30.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R2是-N(R12)(R13)；
R13独立地是氢；并且
R12独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基和-CH2-C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基和-CH2-C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代。
31.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R20k独立地选自氧代、-CN、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-CH2-C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR22、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C1-6杂烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基和-CH2-C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
32.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自/>
33.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R2选自C1-6烷基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代。
34.根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R20b独立地选自氧代、-CN、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、-N(R22)(R23)、-C(O)R25、-S(O)2R25和-P(O)(R25)2，其中C1-6烷基和C3-6环烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
35.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自
36.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自C1-6烷基、C2-9杂环烷基、C1-9杂芳基、-OR12、-N(R12)(R13)、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-9杂环烷基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代。
37.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自-OR12、-N(R12)(R13)、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)；
R13是氢；
R12和R15独立地是
并且
R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
38.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自-OR12、-N(R12)(R13)、-C(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)；
R13是氢；
R12和R15独立地是
并且
R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
39.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自 />
并且
R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
40.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2独立地是
/>
并且
R26独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。
41.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-OR12、-SR12和-N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20c取代。
42.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C3-6环烷基和-OR12，其中C1-6烷基和C3-6环烷基任选地被一个、两个或三个R20c取代。
43.一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其选自：
/>
/>
/>
/>
44.一种药物组合物，包含根据权利要求1-43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。
45.一种在有需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的根据权利要求1-43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
46.一种增强细胞的免疫力的方法，所述方法包括：
(a)使所述细胞与根据权利要求1-43中任一项所述的化合物接触，从而增强所述细胞的免疫力，
其中所述细胞包含(i)编码T细胞受体融合蛋白(TFP)的嵌合T细胞受体序列和/或(ii)编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列，其中TFP和CAR中的每一者表现出与抗原的特异性结合。
47.一种增强细胞的免疫力的方法，所述方法包括：
(a)使所述细胞与根据权利要求1-43中任一项所述的化合物接触；以及
(b)向所述细胞中引入(i)编码T细胞受体融合蛋白(TFP)的嵌合T细胞受体序列和/或(ii)编码嵌合抗原受体(CAR)的CAR序列，其中TFP和CAR中的每一者表现出与抗原的特异性结合，从而增强所述细胞的免疫力。
48.根据权利要求46-47中任一项所述的方法，其中所述细胞是淋巴样细胞。
49.根据权利要求46-48中任一项所述的方法，还包括向有需要的对象施用所述细胞。
50.根据权利要求49所述的方法，还包括在施用所述细胞之前、同时或之后向所述对象施用根据权利要求1-43中任一项所述的化合物。
51.根据权利要求50所述的方法，其中在施用根据权利要求1-43中任一项所述的化合物之前，所述对象的细胞表现出PTPN2的表达或活性。
52.一种增强有需要的对象的免疫力的方法，所述方法包括：
(a)选择表现出PTPN2的表达或活性的对象；以及
(b)通过将根据权利要求1-43中任一项所述的化合物引入到所述对象的细胞来下调PTPN2的表达或活性，从而增强所述对象的免疫力。
53.一种增强有需要的对象的免疫力的方法，所述方法包括：
向所述对象施用淋巴样细胞；以及
向所述对象施用根据权利要求1-43中任一项所述的化合物，从而增强所述对象的免疫力。
54.一种增强有需要的对象的抗肿瘤或抗癌免疫力的方法，所述方法包括：
(a)使所述对象的淋巴样细胞与根据权利要求1-43中任一项所述的化合物接触，从而增强所述对象的抗肿瘤或抗癌免疫力。
55.一种治疗有需要的对象的肿瘤或癌症的方法，所述方法包括：
(a)使所述对象的淋巴样细胞与根据权利要求1-43中任一项所述的化合物接触，从而治疗所述对象的肿瘤或癌症。
56.一种治疗有需要的对象的肿瘤或癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的根据权利要求1-43中任一项所述的化合物和选自化学治疗药剂和免疫调节剂的另外的药剂。
57.一种治疗有需要的对象的肿瘤或癌症的方法，所述方法包括联合细胞疗法向所述对象施用有效量的根据权利要求1-43中任一项所述的化合物。
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