CN109364063B - 一种具有抗菌作用的化合物及其在制备抗菌药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有抗菌作用的化合物及其在制备抗菌药物中的应用，所述化合物的结构式如式(I)所示：

Description

一种具有抗菌作用的化合物及其在制备抗菌药物中的应用
技术领域
本发明涉及化合物的功效领域，更具体地，涉及一种具有抗菌作用的化合物及其在制备抗菌药物中的应用。
背景技术
细菌感染是致病菌或条件致病菌侵入血循环中生长繁殖，产生毒素和其他代谢产物所引起的急性全身性感染，临床上以寒战、高热、皮疹、关节痛及肝脾肿大为特征，部分可有感染性休克和迁徙性病灶。在抗生素出现之前，上个世纪初世界上三分之一人死于细菌感染导致的肺炎、结核、肠炎及腹泻。抗生素的出现是人类公共卫生领域取得的重要成果。而现在人类却又走到了事情的另一个极端：滥用抗生素导致耐药菌的出现及广泛传播。
妇科千金方是由穿心莲、当归、党参、单面针、金樱根、鸡血藤、功劳木和千斤拔8味药材制成的药物。功效为清热除湿，补益气血，用于湿热瘀阻所致的带下病、腹痛，症见带下量多、色黄质稠、臭秽，小腹疼痛，腰骶酸疼，神疲乏力；慢性盆腔炎、子宫内膜炎，慢性宫颈炎见上述证候者。其中，穿心莲内酯是穿心莲的主要活性成分之一，其无明显毒副作用、药效长，一直是研究的热点。然而，进一步的研究发现，穿心莲内酯水溶性较差，具有多个不稳定的化学位点，在体内吸收少和生物利用度低，极大地限制了它的应用。而且，穿心莲中二萜内酯类化合物成分复杂，目前发现约四十种，而且不同化合物结构上的细微差别，也会使其功效相差甚远。
目前，穿心莲中二萜内酯类化合物的活性机制尚未有确切的研究成果，同时，本领域急需新型、高效、植物来源的抗菌剂或抗生素增效剂，以避免并治疗针对现有微生物来源的抗生素滥用导致的耐药细菌感染。
发明内容
本发明的目的是针对穿心莲中二萜内酯类化合物的活性机制不明，新型、高效、植物来源的抗菌活性物质的不足，提供一种穿心莲中二萜内酯类化合物或其药学上可接受的盐、或其前药在制备抗菌/抑菌药物中的应用。
本发明另一目的是提供一种抗菌/抑菌组合物。
本发明的还一目的是所述化合物在提高抗生素抗菌/抑菌效果中，和/或制备抗生素增效剂中的应用。
本发明还一目的是提供新型的、稳定性好、植物来源的抗菌剂或抗生素增效剂。
本发明的目的通过以下技术方案予以实现：
发明人从妇科千金片提取物中分离得到一种穿心莲内脂类似物，其结构式如式(I)所示：
Figure BDA0001865586830000021
本发明进一步确认该化合物具有显著的抗菌抑菌活性，并可以显著提高抗生素的敏感性，明显优越于现有已知的穿心莲中提取分离到的类似化合物，具有更好的抗菌和抑菌效果，且没有明显的毒副作用。
因此，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药在制备抗菌/抑菌药物中的应用。
所述化合物的前药通常指一种物质，当用适当的方法施用后，可在应用对象体内进行代谢或化学反应而转变成所述化合物或其盐。
本文所用的“药学上可接受的盐”指所述化合物的衍生物，其中通过制备其酸盐或碱盐而修饰母体化合物。药学上可接受的盐的例子包括但不限于：碱性残基(如胺)的无机酸或有机酸盐；酸性残基(如羧酸)的碱或有机盐，等等。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的常规的母体化合物的无毒盐或季铵盐。例如，这种常规无毒盐包括衍生自无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些盐；由有机酸，例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、延胡索酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等制备的盐。通过本领域已知方法制备这些生理上可接受的盐，例如，将游离胺碱溶解于过量酸的水性醇溶液中，或用碱金属碱如氢氧化物或胺中和游离羧酸。药学上可接受的盐从可溶于水的和不溶于水的盐中选择。
优选地，针对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、铜绿假单胞菌和/或鲍曼不动杆菌，本发明化合物或其药学上可接受的盐、或前药具有更为针对性或显著活性的应用效果。
本发明同时提供所述化合物在提高抗生素抗菌/抑菌效果中，和/或制备抗生素增效剂中的应用。
优选地，所述抗生素为β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、大环内酯类抗生素、林可霉素类抗生素、多肽类抗生素、喹诺酮类抗生素或磺胺类抗生素。
更优选地，所述抗生素为β-内酰胺类抗生素或氨基糖苷类抗生素。
更优选地，所述β-内酰胺类抗生素为氨苄西林。
优选地，所述氨基糖苷类抗生素为卡那霉素。
优选地，本发明所述化合物在提高抗生素抗菌/抑菌效果方面的应用，尤其针对铜绿假单胞菌和/或鲍曼不动杆菌。
本发明提供一种抗菌/抑菌的组合物，含有前述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、或前药。
优选地，所述抗菌/抑菌组合物还包含药学上可接受的辅料或载体。
优选地，所述抗菌/抑菌组合物的剂型为片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂、喷雾剂、软膏剂、栓剂或膜剂。
本文中所用“药学上可接受的辅料或载体”指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等，填充剂如淀粉、蔗糖等；粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇；吸附载体如高岭土和皂粘土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙/镁、聚乙二醇等。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。所述药物的制剂形式包括片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂、喷雾剂、软膏剂、栓剂、膜剂、控释剂或缓释剂。本发明可以组合物的形式通过口服，鼻吸入、直肠或者肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂如糖浆、酏剂等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等。
这些制剂的有效成分的量为制剂重量的0.01％～85％，优选为制剂重量的1％～50％，本发明化合物的使用量可根据用药途径、患者年龄、体重、所治疗的疾病种类调整，可以一次或多次使用。
本发明同时提供所述的组合物及其各种剂型体现在制备抗菌/抑菌药物中的应用；或在提高抗生素抗菌/抑菌效果中，和/或制备抗生素增效剂中的应用。
本发明化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药可直接通过市场购得，或者利用市售原料，通过现有技术中传统的化合物合成方法合成获得。本领域的普通技术人员根据现有公知技术可以合成本发明的化合物。合成的化合物可以进一步通过柱色谱法、高效液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。
本发明化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药可直接通过市场购得，或者利用市售原料，参照现有技术的合成方法合成获得。合成的化合物可以进一步通过柱色谱法、高效液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。
本发明提供所述化合物的一种优选制备方法，基于妇科千金片或妇科千金胶囊的处方，选取穿心莲的干燥地上部分，通过溶剂提取、柱层析分离、制备液相分离、纯化，得到本发明所述化合物。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明利用现代技术手段，对传统中药进行二次开发，从传统中药妇科千金片、妇科千金胶囊中提取、分离、纯化得到一种新的抗菌/抑菌化合物。更重要的是，本发明提供了所述化合物或其药学上可接受的盐、或前药显著的抗菌/抑菌活性应用，所述化合物结构简单、纯度高、稳定性较好、生物利用度高，提取分离方法简便、易于合成，且无毒副作用，安全性好，可适应新药的产业化应用，本发明为植物源为抗菌/抑菌活性药物的开发和应用提供了新的方向。
进一步，本发明提供的新的抗菌/抑菌化合物在提高抗生素抗菌/抑菌效果中，和/或制备抗生素增效剂中的应用中表现优异，不仅自身具有显著的抗菌/抑菌活性，同时能够提高抗生素抗菌/抑菌效果，为解决预防和治疗抗生素滥用导致的耐药细菌感染提供新的技术手段。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1
本实施例提供式(I)所示化合物的一种制备方法，包括如下步骤：
S1.按《中华人民共和国药典》妇科千金胶囊项下方法[1]由株洲千金药业股份有限公司提取、制备妇科千金方提取物干膏(FKQJ)1.5kg。将此干膏用3倍体积的EtOAc萃取8次，得到EtOAc萃取物(FKQJE，156g)；
S2.取EtOAc萃取物(FKQJE,142.2g)硅胶拌样后经硅胶(1kg,200～300目)柱色谱，环己烷-EtOAc(9:1，8:2，7:3，6:4，5:5，v/v)梯度洗脱，TLC检识合并相似流分，共得到10个流分，分别命名为：Fr.1、Fr.2、Fr.3、Fr.4、Fr.5、Fr.6、Fr.7、Fr.8、Fr.9、Fr.10，备用；
S3.将步骤S2中的收集到的流分Fr.5(11g)通过MCI柱色谱除去色素(MeOH:H2O＝5:5，6:4，7:3，8:2，9:1，v/v)，TLC检识合并相似流分，共得到3个亚流分，分别命名为：Fr.5-1、Fr.5-2、Fr.5-3，备用；
S4.将步骤S3中的收集到的亚流分Fr.5-1(1.1g)经反复硅胶柱色谱分离(环己烷-EtOAc 30:1，10:1，5:1，1:1，v/v)，最终经SP-HPLC(ACN:H2O＝45:55，v/v)分离，得到式(I)所示化合物(5mg)。
将实施例1制备得到的化合物进行质谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱的检测，结果证明所得化合物为：19-羟基-8(17),13-半日花二烯-15,16-内酯。其结构式如式(I)所示：
Figure BDA0001865586830000061
其质谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱的谱图数据如下：
无色针状结晶(MeOH)，mp 153～154℃；EI-MS m/z 318[M+H]+。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.38–2.22(2H,m,H2-1),1.30–1.24(2H,m,H2-2),1.55(1H,dd,J＝10.8,3.3Hz,H-5),2.00–1.72(3H,m,H2-7,H-9),1.43–1.31(2H,m,H2-11),2.56(1H,m,Ha-12),2.43(1H,m,Hb-12),5.87(1H,t-like,J＝1.6Hz,H-14),4.75(1H,d,J＝1.6Hz,Ha-16),4.73(1H,d,J＝1.6Hz,Hb-16),4.89(1H,br s,Ha-17),4.48(1H,br s,Hb-17),3.77(1H,d,J＝10.9Hz,Ha-19),3.42(1H,br d,J＝10.9Hz,Hb-19),1.01(3H,s,4-CH3),0.70(3H,s,10-CH3)。
13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:35.3(C-1),24.4(C-2),38.5(C-3),38.9(C-4),56.2(C-5),21.4(C-6),39.1(C-7),147.4(C-8),56.2(C-9),39.7(C-10),18.9(C-11),27.2(C-12),170.9(C-13),115.2(C-14),174.2(C-15),73.1(C-16),106.8(C-17),27.4(C-18),65.0(C-19),15.2(C-20)。
为了实验过程中记录方便，以下将本发明式(I)所示的化合物标号为：药物Fr.5-1，即本发明中所述的药物Fr.5-1即是指本发明式(I)所示化合物。
实施例2
用大肠杆菌(ATCC25922)，金黄色葡萄球菌(ATCC29213)，粪肠球菌(ATCC29212)，铜绿假单胞菌(ATCC27853)和鲍曼不动杆菌(ATCC19606)做为测试细菌，参照CLSI的微孔板法对分别对化合物的抗菌/抑菌活性进行检测和验证。
一、实验方法
1)细菌培养：以Mueller-Hinton(MH)肉汤培养基培养实验菌，当其生长8～12h至约0.5个Mcfarland浓度(1×108CFU)时备用。并配置好一定浓度的样品溶液和阳性对照溶液，阳性对照选用氨苄西林(Amp)、卡那霉素(Kan)两种(水溶)。
2)配置样品与稀释菌液。将样品(药物Fr.5-1和对照化合物1、2、3或4)配置成2000μg/mL，均以DMSO溶解。将菌液合理稀释，保证最终测试浓度约为5×104CFU。
对照化合物1(穿心莲宁)：
Figure BDA0001865586830000071
对照化合物2(穿心莲内酯)：
Figure BDA0001865586830000072
对照化合物3(脱水穿心莲内酯)：
Figure BDA0001865586830000073
对照化合物4(异穿心莲内酯)：
Figure BDA0001865586830000074
3)加MH肉汤。用排枪往96孔板中加MH肉汤，第1列加92μl、第12列加100μl无菌MH肉汤，其余各列加入50μl无菌MH肉汤，第11列和第12列分别作为阳性和阴性对照。
4)加样品(药品)：吸取8μl事先配好的样品溶液或阳性对照溶液(也以DMSO溶解)，加入第1列。将排枪体积设置为50μl，将第1列的测试药物小心上下吸取4-5次，以混合均匀，期间要防止用力过猛溅出。
5)混匀样品(药品)。用排枪从第一列中吸取50μl，加入到对应的第二列中，上下吸取小心4-5次，混匀后再吸取50μl加入第三排。依次类推，直到稀释至第10列，从第10列中取出50μl弃掉。
6)活性测试。向1-10列每孔加入50μl稀释的实验菌液。此时，第1列至第10列药物浓度分别为128，64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25μg/mL。盖上盖子，轻微震荡，置于37℃培养箱培养12-18小时，第11列做阳性对照，第12列做空白对照，确定出每个样品的MIC值。
每个样品做3个平行。
二、实验结果
实验结果见表1。
表1 5株测试细菌的MIC值(μg/mL)：
ATCC25922 ATCC29213 ATCC29212 ATCC27853 ATCC19606
药物Fr.5-1 2 8 4 64～128 64～128
对照化合物1 64 32 64 >128 >128
对照化合物2 64 >128 16 >128 >128
对照化合物3 4～8 16 8 64～128 >128
对照化合物4 32 64～128 64 >128 >128
Amp 2～4 1 4 >128 >128
Kan 1 2 8～32 64～128 32～64
结果显示，药物Fr.5-1较对照化合物1到4对于大肠杆菌，金黄色葡萄球菌和粪肠球菌都有更好的抑菌/抗菌效果。
实施例3
用大肠杆菌(ATCC25922)，金黄色葡萄球菌(ATCC29213)和粪肠球菌(ATCC29212)做为测试细菌参照CLSI的微孔板法，对药物Fr.5-1的稳定性进行检测。
一、实验方法
将药物Fr.5-1连同实施例2中的对照化合物1到4、氨苄西林(Amp)和卡那霉素(Kan)均用dmso配成1g/mL的母液，室温下保存半年后，检测其对于大肠杆菌(ATCC25922)，金黄色葡萄球菌(ATCC29213)和粪肠球菌(ATCC29212)的MIC值。
具体检测方法如实施例2.
二、实验结果
实验结果见表2。
表2 5株测试细菌的MIC值(μg/mL)：
ATCC25922 ATCC29213 ATCC29212
药物Fr.5-1 4 16 16
对照化合物1 >128 64～128 >128
对照化合物2 >128 >128 >128
对照化合物3 32～64 >128 64
对照化合物4 128 >128 >128
Amp >128 >128 >128
Kan >128 >128 >128
结果显示，药物Fr.5-1较对照化合物1到4有更好的稳定性，室温下长期存放对于其杀菌/抑菌效果影响较小，依然具有很好的抑菌效果。
实施例4
用铜绿假单胞菌(ATCC27853)和鲍曼不动杆菌(ATCC19606)做为测试细菌，参照CLSI的微孔板法对药物Fr.5-1的协同抗生素抑菌/抗菌的效果进行检测。
一、实验方法
将氨苄西林(Amp)、卡那霉素(Kan)两种抗生素分别与药物Fr.5-1，按照不同比例混合施用，第1列至第10列药物总浓度(抗生素+化合物)分别为128，64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25μg/mL。
其余具体操作方法同实施例2。
二、实验结果
实验结果见表3。
表3 5株测试细菌的MIC值(μg/mL)：
Figure BDA0001865586830000101
结果显示，药物Fr.5-1与抗生素(氨苄西林或卡那霉素)联用时，较对照化合物1到4，对于铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌都有更好的抑菌/抗菌效果，显著地提高了抗生素(氨苄西林或卡那霉素)的抗菌/抑菌效果。
实施例5毒性实验
1、急性经口毒性试验
(1)方法：
取体重18～22g昆明种小鼠20只，雌、雄各半。试前禁食过夜，不限饮水，经口灌胃染毒，在预备试验基础上进行正式试验。采用一次最大限度试验法，设计5000mg/kg体重一个剂量，取药物Fr.5-1用DMSO溶解后，按15g/kg体重一次经口灌胃染毒。染毒后观察动物一般状况，中毒症状及死亡情况。
(2)结果：
急性经口毒性试验显示，受试组动物在染毒后观察期间，情况良好，反应灵活，饮食正常，无死亡。试验结束后处死动物，大体解剖未见内脏有明显病理改变。
2、完整皮肤刺激试验
(1)方法：
取体重2.0～2.2kg新西兰兔4只，雌、雄各半。实验前24h，剪去兔背部脊柱两侧的毛，去毛面积各为3cm×3cm。在确认去毛范围无皮肤损伤后，取药物Fr.5-1用DMSO溶解后，取0.5mL滴于2.5cm×2.5cm双层纱布上，并敷贴在左侧去毛区皮肤表面，然后用一层无刺激塑料薄膜覆盖，再用无刺激胶布和绷带固定，右侧皮肤作为空白对照。涂敷4h后，用温蒸馏水除去残留受试物，观察除去受试物后1h、24h、48h皮肤反应。按2002年版《消毒技术规范》规定的标准计算积分和刺激强度评价。
(2)结果：
皮肤刺激试验显示，本发明所制备的滴剂对新西兰兔皮肤一次完整皮肤刺激试验，皮肤无不良反应，刺激指数为0，属无刺激性。
3、皮肤变态反应试验
(1)方法：
取体重200～300g豚鼠，设试验组、阳性对照组和阴性对照组，每组10只，雌雄各半。实验前24h，剪去豚鼠背部脊柱左侧的毛，去毛面积为3cm×3cm，在确认去毛范围无皮肤损伤后，取药物Fr.5-1用DMSO溶解后，取0.5mL滴于2.0cm×2.0cm双层纱布上，并敷贴在左侧去毛区皮肤表面，后用一层无刺激塑料薄膜覆盖，再用无刺激胶布和绷带固定，持续6h、7d和14d以同样方法重复一次。末次诱导后14d，取药物Fr.5-1重复敷贴药物1次，于6h后，用温蒸馏水除去残留受试物；24h和48h后观察皮肤反应。阳性对照组用浓度40g/L的2,4-二硝基氯苯作诱导物，按上述方法敷贴，然后用激发浓度12g/L的该诱导物进行激发。阴性对照组动物仅于末次诱导后14d，给药物Fr.5-1进行激发接触。
(2)结果：
皮肤变态反应试验显示，本发明所制备的药物Fr.5-1经致敏试验激发接触处理后，豚鼠皮肤试验区域未见明显红斑和水肿，致敏率为0，对豚鼠完整皮肤无变态反应。
5、慢性毒性实验
(1)方法：
取体重140～170g的SD大鼠20只，雌雄各半，按体重随机分为两组。组1每只动物每日在尾部皮肤涂擦药物Fr.5-1(将药物Fr.5-1用DMSO溶解)0.5mL，组2每只动物每日在尾部皮肤涂擦DMSO 0.5mL，涂擦面积为4cm×5cm。另设空白对照组动物5只。给药前动物抽心血查谷丙转氨酶及尿素氮。涂擦15天后处死一半动物，取肝组织进行病理学检查。给药30天后处剩余一半动物，处死前取心血复查谷丙转氨酶及尿素氮，并取肝、肾组织做病理学检查。检查结果见表4。
表4对大鼠体重及血中谷丙转氨酶及尿素氮的影响
Figure BDA0001865586830000121
(2)结果：
大鼠涂擦本发明药物Fr.5-1后，对血中谷丙转氨酶及尿素氮没有显著的影响。解剖时肉眼观察心、肝、肾、肺、胃肠等脏器，没有明显的病理改变。
上述实验说明，本发明所制备的药物Fr.5-1没有明显的毒性，对皮肤无明显刺激性，是比较安全的。
实施例6药物Fr.5-1不同剂型的制备
(1)丸剂：取药物Fr.5-1、淀粉、交联羧甲基纤维素钠分别粉碎过100目筛，混合均匀，用水泛丸，干燥，每丸含药物Fr.5-1为0.1～500mg，检验合格，包装即得。
(2)口服液：取药物Fr.5-1，加水溶解，加矫味剂适量，加活性炭5g，加热30min，滤过，加水至1000mL，滤过，灌封，灭菌，每mL含药物Fr.5-1为0.1～500mg，检验合格，包装即得。
(3)糖浆：取药物Fr.5-1，加水溶解，加蔗糖500g及防腐剂适量，煮沸使溶解，滤过，加水至1000mL，滤过，灌封，灭菌，每mL含药物Fr.5-1为0.1～850mg，检验合格，包装即得。
(4)散剂、片剂、胶囊、颗粒剂、浸膏剂：均按常规工艺制备，每片或每颗胶囊中含药物Fr.5-1为0.1～850mg；散剂或颗粒剂每小袋为1g含药物Fr.5-1为0.1～850mg，经检验合格后，包装即得。

Claims (1)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐在制备抗生素在抗菌/抑菌中的增效剂中的应用，其特征在于，所述化合物的结构式如式(I)所示：
Figure FDA0002958902320000011
所述菌为铜绿假单胞菌和/或鲍曼不动杆菌；
所述抗生素为氨苄西林和/或卡那霉素；
所述菌为铜绿假单胞菌，以质量计，结构式如式(I)所示化合物与氨苄西林的用量为2：3或3：2，结构式如式(I)化合物与卡那霉素的用量为2：3或3：2；
所述菌为鲍曼不动杆菌，以质量计，结构式如式(I)所示化合物与氨苄西林的用量为3：2，结构式如式(I)所示化合物与卡那霉素的用量为2：3或3：2。
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