KR20040032152A - Ｄｎａ-ｐｋ 저해제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 이성체, 염, 용매화물, 화학적으로 보호된 형태 및 전구약물의 DNA-PK 활성을 저해하는 약물의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다:
화학식 Ⅰ
상기 식중,
R1및 R2는 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1∼7알킬기, C3∼20헤테로시클릴기, 또는 C5∼20아릴기이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4∼8개의 고리 원자를 보유하는 임의 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고 ;
고리의 적당한 위치가 불포화되어 있는 경우와, R3및 R4또는 R'4중 하나가 임의 치환된 C3∼20헤테로아릴 또는 C5∼20아릴 기이고, R3및 R4또는 R'4중 다른 것이 H이거나, 또는 R3및 R4또는 R"4가 모두 -A-B-인 경우, X 및 Y는 CR4과 O, O와 CR'4, 그리고 N4와 N로부터 선택되며, 이들은 모두 융합된 임의 치환 방향족 고리를나타낸다.
상기 화합물은 또한 PI 3-키나제 및/또는 ATM에 비하여 DNA-PK의 활성을 선택적으로 저해한다.

Description

ＤＮＡ-ＰＫ 저해제{DNA-PK INHIBITORS}
DNA-의존성 단백질 키나제(DNA-PK)는 DNA와 결합시 활성화되는 핵내 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. 생화학적 및 유전학적 데이터를 통하여 상기 키나제는 거대한 촉매 서브유닛(DNA-PKcs라 칭함)과 Ku라 칭하여지는 조절 성분으로 이루어져 있음이 규명되었다. DNA-PK는 DNA 이본쇄 파열(DNA double-strand break ; DSB) 수복 기작 및 V(D)J 재조합 기구에 있어서 중요한 성분임도 밝혀졌다. 뿐만 아니라, 최근 연구 결과, 염색질 구조 조절 및 텔로미어 유지를 비롯한 다수의 기타 과정에 DNA-PK 성분이 관여되어 있음도 밝혀졌다[Smith, G. C. M. and Jackson, S. P., Genes and Dev. 13: 916-934 (1999)].
인간 DNA는 주로 인간의 에너지 공급을 위해 수행되고 있는 산화적 대사로부터 유래된 부산물의 반응성 산소 중간물질의 공격에 항상 노출되어 있다. 반응성 산소 화학종은 DNA 1본쇄를 파열시킬 수 있으며, 이들 DNA 1본쇄 파열들중 2개가 가까이 접근하게 되면 DNA 2본쇄 파열(DSB)이 발생한다. 더욱이, 1본쇄 및 2본쇄 파열은 DNA 복제 포크 진행중 주형 DNA가 손상되었을때 유도될 수 있으며, 이온화방사선(IR) 및 임의의 항암 약물(예를 들어, 블레오마이신)과 같은 외래 제제에 의하여 발생한다. DSB는 또한 부위-특이적 V(D)J 재조합 즉, 작용성 척추동물 면역계의 발생에 중요한 역할을 하는 재조합 단계의 중간 단계로서 유발되기도 한다. 만일 DNA DSB가 수복되지 않거나, 또는 부정확하게 수복되면, 돌연변이 및/또는 염색체 이상이 유도되는데, 이로써 세포가 사멸될 수도 있다. DNA DSB에 의한 심각한 위협을 이겨내기 위하여, 진핵 세포는 상기 DNA DSB의 수복을 매개하는 몇몇 기작을 진화시켰다. 고등 진핵 세포에서, 이를 위한 주된 기작으로는 비적합 재조합이라고도 알려진, DNA 비-상동성 말단부 연접(NHEJ)이 있다. DNA-PK는 이 과정에서 중요한 역할을 한다.
DNA-PK에 대한 생화학적 연구 결과, 이 DNA-PK는 DNA-DSB에 의하여 가장 유력하게 활성화된다는 것이 밝혀졌는데, 이는 곧 상기 DNA-PK가 DNA 손상을 인식하는 역할을 담당한다는 것을 제안하는 것이다. 이로써 DNA 수복에 있어서 DNA-PKc 및 Ku의 잠재적 역할에 대한 연구를 촉진시키고, 이로써 방사선 감수성인 세포주를 DNA-PK 성분의 돌연변이를 통해 확인할 수 있게 되었다[Smith and Jackson, 1999]. DNA-PKc cDNA를 클로닝한 결과, 이 DNA-PKc cDNA가 약 470 kDa의 폴리펩티드 즉, 특성규명된 다른 단백질과 상동성이 거의 없는, N-말단의 약 3500 개 아미노산 잔기에 해당함이 밝혀졌다(Hartley, K. O. , et al., Cell 82: 849-856(1995)). 더욱 중요한 것은, DNA PKc의 C 말단중 약 500개 아미노산 잔기는 PI 3-키나제군에 해당하는 촉매 도매인을 포함한다는 점이다. 이와같은 초기의 제안들이 DNA-PK가 널리 특성규명된 임의의 PI 3-키나제 군의 일원과 같이, 이노시톨 인지질을 인산화시킬수 있다는 것을 제시하고 있지만(Toker, A. and Cantley, L. C. , Nature 387: 673-676 (1997)), 입수 가능한 증거에 따르면 상기 DNA-PK가 단백질을 보유하지만 지질 키나제 활성은 갖지 않음을 말해주고 있다(Hartley et al. 1995; Smith et al. , 1999). DNA-PKc cDNA의 클로닝과 유사한 시기에, 다른 PI 3-키나제 유사(PIKL) 거대 단백질에 대한 유전자 및 cDNA를 동정 및 클로닝되었다(Jackson, S. P. , Cancer Surv. 28: 261-279 (1996)). 이러한 단백질은 효모로부터 인간에 이르는 유기체에서 전사, 세포 주기 및/또는 게놈 안정성을 조절하는데 관여한다는 것이 밝혀졌다. DNA-PKc는 고등 진핵세포에서만 살펴볼 수 있다.
DNA-PKc 이외에, PIKL 군중 가장 특성규명이 잘된 것은 아미도 ATM 즉,인간 신경퇴행성 및 암 소인 증상을 나타내는 혈관확장성운동실조증에는 존재하지 않는 단백질일 것이다(A-T; Lavin, M. F. and Shiloh, Y. , Annu. Rev. Immunol. 15: 177-202 (1997)). ATM은 DNA 손상의 검출 및 신호전달과 밀접하게 관련되어 있다.
또한, 하기 화학식의 PI 3-키나제 저해제 LY294002는 시험관내에서 DNA-PK의 기능을 저해할 수 있다는 사실도 이미 밝혀졌다(Izzard, R. A. , et al., Cancer Res. 59: 2581-2586 (1999)).
DNA-PK에 대향하는 상기 LY294002에 대한 IC50(효소 활성의 50%가 손실되는 농도)은, 약 1μM로서, PI 3-키나제에 대한 IC50과 동일하다. 더욱이, LY294002는또한 세포가 IR의 효과에 대하여 미약하게 감작할 수도 있다는 사실이 밝혀졌다(Rosenzweig, K. E. , et al., Clin. Cancer Res. 3: 1149-1156 (1999)).
DNA 수복 과정에서 DNA-PK가 관여하고, LY294002가 배양액중 포유류 세포에 방사능 감수성인 것으로 판명되었으면, (특이적) DNA-PK 저해 약물을 사용할 경우, 이 약물은 암 화학요법 및 방사능 요법의 효능을 모두 증진시킬 제제로 작용할 것이다. DNA-PK 저해제는 또한 레트로바이러스 매개성 질환 치료에 유용한 것으로 입증될 수도 있다. 예를 들어, DNA-PK 활성이 상실되면 레트로바이러스의 통합화 과정을 강하게 억제된다고 규명되어 있다[Daniel R, et al., Science, 284: 644-7 (1999)]. DNA-PK 저해제는 또한 면역계 조절제로서의 효능을 가질 수도 있다. DNA-PK는 또한 텔로미어 유지에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌으므로, DNA-PK 저해제는 텔로미어 기능을 조절할 수 있다[Goytisolo, et al, Mol. Cell. Biol., 21: 3642-3651(2001)].
본 발명은 DNA-PK 저해제로서 작용하는 화합물, 이의 용도 및 합성 방법에 관한 것이다.
도 1은 화학식 Ⅰb의 바람직한 화합물의 구조를 나타내는 것이다.
도 2는 화학식 Ⅰc의 바람직한 화합물의 구조를 나타내는 것이다.
도 3은 화학식 Ⅰa의 바람직한 화합물의 구조를 나타내는 것이다.
도 4는 화학식 Ⅰa의 추가의 바람직한 화합물의 구조를 나타내는 것이다.
도 5는 화학식 Ⅰa의 추가의 바람직한 화합물의 구조를 나타내는 것이다.
본 발명자들은 DNA-PK의 저해 작용을 나타내는 화합물을 발견하였는데 : 이러한 화합물들은 또한 PI 3-키나제 군의 일원인 PI 3-키나제 및 ATM에 비하여 DNA-PK를 선택적으로 저해한다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 제1 측면은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 이성체, 염, 용매화물, 화학적으로 보호된 형태 및 전구약물의 DNA-PK 활성을 저해하는 약물의 제조에 있어서의 용도를 제공하는 것이다.
상기 식중,
R1및 R2는 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1∼7알킬기, C3∼20헤테로시클릴기, 또는 C5∼20아릴기이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4∼8개의 고리 원자를 보유하는 임의 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고 ;
고리의 적당한 위치가 불포화되어 있는 경우와, R3및 R4또는 R'4중 어느 하나가 임의 치환된 C3∼20헤테로아릴 또는 C5∼20아릴 기이고, R3및 R4또는 R'4중 다른 하나가 H이거나, 또는 R3및 R4또는 R"4가 모두 -A-B-[이들은 모두 융합된 임의 치환 방향족 고리를 나타냄]인 경우, X 및 Y는 CR4과 O, O와 CR'4, 그리고 NR"4와 N로부터 선택되며 ;
단, X 및 Y가 CR4및 O이고, R3및 R4가 함께 융합된 벤젠 고리를 형성하며, R1및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모폴리노기를 형성할때, 융합된 벤젠은 유일한 치환기로서 8번 위치에 페닐 치환기를 보유하지 않는다.
그러므로, X 및 Y에 대한 3개의 상이한 가능성은 다음의 화학식 Ⅰa, Ⅰb 및 Ⅰc의 화합물을 도출한다 :
본 발명의 제1 측면은 R3및 R4(또는 R'4)중 하나가 C3∼20헤테로아릴 또는 C5∼20아릴 기이면, R3및 R4(또는 R'4)중 다른 하나는 H인 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 하나의 측면은 화학식 Ⅰa 및 Ⅰc의 화합물에 관한 것으로, 여기서 R3및 R4또는 R"4는 모두 -A-B-이며, 이들은 모두 임의 치환된 방향족 융합 고리를 나타내고, 나머지는 상기한 바와 같다.
제1 측면의 약물은 PI 3-키나제 및/또는 ATM에 비하여 DNA-PK의 활성을 선택적으로 저해하는 것이 바람직하다. 다른 PI 3-키나제 군의 일원을 저해하면 이러한 효소의 기능 상실과 관련된 원치 않는 부작용을 유발시킬 수 있으므로, 선택성은 중요하다.
본 발명의 제2 측면은 상기 본 발명의 제1 측면에 정의된 화합물의, 암 치료법의 부가물이거나, 또는 이온화 방사선 또는 화학요법 제제를 사용하는 치료법에서 종양 세포를 강화시키는 약물의 제조에서의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 제3 측면은 레트로바이러스 매개성 질병 또는 DNA-PK를 저해시킴으로써 경감되는 질병 치료용 약물을 제조하는데 있어서의 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 인간 또는 동물의 치료 방법에서 사용되는, 본원에 기술된 활성 화합물 바람직하게는 약학 조성물 형태인 활성 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 측면은, 세포를 본원에 기술된 유효량의 활성 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 시험관내 또는 생체내에서 DNA-PK를 저해시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기술된 바와 같은 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
정의
본원에 사용된 "방향족 고리"란 용어는, 통상적으로 알려져 있는 시클릭 방향족 고리로서, 탈국소화된 n-전자 오비탈을 가지는 고리인, 5∼7개의 원자를 보유하는 시클릭 구조를 의미하는 것이다. 바람직하게, 방향족 고리는 회켈의 4n+2 규칙과 부합되는 것으로서, π-전자의 수가 4n+2(n은 고리 원자의 수를 나타냄)인 것을 의미한다. 상기 방향족 고리는 6개의 원자를 보유하는 것이 바람직하다. 이러한 경우에서, 방향족 고리를 구성하는 코어부 이외의 4개의 원자는 모두 탄소로서, 이 탄소에 의하여 하기 구조식의 화합물을 생성하는 것이 더욱 바람직하다 :
상기 식중, X' 및 Y'는 각각 C와 O이거나, 또는 N와 N이며 ;
R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소, C1∼7알킬, C3∼20헤테로시클릴, C5∼20아릴, 하이드록시, C1∼7알콕시(C1∼7알킬-C1∼7알콕시 및 C3∼20아릴-C1∼7알콕시 포함) 및 아실옥시로부터 선택되거나, 또는 치환기의 인접한 쌍(즉, R5와 R6, R6과 R7, R7과 알8)은 이것들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의 치환된 방향족 또는 카르보시클릭 고리를 형성하는 것이 바람직하다.
-A-B-로 표시되는 융합된 방향족 고리는 C1∼7알킬, C3∼20헤테로시클릴, C5~20아릴, 하이드록시, C1∼7알콕시 ( C1∼7알킬-C1∼7알콕시 및 C3∼20아릴-C1∼7알콕시 포함) 및 아실옥시중 1 이상의 기로 치환될 수 있으며 ; 치환기의 인접쌍은 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 임의 치환된 방향족 또는 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있다.
"카르보시클릭 고리"라는 용어는 5∼7개의 공유 결합된 탄소 원자로 형성된 고리를 의미한다. 이 고리는 1 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유할 수 있다. 카르보시클릭 고리의 예로서는 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로펜텐, 시클로헥센 및 시클로헵텐을 포함한다.
C1~7알킬 : 본원에 사용된 "C1~7알킬"이란 용어는, 1∼7개의 탄소 원자를 보유하는 C1∼7탄화수소 화합물로부터 수소 원자를 제거하여 얻어진 1가 부분을 의미하는 것으로서, 이는 지방족 또는 지환족이거나, 또는 이들 모두일 수 있으며, 이는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 것일 수 있다.
포화 선형 C1∼7알킬기의 예로서는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 및 n-펜틸(아밀)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
포화 분지형 C1∼7알킬기의 예로서는 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 네오-펜틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
포화 지환족 C1∼7알킬기("C3~7 시클로알킬"기로도 칭함)의 예로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실과 같은 기, 그리고 치환기(예를 들어, 이러한 기들을 포함하는 기) 예컨대, 메틸시클로프로필, 디메틸시클로프로필, 메틸시클로부틸, 디메틸시클로부틸, 메틸시클로펜틸, 디메틸시클로펜틸, 메틸시클로헥실, 디메틸시클로헥실, 시클로프로필메틸 및 시클로헥실메틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
1 이상의 탄소-탄소 이중결합을 보유하는 불포화 C1∼7알킬기("C2∼7알케닐" 기라고도 칭함)의 예로서는 에테닐 (비닐, -CH=CH2), 2-프로페닐 (알릴, -CH-CH=CH2), 이소프로페닐 (-C(CH3)=CH2), 부테닐, 펜테닐, 및 헥세닐을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
1 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 보유하는 불포화 C1∼7알킬기("C2∼7알키닐" 기라고도 칭함)의 예로서는 에티닐 (에티닐) 및 2-프로피닐 (프로파길)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
1 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 보유하는 불포화 지환족 (카르보시클릭)C1∼7알킬기("C3∼7시클로알케닐"기라고도 칭함)의 예로서는 비치환된기 예컨대 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐, 그리고 치환된 기 (예를 들어, 이러한 기들을 포함하는 기) 예컨대, 시클로프로페닐메틸 및 시클로헥세닐메틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
C3∼20헤테로시클릴 : 본원에 사용된 "C3∼20헤테로시클릴"이란 용어는, C3∼20헤테로시클릭 화합물의 고리 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 얻어진 1가 부분을 의미하는 것으로서, 상기 화합물은 1개 또는 2개 이상의 고리(예를 들어, 스피로형, 융합형, 가교형 고리)를 보유하고, 3∼20개의 고리 원자를 보유하며, 이 고리중 1∼10개는 이종 원자이고, 상기 고리(들)중 1 이상은 헤테로시클릭 고리이다. 바람직하게, 각각의 고리는 3∼7개의 고리 원자를 보유하고, 이들중 1∼4개는 고리 이종원자이다. "C3∼20"은 탄소 원자이거나 또는 이종원자인 고리 원자를 의미한다.
하나의 질소 고리 원자를 보유하는 C3∼20헤테로시클릴기로서는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘 (테트라하이드로피롤), 피롤린 (예를 들어, 3-피롤린, 2,5-디하이드로피롤), 2H-피롤 또는 3H-피롤(이소피롤, 이소아졸), 피페리딘, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 및 아제핀으로부터 유도된 것들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
하나의 산소 고리 원자를 보유하는 C3∼20헤테로시클릴기의 예로서는 옥시란, 옥세탄, 옥솔란 (테트라하이드로푸란), 옥솔 (디하이드로푸란), 옥산 (테트라하이드로피란), 디하이드로피란, 피란(C6) 및 옥세핀으로부터 유도된 것들을 포함하나,이에 한정되는 것은 아니다. 치환된 C3∼20헤테로시클릴기의 예로서는 시클릭형인 당 예를 들어, 리보스, 릭소즈, 크실로즈, 갈락토즈, 수크로즈, 푸락토즈, 및 아라비노즈를 포함하는 푸라노즈 및 피라노즈를 포함한다.
하나의 황 고리 원자를 보유하는 C3∼20헤테로시클릴기의 예로서는 티이란, 티에탄, 티올란 (테트라하이드로티오펜), 티안(테트라하이드로티오피란) 및 티에판으로부터 유도된 것을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
2개의 산소 고리 원자를 보유하는 C3∼20헤테로시클릴기의 예로서는 디옥솔란, 디옥산, 및 디옥세판으로부터 유도된 것들을 포함한다.
2개의 질소 고리 원자를 보유하는 C3∼20헤테로시클릴기의 예로서는 이미다졸리딘, 피라졸리딘(디아졸리딘), 이미다졸린, 피라졸린 (디하이드로피라졸), 및 피페라진으로부터 유도된 것을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
하나의 질소 고리 원자와 하나의 산소 고리 원자를 보유하는 C3∼20헤테로시클릴기의 예로서는 테트라하이드로옥사졸, 디하이드로옥사졸, 테트라하이드로가속사졸, 디하이드로가속사졸, 모폴린, 테트라하이드로옥사진, 디하이드로옥사진, 및 옥사진으로부터 유도된 것을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
하나의 산소 고리 원자와 하나의 황 고리 원자를 보유하는 C3∼20헤테로시클릴기의 예로서는 옥사티올란 및 옥사티안(티옥산)으로부터 유도된 것을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
하나의 질소 고리 원자와 하나의 황 고리 원자를 보유하는 C3∼20헤테로시클릴기의 예로서는 티아졸린, 티아졸리딘 및 티오모폴린으로부터 유도된 것을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
C3∼20헤테로시클릴기의 다른 예로서는 옥사디아진 및 옥사티아진으로부터 유도된 것을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
1 이상의 옥소(=O)기를 추가로 보유하는 헤테로시클릴기로서는 다음의 것들로부터 유래된 것을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다 :
C5헤테로시클릭, 예컨대 푸라논, 피론, 피롤리돈 (피롤리디논), 피라졸론 (피라졸리논), 이미다졸리돈, 티아졸론 및 이소티아졸론;
C6헤테로시클릭, 예컨대 피페리디논 (피페리돈), 피페리딘디온, 피페라지논, 피페라진디온, 피리다지논 및 피리미디논 (예를 들어, 시토신, 티민, 우라실), 및 바비투르산;
융합된 헤테로시클릭, 예컨대 옥신돌, 퓨리논 (예를 들어, 구아닌), 벤조옥사졸리논, 벤조피론 (예를 들어, 쿠마린);
시클릭 무수물(고리중 -C(=O)-O-C(=O)-)로서, 말레산 무수물, 숙신산 무수물 및 글루타르산 무수물을 포함하되, 이에 한정되지는 않는 시클릭 무수물 ;
시클릭 카르보네이트(고리중 -O-C(=O)-O-)로서, 예컨대 에틸렌 카르보네이트 및 1,2-프로필렌 카르보네이트;
이미드(고리중 -C(=O)-NR-C(=O)-)로서, 숙신이미드, 말레이미드, 프탈이미드및 글루타리미드를 포함하되, 이에 한정되지는 않는 이미드 ;
락톤(시클릭 에스테르, 고리중 -O-C(=O)-)으로서, β-프로피오락톤, γ-부티로락톤, δ-발레로락톤 (2-피페리돈) 및 ε-카프로락톤 ;
락탐(시클릭 아미드, 고리중 -NR-C(=O)-)으로서, β-프로피오락탐, γ-부티로락탐, (2-피롤리돈), δ-발레로락탐 및 ε-카프로락탐 ;
시클릭 카르바메이트(고리중 -O-C(=O)-NR-), 예컨대 2-옥사졸리돈;
시클릭 우레아(고리중 -NR-C(=O)-NR-), 예컨대 2-이미다졸리돈 및 피리미딘-2,4-디온(예컨대, 티민, 우라실).
C5∼20아릴 : 본원에 있어서 "C5∼20아릴"은 C5∼20방향족 화합물의 방향족 고리 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 얻어진 1가 부분을 의미하며, 여기서 상기 화합물은 하나의 고리, 또는 2 이상의 고리(예를 들어, 융합형 고리)를 보유하고, 5∼20개의 고리 원자를 보유하며, 상기 고리(들)중 하나 이상은 방향족 고리이다.바람직하게, 각각의 고리는 5∼7개의 고리 원자를 보유한다.
"카르보아릴기"에서와 같이, 상기 고리 원자는 모두 탄소 원자일 수 있으며, 이 경우 상기 기는 통상적으로 "C5∼20카르보아릴"기로 칭하여 질 수 있다.
고리 이종원자를 보유하지 않는 C5∼20아릴기(즉, C5∼20카르보닐기)의 예로서는 벤젠(즉, 페닐)(C6), 나프탈렌(C10), 안트라센(C14), 페난트렌(C14), 나프타센(C18) 및 피렌(C16)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
방향족 고리가 아닌것 중 하나인, 융합된 고리를 포함하는 아릴기의 예로서는 인덴 및 플루오렌으로부터 유도된 기를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
대안적으로, 고리 원자는 "헤테로아릴기"에서와 같이, 산소, 질소 및 황을 포함하되 이에 한정되는 것은 아닌 1 이상의 이종원자를 포함할 수 있다. 이 경우, 상기 기는 "C5∼20헤테로아릴"기로 칭하여 질 수 있으며, 여기서 "C5∼20"은 탄소 원자이든 또는 이종 원자이든 고리 원자를 나타낸다. 바람직하게, 각각의 고리는 5∼7개의 고리 원자를 보유하며, 이중 0∼4개는 고리 이종원자이다.
C5∼20헤테로아릴기의 예로서는 푸란 (옥솔), 티오펜 (티올), 피롤 (아졸), 이미다졸 (1,3-디아졸), 피라졸 (1,2-디아졸), 트리아졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸 및 옥사트리아졸로부터 유도된 C5헤테로아릴 ; 및 이속사진, 피리딘 (아진), 피리다진 (1,2-디아진), 피리미딘 (1,3-디아진 ; 예컨대, 시토신, 티민, 우라실), 피라진 (1,4-디아진), 트리아진, 테트라졸 및 옥사디아졸 (푸라잔)로부터 유도된 C6헤테로아릴을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
융합된 고리를 포함하는 C5∼20헤테로시클릭기(이중 일부는 C5∼20헤테로아릴기임)의 예로서는 벤조푸란, 이소벤조푸란, 인돌, 이소이돌, 퓨린 (예컨대, 아데닌, 구아닌), 벤조티오펜, 벤지미다졸로부터 유도된 C9 헤테로시클릭기 ; 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조디아진, 피리도피리딘, 퀴녹살린으로부터 유도된 C10헤테로시클릭기 ; 카르바졸, 디벤조티오펜, 디벤조푸란으로부터 유도된 C13헤테로시클릭기 ; 아크리딘, 크산텐, 페녹사틴, 페나진, 페녹사진, 페노티아진으로부터 유도된 C14헤테로시클릭기를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 C1∼7알킬, C3∼20헤테로시클릴 및 C5∼20아릴 기는 단독으로 존재하든 또는 다른 치환체의 일부로서 존재하든, 이들 자체는 이들로부터 선택된 1 이상의 기와 이하 나열된 추가의 치환기로 임의 치환될 수 있다.
할로 :-F, -Cl, -Br 및 -I.
하이드록시 : -OH.
에테르 : -OR[식중, R은 에테르 치환기로서 예를 들어, C1∼7알킬기(이하에 기술된 바와 같이, C1∼7알콕시기라고도 칭하여짐), C3∼20헤테로시클릴기(C3∼20헤테로시클릴옥시기로도 칭하여짐), 또는 C5∼20아릴기(C5∼20아릴옥시기라고도 칭하여짐), 바람직하게는 C1∼7알킬기임]
C1∼7알콕시 : -OR[식중, R은 C1∼7알킬기임]. C1∼7알콕시기의 예로서는 -OCH3(메톡시), -OCH2CH3(에톡시) 및 -OC(CH3)3(tert-부톡시).
옥소 (케토, -온): =O. 치환기로서 옥소기(=O)를 보유하는 시클릭 화합물 및/또는 기의 예로서는 카르보시클릭 예컨대, 시클로펜타논 및 시클로헥사논 ;헤테로시클릭, 예컨대 피론, 피롤리돈, 피라졸론, 피라졸리논, 피페리돈, 피페리딘디온, 피페라진디온 및 이미다졸리돈 ; 시클릭 무수물, 예컨대, 말레산 무수물 및 숙신산 무수물(이에 한정되는 것은 아님) ; 시클릭 카르보네이트 예컨대, 프로필렌 카르보네이트 ; 이미드 예컨대, 숙신이미드 및 말레이미드(이에 한정되는 것은 아님) ; 락톤(시클릭 에스테르, 고리중 -O-C(=O)-) 예컨대, β-프로피오락톤, γ-부티로락톤, δ-발레로락톤 및 ε-카프로락톤 (이에 한정되는 것은 아님) ; 및 락탐(시클릭 아미드, 고리중 -NH-C(=O)-) 예컨대, β-프로피오락탐, γ-부티로락탐 (2-피롤리돈), δ-발레로락탐 및 ε-카프로락탐 (이에 한정되는 것은 아님)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이미노(이민) : =NR[식중, R은 이미노 치환기 예컨대, 수소, C1∼7알킬기, C3∼20헤테로시클릭기 또는 C5∼20아릴기 바람직하게는 수소 또는 C1∼7알킬기임]. 에스테르기의 예로서는 =NH, =NMe, =NEt 및 =NPh를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
포르밀(카르발데히드, 카르복살데히드) :-C(=O)H.
아실(케토) : -C(=O)R[식중, R은 아실 치환기 예컨대, C1∼7알킬기(C1∼7알킬아실 또는 C1∼7알카노일이라고도 칭함), C3∼20헤테로시클릴기(C3∼20헤테로시클릴아실이라고도 칭함), 또는 C5∼20아릴기(C5∼20아릴아실이라고도 칭함), 바람직하게는 C1∼7알킬기임]. 아실기의 예로서는 -C(=O)CH3(아세틸), -C(=O)CH2CH3(프로피오닐), -C(=O)C(CH3)3(부티릴) 및 -C(=O)Ph (벤조일, 페논)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
카르복시(카르복실산) : -COOH.
에스테르(카르복실레이트, 카르복실산 에스테르, 옥시카르보닐) : -C(=O)OR[식중, R은 에스테르 치환기 예컨대, C1∼7알킬기, C3∼20헤테로시클릴기, 또는 C5∼20아릴기 바람직하게는, C1∼7알킬기임]. 에스테르기의 예로서는 -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3및 -C(=O)OPh를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
아실옥시(역 에스테르) : -OC(=O)R[식중, R은 아실옥시 치환기 예를 들어, C1∼7알킬기, C3∼20헤테로시클릴기, 또는 C5∼20아릴기, 바람직하게는 C1∼7알킬기임]. 아실옥시기의 예로서는 -OC(=O)CH3(아세톡시), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C (CH3)3, -OC(=O)Ph 및 -OC(=O)CH2Ph를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
아미도(카르바모일, 카르바밀, 아미노카르보닐, 카르복사미드) : -C(=O)NR1R2[식중, R1및 R2는 아미노기에 관하여 정의된 바와 같이 독립적으로 아미노 치환기임]. 아미도기의 예로서는 -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHCH2CH3및 -C(=O)N(CH2CH3)2, 그리고 R1및 R2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 예를 들어, 피페리디노카르보닐, 모폴리노카르보닐, 티오모폴리노카르보닐 및 피페라지노카르보닐에서와 같은 헤테로시클릭 구조를 형성하는 아미도기를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
아실아미도(아실아미노) : -NR1C(=O)R2[식중, R1은 아미드 치환기로서 예컨대, 수소, C1∼7알킬기, C3∼20헤테로시클릴기, 또는 C5∼20아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C1∼7알킬기이고, R2는 아실 치환기 예를 들어, C1∼7알킬기, C3∼20헤테로시클릴기 또는 C5∼20아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C1∼7알킬기이다. 아실아미드기의 예로서는 -NHC(=O)CH3, -NHC(=O)CH2CH3및 -NHC(=O)Ph를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. R1및 R2는 예를 들어, 숙신이미딜, 말레이미딜 및 프탈이미딜에서와 같이, 함께 시클릭 구조를 형성할 수 있다.
아실우레이도 : -N(R1)C(O)NR2C(O)R3[식중, R1및 R2는 독립적으로 우레이도 치환기 예를 들어, 수소, C1∼7알킬기, C3∼20헤테로시클릴기 또는 C5∼20아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C1∼7알킬기임]. R3은 상기 아실기에 관하여 정의된 바와 같은 아실기이다. 아실우레이도기의 예로서는 -NHCONHC(O)H, NHCONMeC(O)H, -NHCONEtC(O)H, -NHCONMeC(O)Me, -NHCONEtC(O)Et, NMeCONHC(O)Et, -NMeCONHC(O)Me, -NMeCONHC(O)Et, NMeCONMeC(O)Me, -NMeCONEtC(O)Et 및 -NMeCONHC(O)Ph를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
카르바메이트 : -NR1-C(O)-OR2[식중, R1은 아미노기에 관하여 정의된 바와 같은 아미노 치환기이고, R2는 에스테르기에 관하여 정의된 바와 같은 에스테르기이다. 카르바메이트기의 예로서는 -NH-C(O)-O-Me, -NMe-C(O)-O-Me, -NH-C(O)-O-Et, -NMe-C(O)-O-t-부틸 및 -NH-C(O)-O-Ph를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
티오아미도(티오카르바밀) : -C(=S)NR1R2[식중, R1및 R2는 독립적으로 아미노기에 관하여 정의된 바와 같은 아미노 치환기임]. 아미도기의 예로서는 -C(=S)NH2, -C(=S)NHCH3, -C(=S)N(CH3)2및 -C(=S)NHCH2CH3를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
테트라졸릴 : 4개의 질소 원자와 1개의 탄소 원자를 갖는 5원 방향족 고리이다.
아미노 : -NR1R2[식중, R1및 R2는 독립적으로 아미노 치환기 예를 들어, 수소, C1∼7알킬기(C1∼7알킬아미노 또는 디-C1∼7알킬아미노라고도 칭함), C3∼20헤테로시클릴기 또는 C5∼20아릴기, 바람직하게는 H 또는 C1∼7알킬기이거나, 또는 "시클릭" 아미노기인 경우, R1및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 취하여져, 4∼8개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 아미노기의 예로서는 -NH2, -NHCH3, -NHC(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2및 -NHPh를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 시클릭 아미노기의 예로서는 아지리디노, 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모폴리노 및 티오모폴리노를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이미노 : =NR [식중, R은 이미노 치환기로서 예컨대, 수소, C1∼7알킬기, C3∼20헤테로시클릴기 또는 C5∼20아릴기 바람직하게는, H 또는 C1∼7알킬기임].
아미딘 : -C(=NR)NR2[식중, R은 각각 아미딘 치환기 예를 들어, 수소, C1∼7알킬기, C3∼20헤테로시클릴기, C5∼20아릴기 바람직하게는, H 또는 C1∼7알킬기임]. 아미딘 기의 예로서는 -C(=NH)NH2가 있다.
카르바조일(히드라지노카르보닐) : -C(O)-NN-R1[식중, R1은 아미노기에 관하여 정의한 바와 같은 아미노 치환기임]. 아지도기의 예로서는 -C(O)-NN-H, -C(O)-NN-Me, -C(O)-NN-Et, -C(O)-NN-Ph 및 -C(O)-NN-CH2-Ph를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
니트로 : -NO2.
니트로소 : -NO.
아지도 : -N3.
시아노(니트릴, 카르보니트릴) : -CN.
이소시아노 : -NC.
시아네이토 : -OCN.
이소시아네이토 : -NCO.
티오시아노(티오시아네이토) : -SCN.
이소티오시아노(이소티오시아네이토) : -NCS.
설프히드릴(티올, 메르캅토) : -SH.
티오에테르(설피드) : -SR [식중, R은 티오에테르 치환기 예를 들어, C1∼7알킬기(C1∼7알킬티오기라고도 칭함), C3∼20헤테로시클릴기 또는 C5∼20아릴기, 바람직하게는, C1∼7알킬기임]. C1∼7알킬티오기의 예로서는 -SCH3및 -SCH2CH3를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
디설피드 : -SS-R [식중, R은 디설피드 치환기 예를 들어, C1∼7알킬기, C3∼20헤테로시클릴기, 또는 C5∼20아릴기, 바람직하게는, C1∼7알킬기(C1∼7알킬 디설피드라고도 칭함)임]. C1∼7알킬 디설피드기의 예로서는 -SSCH3및 -SSCH2CH3를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
설폰(설포닐) : -S(=O)2R [식중, R은 설폰 치환기 예를 들어, C1∼7알킬기, C3∼20헤테로시클릴기 또는 C5∼20아릴기, 바람직하게는 C1∼7알킬기임]. 설폰기의 예로서는 -S(=O)2CH3(메탄설포닐, 메실), -S(=O)2CF3(트리플릴), -S(=O)2CH2CH3, -S(=O)2C4F9(노나플릴), -S(=O)2CH2CF3(트레실), -S(=O)2Ph (페닐설포닐), 4-메틸페닐설포닐 (토실), 4-브로모페닐설포닐 (브로실) 및 4-니트로페닐 (노실)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
설핀(설피닐, 설폭시드) : -S(=O)R [식중, R은 설핀 치환기 예를 들어, C1∼7알킬기, C3∼20헤테로시클릴기 또는 C5∼20아릴기, 바람직하게는, C1∼7알킬기임]. 설핀기의 예로서는 -S(=O)CH3및 -S(=O)CH2CH3를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
설포닐옥시 : -OS(=O)2R [식중, R은 설포닐옥시 치환기 예를 들어, C1∼7알킬기, C3∼20헤테로시클릴기 또는 C5∼20아릴기, 바람직하게는 C1∼7알킬기임]. 설포닐옥시기의 예로서는 -OS(=O)2CH3및 -OS(=O)2CH2CH3를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
설피닐옥시 : -OS(=O)R [식중, R은 설피닐옥시 치환기 예를 들어, C1∼7알킬기, C3∼20헤테로시클릴기 또는 C5∼20아릴기, 바람직하게는 C1∼7알킬기임]. 설피닐옥시기의 예로서는 -OS(=O)CH3및 -OS(=O)CH2CH3를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
설파미노 : -NR1S(=O)2OH [식중, R1은 아미노기에 대하여 정의한 바와 같은아미노 치환기임]. 설파미노기의 예로서는 -NHS(=O)2OH 및 -N(CH3)S(=O)2OH를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
설폰아미노 : -NR1S(=O)2R [식중, R1은 아미노기에 대하여 정의한 바와 같은 아미노 치환기이고, R은 설폰아미노 치환기 예를 들어, C1∼7알킬기, C3∼20헤테로시클릴기 또는 C5∼20아릴기, 바람직하게는 C1∼7알킬기임]. 설폰아미노기의 예로서는 -NHS(=O)2CH3및 -N(CH3)S(=O)2C6H5를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 설폰아미노기의 특정 부류는 설탐으로부터 유래된 것들이 있으며,
설핀아미노 : -NR1S(=O)R [식중, R1은 아미노기에 대하여 정의한 바와 같은 아미노 치환기이고, R은 설핀아미노 치환기 예를 들어, C1∼7알킬기, C3∼20헤테로시클릴기 또는 C5∼20아릴기, 바람직하게는 C1∼7알킬기임]. 설핀아미노기의 예로서는 -NHS(=O)CH3및 -N(CH3)S(=O)C6H5를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
설파밀 : -S(=O)NR1R2[식중, R1및 R2는 독립적으로 아미노기에 대하여 정의한 바와 같은 아미노 치환기임]. 설파밀기의 예로서는 -S(=O)NH2, -S(=O)NH(CH3), -S(=O)N(CH3)2, -S(=O)NH(CH2CH3), -S(=O)N(CH2CH3)2및 -S(=O)NHPh 를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
설폰아미노 : -NR1S(=O)2R [식중, R1은 아미노기에 대하여 정의한 바와 같은 아미노 치환기이고, R은 설폰아미노 치환기 예를 들어, C1∼7알킬기, C3∼20헤테로시클릴기 또는 C5∼20아릴기, 바람직하게는 C1∼7알킬기임]. 설폰아미노기의 예로서는 -NHS(=O)2CH3및 -N(CH3)S(=O)2C6H5를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 설폰아미노기의 특정 부류는 설탐으로부터 유도된 것으로서, 이 기에 있어서, R1및 R중 하나는 C5∼20아릴기, 바람직하게 페닐이면, R1및 R중 다른 하나는 C5∼20아릴기에 연결된 두자리 기 예컨대, C1∼7알킬기로부터 유도된 두자리 기이다. 이러한 기의 예로서는 다음의 것들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
포스포라미디트 : -OP(OR1)-NR2 2[식중, R1및 R2는 포스포라미디트 치환기 예를 들어, -H, (임의 치환된) C1∼7알킬기, C3∼20헤테로시클릴기 또는 C5∼20아릴기, 바람직하게는 -H, C1∼7알킬기 또는 C5∼20아릴기임]. 포스포라미디트기의 예로서는 -OP(OCH2CH3)-N(CH3)2, -OP(OCH2CH3)-N(i-Pr)2및 -OP(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
포스포라미디트 : -OP(=O)(OR1)-NR2 2[식중, R1및 R2는 포스포라미디트 치환기 예를 들어, -H, (임의 치환된) C1∼7알킬기, C3∼20헤테로시클릴기 또는 C5∼20아릴기, 바람직하게는 -H, C1∼7알킬기 또는 C5∼20아릴기임]. 포스포라미디트기의 예로서는 -OP(=O)(OCH2CH3)-N(CH3)2, -OP(=O)(OCH2CH3)-N(i-Pr)2및 -OP(=O)(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
다수의 경우에, 치환기 자체는 치환될 수 있다. 예를 들어, C1∼7알콕시기는 예를 들어, C1∼7알킬 (C1∼7알킬-C1∼7알콕시기라고도 칭함) 예를 들어, 시클로헥실메톡시, C3∼20헤테로시클릴기 (C5∼20아릴-C1∼7알콕시기라고도 칭함) 예를 들어, 프탈이미도에톡시 또는 C5∼20아릴기 (C5∼20아릴-C1∼7알콕시기라고도 칭함) 예를 들어, 벤질옥시로 치환될 수 있다.
포함된 다른 형태
상기 치환기들의 널리 공지된 이온형, 염형, 용매화물형 및 보호형이 포함된다. 예를 들어, 카르복실산(-COOH)을 참고로 하였을때, 이의 음이온(카르복실레이트) 형 (-COO-), 염 또는 용매화물 뿐만 아니라, 통상적인 보호형도 포함된다. 이와 유사하게, 아미노기를 참고로 하였을때, 아미노기의 양성자화형(-N+HR1R2), 염 또는 용매화물 예를 들어, 하이드로클로라이드 염 뿐만 아니라, 아미노기의 통상의 보호형도 포함된다. 이와 유사하게, 히드록실기를 참고로 하였을때, 이의 음이온형(-O-), 염 또는 용매화물 뿐만 아니라, 이 히드록실기의 통상적인 보호형도 포함된다.
이성체, 염, 용매화물, 보호형 및 전구약물
임의의 화합물은 1 이상의 특정 기하학적, 광학적, 거울상이성체, 부분입체이성체, 에피머, 입체이성체, 토토머, 구조적 또는 비등방성 형태 예컨대, cis-형 및 trans-형 ; E-형 및 Z-형 ; c-형, t-형 및 r-형 ; 엔도-형 및 엑소-형 ; R-형, S-형 및 메소-형 ; D-형 및 L-형 ; d-형 및 l-형 ; (+)형 및 (-)형 ; 케토-형, 에놀-형 및 에놀레이트-형 ; syn-형 및 anti-형 ; 향사-형 및 배사-형 ; α-형 및 β-형 ; 세로형(axial form) 및 가로형(equatorial form) ; 보트형, 의자형, 비틀린형, 밀봉형 및 반의자형 ; 및 이들의 조합형(이하 이들을 모두 "이성체"(또는 "이성체형"이라 칭함) (이들에 한정되는 것은 아님)으로 존재할 수 있다.
이하 논의될 바와 같은 토토머형을 제외하고, 본원에 사용된 "이성체"라는 용어에서 특별히 배제되는 것은, 구조(또는 구성) 이성체(즉, 오로지 공간내 원자의 위치가 다른 것이 아니라, 원자간 결합이 상이한 이성체)임을 주목해야 할 것이다. 예를 들어, 메톡시기 -OCH3에 대한 기준은 이의 구조 이성체인 하이드록시메틸기 즉, -CH2OH에 대한 기준인 것으로 추론되지는 않는다. 이와 유사하게, 오르토-클로로페닐에 대한 기준은 이의 구조 이성체인 메타-클로로페닐에 대한 기준인 것으로 추론되지는 않는다. 그러나, 구조군에 대한 기준은 이 군에 포함되는 구조 이성체형을 포함할 수 있다[예를 들어, C1∼7알킬은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고 ; 부틸은 n-, iso-, sec- 및 tert-부틸을 포함하며 ; 메톡시페닐은 오르토-, 메타- 및 파라-메톡시페닐을 포함한다].
상기에 있어서, 예를 들어, 다음과 같은 토토머 쌍들에서와 같이, 토토머형 예를 들어, 케토형, 에놀형 및 에놀레이트형은 배제되지 않는다 : 케노/에놀(이하 도시함), 이민/엔아민, 아미드/이미노 알코올, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/엔에티올, N-니트로소/하이록시아조 및 니트로/아시-니트로.
"이성체"라는 용어에 특별히 포함된 것들은 1 이상의 동위원소 치환을 보유하는 화합물이다. 예를 들어, H는 임의의 동위 원소형 예컨대,1H,2H(D) 및3H(T)일 수 있고 ; C는 임의의 동위 원소형 예컨대,12C,13C 및14C일 수 있으며 ; O는 임의의 동위 원소형 예컨대,16O 및18O일 수 있다.
달리 특정하지 않는한, 특정 화합물에 대한 기준에는 이러한 모든 이성체형을 포함하는데, 예를 들어, (전체적으로 또는 부분적으로) 라세미체인 것과 기타 이의 혼합형을 포함한다. 이러한 이성체형의 제조(예를 들어, 비대칭적 합성법) 및 분리(예를 들어, 분별 결정 및 크로마토그래피 방법)는 당업계에 공지된 방법, 또는 본원에 교시된 방법 즉, 공지된 방법을 공지의 방식으로 채택함으로써 용이하게 수행될 수 있다.
달리 특정하지 않는한, 특정 화합물에 대한 기준으로서는 예를 들어, 이하에기술된 바와 같은 이의 이온형, 염형, 용매화물형 및 보호형도 포함한다.
활성 화합물의 해당 염 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 염을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 또는 바람직할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예로서는 문헌[Berge et al. , 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci. , Vol. 66, pp. 1-19]에 기술되어 있다.
예를 들어, 화합물이 음이온이거나, 또는 음이온일 수 있는 작용기(예를 들어, -COOH의 경우에는 -COO-)를 보유하면, 염은 적당한 양이온으로 형성될 수 있다. 적당한 무기 양이온의 예로서는 알칼리 금속 이온 예컨대, Na+및 K+, 알칼리토 양이온 예컨대, Ca2+및 Mg2+및 기타 양이온 예컨대, Al3+를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적당한 유기 양이온의 예로서는 암모늄 이온(즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온(예를 들어, NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 몇몇 적당한 치환 암모늄 이온의 예로서는 다음의 것들로부터 유도된 것을 포함한다 : 에틸아민, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메타민, 그리고 아미노산 예컨대, 리신 및 아르기닌. 통상의 4차 암모늄 이온의 예로서는 N(CH3)4 +가 있다.
화합물이 양이온이거나, 또는 양이온일 수 있는 작용기(예를 들어, -NH2의 경우에는 -NH3 +)를 가질 경우, 염은 적당한 음이온으로 형성될 수 있다. 적당한 무기 음이온의 예로서는 다음의 무기산들로부터 유도된 것을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다 : 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산 및 아인산. 적당한 유기 음이온의 예로서는 다음의 유기산들로부터 유도된 것들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다 : 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 팔미트산, 락트산, 말산, 팜산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 아스파르트산, 벤조산, 신남산, 피루브산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 페닐설폰산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 판토텐산, 이세티온산, 발레르산, 락토비온산 및 글루콘산. 적당한 중합체 음이온의 예로서는 다음의 중합체 산으로부터 유도된 것을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다 : 탄닌산, 카르복시메틸 셀룰로즈.
활성 화합물의 해당 용매화물을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 또는 바람직할 수 있다. 본원에 사용된 "용매화물"이란 용어는, 통상적인 의미로서 용질(예를 들어, 활성 화합물, 이 활성 화합물의 염) 및 용매의 복합체를 의미한다. 상기 용매가 물이면, 용매화물은 수화물 예를 들어, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등을 의미할 수 있다.
화학적으로 보호된 형태인 활성 화합물을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이편리하거나 또는 바람직할 수 있다. 본원에 사용된 "화학적으로 보호된 형태"란 용어는 1 이상의 반응성 작용기가 바람직하지 않은 화학 반응으로부터 보호되는 화합물 즉, 보호된 기 또는 보호하는 기(마스킹된 기 또는 마스킹하는 기, 또는 블로킹된 기 또는 블로킹하는 기라고도 공지됨)의 형태인 화합물을 의미한다. 반응성 작용기를 보호함으로써, 보호된 기에 영향을 미치지 않고 다른 비보호된 반응성 작용기가 관여하는 반응이 수행될 수 있으며 ; 보호하는 기는 일반적으로 다음 단계에서, 분자의 나머지 부분에 실질적으로 영향을 미치지 않고 제거될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts, Wiley, 1999]을 참조하시오.
예를 들어, 하이드록시기는 에테르(-OR) 또는 에스테르(-OC(=O)R)로서 보호될 수 있으며, 그 예로서는, t-부틸 에테르 ; 벤질, 벤즈히드릴 (디페닐메틸) 또는 트리틸 (트리페닐메틸) 에테르 ; 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 에테르 ; 또는 아세틸 에스테르 (-OC(=O)CH3, -OAc)이 있다.
예를 들어, 알데히드 또는 케톤 기는 각각 아세탈 또는 케탈로서 보호될 수 있으며, 여기서 카르보닐기(>C=O)는 예를 들어, 1차 알코올과 반응함으로써 디에테르(>C(OR)2)로 전환된다. 알데히드 또는 케톤 기는 산의 존재하에 과량의 물을 사용하여 가수분해함으로써 용이하게 재생된다.
예를 들어, 아민기는 예를 들어, 아미드 또는 우레탄 예컨대, 메틸 아미드(-NHCO-CH3) ; 벤질옥시 아미드(-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz) ; t-부톡시 아미드(-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc) ; 2-비페닐-2-프로폭시 아미드(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), 9-플루오레닐메톡시 아미드(-NH-Fmoc), 6-니트로버라트릴옥시 아미드(-NH-Nvoc), 2-트리메틸실릴에틸옥시 아미드(-NH-Teoc), 2,2,2-트리클로로에틸옥시 아미드(-NH-Troc), 알릴옥시 아미드(-NH-Alloc), 2-(페닐설포닐)에틸옥시 아미드(-NH-Psec)로서 보호될 수 있거나 ; 또는 적당한 경우에는 N-산화물(>NO$)로서 보호될 수 있다.
예를 들어, 카르복실산기는 에스테르 예를 들어, C1∼7알킬 에스테르(예컨대, 메틸 에스테르, t-부틸 에스테르) ; C1∼7할로알킬 에스테르(예를 들어, C1∼7트리할로알킬 에스테르) ; 트리C1∼7알킬실릴-C1∼7알킬 에스테르 ; 또는 C5∼20아릴-C1∼7알킬 에스테르(예컨대, 벤질 에스테르 ; 니트로벤질 에스테르) ; 또는 아미드 예를 들어, 메틸 아미드로서 보호될 수 있다.
예를 들어, 티올기는 티오에테르(-SR) 예를 들어, 벤질 티오에테르 ; 아세트아미도메틸 에테르(-S-CH2NHC(=O)CH3)로서 보호될 수 있다.
전구 약물의 형태인 활성 화합물을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 또는 바람직할 수 있다. 본원에 사용된 "전구 약물"이라는 용어는 (예를 들어, 생체내) 대사화될 때, 바람직한 활성 화합물을 생성시키는 화합물을 의미한다. 통상적으로 전구 약물은 불활성이거나, 또는 활성 화합물보다는 활성이 떨어지지만, 유리한 취급 특성, 투여 특성 또는 대사 특성을 제공할 수 있다.
예를 들어, 몇몇 전구 약물은 활성 화합물의 에스테르(예를 들어, 대사에 불안정한 생리학적 허용 가능 에스테르)이다. 대사중에, 에스테르기(-C(=O)OR)는 분해되어 활성 약물이 된다. 이러한 에스테르는 예를 들어, 모화합물중 카르복실산기(-C(=O)OH)중 임의의 것을 에스테르화하여 생성될 수 있는데, 적당한 경우, 모화합물에 존재하는 임의의 기타 반응성 기가 보호되기 이전에 필요에 따라서 탈보호될 수 있다. 이러한 대사에 불안정한 에스테르의 예로서는 R이 C1∼7알킬(에컨대, -Me, -Et) ; C1∼7아미노알킬(예컨대, 아미노에틸 ; 2-(N,N-디에틸아미노)에틸 ; 2-(4-모폴리노)에틸) ; 및 아실옥시-C1∼7알킬 (예컨대, 아실옥시메틸 ; 아실옥시에틸 ; 예컨대, 피발로일옥시메틸 ; 아세톡시메틸 ; 1-아세톡시에틸 ; 1-(1-메톡시-1-메틸)에틸-카르보닐옥시에틸 ; 1-(벤조일옥시)에틸 ; 이소프로폭시-카르보닐옥시메틸 ; 1-이소프로폭시-카르보닐옥시에틸 ; 시클로헥실-카르보닐옥시메틸 ; 1-시클로헥실-카르보닐옥시에틸 ; 시클로헥실옥시-카르보닐옥시메틸 ; 1-시클로헥실옥시-카르보닐옥시에틸 ; (4-테트라하이드로피라닐옥시)카르보닐옥시메틸 ; 1-(4-테트라하이드로피라닐옥시)카르보닐옥시에틸 ; (4-테트라하이드로피라닐)카르보닐옥시메틸 ; 및 1-(4-테트라하이드로피라닐)카르보닐옥시에틸인 것을 포함한다.
또한, 일부 전구 약물은 효소적으로 활성화되어, 활성 화합물, 또는 추가의 화학 반응시 활성 화합물이 되는 화합물이 된다. 예를 들어, 이러한 전구약물의 예로서는 당 유도체 또는 기타 글리코시드 컨쥬게이트일 수 있거나, 또는 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다.
선택적 저해
"선택적 저해"란, 하나의 효소를 1 이상의 다른 효소들보다도 더 많이 저해하는 것을 의미한다. 이러한 선택성은 하나의 효소 활성의 50%를 저해하는데 필요한 화합물의 농도(IC50)와 다른 효소 활성의 50%를 저해하는데 필요한 동일한 화합물의 농도((IC50)를 비교함으로써 측정된다(이하 참조). 결과를 비율로서 나타내었다. 이 비율이 1보다 크면, 테스트된 화합물은 그 저해 작용에 있어서 선택성을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 DNA-PK에 대한 선택성은 PI 3-키나제에 비하여 3, 10, 20 또는 50 배 더 큰 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물의 DNA-PK에 대한 선택성은 ATM에 비하여 5, 10, 50 또는 100 배 더 큰 것이 바람직하다.
선택성을 측정하기 위하여 사용된 IC50은 본원에 기술된 방법에 의하여 측정하는 것이 바람직하다.
발명의 상세한 설명
화학식 Ⅰ에서, R1및 R2이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4∼8개의 원자를 보유하는 헤테로시클릭 고리를 형성할때, (최소 4개의 고리 원자를 보유한다는 점을 제외하고) 상기 정의한 바와 같은 C4∼20헤테로시클릴기의 일부를 형성할 수 있으며, 상기 기는 1 이상의 질소 고리 원자를 함유하여야 한다. R1및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5개, 6개 또는 7개의 원자, 더욱 바람직하게는 6개의 고리 원자를 보유하는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것이 바람직하다.
하나의 질소 원자를 보유하는 단일 고리로서는 아제티딘, 아제티딘, 피롤리딘(테트라하이드로피롤), 피롤린(예를 들어, 3-피롤린, 2,5-디하이드로피롤), 2H-피롤 또는 3H-피롤(이소피롤, 이소아졸), 피페리딘, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘 및 아제핀을 포함하고 ; 2개의 질소 원자는 이미다졸리딘, 피라졸리딘(디아졸리딘), 이미다졸린, 피라졸린(디하이드로피라졸) 및 피페라진을 포함하며 ; 1개의 질소 및 1개의 산소는 테트라하이드로옥사졸, 디하이드로옥사졸, 테트라하이드로옥사졸, 디하이드로가속사졸, 모폴린, 테트라하이드로옥사진, 디하이드로옥사진 및 옥사진을 포함하고 ; 1개의 질소 및 1개의 황은 티아졸린, 티아졸리딘 및 티오모폴린을 포함한다.
바람직한 고리는 질소 이외에 1개의 이종 원자를 함유하는 것들이며, 특히 바람직한 이종 원자로서는 산소와 황이 있다. 그러므로, 바람직한 기들로서는 모폴리노, 티오모폴리오, 티아졸리닐이 있다. 추가의 이종 원자를 보유하지 않는 바람직한 기로서는 피롤리디노를 포함한다.
가장 바람직한 기들로서는 모폴리노 및 티오모폴리노가 있다.
전술한 바와 같이, 이러한 헤테로시클릭기들 자체는 치환될 수 있으며 ; 이때 치환기의 바람직한 부류는 C1∼7알킬기이다. 헤테로시클릭기가 모폴리노일때, 치환기(들)는 메틸 또는 에틸이 바람직하며, 메틸이 더욱 바람직하다. 유일한 메틸 치환기는 2번 위치에 있는 것이 가장 바람직하다.
상기 나열한 단일 고리기와 마찬가지로, 다리 또는 가교를 보유하는 고리도구체화되어 있다. 기가 질소 및 산소 원자를 함유하는 이러한 유형의 고리의 예는
이 있다. 이의 명칭은 각각 8-옥사-3-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일, 6-옥사-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일, 2-옥사-5-아자-비시클로[2.2.1]헵트-5-일 및 7-옥사-3-아자-비시클로[4.1.0]헵트-3-일이다.
본 발명의 제1 측면에 제시된 단서는, X 및 Y가 CR4및 O이고, R3및 R4는 함께 융합된 벤젠 고리를 형성하며, R1및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모폴리노기를 형성하고, 융합된 벤젠은 유일한 치환기로서 8번 위치에 치환기를 보유하지 않는 화합물은 제외하는 것이 바람직하다. 다른 바람직한 구체예는 X 및 Y가 CR4및 O이고, R3및 R4가 함께 융합된 벤젠 고리를 형성하며, R1및 R2는 이들이 부착된 N과 함께 모폴리노기를 형성하고, 융합된 벤젠은 페닐기인 유일한 치환기를 보유하지 않는다.
화학식 Ⅰa의 화합물의 바람직한 측면
화학식 Ⅰa중 R1및 R2는 함께 모폴리노기를 형성하는 것이 바람직하다.
화학식 Ⅰa의 화합물의 하나의 바람직한 측면에서, R4는 H인 것이 바람직하다. R3은 바람직하게는 C5∼20아릴기, 더욱 바람직하게는 C5∼20카르보아릴기이고, 특히 임의 치환된 페닐기이다. 바람직한 치환기로서는 할로(특히, 플루오로 및 클로로), C1∼7알킬(특히, C1알킬 또는 t-부틸), 에테르, 알콕시(특히, 메톡시), 니트로, 시아노, 아실, 포르밀, 에스테르, 아실옥시, 하이드록시, 카르복시, C5∼20아릴(특히, 페닐), C3∼20헤테로시클릴, 아실아미도, 아실우레이도, 티오우레이도, 카르바메이트, 카르바조일, 아미도 및 아미노를 포함한다.
R3이 C5∼20아릴일때, 바람직한 기의 예로서는 임의 치환된 나프탈렌, 퀴닐린, 피리딘, 인돌, 인다졸, 피라진, 피롤, 이미다졸, 티오펜, 티아졸, 벤조[b]티오펜, 푸란 및 벤조푸란을 포함한다.
R3은 1 이상의 치환기, 바람직하게는 하나의 치환기로 치환될 수 있다. R3은 일치환 페닐인 것이 바람직하다.
R3이 페닐을 제외한 C5∼20아릴기인 경우, 바람직한 치환기는 C1∼7알킬, 포르밀 및 에테르(구체적으로 알콕시)를 포함한다.
R3이 C3∼20아릴기일때, 치환기는 아릴기상의 임의의 위치에 존재할 수 있다. 따라서, R3이 임의 치환된 페닐일때 상기 치환기는 오르토- (2-), 메타- (3-) 또는 파라- (4-) 위치에 있을 수 있다. 일반적으로 치환기는 파라- (또는 4-) 위치에 존재하는 것이 바람직하다. R3은 4-치환된 페닐인 것이 바람직하다. 이 치환기의 특성을 이하에 기술하였다.
바람직한 R 3 치환기
바라직한 치환기의 제1 군에는 할로(특히, 플루오로 및 클로로), C1∼7알킬(특히, t-부틸) 및 알콕시(특히, 메톡시)를 포함한다.
이 부류의 바람직한 화합물로서는 2-(모폴린-4-일)-6-페닐-피란-4-온 (화합물 285), 2-(4-클로로페닐)-6-(모폴린-4-일)-피란-4-온 (화합물 284), 2-(3-메톡시페닐)-6-(모폴린-4-일)-피란-4-온 (화합물 287), 2-(4-tert-부틸-페닐)-6-(모폴린-4-일)-피란-4-온 (화합물 289), 2-(2-메톡시페닐)-6-(모폴린-4-일)-피란-4-온 (화합물 286), 2-(4-메톡시페닐)-6-(모폴린-4-일)-피란-4-온(화합물 288), 6-(4-플루오로페닐)-2-(모폴린-4-일)피란-4-온 (화합물 292), 6-(3-플루오로페닐)-2-(모폴린-4-일)피란-4-온 (화합물 291) 및 6-(2-플루오로페닐)-2-(모폴린-4-일)피란-4-온 (화합물 290)을 포함하며, 이중에서도 6-(4-플루오로페닐)-2-(모폴린-4-일)피란-4-온 (화합물 292)이 가장 바람직하다[도 3 참조].
바람직하게, 치환기는 C1∼7알킬기이고, 특히 C1알킬 또는 t-부틸이다. 바람직하게 R3은 C1∼7알킬(즉, C1∼7알킬렌)이고, 바람직한 치환기에 관하여는 이하에 기술하였다.
바람직한 치환기의 제2 부류는 아실아미도, 아실우레이도, 티오우레이도, 카르바메이트, 카르바조일, 아미도 및 아미노를 포함한다.
상기 정의한 바에 따르면, 바람직한 아실아미도, 아실우레이도, 티오우레이도, 카르바메이트, 카르바조일, 아미도 및 아미노 치환기의 아미노, 아실, 에스테르, 아실옥시 및 아미드 기는 독립적으로 H, C1∼7알킬(치환된 C1∼7알킬 즉, C1∼7알킬렌 포함), C5∼20아릴(C5∼20아랄킬 포함), C3∼20헤테로시클릭 또는 이들 기중 2개는 헤테로시클릭을 형성하는 것이 바람직하다. 바람직하게, 상기 아미노, 아실, 에스테르, 아실옥시 및 아미드 기는 독립적으로 3∼7개의 고리 원자를 함유하는 H, C1알킬, 페닐 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 2 이상의 기는 헤테로시클릴 고리를 형성한다.
바람직한 치환기의 제2 부류중 아미노, 아실, 에스테르, 아실옥시 및 아미드 기가 C3∼20아릴인 경우, 이 C5∼20아릴은 페닐, 벤질, 피리딘, 피리미딘, 옥사진, 푸란, 티오펜, 이미다졸 또는 옥사졸이다.
바람직한 치환기의 제2 부류중 아미노, 아실, 에스테르, 아실옥시 및 아미드 기가 C3∼20헤테로시클릴인 경우, 이 기들은 3∼7개의 고리 원자를 보유하며, 바람직하게는 1∼4개의 고리 이종 원자를 보유한다.
상기 바람직한 치환기의 제2 부류의 아미노, 아실, 에스테르, 아실옥시 및 아미드 기들중 2개가 바람직한 치환기로부터 유래된 이종 원자를 포함하는 헤테로시클릴을 형성하는 경우, 상기 헤테로시클릴은 바람직하게는 3∼7개의 고리의 일원을 포함한다. 바람직하게 상기 헤테로시클릴은 1∼4개의 고리 이종 원자를 함유한다. 바람직한 헤테로시클릴의 예로서는 피페라진 및 아제핀, 모폴린 및 티오모폴린으로부터 유래된 것들을 포함한다,
추가의 치환
일반적으로, 화학식 Ⅰa중 R3가 C5∼20아릴기 또는 C5∼20카르보아릴기일 경우, 상기 C5∼20아릴 또는 C5∼20카르보아릴 기는 치환되는 것이 바람직하다. 또한 R3이 임의 치환된 페닐일때, 임의 치환된 페닐기 자체는 추가로 치환되는 것이 바람직하다. 상기 바람직한 R3치환기는 추가로 치환되는 것이 특히 바람직하다[즉, C1∼7알킬, 에테르, 알콕시, 아실, 에스테르, 아실옥시, C5∼20아릴, C3∼20헤테로시클릴, 아실아미도, 아실우레이도, 티오우레이도, 카르바메이트, 카르바조일, 아미도 및 아미노 자체는 추가로 치환됨]. 추가의 치환에는 본원에 기술된 치환기 또는 기중 임의의 것을 포함할 수 있으나, 이때의 치환기는 바람직하게는 할로(특히, 플루오로 또는 클로로), 니트로, 시아노(특히, 메틸시아노 또는 에틸시아노), 하이드록시, 에스테르, 에테르, 알콕시(특히, 메톡시), 아실옥시, 아실, 티오에테르, 카르복시, 아미노(특히, -NH2및 -NMe2), C5∼20아릴(특히, 페닐, 티오펜 및 푸란), 티오에테르, 카르바메이트, C1∼7알킬 및 C3∼C20 헤테로시클릴(특히, 테트라하이드로푸란, 피페리딘 및 피롤리딘을 포함하는 N, O 및 S 함유 헤테로시클릴)중 하나 이상일 수 있다. 그러므로, 예를 들어, R3은 할로알킬 치환된 페닐, 시아노알킬 치환된 페닐 또는 트리플루오로메톡시 치환된 페닐일 수 있다.
따라서, 화학식 Ⅰa의 R3이 C1∼7알킬 치환된 페닐인 화합물의 바람직한 부류에서, 알킬 치환기는 할로, 아미노, 아미도, 아실아미도, 에스테르 또는 아실옥시 기에 의하여 추가로 치환되는 것(그 결과 C1∼7알킬렌을 형성하는 것)이 바람직하다.
R3이 아실아미도, 아실우레이도, 티오우레이도, 카르바메이트, 카르바조일, 아미도 또는 아미노로 치환된 페닐인 화합물의 바람직한 부류에서, 이들 치환기는 바람직하게는 할로(특히, 플루오로 또는 클로로), 니트로, 시아노(특히, 메틸시아노 또는 에틸시아노), 하이드록시, 에스테르, 에테르, 아실옥시, 아실, 티오에테르, 카르복시, C5∼20아릴, C1∼7알킬 및 C3∼20헤테로시클릴(특히, N, O 및 S 함유 헤테로시클릴)에 의하여 추가로 치환되는 것이 바람직하다.
화학식 Ⅰa의 화합물의 이와 같은 바람직한 측면의 화합물의 바람직한 부류에서, R3은 아미노메틸 치환된 페닐이고, 상기 아미노기는 전술한 바와 같이 추가로 치환되는 것이 바람직하다. 상기 아미노메틸기는 페닐상의 3번 또는 4번 위치에 존재하는 것이 바람직하다.
화학식 Ⅰa의 화합물의 이와 같은 바람직한 측면의 화합물의 다른 바람직한 부류에서, R3은 아미도 치환된 페닐이고, 상기 아미도기는 전술한 바와 같이 추가로 치환되는 것이 바람직하다. 상기 아미도기는 페닐상의 3번 또는 4번 위치에 존재하는 것이 바람직하다.
화학식 Ⅰa의 화합물의 이와 같은 바람직한 측면의 화합물의 다른 바람직한 부류에서, R3은 아실아미도 치환된 페닐이고, 상기 아실아미도기는 전술한 바와 같이 추가로 치환되는 것이 바람직하다. 상기 아실아미도기는 페닐상의 3번 또는 4번 위치에 존재하는 것이 바람직하다.
화학식 Ⅰa의 화합물의 이와 같은 바람직한 측면의 화합물의 다른 바람직한 부류에서, R3은 아미노 치환된 페닐이고, 상기 아미노기는 전술한 바와 같이 추가로 치환되는 것이 바람직하다. 상기 아미노기는 페닐상의 3번 또는 4번 위치에 존재하는 것이 바람직하다.
화학식 Ⅰa의 화합물의 다른 바람직한 측면에서, R3및 R4는 모두 -A-B- (이들은 함께 벤젠인 융합된 방향족 고리를 나타냄)인 경우, 5번 위치는 치환되지 않고(즉, R5= H), 6번, 7번 및 8번 위치중 1개 또는 2개가 치환되는 것이 바람직하다. 상기 6번, 7번 및 8번 위치중 1개만이 치환되는 것이 바람직하다. 상기 7번 위치가 치환되는 것이 바람직하다. 바람직하게, 상기 치환기는 할로(특히, 브로모) ; 에테르(특히, 아랄킬 에테르, 및 특히 아릴이 할로, C1∼7알킬, 알콕시 또는 니트로와 추가로 치환되는 경우) ; C5∼20아릴(바람직하게는 페닐)에 의하여 치환된 C1∼7알킬(특히, 프로필)을 비롯한 C1∼7알킬(특히, 메틸)로 임의 치환된 C5∼20아릴(특히, 나프트-1-일 및 나프트-2-일) ; 아실(특히, 5-아세틸-티오펜-2-일)로 임의 치환된 C5∼20헤테로아릴(특히, 벤조[b]티오펜-3-일, 벤조[b]티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티오펜-2-일, 푸란-2-일, 인돌-6-일, 퀴놀린-8-일, 페녹사틴-4-일) ; C3∼20헤테로시클릴 ; 아미노 ; 설폰옥시(특히, 설폰옥시 치환기가 할로알킬 특히, CF3인 경우)로부터 선택된다.
화학식 Ⅰa의 화합물의 바람직한 측면의 화합물의 다른 바람직한 부류에 있어서, 융합된 벤젠 고리(즉, -A-B-)는 8번 위치에서 C3∼20헤테로시클릴기로 치환되는 것이 바람직하다. 상기 헤테로시클릴기는 트리시클릭 구조인 것이 바람직하다. 상기 기는 산소 및/또는 황 이종 원자를 포함하는 것이 바람직하며, 이는 카르바졸 및 안트라센 시스템을 기본으로 한다. 황 원자 및/또는 산소 원자는 카르바졸 또는 안트라센 시스템의 중앙 고리에 존재하는 것이 바람직하다.
6번, 7번 또는 8번 위치의 치환기가 페닐인 화합물의 바람직한 부류에 있어서, 페닐 자체는 추가로 치환되는 것이 바람직하다. 상기 페닐은 일치환된 것이 바람직하지만, 이치환된 것일 수도 있다. 바람직한 치환기로서는 에스테르(특히, 에스테르 치환기가 아랄킬 특히, 벤질, 또는 C1∼7알킬 특히, 메틸 또는 에틸인 경우) ; 에테르(특히, 에테르 치환기가 C1∼7알킬 특히, 메틸 또는 트리플루오로메틸, 또는 아릴알킬 특히, 벤질인 경우) ; 시아노 ; 아실(특히, 아실 치환기가 C1∼7알킬 특히, 메틸인 경우) ; C5∼20아릴(특히, 페닐) ; 아실아미도(특히, 아실 치환기가 C1∼7알킬 특히, 메틸인 경우) ; 할로(특히, 클로로) ; C1∼7알킬(바람직하게는 메틸 또는 에틸) 특히, 하이드록시, 플루오로, 아실아미도(특히, 프탈이미딜)로 치환된 C1∼7알킬 및 에스테르로 치환된 C1∼7알킬[여기서 에스테르 치환기는 C1∼7알킬임] ; 하이드록시 ; 아미도(특히, 두개의 아미노 치환기가 모두 H인 경우) ; 아미노(특히, 두개의 아미노 치환기가 모두 H인 경우) ; 및 카르복시를 포함한다.
화합물의 다른 바람직한 부류에 있어서, 5번, 6번 및 8번 위치는 치환되지 않으며(즉, R5, R6및 R8은 H이며), 7번 위치는 치환된다(즉, R7은 H가 아니다). 더욱 바람직하게, 상기 치환기(R7)는 하이드록시, C1∼7알콕시(C1∼7알킬-C1∼7알콕시 및 C3∼20아릴-C1∼7알콕시 포함) 및 아실옥시로부터 선택되고, 여기서 C3∼20아릴-C1∼7알콕시가 가장 바람직하다. 이 부류에 있어서, 상기 C1∼7알콕시는 에톡시, 특히, 임의 치환된 아릴(특히, 페닐 또는 피리디닐)로 임의 치환된 에톡시, 임의 치환된 아릴옥시(특히, 페녹시, 나프틸옥시), 알콕시, 설폰옥시(특히, 상기 설폰옥시 치환기가 알킬 예컨대, 메틸 또는 에틸, 또는 아릴 예컨대, 페닐인 경우)이거나, 또는 C1∼7알콕시는 -O-CH2-이며, 상기 알콕시 치환기가 바람직하게는 임의 치환된 아릴(특히, 페닐 또는 피리디닐)이고 C3∼20아릴 기가 바람직하게는 임의 치환된 페닐인 경우, 페닐기가 더욱 바람직하다.
이러한 유형의 바람직한 화합물로서는 7-메톡시-2-모폴린-4-일-벤조[h]크로멘-4-온 (화합물 304), 7-하이드록시-2-(모폴린-4-일)-크로멘-4-온 (화합물 307),7-벤질옥시-2-모폴린-4-일-크로멘-4-온 (화합물 337), 7-벤조일옥시-2-모폴린-4-일-크로멘-4-온 (화합물 423), 2-모폴린-4-일-7-(나프탈렌-2-일메톡시)-크로멘-4-온 (화합물 418), 7-(4-플루오로-벤질옥시)-2-모폴린-4-일-크로멘-4-온 (화합물 414), 7-(4-브로모-벤질옥시)-2-모폴린-4-일-크로멘-4-온 (화합물 416), 7-시클로헥실메톡시-2-모폴린-4-일-크로멘-4-온 (화합물 419), N-[3-(2-모폴린-4-일-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)-프로필]-이소인돌-1,3-디온 (화합물 422), 7-(2-클로로-벤질옥시)-2-모폴린-4-일-크로멘-4-온 (화합물 417), 7-(4-클로로벤질옥시)-2-(모폴린-4-일)-크로멘-4-온 (화합물 415), 7-(4-시아노-벤질옥시)-2-모폴린-4-일-크로멘-4-온 (화합물 338), 7-(3-클로로벤질옥시)-2-(모폴린-4-일)-크로멘-4-온 (화합물 341) 및 7-(3-메틸벤질옥시)-2-(모폴린-4-일)-크로멘-4-온 (화합물 342). 이들 벤질옥시-2-모폴린-4-일-크로멘-4-온 (화합물 337)중, 7- (4-브로모-벤질옥시)-2-모폴린-4-일-크로멘-4-온 (화합물 416) 및 7-(4-클로로벤질옥시)-2-(모폴린-4-일)-크로멘-4-온 (화합물 415)이 특히 바람직하다(도 4 참조).
화학식 Ⅰa의 바람직한 추가의 측면에서, R3및 R4가 모두 -A-B-인 경우, 이는 함께 융합된 방향족 고리 즉, 벤젠을 나타내며, 바람직하게는 융합된 벤젠 고리에 융합된 추가의 고리[여기서 상기 추가의 융합된 고리는 바람직하게는 벤젠 또는 시클로헥산임]가 존재한다. 이러한 추가의 융합된 고리는 융합된 고리상의 임의의 위치에 존재할 수 있다.
이러한 유형의 바람직한 화합물로서는 2-(모폴린-4-일)-벤조[h]크로멘-4-온 (화합물 293), 2-(모폴린-4-일)-벤조[g]크로멘-4-온 (화합물 301), 7,8, 9,10-테트라하이드로벤조[h]-2-(모폴린-4-일)-크로멘-4-온 (화합물 297), 2-(티오모폴린-4-일) -벤조[h]크로멘-4-온 (화합물 296), 2-피롤리딘-1-일-벤조[h]크로멘-4-온 (화합물 312), 2-모폴린-4-일-벤조[f]크로멘-4-온 (화합물 310), 2-(티아졸리딘-3-일)-벤조[h]크로멘-4-온 (화합물 330) 및 2-(2-메틸-모폴린-4-일)-벤조[h]크로멘-4-온 (화합물 317)을 포함하며, 여기서 2-(2-메틸-모폴린-4-일)-벤조[h]크로멘-4-온 (화합물 317)이 가장 바람직하다(도 5 참조).
화학식 Ⅰa의 화합물중 R3및 R4가 함께 융합된 고리를 나타내는 -A-B-를 형성하는 경우, 2번 위치의 아미노기(즉, NR1R2)는 일반적으로 디메틸모폴리노 (특히, 3,5-디메틸모폴리노), 메틸모폴리노(특히, 3-메틸모폴리노), 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4] 옥사진-4-일, 디(2-하이드록시에틸)아미노, 2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸아미노 또는 2-(2-브로모-페녹시)-에틸아미노로부터 선택되는 것이 바람직하다.
화학식 Ⅰb의 화합물의 바람직한 측면
화학식 Ⅰb의 화합물에 있어서, R4는 바람직하게는 H이다. R3은 바람직하게는 C5∼20아릴기, 더욱 바람직하게는 C5∼20카르보아릴기이고, 특히 임의 치환된 페닐기이다. 일반적으로 상기 치환기는 파라-(또는 4-) 위치에 있는 것이 바람직하다. 바람직한 치환기로서는 할로, C1∼7알킬 및 알콕시를 포함하며, 더욱 바람직하게는할로(특히, 클로로) 및 알콕시(특히, 메톡시)를 포함한다.
이러한 유형의 바람직한 화합물로서는 6-(4-메톡시페닐)-4-모폴린-4-일-피란-2-온 (화합물 3) 및 6-(4-클로로페닐)-4-모폴린-4-일-피란-2-온 (화합물 4)이 있다(도 1 참조).
화합물 Ⅰc의 화합물의 바람직한 측면
화학식 Ⅰc의 화합물의 바람직한 제1 측면에서, R3및 R"4는 모두 -A-B-(이는 융합된 방향족 고리 즉, 피리딘을 나타냄)이고, 이 화합물은 2번 위치에서 바람직하게는 아미노 치환기로 치환된다. 아미노기는 에틸모폴리노(특히, 3-에틸모폴리노), 디메틸모폴리오(특히, 3-디메틸모폴리노), 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일 또는 피롤리딘-1-일인 것이 바람직하다.
화학식 Ⅰc의 화합물의 바람직한 제2 측면에서, R3및 R"4는 모두 -A-B-(이는 함께 융합된 방향족 고리 즉, 피리딘을 나타냄)이고, 추가의 벤젠 고리는 상기 피리딘(7번 위치 및 8번 위치)에 융합되어 피리미디노[2,1-a]이소퀴놀린-4-온을 형성하는 것이 바람직하다. 추가의 벤젠 고리는 치환되지 않는 것이 바람직하다.
이러한 바람직한 측면에서, 화학식 Ⅰc의 R1및 R2는 모폴린, 에틸모폴린(특히, 3-에틸모폴린), 디하이드로피롤(특히, 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일 또는 테트라하이드로피롤)을 형성하는 것이 바람직하다.
이러한 유형의 바람직한 화합물로서는 2-모폴린-1-일-피리미도-[2,1-a]이소퀴놀린-4-온 (화합물 5), 2-((S)-3-하이드록시-피롤린-l-일)-피리미도[2,1-a]이소퀴놀린-4-온 (화합물 12), 2-((2S,6R)-2,6-디메틸-모폴린-4-일)피리미도[2,1-a]이소퀴놀린-4-온 (화합물 13) 및 2-티오모폴린-4-일-피리미도[2,1-a]이소퀴놀린-4-온 (화합물 6)이 있으며, 여기서 2-모폴린-1-일-피리미도-[2,1-a]이소퀴놀린-4-온 (화합물 5)이 가장 바람직하다(도 2 참조).
화학식 Ⅰc의 화합물의 바람직한 제2 측면에서, R3및 R"4는 모두 -A-B-(이는 모두 융합된 방향족 고리 즉, 피리딘을 나타냄)인 경우, 5번, 6번 및 8번 위치는 치환되지 않는 것(즉, R5, R6및 R8= H인 것)이 바람직하고, 7번 위치는 치환되는 것(즉, R7은 H가 아닌 것)이 바람직하다. 더욱 바람직하게, 상기 치환기(R7)는 하이드록시, C1∼7알콕시(C1∼7알킬-C1∼7알콕시 및 C3∼20아릴-C1∼7알콕시 포함) 및 아실옥시로부터 선택되며, 여기서 C3∼20아릴-C1∼7알콕시가 가장 바람직하다. 이 부류에서, C1∼7알콕시는 -O-CH2-인 것이 바람직하고, C3∼20아릴기는 임의 치환된 페닐인 것이 바람직하다.
두문자어
편의상, 다수의 화학적 부분들은 다음과 같은 널리 공지된 축약어(이에 한정되는 것은 아님)를 사용하여 표시된다 : 메틸 (Me), 에틸 (Et), n-프로필 (nPr), 이소-프로필 (iPr), n-부틸 (nBu), tert-부틸 (tBu), n-헥실 (nHex), 시클로헥실 (cHex), 페닐 (Ph), 비페닐 (biPh), 벤질 (Bn), 나프틸 (naph), 메톡시 (MeO), 에톡시 (EtO), 벤조일 (Bz) 및 아세틸 (Ac).
편의상, 다수의 화학적 화합물은 다음과 같은 널리 공지된 축약어(이에 한정되는 것은 아님)를 사용하여 표시된다 : 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), 이소-프로판올 (i-PrOH), 메틸 에틸 케톤 (MEK), 에테르 또는 디에틸 에테르(Et20), 아세트산 (AcOH), 디클로로메탄 (염화메틸렌, DCM), 트리플루오로아세트산 (TFA), 디메틸포름아미드 (DMF), 테트라하이드로푸란 (THF) 및 디메틸설폭시드 (DMSO).
합성 경로
본 발명의 제1 측면에 기술된 화합물은 다수의 방법에 의하여 합성될 수 있으며, 이 방법중 일부를 이하에 기술하였다.
넓게는, 합성 기법은 고리화시켜 중심 코어를 형성시킨후, 커플링 반응 예컨대, 스즈끼 반응을 수행하여 코어 구조에 치환기를 부가하는 단계를 포함한다.
이러한 대부분의 합성 경로에 있어서 중요한 단계는 중심 방향족 고리를 형성하는 것이며 ; 이는 이하에 나타낸 바와 같은 다수의 방법으로 수행 가능하며, 여기에는 축합 고리화를 포함한다.
다수의 경우에서, 최종 생성물의 추가의 유도체화의 예에서도 제시하였지만, 출발 물질에 적당한 치환이 이루어질 수 있다.
합성 경로 1 : 4-모폴린-4-일-6-(아릴)-피란-2-온의 합성
(a) 3-아릴-3-하이드록시-디티오아크릴산
무수 THF(20 ㎖)중 CS2(1.81 ㎖, 30 mmol) 및 이세토페논 유도체 (30 mmol) 용액 을 30분에 걸쳐 N2대기하에 잘 교반된 무수 THF(50 ㎖)중 칼륨 tert-부톡시드(6.73 g, 60 mmol) 용액에 적가하였다. 연한 적색으로 착색되었으며, 침전물이 형성되었다. 이 혼합물을 밤새도록 격렬하게 교반시킨후 이를 물(200 ㎖)에 붓고, 에테르(3 ×100 ㎖)로 추출하였다. 수성층을 2N H2SO4를 사용하여 pH 1∼2로 산성화(Watmann pH 페이퍼)시킨후, 에테르(3 ×100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시킨 결과, 목적 화합물을 얻었다.
(b) 에틸 3-아릴-3-하이드록시-디티오아크릴레이트
황산수소테트라부틸암모늄(6.76 g, 20 mmol) 및 수산화나트륨(21.6 g, 40 mmole)을 물(50 ㎖)에 용해시켰다. 디클로로메탄(50 ㎖)중 3-아릴-3-하이드록시-디티오아크릴산(20 mmol) 용액을 상기 용액에 일부씩 첨가한후, 이 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 수성층을 제거하고 디클로로메탄 용액에 요오도에탄(5 ㎖)을 첨가한 다음 이를 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거한후 잔류물을 물(200 ㎖)로 취하였다. 유기물을 에테르(3 ×100 ㎖)로 추출하고, Na2SO4로 건조시킨 다음 진공하에서 증발시켰다. 이후 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 석유 에테르 40∼60°, 1:4)로 정제하여 목적 화합물을 얻었다.
(c) 1-아릴-3-모폴린-4-일-3-티옥소-프로판-1-온
모폴린(1.31 ㎖, 15 mmol)을 에탄올(20 ㎖)중 에틸 3-아릴-3-하이드록시-디티오아크릴레이트(15 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰으며, 이때 실온으로 냉각시킨 결과, 목적 화합물이 결정화되었다. 이후 화합물을 여과에 의하여 분리하였다.
(d) 1-아릴-3-에틸설파닐-3-모폴린-4-일-프로펜-1-올
1-아릴-3-모폴린-4-일-3-티옥소-프로판-1-온(12 mmol)을 무수 아세톤(20 ㎖)중에 용해시키고, 미세하게 분말화된 K2CO3(1.83 g, 13.2 mmol)와 요오도에탄(1.07 ㎖, 13.2 mmol)을 이 용액에 첨가하였다. 이후 반응 혼합물을 밤새도록 환류시킨 다음 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 물(50 ㎖)에 취하고 유기물을 디클로로메탄(3 ×30 ㎖)으로 추출한 다음, 황산나트륨으로 건조시켜 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 목적 화합물을 얻었다.
(e) 4-모폴린-4-일-6-(아릴)-피란-2-온
활성 아연(1 시간 동안 120℃에서 가열)(2.6 g, 0.04 g 원자), 에틸 브로모아세테이트(3.18 g, 20 mmol) 및 소량의 요오드 결정의 무수 THF(30 ㎖)중 현탁액을 50℃에서 45분 동안 교반하면서 가열하였다. 각각의 1-아릴-3-에틸설파닐-3-모폴린-4-일-프로페논(10 mmol)의 무수 THF(50 ㎖)중 용액을 적가하여 교반하고, 이 혼합물을 3∼4 시간 동안 환류시켰다. 이후 상기 혼합물을 얼음 냉각된 3%의 묽은 H2SO4(100 ㎖)에 붓고, 수성층을 에틸 아세테이트(3 ×50 ㎖)로 추출하였으며, 합하여진 추출물을 Na2SO4에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 석유 에테르 40∼60, 1:4)로 정제한 결과 순수한 피란-2-온을 얻었다.
변법
최종 생성물중 아미노기가 모폴리노보다 바람직하면, 단계 (c)에서 모폴린 대신 관련 아민이 사용될 수 있다. 적당한 아세토페논 유도체가 출발 물질로서 사용되면, 최종 생성물중 6-아릴기는 헤테로아릴기일 수 있다.
합성 경로 2 : 2-아미노 피리미딘 이소퀴놀린-4-온의 합성
참고문헌 : Snyder and Robison, J. Amer. Chem. Soc. , 74; 4910-4914(1952) ; Di Braccio, M. , et al., Eur. J. Med. Chem. ; 30(1), 27-38(1995).
(a) 피리미도[1,2-a]이소퀴놀린-2,4-디온
아미노이소퀴놀린(5.16 g, 35.79 mmol)을 디에틸 말로네이트(5.43 ㎖, 35.79 mmol)중에 용해시켰다. 에탄올(20 ㎖)을 첨가하고, 그 용액을 4 시간 동안 170℃로 가열하였다. 에탄올을 증류로 제거하고 냉각시킨 다음, 반응 플라스크중 어두운색의 잔류물을 에틸 아세테이트(10 ㎖)중에서 분쇄하였다. 그 결과 연한색의 고체 물질이 형성되었으며, 이를 여과에 의하여 수집하고 에틸 아세테이트로 세척한 결과, 연갈색 고체인 표제 화합물을 얻었다[4.43 g, 24.89 mmol, 수율 70%). mp=294∼296℃, LC-MS분석에 의한 결과 순수한 물질임 :m/z (ES+) : 213 (M+)].
(b) 2-클로로-피리미도[1,2-a]이소퀴놀린-4-온
피리미도[1,2-a]이소퀴놀린-2,4-디온 (4.43 g, 24.89 mmol)을 포스포러스 옥시클로라이드(20 ㎖)중에 용해시키고, 이 용액을 5 시간 동안 가열 환류하였다. 냉각시키면서, 반응 혼합물을 얼음물(약 250 ㎖)에 조심스럽게 부은후, 여기에 탄산나트륨을 가하여 pH를 7로 맞추었다. 이 침전물을 여과에 의하여 수집하고 물로 세척한 결과, 갈색 고체가 형성되었다. 미정제 생성물을 크로마토그래피(DCM 용출)시킨 결과, 연황색 결정의 표제 화합물(5.21 g, 22.70 ㎖, 수율 91%)을 얻었다[mp 197∼199℃, LC-MS 분석에 의한 결과 순수한 물질임 :m/z (ES+) : 231.5 (M+)].
(c) 2-아미노피리미딘 이소퀴놀린-4-온
2-클로로-피리미도[2,1-a]이소퀴놀린-4-온을 끓는 에탄올 (20 ㎖)중에 용해시키고, 이 용액에 적당한 아민(4 mol 당량)을 첨가하였다. 이 용액을 16 시간 동안 격렬하게 교반하면서 가열 환류시켰다. 이후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰더니, 고체가 서서히 결정화되었다. 결정질 고체를 여과에 의하여 수집하고 이를 냉각 에탄올(30 ㎖)로 세척하였다. 이 고체를 진공하에서 건조시킨 결과, 목적 화합물이 얻어졌다.
변법
2개의 융합된 고리의 중심 코어상에 상이한 치환기가 존재하는 것이 바람직하면, 이 치환기는 적당한 경우 보호기를 사용하여 출발 물질의 2-아미노 피리미딘 고리상 치환기를 바꿈으로써 도입될 수 있다.
합성 경로 3 : 2-클로로-6-모폴린-4-일-피란-4-온의 합성
(a) 4-클로로-4-(2,2,2-트리클로로-에틸)-옥세탄-2-온
CCl4(300 ㎖)중 (bis-4-t-부틸시클로헥실)퍼옥시디카르보네이트 (11.8 g) 및 디케텐 (83.5 ㎖) 용액을 120분에 걸쳐 CCl4의 환류 용액에 적가하고, 1 시간 더 교반하였다. 생성된 연황색 용액을 냉각시키고 디클로로메탄과 공비시켰다. 생성된 잔류물을 헥산(3 x 150 ㎖)과 함께 10 분 동안 교반시킨 다음, 액체를 셀라이트 패드를 통해 폐기하였다. 여과된 액체를 합하여 진공하에서 농축시킨 결과 연황색 오일인 목적 화합물(125.0 g, 52.9%)을 얻었다.
(b) 5,5-디클로로-1-모폴린-4-일-펜트-4-엔-1,3-디온
디클로로메탄(120 ㎖)중 4-클로로-4-(2,2,2-트리클로로-에틸)옥세탄-2-온 (62.5 g, 0.26 mmol) 및 모폴린 (24.0 g, 0.28 mol)의 2개의 별개 용액들을 무수 디클로로메탄 (300 ㎖)중 NaHC03(44.0 g, 0.52 mol)의 혼합물에 동시에 첨가하였다. 반응물을 140분 동안 교반시키면서 15℃로 유지시켰다. 상기 반응물을 여과하고, 디클로로메탄(3 ×100 ㎖)으로 세척한 다음, 합하여진 유기층을 진공하에서 농축시켜 슬러리로 만든후, 이를 짧은 실리카 겔 패드에 통과시키고, 디클로로메탄(4×100 ㎖)으로 더 세척하였다. 합하여진 유기층을 진공하에서 농축시키고, 이를 헥산(400 ㎖)중에 현탁시킨 다음, 1 시간 동안 교반하고, 여과 및 건조시킨 결과 크림형의 고체를 얻었다. 이 고체를 tert-부틸 메틸 에테르(100 ㎖)중에 현탁시키고, 이를 15 분 동안 교반한 다음, 여과시키고, 부틸 메틸 에테르로 세척하여 건조시킨 결과, 백색 분말인 목적 화합물(47.8 g, 72%)을 얻었다[m/z (LC-MS, ESP): 252(M++1)].
(c) 2-클로로-6-모폴린-4-일-피란-4-온
디옥산중 5,5-디클로로-1-모폴린-4-일-펜트-4-엔-1,3-디온 (11.3 g, 44.9 mmol)의 현탁액에 과염소산(11.4 ㎖, 0.14 mol)을 첨가한후 반응물을 1 시간 동안 N2대기하에 90℃로 가열시켰다. 이 반응물을 냉각시키고, 2M NaOH (75 ㎖)로 중화시킨 다음 여과하였다. 수성층을 디클로로메탄(4 x 30 ㎖)으로 추출하고, 유기층을 합하여 MgS04로 건조시켰다. 유기층을 숯으로 더 처리하고 셀라이트로 여과하였다. 암황색 여과물을 진공하에서 증발시키고, 생성된 고체를 헥산(50 ㎖)으로 분쇄한 다음 건조시킨 결과, 명황색 분말인 목적 화합물(7.3 g, 75%)을 얻었다. m/z (LC-MS, ESP): 216(M++1).1H NMR (300MHz, DMSO-d6) :3.3 (t, 4H), 3.65 (t, 4H), 5.4 (d,1H), 6.25 (d,1H).
변법
최종 생성물중 아미노기가 모폴리노 이외의 것이 바람직하면, 단계 (b)에서모폴린 대신에 관련 아민 예컨대, 디메틸모폴린이 사용될 수 있다.
합성 경로 4: 6-아릴-2-모폴린-4-일-피란-4-온 및 6-헤테로시클-2-모폴린-4-일-피란-4-온의 합성
(a)6-아릴-2-모폴린-4-일-피란-4-온
디옥산(0.3 ㎖, 초음파 처리 및 N2충전에 의한 탈기)중 클로로피라논 (22 ㎎, 0.1 mmol) 용액을 N2대기하에서 아릴 보론산 (0.13 mmol) 및 Cs2CO3(65 ㎎, 0.2 mmol)에 첨가하였다. 이후 디옥산(0.2 ㎖, 초음파 처리 및 N2충전에 의한 탈기)중에서 Pd(PPh3)4(5 ㎎, 0.005 mmol)를 N2대기하에서 상기 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새도록 격렬하게 교반하면서 90℃로 가열하였다. 샘플을 메탄올/디클로로메탄(1:2, 1 ㎖)으로 희석시키고, 이를 실리카(이소루트 Si 500㎎) 플러그를 통과시켜, 예비 HPLC로 정제하였다.
변법
6-치환기가 아릴보다 헤테로시클릭에 바람직한 경우, 상기 아릴 붕산 대신 적당한 헤테로시클릭 붕산이 사용될 수 있다.
합성 경로 4a : N-알킬 3-(6-모폴린-4-일-4-옥소-4H-피란-2-일)-벤자미드 유도체의 합성
(a) 3-(6-모폴린-4-일-4-옥소-4H-피란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
2-클로로-6-모폴린-4-일-피란-4-온(7.98 g, 37 mmol), (3-메톡시카르보닐페닐)붕산(8.01 g, 44.5 mmol) 및 분쇄된 탄산칼륨(11.23 g, 81.40 mmol)을 디옥산(50 ㎖)중에 현탁시키고, 탈기(5분 동안 초음파 처리후 N2로 충전)시켰다. 이후 Pd(PPh3)4(2.13 g, 1.85 mmol)를 첨가한후, 이 반응 혼합물을 N2대기하에서 격렬하게 교반하면서 90℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거한후 잔류물을 물 50 ㎖중에 현탁시킨 다음 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 합한후, 포화 염수로 세척하여 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거한후 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 ; 디클로로메탄 : 메탄올 = 9:1)로 정제한 결과, 백색 고체인 표제 화합물(5.42 g, 46%)을 얻었다. m/z(LC-MS, ESP) : 316(M++1).
(b) 3-(6-모폴린-4-일-4-옥소-4H-피란-2-일)-벤조산 나트륨 염
3-(6-모폴린-4-일-4-옥소-4H-피란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르(5.42 g,17.20 mmol)를 메탄올(25 ㎖)중에 용해시킨후, 수산화나트륨(0.75 g, 18.90 mmol)을 첨가하였다. 이후 교반된 용액을 질소하에서 3 시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 진공하에 제거하고, 잔류물을 에테르중에서 분쇄하여 갈색 고체인 표제 화합물(4.30 g, 83.33%)을 얻었다. m/z (LC-MS, ESP) : 301(M++1).
(c) N-알킬 3-(6-모폴린-4-일-4-옥소-4H-피란-2-일)-벤자미드 유도체
무수 디메틸아세타미드(1 ㎖)중 3-(6-모폴린-4-일-4-옥소-4H-피란-2-일)-벤조산 나트륨 염(52 ㎎, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 N,N-디메틸아미노피리딘(2 ㎎, 촉매) 및 에틸클로로포르메이트(19 ㎕, 0.192 mmol)를 첨가하고, 이 용액을 45분 동안 교반하였다. 이후 목적 아민(0.32 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한후 이를 밤새도록 교반하였다. 이후 이 화합물을 예비 HPLC로 정제한 결과, 목적 화합물을 얻었다.
변법
3번 위치에 페닐보다는 아릴 또는 헤테로시클이 오는 것이 바람직할 경우, 단계 (a)에서 (3-메톡시카르보닐페닐)붕산 대신 적당한 (메톡시카르보닐/헤테로시클릭)붕산으로 대체 사용한다.
합성 경로 4b : N-알킬 4-(6-모폴린-4-일-4-옥소-4H-피란-2-일)-벤자미드 유도체의 합성
(a) 4-(6-모폴린-4-일-4-옥소-4H-피란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
2-클로로-6-모폴린-4-일-피란-4-온(4.01 g, 18.60 mmol), (4-메톡시카르보닐페닐)붕산(4.01 g, 22.32 mmol) 및 분쇄된 탄산칼륨(5.64 g, 40.92 mmol)을 디옥산(20 ㎖)중에 현탁시키고, 탈기(5분간 초음파 처리한후 N2로 포화)시켰다. 이후 Pd(PPh3)4(0.5 g, 0.4 mmol)을 첨가한후, 반응 혼합물을 90℃에서 24 시간 동안 N2대기하에 격렬하게 교반하면서 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거한후, 잔류물을 물 50 ㎖에 현탁시킨 다음 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 이를 포화 염수로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 ; 디클로로메탄:메탄올 ; 9:1)로 정제한 결과, 백색 고체인 표제 화합물(3.71 g, 63%)을 얻었다. m/z (LC-MS, ESP) : 316(M++1).
(b) 4-(6-모폴린-4-일-4-옥소-4H-피란-2-일)-벤조산 나트륨 염
4-(6-모폴린-4-일-4-옥소-4H-피란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르(3.00 g, 9.52mmol)를 메탄올(20 ㎖)중에 용해시키고, 수산화나트륨(0.381 g, 9.52 mmol)을 첨가하였다. 이후 교반된 용액을 질소 대기하에서 3 시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 진공하에서 제거한후 잔류물을 에테르중에서 분쇄하여 갈색 고체인 표제 화합물(3 g, 97%)을 얻었다. m/z (LC-MS, ESP) : 301(M++1).
(c) N-알킬 4-(6-모폴린-4-일-4-옥소-4H-피란-2-일)-벤자미드 유도체
무수 디메틸아세타미드(1 ㎖)중 4-(6-모폴린-4-일-4-옥소-4H-피란-2-일)-벤조산 나트륨 염(52 ㎎, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 N,N-디메틸아미노피리딘(2 ㎎, 촉매) 및 에틸클로로포르메이트(19 ㎕, 0.192 mmol)를 첨가하고, 이 용액을 45분 동안 교반하였다. 이후 바람직한 아민(0.32 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 밤새도록 교반하였다. 이후 화합물을 예비 HPLC에 의하여 정제한 결과 목적 화합물을 얻었다.
변법
4번 위치에 페닐 이외에 아릴 또는 헤테로시클릭이 바람직할 경우, 단계 (a)의 (4-메톡시카르보닐페닐)붕산을 적당한 (메톡시카르보닐아릴/헤테로시클릭)붕산으로 대체 사용하였다.
합성 경로 4c(i) : (3-아미노메틸-페닐)-6-모폴린-4-일-피란-4-온유도체의 합성
(a) [3-(6-모폴린-4-일-4-옥소-4H-피란-2-일)-페닐]벤즈알데히드
클로로피라논(10.75 g, 50 mmol) 및 3-포르밀페닐붕산(9.0 g, 60 mmol)을 탈기된 디옥산(110 ㎖) 용액중에서 20 분 동안 교반하였다. 여기에 Na2CO3(13.8 g, 100 mmol)을 첨가하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(2.88 g, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 추가로 탈기시키고, N2대기하에 18 시간 동안 80℃로 가열하였다. 이후 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시킨 다음 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올)로 정제한 결과, 오랜지색 고체인 3-(6-모폴린-4-일-4-옥소-4H-피란-2-일)벤즈알데히드(6.5 g, 45%)를 얻었다. m/z (LC-MS, ESP) : 286 (M++1).
(b) (3-아미노메틸-페닐)-6-모폴린-4-일-피란-4-온 유도체
3-(6-모폴린-4-일-4-옥소-4H-피란-2-일)벤즈알데히드(0.2 mmol) 및 적당한 아민(0.24 ㎖)을 디클로로메탄(2 ㎖)중에 용해시켰다. 이후 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.28 mmol) 및 빙초산(6.0 mmol)을 첨가하고, 이를 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 예비 HPLC로 정제하였다.
합성 경로 4c(ii) : (4-아미노메틸-페닐)-6-모폴린-4-일-피란-4-온 유도체의 합성
(a) [4-(6-모폴린-4-일-4-옥소-4H-피란-2-일)페닐]벤즈알데히드
클로로피라논(10.75 g, 50 mmol) 및 4-포르밀페닐붕산(9.0 g, 60 mmol)을 20분 동안 탈기된 디옥산(110 ㎖) 용액중에서 교반하였다. 이후 Na2CO3(13.8 g, 100 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(2.88 g, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 추가로 탈기시키고 이를 80℃의 N2하에서 18 시간 동안 가열하였다. 이후 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이를 진공하에서 농축시킨 다음 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올)로 정제한 결과, 황색 분말인 4-(6-모폴린-4-일-4-옥소-4H-피란-2-일)벤즈알데히드(6 g, 42%)를 얻었다. m/z (LC-MS, ESP) : 286 (M++1).
(b) (4-아미노메틸-페닐)-6-모폴린-4-일-피란-4-온 유도체
4-(6-모폴린-4-일-4-옥소-4H-피란-2-일)벤즈알데히드(0,2 mmol) 및 적당한아민(0.24 mmol)을 디클로로메탄(2 ㎖)중에 용해시켰다. 이후 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.28 mmol) 및 빙초산(6.0 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 예비 HPLC로 정제하였다.
합성 경로 4d(i) : (3-아미노-페닐)-6-모폴린-4-일-피란-4-온의 합성
(a) [3-(6-모폴린-4-일-4-옥소-4H-피란-2-일)-페닐]카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
클로로피라논(1.8 g, 8.35 mmol) 및 3-(BOC-아미노페닐)붕산(2.4 g, 10 mmol)을 20분 동안 탈기된 디옥산(45 ㎖) 용액중에서 교반하였다. 이후 Na2CO3(2.78 g, 20.16 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(483 ㎎, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 추가로 탈기시키고 이를 80℃의 N2하에서 18 시간 동안 가열하였다. 이후 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이를 진공하에서 농축시킨 다음 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올)로 정제한 결과, 표제 화합물(1.51 g, 48%)를 얻었다. m/z (LC-MS, ESP) : 373 (M++1).
(b) (3-아미노-페닐)-6-모폴린-4-일-피란-4-온의 합성
[3-(6-모폴린-4-일-4-옥소-4H-피란-2-일)-페닐]카르밤산 tert-부틸 에스테르(3.4 g, 9.2 mmol)를 디클로로메탄 혼합물(30 ㎖)중 25% 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 이를 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공하에서 농축시킨후 이를 포화 NaHCO3로 침전시키고, 여과한 다음, 디에틸 에테르로 세척한후, 건조시켜, 백색 고체인 (3-아미노-페닐)-6-모폴린-4-일-피란-4-온(2.1 g, 85%)을 얻었다. m/z(LC-MS, ESP):273 (M++1).
합성 경로 4d(ii) : (4-아미노페닐)-6-모폴린-4-일-피란-4-온의 합성
(a) [4-(6-모폴린-4-일-4-옥소-4H-피란-2-일)-페닐]카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
클로로피라논(1 g, 4.64 mmol) 및 4-(BOC-아미노페닐)붕산(1.14 g, 5.57 mmol)을 탈기된 디옥산(10 ㎖) 용액중에서 20분 동안 교반하였다. 여기에 Na2CO3(1.14 g, 10.21 mmol)을 첨가한 다음 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(268㎎, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 더 탈기시키고, N2하에서 18 시간 동안 80℃로 가열하였다. 이후 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켜 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올)를 수행하여 정제한 결과, 표제 화합물(0.9 g, 52%)을 얻었다. m/z (LC-MS, ESP) :373(M++1).
(b) (4-아미노-페닐)-6-모폴린-4-일-피란-4-온의 합성
[4-(6-모폴린-4-일-4-옥소-4H-피란-2-일)-페닐]카르밤산 tert-부틸 에스테르(402 ㎎, 1.08 mmol)을 디클로로메탄 혼합물(5 ㎖)중 25%의 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 이를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에서 농축시키고, 포화 NaHCO3로 침전시킨 다음, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고 건조시킨 결과, 황색 고체인 (4-아미노-페닐)-6-모폴린-4-일-피란-4-온(230 ㎎, 79%)을 얻었다. m/z (LC-MS, ESP) : 273 (M++1).
합성 경로 4d(iii) : (4-아실아미도-페닐)-6-모폴린-4-일-피란-4-온 유도체
(a) 적당한 산 염화물(0.24 mmol)을 디클로로메탄(2 ㎖)중 (4-아미노-페닐)-6-모폴린-4-일-피란-4-온(0.2 mmol) 용액에 첨가하였다. 이후 회니그(Hunig) 염기(0.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 예비 HPLC로 정제하였다.
변형
산 염화물 대신에 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 사용하여 우레이도 또는 티오우레이도 구조를 생성시킬 수 있다.
합성 경로 4D(iv) ; (3-아실아미도-페닐)-6-모폴린-4-일-피란-4-온 유도체
(a) 적당한 산 염화물(0.24 mmol)을 (3-아미노-페닐)-6-모폴린-4-일-피란-4-온(0.2 mmol)의 디클로로메탄(2 ㎖)중 용액애 첨가하였다. 이후 여기에 회니그 염기(0.4 mmol)를 첨가하고 이 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이후 이 반응 혼합물을 예비 HPLC로 정제하였다.
변법
산 염화물 대신에 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 사용하여, 우레이도 또는 티오우레이도 구조를 생성시킬 수 있다.
합성 경로 4d(v) : (3-아미노-페닐)-6-모폴린-4-일-피란-4-온 유도체의 합성
(a) (3-아미노-페닐)-6-모폴린-4-일-피란-4-온(0.2 mmol) 및 적당한 알데히드(0.24 mmol)를 디클로로에탄(2 ㎖)중에 용해시켰다. 이후 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.28 mmol) 및 빙초산(6.0 mmol)을 첨가하고, 이를 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 예비 HPLC로 정제하였다.
합성 경로 5 : 2-(4-모폴리닐)-6-아릴-4H-피란-4-온의 합성
(a) 3-(아릴)-3-옥소-2-트리페닐포스포라닐프로피오네이트
메틸 트리페닐포스포라닐리덴아세테이트(20 mmol) 및 적당한 염화아로일(10 mmol)의 무수 톨루엔(100 ㎖)중 혼합물을 질소 대기하에서 3 시간 동안 환류시키고, 이를 실온으로 냉각시킨 다음, 생성된 백색 침전물을 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(4 × 40 ㎖)로 철저히 세척한후, 합하여진 여과물을 진공하에서 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의하여 오일을 정제한 결과 목적 화합물을 얻었다.
(b) 메틸 3-(아릴)프로피올레이트
메틸 3-(3-아릴)-3-옥소-2-트리페닐포스포라닐프로파노에이트(9 mmol)를 규소 증류 장치(1 Torr)중에서 250℃로 서서히 승온시켰다. 증류물을 250℃에서 20분동안 수집하고 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 목적 생성물을 얻었다.
(c) 4-[(2-옥소-4-아릴-3-부티닐)카르보닐]모폴린 리튬 염
n-부틸리튬(헥산중 2.5 M, 5.3 ㎖, 13.2 mmol)을 0℃에서 질소 대기하에 THF(20 ㎖)중 디이소프로필아민(1.87 ㎖, 13.2 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 30분 경과후, 아세틸 모폴린(1.53 ㎖, 13.2 mmol)을 반응 혼합물에 적가하고 이를 1 시간 동안 0℃에서 계속 교반하였다. 이후 반응물을 -78℃로 냉각시키고, THF(5 ㎖)중 메틸 3-(3-아릴)프로피올레이트(6 mmol)을 반응 혼합물에 적가하고, 이를 방치하여, -78℃에서 30 분 동안 반응시킨후, 다시 0℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 물(15 ㎖)로 급랭시키고, 백색 현탁액을 디클로로메탄(30 ㎖)으로 2회 추출하였다. 유기물을 합하여 감압하에서 증발시킨 결과, 고체가 생성되었으며, 이 고체를 아세톤(10 ㎖)으로 분쇄하였다. 고체를 여과한 다음 물(5 ㎖) →아세톤(5 ㎖) →에테르(5 ㎖)의 순서로 세척하였다. 이후 얻어진 고체를 진공하에서 밤새도록 40℃의 온도에서 건조시킨 결과, 목적 화합물을 얻었다.
(d) 2-(4-모폴리닐)-6-아릴-4H-피란-4-온
메탄설폰산(6 ㎖)중 4-[(2-옥소-4-아릴-3-부티닐)카르보닐]모폴린 리튬 염(2 mmol)의 메탄설폰산(6 ㎖)중 용액을 질소하에 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 포화 탄산나트륨 용액(100 ㎖)에 부은후, 디클로로메탄(3 ×50 ㎖)으로 추출하였다. 합하여진 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 이를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
변법
최종 생성물중 아미노기가 모폴리노보다 바람직하면, 단계 (c)에서 아세틸 모폴린 대신에 관련 아세틸 아민을 사용할 수 있다.
합성 경로 6 : 2-아미노-크로멘-4-온의 합성(제1 방법)
(a) 살리실레이트 에스테르
메탄올(150 ㎖)중 적당한 산의 용액을 진한 황산(3 ㎖)으로 처리하였다. 이 용액을 40 시간 동안 가열 환류시킨후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시킨 다음 에틸 아세테이트(200 ㎖)중에 재현탁하였다. 용액을 50% 포화 중탄산나트륨 용액(4 ×150 ㎖)으로 세척하였다. 수성 추출물을 합하고, 이를 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 합하고, 이를 염수(50 ㎖)로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시켜 진공하에서 증발시킨 결과, 생성물을 얻었으며, 이 생성물을 메탄올로부터 결정화시켜 목적 화합물을 얻었다.
(b) β-케토아미드
THF(30 ㎖)중 디이소프로필아민(5.1 ㎖, 3.0 mmol) 용액을 -70℃로 냉각시키고, 이를 헥산(14.0 ㎖, 35 mmol)중 n-부틸 리튬의 2.5 M 용액으로 서서히 처리한 다음, 이를 0℃로 승온시키고 15분 동안 교반하였다. 상기 용액을 -10℃로 냉각시키고, THF(25 ㎖)중 N-아세틸 모폴린, N-아세틸 피페리딘 또는 N-아세틸 티오모폴린 용액으로 처리하였으며, 이때의 온도는 -10℃ 이하로 유지시켰다. 반응 혼합물을 이 온도에서 90분 동안 교반시킨 다음, THF(25 ㎖)중 관련 살리실레이트 에스테르 용액으로 처리하고, 이후 THF(5 ㎖)를 더 넣었다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 승온시킨 다음 16 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 물(5 ㎖) 및 2M 염산(50 ㎖)으로 급랭시키고, DCM(3 ×80 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(50 ㎖)로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 이를 진공하에서 증발시킨 결과 유질 잔류물을 얻었다. 미정제 생성물을 더운 에테르중에서 격렬하게 교반하여, 백색 고체를 침전시켰다. 이를 수집하고, 얼음에서 냉각시킨 다음 여과하고 냉각 에테르로 세척한 결과, 목적 화합물을 얻었다.
(c) 2-아미노-크로멘-4-온
DCM(35 ㎖)중 적당한 β-케토아미드 용액을 트리플릭 무수물(3.8 ㎖, 23 mmol)로 처리하고, 이를 실온에서 질소 대기하에 16 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공하에서 증발시킨후, 메탄올(80 ㎖)중에 다시 용해시켰다. 이 용액을 4 시간 동안 교반하고 물(80 ㎖)로 처리한 다음 1 시간 더 교반하였다. 이 혼합물을진공하에서 증발시켜 메탄올을 제거하였다. 포화 중탄산나트륨으로 처리하여 수성 혼합물의 pH를 8로 맞춘 다음, DCM(3 × 150 ㎖)중에 추출하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 증발시킨 결과 고체를 얻었다. 미정제 생성물을 부분적으로 DCM중에 용해시키고 이를 실리카 컬럼에 로딩하였다[용출액 : DCM →DCM중 메탄올(1% ; 2% ; 5%)]. 목적 생성물을 함유하는 모든 분획을 합하고, 진공하에서 증발시킨 결과 오랜지색 고체가 얻어졌다. 미정제 생성물을 더운 메탄올중에 용해시키고, 이를 숯으로 처리한 다음, 셀라이트를 통하여 여과하여 메탄올로부터 재결정화시킨 결과, 목적 화합물이 얻어졌다.
변법
최종 생성물중 아미노기가 모폴리노보다 바람직하다면, 단계 (b)에서 아세틸 모폴린 대신에 관련 아세틸 아민을 사용할 수 있다.
합성 경로 7a : 2-아미노-크로멘-4-온(제2 방법)
Di Braccio, M., et al., Farmaco, 50(10), 703-711(1995) ; Vlahos, C.J.et al., J.Biol.Chem., 269(7), 5241-5248 (1994).
(a) 4-하이드록시-크로멘-2-티온
톨루엔(50 ㎖)중 칼륨 tert-부톡시드(7.20 g, 64 mmol)의 현탁액을 약 10℃로 냉각시키고, 이를 적당한 아세토아릴 및 탄소 디설피드(1.20 ㎖, 20.0 mmol)의 톨루엔(50 ㎖)중 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한후, 이를 물(500 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 에테르(2 ×100 ㎖)로 세척하고,3목 동근 바닥 플라스크내에 충전시켰다. 수용액을 10% 황산으로 처리하고, 이 플라스크를 표백 트랩에 통과시켰다. 생성된 현탁액을 24 시간 동안 교반하여 황화수소를 제거하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 이를 물(3 ×50 ㎖)과 냉각 가솔린(3 ×50 ㎖)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트/가솔린으로부터 재결정화시킨 결과 목적 화합물을 얻었다.
(b) 2-(에틸티오)-크로멘-4-온
아세톤(10 ㎖)중 4-하이드록시-크로멘-2-티온 용액을 탄산칼륨 및 요오드화 에틸로 처리하고, 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 이를 DCM(20 ㎖)중에 재용해시킨 다음 물로 세척하였다. 수성층을 추가의 DCM(3 ×20 ㎖)으로 세척하고, 유기 추출물을 합한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/가솔린으로부터 재결정화시킨 결과, 목적 화합물이 얻어졌다.
(c) 2-아미노-벤조-크로멘-4-온
0℃에서 DCM(10 ㎖)중 적당한 2-(에틸티오)-벤조-크로멘-4-온 용액을 DCM(10 ㎖)중 mCPBA 용액으로 처리하고, 이를 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 -20 ℃로 냉각시켜 침전물을 형성하였으며, 이를 분리하여 세척하였다. 이를 아세토니트릴중에 현탁시킨 다음, 적당한 2차 아민으로 처리하여, 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고 에틸 아세테이트(100 ㎖)중에 재용해시켰다. 그 다음 이 용액을 50% 포화 중탄산나트륨 용액(2 ×100 ㎖)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에서 증발시켰다. 고체 잔류물을 에테르중에 분쇄하고, 여과하여 고체를 수집한 다음, 메탄올로부터 재결정화시켜 목적 화합물을 얻었다.
(d) 2-아미노 벤젠크로멘-4-온
2-에틸설파닐-벤조크로멘-4-온, 적당한 아민(10 mol 당량) 및 에틸렌 글리콜(10 ㎖)의 혼합물을 3 시간 동안 교반하면서 160℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킬때 반응 혼합물을 얼음물(100 ㎖)상에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고, 황산나트륨으로 건조시킨후, 진공하에서 증발시켜 용매를 제거한 결과, 연한색 고체인 생성물을 얻었다. 이 생성물을 적당한 용매로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
(e) (벤조-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-티오메틸폴리스티렌-디비닐벤젠 수지
메리필드 수지(1% 가교, 1.2 mmol/g)(0.70 g, 0.84 mmol)을 무수 DMF(4 ㎖)중에서 팽창시켰다. 이 혼합물을 15 분 동안 약하게 진탕시킨 다음, 적당한 4-하이드록시-벤조-크로멘-2-티온(0.50 g, 2.2 mmol)의 DMF(3 ㎖)중 용액으로 처리하였다. 이를 15분 동안 더 진탕시킨후, 이 혼합물을 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(0.4 ㎖, 2.7 mmol)으로 처리하였다. 이후 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 이를 24 시간 동안 가볍게 진탕시켰다. 수지를 여과에 의하여 수집한후 DMF →메탄올 →DCM으로 세척하였다.
(f) 벤조-크로멘-4-온 라이브러리
적당한 (벤조-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-티오메틸폴리스티렌-디비닐벤젠수지(0.030 g, 0.036 mmol)을 무수 DMF중에서 팽창시키고 이를 15분 동안 가볍게 진탕시켰다. 반응 혼합물을 DCM(0.2 ㎖)중 아민(0.036 mmol)의 조제 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 진탕시키고, 여기에 Amberlite IR120 + 수지(50 ㎎)을 첨가한 다음 1 시간 동안 더 진탕시켰다. 이후 반응 혼합물을 여과시키고, 상기 수지를 DCM 및 메탄올로 세척하였다. 이 여과물을 진공하에서 증발시킨 결과, 0.0014 g(0.004 mmol)의 미정제 목적 화합물을 얻었으며, 이 화합물로 추가의 정제없이 LC-MS 분석을 수행하였다.
변법
2개의 융합된 고리의 중심 코어에 상이한 치환기가 바람직하다면, 이 치환기들은 적당한 경우 보호기를 사용하여 출발 물질인 살리실산의 고리상 치환기를 바꿈으로써 도입될 수 있다(예를 들어, 경로 7b 참조) .
대체된 모폴린
문헌[Bettoni et al., Tetrahedron, 1980, 36, 409-415 ; 이하 화합물 317에 관하여 논의된 바와 같음]에 기술된 방법을 사용하여 대체된 모폴린 예컨대, 2-에틸-모폴린 및 2,2-디메틸-모폴린을 제조하였다.
합성 경로 7b : 7-알콕시-2-(모폴린-4-일)-크로멘-4-온의 고체상 합성법
단계 (a), (e) 및 (f)는 합성 경로 7a에 대한 것이다.
(g) (7-(알콕시)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-티오메틸폴리스티렌-디비닐벤젠 수지
(7-(하이드록시)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-티오메틸폴리스티렌-디비닐벤젠 수지(0.030 g, <0.036 mmol)를 무수 DMF중에서 팽창시킨후, 이를 15분 동안 가볍게 진탕시켰다. 이 혼합물을 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(0.2 ㎖, 1.3 mmol)으로 처리하였다. 15분 동안 더 진탕시킨후, 이 혼합물을 알킬화제(예를 들어, 브롬화벤질)로 처리하였다. 이 반응물을 65℃로 가열하고 20 시간 동안 진탕시켰다. 이 수지를 여과에 의해 수집하고, DMF →메탄올 →DCM의 순서로 세척하였다. 이 과정을 새로운 시약으로 수지상에서 3회 더 반복하였다.
변법
2개의 융합된 고리의 중심 코어상에 상이한 치환기가 바람직하면, 2,4-디하이드록시아세토페논 대신에 예를 들어, 2,5-디하이드록시아세토페논을 사용하여, 출발 물질인 아세토페논 고리상 치환기를 바꾸어줌으로써 상이한 치환기들을 도입시켜, 6-하이드록시 치환된 크로멘-4-온을 생성시킬 수 있다.
합성 경로 7b(i) : 7-하이드록시 치환된 크로멘-4-온의 유도체화
(a) (7-아릴옥시-4-옥소-4H-크로멘-7-일)-티오메틸폴리스티렌-디비닐벤젠 수지
Advanced Chemtech 반응 프릿팅 용기내에서 S-(7-하이드록시-4-옥소-4H-크로멘-7-일)-티오메틸폴리스티렌-디비닐벤젠 수지(0.020 g, < 0.024 mmol)를 THF(1 ㎖)중에서 팽창시키고, 이를 15 분 동안 가볍게 진탕시켰다. 각 시약을 첨가하는 사이사이에 10분 동안 가볍게 교반해 주었으며, 이 용기를 TEA(0.05 ㎖) →THF(0.5㎖)중 트리페닐포스핀(0.063 g)의 용액 →THF(0.5 ㎖)중 적당한 알코올(0.25 mmol)의 용액의 순서로 처리하였다. 상기 용기를 10분 동안 DIAD(0.047 ㎖)의 THF(0.5 ㎖)중 용액으로 더 처리한후, 이를 드라이 아이스/아세톤 조에서 냉각시킨 다음에 첨가하였다. 상기 반응 용기를 20 시간 동안 가볍게 교반시키고, 배수하여, 상기 수지를 DCM ×2, DMF ×1, 메탄올 ×1 및 DCM ×2로 세척하였다.
(b) 7-아릴옥시-2-모폴린-4-일-크로멘-4-온
크로몬(최대 0.036 mmol)에 결합시킨 수지를 DCM(2 ㎖)중에 현탁시키고, 이를 10분 동안 진탕시킨후, 이 혼합물을 mCPBA(0.2 g, 1.1 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 진탕시킨후 여과하였다. 수지를 DCM(×2) →메탄올(×2) →DCM(×2)의 순서로 세척하고 DCM(2 ㎖)중에 재현탁시켰다. 이를 15분 동안 진탕시킨후 상기 혼합물을 모폴린(0.005 ㎖, 0.05 mmol)의 DCM(2 ㎖)중 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 진탕한후 여과한 다음, 이 수지를 메탄올(2 ×2 ㎖)로 세척하였다. 여과물을 진공하에서 증발시킨 결과, 표제 화합물이 얻어졌다. 이 생성물을 추가의 정제 없이 LC-MS 분석하였다.
변법
최종 생성물중 아미노기가 모폴리노보다 바람직하다면, 단계 (b)에서 사용된 모폴린 대신에 아민을 사용할 수 있다. 이 7-치환기는 단계 (a)에서 적당한 알코올을 사용함으로써 아릴보다는 알킬, 헤테로시클릴 등으로 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다.
합성 경로 7c : 2-(모폴린-4-일)-크로멘-4-온 유도체의 합성
(a) 아릴 치환된 2-(모폴린-4-일)-크로멘-4-온
유기붕소 화합물(0.058 mmol), 트리플루오로-메탄설폰산 2-모폴린-4-일-4-옥소-4H-크로메닐 에스테르 (화합물 305 또는 306)(20 ㎎, 0.053 mmol) 및 분말화된 탄산칼륨(14.6 ㎎, 0.106 mmol)을 반응 튜브에 첨가하고, 이 튜브를 질소로 정화시킨 다음 밀봉하였다. 디옥산 플라스크를 질소 정화에 의해 탈기시킨 다음, 5분 동안 초음파처리한후, 반응 튜브(0.5 ㎖)에 첨가하였다. 여기에 탈기된 디옥산(0.3 ㎖)중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(3.1 ㎎)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 대기하에 18 시간 동안 환류하면서 90℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 이를 실리카 플러그(이소루트 Si 500㎎ 카트리지)를 통과시키고 30% 메탄올/DCM(8 ㎖)을 용출시켰다. 이 용액을 LCMS로 분석하고, 예비 HPLC로 정제하였다.
합성 경로 8 : 7-(하이드록시)-2-(모폴린-4-일)-크로멘-4-온의 7-알콕시-2-(모폴린-4-일)크로멘-4-온으로의 추가 유도체화
무수 DMF(5 ㎖)중 7-(하이드록시)-2-(모폴린-4-일)-크로멘-4-온(307)(0.125 g, 0.50 mmol) 용액을 적당한 브롬화아릴로 처리한 다음, 수산화벤질트리메틸암모늄의 40% 메탄올 용액(0.54 ㎖, 1.2 mmol)으로 처리하였다. 이 용액을 80℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 이를 냉각시킨후, 용액을 에틸아세테이트(25 ㎖) 및 물(10 ㎖)로 처리하였다. 이 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반한후 방치하였다. 에틸 아세테이트층을 피펫으로 분리하여, 진공하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 메탄올로부터 재결정화시켰다.
합성 경로 9 : 7-(하이드록시)-2-(모폴린-4-일)-크로멘-4-온의 7-아릴옥시-2-(모폴린-4-일)-크로멘-4-온으로의 추가의 유도체화
0℃에서 DMF(10 ㎖)중 7-하이드록시-2-(모폴린-4-일)-크로멘-4-온(299)(0.25 g, 1.0 mmol) 용액을 적당한 염화아로일로 처리한후, 피리딘(0.10 ㎖, 1.2 mmol)으로 처리하였다. 이 용액을 실온으로 승온시킨후, 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석시킨후, 이를 0.5 M 염산(50 ㎖), 물(50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다.
본 발명의 화합물의 용도
본 발명은 활성 화합물 특히, 활성 4-아미노-피란-2-온, 2-아미노-피란-4-온, 2-아미노-4-온 및 2-아미노-피리딘-이소퀴놀린-4-온을 제공한다.
본원에 사용된 "활성이다"란 용어는, DNA-PK 활성을 저해할 수 있는 화합물에 관한 것으로서, 구체적으로는 내재 활성을 갖는 화합물(약물) 및 이러한 화합물의 전구약물을 모두 포함하고, 여기서 상기 전구 약물 자체는 내재 활성이 아주 미약하거나 또는 없다.
특정 화합물에 의하여 제공된 DNA-PK 저해성을 평가하기 위하여, 이하 실시예에 기술된 한가지 분석법이 사용될 수 있다.
본 발명은 추가로 세포내에서 DNA-PK를 저해하는 방법으로서, 이 세포를 유효량의 활성 화합물, 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 조성물의 형태인 활성 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 이러한 방법은 시험관내 또는 생체내 수행될 수 있다.
예를 들어, 세포 샘플(예를 들어 종양으로부터 유래된 샘플)을 시험관내에서 성장시키고, 활성 화합물을 기지의 치료 효과를 갖는 제제와 함께 상기 세포와 접촉시켜, 이 세포에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과를 강화시킨다.
본 발명은 추가로 DNA-PK 활성을 저해하는 활성 화합물과, 시험관내 또는 생체내에서 세포와 유효량의 활성 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는 DNA-PK 활성의 저해 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 인간 또는 동물을 치료하는 방법에 사용하기 위한 활성 화합물을 제공한다. 이러한 방법은, 개체에 치료학적 유효량의 활성 화합물, 바람직하게는 약학 조성물 형태의 화합물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본원에 있어서 증상을 치료하는 내용에서의 "치료"란 용어는, 일반적으로 인간 또는 동물(예를 들어, 수의학 분야에서)에 대한 치료법 및 요법을 의미하는 것으로서, 바람직한 치료 효과중 몇몇은 예를 들어, 증상의 진행을 저해하는 것으로서, 여기에는 진행 속도 감소, 진행 속도의 정지, 증상의 경감 및 치료를 포함한다. 예방학적 수단으로서의 치료법(즉, 예방법)도 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 "치료학적 유효량"이라는 용어는 활성 화합물 또는 물질, 활성 화합물을 포함하는 조성물 또는 투여형의 양을 의미하는 것으로서, 목적하는 치료 효과를 나타내고, 적합한 이점/위험 비율(benefit/risk ratio)을 나타내는데 유효한 양을 의미하는 것이다.
투여 방법
활성 화합물 또는 이 활성 화합물을 포함하는 약학 조성물은 개체에 다음과 같은(이에 한정되는 것은 아님) 임의의 편리한 투여 경로, 전신 투여/국소 투여 또는 목적으로 하는 작용 부위에의 투여 경로로 투여될 수 있다 : 경구(예컨대, 섭취) ; 국소(예컨대, 경피, 비내, 안내, 협측 및 설하) ; 폐(예컨대, 에어로졸을 통한 흡입 또는 취입, 또는 구강 또는 코를 통한 흡입 또는 취입 요법) ; 직장 ; 질내 ; 비경구 예를 들어, 주입 예컨대, 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 초내, 척추내, 캡슐내, 캡슐하, 안와내, 복막내, 기관내, 표피하, 관절내, 지주막하 및 흉골내 ; 데포(depot)의 임플란트 예컨대, 피하 임플란트 또는 근육내 임플란트.
개체는 진핵 생물, 동물, 척추 동물, 포유 동물, 설치류(예컨대, 기니아 피그, 햄스터, 래트, 마우스), 쥐과 동물(예컨대, 마우스), 개과 동물(예컨대, 개), 고양이과 동물(예컨대, 고양이), 말과 동물(예컨대, 말), 영장류, 유인원류(예컨대, 원숭이 또는 유인원), 원숭이(예컨대, 마모셋, 비비 원숭이), 유인원(예컨대, 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔 원숭이) 또는 인간일 수 있다.
제제화
활성 화합물이 단독으로 투여될 수 있다면, 이 화합물은 상기 정의한 바와 같은 1 이상의 활성 화합물과 1 이상의 약학적으로 혀용 가능한 담체, 애쥬반트, 부형제, 희석제, 충전제. 완충제, 안정화제, 보존제, 윤활제 또는 당업자에게 널리 공지되어 있는 기타 물질과, 필요에 따라서는 기타 치료제 또는 예방제를 포함하는 약학 조성물(예컨대, 제제)로서 제공될 수 있다.
그러므로. 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 약학 조성물과, 상기 정의한 바와 같은 1 이상의 활성 화합물과, 상기 정의한 바와 같은 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 완충제, 애쥬반트, 안정화제 또는 기타 물질 을 혼합하여 이 약학 조성물을 제조하는 방법을 추가로 제공한다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한"이란 용어는, 건강 약물 판정(sound medical judgement)의 범위내에 있고, 과도한 독성, 부작용, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 개체(예컨대, 인간)의 조직과 접촉 사용시에 적당하며, 이점/위험 비율이 적당한, 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형을 의미하는 것이다. 각각의 담체, 부형제 등은 또한 제제의 다른 성분들과 적합해야 한다는 의미에서 "허용 가능"하여야 한다.
적당한 담체, 부형제 등은 표준적인 약학 교과서 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa.,1990에서 찾아볼 수 있다.
제제는 단위 투여형으로 제공되는 것이 편리할 수 있으며, 약학 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의하여 제조될 수 있다. 이러한 방법은 활성 화합물과 1 이상의 보조 성분을 구성하는 담체를 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 균일하고 면밀하게 활성 화합물과 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 회합되어 제조되며, 필요에 따라서는 생성물을 성형할 필요오도 있다.
제제는 액체, 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 시럽, 정제, 로진즈, 과립, 분말, 캡슐, 사세트, 알약, 앰플, 좌제, 페서리, 연고, 겔, 페이스트, 크림, 스프레이, 분무제, 거품, 로션, 오일, 환약, 연약 또는 애어로졸의 형태일 수 있다.
경구 투여(예를 들어, 섭취에 의함)에 적당한 제제는 별개의 단위 예컨대, 캡슐, 사세트 또는 정제(각 투여형은 소정량의 활성 화합물을 함유함) ; 분말 또는 과립 ; 수성 또는 비수성 액체중의 용액 또는 현탁액 ; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼 ; 환약 ; 연약 ; 또는 페이스트로서 제공될 수 있다.
정제는 통상의 수단 예를 들어, 압착 또는 몰딩에 의하여, 임의적으로는 1 이상의 보조 성분과 함께 제조될 수 있다. 압착된 정제는 적당한 기계에서 자유 유동형 예컨대, 분말 또는 과립인 활성 화합물을, 필요에 따라서는 1 이상의 결합제(예컨대, 포비돈, 젤라틴, 아카시아, 솔비톨, 트래거칸트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈) ; 충전제 또는 희석제(예컨대, 락토즈, 미세결정성 셀룰로즈, 인산수소칼슘) ; 윤활제(예컨대, 스테이르산 마그네슘, 활석, 실리카) ; 붕해제(예컨대, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교 포비돈, 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈) ; 표면 활성제, 분산제 또는 습윤제(예컨대, 나트륨 라우릴 설페이트) ; 및 보존제(예컨대, 메틸 p-하이드록시벤조에이트, 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 소르빈산)와 혼합하여 압착시켜 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 적당한 기계에서 비활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 몰당하여 제조될 수 있다. 필요에 따라 정제는 코팅되거나 또는 스코어링될 수 있으며, 또한 활성 화합물을 예를 들어, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈의 비율을 변화시켜 의도로하는 방출 프로필을 나타내도록, 서서히 방출시키거나 또는 조절 방출시키도록 제제화될 수 있다. 정제는 필요에 따라서 장내 코팅되어 위장 이외에 소장의 일부에서 방출시킬 수 있다.
국소 투여(예컨대, 경피, 비내, 안내, 협측 및 설하 투여)에 적당한 제제는 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페스트, 겔, 스프레이, 애어로졸 또는 오일로 제형화될 수 있다. 대안적으로, 제형은 패치 또는 드레싱 예컨대, 활성 화합물, 필요에 따라서는 1 이상의 부형제 또는 희석제가 함침된 붕대 또는 접착성 석고를 포함할 수 있다.
구강을 통한 국소 투여에 적당한 제형으로서는 풍미 기제 예컨대, 수크로즈 및 아카시아 또는 트래거칸트중 활성 화합물을 포함하는 로진즈 ; 비활성 기제 예컨대, 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로즈 및 아카시아중 활성 화합물을 포함하는 향정 ; 및 적당한 액체 담체중 활성 화합물을 포함하는 마우스워시를 포함한다.
눈을 통한 국소 투여에 적당한 제형은 활성 성분이 적당한 담체 특히, 활성화합물에 대한 수성 용매중에 용해 또는 현탁된 안약을 포함한다.
담체가 고체인 비내 투여에 적당한 제형으로는 입도가 예를 들어, 약 20∼약 500 ㎛ 범위인 조 분말로서, 코 가까이에서 분말 용기로부터 비강 통로를 통하여 신속히 흡입함으로써 코로 들여마시는 통상의 방식으로 투여되는 분말을 포함한다. 담체가 예를 들어, 분무기에 의한 애어로졸 투여 또는 비강 스프레이, 비강 소적과 같은 투여용 액체인 적당한 제형으로는 활성 화합물의 수용액 또는 유질 용액을 포함한다.
흡입에 의한 투여에 적당한 제형은, 적당한 추진제 예컨대, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적당한 기체를 사용하여, 가압 팩으로부터의 애어로졸 스프레이로서 제공되는 제형을 포함한다.
피부를 통한 국소 투여에 적당한 제형은 연고, 크림 및 에멀젼을 포함한다. 연고로 제형화되면, 활성 화합물은 임의적으로 파라핀 또는 수혼화성 연고 기제와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 화합물은 수중유 크림 기제를 포함하는 크림으로 제형화될 수 있다. 원한다면, 크림 기제의 수성상은 예를 들어, 다가 알코올, 즉 2 이상의 히드록실기를 보유하는 알코올 예컨대, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 솔비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물을 약 30% w/w 이상 포함할 수 있다. 상기 국소 투여 제형은 피부 또는 기타 발병 부위를 통하여 활성 화합물의 흡수 또는 침투를 촉진시키는 화합물을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 피부 침투 촉진제의 예는 디메틸설폭시드 및 관련 유사 물질을 포함한다.
국소 에멀젼으로 제형화될때, 유질상은 필요에 따라서 유화제(emulsifier)(또는 배출촉진제(emulgent)라고도 칭함)만을 포함할 수 있거나, 또는 1 이상의 유화제와 지질 또는 오일의 혼합물, 또는 지질 및 오일과의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용을 하는 지질 유화제와 함께 포함될 수 있다. 또한 오일과 지질을 모두 포함하는 것도 바람직하다. 또한, 왁스는, 소위 유화 왁스를 구성하는 안정화제(들)와 함께 또는 유화제(들)만, 그리고 크림 제형의 유질 분산상을 형성하는 소위 유화 연고 기제를 구성하는 오일 및/또는 지질과 함께 사용될 수 있다.
적당한 배출 촉진제 및 에멀젼 안정화제로서는 Tween 60, Span 80, 세토스테아릴 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다. 제형화에 적당한 오일 또는 지질의 선택은 바람직한 화장 특성을 달성하는지 여부에 기초하여 이루어지는데, 그 이유는 약학 에멀젼 제형에 사용될 것으로 추측되는 대부분의 오일중 활성 화합물의 용해도가 매우 낮기 때문이다. 그러므로, 크림은 바람직하게는 튜브 또는 기타 용기로부터 누출되지 않도록 적당히 혼화되는 비유지성, 비오염성 및 세척 가능한 생성물이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 일가 염기 또는 이가 염기 알킬 에스테르 예컨대, 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실팔미테이트 또는 Crodamol CAP로 공지된 분지쇄 에스테르의 블랜드가 사용될 수 있으며, 이중에서도 마지막 3개의 에스테르가 바람직하다. 이들은 단독으로 또는 필요한 특성에 따라서 병용될 수 있다.
대안적으로, 고융점 액체 예컨대, 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 기타 미네랄 오일이 사용될 수 있다.
직장 투여용으로 적당한 제형은 예를 들어, 코코넛 버터 또는 살리실레이트를 비롯한 적당한 기제를 포함하는 좌제로 제공될 수 있다.
질내 투여에 적당한 제형은 활성 화합물 이외에 당업계에 적당한 것으로 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 거품 또는 스프레이 제형으로 제공될 수 있다.
비경구 투여(예컨대, 주입 예를 들어, 피부, 피하, 근육내, 정맥내 및 피내 주입)에 적당한 제형은, 산화방지제, 완충제, 보존제, 안정화제, 정균제, 및 의도로하는 수여자의 혈액에 의해 제형을 등장성으로 만드는 용질 ; 및 현탁제 및 농후제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액, 그리고 화합물을 혈액 성분 또는 1 이상의 기관에 표적화하도록 디자인된 리포좀 또는 기타 미세 과립 시스템을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 등장성, 무발열원, 멸균 주사 용액을 포함한다. 이러한 제형에 사용하는데 적당한 등장성 비이클의 예로서는 염화나트륨 주사, 링거 용액 또는 락테이트화된 링거 주사를 포함한다. 통상적으로, 용액중 활성 화합물의 농도는 약 1 ng/㎖ ∼ 약 10 ㎍/㎖, 예를 들어 약 10 ng/㎖ ∼ 약 10 ㎍/㎖이다. 제형은 단위 투여형 또는 복수 투여형 밀봉 용기의 형태 예를 들어, 앰플 및 바이알로 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액체 담체 예를 들어 주사용 물을 첨가하기만 하면 되는, 동결 건조(동결건조된) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조될 수 있다. 제형은 활성 화합물이 혈액 성분 또는 1 이상의 기관을 표적화할 수 있도록 디자인된, 리포좀 또는 기타 미세과립 시스템의 형태일 수 있다.
투여량
활성 화합물 및 이 활성 화합물을 포함하는 조성물의 적당한 투여량은 환자에 따라서 다양할 수 있음을 이해할 것이다. 최적 투여량을 결정하는데에는 일반적으로 본 발명의 치료법으로 인한 임의의 위험성 또는 유해한 부작용에 대한 치료적 이점 수준의 균형을 맞추는 것을 포함한다. 선택된 투여량의 수준은 예를 들어, 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 화합물의 배출 속도, 치료의 지속 기간, 기타 약물, 화합물 및/또는 이들과 함께 사용되는 물질, 그리고 연령, 성별, 체중, 증상, 전체적인 건강 상태, 및 환자의 이전 병력을 포함하는 다수의 요인에 따라 다를 것이지만, 이 요인들에 한정되는 것은 아니다. 화합물의 양 및 투여 경로는 궁극적으로 내과의의 분별력에 따르겠지만, 일반적으로 투여량은 실질적으로 해롭거나 또는 유해한 부작용을 일으키지 않고 목적으로 하는 효과를 나타내는, 작용 부위에서의 국소 농도일 것이다.
생체내 투여는 치료 기간중 1회 투여, 연속적 투여 또는 간헐적 투여(예를 들어, 적당한 간격으로의 분할 투여)로 실행될 수 있다. 가장 효과적인 수단 및 투여량을 결정하는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 치료법에 사용되는 제형, 치료법의 목적, 치료 받을 표적 세포 및 치료 받을 개체에 따라서 달라질 것이다. 1회 투여 또는 복수 투여는 치료의가 선택한 투여 수준과 패턴으로 수행될 수 있다.
일반적으로, 활성 화합물의 적당한 투여량은 1일당 개체의 체중 1㎏당 약 100㎍ ∼ 약 250 ㎎의 범위일 수 있다. 활성 화합물이 염, 에스테르, 전구 약물 등일 경우, 투여량은 모화합물을 기준으로 계산되므로, 사용될 실제 중량은 이에 비례하여 증가한다.
이하의 실시예는 본 발명을 예시하는 것에 불과하며, 본원에 기술된 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
분자량(Mw)이 목적 화합물이 합성되었음을 입증해주는 것인 경우, 분자량은 LC-MS를 사용하여 검출된 양성자화 화합물의 분자량을 나타내므로, 이는 화합물의 실제 분자량보다 큰, 즉 Mw +1인 하나의 단위인 것이다.
합성 명세
경로 1
화합물 1
(a) 3-페닐-3-하이드록시-디티오아크릴산
아세토페논(4.67 ㎖, 40 mmol)으로부터 얻어진 밝은 오랜지색 고체(5.9g, 75%) : 3055, 1542, 1450, 1234, 1059, 909, 751, 674 ;1H NMR(CDCl3) δ= 7.30(1H, s); 7.35-8.05 (5H, m), 15.18(1H, s)
(b) 에틸 3-페닐-3-하이드록시-디티오아크릴레이트
3-페닐-3-하이드록시-디티오아크릴산(4.91g, 25mmol)으로부터 유래된 갈색 오일(3.84g,68%) ; FT-IR(ATR/㎝-1) 3062, 2970, 2923, 2550, 1395, 1225, 1042, 948, 755;1H NMR (CDCl3) δ = 1.31 (3H, t), 3.20 (2H, q), 6.84(1H, s), 7.34-7. 83 (5H, m), 15.06 (1H, s)
(c) 1-페닐-3-모폴린-4-일-3-티옥소-프로판-1-온
에틸 3-페닐-3-하이드록시-디티오아크릴레이트(3.64 g, 16.25 mmol)로부터 얻은 백색 결정질 고체(3.26g,80%) ; FT-IR(ATR/㎝-1) : 3023, 2908, 2871, 1681, 1496, 1433, 1311, 1169, 1103, 953, 748 ;1H NMR (CDCl3) δ= 3.59-3.80 (6H, m); 4.33 (2H, m); 4.72 (2H, s); 7.38-7.96 (5H, m)
(d) 1-페닐-3-에틸설파닐-3-모폴린-4-일-프로페논
갈색 오일(3.21g, 97%)
(e) 4-모폴린-4-일-6-(페닐)-피란-2-온 (화합물 1)
백색 고체(0.38g, 15%); mp 161-162℃ ; FT-IR(ATR/㎝-1) : 3049, 2956,2901, 2862,1977, 1628, 1537,1436, 1109, 761, 687;1H NMR (DMSO) δ= 3.63 (4H, t, 4.5 Hz, CH2N), 3.81 (4H, t, 4.5 Hz, CH2O), 5.37(1H, d, 2 Hz, H-3), 7.17(1H, d, 2 Hz, H-5), 7.617.65 (3H, m, ArH), 8.03-8.08 (2H, m, ArH); UV :7λmax (MeOH/nm) : 291, 250 ; MS: m/z (LC-MS/ESP+): 258(M++l), 211,179, 133; 계산치 C15H15N03. 0.1 EtOAc : C 69.51 ; H, 5.98 ; N, 5.26. 실측치 : C, 69.54 ; H, 5.93 ; N, 4.96.
4-모폴린-4-일-6-(4-(t-부틸)페닐)-피란-2-온 (화합물 2)
백색 바늘(0.61g, 19%); mp 230-232℃ ; FT-IR (ATR/cm-1): 3109,3051, 2947,2862, 1674,1633, 1511,1446, 1114,941, 826,782 ;1H NMR (DMSO) δ= 1.42 (9H, s,(CH3)3C), 3.62 (4H, m,CH2N), 3.79 (4H, m, CH2O), 5.34 (1H, bs, H-3), 7.10 (1H, bs, H5), 7.63 (2H, d, 8.5 Hz, ArH), 7.96 (2H, d, 8.5 Hz, ArH) ; W : λmax (MeOH/nm) : 265.5, 235.5 ; MS: m/z (LC-MS/ESP+): 314 (M++1);계산치 C19H23NO3.0.1H20 : C 72.40 ; H, 7.42 ; N, 4.44 ; 실측치: C, 72.50 ; H, 7.48 ; N, 4.18.
4-모폴린-4-일-6-(4-메톡시페닐)-피란-2-온 (화합물 3)
백색 바늘(0.43g, 15%) ; mp 212-213℃ ; FT-IR(ATR/cm-1) : 2969,2926,1681, 1619,1505, 1442,1240, 1180,1113, 789;1H NMR (DMSO)δ= 3.60 (4H, t, 4.5 Hz, CH2N) ; 3.79 (4H, t, 4.5 Hz, CH20) ; 3.94 (3H,s, MeO) ; 5. 30 (1H, d, 2 Hz, H-3); 7.02 (lH, d, 2Hz, H-5); 7.16 (2H, d, 9 Hz, ArH); 7.98 (2H, d, 9 Hz, ArH); λmax (MeOH/nm) : 226,256, 301.5 ; MS: m/z (LC-MS/ESP+):288 (M++1), 157; 계산치 C16H17NO4: C 66.89 ; H, 5.96 ; N, 4.88 ; 실측치: C, 66.65 ; H, 6.03 ; N, 4.51.
4-모폴린-4-일-6-(4-클로로페닐)-피란-2-온 (화합물 4)
1-(4-클로로페닐)-3-에틸설파닐-3-모폴린-4-일-프로페논(1.55g, 5mmol)으로부터 얻은 백색 바늘(0.31g, 21%) ; mp 236-237℃ ; FT-IR(ATR/cm-1) : 3040,2969, 1681,1624, 1535,1235, 941,785 ;1H NMR (DMSO) δ= 3.65 (4H, m, CH2N) ; 3.83 (4H, m, CH2O) ; 5.40 (1H, m, H-3); 7. 22 (1H, m,H-5) ; 7.75 (2H, m,ArH) ; 8.09 (2H, m, ArH); UV : λmax, (MeOH/nm): 296.5, 254; MS: m/z (LC MS/ESP+): 292-294 (M++1) ; 계산치 C15H14ClNO3: C 61.76 ; H, 4.84 ; N, 4.80 ; 실측치: C, 61.55 ; H, 4.91 ; N, 4.55.
경로 2 - 단계 (c)
2-모폴린-1-일-피리미도 [2,1-a]이소퀴놀린-4-온 (화합물 5)
2-클로로-피리미도[2,1-a]이소퀴놀린-4-온 (0.230 g, 1 mmol) 및 모폴린(0.35 ㎖, 4 mmol)로부터 제조된 것으로, 백색 결정임(0.236 g, 0.83 mmol, 수율 83%). FT-IR (KBr disc):cm-13070, 2983, 2945, 2911, 2864, 1701, 1641, 1574, 1546, 1522, 1488, 1427, 1402, 1286, 1225, 1116,773. m/z(EI) : 281 (M+),250, 224, 195,168, 128,101, 77.1H NMR 200MHz, DMSO) : 3.82 (8H, s, 모폴린-H), 5.73 (1H, s, H-3); 7.37 (1H, d, 8Hz, ArH); 7.75 (1H, m, ArH); 7.77 (1H, d, 5 Hz, ArH); 7.91 (1H, d, 5Hz, ArH); 8.62 (1H, d, 7.5 Hz, ArH); 8.88 (1H, d, 7.5Hz, ArH)
2-(티오모폴린-4-일) 피리미도[2,1-a]이소퀴놀린-4-온 (화합물 6)
연한 황색 결정(0.255 g, 0.86 mmol, 수율 86%). Mp = 240-242 (C. UV (max = 354.5, 335.5, 320,280. 5,261. 5,232, 200 nm (메탄올).1H NMR(200MHz, CDCl3) (2.66 (4H, m) ; 4.06 (4H, m); 5.62(1H, s); 7.01(1H, d); 7.62 (3H, m); 8.60 (1H, d); 8.75 (1H, m). ES-MSm/z = 298 (M+1). C16H15N3OS에 대한 분석 계산치 : C, 64.62 ; H, 5.08 ; N, 14.13. 실측치 : C, 64.22 ; H, 4.86 ; N, 13.94.
2-(2,5-디메틸-피페리딘-1-일)피리미도[2,1-a]이소퀴놀린-4-온 (화합물 7)
백색 결정(0.126 g, 0.41 mmol, 수율 41%). mp 214-216℃. λmax = 356, 336, 322, 261.5, 231.5, 200 nm (메탄올). m/z (ES+) : 308(M++1), 179, 133. 1H NMR(200MHz, CDCl3)δ0.89 (3H, s); 0.93 (3H, s); 1.65 (4H, m); 4.42 (2H, s); 5.62(1H, s); 6.96 (1H, d); 7. 61 (3H, m); 8.59 (1H, d); 8.76 (1H, m). C19H21N3O에 대한 분석 계산치 0.2 CH30H : C, 73.49 ; H, 7.00 ; N, 13.39. 실측치: C,73.92 ; H, 6.77 ; N, 13.56.
2-(4-메틸-피페라진-1-일)피리미도[2,1-a]이소퀴놀린-4-온 (화합물 8)
백색 고체(0.095 g, 0.32 mmol, 수율 32%, mp = 285℃이상에서 승화. m/z (ES+) 295 (MH+), 257, 179.1H NMR(200MHz, d6-DMSO) δ2. 91 (3H, s); 3.44(8H, m); 5.95 (1H, s); 7.49(1H, d); 7.95(1H, m); 8.02 (2H, m); 8.67(1H, d); 8.99(1H, m).
2-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)피리미도[2,1-a] 이소퀴놀린-4-온 (화합물 9)
백색 고체(0.157 g, 0.50 mmol, 수율 50%). mp 165-166℃, ESMS m/z (ES+) 310 (M+H), 257, 179.1H NMR(200MHz, CDCl3) 1.75 (5H, m); 2.39 (1H, m); 3.31 (1H, m); 3.59 (3H, m); 4.09 (2H, m); 5.64 (1H, s);7. 01(1H, d); 7. 63(3H, m); 8.63 (1H, d) ; 8.77(1H, m).
2-[(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-아미노] 피리미도 [2,1-a]이소퀴놀린-4-온 (화합물 10)
백색 고체(0. 173 g, 0.58 mmol, 수율 58%). mp 174-175℃, ESMS m/z = 296 (M+H), 257, 179.1H NMR (200 MHz, CDCl3)δ1.81 (4H,m) ; 3.56 (2H, d); 3.73 (1H, q); 3.86 (1H, q); 4.07 (1H, m); 5.29 (1H, s, NH); 5.43 (1H, s); 6.96(1H, d); 7.59 (3H, m); 8.57 (1H, d); 8.76 (1H, d)
2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]피리미도[2,1-a]이소퀴놀린-4-온 (화합물 11)
백색 고체(0.076 g, 0.26 mmol, 수율 26%). mp 211-212℃, ESMS m/z = 300 (M+1), 257, 179.1H NMR (200 MHz, D6DMSO) δ3. 90 (4H, m,) ; 5.62 (1H,s) ; 7.38 (1H, d); 7.81 (1H, m); 7.94 (1H, d); 8. 58 (1H, d); 8. 85 (1H, d). C16H17N3O3에 대한 분석 계산치 : C, 69.88 ; H, 6.19 ; N, 13.55. 실측치 : C, 69.70 ; H, 6.27 ; N, 13.44.
2-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)피리미도[2,1-a]이소퀴놀린-4-온 (화합물 12)
베이지색 고체 (0.211 g, 0.75 mmol, 수율 75%). mp 240-241℃. UV λmax = 248. 5,258.0, 273.5, 344.5, 362.0 nm (메탄올). ESMS m/z = 282 (M+1), 257,179, 133.1H NMR (200 MHz, d6DMSO) δ2.18 (2H, m); 3.45 (2H, m); 3.86 (2H, m); 4.52 (1H, m); 5.17 (1H,s) ; 7.36 (1H, d); 7.80 (1H, m); 7.94 (2H, d); 8.63 (1H, d); 8.86 (1H, d)
2-(cis-2,6-디메틸모폴린-4-일)피리미도[2,1-a]이소퀴놀린-4-온 (화합물 13)
백색 결정(0.088 g, 0.28 mmol, 수율 56%). mp 208-209℃. ESMS m/z =310(M+l), 257,179, 101.1H NMR (200 MHz,CDCl3) δ1.29 (6H, d); 2.68 (2H, dd); 3.70 (2H, m); 4.30 (2H, m); 5.63 (1H, s); 7.06(lH, d); 7.67 (3H,m) ; 8.65 (1H, d); 8.81 (1H, d)
2-[벤질-(2-하이드록시-에틸)-아미노]피리미도[2,1-a]이소퀴놀린-4-온 (화합물 14)
백색 결정(0.077g, 0.22 mmol, 수율 44%). ESMS m/z = 346(M+1), 257,179, 101.1H NMR (200 MHz, d6DMSO) δ3.77 (4H, m); 4.97 (2H, m); 5.63 (1H, s); 7.41(6H, m); 7.95 (3H,m) ; 8.63 (1H, d); 8.84(lH, d).
2-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-피리미도[2,1-a]이소퀴놀린-4-온 (화합물 15)
백색 결정(0.079 g, 0.29 mmol, 수율 58%). ESMS m/z = 270(M+1), 257,179, 133, 101.1H NMR (200 MHz, CDCl3) 8 3.15 (3H, s); 3.92 (4H, m); 5.55 (1H, s); 7.00 (1H, d); 7.64 (3H, m); 8.62 (1H, d); 8. 73 (1H, d).
2-[(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-메틸-아미노]-피리미도[2,1a]이소퀴놀린-4-온 (화합물 16)
회백색 결정질 고체 (0.115 g, 0.33 mmol, 수율 66%). mp 195-196℃, UV λmax = 354, 334.5, 320, 259, 232, 200 nm (메탄올). ESMS m/z= 346 (M+1).1HNMR(200MHz, CDCl3)δ2. 94 (3H, s); 3.99 (2H, m); 4.60 (lH, s); 5.13 (1H, m); 5.54 (1H,s) ; 7.04 (1H, d) ; 7.36(5H, m) ; 7.71 (3H, m); 8.65 (1H, d); 8.82(1H, m). C21H19N302, 0.15CH30H: C, 72.48 ; H, 5.65 ; N, 11.98. 실측치 : C, 72.57 ; H, 5.51 ; N, 11.89
3-[메틸-(4-옥소-4H-피리미도[2,1-a]이소퀴놀린-2-일)-아미노]-프로피오니트릴 (화합물 17)
회백색 결정질 고체 (0.067 g, 0.24 mmol, 수율 48%). mp 166-167℃. UV λmax = 352, 334, 316, 200 nm (메탄올). ESMS m/z = 279(M+l). lH NMR(200MHz, CDCl3) δ2. 80 (2H, t); 3.18 (3H, s); 4.08 (2H, t); 5.58 (1H, s); 7.01 (1H, d); 7.71 (3H,m) ; 8.68(1H, d); 8.76(1H, m). C16H14N4O에 대한 분석 계산치 : C, 69.05 ; H, 5.07 ; N, 20.13. 실측치 : C, 68.47 ; H, 4.99 ; N, 19.93.
2-(2-티오펜-2-일-에틸아미노)-피리미도[2,1-a]이소퀴놀린-4-온 (화합물 18)
회백색 결정질 고체(0.115 g, 0.36 mmol, 수율 72%). mp 162-163℃. UV λmax = 352, 334, 318.5, 253, 229.5, 200 nm (메탄올). ESMS m/z = 322 (M+1), 301, 181.1H NMR(200MHz, CDCl3) δ3.15 (3H, m); 3.56 (2H,m) ; 5.07 (1H, s); 5.47 (1H, s); 6.73 (2H, m); 7.16 (2H, m); 7.61 (3H, m); 8.60 (1H, d); 8.75 (1H, m). C18H15N30S에 대한 분석 계산치 : C, 67.27 ; H, 4.70 ; N, 13.07. 실측치:C, 66.84 ; H, 4.57 ; N, 13.07.
2-(2,3-디하이드록시프로필아미노)-피리미도[2,1-a]이소퀴놀린-4-온 (화합물 19)
회백색 결정질 고체(0.045 g, 0.16 mmol, 수율 32%). mp 215-216℃. ESMS m/z = 286 (M+1), 157, 110.1H NMR(200MHz, d6DMSO) δ1.14 (2H, m); 3.47 (2H, m); 3.78 (1H,m) ; 4.47(1H, t); 4.77(1H, t); 5.01(1H, d); 5.51(1H, s) ; 7.36 (1H, d); 7.80 (lH, m); 7.94 (2H, m); 8.63(1H, d); 8.86(1H, m)
2-(2-하이드록시프로필아미노)-피리미도[2,1-a]이소퀴놀린-4-온 (화합물 20)
회백색 결정질 고체(0.072 g, 0.27 mmol, 수율 54%). mp 199-200℃. ESMS m/z = 270 (M+l), 179,157, 133, 111.1H NMR(200MHz, d6-DMSO) δ1.23 (3H, d); 3.55 (2H, m); 3.95 (2H,t) ; 4.93(1H, d); 5.50(1H, s); 7.36 (1H, d); 7.82 (1H, m); 7.95 (2H, m); 8.63(1H, d); 8.88(1H, m)
2-[2-하이드록시-2-(3-하이드록시-페닐)-에틸아미노]-피리미도[2,1-a]이소퀴놀린-4-온 (화합물 21)
회백색 결정질 고체(0.117 g, 0.34 mmol, 수율 68%). mp 159-161℃. UV λmax = 352.5, 333, 317, 257, 231, 200 nm (메탄올). ESMS m/z = 348 (M+1), 239, 222, 133. 1H NMR(200MHz, d6-DMSO) δ4.81 (2H, m); 5.52 (1H, s); 5.64 (1H,d); 6.75(1H, m); 6.96 (2H, m); 7.24(1H, t); 7.39(1H, d); 7.82 (1H, m); 7.96 (2H,m) ; 8.65(1H, d); 8.89(1H, m); 9.48(1H, br s). C20H17N3O3.0.3CH2Cl2에 대한 분석 계산치 : C, 65.07 ; H, 4.65 ; N,11.19. 실측치 : C,65.05; H, 4.92 ; N, 11.06.
2-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미도[2,1-a]이소퀴놀린-4-온 (화합물 22)
회백색 결정질 고체(0.091g, 0.36 mmol,수율 72%). mp 218-221℃. UV λmax = 352, 333.5, 316, 226.5, 200 nm (메탄올). ESMS m/z = 256 (M+1), 229.1H NMR(200MHz, CDCl3)δ3.45 (2H, m); 3.71 (2H, m); 4.92(1H, t); 5.49 (1H, s) ; 7.39(1H, d); 7.83(1H, m); 7.96 (2H, m); 8.64(1H, d); 8.89 (1H, m). C14H13N302에 대한 분석 계산치 : C, 65.87 ; H, 5.13 ; N, 16.46. 실측치: C, 65.40 ; H, 4.96 ; N, 16.12.
합성 경로 2를 사용하여 합성된 화합물의 추가예를 이하 표에 나타내었다.
경로 3
합성 경로 3 및 합성 경로 4를 사용하여 합성된 화합물의 예를 이하 표에 나열하였다. 구조식상 별 표시는 치환기 및 코어 구조가 결합하는 위치를 나타낸다. 그러므로 예를 들어,일때, 코어 구조는 구조를 갖는화합물을 나타낸다.
화합물 27 및 28의 구조식에 있어서 물결 모양 결합()는 상향 또는 하향(가로 방향 또는 세로 방향 위치)를 지정하는 결합을 나타낸다. 그러므로, 상기 구조들은 cis- 또는 trans-메틸기를 모두 갖는 디메틸모폴리노기를 나타낸다.
경로 4
합성 경로 4를 사용하여 합성된 화합물의 예를 이하 표에 나타내었다.
경로 4a
합성 경로 4a를 사용하여 합성된 화합물의 예를 이하 표에 나타내었다.
경로 4b
합성 경로 4b를 사용하여 합성된 화합물의 예를 이하 표에 나타내었다.
경로 4c(i)
합성 경로 4c(i)를 사용하여 합성된 화합물의 예를 이하 표에 나타내었다.
경로 4c(ii)
합성 경로 4c(ii)를 사용하여 합성된 화합물의 예를 이하 표에 나타내었다.
경로 4d(iii)
합성 경로 4d(iii)에 의하여 합성된 화합물(경로 4d(ii)에 의하여 합성된 전구체로부터 얻어짐)의 예를 이하 표에 나열하였다.
경로 4d(iv)
합성 경로 4d(iv)에 의하여 합성된 화합물(경로 4d(i)에 의하여 합성된 전구체로부터 얻어짐)의 예를 이하 표에 나열하였다.
경로 4d(v)
합성 경로 4d(v)에 의하여 합성된 화합물(경로 4d(i)에 의하여 합성된 전구체로부터 얻어짐)의 예를 이하 표에 나열하였다.
경로 5
화합물 283
(a) 메틸 3(4-클로로페닐)3-옥소-트리페닐포스파닐프로피오네이트
컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 석유 에테르 40-60°, 3:2)로 정제한 결과, 백색의 고체(3.41g, 77.2%)를 얻었다 ; mp 136℃ ; IR(KBr/㎝-1) : 3074, 3056, 2940, 1662, 1314, 1247, 1105, 1077, 752, 695;1H NMR (CDCl3) δ= 3.07 (3H, s), 7.18-7.72 (19H, m); hMS m/z (EI) : 472.0993 (M+, C28H2203PCl에 대한 계산치 472.0995), 472, 361, 277, 201, 163.
(b) 메틸 3-(4-클로로페닐)프로피올레이트
컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 석유 에테르 40-60℃, 15:85)로 정제한 결과, 백색 고체(1.17 g, 88.5%)를 얻었다 ; mp 90℃ ;1H NMR (CDCl3) δ= 3.77 (s, 3H), 7.27-7.65 (4H, m) ; IR(K3r/cm-1) : 3049,3035, 2964,2226, 1718,1489, 1293,1170, 823,721 ; HRMS m/z (EI):194. 0130 (M+, C1OH702Cl에 대한 계산치 194. 0135), 194, 163,136, 99,74.
(c) 4-[(4-클로로페닐)-2-옥소-3-부티닐)카르보닐]모폴린 리튬 염이 백색의 고체로 생성되었다.(0.42g, 50%); mp > 320℃ ;1H NMR (d6-DMSO) δ= 3.46 (4H, m), 3.61 (4H, m), 5.06(1H, m), 7.56 (4H, s) ; IR (KBr/cm-1) : 3407,3091,2961, 2200,1571,1506, 1230, 1116, 961, 755; HRMS m/z (EI): 291.0445(M+, 계산치 291.0662 C15H14ClNO3), 291,263, 163,136, 86.
(d) 6-(4-클로로페닐)-2-(4-모폴리닐)-4H-피란-4-온 (화합물 284)
컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 석유 에테르 40-60°, 15:85)로 정제한 결과, 백색 고체(0.15g, 50%)를 얻었다 ; mp 250℃ ; IR (KBr/㎝-1) : 3071, 2965, 1643,1559, 1410, 1124,899, 854;1H NMR (CDCl3) δ= 3.41 (4H, t), 3.83 (4H, t), 5.45 (1H, d), 6.51(1H, d), 7.42 (2H, d); 7.58 (2H, d); HRMS m/z (EI): 291.0666 (M+, C15H1403NCl에 대한 계산치 291.0662), 291-293, 263-265, 205-207,136-138 ; UV :λmax(MeOH) = 354.0 nm; C15H1403NCl.O.1H20에 대한 분석 계산치 : C, 61.38 ; H, 4.88 ; N, 4.77 ; Cl, 12.08. 실측치 : C, 61.58 ; H, 4.99 ; N, 4.34 ;Cl, 12.40.
2-(4-모폴리닐)-6-페닐-4H-피란-4-온 (화합물 285)
연녹색 고체(0.39g, 63%) ; mp 148-150℃; IR (KBr/cm-1) : 1648,1561, 1230,1108, 1030,896, 775.1H NMR: δ(d6-DMSO) : 3.55 (4H, m, CH2N), 3.85 (4H, m,CH20), 5.54(1H, d), 6.75 (1H, d), 7.63 (3H, m, Ar-H), 8.00 (2H, m, Ar-H) ; HRMS m/z (EI): 257.1047 (M+, C15H15NO3에 대한 계산치 257.1052), 257,229,200,171, 131,111,102, 86,77 ; C15H15NO3H2O에 대한 분석 계산치) : C, 68.53 ; H, 5.71 ; N, 5.33. 실측치 : C, 68.53 ; H, 5.90 ; N, 5.14.
6-(2-메톡시페닐)-2-(4-모폴리닐)-4H-피란-4-온 (화합물 286)
백색 고체 (0.297 g, 23%); mp 125-127℃ ; IR(KBr/㎝-1) : 3077, 3001, 2968, 1641, 1604, 1562, 1404, 1241,1121, 1019, 862, 761 ;1H NMR(CDCl3) δ= 3.34 (4H, t), 3.75 (4H, t), 3.83 (3H, s), 5.39(1H, d), 6.72(1H, d), 6.93-7. 01 (2H, m), 7.33-7. 52 (2H, m); HRMS m/z (EI): 287.1171 (M+, C16H1704N에 대한 계산치 287.1158), 287, 259, 244, 131, 111; UV λmax (MeOH) = 358 nm ; C16H17O4N.0.2H20에 대한 분석 계산치 : C, 66.06 ; H, 6.03 ; N, 4.81. 실측치 : C, 66.13 ; H, 5.90 ; N, 4.73.
6-(3-메톡시페닐)-2-(4-모폴리닐)-4H-피란-4-온 (화합물 287)
백색 고체(1.33 g, 99%) :
mp 115-117 ℃; IR (KBr/㎝-1) : 3078, 2975, 1647, 1536, 1420, 1239, 1123, 879, 793;1H NNR (CDCl3) δ= 3.41 (4H, t), 3.84 (7H, m), 5.45 (1H, d), 6.53 (1H, d), 6.97-7.41 (4H, m); HRMS m/z (El): 287.1154 (M+, C16H1704N에대한 계산치 287.1158), 287, 259, 200, 173, 135, 102; UV λmax(MeOH) = C16H1704N에 대한분석 계산치 : C, 66.67; H, 5.93; N, 4.62. 실측치 : C, 66.9; 11, 5.93; N, 4.62.
6-(4-메톡시페닐)-2-(4-모폴리닐)-4H-피란-4-온 (화합물 288)
백색 고체(1.29 g, 96%) :
mp 220 ℃; IR (KBr/cm-1) : 3085, 2968, 1649, 1600, 1513, 1405, 1259, 1190, 835;1H NMR (CDCl3) δ = 3.40 (4H, t), 3.82 (4H, t), 3.84 (3H, s), 5.41 (1H, d), 6.43 (1H, d) , 6.95 (d, 2H), 7.59 (d, 2H); HRMS m/z (EI) 287.1158 (M+, C16H1704N에 대한 계산치 287.1158) , 287, 287, 259, 201, 132; UV λmax(MeOH) = 358 nm; C16H1704N에 대한 분석 계산치 : C, 66.67; H, 5.93; N, 4.62. 실측치: C, 66.58; 11, 5.90; N, 4.84.
6-(4-tert-부틸페닐)-2-(4-모폴리닐)-4H-피란-4-온 (화합물 289)
백색 고체(0.94 g, 75.5 %) :
mp 156℃; IR (KBr/㎝-1: 3071, 3058, 2960, 1648, 1571, 1404, 1362, 1121, 900, 826;1H NMR (CDCl3) δ = 1.28 (9H, s), 3.37 (4H, t), 3.78 (4H, t), 5.39 (1H, d) , 6.47 (1H, d) , 7.42 (2H, d) , 7.54 (2H, d) ; HRMS m/z (EI) 313.1684 (M+, C19H2303N에 대한 분석 계산치 313.1678), 313, 285, 270, 256, 212,143; UV: λmax(MeOH) = 358 nm; C19H2303N.0.2H20에 대한 분석 계산치 : C, 71.99; H, 7.44; N, 4.42. 실측치 : C, 72.14; H, 7.35; N, 4.44.
6-(2-플루오로페닐)-2-(4-모폴리닐)-4H-피란-4-온 (화합물 290)
백색 고체(0.67 g, 76 %) :
mp 137-138℃; IR: (KRr)/(㎝-1) : 3059, 3028, 2928, 1640, 1570, 1405, 1119, 756;1H NNR (ODCl3) δ= 3.38 (4H, t), 3.76 (4H, t), 5.40 (1H, d), 6.54 (1H, d), 7.07-7.23 (2H, m), 7.34-7.57 (2H, m); HRMS (El) m/z 275.0950 [M+C10H7O2F에 대한 계산치 275.0958], 275, 247, 189, 161; 134, 120, 86; UV λmax(MeOH) = 244.5 nm; C10H702F0.2CH2Cl2에 대한 분석 계산치 : C, 64.6; H, 5.2; N, 5.0. 실측치 : C, 64.8; H, 5.0; N, 4.9.
6-(3-플루오로페닐)-2-(4-모폴리닐)-4H-피란-4-온 (화합물 291)
백색 고체(0.10 g, 11%) :
mp 169-170℃; IR: (KBr)/(cm-1) : 3055, 2929, 1650, 1564, 1403, 1245, 1114, 877;1H NMR (ODCl3) δ= 3.39 (4H, t), 3.76 (4H, t), 5.40 (1H, d), 6.49 (1H, d), 7.08-7.45 (4H, m); HRMS (EI) m/z 275.0946 [M+, C15H1403NF에 대한 계산치 275.0958], 275, 247, 189, 161, 120, 95; UV λmax(Me0H) = 247 nm;C10H702F.0.5CH2Cl2에 대한 분석 계산치 : C, 58.6; H, 4.8; N, 4.4. 실측치: C, SSA; T-i, 4.6; N, 4.3.
6-(4-플루오로페닐)-2-(4-모폴리닐)-4H-피란-4-온 (화합물 292)
백색 고체(0.319 g, 82%) :
mp 216-217℃; IR (KBr/㎝-1) : 3065, 3010, 2969, 2910, 1641, 1560, 1411, 1239, 1123, 856, 784;1H NMR (CDCl3) δ= 3.36 (4H, t), 3.78 (4H, t), 5.39 (1H, d), 6.43 (1H, d), 7.04-7.16 (2H, m), 7.55-7.65 (2H, m); HRMS (EI) m/z 275.0946 [M+C15H1403NF에 대한 계산치 275.0958], 275, 247, 210, 182, 120, 86; UV: λmax(MeOH) = 247nm; C10H702F.0.3CH2Cl2에 대한 계산치 : C, 61.1; H, 4.9; N, 4.7. 실측치 : C, 61.4; H, 4.4; N, 4.7.
경로 6
화합물 293
(a) 메틸 1-하이드록시-2-나프토에이트
1-하이드록시-2-나프톤산(9.4 g, 50 mmol)으로부터 제조하여, 회백색 고체 2.85 g(14 mmol, 수율 28%)을 얻음 :
mp 78-79℃． IR (KBr) : 3051; 2953; 1662; 1635; 1438; 1336; 772 ㎝-1IR NMR (200 MHz., CDCl3) δ3.91 (3H, s) ; 7.19 (1H, d, J = 9 Hz.); 7.48 (2H, m);7.68 (2H, d, J=9Hz); 8.33 (1H, d, J=8 Hz.); 11.88 (1H, s) . EIMS m/z = 202 (M+) ; 170; 114.
(b) 1-(하이드록시나프트-2-일)-3-(모폴린-4-일)-프로판-1,3-디온
메틸 1-하이드록시-2-나프토에이트(2.28 g, 11.3 mmol)로부터 제조하여, 회백색 분말인 표제 화합물 2.49 g(8.3 mmol, 수율 74%)을 얻음 :
mp 128-130℃. IR (KBr ) 1658; 1620; 1223; 1114; 804 ㎝-1.1H NNR (200 MHz., d6-DMSO) δ3.61 (4H, m); 3.72 (4H, m); 4.50 ( 2H, s); 7.49 (1H, d, 8.9 Hz.); 7.72 (1H, dt, J =1.2 Hz., 7.5 Hz.); 7.85 (1H, dt, J = 1.2 Hz., 8.2 Hz.); 7.92 (m, d, J = 8.9 Hz.); 8.03 (1H, d, 8.0 Hz.); 8.46 (m, d, 8.2 Hz.); 13.72 (m, bs). EIMS m/z = 299 (M+); 212; 170; 87.
(c) 7,8-벤조-2-(모폴린-4-일)-크로멘-4-온 (화합물 293)
1-(1-하이드록시나프트-2-일)-3-(모폴린-4-일)-프로판-1,3-디온 (2.4 g, 8.0 mmol)으로부터 제조하여, 백색 결정인 목적 화합물 1.43 g(5.1 mmol, 수율 63%)을 얻음 :
mp 267-269℃. IR (KBr) 1641; 1626; 1605; 1509; 1562; 1420; 1240; 117; 920 ㎝-1.1H NNR (200 MHz., d6-DMSO) δ3.74 (4H, m); 3.91 (4H, m); 5.79 (2H, s); 7.88 (1H, d, 8.9 Hz.); 8.02 (2H, m); 8.16 (1H, m) 8.56 (1H, m) . EIMS m/z 281 (M+) 224; 196; 170.
8-페닐-2-(모폴린-4-일)-크로멘-4-온 (화합물 294)
회백색 분말(0.770 g, 2.51 mmol, 수율 74%) :
mp 183- 185℃ IR (KBr) : 3419; 1621; 1563; 1414; 1252; 1119; 990; 755; 700 ㎝-1. 1H NMR (200 MHz., d6-DMSO) δ3.45 (4H, m,모폴린); 3.74 (4H, m, 모폴린); 5.66 (m, s, 크로메논, 3-H); 7.57 (4H, m); 7.73 (3H, m); 8.06 (1H, m).13C NMR (50 MHz., d6-DMSO) δ44.8; 65.5; 86.4; 123.5; 124.4; 125.1; 128.4; 128.8; 129.7; 130.2; 133.5; 136.0; 150.4; 162.5; 175.4. EIMS m/z 307 (M+); 292; 250; 222; 196; 168; 139. C19H17N03.0.2H20에 대한 분석 계산치: C, 73.39; H, 5.64; N, 4.50. 실측치 : C, 73.36; H, 5.21; N, 4.22.
2-피페리딘-1-일-벤조[b]크로멘-4-온 (화합물 295)
연갈색 고체(0.034 g, 0.12 mmol, 수율 32%) :
mp 205-207℃1H NMR (200MHz, d6-DMSO) δ1.69 (6H,s); 3.56 (4H, s); 5.59 (1H, s); 7.55 (2H, m); 7.83 (2H, q); 8.21 (1H, d); 8.24 (1H, m) . EIMS m/z = 279(M+), 224, 170, 127, 114, 87. Anal. Calcd for C18H17N02.0.1CH2Cl2: C, 75.53, 11, 6.02; N, 4.87. 실측치 : C, 75.81; H, 5.80; N, 4.82.
2-(티오모폴린-4-일)-벤조[h]크로멘-4-온 (화합물 296)
오랜지색 고체(0.39 g, 1.31 mmol, 수율 46%) :
mp 171-173℃. FT-IR 3087, 2963, 1642, 1604, 1562 cm-1.1H NMR (200 MHz,d6-DMSO) δ2.86 (4H, m) ; 4.06 (4H, m) ; 5.80 (1H, s) ; 7.84 (2H, m); 8.00 (2H, q); 8.12 (1H, m); 8.46 (1H, m); EIMS m/z = 297(M+), 224, 170, 127, 114, 87. C17H15N02S.0.3CH3COOC2H5에 대한 분석 계산치; C, 67.39; 11, 5.45; N, 4.29. Found: C, 67.22; 11, 5.14; N, 4.14.
화합물 297
출발 물질의 합성
5,6,7,8-테트라하이드로-1-하이드록시-2-나프톤산
5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프톨(7.42 g, 50 mmol) 및 탄산칼륨(25.5 g, 185 mmol)의 혼합물을 스테인레스 스틸 압력 반응기내 유리관에 넣었다. 상기 반응기에 40 bar로 CO2로 충전시킨후, 이를 145℃로 가열하였다. 압력을 60 bar로 상승시킨 다음, 3 일의 반응 기간에 걸쳐 다시 20 bar로 서서히 강하시켰다. 이 반응기를 냉각시키고 고체 생성물을 물(약 500 ㎖) 및 아세톤(약 500 ㎖)중에 취하였다. 이 혼합물을 진공하에서 증발시켜 아세톤을 제거한 다음, 이를 DCM(3 ×150 ㎖)으로 세척하였다. 수성 물질을 2M의 염산으로 산성화시켜 백색 현탁액을 만들었다. 이를 DCM(4×250 ㎖)으로 추출한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에서 증발시킨 결과, 미정제 생성물을 얻었다. 이를 수성 에탄올로부터 재결정화시키고, 고진공하에서 건조시킨 결과, 연한 갈색 분말인 표제 화합물 8.64 g(45 mmol, 수율 90%)를 얻었다.1H NMR(200 MHz, d6-DMSO) δ1.81(4H, m) ; 2.67(2H, m) ; 2.81(2H, m) ; 6.73(1H, d) ; 7.61(1H, d) ; 11.78(1H, bs). EIMS m/z = 192(M+) ; 174 ;146.
7,8,9,10-테트라하이드로벤조[h]-2-(모폴린-4-일)-크로멘-4-온 (화합물 297)
백색의 분말 :
mp 220-222℃. IR (KBr) : 1628; 1592; 1561; 1246; 1116; 790 ㎝-1.1H NMR (200 MHz., d6-DMSO) δ1.87 (4H, m); 2.90 (4H, m); 3.59 (4H, m); 3.82 (4H, m); 5.56 (1H, d); 7.17 (1H, d); 7.72 (1H, d). EIMS m/z 285 (M+); 270; 228; 200; 175; 146. C17H19N03에 대한 분석 계산치 : C, 71.56; H, 6.71; N, 4.91. 실측치: C, 71.49; H, 6.76; N, 4.83.
화합물 298
본 화합물에 대한 대안적 단계 (a)
메틸 5-브로모-2-하이드록시벤조에이트
일반법 A에 따라서 5-브로모-2-하이드록시벤조산(3.26 g, 15 mmol)로부터 제조된 것으로서 회백색 분말(2.45 g, 10.6 mmol, 수율 71%)임.
1H NMR (200 MHz., CDCl3) 3.89 (3H, s, CH3); 6.81 (1H, d, J=8.8 Hz., 3-H); 7.46 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz., 4-H); 7.89 (1H, d, J = 2.5 Hz.., 6-H); 10.62 (1H, s, OH).
메틸 2-하이드록시-5-페닐벤젠
아세톤(25 ㎖)중 페닐보론산(1.34 g, 11.0 mmol) 및 메틸 5-브로모-2-하이드록시벤조에이트(2.42 g, 10.5 mmol)의 용액을 물(30 ㎖) →탄산칼륨(3.77 g, 27.3 mmol) →팔라듐(Ⅱ) 아세테이트(0.16 g, 0.7 mmol)의 순서로 처리하였다. 상기 팔라듐을 첨가할때, 반응 혼합물 색은 급속히 진해졌다. 반응 혼합물을 가열 환류시키고 이를 6 시간 동안 교반하였다. 상기 진한색의 혼합물을 냉각시킨후, 에테르(40 ㎖)를 첨가하고, 격렬하게 교반한 다음 이를 폐기하였다. 이 추출 과정을 4회 더 반복 수행하였다. 에테르 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 이를 진공하에서 증발시킨 결과, 황색의 액체가 얻어졌다. 미정제 생성물을 가솔린중에 용해시키고, 실리카 플래쉬 컬럼상에 로딩하였다. 이 컬럼을 가솔린 →가솔린중 5∼10% 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 수집된 제2 생성물을 진공하에서 증발시킨후, 가솔린으로부터 재결정화시킨 결과 백색 결정질 고체(1.35 g, 5.90 mmol, 수율 56%)를 얻었다.
1H NMR (200 MHz., d6-DMSO) δ4.05 (3H, 5); 7.20 (1H, m); 7.50-7.58 (3H, m); 7.74 (2H, m); 7.97 (1H, m); 8.13 (1H, m); 10.67 (1H, s, OH).
2-(모폴린-4-일)-6-페닐크로멘-4-온 (화합물 298)
회백색 분말 ;
mp 218-220℃.1H NNR (200 MHz., d6-DMSO) δ3.66 (4H, m); 3.85 (4H, m); 5.68 (1H, s, 3-H); 7.57 (3H, m); 7.72 (1H, d, 8-H); 7.83 (2H, m); 8.08 (1H, dd, 7-H); 8.24 (1H, d, 5-H) . EIMS m/z 307 (M+) ; 196; 168. IR (KBr) 2611;1558; 1428; 1245; 1119; 768 ㎝-1. C19H17NO3.0.2H2O에 대한 분석 계산치 : C, 73.39; 13, 5.64; N, 4.50. 실측치 : C, 73.41; 1-1, 5.45; N, 4.28.
7-(2,6-디클로로벤질옥시)-2-(모폴린-4-일)-크로멘-4-온 (화합물 299)
회백색 분말.
1H NNR (200Mhz, d6-DMSO) δ3.62 (4H, m); 3.82 (4H, m); 5.44 (2H, s) ; 5.55 (1H, s) ; 7.13 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz.); 7.43 (1H, d, J = 2.4 Hz.); 7.57-7.73 (3H, m); 7.94 (1H, d, J = 8.8 Hz.)
2-모폴린-4-일-크로멘-4-온 (화합물 300)
백색 분말.
mp 143℃. IR: (KBr)/(cm-1) 3067, 3035, 2960, 1620, 1555, 1410, 1252, 1122, 1068, 770.1H NNR: δ(d6-DMSO) 3.19 (4H, t, J=4.5, CH2N); 3.87 (4H, t, J=4.5, CH2O); 5.67 (1H, s, H-4); 7.26 (28, m, Ar-H); 7.49 (2H, m, Ar-H). HRMS m/z (EI): 231.0890 (M+, C13H13N03에 대한 계산치 231.0895), 214, 202, 172, 145, 118, 101, 89, 77. C13H13N03에 대한 분석 계산치 : C, 67.52; 13, 5.67; N, 6.06. Found: C, 67.28; 13, 5.43; N, 5.81.
2-모폴린-벤조<g>-크로멘-4-온 (화합물 301)
연갈색 고체
mp 219℃．IR (KBr)/(cm-1) 3048, 2906, 2869, 1598, 1569, 1464, 1424, 1356, 1252, 1118, 791.1H NNR: δ(d6-DMSO) 3.60 (4H, t, J=4.5, CH2N); 3.88 (4H, t, J=4.5, CH20); 5.54 (1H, s, H-4); 7.55 (1H, m, Ar-H); 7.74 (1H, m, Ar- H); 8.04 (1H, m, Ar-H); 8.74 (1H, m, Ar-H). HRMS m/z (EI) 281.1038 (M+, C17H15N03에 대한 계산치 281.1052), 224, 196, 170, 142, 127, 114, 98. Anal. Calod for C17H15N03. 0.25 H20: C, 71.43; H, 5.25; N, 4.90. 실측치 : C, 71.37; H, 5.04; N, 4.85.
8-메틸-2-모폴린-4-일-크로멘-4-온 (화합물 302)
오랜지색 고체. mp 148℃. IR:(KBr)/(㎝-1) : 3069, 2963, 2860, 1629, 1570, 1411, 1251, 1118, 778.1H NMR:δ(d6-DMSO) : 2.51 (3H, s, Me) ; 3.60 (4H, t, J=5, CH2N) ; 3.85 (4H, t,J=5, CH2O); 5.62(1H, s, H-4); 7.37 (1H, m, Ar-H); 7.61(1H, m, Ar-H); 7.86(1H, m,Ar-H). HRMS m/z (EI) : 245.1052 (M+, C14H15NO3에 대한 245.1052), 230,188, 160,134, 114,106, 86,77. C14H15NO3.0.25 H20에 대한 분석 계산치 : C, 67.55; H, 6.03 ; N, 5.63. 실측치 : C, 67.65 ; H, 6.06 ; N, 5.16.
8-메톡시-2-모폴린-4-일-크로멘-4-온 (화합물 303)
황색 고체. mp 165℃. IR:(KBr)/(㎝-1) : 3085, 2949, 2857, 1638, 1599, 1571, 1411, 1245, 1116, 773.1H NMR: δ(d6-DMSO) : 3.51 (4H, t, J=4. 5, CH2N) ; 3.81 (4H, t, J=4. 5, CH2O) ; 3.91 (3H, s, MeO) ; 5.48(1H, s, H-4); 7.06(1H, m, Ar-H); 7.22(1H, m, Ar-H); 7.6(1H, m, Ar-H). HRMS m/z(EI) : 261.0991 (M+, C14H15NO4에 대한 계산치 261. 1001), 204,151, 122,114, 107,92.
7-메톡시-2-(모폴린-4-일)-크로멘-4-온 (화합물 304)
회백색 분말 : mp 174-175℃.1H NMR (200 MHz.,d6-DMSO) δ3.57 (4H,m) ; 3.81 (4H, m); 3.94 (3H, s); 5.50 (1H, s); 7.03(1H, dd) ; 7.16(1H, dd) ; 7.90(1H, d).13C NMR (50 MHz. d6-DMSO) δ56.17 ;65.66; 86.07 ; 100.65 ; 113.36 ; 116.39 ; 126.15 ; 155.15 ; 162.63 ; 162.95 ; 175.39 ESMS m/z = 261 (M+), 204.
화합물 305 및 306
출발 물질의 합성
메틸 2,3-디하이드록시벤조에이트
2,3-디하이드록시벤조산(1 g, 7.25 mmol)로부터 제조된 것으로서, 연한 갈색의 고체(0.29 g, 1.73 mmol, 수율 23%)를 얻었다 ; mp 81.1-81.9℃. ; Rf = 0.78 (용매 95% DCM: 5% 메탄올);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.35 (1H, d, Ar4), 7.15(1H, d, Ar6), 6.85(1H, dd, Ar5), 4.00 (3H, d, CH3).
2-하이드록시-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤조산 메틸 에스테르의 제조
디클로로메탄(25 ㎖)중 용해된 메탄 2,3-디하이드록시벤조에이트 (4.00 g,23.80 mmol) 샘플에, 피리딘 (0.96 ㎖, 11.9 mmol)과 디메틸아미노피리딘(0,07 g, 0.58 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로메탄 설폰산 무수물(4.40 ㎖, 26.18 mmol)을 시린지로 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시킨후, 이를 60 시간 동안 계속 교반하였다. 유기층을 1M HCl(40 ㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음 이를 진공하에서 농축 건조시켰다. 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시킨 결과, 백색의 결정(2.62 g, 8.73 mmol, 수율 37%)을 얻었다 ; mp 91.8-92.3℃ ; Rf = 0.89 (용매; 95% DCM:5% 메탄올); ES+ (m/e) 300.00 (M+1) ; HPLC 체류 시간 = 7.47 분(장);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.85(1H, d, Ar4), 7.45(1H, d, Ar6), 6.95 (1H, t, Ar5), 4.00 (3H, d, CH3).
2-하이드록시-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤조산 메틸 에스테르의 제조
메틸 2,4-디하이드록시벤조에이트로부터 백색 결정질 고체인 2-하이드록시-3-트리플루오로메탄설포닐옥시벤조산 메틸 에스테르를 얻었다. ES+ (m/e) 300.00 (M+1)
(b) 트리플루오로-메탄설폰산 2-하이드록시-3-(3-모폴린-4-일-3-옥소-프로피오닐)-페닐 에스테르.
2-하이드록시-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤조산 메틸 에스테르 (2.10 g, 7 mmol)로부터 연한 갈색의 고체(1.10 g, 2.54 mmol, 수율 36%)를 얻었다. ES+(m/e) 398.25 ;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.85 (1H, d, Ar4), 7.35(1H, d, Ar6), 6.90 (1H, dd, Ar5), 4.05(2H, s, CH20), 3.50(8H, m, CH2N, CH20).
(c)트리플루오로-메탄설폰산 2-모폴린-4-일-4-옥소-4H-크로멘-8-일 에스테르 (화합물 305)
트리플루오로메탄설폰산2-하이드록시-3-(3-모폴린-4-일-3-옥소-프로피오닐)-페닐 에스테르 (0.91g, 2.3 mmol)로부터 백색 고체(0.25 g, 0.662 mmol, 수율 28.79%)를 얻었다 ; mp 177.8-178.9℃. Rf = 0.30 (5% MeOH : 95% DCM). ES+ (m/e) 380.16(M+1).1H NMR (300MHz, CDCl3) δ3.50 (4H, m,CH2N) ; 3.78(4H, m, CH20) ; 5.46 (1H, s, Ar3) ; 7.40 (2H, m, Ar6, 7); 8.09 (lH, m, Ar5).
트리플루오로-메탄설폰산 2-모폴린-4-일-4-옥소-4H-크로멘-7-일 에스테르 (화합물 306)
트리플루오로메탄설폰산3-하이드록시-4-(3-모폴린-4-일-3-옥소-프로피오닐)-페닐 에스테르 (1.50 g, 3.80 mmol)로부터 백색 고체(0.69 g, 1.83 mmol, 수율 48%)를 얻었다 ; mp 143-145℃ ; ES+(m/e) = 380.21 (M+1) ;1H NMR(300MHz, CDCl3) δ3.45 (4H, m, CH2N) ; 53.77 (4H, m, CH2O); δ5.36(1H, s, CH) ;δ7.32 (2H, m); δ8.01(1H, m).
추가의 유도체화
7-하이드록시-2-(모폴린-4-일)-크로멘-4-온 (화합물 307)
7-(2,6-디클로로벤질옥시)-2-(모폴린-4-일)-크로멘-4-온 (6.60 g, 16.2 mmol)(299)및 10% Pd/C (150 mg)의 혼합물에 질소 대기하에서 메탄올(150 ㎖)을 첨가하였다. 이 현탁액을 수소 대기하에서 40 시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의하여 제거한후, 메탄올로 세척하였다. 이 용매를 진공하에서 증발시켜 제거한 결과 회백색의 고체를 얻었다. 질소 대기하에서 이를 새 촉매로 처리한 다음, 메탄올중에 재현탁시키고, 수소 대기하에서 72 시간 더 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과로 제거하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 진공하에서 증발시키고, 메탄올로부터 미정제 생성물을 재결정화시킨 결과, 백색 고체인 목적 화합물 2.26 g(9.1 mmol, 57%)을 얻었다. mp > 250℃ (분해).1H NMR(200 Mhz, d6-DMSO) δ3.78 (4H,m) ; 3.86 (4H, m); 6.15 (1H, s); 7.05-7.13 (2H, m); 7.93(1H, d); 11.3(1H, bs). ESMS m/z = 247 (M+), 190, 105.
경로 7a
경로 7a를 사용하여 합성된 화합물의 예를 이하 표에 나타냈다. 이 경로에의하여 합성된 모든 화합물의 예를 순도 99% 이상으로 분리하였다.
(a) 4-하이드록시-벤조[f]-크로멘-2-티온
2-하이드록시-1-아세토나프톤(3.72 g, 20.0 mmol)으로부터 황색 고체 1.96 g (8.6 mmol, 수율 13%)를 얻었다.1H NMR (200 MHz., d6-DMSO) δ6.97 (1H, s); 7.73-7.90 (3H, m); 8.20 (1H, d); 8.40 (1H, d); 9.43 (1H, d). EIMS m/z = 228 (M+); 209; 170; 142; 69.
4-하이드록시-벤조-[h]-크로멘-2-티온
1-하이드록시-2-아세토나프톤(3.72g, 20 mmol)으로부터 오랜지색 결정 1.09g (5.32 mmol, 수율 29%)을 얻었다. mp 221-223℃.1H NMR (200 MHz,d6-DMSO) δ 4.21 (1H, bs); 6.89(1H, s); 7.91 (2H, m); 7.99 (2H, m); 8.18 (1H, m); 8.56 (1H, m)
6-브로모-4-하이드록시-크로멘-2-티온
5-브로모-2-하이드록시아세토페논(4.30 g, 20 mmol)으로부터 황색 분말(1. 85 g 7.20 mmol, 36%)을 얻었다 ; ES+(m/e) = 258 (M++1)
(b) 2-(에틸티오)-벤조[f]-크로멘-4-온
황색 결정질 고체 : mp 126-127℃. IR (KBr) 1632; 1437; 815㎝-1.1H NMR (200 MHz.,d6-DMSO) δ 1.48 (3H, t, CH2CH3); 3.32 (2H, q, CH2CH3) ; 6.62 (1H, s, 3-H); 7.73-7. 91 (3H, m); 8.19 (1H, d); 8.41 (1H, d); 10.01 (1H, d). EIMS m/z = 256 (M+); 170; 142. C15H12O2S.0.1H2O에 대한 분석 계산치 : C, 69.80 ; H, 4.76. 실측치 : C, 69.77 ; H, 4.53.
2-에틸설파닐-벤조-[h]-크로멘-4-온
연한 갈색의 결정(0.42 g, 2.85 mmol, 수율 62%). mp 116-117℃, 1H NMR (200 Mhz, d6-DMSO) δ1.45 (3H, t, J = 7.4 Hz) ; 3.13(2H, q, J = 7.4 Hz) ; 6.36(1H, s); 7.65 (4H,m) ; 8.06 (1H, m); 8.41 (1H,m).
6-브로모-2-에틸설파닐-크로멘-4-온
6-브로모-4-하이드록시-크로멘-2-티온(0.57 g, 2.21 mmol), 요오드화에틸(0.65 ㎖, 8 mmol) 및 탄산칼륨(0.35 g, 2.5 mmol)으로부터 황색의 고체(0.40 g, 1.40 mmol, 63%)을 얻었다 ; ES+(m/e) = 287 (M++1)
(c) 2-(모폴린-4-일)-벤조[f]-크로멘-4-온 (화합물 310).
2-(에틸티오)-벤조[f]-크로멘-4-온 (0.512 g, 2.0 mmol)로부터 제조됨. 메탄올로부터 재결정화시킨 결과 회백색 결정질 고체 0.238g(0.84mmol, 수율 42%)를 얻었다 ; mp 213-214℃. IR (KBr): 2956; 2861; 1639; 1601; 1590; 1567; 1512; 1420; 1252; 1246; 1115; 821cm-1.1H NMR (200 MHz., d6-DMSO) δ3.64 (4H, m) ; 3.86 (4H, m) ; 5.78 (1H, s, 크로메논 3-H) ; 7.67-7.84 (3H, m) ; 8.14 (1H, d) ; 8.32 (1H, d) ; 10.16 (1H, d). EIMS m/z =281 (M+); 253; 224; 196; 170.
6-브로모-2-모폴린-4-일-크로멘-4-온 (화합물 308)
6-브로모-2-에틸설파닐-크로멘-4-온(0.375g, 1.35 mmol) 및 모폴린 (0.54 ㎖, 6.25 mmol)로부터 연황색 고체(.0354 g, 1.14mmol, 84 %)를 얻었다 ; m. p.147-149℃ ; ES+(m/e) = 310.24(M++1) ; (200MHz, CDCl3) δ3.44 (4H, m) ; 3.77(4H, m); 5.42 (1H, s) ; 7.11 (1H, d) ; 7.57 (1H, dd) ; 8.20(1H, d)
2-(2,6-cis-디메틸-모폴린-4-일)-벤조[h]크로멘-4-온 (화합물 309)
회백색 고체(0.174 g, 56 mmol, 56 %) : m.p. 211-212.5℃ ;ES+ (m/e) 310 (M+1) ; Rf= 0.30 (5% 메탄올/DCM) ;1H NMR (200MHz, CDCl3) δ1.27 (6H, d) ; 2.74 (2H, t) ; 3. 72 (2H, m) ; 3.86 (2H, d) ; 5.56 (1H, s) ; 7.58 (2H, m) ; 7.67 (1H, d) ; 7.86 (1H, m); 8.08 (1H, d) ; 8.19 (1H, m)
(d) 2-피페라진-1-일-벤조[h]크로멘-4-온 (화합물311)
2-에틸설파닐-벤조[h]크로멘-4-온 (0.384 g, 1.5 mmol) 및 피페라진 (1.29g, 15 mmol)으로부터 제조됨. 에틸 아세테이트로부터 제결정화한 결과 회백색 고체(0.121 g, 0.43 mmol, 수율 28%)을 얻었다. mp 208-209℃. UV λmax = 317.0, 273.0, 255.0, 216.5 ㎚(메탄올)
1H NNR (200 MHz, CDCl3) δ 3.01(4H, m) ; 3.55(4H, m) ; 5.57(1H, s) ; 7.56(2H, m) ; 7.66(1H, d) ; 7.85(1H, m) ; 8.08 (1H, d) ; 8.21(1H, m) . EIMS m/z (EI+): 280 (M+), 261, 238, 225, 170, 139. C17H16N202.0.3H20에 대한 분석 계산치 : C, 71.46; 11, 5.81; N, 9.80. 실측치 : C, 71.88; ,H, 5.91; N, 9.33.
2-(피롤리디닐)-벤조[h]크로멘-4-온 (화합물 312)
회백색 고체(0.104 g, 0.39 mmol, 수율 26%).
mp 234-236℃.1H NNR (200 MHz, CDCl3) δ2.05(4H, m); 3.55(4H, m); 5.36(1H, s); 7.55(2H, m); 7.65(1H, d); 7.83(1H, m); 8.10(1H, d); 8.19(1H, m) . ElMS m/z (EI+) : 265 (M+) , 210, 196, 170, 114, 95. C17H15N02. 0.28CH2Cl2에 대한 분석 계산치 : C, 71.70; 11, 5.42; N, 4.84. 실측치 : C, 71.43; 11, 5.76; N, 4.75.
2-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-벤조[h]크로멘-4-온 (화합물 313)
회백색 고체(0.131 g, 0.42 mmol, 수율 43%).
mp 209-210℃． UV λmax = 319.0, 284.0, 274.0, 254.0, 217.0 nm (메탄올) . FT-IR 3300, 2924, 2854, 1640, 1609, 1559, 1439 cm-1 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.30(1H, m); 1.79(4H, m); 3.14(2H, m); 3.51(1H, m); 3.65(1H, M); 3.98(1H,m); 4.14(1H, m); 5.64(1H, s); 7.49(2H, m); 7.60(1H, d); 7.77(1H, m); 8.02(1H, d) ; 8.17(1H, m). ElMS m/z (EI+): 309(M+), 292, 278, 224, 196, 170, 138, 82, 55. C19H19N03.0.1H20에 대한 분석 계산치 : C, 73.34; 11, 6.32; N, 4.50. 실측치: C, 73.28; 11, 6.19; N, 4.13
2-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조[h]크로멘-4-온 (화합물 314)
백색 고체(0.194 g, 0.66 mmol, 수율 67%).
mp 184-185℃. UV λmax = 316.0, 272.0, 254.5, 213.0 nm (메탄올).1H NNR (200 MHz, CDCl3) δ2.32 (3H, s) ; 2.54 (4H, t) ; 3.60 (4H, t) 5.59 (1H, s); 7.56 (2H, m); 7.67 (1H, d); 7.83 (1H, m); 8.08 (1H, d) ; 8.21 (1H, m) - EIMS m/z (EI+): 294 (M+), 237, 224, 210, 196, 170, 139, 123, 70. C18H18N202.1H2O.0.1CH3OH에 대한 분석 계산치 : C, 68.85; H, 6.52; N, 8.88. 실측치: C, 68.63; 11, 6.45; N, 8.57.
2-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-벤조[h]크로멘-4-온 (화합물 315)
백색 고체(0.201 g, 0.72 mmol, 수율 72%).
mp 256-257℃. UV λmax= 318, 283.5, 273.0, 253.0, 215.0 nm (메탄올).1HNNR (200 MHz, DMS0) δ2.18 (2H, m); 3.45 (4H, m); 4.58 (1H, m);5.32 (1H, m) 5.41 (1H, s); 7.83 (2H, m); 7.93 (1H, d); 8.05 (1H, d); 8.16 (1H, m); 8.45 (1H, m). EIMS m/z (EI+): 281(M+), 264, 236, 224, 210, 196, 181, 170, 139, 114, 67. C17H15N03.0.2H20에 대한 분석 계산치: C, 71.67; 11, 5.45; N, 4.92 실측치: C, 71.65; 11, 5.34; N, 4.49
2-[(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-아미노]-벤조[h]크로멘-4-온 (화합물 316)
회백색 결정질 고체(0.107 g, 0.36 mmol, 수율 37%).
mp 139-140℃. UV λmax = 314.0, 280.5, 270.5, 252.5, 216.5 nm (메탄올) .1H NNR (200 MHz, CDCl3) δ1.65 (1H, m) ; 1.91 (3H, m); 3.14 (2H, m); 3.21 (1H, m); 3.38 (1H, M); 3.81 (2H,m); 4.11 (1H, m); 5.40 (1H, t); 5.47 (1H, s); 7.54 (2H, m); 7.65 (1H, d); 7.82 (1H, m); 8.08 (1H, d); 8.24 (1H, m). EIMS m/z (ElI 295(M4), 272, 225, 211, 196, 186, 171, 158, 84, 71.
C18H17N03.0.3H20에 대한 분석 계산치: C, 71.85; H, 5.90; N, 4.66. 실측치 : C, 72.12; 11, 5.00; N, 4.33
2-(2-메틸-모폴린-4-일)-벤조[h]크로멘-4-온 (화합물 317)
2-메틸 모폴린의 합성
참고 문헌 : Bettoni 등, Tetrahedron, 1980, 36, 409-415.
(i) 1-(2-하이드록시-에틸아미노)-프로판-2-올
0℃에서 산화 프로필렌(2.32 g, 0.04 mmol)을 물(50 ㎖)중 에탄올아민(10.0 g, 0.16 mmol) 용액에 적가하고, 이 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 진공하 증발에 의하여 물을 제거한 결과, 무색의 오일을 얻었으며, 이 오일을 감압하에서 증류시켰더니 무색 오일인 표제 화합물(3.61 g, 30.34 mmol, 76%)을 얻었다.1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.15(3H, d) ; 2.46(2H, m) ; 2.71(2H, t) ; 3.62(2H, t) ; 3.90(1H, m) ; 4.10(3H, s)
(ii)톨루엔-4-설폰산 2-[(2-하이드록시-프로필)-(톨루엔-4-설포닐)-아미노]-에틸 에스테르
0℃에서 소량의 염화토실(11.60 g, 60.80 mmol)을 무수 피리딘중 1-(2-하이드록시-에틸아미노)-프로판-2-올 (3.60 g, 30.25 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반한후, 이를 얼음물(200 ㎖)에 부었다. 이 혼합물을 DCM(100 ㎖)중에 추출하였다. 유기 추출물을 2N HCl, 물로 세척하고, 진공하에서 증발시킨 결과, 갈색 잔류물을 얻었으며, 이는 추가의 정제없이 사용하였다.
(iii) 2-메틸-4-(톨루엔-4-설포닐)-모폴린
메탄올(15 ㎖)중 현탁된 수산화나트륨(0.91 g, 0.02 mmol)을 DCM(15 ㎖)중 톨루엔-4-설폰산 2-[(2-하이드록시-프로필)-(톨루엔-4-설포닐)-아미노]-에틸 에스테르(9.69 g, 0.02 mol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 1 시간 경과후, 상기 용액에물(50 ㎖)을 첨가하였다. 이 유기층을 수집하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에서 증발시킨 결과, 녹색의 유질 잔류물을 얻었다. 이를 크로마토그래피 분리(20% 에틸 아세테이트 : 가솔린)에 의하여 정제한 결과, 백색 고체인 표제 화합물(1.70 g, 6.66 mmol, 33%)을 얻었다.
(iv) 2-메틸 모폴린
2-메틸-4-(톨루엔-4-설포닐)-모폴린(1.65 g, 6.51 mmol)을 따뜻한 펜타놀(30 ㎖)중에 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고 나트륨(1.49 g, 65 mmol)을 소량 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 3 시간 동안 격렬하게 교반하고 가열 환류시켰다. 냉각시킬때, 물(50 ㎖)을 첨가하였다. 2개의 층이 분리되었으며, 이 층들중 수성층은 에테르로 처리한다음, 2N HCl로 추출하였다. 알콜성 용액을 2N HCl로 추출하였다. 이후 합하여진 산성 용액을 여기에 탄산수소나트륨을 첨가하여 알칼리성으로 만들고, 계속해서 에테르로 추출하였다. 상기 에테르를 진공하에서 증발시켜 무색의 오일인 표제 화합물(0.517 g, 5.11 mmol, 79%)1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.15(3H, d) ; 2.74(5H, m) ; 3.81(4H, m).
최종 화합물(화합물 317)
회백색 결정질 고체(0.085 g, 0.29 mmol, 수율 20%).
mp 181-183℃. UV λmax = 214.4, 217.4(λmax), 255.0, 272.8, 281.8, 300.8, 315.2 nm (메탄올). FT-IR (㎝-1) = 3174, 2976, 2860, 1614, 1557, 1383,1245, 1086, 795, 747.1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.25(3H, d); 2.81(1H, t); 3.16(1H, dt); 3.71(2H, m); 3.83(2H, t); 4.02(1H, m); 5.55(1H, s); 7.55(2H, m); 7.66(1H, d); 7.83(1H, d); 8.06(1H, d) ; 8.17(1H, d) . ESMS m/e = 296 (P4+1). C18H17N03.0.1H20에 대한 분석 계산치 : C, 72.76; H, 5.83; N, 4.71. 실측치: C, 72.74; H, 5.77; N, 4.60.
(f) 2-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-벤조[h]크로멘-4-온 (화합물 318)
(벤조-[h]-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-티오메틸폴리스티렌-디비닐벤젠 수지 및 4-피페리딘 메탄올(0.0027 g, 0.036 mmol)으로부터 제조. 얻어진 생성물 = 0.0039 g. m/z (ES+):310(M+1) 5% 메탄올/DCM, Rf= 0.21.
2-[(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-메틸-아미노]벤조[h]크로멘-4-온 (화합물 319)
m/z (ES+):346(M+1) ; 5% 메탄올/DCM, Rf= 0.30.
2-(3-디에틸아미노-프로필아미노)-벤조[h]크로멘-4-온 (화합물 320)
m/z (ES+):325(M+1) ; 5% 메탄올/DCM, Rf= 0.19.
2-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-벤조[h]크로멘-4-온 (화합물 321)
m/z (ES+):296(M+1) ; 5% 메탄올/DCM, Rf= 0.29.
2-(3-메톡시-프로필아미노)-밴조[h]크로멘-4-온 (화합물 322)
m/z (ES+):284(M+1) ; 5% 메탄올/DCM, Rf= 0.32.
2-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-벤조[h]크로멘-4-온 (화합물 323)
m/z (ES+):385(M+1) ; 5% 메탄올/DCM, Rf= 0.17
2-(시클로펜틸아미노)-벤조[h]크로멘-4-온 (화합물 324)
m/z (ES+):280(M+1) ; 5% 메탄올/DCM, Rf= 0.33.
2-(2,2-디메톡시-에틸아미노)벤조[h]크로멘-4-온 (화합물 325)
m/z (ES+):300(M+1) ; 5% 메탄올/DCM, Rf= 0.29.
2-부틸아미노-벤조[h]크로멘-4-온 (화합물 326)
m/z (ES+):268(M+1) ; 5% 메탄올/DCM, Rf= 0.30.
2-(2-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조[h]크로멘-4-온 (화합물 327)
m/z (ES+):370(M+1) ; 5% 메탄올/DCM, Rf= 0.31.
2-(3-하이드록시-프로필아미노)-벤조[h]크로멘-4-온 (화합물 328)
m/z (ES+):270(M+1) ; 5% 메탄올/DCM, Rf= 0.12.
2-(2-하이드록시-2-페닐-에틸아미노)-벤조[h]크로멘-4-온 (화합물 329)
m/z (ES+):332(M+1) ; 5% 메탄올/DCM, Rf= 0.22.
2-(티아졸리딘-3-일)-벤조[h]크로멘-4-온 (화합물 330)
m/z (ES+):284(M+1) ; 5% 메탄올/DCM, Rf= 0.35.
2-(2-하이드록시-프로필아미노)-벤조[h]크로멘-4-온 (화합물 331)
m/z (ES+):270(M+1) ; 5% 메탄올/DCM, Rf= 0.15.
2-[(2-하이드록시-에틸)메틸-아미노]-벤조[h]크로멘-4-온 (화합물 332)
m/z (ES+):270(M+1) ; 5% 메탄올/DCM, Rf= 0.19.
2-(에틸-하이드록시메틸-아미노)벤조[h]크로멘-4-온 (화합물 333)
m/z (ES+):284(M+1) ; 5% 메탄올/DCM, Rf= 0.25.
2-(디부틸아미노)-벤조[h]크로멘-4-온 (화합물 334)
m/z (ES+):324(M+1) ; 5% 메탄올/DCM, Rf= 0.26.
2-(2-메톡시-에틸아미노)-벤조[h]크로멘-4-온 (화합물 335)
m/z (ES+):270(M+1) ; 5% 메탄올/DCM, Rf= 0.10.
2-(이소프로필아미노)-벤조[h]크로멘-4-온 (화합물 336)
m/z(ES+):254(M+1) ; 5% 메탄올/DCM, Rf= 0.27.
경로 7b
2-하이드록시-4-(4-메톡시벤질옥시)-아세토페논
2,4-디하이드록시아세토페논(7.30 g, 48 mmol), 탄산칼륨(7.30 g, 53 mmol) 및 요오드화나트륨(0.75 g, 5.0 mmol)의 무수 아세토니트릴(60 ㎖)중 혼합물을 염화4-메톡시벤질(6.5 ㎖, 48 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 65℃로 가열하고 16 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 1M 염산(120 ㎖)으로 처리한후 에틸 아세테이트(120 ㎖)에 추출하였다. 이 에틸 아세테이트 추출물을 1M 염산(100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 진공하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 에테르중에서 격렬하게 교반하여 여과한 결과, 베이지색 분말인 표제 화합물 6.31 g(23.4 mmol, 수율 49%)을 얻었다.
(a) 4-하이드록시-7-(4-메톡시벤질옥시)-크로멘-2-티온
2-하이드록시-4-(4-메톡시벤질옥시)-아세토페논 (5.44 g, 20 mmol)로부터 황색 분말 2.04 g(6.5 mmol, 수율 32%)을 얻었다.
(e) S-(7-하이드록시)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-티오메틸폴리스티렌-디비닐벤젠 수지
메리필드 수지(1% 가교, 1.2 mmol/g)(0.70 g, 0.84 mmol)로부터 제조된 것으로서, DMF(3 ㎖)중 4-하이드록시-7-(4-메톡시벤질옥시)-크로멘-2-티온 (0.70 g, 2.2 mmol) 용액이다.
((f) (i)(ii)이후 (g) 수행)
7-(벤질옥시)-2-(모폴린-4-일)-크로멘-4-온 (화합물 337)
S-(7-(하이드록시)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-티오메틸폴리스티렌-디비닐벤젠 수지 (0.030 g)으로부터 미정제 잔류물 0.0014 g(0,004 mmol)을 얻었다.
7-(4-시아노벤질옥시)-2-(모폴린-4-일)-크로멘-4-온 (화합물 338)
LC-MS에 의한 측정 순도 = 88% ; ESMS m/z = 363 (M+1)+.
메틸 4-(2-(모폴린-4-일)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시메틸)-벤조에이트 (화합물 339)
LC-MS에 의한 측정 순도 = 74% ; ESMS m/z = 396 (M+1)+.
메틸 3-(2-(모폴린-4-일)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시메틸)-벤조에이트 (화합물 340)
LC-MS에 의한 측정 순도 = 82% ; ESMS m/z = 396 (M+1)+.
7-(3-클로로벤질옥시)-2-(모폴린-4-일)-크로멘-4-온 (화합물 341)
LC-MS에 의한 측정 순도 = 90% ; ESMS m/z = 374, 372 (M+1)+.
7-(3-메틸벤질옥시)-2-(모폴린-4-일)-크로멘-4-온 (화합물 342)
LC-MS에 의한 측정 순도 = 86% ; ESMS m/z = 352 (M+1)+.
경로 7b를 변형시켜 즉, 출발 물질로서 2.4-디하이드록시아세토페논 대신에 2,5-디하이드록시아세토페논을 사용하여 합성된 화합물의 예로서는 다음의 것들을 포함한다 :
6-하이드록시-2-(모폴린-4-일)-크로멘-4-온 (화합물 343)
S-(6-(하이드록시)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-티오메틸폴리스티렌-디비닐벤젠 수지(0.030 g, <0.036 mmol)을 DCM(2 ㎖)중에서 팽창시켰다. 이 혼합물을 10 분 동안 진탕시킨후, 이를 m-클로로퍼벤조산(0.2 g, 1.1 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 진탕시킨후 여과하였다. 이 수지를 DCM →메탄올 →DCM의 순서대로 세척하고, DCM(2 ㎖)중에 재현탁하였다. 이 혼합물을 15분 동안 진탕시킨후, 이를 DCM(2 ㎖)중 모폴린(0.005 ㎖, 0.05 mmol) 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 진탕한후 여과하고, 이 수지를 DCM과 메탄올로 세척하였다. 여과물을 진공하에서 증발시킨 결과 미정제 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 추가의 정제 없이 LC-MS 분석하였다. LC-MS 분석에 의하여 측정한 순도 = >95% ; ESMS m/z = 248 (M+1)+.
((f)(i), (ii) 이후 (g) 수행)
6-(4-시아노벤질옥시)-2-(모폴린-4-일)-크로멘-4-온 (화합물 344)
S-(6-(하이드록시)-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-티오메틸폴리스티렌-디비닐벤젠 수지(0.030 g)로부터 미정제 잔류물을 얻었다. LC-MS에 의해 측정된 순도 = 80% ;ESMS m/z = 363(M+1)+.
N-[3-(2-모폴린-4-일)-4-옥소-4H-크로멘-6-일옥시)-프로필]-프탈이미드 (화합물 345)
LC-MS에 의한 측정 순도 = 66% ; ESMS m/z = 435 (M+1)+.
경로 7b(i)
합성 경로 7b(i)에 의하여 형성된 화합물의 예를 다음의 표에 나타내었다.
경로 7c
합성 경로 7c에 의하여 생성된 화합물의 예를 다음의 표에 나타내었다.
경로 8
7-(벤질옥시)-2-(모폴린-4-일)-크로멘-4-온 (화합물 337)
브롬화벤질(0.25 ㎖, 2.0 mmol)로부터 제조.
메탄올로부터 재결정화한 결과 백색 결정 0.098 g(0.29 mmol, 수율 58%)를 얻었다. mp 170-172℃. UV λmax = 258.0, 310.5 nm (메탄올).1H NMR (200 MHz.,d6-DMSO) δ3.59 (4H, m); 3.82 (4H, m); 5.31 (2H, s, CH2) ; 5.52(1H, s, 3-H); 7.13(1H, dd,J = 2.3, 8.7 Hz. , 6-H); 7.28 (1H, d, J = 2.3 Hz. , 8H); 7.45-7. 60 (5H, m); 7.91(1H, d, J = 8.7 Hz. , 5-H). ESMS m/z = 338 (M+), 179. C20H19NO4에 대한 분석 계산치: C, 71.20 ; H, 5.68 ; N, 4.15. 측정치: C, 71.15 ; H, 5.63 ; N, 3.85.
7-(4-플루오로벤질옥시)-2-모폴린-4-일-크로멘-4-온 (화합물 414)
백색 결정 : mp 201-203℃.1H NMR (200 MHz.,d6-DMSO) δ3.60 (4H, m); 3.82 (4H, m); 5.29 (2H, s,CH2) ; 5.52(1H, s, 3H); 7.13 (1H, m, 6-H); 7.29(1H,m) ; 7.34 (2H, m); 7.64 (2H, m, 8-H); 7.92 (1H, m, 5-H). ESMS m/z = 344 (M+)
7-(4-클로로벤질옥시)-2-모폴린-4-일-크로멘-4-온 (화합물 415)
백색 결정 : 분해온도 > 185℃.1H NMR (200 MHz.,d6-DMSO) δ3.60 (4H, m); 3.82 (4H, m); 5.31 (2H, s, CH2) ; 5.52(1H, s, 3-H); 7.13(1H, dd, J = 2.2, 8.7 Hz., 6-H); 7.28(1H, d, J = 2.2 Hz., 8-H); 7.59-7.71 (4H, m); 7.92 (1H, d, J = 8.7 Hz., 5H). ESMS m/z = 371,373 (M+)
7-(4-브로모벤질옥시)-2-모폴린-4-일-크로멘-4-온 (화합물 416)
백색 결정 : mp 221-222℃.1H NMR (200 MHz.,d6-DMSO) δ 3.60 (4H, m); 3.82 (4H, m); 5.30 (2H, s, CH2) ; 5.52(1H, s, 3H); 7.13(1H, dd, J = 2.0, 8.7 Hz. , 6-H); 7.27(1H, d, J = 2.0Hz. , 8-H); 7.53 (2H,d, J = 8.3 Hz.); 7.72 (2H, d, J = 8.3Hz. ); 7.92(1H, d, J = 8.7 Hz. , 5-H). ESMS m/z = 419,417 (M+)
7-(2-클로로벤질옥시)-2-모폴린-4-일-크로멘-4-온 (화합물 417)
백색 결정: mp 167-168℃.1H NMR (200 MHz.,d6-DMSO) δ3.61 (4H, m); 3.81 (4H, m); 5.36 (2H, s, CH2) ; 5.54(1H, s, 3H); 7.15 (1H, dd, J = 2.3, 8.7Hz., 6-H); 7.35 (1H,d, J = 2.3Hz. , 8-H); 7.50-7. 76 (4H, m); 7.93(1H, d, J = 8.7 Hz. , 5-H). ESMS m/z = 373,371 (M+)
7-(나프탈렌-2-일메톡시)-2-모폴린-4-일-크로멘-4-온 (화합물 418)
백색 결정: mp 263-264℃. 1H NMR (200MHz., d6-DMSO) δ3.60 (4H, m); 3. 81 (4H, m); 5.49 (2H, s, CH2) ; 5.53(1H, s, 3H) ; 7.19(1H, dd, J = 2.2, 8.7 Hz. ,6-H) ; 7.34 (1H, d, J = 2.2Hz. ,8-H) ; 7.62-7. 73 (3H, m) ; 7.92 (1H, d, J = 8. 7 Hz., 5-H) ; 8.02-8.11 (4H, m). ESMS m/z= 387 (M+)
7-시클로헥실메톡시-2-(모폴린-4-일)-크로멘-4-온 (화합물 419)
백색 결정: mp 187-188℃.1H NMR (200 MHz., d6-DMSO) δ1.16 (5H, m, 시클로헥실); 1.87 (6H, m, 시클로헥실); 3.60 (4H, m, 모폴린); 3.80 (4H, m, 모폴린); 3.97 (2H, s, CH2) ; 5.50(1H, s, 3-H); 7.12(1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz. , 6-H); 7.18 (1H, d, J = 2.1 Hz. , 8-H) ; 7.88 (1H, d, J = 8. 7 Hz., 5-H). MS (ES+) m/z = 344 (M+)
7-프로폭시-2-(모폴린-4-일)-크로멘-4-온 (화합물 420)
백색 결정: 분해온도 > 115℃.1H NMR (200 MHz., d6-DMSO) δ1.08 (3H, t, CH2CH2CH3) ; 1.86 (2H, m,CH2CH2CH3) ; 3.60 (4H, m); 3.81 (4H, m); 4. 12 (2H, t,CH2CH2CH3) ; 5.51(1H, s,3-H) ; 7.04(1H, dd,J = 2. 0,8. 7 Hz. , 6-H); 7.18(1H, d, J = 2.0 Hz. , 8-H); 7.89(1H, d,J = 8.7 Hz. , 5-H). ESMS m/z = 290 (M+)
N-[2-(2-(모폴린-4-일)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)-에틸]-프탈이미드 (화합물 421)
백색 결정 : 분해온도 > 230℃. ESMS m/z = 421 (M+)
N-[3-(2-(모폴린-4-일)-4-옥소-4H-크로멘-7-일옥시)-프로필]-프탈이미드 (화합물 422)
백색 결정: mp 210-211℃.1H NMR (200 MHz., d6-DMSO) δ2.60 (2H, m,NCH2CH2CH2O) ; 3.58 (4H, m, 모폴린); 3.81 (4H, m, 모폴린); 3.89 (2H, m,NCH2CH2CH2O) ; 4.22 (2H, m,NCH2CH2CH20) ; 5.50 (1H, s, 3-H); 6.86 (1H, dd, J = 2.0, 8.6Hz., 6-H); 7.03 (1H, d, J = 2. 0 Hz. , 8-H); 7.83(1H, d,J = 8.6 Hz. , 5-H); 7.95 (4H, m,phth-H4). ESMS m/z = 435(M+).
경로 9
7-벤조일옥시-2-(모폴린-4-일)-크로멘-4-온 (화합물 423)
염화벤조일로부터 제조(0.13 ㎖, 1.1 ㎖).
에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 백색 결정 0.19g (0.55 mmol, 55%)을 얻었다 : mp 204-206℃. C20H17NO5에 대한 분석 계산치 : C, 68.37 ; H, 4.88 ; N, 3.99. 실측치 : C, 68. 14 ; H, 4.87 ; N, 3.73. UVmax= 258.0, 311.0 nm(메탄올). 1H NMR (200MHz. , d6-DMSO) δ3.64 (4H, m); 3. 83 (4H, m); 5. 65 (1H, s, 3-H); 7.45(1H, m); 7.74 (3H, m); 8.87(1H, m); 8.09(1H, m) ; 8.26 (2H, m). MS (ES)m/z = 352 (M+) ; 179.
추가의 합성 명세
2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-벤조[h]크로멘-4-온 (화합물424)
3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진의 합성 :
a) N-(tert-부톡시카르보닐)-2-아미노페놀
무수 THF (20 ml)중 2-아미노페놀 (0.545 g, 5 mmol) 및 디-tert-부틸디카르보네이트 (1.86 g, 10 mmol)의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 농축 및 가수분해후, 수성층을 EtOAc(3 ×30 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합한후 MgSO4로 건조시킨 다음 감압하에서 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 결정화하여 정제하였다(가솔린/에테르 8/2). 백색 고체의 순수한 화합물(0.839 g, 수율 86%)을 얻었다. m.p = 145℃ ;Rf= 0.28 (가솔린/에테르 8/2) ; LCMS m/z 196([M+1]+);1H NMR(200 MHz, CDCl3) :δ1.61 (9H,s) ;6.65(1H, bs); 6.48-7.08 (4H, m); 8.16 (1H, bs);13C NMR (75 MHz, CDCl3) :δ29.9 (3C); 83.7 ; 120.3 ; 122.5 ; 122.9 ; 127.1 ; 127.3 ; 148.9; 156.7.IR (필름): 3280; 1688; 1146 ㎝-1.
b) N-(tert부톡시카르보닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진:
N-(tert-부톡시카르보닐)-2-아미노페놀 (0.722 g, 3.69 mmol), 탄산칼륨 (10.2 g, 73.8 mmol) 및 1,2-디브로모부탄 (2.54 ㎖, 29.6 mmol)을 함유하는 무수 아세톤(100 ㎖) 용액을 18 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 TLC(가솔린/에테르 8/2)로 모니터하였다. 이를 냉각시킨후, 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 농축 및 가수분해후, 수성층을 EtOAc(3 ×40 ㎖)로 추출하고, MgSO4로 건조시켜 용매를 감압하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피(가솔린/EtOAc 95/5)로 정제한 결과, 백색 고체인 표제 화합물(0.70 g, 82%)을 얻었다. m.p = 78-79℃ ; Rf= 0.44(가솔린/에테르 8/2); LCMS m/z 236([M+1]+) ;1H NMR(300 MHz, CDCl3) :δ1.59 (9H, s); 3.87 (4H, m); 4.26 (4H, m); 6.86-7.02 (4H, m);13C NMR (75 MHz, CDCl3) :δ27.4(3C) ; 41.1; 64.6 (2C); 80.6 (2C); 116.0 ; 119.2 ; 122.6 ; 123.4 ; 125.2 ; 144.9 ; 151.6. IR (필름):2975; 1696; 1494; 1143㎝-1.
참조문헌: Kubick et al. Eur. J. Org. Chem. 2001,311-312
c) 3,4-디하이드로-2H-벤조 [1,4]옥사진 :
0℃에서 N-(tert-부톡시카르보닐)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진 (0.438, 1.86 mmol)를 함유하는 디클로로메탄(10 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산(1.0 ㎖, 7.44 mmol)을 서서히 첨가하였다. 이 온도에서 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반한후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 EtOAc(15 ㎖)중에 용해시키고, 10% Na2CO3용액 및 물로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 순수한 갈색 오일인 표제 화합물(0.245 g, 98%)를 얻었다. Rf= 0.31 (가솔린/에테르 5/5); LCMS m/z 136([M+1]+) ;1H NMR (300 MHz,CDCl3) :δ3.43 (4H, m); 3.54 (1H, s); 4.27 (4H, m); 6.60-6. 82 (4H,m) ; 13C NMR (75 MHz,CDCl3) : 43.4 ; 67.7 ; 118.1 ; 119.2 ; 121.3 ; 123.7 ; 136.1 ;146. 6. IR (필름): 3375; 1498; 741㎝-1
2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-벤조[h]크로멘-4-온
0℃에서 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진 (0.324 g, 1.6 mmol)을 함유하는 무수 THF (5 ㎖) 용액에, n-BuLi(1.24 ㎖, 3.12 mmol, 2.5 N)을 적가하였으며, 이때 온도는 0∼10℃로 유지시켰다. 이를 0℃에서 30분 동안 교반한후, 설폰(0.436 g, 1.6 mmol)을 THF 용액(10 ㎖)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 승온시키고 20 시간 동안 교반하였다(TLC 에테르). 상기 혼합물을 2N HCl(10 ㎖)에 부은후 디클로로메탄(3 ×20 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합한후, MgSO4로 건조시킨 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 예비 HPLC에 의해 정제한 결과, 황색 고체인 표제 화합물(2 ㎎)을 얻었다.
LCMS m/z 330 ([M+1]+) ;1H NMR (300 MHz,CDCl3) :δ4.01 (2H, m, CH2N), 4.35 (2H, m, CH20), 6.06 (1H, s), 6.85-7.05 (4H, m, ArH), 7.44-8.28 (6H, m, ArH).
참조문헌: Wynberg et al. J. Org. Chem. 1993,58, 5101-5106
생물 샘플
DNA-PK 저해
화합물의 시험관내 DNA-PK에 대한 저해 작용을 평가하기 위하여, 다음과 같은 분석법을 수행하여 IC50수치를 측정하였다.
헬라(Hela) 세포 핵 추출물로부터 분리한 포유 동물 DNA-PK(Gell, D. and Jackson S.P. , Nucleic Acids Res. 27: 3494-3502 (1999))를 Z 완충액(25 mM Hepes(Sigma); 12.5 mM MgCl2(Sigma); 50 mM KC1 (Sigma); 1mM DTT (Sigma);10% Glycerol (Sigma); 0.1% NP-40 (Sigma); pH 7.4)과 함께, 폴리프로필렌 96 웰 평판중에서 저해제 첨가 농도를 달리하며 항온 처리하였다. 모든 화합물을 DMSO중에 희석시켜 최종 분석 농도를 10∼0.001 μM로 만들었으며, 이때 DMSO의 최종 농도는 웰당 1%로 하였다. 웰당 총 분석 부피는 40 ㎕였다.
30℃에서 10분 동안 항온처리한 후, Na-ATP(최종 농도 50 μM),33P-γATP 및 30량체의 이본쇄 DNA 올리고뉴클레오티드(lO ng/㎕)를 부피 10 ㎕가 되도록 첨가하여 반응을 개시하였다. 효소 활성 %를 계산하기 위하여 화합물 웰(미지)과 함께, 지정된 양성 및 음성 반응 웰에서 반응을 수행하였다. 이후 평판들을 2분 동안 진탕시키고, 이를 45분 동안 30℃에서 항온처리하였다.
항온처리후, 각 웰에 30% 아세트산 50 ㎕를 첨가하여 반응을 급랭시켰다. 이후 평판을 5분 동안 진탕시키고, 각 평판의 내용물(각 웰당 80㎕)을, P81-포스포셀룰로즈막(상표명)(Whatman, UK)를 함유하는 96 웰 폴리필트로닉스 여과 평판에 옮겼다. 상기 막을 통하여 이 용액을 진공 펌핑시키고, 각각의 웰 막을 15% 아세트산 300 ㎕로 4회 세척하였다. 이후 웰 막을 공기 건조시키고, 신틸런트 20 ㎕를 각각의 웰에 첨가하였다.
신틸레이션 계수를 위해 이 평판을 TopCount NXT(상표명)(Packard, UK)로 옮겼다. 각각의 웰에 대하여 1분 동안 계수한후 분당 수치(cpm)를 기록하였다.
이후 각 화합물에 대한 효소 활성을 다음의 식을 사용하여 계산하였다.
그 결과를 이하 표 1에 IC50수치(효소 활성의 50%가 저해되는 농도)로 나타내었다. 이 수치는 상이한 농도 범위, 일반적으로는 0.01∼10 μM에서 측정하였다. 이러한 IC50수치를 증가된 화합물 효능을 동정하기 위한 비교 수치로 사용하였다. LY294002의 IC50은 1.5 μM이었다.
강화 비율
강화 비율(ER)은 미처리된 대조군 세포와 비교하였을때 2 그레이로 복사된 후 DNA-PK 저해제에 의하여 나타난 세포 성장 억제의 강화 비율이다. DNA-PK 저해제는 고정 농도 25 mmol로 사용하였다. 1분당 1 Gy의 투여 비율로 Faxitron 43855D X-ray 시스템에 의하여 복사하였다. 2 Gy 복사선에서의 강화 비율은 다음의 식으로 계산하였다.
설포로다민 B(SRB) 분석법을 사용하여 세포 성장을 평가하였다[Skehan, P. ,Storung, R. , Scudiero, R. , Monks, A., McMahon, J. , Vistica, D. , Warren, J. T. , Bokesch, H. , Kenny, S. and Boyd, M. R.(1990) New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer-drug screening. J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107-1112]. 400개의 헬라 세포를 편평 바닥 48 웰 미세역가 평판의 각 웰에 부피 200 ㎕가 되도록 종균시키고, 37℃에서 6 시간 동안 항온 처리하였다. 세포를 순수한 배지로 대체하거나, 또는 DNA-PK 저해제를 최종 농도 25 μM 함유하는 배지로 대체하였다. 세포를 1 시간 더 성장시킨후, 방사선 또는 유사 방사선을 쬐어 주었다. DNA-PK 저해제 처리를 하지 않은 세포 또는 방사선을 쬐어주지 않은 세포를 대조군으로 사용하였다. DNA-PK 저해제만을 처리한 세포를 사용하여 DNA-PK 저해제에 의한 성장 저해를 평가하였다.
새포를 16 시간 동안 더 방치시킨 다음, 배지를 갈아주고, 세포를 37℃에서 6일 더 성장시켰다. 이후 배지를 제거한 다음 세포를 얼음 냉각 10%(w/w) 트리클로로아세트산 200 ㎕로 고정시켰다. 이 평판을 4℃에서 20 분 동안 항온처리하고, 물로 4회 세척하였다. 이후 세포의 각 웰을 1% 아세트산중 0.4%(w/v) SRB 200 ㎕로 20 분 동안 염색시킨후, 1% 아세트산으로 4회 세척하였다. 이후 평판을 실온에서 2 시간 동안 건조시켰다. 10 mM Tris 염기 100 ㎕를 각 웰에 첨가하여 염색된 세포로부터 염료를 용해시켰다. 평판을 가볍게 진탕시키고, 30분 동안 실온에 방치한후, Microquant 미세역가 평판 판독기상에서 564 nM에서의 광학 밀도를 측정하였다.
그 결과를 이하 표 2에 나타내었다. LY294002의 강화 비율은 1.09였다.
PI 3-키나제 저해
시험관내 PI 3-키나제에 대한 화합물의 저해 작용을 평가하기 위하여, 다음의 분석법으로 IC50수치를 분석하였다.
Sf9 곤충 세포로부터 GSH-세파로즈 친화성 크로마토그래피를 사용하여 바큘로바이러스 재조합 GST-융합 PI 3-키나제 (p110/p85α)를 정제하였다[Wymann, M. T et al. , (1996) Wortmannin inactivates phosphoinositide 3-kinase by covalent modification of Lys-802, a residue involved in the phosphate transfer reaction. Mol. Cell Biol. 16:1722-1733]. PI 3-키나제(1 ㎕)를 반응 완충액[50 mM Hepes pH7.5, 150 mM NaCl, 0.1 mM 나트륨 오르토바나데이트, 포스파티딜이노시톨 20 ㎍ 함유]중에 희석시킨후, 저해제 화합물의 첨가 농도를 변화시켜 주었다. 모든 화합물을 DMSO중에 희석시켜, 최종 분석 농도를 0.1∼100 μM이 되도록 하였으며, 이때 DMSO의 최종 농도는 1%가 되도록 하였다. 37℃에서 10분 동안 항온처리한후, 50 μM Na-ATP, 20 mM MgCl2및 2.5 μCi33P-γATP를 첨가하여 반응을 개시하였다. 반응물을 37℃에서 20분 더 항온처리한후, 클로로포름/메탄올(1:1) 400 ㎕를 첨가하여 급랭시켰다. 1M HCl 200 ㎕를 넣어 반응물을 산성화시킨후, 30초 동안 10,000 g에서 원심분리하여 유기상 및 수성상을 분리시켰다. 상기 유기상을 새 튜브에 옮기고, 1M 염산/메탄올(1:1) 150 ㎕로 2회 세척하고, 상기 수성상을 버렸다. 이후 세척된 반응 혼합물을 신틸레이션 액 100 ㎕와 함께 백색 96 웰 평판에 넣고, 이를 신틸레이션 계수를 위해 TopCount NXT로 옮겼다. 1분간 계수한후, 각 반응에 대한 분당 계수를 기록하였다. DNA-PK 분석법에 대하여 기술한 바와 같이 화합물에 의한 PI 3-키나제 활성의 저해율을 계산하였다.
선택도는 다음의 수학식에 의하여 계산하였다.
그 결과를 이하 표 3에 기술하였다. 화합물 294의 IC50은 1.5 μM이었고, Δ(DNA-PK/PI 3-K)는 1이었다.
ATM 저해
시험관내 화합물의 ATM에 대한 저해 작용을 평가하기 위하여, 다음의 분석법을 사용하여 IC50수치를 측정하였다.
인간 ATM 단백질의 C-말단 약 500개의 아미노산 잔기에 대하여 생성된 토끼 폴리클로날 항혈청을 사용하여 헬라 세포 핵 추출물로부터 ATM 단백질을 면역침전시켰다. 문헌[Banin, S. et al. (1998) Enhanced phosphorylation of p53 by ATM in response to DNA damage. Science 281: 1674-1677]에 기술된 바와 같은 방법에 의하여 면역 침전법을 수행하였다. 완충액 C[50 mM Hepes, pH 7.4, 6 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 0.1 mM 나트륨 오르토바나데이트, 4 mM MnCl2, 0.1 mM 디티오트레이톨, 10% 글리세롤]중의 면역침전된 ATM 10㎕를 V형 바닥 96 웰 폴리프로필렌 평판중 ATM 기질 GSTp53N66 1㎍을 함유하는 완충액 C 32.5 ㎕에 첨가하였다. 상기 GSTp53N66 기질은 글루타치온 S-트랜스퍼라제에 융합된 인간 야생형 p53의 아미노말단 66개의 아미노산 잔기이다. ATM은 15번 세린 잔기상 p53을 인산화시킨다[Banin, S. et al. (1998) Enhanced phosphorylation of p53 by ATM in response to DNA damage. Science 281: 1674-1677]. 이후 다양한 농도의 저해제를 첨가하였다. 모든 화합물을 DMSO중에 희석시켜 최종 분석 농도가 1∼100 μM이 되도록 하였으며, 이때 DMSO의 최종 농도는 1%였다. 37℃에서 10분 동안 항온처리한후, 50 μM의 Na-ATP를 5 ㎕ 첨가하여 반응을 개시하였다. 이를 37℃에서 1 시간 동안 진탕시킨후, 포스페이트 완충된 염수(PBS) 150 ㎕를 반응물에 첨가하고, 이 평판을 10분 동안 1500 rpm에서 원심분리시켰다. 이후 이 반응물 5 ㎕를, PBS 45 ㎕를 함유하는 96 웰 불투명 백색 평판에 옮긴후, 상기 GSTp53N66 기질을 평판 웰에 결합시켰다. 이 평판을 덮은후 실온에서 1 시간 동안 진탕시키면서 항온처리한 후, 내용물을 따라냈다. PBS를 첨가하여 상기 평판 웰을 2회 세척한후, PBS중 3% (w/v) 소 혈청 알부민(BSA)을 첨가하였다. 상기 평판을 실온에서 1 시간 동안 진탕시키면서 항온처리한후, 내용물을 따라내고 PBS로 2회 세척하였다. 이 웰에, 1:10,000으로 희석시킨 3% BSA/PBS중 1차 포스포세린-15 항체(Cell Signaling Technology, #9284L) 50 ㎕를 첨가하여 ATM 키나제에 의한 p53의 15번 세린 잔기가 인산화되었는지 여부를 검출하였다. 실온에서 1 시간 동안 진탕시키면서 항온 처리한후, 항토끼 HRP 접합된 2차 항체(Pierce, 31462)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 진탕시켰다. 이후 웰을 PBS로 4회 세척한후, 화학발광제(NEN Renaissance, NEL 105)를 첨가하였다. 이후 이 평판을 투명 평판 밀봉재로 덮어 간단히 진탕시키고, 화학 발광을 계측하기 위하여 TopCount NXT 로 옮겼다. 각 반응에 대하여 1초간 계수한후, 초당 계수를 기록하였다. DNA-PK 분석법에 대하여 전술한 바와 같이 화합물에 의한 ATM 활성의 저해율을 계산하였다.
선택도는 다음의 수학식으로 측정하였다.
그 결과를 이하 표 4에 나타내었다. 화합물 294의 IC50은 >100 μM이었고, Δ(DNA-PK/ATM)는 >67이었다.
모든 화합물은 DNA-PK 저해 활성을 나타냈으며, IC50은 약 12 μM 미만이었으며/이었거나, 1 μM에서의 저해율(%)은 약 22% 이상이었다.
선택된 화합물 및 이의 IC50수치를 표 1에 나열하였다.
DNA-PK 저해에 있어서 특히 효능을 나타내는 화합물의 IC50은 약 1 μM 미만이고/이거나, 저해율(%)는 1 μM에서 약 50 이상이었으며, 이러한 화합물로서는 화합물 270, 271, 272, 279, 267, 269, 268, 59, 60, 73, 131, 123, 139, 74, 125, 126, 127, 99, 124, 140, 143, 118, 105, 106, 104, 146, 107, 114, 163, 215, 194, 166, 187, 167, 157, 200, 169, 170, 202, 211, 173, 175, 176, 178, 179, 190, 192, 212, 182, 214, 203, 198, 205, 206, 264, 242, 258, 260, 247, 249, 252, 253, 255, 37, 31, 64, 65, 32, 68, 35, 36, 72, 293, 301, 297, 283, 287, 289, 288, 304, 5, 1, 292, 291, 290, 3, 4, 337, 418, 416, 422, 415, 6, 318,338, 339, 340, 341, 426, 317, 366, 375, 385, 403, 404, 408, 409, 410, 389, 394 및 413을 포함한다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 이성체, 염, 용매화물, 화학적으로 보호된 형태 및 전구약물의 DNA-PK 활성을 저해하는 약물의 제조에 있어서의 용도 :
    화학식 Ⅰ
    상기 식중,
    R1및 R2는 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1∼7알킬기, C3∼20헤테로시클릴기, 또는 C5∼20아릴기이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4∼8개의 고리 원자를 보유하는 임의 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고 ;
    고리의 적당한 위치가 불포화되어 있는 경우와, R3및 R4또는 R'4중 어느 하나가 임의 치환된 C3∼20헤테로아릴 또는 C5∼20아릴 기이고, R3및 R4또는 R'4중 다른 하나가 H이거나, 또는 R3및 R4또는 R"4가 모두 -A-B-[이들은 모두 융합된 임의 치환 방향족 고리를 나타냄]인 경우, X 및 Y는 CR4과 O, O와 CR'4, 그리고 NR"4와 N으로부터 선택되며 ;
    단, X 및 Y가 CR4및 O이고, R3및 R4가 함께 융합된 벤젠 고리를 형성하며, R1및 R2가 이들이 부착되어 있는 N과 함께 모폴리노기를 형성할때, 융합된 벤젠은 유일한 치환기로서 8번 위치에 페닐 치환기를 보유하지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 Ⅰa 또는 화학식 Ⅰb의 화합물인 것인 용도 :
    화학식 Ⅰa
    화학식 Ⅰb
    상기 식에서 R3및 R4(또는 R'4)중 하나가 C3∼20헤테로아릴 또는 C5∼20아릴 기이면, R3및 R4(또는 R'4)중 나머지 하나는 H이다.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 Ⅰa 또는 화학식 Ⅰc의 화합물인 것인 용도 :
    화학식 Ⅰa
    화학식 Ⅰc
    상기 식에서 R3및 R4또는 R"4는 모두 -A-B-로서, 이들은 함께 융합된 임의 치환 방향족 고리를 나타낸다.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R1및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모폴리노기를 형성하는 것인 용도.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R4또는 R'4는 H이고, R3은 C5∼20아릴인 것인 용도.
  6. 제5항에 있어서, 상기 R3은 임의 치환된 페닐인 것인 용도.
  7. 제6항에 있어서, 상기 R3은 할로, C1∼7알킬, 에테르, 알콕시, 니트로, 시아노, 아실, 포르밀, 에스테르, 아실옥시, 하이드록시, 카르복시, C5∼20아릴, C3∼20헤테로시클릴, 아실아미도, 아실우레이도, 티오우레이도, 카르바메이트, 카르바조일, 아미도 및 아미노로부터 선택된 치환기로 치환되는 페닐인 것인 용도.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 R3은 일치환된 페닐인 것인 용도.
  9. 제8항에 있어서, 상기 R3은 4-치환된 페닐인 것인 용도.
  10. 제6항 내지 제9항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 페닐 치환기는 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 에스테르, 에테르, 아실옥시, 아실옥시, 아실, 티오에테르, 카르복시, 아미노 C5∼20아릴, C1∼7알킬 또는 C3∼20헤테로시클릴에 의하여 추가로 치환되는 것인 용도.
  11. 제3항에 있어서, 상기 -A-B-는 벤젠인 융합된 방향족 고리를 나타내고, 이융합된 벤젠은 5번 위치에서 치환되지 않으며, 6번, 7번 및 8번 위치중 어느 하나의 위치에서는 치환되는 것인 용도.
  12. 제11항에 있어서, 상기 6번, 7번 및 8번 위치중 어느 하나의 위치는 할로, 에테르, C1∼7알킬에 의하여 임의 치환되는 C5∼20아릴, C5∼20아릴에 의하여 임의 치환되는 C1∼7알킬, 아실에 의하여 임의 치환되는 C5∼20헤테로아릴, C3∼20헤테로시클릴, 아미노 및 설폰옥시로부터 선택된 치환기에 의하여 치환되는 것인 용도.
  13. 제12항에 있어서, 상기 6번, 7번 및 8번 위치중 어느 하나의 위치는 일치환된 페닐에 의하여 치환되고, 페닐 치환기는 에스테르, 에테르, 시아노, 할로, C1∼7알킬, 아실, C5∼20아릴, 하이드록시, 아미도, 아미노 및 카르복시로부터 선택되는 것인 용도.
  14. 제13항에 있어서, 상기 페닐은 7번 위치에서만 치환되는 것인 용도.
  15. 제14항에 있어서, 상기 7번 위치의 치환기는 하이드록시, C1∼7알콕시(C1∼7알킬-C1∼7알콕시 및 C3∼20아릴-C1∼7알콕시) 및 아실옥시로부터 선택되는 것인 용도.
  16. 제15항에 있어서, 상기 C1∼7알콕시는 에톡시, 임의 치환된 아릴옥시, 알콕시, 설폰옥시 및 메톡시(단, 상기 알콕시 치환기가 바람직하게는 임의 치환된 C5∼20아릴인 경우)로부터 선택되는 것인 용도.
  17. 제16항에 있어서, 상기 C5∼20아릴기는 임의 치환된 페닐인 것인 용도.
  18. 제1항 내지 제17항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 PI 3-키나제 및/또는 ATM에 비하여 DNA-PK 활성을 선택적으로 저해하는 것인 용도.
  19. 제1항 내지 제17항중 어느 하나의 항에 있어서, 암 치료법의 부가물이거나, 또는 이온화 방사선 또는 화학요법 제제를 사용하는 치료법에서 종양 세포를 강화시키는 약물의 제조에서의 상기 화합물의 용도.
  20. 제1항 내지 제17항중 어느 하나의 항에 있어서, 레트로바이러스 매개성 질병 또는 DNA-PK를 저해시킴으로써 경감되는 질병의 치료용 약물을 제조하는 데 있어서의 상기 화합물의 용도
  21. 제1항 내지 제17항중 어느 하나의 항에 정의된 화합물, 약학적으로 하용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  22. 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용되는 제1항 내지 제17항중 어느 하나의 항에 정의된 화합물
  23. 레트로바이러스 매개성 질병 또는 DNA-PK를 저해함으로써 경감되는 질병의 치료 방법으로서, 이 방법은 레트로바이러스 매개성 질병 또는 DNA-PK를 저해함으로써 경감되는 질병이 발병한 개체에 제1항 내지 제17항중 어느 하나의 항에 정의된 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
  24. 종양의 치료 방법으로서, 이 방법은 종양이 성장하고 있는 개체에 제1항 내지 제17항중 어느 하나의 항에 정의된 화합물과 이온화 방사선 또는 1 이상의 화학요법 제제를 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
  25. 시험관내 또는 생체내에서 DNA-PK를 저해하는 방법으로서, 이 방법은 세포와 유효량의 제1항 내지 제17항중 어느 하나의 항에 정의한 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
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